Opis patentowy opublikowano: 89 10 312 147 239 niki alkilowe lub alkoksylowe pierscienia pirydynowego zawieraja 1-6, zwlaszcza 1-4 atomów wegla. Wyróznia sie grupa metylowa i etylowa, wzglednie metoksylowa i etoksylowa. Jako atom chlorowca rozumie sie atom fluoru, chloru i bromu, zwlaszcza atom chloru.Jezeli Py oznacza grupe 2-, 3- albo 4-pirydylowa, która ewentualnie przy heteroatomie pierscienia zawiera atom tlenu i/albo jest podstawiona jedna lub kilkoma grupami alkilowymi, alkoksylowymi, hydroksylowymi, cyjanowymi, jak równiez atomami chlorowca, zas X oznacza kreske wartosciowosci, wówczas w znaczeniu tym wyróznia sie grupa 2-/N-oksypirydylowa/, 3-pirydylowa, 3-/6-metylopirydylowa/, 3-/6-hydroksy-pirydylowa/, 3-/2-metoksy-6-metylopi- rydylowa/, 4-pirydylowa, 4-/N-oksypirydylowa/, 4-/2-metylopirydylowa/, 4-/2-hydroksypirydy- lowa/, 4/2-chloropirydylowa/ oraz grupa 4-/3-hydroksypirydylowa/.Jezeli X oznacza grupe alkilenowa o 1-4 atomach wegla albo grupe winylenowa, a Py oznacza grupe 2-, 3- albo 4-pirydylowa, wówczas w tym znaczeniu szczególnie wyróznia sie grupa 3- pirydylometylowa, 3-pirydyloetylowa, 3-pirydylowinylowa, 4-pirydylometylowa, 4-pirydyloety- lowa i grupa 4-pirydylowinylowa.Wyrózniaja sie dzialaniem farmakologicznym pirolobenzimidazole o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, 2-propylowa, 2-metylopropylowa albo cyklopentylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, R1 i R2 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja pierscien cyklopentanu, X oznacza kreske wartoscio¬ wosci, grupe metylenowa, etylenowa albo winylenowa, zas Py oznacza grupe N-tlenku pirydylu albo grupe pirydylowa, która jest ewentualnie podstawiona pojedynczo lub kilkakrotnie grupa hydroksylowa, metoksylowa, metylowa albo atomem chlorowca.Szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza kreske wartoscio¬ wosci, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, zas Py oznacza grupe N-tlenku pirydylu albo grupe pirydylowa, która jest ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub grupa metylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie nastepujaco: zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie acylowaniu reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 3, przewaznie chlorkiem kwasowym i cyklizuje kwasami Lewisa (AICI3) (Synteza Stolle'), przy czym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R1, R2 Py i X maja wyzej podane znaczenie.Wedlug tej metody mozna wytwarzac przykladowo 7-monopodstawione zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1.Reaktywnymi pochodnymi kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 3 sa szczególnie chlorki kwasowe, bezwodniki albo estry mesylowe i tosylowe.Wymienione wyzej cyklizacje do pozadanych zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników, jak w etanolu, izopropanolu, lodowatym kwasie octowym, benzenie, toluenie, chlorobenzenie, glikolu, eterze dimetylowym glikolu etylenowego, sulfolanie /1,1-ditlenek tetrahydrotiofenu/ albo dimetyloformamidzie w temperaturze 0-220°C, przewaznie jednak w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewen¬ tualnie w obecnosci srodka kondensujacego, jak tlenochlorku fosforu, chlorku tionylu, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu polifosfo- rowego albo ewentualnie takze w obecnosci zasady, jak wodorotlenku sodu, metanolu sodu albo tert-butanolanu potasu. Jednak cyklizacje mozna prowadzic takze bez rozpuszczalnika i/albo srodka kondesujacego.Dodatkowe przeksztalcenie zwiazków o wzorze ogólnym 1 w inne zwiazki o wzorze ogólnym 1 dotyczy np. utleniania grupy pirydylowej na odpowiedni N-tlenek, co prowadzi sie przewaznie nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym, jak równiez wodorowanie nienasyconego podstawnika.Dotyczy to zwlaszcza worodowania