***-' ** t»tm Int. Cl.4 C07D 487/04 A61K 31/415 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim (Republika Federalna Niemiec) SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH PIROLOBENZIMIDAZOLI Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirolobenzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R. oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub cykloalkilowa, Rp oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub R. i R^ stanowia grupe cykloalkilenowa, X oznacza kreske wartosciowosci, grupe alkilenowa o 1-4 atomach wegla albo grupe winylenowa, Py oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydylowa, która ewentualnie przy heteroatomie pierscienia zawiera atom tlenu i lub jest podstawiona jedna albo kilkoma grupami alkilowymi lub alkoksylowymi, ich tautomerów oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Ze wzgledu na to, ze zwiazki o wzorze ogólnym i w przypadku gdy R1 jest rózne od R«, posiadaja asymetryczny atom wegla, przedmiotem wynalazku jest takze sposób wytwarzania optycznie czynnych odmian i racemicznych mieszanin tych zwiazków.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne zwlaszcza wzmagaja sile skurczu serca i albo obnizaja cis¬ nienie tetnicze i albo wplywaja na agregacje trombocytów i poprawiaja mikrocyrkulacje.W dalej przedstawionych wzorach, zwlaszcza we wzorze ogólnym 1, podstawniki R. i Rp sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, liniowa albo rozgaleziona grupe alkilo¬ wa o 1-6 wzglednie 2-6 atomach wegla.Jednak dla R1 i R? w rachube wchodza zwlaszcza atom wodoru, grupa metylowa lub ety¬ lowa. Jezeli tylko Rp oznacza atom wodoru, wówczas R„ oznacza liniowa grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, rozgaleziona grupe alkilowa albo grupe cykloalkilowa.W znaczeniu tym wyrózniaja sie grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, izobutylowa, pentylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa.R. i R9 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza ewentualnie takze pierscien2 148 017 cykloalkilowy o 3-8 atomach wegla, przy czym chodzi tu zwlaszcza o grupe apirocyklopropy- lowa.,. spirocyklobutylowa, spirocykopentylowa i grupe spirocykloheksylowa.Podstawniki alkilowe lub alkoksylowe pierscienia pirydynowego zawieraja 1-6, zwla-* szcza 1-4 atomów wegla. Wyróznia sie grupa metylowa i etylowa wzglednie metoksylowa i eto- ksylowa.Jezeli Py oznacza grupe 2-, 3- albo 4-pirydylowa, która ewentualnie przy hetero¬ atomie pierscienia zawiera atom tlenu i albo jest podstawiona jedna lub kilkoma grupami alkilowymi lub alkoksylowymi, zas X oznacza kreske wartosciowosci, wówczas w znaczeniu tym wyróznia sie grupa 2-pirydylowa, 2-(N-oksypirydylowa), 3-pirydylowa, 3-(N-oksypirydylowa), 3-(6-metylopirydylowa), 3-(2-metoksy-6-metylopirydylowa), 4-pirydylowa, 4-(N-oksypirydylo- wa) oraz grupa 4-(2-metylopirydylowa).Jezeli X oznacza grupe alkilenowa o 1-4 atomach wegla albo grupe winylenowa, a Py oznacza grupe 2-, 3- albo 4-pirydylowa, wówczas w tym znaczeniu szczególnie wyróznia sie grupa 3-pirydylowinylowa, 4-pirydylometylowa i 4-pirydyloetylowa.Wyrózniaja sie dzialaniem farmakologicznym pirolobenzimidazole o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, 2-propylowa, 2-metylopropylowa albo cyklopentylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, R. i IL razem z ato¬ mem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja pierscien cyklopentanu, X oznacza kreske wartosciowosci, grupe metylenowa, etylenowa albo winylenowa, zas Py oznacza grupe N-tlenku pirydylu albo grupe pirydylowa, która jest ewentualnie podstawiona pojedynczo lub kilka¬ krotnie grupe metoksylowa lub metylowa.Szczególnie wyrózniaja sie pod wzgledem farmakologicznym zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza kreske wartosciowosci, R^ oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, zas Py oznacza grupe N-tlenku pirydylu albo grupe pi¬ rydylowa, która jest ewentualnie podstawiona grupa metylowa• Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób: Zwiazki o wzorze 2, w którym X i Py maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z