CN104619701B - 用于治疗cns疾病的2-氧代-2，3-二氢-吲哚类化合物 - Google Patents

用于治疗cns疾病的2-氧代-2，3-二氢-吲哚类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的2‑氧代‑2，3‑二氢‑吲哚类化合物，其中(N1)是苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基，嘧啶基，咪唑基，异唑基或吡唑基；(N2)是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在所有自由位置上；R1是氢，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素；n是1或2；如果n是2，则R1可以相同或不同；R2/R2’彼此独立地是低级烷基，或与它们连接的碳原子一起形成C3‑6‑环烷基环；R3是低级烷基，C3‑6‑环烷基，CH2‑C3‑6‑环烷基，其中一个环碳原子被‑O‑替代的C3‑6‑环烷基，(CH2)3‑O‑C3‑6‑环烷基，被羟基取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷基，(CH2)3‑S(O)2‑C3‑6‑环烷基或(CH2)2‑S(O)2‑低级烷基；R4是氢，卤素或低级烷基；m是1或2；如果m是2，则R4可以相同或不同；及其药用盐，其外消旋混合物，或其对应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体。

Description

用于治疗CNS疾病的2-氧代-2，3-二氢-吲哚类化合物
本发明涉及通式I的2-氧代-2，3-二氢-吲哚类化合物，
其中
是苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基，嘧啶基，咪唑基，异唑基或吡唑基；
是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在所有自由位置上；
R1是氢，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素；
n是1或2；如果n是2，则R1可以相同或不同；
R2/R2’彼此独立地是低级烷基，或与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环；
R3是低级烷基，C3-6-环烷基，CH2-C3-6-环烷基，其中一个环碳原子被-O-替代的C3-6-环烷基，(CH2)3-O-C3-6-环烷基，被羟基取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷基，(CH2)3-S(O)2-C3-6-环烷基或(CH2)2-S(O)2-低级烷基；
R4是氢，卤素或低级烷基；
m是1或2；如果m是2，则R4可以相同或不同；
及其药用盐，其外消旋混合物，或其对应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体，
并且
涉及式I-1的化合物
其中
是苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基，嘧啶基，咪唑基，异唑基或吡唑基；
是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在所有自由位置上；
R1是氢，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素；
n是1或2；如果n是2，则R1可以相同或不同；
R2/R2’彼此独立地是低级烷基，或与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环；
R3是氢，低级烷基，C3-6-环烷基，CH2-C3-6-环烷基，其中一个环碳原子被-O-替代的C3-6-环烷基，(CH2)3-O-C3-6-环烷基，被羟基取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷基，(CH2)3-S(O)2-C3-6-环烷基或(CH2)2-S(O)2-低级烷基；
R4是氢，卤素或低级烷基；
m是1或2；如果m是2，则R4可以相同或不同；
及其药用盐，其外消旋混合物，或其对应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体的用途，
其用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症(schizophrenia)的阳性症状(精神病)和阴性症状，物质滥用(substance abuse)，酒精和药物成瘾(alcohol and drug addiction)，强迫症(obsessive-compulsive disorders)，认知损害(cognitive impairment)，双相性精神障碍(bipolar disorders)，心境障碍(mood disorders)，重性抑郁症(major depression)，难治性抑郁症(resistantdepression)，焦虑症(anxiety disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，自闭症(autism)，帕金森病(Parkinson’s disease)，慢性疼痛(chronic pain)，边缘型人格障碍(borderline personality disorder)，睡眠障碍(sleep disturbances)，慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome)，僵硬(stiffness)，关节炎中的抗炎作用和平衡问题。
结构类似的化合物例如描述于WO2007063925(Astellas Pharma/Japan)，其中所描述的活性化合物在左侧苯基或杂芳基上具有NHR-取代，其用于治疗疼痛；WO0056709和WO0008202(Sugen，Inc./USA)描述了在2-氧代-2.3-二氢-吲哚环上没有取代的化合物，其用于治疗癌症、肝炎、眼部疾病和心血管疾病；DE 3925584，EP0344634，DE 3803775，US4835280，US 4810801，DE 3501497，EP0161632和DE 3417643(Boehringer Mannheim/DE)描述在1-位(N-原子)没有取代的2-氧代-2，3-二氢-吲哚衍生物，其用作中间体或用于治疗心脏和循环系统疾病，用于影响血小板功能和用于治疗心血管疾病。
现在已发现，式I和I-1的化合物可以用于治疗CNS疾病。所描述的化合物已显示反转L-687，414((3R，4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-酮，一种NMDA甘氨酸位点拮抗剂)诱导的过度移动(hyperlocomotion)，一种用于人患者效力的精神分裂症预测的行为药动学小鼠模型，由D.Alberati等描述于Pharmacology，Biochemistry and Behavior(药理学，生物化学和行为)，97(2010)，185-191。作者描述了由L-687，414诱导的过度移动被一系列已知的抗精神病药物抑制。式I和I-1的化合物在此模型中展现显著活性。这些发现预示本发明化合物的抗精神病活性，使得它们可用于治疗精神分裂症和如上所述的其他疾病。结果示于表1。
除了上述的反转L-687，414诱导的过度移动实验之外，本发明的一些化合物已在中进行测试，该是一种自动化系统，其中化合物治疗小鼠响应于多种挑战的行为通过数字视频捕获并且用计算机算法进行分析(Roberds等，Frontiersin Neuroscience，2011，Vol.5，Art.103，1-4)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性进行预测。实施例29和30显示与非典型抗精神病药的类似性，由此预期在人患者中与非典型精神病药类似的效力。结果示于表2。
精神分裂症是一种复杂的精神疾病，典型地出现在青春晚期或早期成年期，世界范围患病率为约1％的成年人口，其具有巨大的社会和经济冲击。欧洲精神病学家协会(theAssociation of European Psychiatrists)(ICD)和美国精神病协会(the AmericanPsychiatric Association)(DSM)对于精神分裂症的诊断的标准要求存在两种以上的特征症状：妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，言语紊乱(disorganized speech)，严重紊乱或紧张性行为(grossly disorganized or catatonic behavior)(阳性症状)，或阴性症状(失语症(alogia)，情感冷淡(affective flattening)，缺乏动力(lack ofmotivation)，兴趣缺失(anhedonia))。总的来说，患有精神分裂症的人具有这样的功能缺损，其可能在童年开始，在整个成年生活中持续并且使得大多数患者不能维持正常工作或者其他方面具有正常社会功能。相比于一般群体，他们还具有缩短的寿命，并且遭受宽范围的各种各样其他神经精神综合征的升高的患病率，这样的神经精神综合征包括物质滥用，强迫综合征和在抗精神病药治疗之前的异常不随意运动。精神分裂症还与宽范围的以下疾病相关：认知损害，双相性精神障碍，重性抑郁症和焦虑症，其严重度限制患者的功能发挥，即使是在精神病症状被良好控制时。精神分裂症的主要治疗是抗精神病药施药。然而，抗精神病药，例如利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)不能显著地减轻所述阴性症状和认知功能障碍。
抗精神病药物对于以下疾病的治疗已显示临床效力：
纤维肌痛(Fibromyalgia)，其是一种以与不同躯体症状相关的慢性全身疼痛为特征的综合征，所述躯体症状如睡眠障碍，疲劳，僵硬，平衡问题，对物理和生理环境刺激的超敏性，抑郁和焦虑(CNS Drugs，2012，26(2)：135-53)。
分裂情感性障碍(Schizoaffective disorders)：包括精神病和情感症状，这种病症落到双相性精神障碍(具有抑郁和躁狂发作，酒精和药物成瘾，物质滥用)和精神分裂症之间的范围。
J.Clin.Psychiatry，2010，71，Suppl.2，14-9，
Pediatr.Drugs 2011，13(5)，291-302
重性抑郁症：BMC Psychiatry 2011，11，86
难治性抑郁：Journal of Psychopharmacology，0(0)1-16
焦虑症：European Neuropsychopharmacology，2011，21，429-449
双相性精神障碍：Encephale，International J.of Neuropsychopharmacology，2011，14，1029-1049
International J.of Neuropsychopharmacology，2012，第1-12页
J.of Neuropsychopharmacology，2011，0(0)，1-15
心境障碍：J.Psychopharmacol.2012，Jan 11
CNS Drugs，2010，Feb.24(2)，131-61
自闭症：Current opinion in pediatrics，2011，23：621-627；
J.Clin.Psychiatry，2011，72(9)，1270-1276
阿尔茨海默病：J.Clin.Psychiatry，2012，73(1)，121-128
帕金森病：Movement Disorders，Vol.26，No.6，2011
慢性疲劳综合征：European Neuropsychopharmacology，2011，21，282-286
边缘型人格障碍：J.Clin.Psychiatry，2011，72(10)，1363-1365
J.Clin.Psychiatry，2011，72(10)，1353-1362
关节炎中的抗炎作用：European J.of Pharmacology，678，2012，55-60
本发明的目的是新型的式I化合物以及式I和I-1化合物及其药用盐用于治疗CNS疾病的用途，所述CNS疾病涉及精神分裂症的阳性症状(精神病)和阴性症状，物质滥用，酒精和药物成瘾，强迫症，认知损害，双相性精神障碍，心境障碍，重性抑郁症，难治性抑郁症，焦虑症，阿尔茨海默病，自闭症，帕金森病，慢性疼痛，边缘型人格障碍，睡眠障碍，慢性疲劳综合征，僵硬，关节炎中的抗炎作用和平衡问题。本发明另外的目的是含有这样的新型化合物的药物以及用于制备式I化合物的方法、式I或I-1化合物与市售抗精神病药，抗抑郁药，抗焦虑药或情绪稳定剂的组合，和用于治疗上述CNS病症的方法。
本发明涵盖式I和I-1的化合物的相应前药。
用于治疗精神分裂症的一种常见抗精神病药物是奥氮平。奥氮平(Zyprexa)属于称为非典型抗精神病药的药物类。这类的其他成员包括例如氯氮平(Clozaril)，利培酮(Risperdal)，阿立哌唑(Abilify)和齐拉西酮(Geodon)。
奥氮平被批准用于治疗精神障碍(psychotic disorders)，长期治疗双相性精神障碍并与氟西汀联合用于治疗与双相性精神障碍相关的抑郁发作和用于治疗难治性抑郁症。
本发明的化合物可以与抗精神病药物联合，所述抗精神病药物如奥氮平(Zyprexa)，氯氮平(Clozaril)，利培酮(Risperdal)，阿立哌唑(Abilify)，氨磺必利(Solian)，阿塞那平(asenapine)(Saphris)，布南色林(Lonasen)，氯噻平(Entumine)，伊洛培酮(Fanapt)，鲁拉西酮(lurasidone)(Latuda)，莫沙帕明(Cremin)，帕潘立酮(Invega)，哌罗匹隆(Lullan)，喹硫平(Seroquel)，瑞莫必利(Roxiam)，施立碟(sertindole)(Serdolect)，舒必利(sulpiride)(Sulpirid，Eglonyl)，齐拉西酮(Geodon，Zeldox)，佐替平(Nipolept)，氟哌啶醇(haloperidol)(Haldol，Serenace)，氟哌利多(Droleptan)，氯丙嗪(Thorazine，Largactil)，氟奋乃静(Prolixin)，奋乃静(perphenazine)(Trilafon)，丙氯拉嗪(Compazine)，硫利达嗪(Mellaril，Melleril)，三氟拉嗪(Stelazine)，三氟丙嗪(Vesprin)，左美丙嗪(Nozinan)，异丙嗪(Phenergan)，匹莫齐特(Orap)和氰美马嗪(Tercian)。
本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗精神病药物是奥氮平(Zyprexa)，氯氮平(Clozaril)，利培酮(Risperdal)，阿立哌唑(Abilify)或齐拉西酮。
此外，本发明的化合物可以与抗抑郁药联合，所述抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[西酞普兰(Celexa)，依他普仑(Lexapro，Cipralex)，帕罗西汀(Paxil，Seroxat)，氟西汀(Prozac)，氟伏沙明(Luvox)，舍曲林(Zoloft，Lustral)]，5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂[度洛西汀(Cymbalta)，米那普仑(Ixel，Savella)，文拉法辛(Effexor)，去甲文拉法辛(Pristiq)，曲马多(Tramal，Ultram)，西布曲明(Meridia，Reductil)]，5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂[依托哌酮(Axiomin，Etonin)，鲁巴唑酮(Lubazodone)(YM-992，YM-35，995)，奈法唑酮(Serzone，Nefadar)，曲唑酮(Desyrel)]，去甲肾上腺素再摄取抑制剂[瑞波西汀(Edronax)，维洛沙秦(Vivalan)，托莫西汀(Strattera)]，去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂[安非他酮(Wellbutrin，Zyban)，右哌甲酯(Dexmethylphenidate)(Focalin)，哌醋甲酯(Ritalin，Concerta)]，去甲肾上腺素-多巴胺释放剂[安非他命(Adderall)，右旋安非他命(Dexedrine)，右旋甲基苯丙胺(Dextromethamphetamine)(Desoxyn)，赖右苯丙胺(Lisdexamfetamine)(Vyvanse)]，三环类抗抑郁药[阿米替林(Elavil，Endep)，氯米帕明(Anafranil)，地昔帕明(Norpramin，Pertofrane)，多苏列平[Dothiepin](Prothiaden)，多塞平(Adapin，Sinequan)，丙米嗪(Tofranil)，洛非帕明(Feprapax，Gamanil，Lomont)，去甲替林(Pamelor)，普罗替林(Vivactil)，曲米帕明(Surmontil)]，四环类抗抑郁药[阿莫沙平(Asendin)，马普替林(Ludiomil)，米安色林(Bolvidon，Norval，Tolvon)，米尔塔扎平(Remeron)]，单胺氧化酶抑制剂[异卡波肼(Marplan)，吗氯贝胺(Aurorix，Manerix)，苯乙肼(Nardil)，司来吉兰[L-地普雷尼尔](Eldepryl，Zelapar，Emsam)，反苯环丙铵(Parnate)，吡吲哚(Pirazidol)]，5-HT1A受体激动剂[丁螺环酮(Buspar)，坦度螺酮(Sediel)，维拉佐酮(Viibryd)]，5-HT2受体拮抗剂[阿戈美拉汀(Valdoxan)，奈法唑酮(Nefadar，Serzone)，选择性5-羟色胺再摄取促进剂[噻奈普汀(Tianeptine)]。
本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗抑郁药是西酞普兰(Celexa)，依他普仑(Lexapro，Cipralex)，帕罗西汀(Paxil，Seroxat)，氟西汀(Prozac)，舍曲林(Zoloft，Lustral)度洛西汀(Cymbalta)，米那普仑(Ixel，Savella)，文拉法辛(Effexor)，或米尔塔扎平(Remeron)。
化合物还可以与抗焦虑药联合，所述抗焦虑药如阿普唑仑(Helex，Xanax，Xanor，Onax，Alprox，Restyl，Tafil，Paxal)，溴他西尼，溴西泮(Lectopam，Lexotanil，Lexotan，Bromam)，溴替唑仑(Lendormin，Dormex，Sintonal，Noctilan)，利眠宁(Librium，Risolid，Elenium)，西诺西泮(Gerodorm)，氯硝西泮(Rivotril，Klonopin，Iktorivil，Paxam)，氯拉卓酸(Tranxene，Tranxilium)，氯噻西泮(Veratran，Clozan，Rize)，氯唑仑(Sepazon，Olcadil)，地洛西泮(Dadumir)，地西泮(Antenex，Apaurin，Apzepam，Apozepam，Hexalid，Pax，Stesolid，Stedon，Valium，Vival，Valaxona)，艾司唑仑(ProSom)，依替唑仑(Etilaam，Pasaden，Depas)，氟硝西泮(Rohypnol，Fluscand，Flunipam，Ronal，Rohydorm)，氟西泮(Dalmadorm，Dalmane)，氟托西泮(Restas)，哈拉西泮(Paxipam)，凯他唑仑(Anxon)，氯普唑仑(Dormonoct)，劳拉西泮(Ativan，Temesta，Tavor，Lorabenz)，氯甲西泮(Loramet，Noctamid，Pronoctan)，美达西泮(Nobrium)，咪达唑仑(Dormicum，Versed，Hypnovel，Dormonid)，尼美西泮(Erimin)，硝西泮(Mogadon，Alodorm，Pacisyn，Dumolid，Nitrazadon)，去甲西泮(Madar，Stilny)，奥沙西泮(Seresta，Serax，Serenid，Serepax，Sobril，Oxabenz，Oxapax)，芬纳西泮(Phenazepam)，匹那西泮(Domar)，普拉西泮(Lysanxia，Centrax)，普瑞西泮，夸西泮(Doral)，替马西泮(Restoril，Normison，Euhypnos，Temaze，Tenox)，四氢西泮(Mylostan)，三唑仑(Halcion，Rilamir)，氯巴占(Frisium，Urbanol)，艾司佐匹克隆(Lunesta)，扎来普隆(Sonata，Starnoc)，唑吡坦(Ambien，Nytamel，Stilnoct，Stilnox，Zoldem，Zolnod)，佐匹克隆(Imovane，Rhovane，Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zirnovane；Zopitan；Zorclone)，普瑞巴林(Lyrica)和加巴喷丁(Fanatrex，Gabarone，Gralise，Neurontin，Nupentin)。
本发明的一个优选实施方案是一种组合，其中所述市售的抗焦虑药物是阿普唑仑(Helex，Xanax，Xanor，Onax，Alprox，Restyl，Tafil，Paxal)，利眠宁(Librium，Risolid，Elenium)，氯硝西泮(Rivotril，Klonopin，Iktorivil，Paxam)，地西泮(Antehex，Apaurin，Apzepam，Apozepam，Hexalid，Pax，Stesolid，Stedon，Valium，Vival，Valaxona)，艾司唑仑(ProSom)，艾司佐匹克隆(Lunesta)，扎来普隆(Sonata，Starnoc)，唑吡坦(Ambien，Nytamel，Stilnoct，Stilnox，Zoldem，Zolnod)，普瑞巴林(Lyrica)或加巴喷丁(Fanatrex，Gabarone，Gralise，Neurontin，Nupentin)。
本发明的另一个目的是与情绪稳定剂的组合，所述情绪稳定剂如卡马西平(Tegretol)，拉莫三嗪(Lamictal)，锂(Eskalith，Lithane，Lithobid)和丙戊酸(Depakote)。
化合物还可以与促认知化合物(procognitive compound)如多奈哌齐(Aricept)，加兰他敏(Razadyne)，利斯的明(Exelon)和美金刚(Namenda)联合。
使用本发明化合物的优选适应症是精神疾病如精神分裂症。
如本文使用的，术语″低级烷基″表示含有1至7个碳原子的饱和直链或直链基团，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文使用的，术语″低级烷氧基″表示这样的基团，其中烷基残基如上所定义并且其经由氧原子连接。
术语″卤素″表示氯，碘，氟和溴。
术语″药用酸加成盐″包括与无机和有机酸的盐，所述酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
本发明的一个优选实施方案涉及式I的化合物，其中
是吡啶基并且是苯基，例如以下化合物：
N-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺(已知的)
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-异烟酰胺
N-(1′-甲基-2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)异烟酰胺
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
4-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
6-甲氧基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-甲氧基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
4-氯-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
2-氯-N-(1，3，3，7-四甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