zwiazku winylowego /X -- CH = CH-/ do odpowiedniego zwiazku etylowego. W celu przeprowadzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich tauto- merycznych odmian w7 farmakologicznie dopuszczalne sole poddaje sie te zwiazki reakcji przewaz¬ nie w rozpuszczalniku organicznym z równowazna iloscia nieorganicznego lub organicznego kwasu, np. kwasu solnego, bromowodorowego, fosforowego, siarkowego, octowego, cytryno¬ wego, winowego, maleinowego, fumarowego, benzoesowego albo kwasu cykloheksylosulfami- nowego.147239 3 Badania farmakologiczne potwierdzaja dzialanie nowych zwiazków.Badania te prowadzono nastepujacymi metodami.Samce szczurów Sprague — Dawley o ciezarze od okolo 350 do okolo 450 g usypiano zastrzykiem sródotrzewnowym barbituranu. Do badan przygotowywano zwierzeta w nastepujacy sposób: — przez prawa arterie szyjna (arteria carotis dextra) wprowadzono cisnieniowy cewnik pomiarowy (Millar Mikrotip o srednicy 0,5 mm) do lewej komory serca. Za pomoca tego aparatu pomiarowego rejestrowano cisnienie wewnatrz lewej komory serca w sposób ciagly.— Do zyly szyjnej przymocowano cewnik polipropylenowy, w celu wstrzykiwania dozylnie badanej substancji.— Przez tetnice udowa wprowadzono ceownik polipropylenowy do aorty brzusznej w celu bezposredniego pomiaru tetniczego cisnienia krwi.— EKG wykonano za pomoca wkluwanej elektrody.Podczas przygotowywania zwierzat i w ciagu nastepujacego trwania badania szczury byly trwale przymocowane do stolu operacyjnego elektrycznie ogrzewanego i termostatycznie utrzymywanego.Stosowanie badanej substancji przeprowadzano zawsze za pomoca dozylnych zastrzyków, przy czym objetosc zastrzyku wynosila 1 ml/kg ciezaru ciala. W odstepach kazdorazowo wynosza¬ cych 10 minut wstrzykiwano dozylnie wzrastajace od 0,01-30 mg dawki.W ten sposób otrzymano krzywe dzialania dawek w odniesieniu do rejestrowanych parame¬ trów badanych substancji.Z danych pomiarowych obliczono przez obliczenie regresji dawek ekwipotencjalnych dodanie inotropowe dzialanie (dp/dt), ponadto jako kryterium mocy dzialania ustalono kazdorazowo osiagniete maksimum dzialania (odnosnie dp/dt) i odpowiadajaca mu dawka. Nastepujaca tablica zawiera podporzadkowanie ekwipotencjalnych dawek (DEi ,5 = kazdorazowa dawka w mg/kg, która prowadzi do zwiekszenia sily skurczu serca o 1,5 mHg/ sek. i maksymalna sila dzialania /Wmax = maksymalny wzrost sily skurczu dp/dt — w odniesieniu do kazdorazowej wartosci wyjsciowej.Wyniki: Substancja DEi,5 mHg/sek. Wmax przyklad/ mg/kg dozylnie mHg/sek.II 0,03 4,9 Dla wytworzenia srodkówleczniczych zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami, substancjami zapachowymi, smakowymii barwni¬ kami, po czym formuje przykladowo na tabletki albo drazetki, albo po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych rozprasza lub rozpuszcza w wodzie lub oleju, jak np. oleju oliwkowym.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe substancje o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole mozna stosowac w postaci cieklej lub stalej jelitowo albo pozajelitowo. Jako srodowisko do wstrzykiwania stosuje sie przewaznie wode, która zawiera dodatki uzywane do roztworów do wstrzykiwania, jak stabilizatory, srodki ulatwiajace rozpuszczanie albo bufory. Tego rodzaju dodatkami sa np. bufor winianowy i cytrynianowy, etanol, substancje kompleksotwórcze,jak kwas etylenodiaminotetraoctowy ijego nietoksyczne sole oraz wysokoczasteczkowepolimery,jak ciekly politlenek etylenu, w celu regulowania lepkosci. Stalymi nosnikami sa przykladowo skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, wysokodyspersyjne kwasy krzemowe, wysokoczasteczkowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, zwierzece i roslinne tluszcze oraz stale polimery wysokoczasteczkowe,jak glikole polietylenowe.Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga ewentualnie zawierac substancje smakowe i slodzace.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 podaje sie zwykle w ilosci 10-500 mg dziennie przy ciezarze ciala 75 kg. Korzystnejest podawanie 2-3 razy dziennie 1-2 tabletek o zawartosci substancji czynnej 5-200 mg. Tabletkimoga byc równiez opóznione, przez co4 147 239 podaje sie tylko 1 raz dziennie 1-2 tabletki o zawartosci substancji czynnej 10-500 mg. Substancje czynna mozna stosowac równiez przez wstrzykiwanie 1-8 razy dziennie wzglednie przez krop¬ lówke, przy czym zwykle wystarcza 5-200 mg/dzien.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.P r z y k l a d I. 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo[2,3-f]benzimidazol-6- on.Roztwór 21 g, 0,2 mola 5-amino-2-/4-pirydylo/-benzimidazolu w 200 ml dichlorometanu zadaje sie 30,3 g, 0,3 mola trietyloaminy i miesza sie przez okolo 15 minut w temperaturze pokojowej. Przy chlodzeniu lodem wkrapla sie nastepnie 25,3 g, 0,11 mola bromku kwasu 2- bromo-2-metylopropionowego i miesza w temperaturze pokojowej przez okolo 2 godziny. Zateza sie w prózni do sucha i dobrze miesza 2 razy z woda, odciaga, przemywa eterem i dobrze suszy.Otrzymany surowy produkt miesza sie starannie z 40 g, 0,3 mola AICI3 i ogrzewa do 160°C przy mieszaniu w atmosferze azotu. Po okolo 5 godzinach ochladza sie i poddaje ostroznie obróbce woda i nastepnie mala iloscia HC1 i odciaga. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie etanolu i dichlorometanu (okolo 1,5 litra), suszy i zateza. Pozostalosc przerabia sie z mala iloscia octanu etylu i odciaga. Nastepnie oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemion¬ kowym (Kieselgel 60 Merck) i eluuje ukladem dichlorometan/metanol 95 :5-80:20 pozadany produkt, który nastepnie przekrystalizowuje sie z malej ilosci metanolu. Wydajnosc: 4,3 g (15% wydajnosci teoretycznej), temperaturze topnienia: 285-288°C.Zwiazki wyjsciowe wytwarza sie nastepujaco: a) 5-amino-2-/4-pirydylo/-benzimidazol. Roztwór 23,2 g ,0,097 mola 5-nitro-2-/4-pirydylo/- benzimidazolu w 250 ml metanolu wodoruje sie energicznie mieszajac wobec 1,5 g 10% Pd/C.Nastepnie katalizator odciaga sie, przesacz zateza do utworzenia sie piany.Wydajnosc 17,4 g (85% wydajnosci teoretycznej). Przekrystalizowanie z etanolu/wody daje krystaliczny produkt o tempe¬ raturze topnienia 139-143°C b) 5-nitro-2/4-pirydylo/-benzimidazol. Do roztworu 45g, 0,3 mola l,2-diamino-4-nitro- benzenu w 500 ml dichlorometanu dodaje sie 90 ml, 0,81 mola trietyloaminy i przy energicznym mieszaniu i chlodzeniu lodem wprowadza 60 g, 0,34 mola chlorowodorku kwasu 4-pirydynokar- boksylowego. Miesza sie dalej przez okolo 3 godziny w temperaturze pokojowej. Utworzona zawiesine zadaje sie woda z lodem i osad odciaga. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 800 ml etanolu i ogrzewa ze stezonym HC1 (50 ml) przez 2 dni, pod chlodnica zwrotna. Mieszanine zateza sie w prózni, sól HC1 przenosi sie do wody i alkalizuje wodnym roztworem amoniaku. Wytracone krysztaly odciaga sie, przemywa woda, nastepnie eterem i na powietrzu zateza do sucha. Wydaj¬ nosc: 71,3 g (98%), temperatura topnienia: 280°C. (rozklad).W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a) 7,7-dimetylo-2-/2-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f]benzimidazol-6-on X 0,3 H2O z 5-amino-2-/2-pirydylo/-benzimidazolu i bromku kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego, z wydajnoscia 17%, temperatura topnienia: 186-188°C (woda). b) 7,7-dimetylo-2-/3-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f]benzimidazol-6-on X 3 H2O z 5-amino-2-/3-pirydylo/-benzimidazolu i bromku kwasu 2-bromo-2-metylo-propionowego, z wydajnoscia 12%, temperatura topnienia: 331-335°C (dioksan/woda 2:1) c) 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H