DE3417643A1 - Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte - Google Patents

Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte

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DE3417643A1
DE3417643A1 DE19843417643 DE3417643A DE3417643A1 DE 3417643 A1 DE3417643 A1 DE 3417643A1 DE 19843417643 DE19843417643 DE 19843417643 DE 3417643 A DE3417643 A DE 3417643A DE 3417643 A1 DE3417643 A1 DE 3417643A1
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Jens-Peter Dipl.-Chem. Dr.rer.nat. 6800 Mannheim Hölck
Wolfgang Dr.Rer.Nat. 6805 Heddesheim Kampe
Alfred Dr. 6905 Schriesheim Mertens
Bernd Dr. 6718 Grünstadt Müller-Beckmann
Gisbert Dr.med.vet. 6941 Laudenbach Sponer
Klaus Dr.rer.nat. Dr.med. 6944 Hemsbach Strein
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Boehringer Mannheim GmbH
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Description

  • Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und
  • diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolo-Benzimidazole der allgemeinen Formel I in welcher R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder mit R1 zusammen eine Cycloalkylengruppe darstellt oder R1 und R2 zusammen eine Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe bilden X einen Valenzstrich, eine C1-C4-Alkylengruppe oder die Vinylgruppe bedeutet, Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest darstellt, der gegebenenfalls am Ringheteroatom ein Sauerstoffatom traegt und/oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppen, sowie durch Halogen substituiert sein kann, deren Tautomere und deren physiologisch vertraegliche Salze anorganischer und organischer Saeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I fuer den Fall, daß R1 nicht gleich R2 ist, ein asymmetrisches Zohlenstoffatom besitzen, sind auch Gegenstand der Erfindung die optisch aktiven Formen und racemischen Gemische dieser Verbindungen.
  • Diese neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere steigern sie die Herzkraft.und/oder wirken blutdrucksenkend.
  • bzw. XII In der allgemeinen Formel Erstellen die Substituenten R1 und R2 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-6 bzw. 2-6 Kohlenstoffatomen dar. Insbesondere kommen jedoch Wasserstoff, die Methyl-, Ethyl- und Allylgruppe fuer R1 und R2 in Frage.
  • Stellt nur R2 ein Wasserstoffatom dar, so ist R1 eine geradkettige Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt in diesem Sinne sind die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, 3-Pentyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Allylgruppe.
  • R1 und R2 koennen zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, auch einen Cycloalkylring mit 3-8 Kohlenstoffatomen bilden, vorzugsweise handelt es sich dabei um die Spirocyclopropyl-, Spirocyclobutyl-, Spirocyclopentyl- und Spirocyc lohexylgruppe.
  • R1 und R2 koennen zusammen auch eine Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe bilden, vorzugsweise handelt es sich dabei um die Isopropylidengruppe.
  • Alkyl- oder Alkoxy-Substituenten des Pyridin-Rings koennen 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atome enthalten. Bevorzugt ist Methyl und Ethyl bzw. Methoxy und Ethoxy. Unter Halogen ist Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor zu verstehen.
  • Stellt Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest dar, der gegebenenfalls am Ringheteroatom ein Sauerstoffatom traegt und/oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy- oder Nitrogruppen, sowie durch Halogen substituiert sein kann und X ist ein Valenzstrich, so sind in diesem Sinne bevorzugt der 2-Pyridyl-, 2-(N-Oxy-pyridyl)-, 3-Pyridyl-, 3-(N-Oxypyridyl) -, 3-(6-Methyl-pyridyl)-r 3-(6-Nitro-pyridyl)-, 3-(6-Hydroxy-pyridyl)-, 3-(2-Methoxy-6-methyl-pyridyl)-, 4-Pyridyl-, 4-(N-Oxy-pyridyl)-, 4-(2-Methyl-pyridyl)-, 4-(2-Ethyl-pyridyl)-, 4- (2-Hydroxy-pyridyl) -, 4- (2-Methoxypyridyl)-, 4- (2-Nitro-pyridyl) -, 4-(2-Chlor-pyridyl)- und der 4-(3-Hydroxy-pyridyl)-rest.
  • Bedeutet X eine C1-C4 Alkylengruppe oder die Vinylgruppe und Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest, so sind in diesem Sinne besonders bevorzugt der 3-Pyridyl-methyl-, 3-Pyridyl-ethyl-, 3-Pyridyl-vinyl-, 4-Pyridyl-methyl-, 4-Pyridyl-ethyl und 4-Pyridyl-vinylrest.
  • Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt zunaechst in der Weise, daß man entweder a) o-Cyanessigsaeurenitril (o-Cyanbenzylnitril) II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III R1-Z (III) oder IV Z-R3-Z (IV), in denen R1 die angegebene Bedeutung hat, R3 eine C2-Cs-Alkylengruppe ist und Z eine abspaltbare Gruppe darstellt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel V alkyliert, in welcher R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben und anschließend in saurem Medium zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI cyklisiert, in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder b) Isochinolin-1,3-dion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI alkyliert oder c) Isochinolin-1,3-dion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in welcher R4 und Rs Alkylgruppen sind oder R4 zusammen mit R5 eine C3-C-Cycloalkylengruppe bildet, in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII kondensiert in denen R4 und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der allgemeinen Formel VIII durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der allgemeinen Formel VI ueberfuehrt, in denen R1 oder R2 gleich Wasserstoff ist.
  • Eine abspaltbare Gruppe Z der Verbindungen der Formel III bzw. IV ist in der Regel ein Halogenatom, wobei Chlor, Brom und Jod bevorzugt sind.
  • Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel V findet in saurem Medium statt, vorzugsweise in Gegenwart von Mineralsaeuren wie Salzsaeure oder Schwefelsaeure.
  • Die Kondensation von Isochinolin-1,3-dion mit einer Verbindung der Formel VII geschieht in Gegenwart einer Base, vorzugsweise KOH oder NaOH.
  • Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel VIII geschieht vorzugsweise mit PdlC in alkoholischen Medien.
  • Verbindungen der Formel VI sowie die voranstehend aufgefuehrten Verfahrensschritte sind in der deutschen Patentanmeldung P 34 10 168.3 beschrieben.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden in bekannter Weise durch Nitrieren in 7-Stellung in Verbindungen der allgemeinen Formel IX ueberfuehrt aus denen durch Hoffmann-Abbau mit Hypohalogenid nach N A. Joensson und P. Moses, Acta Chem. Scand. B 28, 225-232 (1974) Verbindungen der allgemeinen Formel X erhalten werden koennen, in denen Rt und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Durch Reduktion der Nitrogruppe in eine Aminogruppe erhaelt man Verbindungen der allgemeinen Formel XI in denen R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, die sich auch in bekannter Weise aus entsprechend substituierten Derivaten der 2,4-Diaminophenylessigsaeure durch Ringschluß (siehe dazu: R.C. Elderfield (Ed.), P.L. Julian, E.W. Meyer, H.C. Printy, Heterocycl. Comp.
  • Vol. 3, 126-186, John Wiley & Sons 1952, New York) erhalten lassen.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XI werden in bekannter Weise durch Acetylierung der Aminogruppe in 6-Stellung, Nitrierung in 5-Stellung, Abspaltung der Schutzgruppe und Reduktion der Nitrogruppe in 5-Stellung in ein 5,6-Diamino-indolin-2-on der allgemeinen Formel XII in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, ueberfuehrt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden auch erhalten, indem man ein am Stickstoff geschuetztes Oxindol-Derivat der allgemeinen Formel XIV in der R1 und R2 gleich Wasserstoff bedeuten und A eine Schutzgruppe ist, z.B. eine Acetyl- oder Benzylschutzgruppe, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV mit der oben angegebenen Bedeutung zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV alkyliert, in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, jedoch nicht R1 = R2 = H ist. Nach Abspaltung einer Benzylschutzgruppe z.B. durch Natrium in fluessigem Ammoniak oder einer Acetylschutzgruppe in saurem oder basischem Medium erhaelt man ein Isochinolin-2-on Derivat der allgemeinen Formel XIV in der A gleich Wasserstoff ist und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, wobei jedoch nicht R1 = R2 = Wasserstoff bedeuten.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV werden in bekannter Weise durch Nitrierungen und anschließendes Reduzieren der Nitrogruppen in die entsprechenden 5,6-Diamino-indolin-2-on Derivate der allgemeinen Formel XII mit der oben angefuehrten Bedeutung ueberfuehrt.
  • Das erfinderische Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIII Py-X-CO-Y (XIII), in der Py und X die angegebene Bedeutung besitzen und Y entweder Wasserstoff oder ein leicht abspaltbarer Rest darstellt, ussetzt und die erhaltenen Verbindungen zu einer Verbindung der Formel I oder dessen tautomeren Form cyclisiert, und eine erfindungsgemaeß erhaltene Verbindung der Formel I gewuenschtenfalls in eine andere Verbindung der Formel I oder dessen Tautomer umwandelt und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I und dessen Tautomer in ein physiologisch vertraegliches Saeureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Saeure ueberfuehrt.