2-氯-6-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
3-氯-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
3-氟-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-氯-N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺
5-氟-2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(5-氯-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(5-氯-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
3-氯-N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
N-(1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
4-氟-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯甲酰胺
3-氯-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)吡啶酰胺
N-(1-环戊基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(5，7-二氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-异烟酰胺
3-氟-N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(5，7-二氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
N-(5，7-二氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
3-氯-N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-(环丙基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-(环丙基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-5-氟-2-甲基异烟酰胺
N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)异烟酰胺
3-氯-N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)异烟酰胺
N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-3-氟异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-2-甲基异烟酰胺
3-氯-N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-氯-N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
N-(1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-氟-N-(1-(羟甲基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-氟-N-(1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-氟-N-(1-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
3-氯-N-(1-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺，或
N-(3，3-二甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺。
本发明的另一个优选实施方案涉及式I的化合物，其中是嘧啶基或咪唑基，并且是苯基，例如以下化合物：
2，6-二甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)嘧啶-4-甲酰胺
1-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
2，4-二甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)嘧啶-5-甲酰胺，或
2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)嘧啶-5-甲酰胺。
本发明的另一个优选实施方案涉及式I的化合物，其中是嘧啶基，异唑基或吡唑基，并且是吡啶基，例如以下化合物：
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异唑-5-甲酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-3-甲基异唑-4-甲酰胺，或
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
本发明的另一个优选实施方案涉及式I的化合物，其中
和都是吡啶基，例如以下化合物：
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异烟酰胺
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异烟酰胺
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)烟酰胺
2-甲基-N-(]，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异烟酰胺，或
2-氯-N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异烟酰胺。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括
使式2的化合物
与式3的化合物
反应得到式I的化合物
其中X是羟基或氯并且其他基团具有如上所述的含义，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
本发明的式I化合物的制备可以以顺序或收敛合成路线进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案中。用于实施反应和所得产物的纯化所需的技巧对于本领域技术人员是已知的。除非有相反指明，在以下方法描述中使用的取代基和指数具有本文之前给出的意义。
更详细地，式I的化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的恰当反应条件对于本领域技术人员是已知的。然后，反应顺序不限于方案中所展示的顺序，这取决于起始原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。起始原料可商购获得或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过实施例中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过通式2的苯胺用通式3的活化的酸的酰化而制备(见方案1)。酰氯(其中X＝Cl)可商购获得或可以由相应的酸(X＝OH)通过通常已知的程序，例如与亚硫酰二氯或草酰氯反应而制备。酰氯3(其中X＝Cl)可以在碱(例如三乙胺，二异丙基乙胺)存在下与苯胺2反应而提供通式I的酰胺。备选地，式I的酰胺可以通过以下方式获得：用通常已知的酰胺偶联剂如1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)原位活化通式3(X＝OH)的酸，并与苯胺2反应。
通式2的苯胺可商购获得或者可以通过本领域技术人员已知的方法，例如在催化剂(例如炭载钯)存在下氢化，或通过与例如连二亚硫酸钠的化学还原，将相应的硝基化合物6还原而制备(见方案2)。备选地，卤化物4可以与带有保护基如苄基的氨偶合形成取代的苯胺7。此反应可以利用通常已知的程序，例如在催化条件(如例如钯(O)或铜(II)催化)下或在热条件下或在碱性条件下的置换反应而完成。保护基的解离(例如对于苄基的氢化)提供苯胺2。备选地，通式2的苯胺可以通过在上述条件下通式4的卤化物与氨偶联而制备。
对于R2＝R2’＝R3，通式4的化合物可以例如通过在碱如氢化钠存在下，用R2，2’，3-LG三烷基化6-卤代-羟吲哚8而制备，其中LG是离去基团如碘、溴、氯、甲苯磺酸酯(见方案3)。
对于R2＝R2’≠R3，通式4的化合物可以例如通过在碱如叔丁醇钾存在下和在溴化铜(I)-二甲硫醚复合物存在下，用R2，2’-LG(LG是离去基团如碘、溴、氯、甲苯磺酸酯)二烷基化6-卤代-羟吲哚8而制备。然后二烷基化产物9可以通过在碱如氢化钠或碳酸铯存在下用R3-LG烷基化或通过在碱如例如二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠或碳酸钠存在下、在金属催化(如例如钯(O)或铜(II)催化)下偶联硼酸R3-B(OH)2或硼酸酯R3-B(OR)2(例如R3-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷)而转化为化合物4。
对于Y＝I，R4＝F，＝苯基并且R4’＝H或F，通式4a的化合物可以例如通过如下方法制备：类似于方案3烷基化羟吲哚10，接着通过用LDA和三甲基甲硅烷基氯处理而正甲硅烷基化，随后利用一氯化碘用碘交换甲硅烷基(见方案4)。
通式8的化合物可以例如通过用例如肼还原靛红衍生物13而制备(见方案5)。
备选地，通式8a的化合物(其中Y＝Br，＝苯基)可以例如由4-溴-1-氟-2-硝基-苯衍生物14开始，在碱如例如氢化钠存在下通过用丙二酸酯亲核取代氟化物而制备(见方案6)。酯水解和脱羧化可以例如在盐酸存在下通过加热完成而提供酸16。用例如在乙酸中的铁的硝基还原之后进行环化得到内酰胺8a。
实施例1(已知的)
N-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
a)6-氨基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
将活性炭负载钯(10％，129mg，121μmol)加入到3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚-2-酮(J.-P.等，1987，US4666923 A1；500mg，2.42mmol)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液中。混合物在氢气氛(气囊)下在70℃搅拌48小时。滤掉催化剂，用乙酸乙酯洗涤并蒸发溶剂。获得标题化合物，为橙色粉末(427mg)。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝10.75(s，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.62-7.58(m，2H)，1.30(s，6H)。
b)N-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
在氩气氛下，向2-甲基异烟酸(175mg，1.28mmol)在无水甲苯(12.8ml)中的悬浮液中加入SOCl2(167mg，103μl，1.4mmol)和无水DMF(9.33mg，9.89μl，128μmol)。混合物在回流下加热2小时并在减压下蒸发溶剂。将残留物悬浮在无水二氯甲烷(3.51ml)中并分批加入6-氨基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(0.15g，851μmol)和DIPEA(330mg，446μl，2.55mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的悬浮液。在室温在氩气氛下将悬浮液搅拌16小时，然后用二氯甲烷、水和1M碳酸钠水溶液稀释。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用1M碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且将残留物使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为褐色固体(99mg)。
MS ESI(m/z)：296.3[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝10.38(s，2H)，8.64-8.62(m，1H)，7.71(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.49(m，1H)，7.31-7.23(m，2H)，2.57(s，3H)，1.24(s，6H)。
实施例2
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-异烟酰胺
向6-氨基-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(W.von der Saal等，J.Med.Chem.1989，32(7)，1481-1491；500mg，2.63mmol)在无水二氯甲烷(13ml)中的溶液中加入三乙胺(798mg，1.1ml，7.88mmol)和异烟酰氯盐酸盐(724mg，3.94mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷、水和1M碳酸钠水溶液稀释。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用1M碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且将残留物使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为褐色固体(661mg)。
MS ESI(m/z)：296.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.83-8.81(m，2H)，8.03(bs，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.55(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，3.24(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例3
N-(1′-甲基-2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)异烟酰胺
类似于实施例2制备，使用6’-氨基-1′-甲基-螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2’-酮(类似于在W.von der Saal等，J.Med.Chem.1989，32(7)，1481-1491中描述的用于通过甲基化和硝基还原6′-硝基-螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-2’-酮(A.Mertens等，J.Med.Chem.1987，30(8)，1279-1287)制备6-氨基-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮的程序制备)。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：322.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.84-8.82(m，2H)，7.90(bs，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.50(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，3.24(s，3H)，2.20-1.80(m，8H)。
实施例4
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例1b制备自烟酸和6-氨基-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(W.von derSaal等，J.Med.Chem.1989，32(7)，1481-1491)。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：296.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.12-9.11(m，1H)，8.81-8.79(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，7.96(bs，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，3.25(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例5
2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例1b制备自6-氨基-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(W.von der Saal等，J.Med.Chem.1989，32(7)，1481-1491)。获得标题化合物，为浅褐色固体。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.70-8.68(m，1H)，7.88(bs，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，3.24(s，3H)，2.68(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例6
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异烟酰胺
类似于实施例20d，37b，37c和2制备自6-氯-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(P.Eastwood等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011，21(18)，5270-5273)。获得标题化合物，为黄色粉末。
MS ESI(m/z)：297.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.23(bs，1H)，8.86-8.84(m，2H)，8.03-7.98(m，2H)，7.81-7.79(m，2H)，3.29(s，3H)，1.44(s，6H)。
实施例7
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例2制备自6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(G.Georges等，US2006/142247 A1)。获得标题化合物，为灰白色粉末。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.81-8.79(m，2H)，8.23(bs，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.58(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，3.78(q，J＝7.27Hz，2H)，1.36(s，6H)，1.27(t，J＝7.27Hz，3H)。
实施例8
2，6-二甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)嘧啶-4-甲酰胺
类似于实施例1b制备自6-氨基-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮和2，6-二甲基嘧啶-4-甲酸。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：325.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.98(bs，1H)，7.88(m，1H)，7.65(m，1H)，7.20(m，2H)，3.27(s，3H)，2.81(s，3H)，2.64(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例9
4-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例1b制备自6-氨基-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮和4-甲基-烟酸。获得标题化合物，为红色油状物。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.65(m，1H)，8.57(m，1H)，8.48-8.46(m，1H)，7.88(m，1H)，7.60(m，1H)，7.21-7.16(m，2H)，7.10-7.07(m，1H)，3.23(s，3H)，2.53(s，3H)，1.36(s，6H)。
实施例10
6-甲氧基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例1b制备自6-氨基-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮和6-甲氧基烟酸。获得标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS ESI(m/z)：326.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.71-8.70(m，1H)，8.11-8.07(m，1H)，7.74(bs，1H)，7.55(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.86-6.84(m，1H)，4.02(s，3H)，3.24(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例11
1-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
向1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(99.4mg，788μmol)和6-氨基-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(100mg，526μmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入HATU(400mg，1.05mmol)和DIPEA(347mg，468μl，2.63mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时然后倒入乙酸乙酯和1M碳酸钠水溶液中。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并且在减压下除去溶剂。粗物料通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法，接着通过反相制备型HPLC纯化。获得标题化合物，为灰白色结晶(135mg)。
MS ESI(m/z)：299.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.30(bs，1H)，7.53-7.52(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.09-7.04(m，3H)，4.12(s，3H)，3.24(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例12