pirolo /2,3-f/benzimidazol-6-on X 4H2O z 5-amino-2-/4-pirydylo/-benzimidazolu i bromku kwasu 2-bromo-2-metylopropionowego z wydajnoscia 16%, temperatura topnienia: 215°C (etanol/woda 1:3) d)7,7-dimetylo-2-/4-/2-metylopirydylo//-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo/2,3-f/benzimidazol-6- on X 0,6 H2O z 5-amino-2-/4-/2-metylopirydylo//-benzimidazolu i bromku kwasu 2-bromo-2- metylopropionowego z wydajnoscia 12%, temperatura topnienia: 311 — 313°C (aceton)' e) 7,7-dimetylo-2-/4V2-chloropirydylo//-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/benzimidazol- 6-on z 5-amino-2-/4-/2-chloropirydylo/-benzimidazolu i bromku kwasu 2-bromo-2-metylo- propionowego z wydajnoscia 18%, temperatura topnienia: 341-344°C (octan etylu), f) 7,7-dimetylo-2-/4-pirydyloetylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo /2,3-f/benzimidazol-6-on- X0,6 H2O z 5-amino-2-/4-pirydyloetylo/-benzimidazolu i bromku kwasu 2-bromo-2-metylo- propionowego, z wydajnoscia 15%, temperatura topnienia: 150-154°C (woda),147 239 5 g) 7-metylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6-on z 5-amino- 2-/4-pirydylo/benzimidazolu i bromkukwasu 2-bromopropionowego z wydajnoscia 23%, tempe¬ ratura topnienia: 315-318°C (etanol/woda), h) 7-etylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6-on z 5-amino-2- /4-pirydylo/-benzimidazolu i bromku kwasu 2-bromomaslowego z wydajnoscia 13%, temperatura topnienia: 270-272°C (octan etylu/metanol).Przyklad II. 7,7dimetylo-2-/4-metylo-2-/4-N-oksypirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo- /2,3-f/benzimidazol-6-on X 3 H2O.Roztwór3,9g(0,014mola)7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo/2,3-f/benz- imidazol-6-onu w 50 ml lodowatego kwasu octowego z 20 ml 30% nadtlenku wodoru miesza sie przez 2 dni w temperaturze 50°C, a nastepnie rozciencza woda. Wytracona substancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z ukladu dioksan/woda 1:1. Wydajnosc l,4g, czyli 34% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 260-262°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: a) z 7,7-dimetylo-2-/3-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6-onu z wydajnoscia 12% 7,7-dimetylo-2-/3-N-oksypirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo/2,3-f/benz- imidazol-6-on X 1,25 H2O, o temperaturze topnienia: 355-358°C (woda) b) 7,7-dimetylo-2-/4-/2-chloropirydylo//-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6- on, o temperaturze topnienia: 341-344°C (octan etylu), c) 7,7-dimetylo-2-/3-pirydylowinylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo /2,3-f/benzimidazol-6- onX0,75 H20, o temperaturze topnienia: 203-207°C (woda + 5% CH3OH). d) 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylometylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6- onX 1 H2O, o temperaturze topnienia: 333-337°C (woda/metanol 10:1), e) 7,7-dimetylo-2-/3-/2-metoksy-6-metylopirydylo//-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo/2,3-f/benz- imidazol-6-on, o temperaturze topnienia: 296-298°C, f) 7-etylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo/2,3-f/benzimidazol-6-on, o temperatu¬ rze topnienia: 270-272°C (octan etylu/metanol), g) 7-/2-propylo/-2-/4-pirydyloA6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo/2,3-f/benzimidazol-6-on, o tem¬ peraturze topnienia: 215-220°C (etanol/woda), h) 7-cyklopentylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6-on, o temperaturze topnienia: 200-204°C (dioksan/metanol), i) 7,7-dietylo-2- /4-pirydylo/ -6,7-dihydro-3H,5H- pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6- onXCH30H, o temperaturze topnienia: 216-219°C, j) 7-/2-metylopropylo/-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/benzimidazol-6- onX 1,5 H2O, o temperaturze topnienia: 200-202°C. PL PL PL PL PL PL PL PL