  • Unter Verbindungen der Formel XIII versteht man insbesondere Aldehyde, sowie Saeurehalogenide wie Saeurechloride, Carbonsaeureester wie Methyl- und Ethylester und andere aktivierte Carbonsaeurederivate, wie z.B. Anhydride.
  • Ist die Verbindung der Formel XIII ein Aldehyd findet die Umsetzung zur Schiff'schen Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel XII vorzugsweise in alkoholischem Medium statt, die anschließende Cyclisierung und Oxidation zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Erwaermen des Reaktionsansatzes zum Rueckfluß in Gegenwart von Luftsauerstoff und katalytischen Mengen Saeure, wie z.B.
  • Toluolsulfonsaeure.
  • Ist die Verbindung der allgemeinen Formel XIII ein Carbonsaeurederivat, findet die Umsetzung mit Verbindung der allgemeinen Formel XII zum Amid in inerten Loesungsmitteln, vorzugsweise Methylenchlorid statt und die anschließende Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in saurem Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Mineralsaeuren wie H2SO4 oder HCl in alkoholischer Loesung, vorgenommen.
  • Die nachtraegliche Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I betrifft z.B. die Oxidation des Pyridyl-Restes in das entsprechende N-Oxid, was vorwiegend durch H202 in Essigsaeure geschieht, sowie die Hydrierung eines ungesaettigten Substituenten. Dies trifft insbesondere fuer die Hydrierung einer Vinyl-Verbindung (X = -CH=CH-) in die entsprechende Ethyl-Verbindung zu.
  • Die nachtraegliche Umwandlung einer Verbindung der Formel I, in der R1 und R2 gleich Wasserstoff bedeuten, in eine andere Verbindung der Formel I betrifft z.B. auch die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit der oben angegebenen Bedeutung in Gegenwart einer Base wie Ammoniak oder Triethylamin in alkoholischer Loesung. Insbesondere trifft dieses zu fuer die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen Rt = R2 = Wasserstoff bedeuten zu Verbindungen der allgemeinen Formel I in denen R1 zusammen mit R2 die Isopropylidengruppe, die.Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe darstellen, sowie gegebenenfalls deren Hydrierung zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R1 oder R2 gleich Wasserstoff ist.
  • Die Verbindungen der Formel XII, in denen R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder mit R1 zusammen eine Cycloalkylengruppe darstellt, sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Erfindungsgemaeße Verbindungen der Formel XII sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen folgende Verbindungen: 5,6-Diamino-3-allyl-indolin-2-on 5,6-Diamino-3-cyclohexyl-indolin-2-on 5,6-Diamino-3-cyclopentyl-indolin-2-on 5,6-Diamino-3-ethyl-indolin-2-on 5,6-Diamino-3-methyl-indolin-2-on 5,6-Diamino-3-(2-pentyl)-indolin-2-on 5,6-Diamino-3-(2-propyl)-indolin-2-on 5,6-Diamino-3,3-diallyl-indolin-2-on 5,6-Diamino-3,3-diethyl-indolin-2-on 5'6'-Diamino-spirotcyclohexan-1,3'-indolin]-2'-on 5'6'-Diamino-spiro[cyclopropan-1,3'-indolin]-2'-on Zur Ueberfuehrung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren tautomeren Formen in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze, setzt man diese vorzugsweise in einem organischen Loesungsmittel mit der aequivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Saeure, z.B. Salzsaeure, Bromwasserstoffsaeure, Phosphorsaeure, Schwefelsaeure, Essigsaeure, Citronensaeure, Weinsaeure, Maleinsaeure, Fumarsaeure, Benzoesaeure oder Cyclohexylsulfaminsaeure um.
  • Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Traegersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Oel, wie z.B.
  • Olivenoel, suspendiert oder geloest.
  • Die erfindungsgemaeßen neuen Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze koennen in fluessiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler oder Puffer enthaelt.
  • Derartige Zusaetze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaeure und deren nicht toxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyethylenoxid) zur Viskositaetsregulierung. Feste Traegerstoffe sind z.B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeuren, hochmolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks-und Sueßstoffe enthalten.
  • Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden und deren Tautomere.
  • 2-(3-Pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 2-(4-Pyridyl-ethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-fibenzimidazol-6-on 7-Methyl-2- (3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f] -benz imidazol-6 -on 7-Methyl-2-(4-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on 7-Ethyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-fabenzimidazol-6-on 7-Ethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7-(2-Propyl)-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f] benzimidazol-6-on 7-(2-Propyl)-2-(4-(2-methyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7-(3-Pentyl)-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on 7-(3-Pentyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on 7-Allyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7-Allyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7-Cyclopenty1-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolof2,3-f]-benzimidazol-6-on 7-Cyclopentyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on 7-CycloheXyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-flbenzimidazol-6-on 7-Cyclohexyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(2-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(3-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f] benzimidazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(3-(6-methyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(3-(6-hydroxy-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(3-(6-nitro-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(4-(2-ethyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(4-(2-methoxy-pyridyl))-6,7-dShydro-3H,5H-pyrrolo [2, 3-f] benzimiazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(4-(2-nitro-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-fibenzimidazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(3-pyridyl-methyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo [2, 3-f] benzimidazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(3-pyridyl-ethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f3benzimidazol-6-on 7,7-Dimethyl-2-(4-pyridyl-vinyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7,7-Diethyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on 7,7-Diethyl-2-(4-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7,7-Diethyl-2-(4-(2-methyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7,7-Diethyl-2-(4-pyridyl-ethyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 7,7-Diallyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on 7,7-Diallyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benz imidazol-6 -on 2'-(3-Pyridyl)-spiro[cyclopropan-1,7'-6',7'-dihydro-3'H,5'H-pyrroloE2',3'-f]benzimidazol3-6'-on 2'-(3-Pyridyl)-spiro[cyclopentan-1,7'-6' 7'-dihydro-3'H,S'H-pyrrolot2',3'-f]benzimidazol]-6'-on 2'-(3-Pyridyl)-spiro[cyclohexan-1,7'-6',7'-dihydro-3'H,5'H-pyrrolo[2',3'-f]benzimidazol]-6'-on 7-Isopropyliden-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on Beispiel 1 7,7-Dimethyl-2-(4-pyridyl}-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]-benzimidazol-6-on x 0.75 H20 Zu einer Loesung von 5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on (2.9 g, 0.015 mol) in Methylenchlorid (30 ml) mit Triethylamin (4.4 ml, 0.032 mol) gibt man portionsweise Isonicotinsaeurechlorid Hydrochlorid (3 g, 0.017 mol) und laeßt ueber Nacht weiterruehren. Es wird Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rueckstand mehrfach mit Wasser durchgeruehrt, abgesaugt und die erhaltenen Kristalle in einer Loesung von Ethanol (100 ml) mit konz. HCl (10 ml) ca. 12 h zum Rueckfluß erhitzt.
  • Die erhaltene Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit Wasser (20 ml) durchgeruehrt und mit waessriger NH3-Loesung neutral gestellt. Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen, getrocknet und aus Wasser mit 5 % Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1.5 g (36 % d. Th.), Mp. 218-2200C.
  • Analog zu Beispiel 1 erhaelt man:
    Bezeichnung Ausbeute Mp [°C]
    [%] Lösungsm.
    a) 7,7-Dimethyl-2-(2-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,
    5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
    x 0,5 H20 79 182-187
    aus Wasser
    5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on
    und
    Picolinsaeurehlorid
    b) 7,7-Dimethyl-2-(3-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,
    5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
    38 331-335
    aus Dioxan/
    5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on Wasser 2:1
    und
    Nicotinsaeurehlorid Hydrochlorid
    c) 7,7-Dimethyl-2-(4-(2-methyl-pyridyl))-6,7-
    dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-
    6-on x 0.5 H2O
    299-302
    aus 43
    Wasser
    5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on
    und
    2-Methylisonicotinsaeurechlorid
    d) 7,7-Dimethyl-2-(4-(2-hydroxy-pyridyl))-6,7-
    dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-
    6-on
    aus
    5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on
    und
    2-Hydroxyisonicotinsaeurechlorid
    Bezeichnung Ausbeute Mp [°C]
    [%] Lösungsm.
    e) 7,7-Dimethyl-2-(4-(2-chlor-pyridyl))-6,7-
    dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-
    6-on
    aus
    5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on
    und
    2-Chlorisonicotinsaeurechlorid
    f) 7,7-Dimethyl-2-(4-(2-hydroxy-pyridyl))-6,7-
    dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-
    6-an
    aus
    5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on
    und
    3-Hydroxyisonicotinsaeurechlorid
    g) 7,7-Dimethyl-2- (3-pyridyl-vinyl) - ,
    3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 203-207
    x 0,5 H2O 17 Wasser +
    5 % CH3OH
    aus
    5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on
    und
    3-Pyridylacrylsaeurechlorid-Hydrochlorid
    h) 7,7-Dimethyl-2-(4-pyridyl-ethyl)-6,7-dihydro-
    3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
    x 0,5 H2O 35 150-154
    aus
    Wasser
    5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on
    und
    4-Pyridylpropionsaeurechlorid-Hydrochlorid
    Bezeichnung Ausbeute Mp [°C]
    [%] Lösungsm.
    i) 2'-(4-Pyridyl)-spiro[cyclopentan-1,7'-6',7'-
    dihydro-3'H,5'H-pyrrolo[2',3'-f]benzimida- >365
    zol]-6'-on 48 Ethanol
    aus
    5',6'-Diamino-spiro[cyclopentan-1,3'-
    indolin]-2'-on
    und
    Isonicotinsaeurechlorid-Hydrochlorid
    Die Ausgangsstoffe fuer die in Beispiel 1 beanspruchten Verbindungen koennen wie folgt hergestellt werden.
  • 4 ,4-Dimethyl-2H,4H-isochinolin-1 3-dion a) Cyan-o-tolunitril (142 g, 1 mol) werden zusammen mit Benzyltributylammoniumbromid (10.8 g, 0.03 mol) in konz.
  • NaOH-Loesung (700 ml) gegeben und Methyljodid (185 ml, 2 mol) unter Eiskuehlung zugetropft. Es wird 2 h nachgeruehrt, vom Kristallisat abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhaelt 170 g (100 % d.Th.> o-Cyano-a,a-dimethyl-phenylessigsaeurenitril. Mp 84-88°C.
  • Das erhaltene Produkt wird in 90proz. H2SO4 (1500 ml) eingetragen, 3 h lang geruehrt, auf Eis gegossen, das Kristallisat mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
  • Man erhaelt 167 g (88 % d.Th.) der Titelverbindung.
  • Mp 119-1200C.
  • b) KOH (17.73 g, 0.32 mol) wurde in 26.5 ml Wasser und 106 ml Ethanol geloest. In dieser Loesung wurde 1,3(2H, 4H)-Isochinolindion (25.55 g, 0.16 mol) unter Erwaermung geloest. Zu der auf Raumtemperatur gekuehlten Loesung wurde Methyliodid (45.44 g, 0.32 mol) zugetropft.
  • Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde noch 1 h bei 800C weitergeruehrt. Der groeßte Teil des Ethanols wurde abdestilliert, der Rueckstand mit 300 ml heißem Wasser versetzt, abgekuehlt und die Kristalle abgesaugt. Die Kristalle wurden in wenig 2 N NaOH geloest und mit gesaettigter NH4Cl-Loesung ausgefaellt und abgesaugt.
  • Durch Behandeln mit Aktivkohle und umkristallisieren aus Ethanol erhaelt man das reine Produkt 17 g (57 %).
  • In analoger Weise koennen auf dem Weg a oder b die folgenden Verbindungen erhalten werden:
    Bezeichnung Ausbeute Mp [°C]
    [%] Lösungsm.
    Spiro[cyclopentan-1,4'-2'H,4'H-isochinolin]- 136-138
    1',3'-dion 90 Ethanol
    aus
    Cyan-o-tolunitril
    1,4-Dibrombutan
    c) 4,4-Dimethyl-7-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion Zu einer Loesung von 4,4-Dimethyl-2H,4H-isochinolin-1,3-dion (195 g, 1 mol) in konz. H2SO4 (1000 ml) wird eine Loesung von rauchender HNO3 (46.2 ml, 1.1 mol) in konz.
  • H2SO4 bei 200C zugetropft. Es wird eine Stunde bei RT nachgeruehrt, auf Eis gegossen, die Kristalle abgesaugt, gut mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Es wird aus Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 206 g (85 % d.Th.), Mp 211-2140C In analoger Weise koennen nach dem Weg c die folgenden Verbindungen erhalten werden:
    Bezeichnung Ausbeute Mp [°Cl
    [%] Lösungsm.
    7'-Nitro-spiro[cyclopentan-1,4'-2'H,4'H- 225-227
    isochinolin]-1',3'-dion 90 Ethanol
    aus
    Spiro[cyclopentan-1,4'-2'H,4'H-isochinolin]-
    1',3'-dion
    d) 3,3-Dimethyl-6-nitro-indolin-2-on Zu einer Loesung von NaOH (210 g, 5.25 mol) in Wasser (1700 ml) wird bei OOC Brom (54 ml, 1.05 mol) zugetropft und anschließend 4,4-Dimethyl-7-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion (81.7 g, 0.35 mol) eingetragen. Nach 1 h Ruehren bei RT wird ca. 1 h auf 800C erhitzt und nach dem Abkuehlen mit Essigsaeure sauer gestellt. Es wird abgesaugt, gut mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute 49 g (68 % d.Th.), Mp 241-2420C.
  • Analog zu d lassen sich folgende Verbindungen synthetisieren:
    Bezeichnung Ausbeute Mp [°C]
    [%] Lösungsm.
    6'-Nitro-spiro[cyclopentan-1,3'-indolin]-2'- Ethanol
    on 82 226-228
    aus
    7'-nitro-spiro [cyclapentan-1,4' -2H',4H' -
    isochinolin]-1',3'-dion
    e) 6-Amino-3,3-dimethyl-indolin-2-on Eine Suspension von 6-Nitro-3,3-dimethyl-indolin-2-on (146 g, 0.71 mol) in Methanol (3.5 Liter) mit Eisessig (300 ml) werden an 1Oproz. Pd/C (16 g) bei 400C unter gutem Ruehren hydriert. Die anschließend klare Loesung wird vom Katalysator abgesaugt und eingeengt. Ausbeute 125 g (100 % d.Th.), Mp 185-190°C.
  • Analog zu e lassen sich folgende Verbindungen erhalten:
    Bezeichnmg Ausbeute Mp [OC]
    [%] Lösungsm.
    6'-Amino-spiro[cyclopentan-1,3'-indolin]- 165-170
    2'-on 98 Essig-
    ester
    aus
    6'-Nitro-spiro[cyclopentan-1,3'-indolin]-
    2'-cn
    f) 6-Acetamido-3,3-dimethyl-indolin-2-on Zu einer Suspension von 6-Amino-3,3-dimethyl-indolin-2-on (32 g, 0.18 mol) in Essigester (500 ml) wird unter Kuehlung Essigsaeureanhydrid (20.4 g, 0.2 mol) zugetropft und ca. 1 h bei RT nachgeruehrt. Das entstandene Produkt wird abgesaugt mit Essigester gut nachgewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 37.8 g (96 % d.Th.), Mp 275-277°C.
  • Nach f erhaelt man in analoger Weise folgende Verbindungen:
    Bezeichnung Ausbeute Mp [°C]
    [%] Lösungsm.
    6'-Acetamido-spiro[cyclopentan-1,3'- 263-265
    indolin]-2'-on 75 Ethanol
    aus
    6 -rninspiro [cyclopentan-1,3'-
    indolin]-2'-on
    6-Acetamido-3,3-dimethyl-5-nitro-indolin-2-on Zu einer Loesung von 6-Acetamido-3,3-dimethyl-indolin-2-on (35 g, 0.16 mol) in konz. H2SO4 (200 ml) wird unter Kuehlung eine Loesung von rauchender HNO3 (7.6 ml, 0.18 mol) in konz.
  • H2SO4 (7.6 ml) zugetropft. Es wird eine Stunde nachgeruehrt, auf Eis gegossen, die Kristalle abgesaugt, gut mit Wasser nachgewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 39 g (92 % d.Th.), Mp 276-2800C.
  • In analoger Weise koennen nach g die folgenden Verbindungen erhalten werden:
    Bezeichnung Ausbeute Mp [°C]
    [%] Lösungsm.
    6'-Acetamido-5'-nitro-spiro[cyclopentan- 290-292
    1,3'-indolin]-2'-on 83 Ethanol
    aus
    6'-Acetamido-5'-nitro-spiro[cyclopentan-
    1,3'-indolin]-2'-on
    6-Amino-3,3-dimethyl-5-nitro-indolin-2-on Eine Loesung von 6-Acetamido-3,3-dimethyl-5-nitro-indolin-2-on (36.2 g, 0.14 mol) in Ethanol (180 ml) mit konz. NaOH (18 ml) wird ca. 2 h am Rueckfluß erhitzt, anschließend im Vakuum eingeengt, auf pH 6 eingestellt und im Eisbad gekuehlt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 29.5 g (97 % d.Th.), Mp 247-2480C.
  • Analog zu h lassen sich folgende Verbindungen erhalten:
    Bezeichnung Ausbeute Np [OC]
    . ~. am.
    6'-Amino-5'-nitro-spiro[cyclopentan- 300-303
    1,3'-indolin]-2'-on 87 (Ethanol)
    aus
    6'-Acetamido-5-nitro-spiro[cyclopentan-
    1 ,3'-indolin]-2'-an
    5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on Eine Loesung von 6-Amino-3,3-dimethyl-5-nitro-indolin-2-on (18.7 g, 0.085 mol) in Methanol (200 ml) werden an l0proz.
  • Pd/C (1.9 g) bei 400C hydriert. Es wird vom Katalysator abgesaugt, eingeengt und aus Ethanol kristallisiert.
  • Ausbeute: 15.6 g (96 % d.Th.), Mp 245-2470C.
  • Nach der Vorschrift i lassen sich in analoger Weise folgende Verbindungen erhalten:
    Bezeichnung Ausbeute Mp [°C]
    [%] Lösungsm.
    5',6'-Diamino-spiro[cyclopentan-1,3'- 255-256
    indolin]-2'-an 100 Ethanol
    aus
    6'-Amino-5'-nitro-spiro[cyclopentan-
    1 ,3'-indOlin]-2'-cn
    Beispiel 2 7 ,7-Dimethyl-2- (4-pyridyl-methyl) -6 ,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2, 3-f] benzimidazol-6-on Eine Suspension von 516-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on (7.3 g, 0.038 mol) in 4-Pyridylessigsaeuremethylester (11.6 g, 0.077 mol) wird unter N2-Atmosphaere ca. 16 h auf 1800C unter Ruehren erhitzt. Anschließend wird der ueberschuessige Ester im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rueckstand an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/NH3-ges.
  • Methanol 20:1 ) aufgetrennt. Ausbeute: g ( 2 d.Th.), Mp Beispiel 3 7,7-Dimethyl-2-(3-(2-methoxy-6-methyl-pyridyl))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on Eine Loesung von 5,6-Diamino-3,3-dimethyl-indolin-2-on (3.8 g, 0.02 mol) mit 2-Methoxy-6-methyl-pyridin-3-aldehyd (3 g, 0.02 mol) und Toluolsulfonsaeure (0.4 g, 0.002 mol) in Ethanol (50 ml) wird ca. 1 h zum Rueckfluß erhitzt, wobei nach 30 min durch ein Einleitungsrohr Luft durch die Reaktionsmischung geleitet wird. Nach dem Abkuehlen wird von der ausgefallenen Substanz abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt, mit Wasser verruehrt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rueckstand aus Ether kristallisiert. Die vereinigten Rohprodukte werden nochmals aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 1.2 g (19 % d.Th.), Mp 296-2980C.
  • Beispiel 4 7,7-Dimethyl-2-(4-N-oxy-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-[2,3-f]benzimidazol-6-on Eine Loesung von 7, 7-Dimethyl-2- (4-pyridyl) -6 ,7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on (3.9 g, 0.014 mol) in Eisessig (50 ml) mit 30proz. H202 (20 ml) wird 2 Tage lang bei 500C geruehrt und anschließend mit Wasser verduennt.
  • Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und aus Dioxan/ Wasser 1:1 umkristallisiert. Ausbeute 1.4 g (34 % d.Th.), Mp 260-2620C.
  • Beispiel 5 2-(4-Pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on-Hydrochlorid 0.2 g (0.67 mmol) 6-Isonicotinoylamino-5-nitro-indolin-2-on wurden in 20 ml Eisessig suspendiert, mit 80 mg 1Oproz. Pd/ Kohle versetzt und bei Normaldruck hydriert. Nach der Hydrierung wurde vom Katalysator abgetrennt, eingeengt und der Rueckstand in Alkohol geloest, filtriert und mit ethanolischer Salzsaeure angesaeuert. Durch Absaugen und Nachwaschen mit Ethanol erhaelt man 0.12 g (62.5 %) Produkt. Mp >3000C, MS (Trimethylsilylderivat): M+ 394.466 m/z 73, 75, 379, 451 Analog zu Beispiel 5 erhaelt man:
    Bezeichnung Ausbeute Mp [°C]
    [%] Lösungsm.
    a) 7-Methyl-2-(4-pyridyl)-6,7-
    dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]benzimida-
    zol-6-on-Hydrochlorid
    aus
    6-Isonicotinoylamino-3-methyl-5-nitro-
    indolin-2-on
    Die Ausgangsstoffe fuer die in Beispiel 5 beanspruchten Verbindungen koennen wie folgt hergestellt werden.
  • a) 6-Isonicotinoylamino- 5-nitro-indolin- 2-on 5.5 g (21.7 mmol) 6-Isonicotinoylamino-indolin-2-on wurden portionsweise in 20 ml konzentrierten Schwefelsaeure geloest, mit Eis gekuehlt und 2.19 g (21.7 mmol) KNO3 in konzentrierter H2SOo geloest langsam zugetropft. Die Loesung wurde nach 2 Stunden auf Eis gegossen, neutralisiert und abgesaugt.
  • Der Rueckstand wurde in 2 N Salzsaeure weitgehend geloest, filtriert, mit Floridin behandelt, abgesaugt und neutral gestellt. Man erhaelt 4.5 g (70 %) der Titelverbindung.
  • Mp >3000C In analoger Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
    Bezeichnung Abbeute tp [°C]
    [%] Lösungsm.
    6-Isonicotinoyl-3-methyl-5-nitro-indolin-
    2-an
    aus
    6-Isonicotinoylamino-3-methyl-indolin-
    2-on
    b) 6-Isonicotinoylamino-indolin-2-on 5.0 g (27.1 mmol) 6-Amino-indolin-2-on-Hydrochlorid (Helv.
  • Chim. Acta 20, 373, 1937) wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 3.7 ml (27.1 mmol) Triethylamin versetzt und 10 min geruehrt. Unter Eiskuehlung wurden 6.73 g (37.8 mmol) Isonicotinsaeurechlorid-Hydrochlorid und 5.24 ml (37.8 mmol) Triethylamin zugegeben. Anschließend wurden nochmals 3.7 ml (27.1 mmol) Triethylamin zugetropft. Nach 3 h wurde das Methylenchlorid abdestilliert, der Rueckstand mit Wasser durchgearbeitet und abgesaugt. Der Rueckstand wurde mit heißem Ethanol ausgeruehrt. Man erhaelt 5.6 g (82 %) der Titelverbindung. Mp 315-3200C In analoger Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
    Bezeichnung Ausbeute Mp [OC]
    ~.[%1 Msunqsm.
    6-Isonicotinoylamino-3-methyl-indolin-2-
    on
    aus
    6-Amino-3-methyl-indolin-2-on-Hydrochlorid
    Nach den beschriebenen allgemeinen Verfahren werden außerdem folgende Verbindungen hergestellt: Beispiel 6 7-(2-Propyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolor2,3-f]-benzimidazol-6-on Beispiel 7 7,7-Diethyl-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolol2,3-f]-benzimidazol-6-on

Claims (1)

  1. Patentansprueche 1. Pyrrolo-benzimidazole der allgemeinen Formel I in welcher R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder mit R1 zusammen eine Cycloalkylengruppe darstellt oder R1 und R2 zusammen eine Aikyliden- oder-Cycloalkylidengruppe bilden X einen Valenzstrich, eine C-C-Alkylengruppe oder die Vinylgruppe bedeutet, Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest darstellt, der gegebenenfalls am Ringheteroatom ein Sauerstoffatom traegt und/oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppen, sowie durch.Halogen substituiert sein kann, deren Tautomere und deren physiologisch vertraegliche Salze anorganischer und organischer Saeuren 2. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-benzimidazolen der allgemeinen Formel I in welcher R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder mit R1 zusammen eine Cycloalkylengruppe darstellt oder R1 und R2 zusammen eine Alkyliden- oder Cycloalkylidengruppe bilden X einen Valenzstrich, eine C-C-Alkylengruppe oder die Vinylgruppe bedeutet, Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest darstellt, der gegebenenfalls am Ringheteroatom ein Sauerstoffatom traegt und/oder durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppen, sowie durch.Halogen substituiert sein kann, deren Tautomere und deren physiologisch vertraegliche Salze anorganischer und organischer Saeuren dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel XII in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XIII Py-X-CO-Y (XIII) in der Py und X die angegebene Bedeutung haben und Y Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Rest darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung in saurem Medium cyclisiert, und anschließend eine erfindungsgemaeß erhaltene Verbindung der Formel I gewuenschtenfalls in eine andere Verbindung der Formel I oder dessen Tautomer umwandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I und Tautomer in ein physiologisch vertraegliches Saeureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Saeure ueberfuehrt.
    3. Arzneimittel, g e k e n n z e i c h n e t durch einen Gehalt an Verbindungen gemaeß Anspruch 1 neben den ueblichen pharmakologisch vertraeglichen Traegern und Hilfsstoffen.
    4. Verwendung von Verbindungen gemaeß Anspruch 1 zur Bekaempfung von Herz- und Kreislauferkrankungen.
    5. Verbindungen der Formel XII in denen R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder mit R1 zusammen eine Cycloalkylengruppe darstellt.
    6. Verwendung von Verbindungen gemaeß Anspruch 5 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
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