re¬ aktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 3, zwlaszcza z chlorkiem kwasowym, w którym R.. i Rp maja wyzej podane znaczenie do odpowiednich hydrazydów i te nastepnie pod¬ daje sie cyklizacji w alkalicznych warunkach (synteza Brunner*a).Reaktywnymi pochodnymi kwasów karboksylowych o wzorach ogólnych 3 sa szczególnie chlorki kwasowe, bezwodniki albo estry mesylowe' i tosylowe.Wymienione wyzej cyklizacje do pozadanych zwiazków o wzorze ogólnym prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników, jak np. w etanolu, izopro- panolu, lodowatnym kwasie octowym, benzenie, teluenie, chlorobenzenie, glikolu, eterze di- metylowym glikolu etylenowego, sulfolanie (1,1-ditlenek tetrahydrotiofonu) albo dimetylo¬ formamidzie w temperaturze 0-220 C przewaznie jednak w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej, ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego, jak tlenochlorku fosforu, chlorku tionylu, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu polifosforowego albo ewentualnie takze w obecnosci zasady, jak wodorotlenku sodu, metanolanu sodu albo tert-butanolanu potasu. Jednak cyklizacje mozna prowadzic takze bez rozpuszczalnika i albo srodka kondensujacego.Dodatkowe przeksztalcenie zwiazków o wzorze ogólnym 1 w inne o wzorze ogólnym 1 do¬ tyczy np. utleniania grupy pirydylowej na odpowiedni W-tlenek, co prowadzi sie przewaznie nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym, jak równiez wodorowanie nienasyconego podstawnika.Dotyczy to zwlaszcza wodorowania zwiazku winylowego (X = -CH=CH-) do odpowiedniego zwiazku etylowego.W celu przeprowadzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich tautomerycznych odmian w farmakologicznie dopuszczalne sole poddaje sie te zwiazki reakcji przewaznie w148017 3 rozpuszczalniku organicznym z równowazna iloscia nieorganicznego lub organicznego kwasu, np. kwasu solnego, bromowodorowego, fosforowego, siarkowego, octowego, cytrynowego, wino¬ wego, maleinowego, fumarowego, benzoesowego albo kwasu cykloheksylosulfaminowego.Badania farmakologiczne potwierdzaja dzialanie nowych zwiazków. Badania te prowa¬ dzono nastepujacymi metodami: Samice szczurów Spragne-Dawley o ciezarze od okoLo 350 do okolo 450 g usypiano zastrzykiem sródotrzewnowym barbituranu. Do badan przygotowywano zwierzeta w nastepujacy sposób: - przez prawa arterie szyjna (arteria carotis dextra) wprowadzono cisnieniowy cewnik pomia¬ rowy (Millar Nikrotip o srednicy 0,5 mm) do lewej komory serca. Za pomoca tego aparatu po¬ miarowego rejestrowano cisnienie wewnatrz lewej komory serca w sposób ciagly.- Do zyly szyjnej przymocowano cewnik polipropylenowy, w celu wstrzykiwania dozylnie bada¬ nej substancji.- Przez tetnica udowa wprowadzano cewnik polipropylenowy do aorty brzusznej w celu bezpo¬ sredniego pomiaru tetniczego cisnienia krwi.* EKG wykonano za pomoca wkluwanej elektrody• Podczas przygotowywania zwierzat i w ciagu nastepujacego trwania badania szczury byly trwale przymocowane do stolu operacyjnego elektrycznie ogrzewanego i termostatycznie utrzymywanego.Stosowanie badanej substancji przeprowadzano zawsze za pomoca dozylnych zastrzyków, przy czym objetosc zastrzyku wynosila 1 ml/kg ciezaru ciala. W odstepach kazdorazowo wyno¬ szacych 10 minut wstrzykiwano dozylnie wzrastajace od 0,01 - 30 mg dawki• W ten sposób otrzymano krzywe dzialania dawek w odniesieniu do rejestrowanych parametrów badanych sub¬ stancji.Z danych pomiarowych obliczono przez obliczenie regresji dawek ekwipotencjalnych dodatnie inotropowe dzialanie (dp/dt).. ponadto jako kryterium mocy dzialania substancji ustalono kazdorazowo osiagniete maksimum dzialania (odnosnie dp/dt) i odpowiadajaca mu dawka.Nastepujaca tablica zawiera podporzadkowanie ekwipotencjalnych dawek (De. c = kaz- dorazowa dawka w mg/kg), która prowadzi .do zwiekszenia sily skurczu serca o 1,5 mHg sek.) i maksymalna sila dzialania (wmax = maksymalny wzrost sily skurczu dp/dt - w odniesieniu do kazdorazowej wartosci wyjsciowej).Wyniki: Substancja (przyklad) II DE1 5 mHg/sek mg kg dozylnie 0,03 .' W max mHg/sek 4,9 Dla wytworzenia srodków leczniczych zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami, substancjami zapachowymi, smakowymi i barwnikami, po czym formuje przykladowo na tabletki albo drazetki, albo po dodaniu odpo¬ wiednich substancji pomocniczych rozprasza lub rozpuszcza w wodzie lub oleju, jak np. oleju oliwkowym.