2，4-二甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例11制备自2，4-二甲基嘧啶-5-甲酸。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：325.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.72(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.20-7.17(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，3.25(s，3H)，2.76(s，3H)，2.71(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例13
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
a)7-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮
向NaH(8.79g，220mmol)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液中在20分钟内分批加入7-氟二氢吲哚-2-酮(8.30g，54.9mmol)。反应混合物搅拌30分钟。在1.5小时内在24-27℃逐滴加入MeI(31.2g，13.7ml，220mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时。在10-15℃将反应混合物非常小心地用20ml饱和氯化铵水溶液猝灭，然后用叔丁基甲基醚和水稀释。水相用叔丁基甲基醚萃取，合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为橙色结晶(9.91g)。
MS ESI(m/z)：194.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝6.99-6.97(m，3H)，3.43(d，J＝2.62Hz，3H)，1.37(s，6H)。
b)7-氟-1，3，3-三甲基-6-(三甲基甲硅烷基)二氢吲哚-2-酮
在氩气氛下将二异丙基胺(5.4g，7.6ml，52.8mmol)在无水四氢呋喃(23ml)中的溶液冷却至-40℃并逐滴加入n-BuLi的溶液(1.6M，在己烷中，31.6ml，50.5mmol)。混合物在-40℃搅拌30分钟，然后在-75℃加入到7-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(8.875g，45.9mmol)和三甲基甲硅烷基氯(5.49g，6.46ml，50.5mmol)在无水四氢呋喃(69ml)中的溶液中。反应混合物在16小时内温热至室温。将反应混合物小心地用水(2ml)猝灭并用乙酸乙酯和水稀释。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为浅黄色油状物(8.55g)。
MS ESI(m/z)：266.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.06-7.02(m，1H)，6.99-6.96(m，1H)，3.44(d，J＝3.03Hz，3H)，1.36(s，6H)，0.33(s，9H)。
c)7-氟-6-碘-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮
在0℃向7-氟-1，3，3-三甲基-6-(三甲基甲硅烷基)二氢吲哚-2-酮(9.9g，37.3mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中加入一氯化碘(37.3ml，37.3mmol)。反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将饱和的硫代硫酸钠水溶液加入到反应混合物中并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为灰白色结晶(9.82g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.43-7.39(m，1H)，6.77-6.75(m，1H)，3.42(d，J＝3.23Hz，3H)，1.36(s，6H)。
d)6-氨基-7-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮
类似于实施例20e和37c制备自7-氟-6-碘-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮。获得标题化合物，为白色结晶。
MS ESI(m/z)：209.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝6.75-6.73(m，1H)，6.45-6.40(m，1H)，3.73(bs，2H)，3.42-3.41(m，3H)，1.32(s，6H)。
e)N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例2制备自6-氨基-7-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：314.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.86-8.84(m，2H)，8.01-8.00(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，3.45-3.44(m，3H)，1.39(s，6H)。
实施例14
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
a)6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在氩气氛下在0℃向叔丁醇钾(12.8g，114mmol)在无水THF(80ml)中的悬浮液中分批加入6-溴代二氢吲哚-2-酮(5.0g，22.9mmol)，接着加入溴化铜(I)-二甲硫醚复合物(470mg，2.29mmol)。在45分钟内逐滴加入MeI(6.82g，3.00ml，48.0mmol)，维持反应混合物的温度低于8℃。反应混合物温热至室温并且在该温度下保持16小时。反应混合物再次冷却至0℃并小心地加入饱和氯化铵水溶液。混合物用叔丁基甲基醚和水稀释。水相用叔丁基甲基醚萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(5.17g)。
MS ESI(m/z)：240.0/242.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.12(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.09-7.08(m，1H)，7.06-7.04(m，1H)，1.39(s，6H)。
b)6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(4.85g，20.2mmol)、环丙基硼酸(3.47g，40.4mmol)、DMAP(7.55g，60.6mmol)和乙酸铜(II)(3.85g，21.2mmol)在无水甲苯(400ml)中的悬浮液中，加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在THF(10.6ml，21.2mmol)中的2M溶液。反应混合物加热至95℃同时将干燥空气鼓泡通过混合物达16小时。
反应混合物用叔丁基甲基醚稀释，用水猝灭并用1M HCl酸化。水相用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用1M HCl和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为红色固体(5.12g)。
MS ESI(m/z)：280.1/282.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.24(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，1.32(s，6H)，1.11-1.04(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)。
c)6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例37b-c制备自6-溴-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。获得标题化合物，为褐色固体。
MS ESI(m/z)：217.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝6.95-6.92(m，1H)，6.49(m，1H)，6.37-6.34(m，1H)，3.72(bs，2H)，2.63-2.56(m，1H)，1.29(s，6H)，1.06-0.99(m，2H)，0.91-0.86(m，2H)。
d)N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例2制备自6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。获得标题化合物，为褐色粉末。
MS ESI(m/z)：322.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝10.54(s，1H)，8.81-8.79(m，2H)，7.88-7.86(m，2H)，7.69(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，1.23(s，6H)，1.04-0.97(m，2H)，0.81-0.76(m，2H)。
实施例15
3-甲氧基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例11制备自3-甲氧基异烟酸。获得标题化合物，为灰白色结晶。
MS ESI(m/z)：326.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.69(bs，1H)，8.55(m，1H)，8.50-8.49(m，1H)，8.10-8.09(m，1H)，7.63(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，4.21(s，3H)，3.26(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例16
2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例11制备自2-甲基嘧啶-5-甲酸。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：311.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.12(m，2H)，7.88(bs，1H)，7.52-7.51(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，3.24(s，3H)，2.84(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例17
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
在0℃在氩气氛下向2-甲基异烟酸(95.1mg，694μmol)在无水二氯甲烷(3.64ml)中的溶液中加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(104mg，763μmol)在无水二氯甲烷(1ml)中的溶液。在2小时后，在0℃加入6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例14c，150mg，694μmol)和三乙胺(140mg，193μl，1.39mmol)。反应混合物温热至室温，在该温度保持16小时，然后用二氯甲烷、水和1M碳酸钠水溶液稀释。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用1M碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且残留物使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为浅黄色油状物(207mg)。
MS ESI(m/z)：336.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.68-8.67(m，1H)，8.05(bs，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，2.70-2.62(m，1H)，2.67(s，3H)，1.34(s，6H)，1.12-1.06(m，2H)，0.95-0.89(m，2H)。
实施例18
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例17制备自烟酸。获得标题化合物，为黄色固体。
MS ESI(m/z)：322.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.13-9.12(m，1H)，8.79-8.77(m，1H)，8.27-8.23(m，2H)，7.70(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.18-7.15(m，2H)，2.70-2.63(m，1H)，1.34(s，6H)，1.12-1.06(m，2H)，0.95-0.89(m，2H)。
实施例19
4-氯-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例1b制备自4-氯烟酸。获得标题化合物，为浅褐色固体。
MS ESI(m/z)：330.2/332.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.96(s，1H)，8.62-8.61(m，1H)，8.01(bs，1H)，7.57-7.56(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，3.25(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例20
N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
a)2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙 二酸二甲酯
将NaH(60％，在矿物油中，20.2g，504mmol)在二烷(233ml)中的悬浮液冷却至11℃。在45分钟内在11-14℃小心地加入1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯(50g，26.5ml，210mmol)和丙二酸二甲酯(33.3g，28.9ml，242mmol)在二烷(467ml)中的溶液(气体逸出)。在完成加入后，反应混合物在12℃再保持一小时然后温热至室温。在16小时后，反应混合物冷却至10℃并加入100ml饱和氯化铵水溶液。反应混合物用叔丁基甲基醚、水和饱和氯化铵水溶液稀释。水相用叔丁基甲基醚萃取，合并的有机相用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为黄色液体(53.7g)，作为2.6∶1混合物，并且无需进一步纯化而用于下一反应。
MS ESI(m/z)：348.1/350.3[(M-H)-]。
2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯的1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.37-8.35(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，5.36(s，1H)，3.82(s，6H)。
2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯的1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.33-8.30(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，5.27(s，1H)，3.76(s，6H)。
b)(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙酸/(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸
将2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯的混合物(2.6：1混合物，53.7g，153mmol)和6M盐酸水溶液(767ml)加热至回流达7小时然后冷却至5℃。过滤沉淀，用水和正戊烷洗涤，然后用甲苯共蒸发3次，得到25.9g的标题化合物的混合物，为白色固体。母液用乙酸乙酯萃取并且合并的有机相用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且残留物用正戊烷研磨然后用甲苯共蒸发，得到11.42g的标题化合物的混合物，为灰白色固体。此物料与第一次产物合并，得到总计37.32g的标题化合物，为2.6：1混合物，其无需进一步纯化而用于下一反应。
MS ESI(m/z)：232.0/233.9[(M-CO2-H)-]。
2-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)乙酸的1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝8.50-8.47(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，4.00(s，2H)。
(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸的1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝8.40-8.37(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，3.87(s，2H)。
c)6-溴-5-氟二氢吲哚-2-酮
将(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙酸/(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸(2.6：1混合物，37.3g，134mmol)和铁(30.0g，537mmol)在乙酸(671ml)中的悬浮液加热至100℃达7小时然后冷却至室温。剩余单质铁用磁力棒除去。将冰水(900ml)加入反应混合物。滤掉沉淀，用水洗涤四次，然后悬浮在25％HCl(300ml)和浓HCl(50ml)的冰冷水溶液中。在搅拌10分钟后，滤掉沉淀并用水洗涤四次。
将沉淀悬浮在1MNa2CO3(400ml)水溶液和0.1M NaOH(100ml)的混合物中并搅拌40分钟。滤掉沉淀并用0.1M NaOH水溶液洗涤四次，用水洗涤三次并用二异丙基醚洗涤一次，得到标题化合物，为浅灰色固体(20.5g)。
MS ESI(m/z)：228.0/230.0[(M-H)-]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝10.47(bs，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.01-6.99(m，1H)，3.49(s，2H)。
d)6-溴-5-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮
在氩气氛下向NaH(5.04g，126mmol)在四氢呋喃(105ml)中的悬浮液中分批加入6-溴-5-氟二氢吲哚-2-酮(7.24g，31.5mmol)。在气体逸出停止后，借助于注射泵在50分钟内逐滴加入碘甲烷(17.9g，7.88ml，126mmol)(放热反应)，保持反应混合物的温度在24℃至26℃。反应混合物在室温保持4小时，然后小心地用氯化铵水溶液猝灭。
反应混合物用叔丁基甲基醚、水和饱和氯化铵水溶液稀释。水相用叔丁基甲基醚萃取，合并的有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且残留物用庚烷研磨，得到标题化合物，为浅褐色固体(7.87g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.02-6.97(m，2H)，3.19(s，3H)，1.36(s，6H)。
e)6-(苄基氨基)-5-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮
在氩气氛下，向6-溴-5-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(2.8g，10.3mmol)在四氢呋喃(280ml)中的溶液中加入2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(320mg，514μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(471mg，514μmol)、苄基胺(2.21g，2.25ml，20.6mmol)和1M的二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液(25.7ml，25.7mmol)。反应混合物在微波中加热至80℃达45分钟然后用乙酸乙酯、水和2N Na2CO3水溶液稀释。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为浅黄色粉末(1.57g)。
MS ESI(m/z)：299.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.41-7.29(m，5H)，6.89-6.85(m，1H)，6.20-6.18(m，1H)，4.40(s，2H)，4.38(bs，1H)，3.11(s，3H)，1.31(s，6H)。
f)6-氨基-5-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮
类似于实施例37c制备自6-(苄基氨基)-5-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：209.1[(M+H)+]。
g)N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例17制备自6-氨基-5-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮和异烟酸。获得标题化合物，为白色粉末。
MS ESI(m/z)：314.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.87-8.85(m，2H)，8.13(bs，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.07-7.03(m，1H)，3.26(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例21
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例17制备自6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(G.Georges等，US2006/142247 A1)和烟酸。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.81-8.79(m，2H)，8.23(bs，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.58(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.07-7.04(m，lH)，3.78(q，J＝7.27Hz，2H)，1.36(s，6H)，1.27(t，J＝7.27Hz，3H)。