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe substancje o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole mozna stosowac w postaci cieklej lub stalej jelitowo albo pozajelitowe Jako srodo¬ wisko do wstrzykiwania stosuje sie przewaznie wode, która zawiera dodatki uzywane do roz¬ tworów do wstrzykiwania, jak stabilizatory, srodki ulatwiajace rozpuszczanie albo bufory.Tego rodzaju dodatkami sa np* bufor winianowy i cytrynianowy, etanol, substancje kom- pleksotwórcze, jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole oraz wysoko-4 148 017 czasteczkowe polimery, jak ciekly politlenek etylenu, w celu regulowania lepkosci. Stalymi nosnikami sa przykladowo skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, wysokodyspersyjne kwasy krzemowe, wysokoczasteczkowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, zwierzece i roslinne tluszcze oraz stale polimery wy¬ sokoczasteczkowej, jak glikole polietylenowe. Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga ewentualnie zawierac substancje smakowe i slodzace.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 podaje sie zwykle w ilosci 10 - 500 mg dziennie przy ciezarze ciala 75 kg. Korzystne jest podawanie 2-3 razy dziennie 1-2 tabletek o zawartosci substancji czynnej 5 - 200 mg. Tabletki moga byc równiez opóznione, przez qo podaje sie tylko 1 raz dziennie 1-2 tabletek o zawartosci substancji czynnej 10 - 500 mg. Substancje czynna mozna stosowac równiez przez wstrzykiwa¬ nie 1-8 razy dziennie wzglednie przez kroplówke, przy czym zwykle wystarcza 5 - 200 mg na dzien.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wynalazek: Przyklad I. 7,7-dimetylo-2-(4-pirydylo)-6,7-dihydro-3Hf5H-pirolo/2,3-fy benzimidazol-6-on.Mieszanine 23 g, 0,1 mola 5-hydrazyno-2-(4-pirydylo)-benzimidazolu z 8,8 g 0,1 mo¬ la kwasu 2-metylopropionowego miesza sie przez okolo 3 godziny w 130°C i po ochlodzeniu masy poddaje obróbce z woda. Mocno odciaga sie i przemywa dobrze eterem. Pozostalosc (14,3 g) miesza sie dokladnie z subtelnie sproszkowanymi 75 g tlenku wapnia i ogrzewa sie do 180°C w kolbie w atmosferze azotu przez okolo 4 godziny. Po ochlodzeniu miesza sie z woda i po dodaniu 600 ml 2n HCL ogrzewa do wrzenia przez okolo 1 godzine pod chlodnica zwrot¬ na. Odciaga sie i pozostalosc poddaje kilkakrotnej obróbce dimetyloformamidem az do roz¬ puszczenia malej ilosci nieorganicznej pozostalosci. Wodny przesacz ekstrahuje sie ukladem dichlorometan n-butanol, laczy wszystkie organiczne fazy i zateza w prózni. Nastepnie oczy¬ szcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej z zelu krzemionkowego 60 (Merck) eluujac ukladem dichlorometan/metanol 95:5 80:20 pozadany produkt, który nastepnie przekrystalizo- wuje sie z metanolu.Wydajnosc: 3,3 g (12* wydajnosci teoretycznej) temperatura topnienia 285 - 288°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a) 7,7-dimetylo-2-(2-pirydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /~2,?-fJ benzimidazol-6-on x 0,3 H20 z 5-hydrazyno-2-(2-pirydylo)-benzimidazolu i kwasu 2-metylopropionowego z wydajnoscia 14#, temperatura topnienia 184 - 188°C (woda). b) 7,7-dimetylo-2-(3-pirydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /~2,3-7/ benzimidazol-6-on x 3 H-0 z 5-hydrazyno-2-(3-pirydylo)-benzimidasolu i kwasu 2-metylopropionowego, z wydajnoscia: 13%, temperatura topnienia: 330-333°C (dioksan/woda 2:1). c) 7,7-dim9tylo-2-(4-pirydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo [z,J-f] benzimidazol-6-on z 5-hy- drazyno-2-(4-pirydylo)-benzimidazolu i kwasu 2-metylopropionowego, z wydajnoscia: 11 %9 temperatura topnienia: 215°C etanol/woda 1:3, d) 7,7-dimetylo-2-/~4-(2-metylopirydylo)J7 -6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo /~2,3-f/ benzimidazol- -6-on x 0,6 H20 z 5-hydrazyno-2-/ 4-(2-metylopirydylo) ] -benzimidazolu