实施例22
N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
类似于实施例17制备自6-氨基-5-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(实施例20f)。获得标题化合物，为白色粉末。
MS ESI(m/z)：328.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.73-8.71(m，1H)，8.10(bs，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.59(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，3.26(s，3H)，2.69(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例23
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例26制备自6-氨基-7-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(实施例13d)和烟酸。获得标题化合物，为灰白色结晶。
MS ESI(m/z)：314.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.13(m，1H)，8.83-8.81(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.51-7.46(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，3.45(m，3H)，1.39(s，6H)。
实施例24
N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例17制备自6-氨基-5-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(实施例20f)和烟酸。获得标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.14(m，1H)，8.84-8.82(m，1H)，8.24-8.21(m，1H)，8.09(bs，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，3.26(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例25
2-氯-N-(1，3，3，7-四甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
a)6-溴-7-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将6-溴-7-甲基二氢吲哚-2，3-二酮(G.W.Rewcastle等，J.Med.Chem.1991，34(1)，217-222；7.65g，31.9mmol)和肼一水合物(35.9g，35ml，718mmol)加热至130℃达3h，然后冷却至10℃。缓慢加入37％HCl(72.2g，60.2ml，733mmol)。通过烧结玻璃过滤沉淀，用水充分洗涤，然后用少量庚烷洗涤，并在高真空下干燥。获得标题化合物，为黄色结晶并且无需进一步纯化而用于下一反应。
b)6-氨基-1，3，3，7-四甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例20d-f制备自6-溴-7-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。获得标题化合物，为灰色泡沫。
MS ESI(m/z)：205.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝6.87-6.84(m，1H)，6.43-6.41(m，1H)，3.62(bs，2H)，3.50(s，3H)，2.37(s，3H)，1.31(s，6H)。
c)2-氯-N-(1，3，3，7-四甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例26制备自2-氯异烟酸和6-氨基-1，3，3，7-四甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：344.1/346.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.60-8.59(m，1H)，7.80-7.67(m，3H)，7.17-7.08(m，2H)，3.54(s，3H)，2.50(s，3H)，1.36(s，6H)。
实施例26
2-氯-6-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
将6-氨基-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(120mg，631μmol)，2-氯-6-甲基烟酸(108mg，631μmol)和2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(480mg，1.26mmol)及N，N-二异丙基乙胺(408mg，536μl，3.15mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液在室温搅拌16小时。加入Na2CO3的水溶液。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为白色固体(167mg)。
MS ESI(m/z)：344.2/346.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.33(bs，1H)，8.17-8.14(m，1H)，7.54(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，3.25(s，3H)，2.62(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例27
3-氯-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例26制备自3-氯异烟酸。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：330.2/332.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.74(s，1H)，8.67-8.66(m，1H)，8.00(bs，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，3.25(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例28
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
类似于实施例26制备自6-氨基-7-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(实施例13d)和2-甲基异烟酸。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：328.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.72-8.70(m，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.60(m，1H)，7.51-7.50(m，1H)，7.04-7.02(m，1H)，3.45-3.44(m，2.69(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例29
3-氟-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例26制备自3-氟异烟酸。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：314.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.68-8.65(m，2H)，8.46-8.41(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，3.25(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例30
3-氯-N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例26制备自3-氯异烟酸和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例14c)。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：356.3/358.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.75(m，1H)，8.68-8.66(m，1H)，7.95(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.67(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，1.34(s，6H)，1.14-1.07(m，2H)，0.96-0.91(m，2H)。
实施例31
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
类似于实施例26制备自3-氟异烟酸和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例14c)。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：340.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.69-8.68(m，1H)，8.67-8.65(m，1H)，8.44-8.39(m，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.69-7.68(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，1.34(s，6H)，1.15-1.08(m，2H)，0.96-0.91(m，2H)
实施例32
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺
类似于实施例1b制备自6-氨基-7-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(实施例13d)和6-甲基烟酸。获得标题化合物，为深红色泡沫。
MS ESI(m/z)：328.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.01-9.00(m，1H)，8.13-8.09(m，1H)，8.02-7.93(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，3.45-3.44(m，3H)，2.67(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例33
5-氟-2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例26制备自5-氟-2-甲基-异烟酸(根据U.Abel等，WO200645514制备)。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：326.3[(M-H)-]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.54-8.53(m，1H)，8.45-8.41(m，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.53-7.52(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，3.25(s，3H)，2.64(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例34
N-(5-氯-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例2制备自6-氨基-5-氯-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(其类似于实施例20a-f从1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯开始制备)。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：330.2/332.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.88-8.86(m，2H)，8.52(bs，1H)，8.17(m，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.25(m，1H)，3.26(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例35
N-(5-氯-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
类似于实施例26制备自2-甲基异烟酸和6-氨基-5-氯-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(其类似于实施例20a-f从1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯开始制备)。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：344.1/346.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.74-8.72(m，1H)，8.49(bs，1H)，8.16(m，1H)，7.62(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.24(m，1H)，3.26(s，3H)，2.70(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例36
N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
a)6-溴-5-氟-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
在冰浴冷却下向叔丁醇钾(9.27g，82.6mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中分批加入6-溴-5-氟二氢吲哚-2-酮(实施例20c，3.8g，16.5mmol)，接着加入溴化铜(I)-二甲硫醚复合物(340mg，1.65mmol)。在冷却至2℃后，在30分钟期间内缓慢加入碘甲烷(4.92g，2.17ml，34.7mmol)。反应混合物温热至室温，搅拌16小时，然后冷却至0℃并小心地用饱和氯化铵溶液猝灭。
混合物用叔丁基甲基醚和水稀释。水相用叔丁基甲基醚萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法，接着通过用二乙醚研磨纯化。获得标题化合物，为黄色固体(3.6g)。
MS ESI(m/z)：258.0/260.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝10.44(bs，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，1.25(s，6H)。
b)6-溴-1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例14b制备自6-溴-5-氟-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮。
MS ESI(m/z)：298.1/300.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.24-7.22(m，1H)，6.98-6.96(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，1.32(s，6H)，1.11-1.04(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)。
c)N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例20e-g制备。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：340.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.87-8.85(m，2H)，8.28-8.26(m，1H)，8.11-8.10(m，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，1.34(s，6H)，1.16-1.09(m，2H)，0.96-0.90(m，2H)。
实施例37
N-(1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
a)6-溴-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(实施例14a，1.68g，7.00mmol)在DMF(30ml)中的悬浮液中加入2-溴丙烷(2.15g，1.64ml，17.5mmol)和碳酸铯(5.02g，15.4mmol)。反应混合物加热至80℃18小时。反应混合物用1M HCl处理并且水相用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为橙色固体(2.00g，70％纯度)并且无需进一步纯化而用于下一反应。
b)6-苄基氨基-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在氩气氛下，向6-溴-1-异丙基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(1.99g，7.08mmol，70％)在THF(20.0ml)中的溶液中加入BINAP(227mg，354μmol)和叔丁醇钠(1.74g，17.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(378mg，354μmol)和苄基胺(766mg，782μl，7.08mmol)。反应混合物加热至70℃18小时。在室温向反应混合物中加入Na2CO3的水溶液，水相用叔丁基甲基醚萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为黄色泡沫(1.60g)。
MS ESI(m/z)：309.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.42-7.28(m，5H)，6.98-6.97(m，1H)，6.33-6.28(m，2H)，4.58(hep，J＝7.06Hz，1H)，4.35-4.33(m，2H)，4.11(m，1H)，1.39(d，J＝7.06Hz，6H)，1.29(s，6H)。
c)6-氨基-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将活性炭负载钯(10％，276mg，259μmol)加入到6-(苄基氨基)-1-异丙基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(1.60g，5.18mmol)在乙醇(75ml)中的溶液中。混合物在室温在氢气氛(气囊)下搅拌16小时。由于反应不完全，所以滤掉催化剂并用乙醇洗涤。蒸发溶剂并将乙醇(75ml)加入到残留物中。加入活性炭负载钯(276mg，259μmol)并且氢化(气囊)在50℃持续6小时和在室温持续12小时。滤掉催化剂，用乙醇洗涤并蒸发溶剂。残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(892mg)。
MS ESI(m/z)：219.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝6.98-6.95(m，1H)，6.40-6.39(m，1H)，6.36-6.33(m，1H)，4.59(hep，J＝7.06Hz，1H)，3.69(bs，2H)，1.46(d，J＝7.06Hz，6H)，1.30(s，6H)。
d)N-(1-异丙基-3，3-二甲基-2-氢代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例26制备自6-氨基-1-异丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和烟酸。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：324.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.11(m，1H)，8.82-8.79(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，7.87(bs，1H)，7.76(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，4.66(hep，J＝7.06Hz，1H)，1.52(d，J＝7.06Hz，6H)，1.35(s，6H)。
实施例38
N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例20e，20f和26制备自6-溴-1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例36b)和烟酸。获得标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS ESI(m/z)：340.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝9.15-9.14(m，1H)，8.84-8.82(m，1H)，8.28-8.21(m，2H)，8.06-8.05(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，1.34(s，6H)，1.16-1.09(m，2H)，0.96-0.91(m，2H)。
实施例39
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
类似于实施例1b制备自6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(G.Georges等，US2006/142247A1)。获得标题化合物，为灰白色泡沫。
MS ESI(m/z)：324.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.70-8.69(m，1H)，7.87(bs，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.51-7.49(m，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，3.79(q，J＝7.27Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.37(s，6H)，1.29(t，J＝7.27Hz，3H)。
实施例40
3-氯-N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例26制备自3-氯异烟酸和6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(G.Georges等，US2006/142247A1)。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：344.2/346.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.75(m，1H)，8.68-8.66(m，1H)，7.97(bs，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.55(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，3.80(q，J＝7.27Hz，2H)，1.37(s，6H)，1.30(t，J＝7.27Hz，3H)。
实施例41
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
类似于实施例26制备自3-氟异烟酸和6-氨基-1-乙基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(G.Georges等，US2006/142247A1)。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：328.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.68(m，1H)，8.67-8.65(m，1H)，8.44-8.40(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.56(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，3.80(q，J＝7.27Hz，2H)，1.37(s，6H)，1.30(t，J＝7.27Hz，3H)。
实施例42
N-(1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
类似于实施例37d制备自2-甲基异烟酸。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：338.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.70-8.68(m，1H)，7.91(m，1H)，7.77-7.76(m，1H)，7.60(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.01-6.98(m，1H)，4.66(hep，J＝7.06Hz，1H)，2.67(s，3H)，1.51(d，J＝6.86Hz，6H)，1.35(s，6H)。
实施例43
4-氟-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯甲酰胺
类似于实施例26制备自4-氟苯甲酸。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：313.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝7.93-7.88(m，2H)，7.82(bs，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.22-7.15(m，3H)，7.01-6.98(m，1H)，3.24(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例44
3-氯-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)吡啶酰胺
类似于实施例26制备自3-氯吡啶-2-甲酸。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：330.5/332.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.55-8.53(m，1H)，8.24-8.20(m，2H)，7.54(m，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，3.25(s，3H)，1.38(s，6H)。
实施例45
N-(1-环戊基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
a)6-氨基-1-环戊基-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
类似于实施例37a-c制备自溴代环戊烷。获得标题化合物，为黄色蜡状固体。
MS ESI(m/z)：245.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝6.98-6.95(m，1H)，6.37-6.33(m，1H)，6.31(m，1H)，4.80-4.68(m，1H)，3.69(bs，2H)，2.10-1.69(m，8H)，1.30(s，6H)。
b)N-(1-环戊基-3，3-二甲基-2-氢代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
类似于实施例26制备自3-氟异烟酸和6-氨基-1-环戊基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。获得标题化合物，为黄色泡沫。
MS ESI(m/z)：368.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.68-8.67(m，1H)，8.66-8.64(m，1H)，8.42-8.36(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，4.84-4.78(m，1H)，2.15-1.71(m，8H)，1.36(s，6H)。
实施例46
N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
a)6-氨基-1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向6-溴-1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(实施例36b，400mg，1.34mmol)在NMP(7ml)中的溶液中加入氢氧化铵(6.3g，7ml，44.9mmol)和氧化铜(I)(38.4mg，268μmol)。反应混合物在密封试管中加热至110℃达24小时，然后倒入二氯甲烷(20ml)中。有机相用1M碳酸氢钠水溶液洗涤并用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过kugelrohr蒸馏除去NMP。残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为灰自色结晶(257mg)。
MS ESI(m/z)：235.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝6.84-6.81(m，1H)，6.57-6.54(m，1H)，3.75(bs，2H)，2.62-2.54(m，1H)，1.28(s，6H)，1.06-0.99(m，2H)，0.90-0.85(m，2H)。
b)N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
类似于实施例26制备自6-氨基-1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和2-甲基异烟酸。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：354.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.72-8.71(m，1H)，8.28-8.26(m，1H)，8.09(m，1H)，7.61(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，2.72-2.65(m，1H)，2.69(s，3H)，1.33(s，6H)，1.16-1.09(m，2H)，0.96-0.90(m，2H)。
实施例47
N-(5，7-二氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-异烟酰胺
a)5，7-二氟-6-碘-1，3，3-三甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
类似于实施例13a-c制备自5，7-二氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：338[(M+H)+]。
b)6-氨基-5，7-二氟-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
类似于实施例46a制备自5，7-二氟-6-碘-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。获得标题化合物，为黄色固体。
MS ESI(m/z)：227[(M+H)+]。
c)N-(5，7-二氟-1，3，3-三甲基-2-氧-2，2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-异烟酰胺
向异烟酸(70mg，0.569mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入三乙胺(0.24ml，1.7mmol)和Mukaiyama试剂(312mg，1.13mmol)，接着加入6-氨基-5，7-二氟-1，3，3-三甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(154mg，0.682mmol)。所得反应混合物在25℃搅拌12小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液(10ml)稀释，并用二氯甲烷(2x 20ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发溶剂。粗物料使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，通过具有胺官能化硅胶的柱色谱法纯化，接着通过制备型HPLC纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(45mg)。
MS ESI(m/z)：332[(M+H)+]。
实施例48
3-氟-N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例26制备自6-氨基-5-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(实施例20f)和3-氟异烟酸。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：332.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.81-8.76(m，1H)，8.71-8.66(m，2H)，8.08-8.01(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，3.26(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例49
N-(5，7-二氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
类似于实施例47，使用2-甲基异烟酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：346[(M+H)+]。
实施例50
N-(5，7-二氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-烟酰胺
类似于实施例47，使用烟酸制备。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：332[(M+H)+]。
实施例51
3-氯-N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例26制备自6-氨基-5-氟-1，3，3-三甲基二氢吲哚-2-酮(实施例20f)和3-氯异烟酸。获得标题化合物，为白色结晶。
MS ESI(m/z)：348.4/350.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.77(m，1H)，8.70-8.68(m，1H)，8.37(m，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.74-7.73(m，1H)，7.06-7.03(m，1H)，3.26(s，3H)，1.37(s，6H)。
实施例52
N-(1-(环丙基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例37a，46a和26，使用(溴甲基)环丙烷和异烟酸制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：336.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.82-8.81(m，2H)，8.05(m，1H)，7.73-7.72(m，2H)，7.67(m，1H)，7.19-7.18(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，3.62(d，J＝6.95Hz，2H)，1.37(s，6H)，1.23-1.19(m，1H)，0.54-0.51(m，2H)，0.42-0.39(m，2H)。
实施例53
N-(1-(环丙基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
类似于实施例37a，46a和26，使用(溴甲基)环丙烷和3-氟异烟酸制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：354.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.69-8.65(m，2H)，8.44-8.40(m，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.67-7.66(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，3.64(d，J＝6.86Hz，2H)，1.38(s，6H)，1.26-1.19(m，1H)，0.57-0.51(m，2H)，0.45-0.39(m，2H)。
实施例54
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-5-氟-2-甲基异烟酰胺
类似于实施例26制备自6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(实施例14c)和5-氟-2-甲基-异烟酸(根据U.Abel等，WO200645514制备)。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：354.4[(M+H)+]。
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)＝8.50(m，1H)，7.76(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.61(s，3H)，1.33(s，6H)，1.14-1.08(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)。
实施例55
N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)异烟酰胺
a)6′-溴螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′酮
将6-溴二氢吲哚-2-酮(2g，9.43mmol)和二异丙基胺(2.00g，2.82ml，19.8mmol)在四氢呋喃(16ml)中的溶液冷却至-25℃并逐滴加入nBuLi的溶液(1.6M，在己烷中，23.6ml，37.7mmol)。反应混合物温热至0℃并逐滴加入1，2-二溴乙烷(5.32g，2.44ml，28.3mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液。反应混合物温热至室温，搅拌20小时并小心地用盐水(2ml)和浓HCl(2ml，冰浴)猝灭。反应混合物用叔丁基甲基醚和水稀释。水相用叔丁基甲基醚萃取，合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且残留物通过使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为红色结晶(1.11g)。
MS ESI(m/z)：238.3/240.3[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝10.67(bs，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.03(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，1.61-1.57(m，2H)，1.49-1.45(m，2H)。
b)6′-氨基-1′-环丙基螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮
类似于实施例14b和46a制备自6′-溴螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮。获得标题化合物，为浅褐色结晶。
MS ESI(m/z)：215.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝6.60-6.57(m，2H)，6.35-6.32(m，1H)，3.72(bs，2H)，2.69-2.61(m，1H)，1.61-1.58(m，2H)，1.37-1.33(m，2H)，1.07-0.98(m，2H)，0.96-0.91(m，2H)。
c)N-(1′-环丙基-2′-氢代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)异烟酰胺
类似于实施例26制备自6′-氨基-1f-环丙基螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮和异烟酸。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：320.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝10.54(s，1H)，8.80-8.78(m，2H)，7.89-7.87(m，2H)，7.77-7.76(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)，1.56-1.53(m，2H)，1.48-1.44(m，2H)，1.05-0.99(m，2H)，0.86-0.80(m，2H)。
实施例56
3-氯-N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)异烟酰胺
类似于实施例55，使用3-氯异烟酸制备。获得标题化合物，为浅褐色结晶。
MS ESI(m/z)：354.4/356.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝10.74(s，1H)，8.80(m，1H)，8.68-8.66(m，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.32-7.29(m 1H)，6.99-6.96(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)，1.56-1.52(m，2H)，1.48-1.44(m，2H)，1.04-0.97(m，2H)，0.85-0.79(m，2H)。
实施例57
N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-3-氟异烟酰胺
类似于实施例55，使用3-氟异烟酸制备。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：338.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)：δ(ppm)＝10.73(s，1H)，8.77(m，1H)，8.61-8.59(m，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.34-7.31(m 1H)，6.99-6.97(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，1.56-1.53(m，2H)，1.48-1.44(m，2H)，1.04-0.97(m，2H)，0.85-0.79(m，2H)。
实施例58
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例37a，46a和26，使用3-溴氧杂环丁烷和异烟酸制备。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：338.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.85-8.83(m，2H)，7.93-7.92(m，2H)，7.75-7.73(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，5.65-5.56(m，1H)，5.17-5.08(m，4H)，1.39(s，6H)。
实施例59
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例37a和46a及26，使用3-溴氧杂环丁烷和3-氟异烟酸制备。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：356.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.69-8.68(m，1H)，8.66-8.64(m，1H)，8.46-8.42(m，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.29-7.25(m，2H)，5.63-5.54(m，1H)，5.19-5.07(m，4H)，1.39(s，6H)。
实施例60
N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-2-甲基异烟酰胺
类似于实施例55，使用2-甲基异烟酸制备。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：334.5[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝10.49(s，1H)，8.64(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76-7.75(m，2H)，7.67(d，J＝5.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，2.78-2.72(m，1H)，2.58(s，3H)，1.56-1.44(m，4H)，1.05-0.80(m，4H)。
实施例61
3-氯-N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例23，使用3-氯异烟酸制备。获得标题化合物，为黄色结晶。
MS ESI(m/z)：348.4/350.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝10.58(s，1H)，8.79(s，1H)，8.67(d，J＝4.8Hz，1H)，7.64(d，J＝4.6Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，3.32(s，3H)，1.30(s，6H)。
实施例62
3-氯-N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例59，使用3-氯异烟酸制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：372.5/374.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.75(s，1H)，8.66(d，J＝4.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，5.62-5.53(m，1H)，5.17-5.06(m，4H)，1.39(s，6H)。
实施例63
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
类似于实施例59，使用2-甲基异烟酸制备。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：352.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.70(d，J＝5.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝5.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.9，8.0Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，5.60(tt，J＝5.9，7.9Hz，1H)，5.18-5.07(m，4H)，2.68(s，3H)，1.39(s，6H)。
实施例64
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
类似于实施例59，使用2-甲基异烟酸制备。获得标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS ESI(m/z)：338.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝9.15(d，J＝1.8Hz，1H)，8.77(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.31(br s，1H)，8.26(td，J＝2.0，7.9Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，5.65-5.56(m，1H)，5.18-5.07(m，4H)，1.38(s，6H)。
实施例65
N-(1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
a)(3-溴丙氧基)环丙烷
向3-环丙氧基丙-1-醇(J.-W.Huang等，Tetrahedron Letters，1999，40(49)，8647-8650；350mg，3.01mmol)和CBr4(1.2g，3.62mmol)在戊烷(4ml)中的溶液中分批加入三苯基膦(948mg，3.62mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时，然后通过烧结玻璃过滤并用戊烷洗涤。合并戊烷层并在真空下浓缩。获得标题化合物，为无色液体(586mg，纯度～90％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47(t，J＝6.5Hz，2H)，3.31-3.25(m，1H)，2.08(quin，J＝6.2Hz，2H)，0.59-0.43(m，4H)。
b)6-溴-1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
向6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(实施例14a，300mg，1.25mmol)和Cs2CO3(814mg，2.5mmol)在DMF(2ml)中的悬浮液中加入(3-溴丙氧基)环丙烷(447mg，2.5mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液。反应混合物加热至70℃达3小时。反应混合物通过烧结玻璃过滤并浓缩。粗物料使用乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化。获得标题化合物，为橙色粘稠油状物(360mg)。
MS ESI(m/z)：338.4/340.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.17(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.06-7.03(m，2H)，3.75(t，J＝6.9Hz，2H)，3.49(t，J＝6.0Hz，2H)，3.24(tt，J＝3.0，6.1Hz，1H)，1.92(quin，J＝6.4Hz，2H)，1.35(s，6H)，0.59-0.41(m，4H)。
c)6-氨基-1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
向6-溴-1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(360mg，1.06mmol)和K2CO3(441mg，3.19mmol)在DMSO(2ml)中的悬浮液中加入L-脯氨酸(49.0mg，426μmol)、碘化铜(I)(40.5mg，213μmol)和氢氧化铵(373mg，414μl，2.66mmol)。密封试管并加热至90℃达7小时。反应混合物倒入TBME(50ml)中并用1M HCl萃取。合并的水层用2M Na2CO3碱化。水相用TBME萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。获得标题化合物，为褐色粘稠油状物(228mg)。
MS ESI(m/z)：275.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.34(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，3.71(t，J＝6.9Hz，2H)，3.50(t，J＝6.2Hz，2H)，3.25(tt，J＝3.1，6.0Hz，1H)，1.91(quin，J＝6.6Hz，2H)，1.31(s，6H)，0.59-0.41(m，4H)。
d)N-(1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
类似于实施例26制备自6-氨基-1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮和3-氟异烟酸。获得标题化合物，为黄色油状物。
MS ESI(m/z)：398.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.68(d，J＝2.8Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.4，5.0Hz，1H)，8.40(d，J＝13.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝4.9，6.6Hz，1H)，7.45(d，J＝1.4Hz，1H)，7.21-7.14(m，2H)，3.81(t，J＝6.9Hz，2H)，3.52(t，J＝6.1Hz，2H)，3.25(tt，J＝3.0，6.1Hz，1H)，1.96(quin，J＝6.5Hz，2H)，1.37(s，6H)，0.59-0.39(m，4H)。
实施例66
N-(1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例65，使用异烟酸制备。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：380.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.84-8.82(m，2H)，7.85(s，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.44(d，J＝1.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，3.80(t，J＝6.9Hz，2H)，3.53(t，J＝6.1Hz，2H)，3.25(tt，J＝3.1，6.0Hz，1H)，1.96(quin，J＝6.5Hz，2H)，1.37(s，6H)，0.58-0.39(m，4H)。
实施例67
3-氟-N-(1-(羟甲基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
a)6-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮
将6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(实施例14a，4.87g，20.3mmol)在THF(135ml)中的溶液冷却至0℃并在15分钟期间加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠在THF中的溶液(1M，24.3ml，24.3mmol)。然后在15分钟期间加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(4.27g，4.54ml，24.3mmol)在THF(5ml)中的溶液。在4小时后，在0℃，将反应混合物倒入冰水中。
水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。粗产物使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化。获得标题化合物，为浅黄色液体(7.76g，～70％纯度)。
MS ESI(m/z)：370.0/372.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.24-7.21(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.57-3.51(m，2H)，1.37(s，6H)，0.95-0.92(m，2H)，-0.04(s，9H)。
b)3-氟-N-(1-(羟甲基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
向N-(3，3-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺(类似于实施例37b，37c和26制备自6-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)二氢吲哚-2-酮和3-氟异烟酸；110mg，256μmol)在氯仿(2ml)中的溶液中加入TFA(1.7g，1.14ml，14.9mmol)。在5小时后，在室温，反应混合物用NaHCO3的饱和水溶液处理。水相用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。粗物料使用乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化。
获得标题化合物，为浅黄色固体(42mg)。
MS ESI(m/z)：330.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝10.71(s，1H)，8.76(d，J＝1.4Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.3，4.7Hz，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.56(s，1H)，7.33(m，2H)，6.23(t，J＝6.9Hz，1H)，5.05(d，J＝6.9Hz，2H)，1.28(s，6H)。
实施例68
3-氟-N-(1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
a)6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
在氩气氛下，向6-溴-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(实施例14a，500mg，2.08mmol)在DMF(16.7ml)中的溶液中加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(996mg，894μl，4.16mmol)和碳酸铯(1.36g，4.16mmol)。在1小时后，在80℃，反应混合物用水处理并且水相用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空浓缩。粗物料使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化。获得标题化合物，为橙色液体(740mg)。
MS ESI(m/z)：398.5/400.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，3.87-3.78(m，4H)，1.35(s，6H)，0.81(s，9H)，-0.04(s，6H)。
b)3-氟-N-(1-(2-羟基乙基)-33-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
向N-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺(类似于实施例65c和26制备自6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮和3-氟异烟酸；195mg，426μmol)在THF(10ml)中的溶液中加入TBAF在THF中的溶液(1M，639μl，639μmol)。在2小时后，在室温，反应混合物用水处理并且水相用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空浓缩。粗物料使用二氯甲烷/甲醇(具有10％氨)作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(151mg)。
MS ESI(m/z)：344.5[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝10.69(s，1H)，8.76(d，J＝1.2Hz，1H)，8.60(dd，J＝1.1，4.7Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.51(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，4.90(t，J＝5.4Hz，1H)，3.72-3.68(m，2H)，3.62-3.57(m，2H)，1.27(s，6H)。
实施例69
3-氟-N-(1-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例68，使用(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷制备。获得标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS ESI(m/z)：358.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.68(d，J＝2.8Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.4，4.8Hz，1H)，8.43(d，J＝14.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝4.9，6.6Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，3.95-3.91(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.16-3.11(m，1H)，1.91(td，J＝6.0，11.7Hz，2H)，1.40(s，6H)。
实施例70
N-(1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
a)3-(环丙硫基)丙-1-醇
将3-巯基丙-1-醇(1.15g，1.08ml，12.5mmol)、叔丁醇钾(1.4g，12.5mmol)和溴代环丙烷(1.51g，1ml，12.5mmol)在DMSO(30ml)中的溶液加热至80℃达15小时。反应混合物倒入75mL饱和的NaHCO3水溶液中并用二乙醚萃取和用水洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且获得的溶液在真空浓缩。获得标题化合物，为红色液体(1.24g)并且无需进一步纯化下使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝3.78(q，J＝5.9Hz，2H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00-1.81(m，3H)，0.95-0.75(m，2H)，0.61-0.47(m，2H)。
b)(3-溴丙基)(环丙基)硫烷
在冰冷却下，向3-(环丙硫基)丙-1-醇(1.68g，12.7mmol)和CBr4(5.06g，15.2mmol)在戊烷(13ml)中的悬浮液中分批加入三苯基膦(4.00g，15.2mmol)。加入二氯甲烷(7ml)并将悬浮液搅拌4小时。反应混合物过滤并用戊烷洗涤。获得的溶液在真空浓缩。获得标题化合物，为具有TPPO的混合物，褐色半固体(6.66g)。该物料无需进一步纯化下使用。
c)6-氨基-1-(3-(环丙硫基)丙基)3-，3-二甲基二氢吲哚-2-酮
类似于实施例65b和65c，使用(3-溴丙基)(环丙基)硫烷制备。获得标题化合物，为褐色粘稠油状物。
MS ESI(m/z)：291.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.35(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，6.28(d，J＝2.0Hz，1H)，3.76(t，J＝7.1Hz，2H)，3.71(br s，2H)，2.632.58(m，2H)，2.00(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.89(tt，J＝4.3，7.4Hz，1H)，1.32(s，6H)，0.86-0.80(m，2H)，0.57-0.51(m，2H)。
d)N-(1-(3-(环丙硫基)丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
将6-氨基-1-(3-(环丙硫基)丙基)-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(160mg，496μmol)、异烟酰氯(84.2mg，595μmol)和DIPEA(192mg，260μl，1.49mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液在室温搅拌3小时。粗物料使用EtOAc/庚烷作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化。获得标题化合物，为黄色粘稠油状物(131mg)。
MS ESI(m/z)：396.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.84-8.82(m，2H)，7.89(s，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，3.85(t，J＝7.1Hz，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，2.06(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.91(tt，J＝4.4，7.4Hz，1H)，1.37(s，6H)，0.86-0.80(m，2H)，0.56-0.51(m，2H)。
e)N-(1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
向N-(1-(3-(环丙硫基)丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺(130mg，329μmol)在甲醇(1ml)中的溶液中逐滴加入过硫酸钾制剂(oxone)(303mg，493μmol)在水(1.00ml)中的溶液。在2小时后，在室温，反应混合物倒入水中并且水相用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥并在真空浓缩。粗物料使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化。获得标题化合物，为白色泡沫(91mg)。
MS ESI(m/z)：428.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.84-8.82(m，2H)，7.93(s，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，3.92(t，J＝7.0Hz，2H)，3.14-3.09(m，2H)，2.42(tt，J＝4.8，7.9Hz，1H)，2.34-2.25(m，2H)，1.38(s，6H)，1.28-1.22(m，2H)，1.09-1.02(m，2H)。
实施例71
N-(1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例70a-c，26和70e，使用3-氟异烟酸制备。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：446.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.68(d，J＝2.6Hz，1H)，8.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.43(d，J＝13.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝5.0，6.5Hz，1H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，3.93(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14-3.09(m，2H)，2.42(tt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，2.36-2.26(m，2H)，1.38(s，6H)，1.28-1.22(m，2H)，1.09-1.02(m，2H)。
实施例72
N-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
类似于实施例1，使用3-氟异烟酸制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：300.5[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ＝10.65(s，1H)，10.38(s，1H)，8.76(d，J＝1.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝1.3，4.8Hz，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.44(d，J＝1.9Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.21-7.12(m，1H)，1.24(s，6H)。
实施例73
3-氯-N-(1-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
类似于实施例69，使用3-氯异烟酸制备。获得标题化合物，为白色固体。
MS ESI(m/z)：374.5/376.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.74(s，1H)，8.66(d，J＝5.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.67(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，3.94-3.90(m，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.18(t，J＝6.7Hz，1H)，1.90(quin，J＝5.9Hz，2H)，1.39(s，6H)。
实施例74
N-(3，3-二甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
在氩气氛下，向N-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺(实施例72，78mg，261μmol)在DMF(700μl)中的溶液中加入2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(66.5mg，39.6μl，287μmol)和碳酸铯(93.4mg，287μmol)。在3小时后，在室温，反应混合物倒入水中并且水相用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。残留物使用二氯甲烷/甲醇(具有10％氨)作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法，接着用二乙醚/庚烷研磨纯化。获得标题化合物，为白色泡沫(36mg)。
MS ESI(m/z)：382.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.68(d，J＝2.6Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.4，4.8Hz，1H)，8.43(d，J＝13.3Hz，1H)，8.03(dd，J＝4.9，6.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，4.36(q，J＝8.7Hz，2H)，1.42(s，6H)。
实施例75
N-(3，3-二甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
在氩气氛下，向N-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺(实施例72，100mg，334μmol)在DMF(1.67ml)中的溶液中加入甲基磺酰基乙烯(35.5mg，31.6μl，334μmol)和碳酸铯(109mg，334μmol)。在3小时后在室温，反应混合物倒入水中并且水相用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。残留物使用二氯甲烷/甲醇(具有10％氨)作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法，接着通过制备型HPLC纯化。获得标题化合物，为灰白色固体(60mg)。
MS ESI(m/z)：406.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.68(d，J＝2.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.3，4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝13.1Hz，1H)，8.02(dd，J＝4.8，6.5Hz，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.43(t，J＝6.8Hz，2H)，3.01(s，3H)，1.39(s，6H)。
实施例76
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异烟酰胺
a)6-氯-1，3，3-三甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮
在氩气下，将6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(300mg，1.78mmol)在无水THF(4.19ml)中的悬浮液在10分钟期间分批加入到NaH(60％在矿物油中，285mg，7.12mmol)在无水THF(1.74ml)中的悬浮液中并将反应混合物搅拌20分钟。在30分钟期间在23-26℃小心地逐滴加入MeI(1.01g，445μl，7.12mmol)，并将混合物再搅拌3小时。反应混合物小心地用10ml饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc、水和饱和NaHCO3水溶液稀释。水相用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。粗物料使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。分离标题化合物，为红色固体(149mg)。
MS ESI(m/z)：211.1/213.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝7.7Hz，1H)，3.28(s，3H)，1.38(s，6H)。
b)6-(苄基氨基)-1，3，3-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
向6-氯-1，3，3-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(500mg，2.37mmol)，苄基胺(763mg，778μl，7.12mmol)和叔丁醇钠(388mg，4.03mmol)在甲苯(10ml)中的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿加合物(49.1mg，47.5μmol)和BINAP(29.6mg，47.5μmol)。将反应混合物加热至115℃并搅拌48小时。反应混合物用EtOAc稀释，加入硅胶并将混合物在真空浓缩。获得的物料使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(616mg)。
MS ESI(m/z)：282.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.41-7.27(m，5H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，5.97(d，J＝7.9Hz，1H)，4.85(br t，J＝5.4Hz，1H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.21(s，3H)，1.32(s，6H)。
c)6-氨基-1，3，3-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐
将6-(苄基氨基)-1，3，3-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(610mg，2.17mmol)和25％HCl水溶液(1.2g，1ml，8.23mmol)在乙醇(20ml)中的混合物抽空三次并用氩气冲洗。加入Pd(10％，在活性炭上，231mg，217μmol)。重复脱气，然后抽空三次并用氢气冲洗。将反应混合物加热至40℃并在氢气氛下在此温度下搅拌4小时。反应混合物通过玻璃纤维过滤器过滤，用EtOH洗涤并蒸发溶剂。获得标题化合物，为灰色固体(388mg)，并且无需进一步纯化下使用。
MS ESI(m/z)：192.5[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，6.10(d，J＝8.1Hz，1H)，3.06(s，3H)，1.21(s，6H)。
d)N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异烟酰胺
类似于实施例2制备自6-氨基-1，3，3-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐和异烟酰氯盐酸盐。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：297.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.88-8.80(m，2H)，8.39(br s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，3.25(s，3H)，1.40(s，6H)。
实施例77
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)烟酰胺
类似于实施例2，使用6-氨基-1，3，3-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮盐酸盐(实施例76c)和烟酰氯盐酸盐制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：297.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝9.17(d，J＝1.8Hz，1H)，8.82(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.38(br s，1H)，8.30-8.21(m，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，3.25(s，3H)，1.40(s，6H)。
实施例78
2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异烟酰胺
类似于实施例26，使用6-氨基-1，3，3-三甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐(实施例76c)和2-甲基异烟酸制备。获得标题化合物，为浅褐色粘稠油状物。
MS ESI(m/z)：311.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.71(d，J＝5.0Hz，1H)，8.36(br s，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.69(s，3H)，1.40(s，6H)。
实施例79
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异烟酰胺
a)6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
类似于实施例14a和14b制备自6-氯-1，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-酮(P.Eastwood等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011，21(18)，5270-5273和EP2108641，2009)。获得标题化合物，为黄色结晶。
MS ESI(m/z)：237.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.04(s，1H)，7.04(d，J＝0.6Hz，1H)，2.65(tt，J＝3.7，7.1Hz，1H)，1.38(s，6H)，1.14-1.07(m，2H)，0.91-0.86(m，2H)。
b)1-环丙基-6-(二苯基亚甲基氨基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2 (3H)-酮
向6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(1.789g，7.56mmol)、二苯甲亚胺(2.05g，1.9ml，11.3mmol，Eq：1.5)和叔丁醇钠(1.23g，12.8mmol)在甲苯(48ml)中的悬浮液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(156mg，151μmol)和BINAP(94.1mg，151μmol)。将反应混合物加热至100℃达18小时，然后用二氯甲烷稀释。加入硅胶并蒸发溶剂。粗物料使用庚烷/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化。获得标题化合物，为褐色结晶(2.31g)。
MS ESI(m/z)：382.6[(M+H)+]。
c)6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮
将1-环丙基-6-(二苯基亚甲基氨基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(2.31g，6.06mmol)、乙酸钠(1.49g，18.2mmol)和羟胺盐酸盐(926mg，13.3mmol)在甲醇(60ml)中的悬浮液加热至50℃达3小时。反应混合物用甲醇稀释，加入硅胶并蒸发溶剂。粗物料使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化。获得标题化合物，为灰白色结晶(1.1g)。
MS ESI(m/z)：218.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.73(s，1H)，6.23(s，1H)，4.60(br s，2H)，2.63-2.56(m，1H)，1.33(s，6H)，1.07-1.01(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)
d)N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异 烟酰胺
类似于实施例2制备自6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮。获得标题化合物，为白色结晶。
MS ESI(m/z)：323.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.86-8.84(m，2H)，8.65(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，7.77-7.75(m，2H)，2.72(tt，J＝3.6，7.1Hz，1H)，1.39(s，6H)，1.20-1.13(m，2H)，0.96-0.91(m，2H)。
实施例80
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)烟酰胺
类似于实施例2制备自烟酰氯盐酸盐和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例79c)。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：323.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝9.18(d，J＝2.2Hz，1H)，8.82(dd，J＝1.5，4.7Hz，1H)，8.62(br s，1H)，8.24(td，J＝2.0，7.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，7.48(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，2.72(tt，J＝3.7，7.1Hz，1H)，1.39(s，6H)，1.19-1.13(m，2H)，0.97-0.91(m，2H)。
实施例81
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-甲基异烟酰胺
类似于实施例26制备自2-甲基异烟酸和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例79c)。获得标题化合物，为灰白色泡沫。
MS ESI(m/z)：337.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.70(d，J＝5.2Hz，1H)，8.70(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(s，1H)，7.63(s，1H)，7.54(dd，J＝1.2，5.0Hz，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.67(s，3H)，1.39(s，6H)，1.19-1.12(m，2H)，0.96-0.91(m，2H)。
实施例82
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异烟酰胺
a)6-氯-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
在冰冷却下且在氩气氛下，向叔丁醇钾(3.2g，28.0mmol)在无水THF(10.5ml)中的悬浮液中加入6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1g，5.59mmol)在无水THF(8.1ml)中的悬浮液。加入溴化铜(I)-二甲硫醚复合物(116mg，559μmol)。在15分钟期间，在相同温度下小心地逐滴加入在THF(1ml)中的MeI(1.59g，699μl，11.2mmol)。除去冷却浴。在30分钟后，在室温，反应混合物冷却至0℃并加入饱和NH4Cl水溶液(20ml)。水相用EtOAc萃取。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。粗物料使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为粉红色固体(470mg)。
MS ESI(m/z)：197.1/199.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.13(br s，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝7.7Hz，1H)，1.42(s，6H)。
b)6-氯-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
向6-氯-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(150mg，763μmol)，环丙基硼酸(131mg，1.53mmol)，乙酸铜(II)(145mg，801μmol)和DMAP(280mg，2.29mmol)在甲苯(15ml)中的悬浮液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(2M，在THF中，400μl，801μmol)。在将干燥空气鼓泡通过反应混合物的同时，将其加热至95℃并搅拌16小时。反应混合物倒入1M HCl水溶液(20ml)中并用tBuOMe萃取。有机层用1M HCl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空浓缩。粗物料使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化。获得标题化合物，为黄色粘稠油状物(178mg)。
MS ESI(m/z)：237.5，239.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，2.89-2.77(m，1H)，1.34(s，6H)，1.10-1.03(m，4H)。
c)6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐
类似于实施例76b和76c制备。获得标题化合物，为灰色固体。MS ESI(m/z)：218.5[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，6.16(d，J＝8.1Hz，1H)，2.78-2.68(m，1H)，1.18(s，6H)，0.98-0.86(m，4H)
d)N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氢代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异 烟酰胺
类似于实施例2，使用6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐制备。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：323.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.92-8.79(m，2H)，8.46(br s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83-7.74(m，2H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，2.83-2.72(m，1H)，1.36(s，6H)，1.08-1.01(m，4H)。
实施例83
2-氯-N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异烟酰胺
类似于实施例26制备自2-氯异烟酸和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例79c)。获得标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS ESI(m/z)：357.5/359.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.61(dd，J＝0.6，5.0Hz，1H)，8.59(br s，1H)，8.15(brs，1H)，7.98(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(dd，J＝1.4，5.2Hz，1H)，2.72(tt，J＝3.7，7.1Hz，1H)，1.40(s，6H)，1.20-1.13(m，2H)，0.96-0.90(m，2H)。
实施例84
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例26制备自2-甲基嘧啶-5-甲酸和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例79c)。获得标题化合物，为浅黄色结晶。
MS ESI(m/z)：338.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝9.17(s，2H)，8.15(s，1H)，7.97(s，1H)，2.85(s，3H)，2.72(tt，J＝3.8，7.0Hz，1H)，1.39(s，6H)，1.20-1.13(m，2H)，0.96-0.91(m，2H)。
实施例85
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异唑-5-甲酰胺
类似于实施例26制备自异唑-5-甲酸和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例79c)。获得标题化合物，为浅黄色固体。
MS ESI(m/z)：313.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.93(br s，1H)，8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，2.71(tt，J＝3.7，7.1Hz，1H)，1.40(s，6H)，1.18-1.11(m，2H)，0.95-0.90(m，2H)。
实施例86
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于实施例26制备自1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例79c)。获得标题化合物，为白色泡沫。
MS ESI(m/z)：326.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.36(br s，1H)，8.09(d，J＝0.6Hz，1H)，7.97(d，J＝0.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝2.2Hz，1H)，4.26(s，3H)，2.72(tt，J＝3.6，7.1Hz，1H)，1.39(s，6H)，1.19-1.13(m，2H)，0.96-0.92(m，2H)。
实施例87
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
类似于实施例26制备自1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例79c)。获得标题化合物，为白色结晶。
MS ESI(m/z)：326.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝9.36(s，1H)，8.22(d，J＝0.8Hz，1H)，7.98(d，J＝0.6Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.70(tt，J＝3.6，7.1Hz，1H)，1.38(s，6H)，1.17-1.10(m，2H)，0.95-0.90(m，2H)。
实施例88
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺
将2-甲氧基嘧啶-5-甲酸(70.9mg，460μmol)和CDI(82.1mg，506μmol)在DMF(2ml)中的溶液加热至60℃30分钟然后冷却至室温。加入6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例79c，100mg，460μmol)并将混合物加热至60℃达18小时。向反应中还加入2-甲氧基嘧啶-5-甲酸(70.9mg，460μmol)和CDI(82.1mg，506μmol)。在2小时后，在60℃，向反应混合物中加入柠檬酸(460μl，460μmol)并在室温搅拌30分钟。
加入水(25ml)并且水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。粗产物使用庚烷/EtOAc作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化，接着在制备型HPLC上纯化，接着使用EtOAc/DCM作为洗脱剂在硅胶上通过快速色谱法纯化。获得标题化合物，为白色固体(27mg)。
MS ESI(m/z)：354.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝9.08(s，2H)，8.61(br s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(s，1H)，4.12(s，3H)，2.72(tt，J＝3.6，7.1Hz，1H)，1.39(s，6H)，1.19-1.12(m，2H)，0.96-0.90(m，2H)。
实施例89
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-3-甲基异唑-4-甲酰胺
类似于实施例26制备自3-甲基异唑-4-甲酸和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例79c)。获得标题化合物，为浅褐色粘稠油状物。
MS ESI(m/z)：327.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.84(s，1H)，8.22(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.94(s，1H)，2.70(tt，J＝3.7，7.1Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.38(s，6H)，1.18-1.12(m，2H)，0.95-0.89(m，2H)。
实施例90
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
类似于实施例26制备自2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸和6-氨基-1-环丙基-3，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮(实施例79c)。获得标题化合物，为灰白色固体。
MS ESI(m/z)：392.1[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，600MHz)δ＝11.49(s，1H)，9.53(s，2H)，8.25(s，1H)，8.08(s，1H)，2.77(tt，J＝3.7，7.1Hz，1H)，1.31(s，6H)，1.05-1.01(m，2H)，0.82-0.79(m，2H)。
生物学测定和数据
现在已发现，式I和I-1的化合物可以用于治疗CNS疾病。
所描述的式I和I-1的化合物减少L-687，414-诱导的过度移动。这通过以下方式评估：使用计算机化Digiscan 16动物活动监控系统(Omnitech Electronics，Columbus，Ohio)来定量运动活动。动物保持在12h亮/黑周期并在量期期间进行实验。每个活动监测室由具有嵌入在地板上的锯末的Plexiglas箱(41×41×28em；W×L×H)构成，其由不可见的水平和垂直红外传感器束围绕。试验箱通过Plexiglas十字架分开，为每只小鼠提供20×20cm的活动空间。笼子连接于Digiscan分析仪，其连接于恒定地收集光束状态信息的计算机。对于单个动物的光电束中断的记录在实验期持续期间内每5分钟进行并且前6个期间的总和用作最终参数。在皮下注射50mg/kg的L-687，414之前15分钟口服，或在皮下注射50mg/kg的L-687，414的同时腹膜内注射施用化合物。然后将小鼠从其住所笼子转移到记录小室达15-min适应期，允许自由探查新环境。然后记录水平活动达30-min时间期。根据以下公式计算L-687，414-诱导的过度移动的％抑制：
((赋形剂(Veh)+L-687，414水平活动-药物+L-687，414水平活动)/赋形剂+L-687，414水平活动)x 100
ID50值，其定义为产生L-687，414-诱导的过度移动的50％抑制的每种化合物的剂量，使用基于Excel的计算机拟合程序通过剂量-响应数据的线性回归分析计算。
当数据没有假定为正态分布时，使用单边(one-tailed)Mann-Whitney U检验将用试验化合物治疗的组与对照(赋形剂治疗的)组进行统计学比较。在统计学上，Mann-Whitney U检验(也称为Mann-Whitney-Wilcoxon(MWW)或Wilcoxon秩和检验)是用于评估独立观察结果的两个样品之一是否趋于比另一个具有更大值的非参数统计假设检验。其是最熟知的非参数显著性试验之一。p值给出两个组彼此显著不同的概率并且＜0.05的值通常公认为是标准，其意味着存在两个组彼此实际上不同的＞95％机会。
表1中给出的p值是单边的，因为仅预期和测试运动力下降(Mann，H.B.，Whitney，D.R.(1947)，“On a Test of Whether one of Two Random Variables isStochastically Larger than the Other(关于两个随机变量之一是否随机大于另一个的测试)”，Annals of Mathematical Statistics，18(1)，50-60)。
表1
式I的化合物对L-687，414-诱导的过度移动的作用
如上所述，一些化合物已在(一种由PsychoGenics Inc.开发的分析系统)中进行测试。
用来比较试验化合物的行为特征与获自大组临床批准的参考化合物的行为特征数据库(根据适应症分组)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性进行预测。这种方法理想地适于筛选具有之前未知的神经药理学的现有药物或药物候选的集合，其可以加快用于精神疾病的新且出乎意料的治疗的开发。
本发明的一些化合物在试验之前15分钟以不同剂量腹膜内注射。每个治疗组使用至少8只小鼠。受试者的数字视频用计算机版算法处理以提取超过2000个相关量度，包括许多不同行为状态的频率和持续时间。分类的结果对于每个剂量(mg/kg)作为棒状图呈现，Y-轴表示试验化合物在特定CNS适应症中将显示效力的相关概率。
实施例化合物29和30的棒状图示于图1和2。为了比较，非典型抗精神病药利培酮的行为特征示于图3(对于其他非典型抗精神病药，例如氯氮平，奥氮平的行为特征，也参见Roberds等，Frontiers in Neuroscience，2011，Vol.5，Art.103，1-4)。本发明的化合物显示与非典型抗精神病药的那些类似的特征。对未分类数据进行独立分析以确定实施例化合物与已知的非典型抗精神病药的活性剂量的类似性。对于这种分析，我们使用识别率作为两种药物之间的可分性的量度，即一种药物与另一种药物的″可区分性″。等于50％(或0.5)的等级对应于零可区分性。经验数据已显示，用于可靠分开的阈值等级在70％，即显示70％以下的辨别等级的两种药物被认为是类似的，而高于70％的辨别等级表明两种药物不类似。下表显示所选的本发明化合物与几种非典型抗精神病药的类似性分析。在大多数情况下，实施例化合物显示与利培酮、氯氮平和奥氮平的类似性，其中辨别等级≤0.70。
表2：在中显示作用的式I的化合物的数据
氯氮平 奥氮平 利培酮
实施例29 0.63 0.58 0.56
实施例30 0.68 0.67 0.72
因此，可以认为，本发明的化合物在人患者中具有与已知的非典型抗精神病药类似的效力。
图1：显示与非典型抗精神病药类似的分布的化合物29的特征。
图2：显示与非典型抗精神病药类似的分布的化合物30的特征。
图3：非典型抗精神病药利培酮的特征。
式(I)和(I-1)的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，所述施用也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式，或者胃肠外实现，例如以注射液的形式。
式(I)和(I-1)的化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工用于生产药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊情况下通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说不是必需的。用于栓剂的合适载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其他治疗有价值的物质。
如之前提及的，含有式(I)或(I-1)的化合物或其药用盐和治疗惰性赋形剂的药剂也是本发明的一个目的，如同用于生产这样的药剂的方法一样，所述方法包括使一种或多种式(I)或(I-1)的化合物或其药用盐和如果需要的一种或多种其他治疗有价值的物质，连同一种或多种治疗惰性载体一起，形成盖仑制剂剂型。活性化合物也可以以它们的前药形式使用。
还如之前提及的，式(I)和(I-1)的化合物用于制备可用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明一个目的。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下将适于个体需要。一般来说，用于口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，其中0.1-10mg/kg/天的剂量对于所有所述适应症是优选的。对于体重70kg的成年人的日剂量相应地在0.7-1400mg/天之间，优选7至700mg/天。
包含本发明化合物的药物组合物的制备：
实施例A
以常规方式生产具有以下组成的片剂：

Claims (12)

1.一种式I的化合物
其中
是苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基，嘧啶基，咪唑基，异唑基或吡唑基；
是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在所有自由位置上；
R1是氢，C1-7-烷基，被卤素取代的C1-7-烷基，C1-7-烷氧基或卤素；n是1或2；如果n是2，R1可以相同或不同；
R2/R2’彼此独立地是C1-7-烷基，或与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环；
R3是C1-7-烷基，C3-6-环烷基，CH2-C3-6-环烷基，其中一个环碳原子被-O-替代的C3-6-环烷基，(CH2)3-O-C3-6-环烷基，被羟基取代的C1-7-烷基，被卤素取代的C1-7-烷基，(CH2)3-S(O)2-C3-6-环烷基或(CH2)2-S(O)2-C1-7-烷基；
R4是氢，卤素或C1-7-烷基；
及其药用盐或其外消旋混合物。
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中
是吡啶基并且是苯基。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中所述化合物是
N-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-异烟酰胺
N-(1′-甲基-2′-氧代螺[环戊烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)异烟酰胺
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
4-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
6-甲氧基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-甲氧基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
4-氯-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
2-氯-N-(1，3，3，7-四甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
2-氯-6-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
3-氯-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
3-氟-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-氯-N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-6-甲基烟酰胺
5-氟-2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(5-氯-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(5-氯-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
3-氯-N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-乙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
N-(1-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
4-氟-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯甲酰胺
3-氯-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)吡啶酰胺
N-(1-环戊基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
N-(1-环丙基-5-氟-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(5，7-二氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-异烟酰胺
3-氟-N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(5，7-二氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
N-(5，7-二氟-1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-异烟酰胺
3-氯-N-(5-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-(环丙基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-(环丙基甲基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-5-氟-2-甲基异烟酰胺
N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)异烟酰胺
3-氯-N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)异烟酰胺
N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-3-氟异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1′-环丙基-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-6′-基)-2-甲基异烟酰胺
3-氯-N-(7-氟-1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-氯-N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)烟酰胺
N-(1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
N-(1-(3-环丙氧基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-氟-N-(1-(羟甲基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-氟-N-(1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
3-氟-N-(1-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(1-(3-(环丙基磺酰基)丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺
3-氯-N-(1-(3-羟基丙基)-3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)异烟酰胺
N-(3，3-二甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺，或
N-(3，3-二甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-3-氟异烟酰胺。
4.根据权利要求1的式I的化合物，其中是嘧啶基或咪唑基，并且是苯基。
5.根据权利要求1或4中任一项的式I的化合物，其中所述化合物是
2，6-二甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)嘧啶-4-甲酰胺
1-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
2，4-二甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)嘧啶-5-甲酰胺，或
2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)嘧啶-5-甲酰胺。
6.根据权利要求1的式I的化合物，其中是嘧啶基，异唑基或吡唑基，并且是吡啶基。
7.根据权利要求1或6中任一项的式I的化合物，其中所述化合物是
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异唑-5-甲酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-3-甲基异唑-4-甲酰胺，或
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺。
8.根据权利要求1的式I的化合物，其中
和都是吡啶基。
9.根据权利要求1或8中任一项的式I的化合物，其中所述化合物是
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异烟酰胺
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异烟酰胺
N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)烟酰胺
2-甲基-N-(1，3，3-三甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)-2-甲基异烟酰胺
N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)异烟酰胺，或
2-氯-N-(1-环丙基-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-基)异烟酰胺。
10.一种用于制备如权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：
使式2的化合物
与式3的化合物
反应得到式I的化合物
其中X是羟基或氯并且其他基团具有如权利要求1中所述的含义，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化成药用酸加成盐。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-9中任一项的化合物和治疗活性载体，用于治疗某些中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性症状和阴性症状，物质滥用，酒精和药物成瘾，强迫症，认知损害，双相性精神障碍，心境障碍，重性抑郁症，难治性抑郁症，焦虑症，阿尔茨海默病，自闭症，帕金森病，慢性疼痛，边缘型人格障碍，睡眠障碍，慢性疲劳综合征，僵硬，关节炎中的抗炎作用和平衡问题。
12.式I-1的化合物及其药用盐或其外消旋混合物用于制备药物的用途，
其中
是苯基或杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基，嘧啶基，咪唑基，异唑基或吡唑基；
是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在所有自由位置上；
R1是氢，C1-7-烷基，被卤素取代的C1-7-烷基，C1-7-烷氧基或卤素；n是1或2；如果n是2，R1可以相同或不同；
R2/R2’彼此独立地是C1-7-烷基，或与它们连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基环；
R3是氢，C1-7-烷基，C3-6-环烷基，CH2-C3-6-环烷基，其中一个环碳原子被-O-替代的C3-6-环烷基，(CH2)3-O-C3-6-环烷基，被羟基取代的C1-7-烷基，被卤素取代的C1-7-烷基，(CH2)3-S(O)2-C3-6-环烷基或(CH2)2-S(O)2-C1-7-烷基；
R4是氢，卤素或C1-7-烷基；
所述药物用于治疗中枢神经系统疾病，所述中枢神经系统疾病是精神分裂症的阳性和阴性症状，物质滥用，酒精和药物成瘾，强迫症，认知损害，双相性精神障碍，心境障碍，重性抑郁症，难治性抑郁症，焦虑症，阿尔茨海默病，自闭症，帕金森病，慢性疼痛，边缘型人格障碍，睡眠障碍，慢性疲劳综合征，僵硬，关节炎中的抗炎作用和平衡问题。
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