i kwasu 2-metylo¬ propionowego z wydajnoscia: 13#, temperatura topnienia 311 - 313°C (aceton). e) 7,7-dimetylo-2-(4-pirydyloetylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/ benzimidazol-6-on x 0,6 H20 z 5-hydrazyno-2(4-pirydyloetylo)-beriziniidazolu i kwasu 2-metylopropionowego z wydajnoscia: 12% temperatura topnienia: 151 - 154°G (woda) f) 7,7-dimetylo-2-yr3-(6-metylopirydylo)y -6,7-dihydro-3H,5K-pirolo- /2,3-fy benzimidazol- -6-on z 5-hydrazyno- / 2-(6-metylopirydylo) /-benzimidazolu i kwasu 2-metylopropionowego z wydajnoscia: V^%, temperatura topnienia: } 360°C (octan etylu) widmo masowe: m/e = 293,292,277 (100^)148 017 5 g) chlorowodorek 2-(4-pirydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/ benzimidazol-6-onu z 5-hydrazyno-2-(4-pirydylo)-benzimidazolu i chlorku acetylu z wydajnoscia: 5#» temperatura topnienia: y 300°C (etanol HCL) widmo masowe: m/e ¦ 4-66,394 (100#) 147,73 h) 7-metylo-2-(3-pirydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/ benzimidazol-6-on z 5-hydra- zyno-2-(3-?irydylo)-benzimidazolu i kwasu propionowego, z wydajnoscia: 1596, temperatura topnienia: y 300°C (dioksan/metanol), widmo masowe: m/e = 264 (100#), 249f236 i) 7-metylo-2-(4-?irydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-i'/ benzimidazol-6-on z 5-hydra- zyno-2-(4-pirydylo)-benzimidazolu i kwasu propionowego, z wydajnoscia: 13#» temperatura topnienia: 315- - 318°C (etanol/woda).Przyklad II. 7,7-dimetylo-2-(4-N-oksy?irydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo- /2,3-f / benzimidazol-6-on x 3 H^O Roztwór 3,9 g (0,014 mola) 7,7-dimetylo-2-(4-pirydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo 2,3-f benzimidazol-6-onu w 50 ml lodowatego kwasu octowego z 20 ml JQ% nadtlenku wodoru miesza sie przez 2 dni w temperaturze 50 C, a nastepnie rozciencza woda.Wytracona substancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z ukladu dioksan/woda1:1. ' Wydajnosc: 1,4 g, czyli 34# wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 260 - 262 C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nizej wymienione zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku: 7,7-dimetylo-2-(3-pirydylowinylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/ benzimidazol-6-on, o temperaturze topnienia 203 - 207°C (woda + 5% CH^OH), 7, 7-dimetylo-2- / 3-(2-metoksy-6-metylopirydylo) /-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo/ 2,3-f / benzi- midazol-6-on, o temperaturze topnienia: 296-298°C, 7-(2-propylo)-2-(4-pirydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/ benzimidazol-6-on, o tempe¬ raturze topnienia: 215 - 220°G (etanol/woda), 7-cyklopentylo-2-(4-pirydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/ benzimidazol-6-on, o tempe¬ raturze topnienia: 200 - 204°C (dioksan/metanol), 7,7-dietylo-2-(4-pirydylo)-6t7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f / benzimidazol-6-on x CH^CH, o o temperaturze topnienia: 216 - 219 C, 7-(2-metylopropylo)-2-(4-pirydylo)-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f /benzimidazol-6-on x 1,5 HpO, o temperaturze topnienia: 200 - 202°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pirolobenzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa, lub cykloalkilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, lub R, i IL razem stanowia grupe cykloalkilenowa, X oznacza kreske wartosciowosci, grupe alkilenowa o 1-4 atomach wegla lub grupe winylenowa, Py oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydylo- wa,która ewentualnie przy heteroatomie pierscienia zawiera atom tlenu i lub jest podstawio¬ na jedna lub kilkoma .grupami alkilowymi lub alkoksylowymi, ich tautomerów i ich fizjologicz¬ nie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu karboksylo- wego o wzorze 3 do odpowiedniego hydrazydu, który nastepnie poddaje sie cyklizacji w warun¬ kach alkalicznych, przy czym R^, R2i Py i X maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze 1, zas zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami.148 017 Py- WZtfR 1 Py- NH-NH- WZÓR 2 R1 HC —COOH I *2 WZÓR 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL