如本文中所使用,術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基團。較佳之烷基為具有1-4個碳原子之基團。 如本文中所使用,術語「低碳烷氧基」表示其中烷基經由氧原子連接的如上文所定義之烷基。 術語「環烷基」表示具有3-6個碳環原子之烷基環。 術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包括與以下無機酸及有機酸之鹽,諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似酸。 本發明之一個實施例為式IA化合物:
, 其中 R
1
/R
2
彼此獨立地為氫、C(O)-低碳烷基、環烷基、-(CH
2
)
2
-低碳烷氧基、低碳烷基或氧雜環丁烷基; 或R
1
及R
2
可與其所連接之N原子一起形成基團
; R
3
為氫或低碳烷基; 且其中該胺基NR
1
R
2
亦可在對位且R
3
可在間位, 以及其醫藥學上可接受之鹽;外消旋混合物;或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體,例如以下化合物: 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(6-嗎啉基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮 1-(6-胺基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(6-(吡咯啶-1-基)吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮 N-(6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)吡嗪-2-基)乙醯胺 1-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(6-(環丙基胺基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-[6-(2-甲氧基乙基胺基)吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(6-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(6-((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(6-(6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 3-(6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)吡嗪-2-基)噁唑啶-2-酮 1-(6-((1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(6-(氧雜環丁烷-3-基胺基)吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-1-(5-甲基-6-嗎啉基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(6-((2-甲氧基乙基)胺基)-5-甲基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 3-(6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-3-甲基吡嗪-2-基)噁唑啶-2-酮 (R)-3-(6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)吡嗪-2-基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮 (S)-3-(6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)吡嗪-2-基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-嗎啉基吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-1-(5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(5-((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(5-((2-羥基乙基)胺基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 外消旋-(1S,5R)-4-(6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)吡嗪-2-基)-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-酮 3-(6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)吡嗪-2-基)-5,5-二甲基噁唑啶-2-酮或 1-(6-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。 本發明之一個實施例為式IB化合物:
, 其中 R
1
/R
2
彼此獨立地為氫、C(O)-低碳烷基、環烷基、-(CH
2
)
2
-低碳烷氧基、低碳烷基或氧雜環丁烷基; 或R
1
及R
2
可與其所連接之N原子一起形成基團
; R
3
為氫或低碳烷基; 且其中該胺基NR
1
R
2
及R
3
可在其他位置, 以及其醫藥學上可接受之鹽;外消旋混合物;或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體,例如以下化合物: 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-嗎啉基嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮。 本發明之一個實施例為式IC化合物:
, 其中 R
1
/R
2
彼此獨立地為氫、C(O)-低碳烷基、環烷基、-(CH
2
)
2
-低碳烷氧基、低碳烷基或氧雜環丁烷基; 或R
1
及R
2
可與其所連接之N原子一起形成基團
; R
3
為氫或低碳烷基; 且其中該胺基NR
1
R
2
可在其他位置, 以及其醫藥學上可接受之鹽;外消旋混合物;或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體,例如以下化合物: 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-嗎啉基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮。 本發明之一個實施例為式ID化合物:
, 其中 R
1
/R
2
彼此獨立地為
氫
、
C(O)- 低碳烷基
、環烷基、-(CH
2
)
2
-低碳烷氧基、低碳烷基或氧雜環丁烷基; 或R
1
及R
2
可與其所連接之N原子一起形成基團
; R
3
為氫或低碳烷基; 且其中該胺基NR
1
R
2
可在其他位置, 以及其醫藥學上可接受之鹽;外消旋混合物;或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體,例如以下化合物: 1-(5-胺基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-嗎啉基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮。 本發明之一個實施例為式IE化合物:
, 其中 R
1
/R
2
彼此獨立地為氫、C(O)-低碳烷基、環烷基、-(CH
2
)
2
-低碳烷氧基、低碳烷基或氧雜環丁烷基; 或R
1
及R
2
可與其所連接之N原子一起形成基團
; R
3
為氫或低碳烷基; 且其中該胺基NR
1
R
2
及R
3
可在其他位置, 以及其醫藥學上可接受之鹽;外消旋混合物;或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體,例如以下化合物: 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(6-嗎啉基吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮 3-(6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮 1-(6-胺基-5-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 N-(6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)乙醯胺 3,3-二甲基-1-(5-甲基-6-嗎啉基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或 3-(6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)噁唑啶-2-酮。 本發明之一個實施例為式IF化合物:
, 其中 就R
2
為氫而言,該胺基-NR
1
R
2
可與如式I中所描述的該基團A之兩個鄰近碳原子一起形成選自以下之另一稠環:
; R
3
為氫; 以及其醫藥學上可接受之鹽;外消旋混合物;或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體,例如以下化合物: 1-(1H-吲哚-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮 5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮 5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮 6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮 7-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮 6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮 1-環丙基-6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮 1',3,3,3',3'-五甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-[1,6'-聯吲哚啉]-2,2'-二酮 1'-(4-甲氧基苯甲基)-3,3,3',3'-四甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-[1,6'-聯吲哚啉]-2,2'-二酮 6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮 3,3,3',3'-四甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-[1,6'-聯吲哚啉]-2,2'-二酮 3,3-二甲基-1-(2-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 7'-氟-1',3,3,3',3'-五甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-[1,6'-聯吲哚啉]-2,2'-二酮 6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 7-環丙基-3-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(7H)-酮 5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吲哚啉-2-酮 3,3,3',3'-四甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-[1,6'-聯吲哚啉]-2,2'-二酮 3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮 1-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或 3,3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。 本發明式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法,例如藉由下文描述之方法製備,該等方法包含 a) 使具有下式之化合物:
與具有下式之化合物: Y-A(R
3
)-NR
1
R
2
2 反應成為具有下式之化合物:
, 其中Y為Cl、Br或I且其他基團具有如上文所述之含義,且 必要時,將所獲得之該等化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽;或 b) 使式4化合物:
與HNR
1
R
2
反應成為式I化合物:
, 其中X為Cl、Br或I且其他基團具有如上文所述之含義,且 必要時,將所獲得之該等化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。 本發明之式
I
化合物之製備可以連續或彙集合成途徑進行。本發明化合物之合成展示於以下流程中。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示,否則用於該等方法之以下描述中的取代基及指數具有上文中所給出之意義。 更詳言之,式
I
化合物可藉由以下所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製備。個別反應步驟之適當反應條件對熟習此項技術者而言為已知的。反應順序不限於流程中所呈現之一個順序,然而,視起始物質及其各別反應性而定,反應步驟之順序可自由改變。起始物質可商購,或可藉由與以下所給出之方法類似之方法、藉由實例中所描述之方法或藉由此項技術中已知之方法來製備。
流程 1 A =經取代吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡啶及稠環之式
I
化合物可藉由使化合物
1
(WO2014/202493 A1)與芳基-鹵化物
2
(Y = Cl,Br,I)在碘化銅(I)、配位體(諸如N,N'-二甲基乙二胺)及鹼(例如碳酸鉀)存在下偶合而製備。
流程 2 式
4
化合物可用化合物
1
(WO2014/202493 A1)及芳基-鹵化物
3
(Y = Cl,Br,I)在碘化銅(I)、配位體(諸如N,N'-二甲基乙二胺)及鹼(例如碳酸鉀)存在下合成。最終化合物
I
可由化合物
4
(X= Cl,F)藉由在鹼、優先三乙胺或碳酸鉀存在下芳族取代而製備。
實驗部分
提供以下實例以說明本發明。其不應視為限制本發明之範疇,而僅僅作為本發明之代表。
縮寫:
Boc,第三丁氧基羰基; DIPEA,二異丙基乙胺; DMAP,二甲基胺基吡啶; DMF,二甲基甲醯胺; DMSO,二甲基亞碸; EDCI,1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺; EtOAc,乙酸乙酯; HOBt,1-羥基苯并三唑; MeOH,甲醇; NMP,N-甲基-2-吡咯啶酮; PMB,對甲氧基苯甲基; TFA,三氟乙酸; THF,四氫呋喃。
通用
:矽膠層析法係使用填充有矽膠(ISOLUTE®管柱、TELOSTM快速管柱)或二氧化矽-NH
2
凝膠(TELOSTM快速NH
2
管柱)之濾筒在ISCO Combi Flash Companion上或在玻璃管柱上在矽膠60 (32-60目,60 Å)上進行。MS:質譜(MS)係在Perkin-Elmer SCIEX API 300上用離子噴霧(正或負)方法量測。
實例 1 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(6- 嗎啉基吡嗪 -2- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 在壓力管中,鼓泡氬氣通過3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(80 mg,316 µmol,Eq:1,WO2014/202493 A1)、4-(6-溴吡嗪-2-基)嗎啉(116 mg,474 µmol,Eq:1.5)及碳酸鉀(87.3 mg,632 µmol,Eq:2)於乙腈(1.26 ml)中之懸浮液5分鐘。添加碘化銅(I) (6.02 mg,31.6 µmol,Eq:0.1)及N,N'-二甲基乙二胺(5.57 mg,6.8 µl,63.2 µmol,Eq:0.2),再次用氬氣沖洗,且將管密封且將反應混合物加熱至120℃隔夜。將粗物質用二氯甲烷稀釋且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所要產物(115 mg,87%)。MS (m/z) = 417.2 [M + H]+。
實例 2 1-(6- 胺基吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 在壓力管中,鼓泡氬氣通過3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(80 mg,316 µmol,Eq:1,WO2014/202493 A1)、6-溴吡嗪-2-胺(82.4 mg,474 µmol,Eq:1.5)及碳酸鉀(87.3 mg,632 µmol,Eq:2)於乙腈(1.26 ml)中之懸浮液5分鐘。添加碘化銅(I) (12 mg,63.2 µmol,Eq:0.2)及N,N'-二甲基乙二胺(11.1 mg,13.6 µl,126 µmol,Eq:0.4),再次用氬氣沖洗,將管密封且將反應混合物加熱至120℃隔夜。將粗物質用二氯甲烷稀釋且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所要產物(80 mg,73%)。MS (m/z) = 347.2 [(M+H)
+
]。
實例 3 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(6-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例3係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與1-(6-溴吡嗪-2-基)吡咯啶-2-酮,類似於實例2製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(97%)。 MS (m/z) = 415.2 [(M+H)
+
]。
實例 4 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(6-( 吡咯啶 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例4係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與2-溴-6-(吡咯啶-1-基)吡嗪,類似於實例2製備,得到呈淡紅色固體狀之標題化合物(92%)。MS (m/z) = 401.2 [(M+H)
+
]。
實例 5 N-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 乙醯胺 將1-(6-胺基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(55 mg,159 µmol,Eq:1,實例2)及乙酸酐(32.4 mg,30 µl,318 µmol,Eq:2)與乙酸(529 µl)組合。將反應混合物加熱至80℃且攪拌2小時。將反應混合物傾入50 mL飽和碳酸氫鈉中,且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。將有機層合併且用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,隨後過濾且在真空中蒸發。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所要產物(53 mg,85%)。MS (m/z) = 389.1 [M + H]+
實例 6 1-(6-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 a) 1-(6- 氯吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例6a係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與2-溴-6-氯吡嗪,類似於實例1製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(58%)。MS (m/z) = 366.2 [(M+H)
+
]。
b) 1-(6-(4,4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 將1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(50 mg,137 µmol,Eq:1)、三乙胺(27.7 mg,38.1 µl,273 µmol,Eq:2)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(25.8 mg,164 µmol,Eq:1.2)與四氫呋喃(342 µl)組合。將反應混合物加熱至100-150℃後持續3天,規律地添加胺及鹼直至無起始物質剩餘。在真空中濃縮粗物質。 將殘餘物藉由矽膠層析、隨後製備型HPLC而純化,得到呈白色固體狀之所要產物(29 mg,47%)。MS (m/z) = 451.2 [M + H]+。
實例 7 1-(6-( 環丙基胺基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 將1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(50 mg,137 µmol,Eq:1,實例6a)及環丙胺(546 mg,674 µl,9.57 mmol,Eq:70)組合。將反應混合物加熱至100℃且攪拌5小時。 藉由矽膠層析純化殘餘物,隨後用二異丙醚濕磨,得到呈淡黃色固體狀之所要產物(30 mg,56%)。 MS (m/z) = 387.2 [M + H]+。
實例 8 1-[6-(2- 甲氧基乙基胺基 ) 吡嗪 -2- 基 ]-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚 啉 -2- 酮 將1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(50 mg,137 µmol,Eq:1,實例6a)及2-甲氧基乙胺(616 mg,716 µl,8.2 mmol,Eq:60)在100℃下加熱24小時。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈白色泡沫狀之所要產物(52 mg,94%)。MS (m/z) = 405.2 [M + H]+。
實例 9 1-(6-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例9係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與哌啶-4-醇,類似於實例6b製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(88%)。MS (m/z) = 431.2 [(M+H)
+
]。
實例 10 1-(6-(1,1- 二氧離子基硫代嗎啉基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例10係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與硫代嗎啉1,1-二氧化物,類似於實例6b製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(77%)。MS (m/z) = 465.2 [(M+H)
+
]。
實例 11 1-(6-(4- 羥基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 將1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(52 mg,142 µmol,Eq:1,實例6a)、4-甲基哌啶-4-醇(24.6 mg,213 µmol,Eq:1.5)及碳酸鉀(39.3 mg,284 µmol,Eq:2)與乙腈(711 µl)組合。將反應混合物加熱至100℃且攪拌3天直至無起始物質剩餘。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡黃色泡沫狀之所要產物(63 mg,99%)。MS (m/z) = 445.2 [M + H]+。
實例 12 1-(6-((2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例12係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與2-甲氧基-N-甲基乙胺,類似於實例11製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(95%)。MS (m/z) = 419.2 [(M+H)
+
]。
實例 13 1-(6-((1R,5S)-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [ 3.1.1] 庚烷 -6- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例13係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與(1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷2,2,2-三氟乙酸鹽,類似於實例11製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(91%)。MS (m/z) = 429.2 [(M+H)
+
]。
實例 14 1-(6-(6- 氧雜 -1- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例14係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與草酸6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-鎓,類似於實例11製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(17%)。MS (m/z) = 429.3 [(M+H)
+
]。
實例 15 3-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 噁唑啶 -2- 酮 在壓力管中,鼓泡氬氣通過1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(50 mg,137 µmol,Eq:1,實例6a)、噁唑啶-2-酮(17.9 mg,205 µmol,Eq:1.5)及碳酸鉀(37.8 mg,273 µmol,Eq:2)於乙腈(911 µl)中之懸浮液5分鐘。添加碘化銅(I) (10.4 mg,54.7 µmol,Eq:0.4)及N,N'-二甲基乙二胺(9.64 mg,11.8 µl,109 µmol,Eq:0.8),再次用氬氣沖洗,將管密封且將反應混合物加熱至120℃後持續6.5小時。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡黃色固體狀之所要產物(30 mg,52%)。MS (m/z) = 417.2 [M + H]+。
實例 16 1-(6-((1R,5S)-6- 氧雜 -3- 氮雜雙環 [ 3.1.1] 庚烷 -3- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例16係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與草酸(1R,5S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-鎓,類似於實例11製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(92%)。 MS (m/z) = 429.3 [(M+H)
+
]。
實例 17 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(6-( 氧雜環丁烷 -3- 基胺基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例17係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與氧雜環丁烷-3-胺,類似於實例8製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(36%)。MS (m/z) = 403.2 [(M+H)
+
]。
實例 18 3,3- 二甲基 -1-(5- 甲基 -6- 嗎啉基吡嗪 -2- 基 )-6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 a) 4-(6-氯-3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 嗎啉 將3,5-二氯-2-甲基吡嗪(100 mg,613 µmol,Eq:1)、氟化銫(280 mg,1.84 mmol,Eq:3)及嗎啉(53.4 mg,52.9 µl,613 µmol,Eq:1)與二甲基亞碸(2.04 ml)組合,且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾入20 mL水中且用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取。將有機層用水洗滌,經硫酸鈉乾燥,隨後過濾且在真空中蒸發。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡黃色黏性油狀之所要產物(78 mg,59%)。MS (m/z) = 214.1 [M + H]+。
b) 3,3- 二甲基 -1-(5- 甲基 -6- 嗎啉基吡嗪 -2- 基 )-6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 在壓力管中,鼓泡氬氣通過3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(80 mg,316 µmol,Eq:1,WO2014/202493 A1)、4-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)嗎啉(74.2 mg,347 µmol,Eq:1.1)及碳酸銫(134 mg,411 µmol,Eq:1.3)於二噁烷(1.58 ml)中之懸浮液5分鐘。添加Xantphos (36.5 mg,63.2 µmol,Eq:0.2)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (57.8 mg,63.2 µmol,Eq:0.2),再次用氬氣沖洗,將管密封且將反應混合物加熱至120℃隔夜。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡紅色泡沫狀之所要產物(90 mg,66%)。MS (m/z) = 431.2 [M + H]+。
實例 19 1-(6-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-5- 甲基吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 a) 6-氯-N-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基吡嗪 -2- 胺 實例19a係由3,5-二氯-2-甲基吡嗪與2-甲氧基乙胺,類似於實例18a製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(53%)。 MS (m/z) = 202.1 [(M+H)
+
]。
b) 1-(6-((2- 甲氧基乙基 ) 胺基 )-5- 甲基吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 6- 氯 -N-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基吡嗪 -2- 胺 實例19b係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-氯-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吡嗪-2-胺,類似於實例18b製備,得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(65%)。 MS (m/z) = 417.4 [(M-H)
+
]。
實例 20 3-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 噁唑啶 -2- 酮 a) 3-(6-氯-3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 噁唑啶 -2- 酮 實例20a係由3,5-二氯-2-甲基吡嗪與噁唑啶-2-酮,類似於實例18a製備,得到呈無色黏性油狀之標題化合物(77%)。 MS (m/z) = 214.1 [(M+H)
+
]。
b) 3-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 噁唑啶 -2- 酮 實例20b係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與3-(6-氯-3-甲基吡嗪-2-基)噁唑啶-2-酮,類似於實例18b製備,得到呈淡褐色泡沫狀之標題化合物(79%)。 MS (m/z) = 431.3 [(M+H)
+
]。
實例 21 (R)-3-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 異丙基噁唑啶 -2- 酮 實例21係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與(R)-(+)-4-異丙基噁唑啶-2-酮,類似於實例15製備,得到呈淡黃色非晶形固體狀之標題化合物(24%)。 MS (m/z) = 459.4 [(M+H)
+
]。
實例 22 (S)-3-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基 吲哚啉 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-4- 異丙基噁唑啶 -2- 酮 實例22係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與(S)-(-)-4-異丙基噁唑啶-2-酮,類似於實例15製備,得到呈淡黃色非晶形固體狀之標題化合物(24%)。 MS (m/z) = 459.4 [(M+H)
+
]。
實例 23 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(2- 嗎啉基嘧啶 -4- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例23係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與4-(4-溴嘧啶-2-基)嗎啉,類似於實例2製備,得到呈白色泡沫狀之標題化合物(99%)。MS (m/z) = 417.2 [(M+H)
+
]。
實例 24 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(4- 嗎啉基嘧啶 -2- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例24係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與4-(2-溴嘧啶-4-基)嗎啉,類似於實例2製備,得到呈無色固體狀之標題化合物(70%)。MS (m/z) = 417.2 [(M+H)
+
]。
實例 25 1-(5- 胺基吡啶 -3- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例25係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與5-溴吡啶-3-胺,類似於實例2製備,得到呈淡褐色固體狀之標題化合物(100%)。MS (m/z) = 346.1 [(M+H)
+
]。
實例 26 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(5- 嗎啉基吡啶 -3- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例26係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與4-(5-溴吡啶-3-基)嗎啉,類似於實例2製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(46%)。MS (m/z) = 416.2 [(M+H)
+
]。
實例 27 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例27係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與4-(6-溴吡啶-2-基)嗎啉,類似於實例2製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(72%)。MS (m/z) = 416.2 [(M+H)
+
]。
實例 28 3-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 噁唑啶 -2- 酮 a) 1-(6- 氯吡啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例28a係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與2-溴-6-氯吡啶,類似於實例2製備,得到呈黃色固體狀之標題化合物(63%)。MS (m/z) = 365.2 [(M+H)
+
]。
b) 3-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 噁唑啶 -2- 酮 實例28b係由1-(6-氯吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮與噁唑啶-2-酮,類似於實例15製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(42%)。MS (m/z) = 416.3 [(M+H)
+
]。
實例 29 1-(6- 胺基 -5- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例29係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-溴-3-甲基吡啶-2-胺,類似於實例2製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(89%)。MS (m/z) = 360.2 [(M+H)
+
]。
實例 30 N-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 將1-(6-胺基-5-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(72 mg,200 µmol,Eq:1,實例29)用乙酸(668 µl)稀釋。隨後添加乙酸酐(40.9 mg,37.8 µl,401 µmol,Eq:2)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。 將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉中且用二氯甲烷萃取(2×)。將有機相合併且鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,隨後過濾且在真空中蒸發,得到呈淡黃色固體狀之所要產物(82 mg,100%)。MS (m/z) = 402.3 [(M+H)
+
]。
實例 31 3,3- 二甲基 -1-(5- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 )-6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 a) 1-(6- 氟 -5- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例31a係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-溴-2-氟-3-甲基吡啶,類似於實例2製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(75%)。MS (m/z) = 363.2 [(M+H)
+
]。
b) 3,3- 二甲基 -1-(5- 甲基 -6- 嗎啉基吡啶 -2- 基 )-6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 將1-(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(53.8 mg,148 µmol,Eq:1)及嗎啉(776 mg,779 µl,8.91 mmol,Eq:60)在110℃下加熱2天。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡黃色泡沫狀之所要產物(55 mg,86%)。MS (m/z) = 430.3 [M + H]+。
實例 32 3-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 噁唑啶 -2- 酮 將1-(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(40 mg,110 µmol,Eq:1,實例31a)溶解於二甲基亞碸(368 µl)中。添加氟化銫(50.3 mg,331 µmol,Eq:3)及噁唑啶-2-酮(12.5 mg,143 µmol,Eq:1.3)。將反應混合物在100℃下攪拌24小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取(2×)。將有機相合併且鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,隨後過濾且在真空中蒸發。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈灰白色固體狀之所要產物(14 mg,29%)。MS (m/z) = 430.3 [(M+H)
+
]。
實例 33 1-(1H- 吲哚 -4- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例33係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與4-溴-1H-吲哚,類似於實例2製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(44%)。MS (m/z) = 369.2 [(M+H)
+
]。
實例 34 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -4- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例34係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶,類似於實例2製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(17%)。MS (m/z) = 370.2 [(M+H)
+
]。
實例 35 5-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡嗪 -2(3H)- 酮 a) 1-(6- 胺基 -5-( 甲基胺基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例35a係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與5-溴-N2-甲基吡嗪-2,3-二胺,類似於實例2製備,得到呈褐色固體狀之標題化合物(52%)。MS (m/z) = 376.2 [(M+H)
+
]。
b) 5-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡嗪 -2(3H)- 酮 將1-(6-胺基-5-(甲基胺基)吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(60 mg,160 µmol,Eq:1)及1,1'-羰基二咪唑(64.8 mg,400 µmol,Eq:2.5)與四氫呋喃(864 µl)組合。將反應混合物加熱至50℃且攪拌隔夜。 將殘餘物藉由矽膠層析純化且最終用乙酸乙酯濕磨,得到呈淡褐色固體狀之所要產物(19 mg,29%)。MS (m/z) = 402.2 [M + H]+。
實例 36 5-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡嗪 -2(3H)- 酮 a) 1-(5,6- 二胺基吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例36a係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與5-溴吡嗪-2,3-二胺,類似於實例2製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(94%)。MS (m/z) = 362.1 [(M+H)
+
]。
b) 5-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-b] 吡嗪 -2(3H)- 酮 實例36b係由1-(5,6-二胺基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮,類似於實例35b製備,得到呈淡黃色結晶固體狀之標題化合物(62%)。MS (m/z) = 388.2 [(M+H)
+
]。
實例 37 6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 a) 6-氯-1-(4- 甲氧基苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 將6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(300 mg,1.53 mmol,Eq:1,PCT國際申請案2014040969)溶解於二甲基甲醯胺(10.2 ml)中。添加碳酸銫(994 mg,3.05 mmol,Eq:2)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(263 mg,229 µl,1.68 mmol,Eq:1.1)。將反應混合物在80℃下攪拌5小時。將反應混合物傾入50 mL水中且用乙酸乙酯萃取(2×)。將經合併之有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,隨後過濾且在真空中蒸發,得到呈淡黃色固體狀之所要產物(473 mg,97%)。MS (m/z) = 317.1 [M + H]+。
b) 6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-1-(4- 甲氧基苯甲基 )-3,3- 二甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 將3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(80 mg,316 µmol,Eq:1,WO2014/202493 A1)在氬氣氛圍下溶解於無水且脫氣之二噁烷(1.58 ml)中。隨後添加6-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(150 mg,474 µmol,Eq:1.5)及碳酸銫(134 mg,411 µmol,Eq:1.3),隨後添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (57.8 mg,63.2 µmol,Eq:0.2)及xantphos (36.5 mg,63.2 µmol,Eq:0.2),且將管用氬氣沖洗。將反應混合物在120℃下攪拌24小時。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡黃色固體狀之所要產物(158 mg,94%)。MS (m/z) = 534.3 [M + H]+。
c) 6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 將6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(158.9 mg,298 µmol,Eq:1)及三氟乙酸(1.65 ml)在110℃下加熱數天直至無起始物質剩餘。在真空中蒸發反應混合物。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈灰白色固體狀之所要產物(42 mg,34%)。MS (m/z) = 414.3 [M + H]+。
實例 38 7-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-1H- 吡啶并 [2,3-b][1,4] 噁嗪 -2(3H)- 酮 實例38係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與7-溴-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮,類似於實例2製備,得到呈褐色固體狀之標題化合物(88%)。MS (m/z) = 402.2 [(M+H)
+
]。
實例 39 6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-1,3,3- 三甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 實例39係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-氯-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(PCT國際申請案2014040969),類似於實例37b製備,得到呈褐色固體狀之標題化合物(64%)。MS (m/z) = 428.3 [(M+H)
+
]。
實例 40 1- 環丙基 -6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2(3H)- 酮 實例40係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(PCT國際申請案2014040969),類似於實例37b製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(51%)。MS (m/z) = 454.4 [(M+H)
+
]。
實例 41 1',3,3,3',3'- 五甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-[1,6'- 聯吲哚啉 ]-2,2'- 二酮 a) 6- 溴 -1,3,3- 三甲基吲哚啉 -2- 酮 將氫化鈉(4.53 g,94.3 mmol,Eq:4)及無水四氫呋喃(20 ml)在氬氣下混合。以多份方式添加6-溴吲哚啉-2-酮(5 g,23.6 mmol,Eq:1.00)於無水四氫呋喃(50 ml)中之懸浮液。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。隨後在23-26℃下逐滴添加碘甲烷(13.4 g,5.87 ml,94.3 mmol,Eq:4)。將淡褐色懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物小心地用10 ml飽和氯化銨淬滅。將混合物用200 ml乙酸乙酯、100 ml水及50 ml飽和碳酸氫鈉稀釋。將混合物用100 ml乙酸乙酯萃取(2×)且將有機層用50 ml飽和碳酸氫鈉洗滌。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所要產物(4.16 g,69%)。MS (m/z) = 254.4/256.4 [M + H]+。
b) 1',3,3,3',3'- 五甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-[1,6'- 聯吲哚啉 ]-2,2'- 二酮 實例41b係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮,類似於實例2製備,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(100%)。MS (m/z) = 427.3 [(M+H)
+
]。
實例 42 1'-(4- 甲氧基苯甲基 )-3,3,3',3'- 四甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-[1,6'- 聯吲哚啉 ]-2,2'- 二酮 a) 6- 溴 -1-(4- 甲氧基苯甲基 )-3,3- 二甲基吲哚啉 -2- 酮 將6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(6.58 g,27.4 mmol,Eq:1.00,WO2014/202493 A1)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.72 g,4.11 ml,30.1 mmol,Eq:1.1)及碳酸銫(17.9 g,54.8 mmol,Eq:2)與二甲基甲醯胺(170 ml)組合。將反應混合物加熱至80℃且攪拌20小時。在真空中濃縮粗反應混合物。將反應混合物傾入200 mL水中且用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。將有機層用水洗滌,經硫酸鈉乾燥,且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡褐色結晶固體狀之所要產物(9.18 g,93%)。MS (m/z) = 362.4 [(M+H)
+
]。
b) 1'-(4- 甲氧基苯甲基 )-3,3,3',3'- 四甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-[1,6'- 聯吲哚啉 ]-2,2'- 二酮 實例42b係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮,類似於實例2製備,得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(97%)。 MS (m/z) = 533.4 [(M+H)
+
]。
實例 43 6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2(3H)- 酮 a) 6-氯-1-( 甲氧基甲基 )-3,3- 二甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2(3H)- 酮 在10℃下將6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(70 mg,356 µmol,Eq:1,PCT國際申請案2012143726)及氫化鈉(17.1 mg,427 µmol,Eq:1.2)與二甲基甲醯胺(890 µl)及四氫呋喃(890 µl)組合。在30分鐘之後,添加氯(甲氧基)甲烷(43 mg,40.6 µl,534 µmol,Eq:1.5),且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡黃色固體狀之所要產物(68 mg,79%)。MS (m/z) = 241.1 [M + H]+。
b) 6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-1-( 甲氧基甲基 )-3,3- 二甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2(3H)- 酮 實例43b係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-氯-1-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮,類似於實例37b製備,得到呈橙色泡沫狀之標題化合物(94%)。MS (m/z) = 458.3 [(M+H)
+
]。
c) 6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-3,3- 二甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -2(3H)- 酮 將6-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-1-(甲氧基甲基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(111 mg,243 µmol,Eq:1)與三氟乙酸(2.43 ml)組合。將反應混合物在密封管中加熱至85℃且攪拌1天,隨後加熱至120℃且攪拌1.5天。將反應混合物用水稀釋,隨後添加飽和碳酸氫鈉且將其用二氯甲烷萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所要產物(49 mg,48%)。MS (m/z) = 414.3 [(M+H)
+
]。
實例 44 3,3,3',3'- 四甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-[1,6'- 聯吲哚啉 ]-2,2'- 二酮 將1'-(4-甲氧基苯甲基)-3,3,3',3'-四甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-[1,6'-聯吲哚啉]-2,2'-二酮(0.21 g,394 µmol,Eq:1,實例42)於三氟乙酸(1.78 g,1.2 ml,15.6 mmol,Eq:39.5)中之溶液加熱至110℃後持續10小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且在真空中濃縮。將反應混合物用乙酸乙酯、水稀釋且用1 M碳酸鈉鹼化。將混合物用乙酸乙酯萃取2次且將有機層用1 M碳酸氫鈉洗滌。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡黃色固體狀之所要產物(123 mg,75%)。MS (m/z) = 413.3 [(M+H)
+
]。
實例 45 3,3- 二甲基 -1-(2- 甲基噁唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 基 )-6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 將3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(100 mg,395 µmol,Eq:1,WO2014/202493 A1)、5-溴-2-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶(109 mg,513 µmol,Eq:1.30)、碘化銅(I) (7.52 mg,39.5 µmol,Eq:0.10)、碳酸鉀(109 mg,790 µmol,Eq:2.00)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(11.6 mg,12.8 µl,79 µmol,Eq:0.20)與脫氣二噁烷(6 ml)組合,且用氮氣沖洗。將反應混合物加熱至110℃且在氮氣氛圍下攪拌24小時。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉中且用乙酸乙酯萃取(2×)。將有機層合併且用水及鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之所要產物(50 mg,32%)。MS (m/z) = 386.3 [(M+H)
+
]。
實例 46 7'- 氟 -1',3,3,3',3'- 五甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-[1,6'- 聯吲哚啉 ]-2,2'- 二酮 a) 7- 氟 -1,3,3- 三甲基吲哚啉 -2- 酮 將氫化鈉(6.35 g,159 mmol,Eq:4)懸浮於四氫呋喃(72.3 ml)中,且在20分鐘期間逐份添加7-氟吲哚啉-2-酮(6 g,39.7 mmol,Eq:1.00)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應物在5-15℃下用20 ml氯化銨淬滅,且隨後用第三丁基甲基醚及水稀釋。將混合物用第三丁基甲基醚萃取(2×)且用鹽水洗滌。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈粉紅色固體狀之所要產物(7.48 g,97%)。MS (m/z) = 194.4 [M + H]+。
b) 7- 氟 -1,3,3- 三甲基 -6-( 三甲基矽烷基 ) 吲哚啉 -2- 酮 將7-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(7.4 g,38.3 mmol,Eq:1.00)及三甲基矽烷氯(4.58 g,5.38 ml,42.1 mmol,Eq:1.1)溶解於無水四氫呋喃(57.4 ml)中。將混合物冷卻至-75℃,且在10分鐘期間逐滴添加(溫度之增加最大至-68℃)二異丙胺基鋰之新鮮溶液(由二異丙胺(4.5 g,6.34 ml,44.0 mmol,Eq:1.15)及正丁基鋰(26.3 ml,42.1 mmol,Eq:1.1)於無水四氫呋喃(19.1 ml)中在-40℃下製備)。將反應混合物在冰浴中攪拌4小時隨後在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取(2×)。將有機相用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈橙色固體狀之所要產物(6.32 g,62%)。MS (m/z) = 266.5 [M + H]+。
c) 7- 氟 -6- 碘 -1,3,3- 三甲基吲哚啉 -2- 酮 將7-氟-1,3,3-三甲基-6-(三甲基矽烷基)吲哚啉-2-酮(6.23 g,23.5 mmol,Eq:1.00)溶解於無水二氯甲烷(354 ml)中。將反應物冷卻至0℃,且逐滴添加1 M一氯化碘之二氯甲烷溶液(23.5 ml,23.5 mmol,Eq:1.00)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。再次添加1 M一氯化碘之二氯甲烷溶液(11.7 ml,11.7 mmol,Eq:0.5)且攪拌45分鐘。將反應混合物用硫代硫酸鈉淬滅且將其攪拌30分鐘。將混合物用二氯甲烷萃取且用水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈橙色固體狀之所要產物(6.84 g,91%)。MS (m/z) = 320.3 [M + H]+。
d) 7'- 氟 -1',3,3,3',3'- 五甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-[1,6'- 聯吲哚啉 ]-2,2'- 二酮 實例46d係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與7-氟-6-碘-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮,類似於實例2製備,得到呈無色非晶形固體狀之標題化合物(18%)。MS (m/z) = 445.3 [(M+H)
+
]。
實例 47 6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基 吲哚啉 -1- 基 )-4- 甲基 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮 實例47係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-溴-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮,類似於實例45製備,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(55%)。MS (m/z) = 415.3 [(M+H)
+
]。
實例 48 3,3- 二甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 -6- 基 )-6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例48係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑,類似於實例2製備,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(80%)。MS (m/z) = 385.3 [(M+H)
+
]。
實例 49 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(5- 嗎啉基吡嗪 -2- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例49係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與4-(5-溴吡嗪-2-基)嗎啉,類似於實例2製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(81%)。MS (m/z) = 417.2 [(M+H)
+
]。
實例 50 3,3- 二甲基 -1-(5-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例50係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與2-溴-5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪,類似於實例2製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(91%)。 MS (m/z) = 412.2 [(M+H)
+
]。
實例 51 1-(5-((1R,5S)-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [ 3.1.1] 庚烷 -6- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 a) (1R,5S)-6-(5- 溴吡嗪 -2- 基 )-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 將2,5-二溴吡嗪(70 mg,288 µmol,Eq:1)溶解於二甲基亞碸(961 µl)中。添加氟化銫(131 mg,865 µmol,Eq:3)及3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷2,2,2-三氟乙酸鹽(61.5 mg,288 µmol,Eq:1)。將反應混合物在70℃下攪拌48小時。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取(2×)。將經合併之有機相用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈灰白色固體狀之所要產物(41 mg,56%)。MS (m/z) = 256.1 [M + H]+。
b) 1-(5-((1R,5S)-3- 氧雜 -6- 氮雜雙環 [ 3.1.1] 庚烷 -6- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例51b係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與(1R,5S)-6-(5-溴吡嗪-2-基)-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷,類似於實例2製備,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(86%)。 MS (m/z) = 429.2 [(M+H)
+
]。
實例 52 1-(5-((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 a) 2-((5- 溴吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 乙醇 實例52a係由2,5-二溴吡嗪與2-胺基乙醇,類似於實例51a製備,得到呈灰白色固體狀之標題化合物(60%)。 MS (m/z) = 220.0 [(M+H)
+
]。
b) 1-(5-((2- 羥基乙基 ) 胺基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例52b係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與2-((5-溴吡嗪-2-基)胺基)乙醇,類似於實例2製備,得到呈白色泡沫狀之標題化合物(82%)。MS (m/z) = 391.3 [(M+H)
+
]。
實例 53 7- 環丙基 -3-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-5,5- 二甲基 -5H- 吡咯并 [2,3-c] 噠嗪 -6(7H)- 酮 a) 3,6- 二氯 -N- 環丙基噠 嗪 -4- 胺 將3,4,6-三氯噠嗪(10 g,53.4 mmol,Eq:1.00)及環丙胺(31.1 g,38.2 ml,534 mmol,Eq:10)與四氫呋喃(100 ml)組合。將反應混合物加熱至50℃且攪拌3小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取2次且將有機層用鹽水洗滌。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡黃色結晶固體狀之所要產物(9.75 g,89%)。MS (m/z) = 204/206 [M + H]+。
b) 5,8- 二氯 -1- 環丙基 -7- 異丁醯基 -3,3- 二甲基 -1,6,7- 三氮雜螺[ 3.5] 壬 -5,8- 二烯 -2- 酮 將3,6-二氯-N-環丙基噠嗪-4-胺(8.68 g,42.5 mmol,Eq:1.00)、三乙胺(7.75 g,10.7 ml,76.6 mmol,Eq:1.8)及異丁醯氯(6.94 g,6.82 ml,63.8 mmol,Eq:1.5)與二氯甲烷(130 ml)組合,且在室溫下攪拌20小時。將反應混合物用二氯甲烷及水稀釋且用二氯甲烷萃取2次。將經合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之所要產物(13.75 g,93%)。MS (m/z) = 344.09 [M + H]+。 c)
3-氯-7- 環丙基 -5,5- 二甲基 -5H- 吡咯并 [2,3-c] 噠嗪 -6(7H)- 酮 將5,8-二氯-1-環丙基-7-異丁醯基-3,3-二甲基-1,6,7-三氮雜螺[3.5]壬-5,8-二烯-2-酮(10.4 g,30.3 mmol,Eq:1)及第三丁醇鈉(5.82 g,60.6 mmol,Eq:2)與二噁烷(250 ml)組合。將燒瓶抽空且用氬氣沖洗3次。隨後添加二-1-金剛烷基膦氧化物(214 mg,606 µmol,Eq:0.02)及乙酸鈀(II) (136 mg,606 µmol,Eq:0.02),且在80℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮粗反應混合物。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈淡黃色結晶固體狀之所要產物(2 g,27%)。MS (m/z) = 238.2 [M + H]+。
d) 7- 環丙基 -3-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-5,5- 二甲基 -5H- 吡咯并 [2,3-c] 噠嗪 -6(7H)- 酮 實例53d係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與3-氯-7-環丙基-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-c]噠嗪-6(7H)-酮,類似於實例37b製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(46%)。 MS (m/z) = 455.3 [(M+H)
+
]。
實例 54 5-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-1,3,3- 三甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 a) 5- 溴 -1,3,3- 三甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 將5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(500 mg,2.35 mmol,Eq:1)與二甲基甲醯胺(4 ml)組合。添加氫化鈉(113 mg,2.82 mmol,Eq:1.20)及碘甲烷(500 mg,223 µl,3.52 mmol,Eq:1.50),且將其在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取(2×)。將有機層合併且用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈黃色固體狀之所要產物(150 mg,25%)。MS (m/z) = 255.1 [M + H]+。
b) 5-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 )-1,3,3- 三甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2(3H)- 酮 實例54b係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與5-溴-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮,類似於實例45製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(83%)。 MS (m/z) = 428.4 [(M+H)
+
]。
實例 55 外消旋 -(1S,5R)-4-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基 吲哚啉 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-2- 氧雜 -4- 氮雜雙環 [3.2.0] 庚烷 -3- 酮 在壓力管中將1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(0.08 g,219 µmol,Eq:1,實例6a)、外消旋-(1S,5R)-2-氧雜-4-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-酮(32.2 mg,284 µmol,Eq:1.3)及碳酸鉀(60.4 mg,437 µmol,Eq:2)混合於乙腈(1.09 ml)中,且鼓泡氬氣通過反應混合物5分鐘。隨後添加N,N'-二甲基乙二胺(7.71 mg,9.42 µl,87.5 µmol,Eq:0.4)及碘化銅(I) (8.33 mg,43.7 µmol,Eq:0.2),將其再次用氬氣沖洗2分鐘,將管密封且將反應物加熱至120℃後持續24小時。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之所要產物(19 mg,19%)。MS (m/z) = 443.4 [M + H]+。
實例 56 3-(6-(3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-5,5- 二甲基噁唑啶 -2- 酮 實例56係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與5,5-二甲基噁唑啶-2-酮,類似於實例55製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(43%)。MS (m/z) = 445.3 [(M+H)
+
]。
實例 57 1-(6-(1,1- 二氧離子基異噻唑啶 -2- 基 ) 吡嗪 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例57係由1-(6-氯吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例6a)與異噻唑啶1,1-二氧化物,類似於實例55製備,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(50%)。MS (m/z) = 451.3 [(M+H)
+
]。
實例 58 3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例58係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,類似於實例18b製備,得到呈非晶形黃色固體狀之標題化合物(9%)。MS (m/z) = 370.2 [(M+H)
+
]。
實例 59 3,3,3',3'- 四甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-1'-(氧雜環 丁烷 -3- 基 )-[1,6'- 聯吲哚啉 ]-2,2'- 二酮 實例59係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1),類似於實例2製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(100%)。MS (m/z) = 469.3 [(M+H)
+
]。
實例 60 3,3- 二甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例60係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與6-溴-1-甲基-1H-吲唑,類似於實例2製備,得到呈白色固體狀之標題化合物(99%)。MS (m/z) = 384.3 [(M+H)
+
]。
實例 61 1-(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 a) 6-氯-1,3- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 向1-(2,6-二氯吡啶-3-基)乙酮(2.21 g,11.6 mmol,Eq:1.00)於乙醇(90 ml)中之溶液中添加甲肼(643 mg,735 µl,14.0 mmol,Eq:1.20)及N,N-二異丙基乙胺(1.5 g,2.03 ml,11.6 mmol,Eq:1.00),且將反應物加熱至回流後持續2.5小時。將溶液濃縮,溶解於二氯甲烷中且用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。 藉由矽膠層析純化殘餘物,得到呈黃色晶體狀之所要產物(1.57 g,74%)。MS (m/z) = 182.1 [M + H]+。
b) 1-(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -6- 基 )-3,3- 二甲基 -6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例61b係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(WO2014/202493 A1)與6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶,類似於實例18b製備,得到呈褐色固體狀之標題化合物(81%)。MS (m/z) = 399.3 [(M-H)
+
]。
實例 62 3,3- 二甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 基 )-6-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 吲哚啉 -2- 酮 實例62係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與6-溴-1-甲基-1H-吲哚,類似於實例2製備,得到呈淡褐色固體狀之標題化合物(86%)。MS (m/z) = 383.3 [(M+H)
+
]。
生物分析及資料
現已發現,式I化合物可用於治療CNS疾病。 所描述之式I化合物減少L-687,414誘導之快速移動。此係藉由使用電腦化Digiscan 16動物活動監測系統(Omnitech Electronics, Columbus, Ohio)定量運動活動來評估。將動物保持在12小時亮/暗循環下,且在亮時段期間進行實驗。各活動監測腔室由Plexiglas箱(41×41×28 cm;W×L×H)組成,鋸屑鋪墊於底板上,由不可見水平及垂直紅外感應光束包圍。測試箱由Plexiglas交叉分隔,向各小鼠提供20×20 cm之移動空間。籠連接至Digiscan分析儀,該分析儀鏈接至連續收集光束狀態資訊之電腦。在實驗期之持續時間內每5分鐘獲取個別動物的光電管光束中斷之記錄,且前6個時段之總和用作最終參數。至少8隻小鼠用於各處理組中。在皮下注射50 mg/kg L-687,414之前15分鐘,腹膜內投與化合物。隨後將小鼠自其飼養籠轉移至記錄腔室,保持15分鐘適應階段,使其自由探索新環境。隨後在30分鐘時間段中記錄水平活動。根據以下方程式計算L-687,414誘導之快速移動之抑制%: ((Veh+L-687,414水平活動 - 藥物+L-687,414水平活動)/Veh+L-687,414水平活動) × 100 藉由使用基於Excel之電腦擬合程式對劑量響應資料進行線性回歸分析來計算ID
50
值,該等值定義為各化合物產生L-687,414誘導之快速移動的50%抑制之劑量。 因為預料到資料並不正態分佈,所以使用單尾曼惠特尼(Mann Whitney) U測試將用測試化合物處理之組與對照(媒劑處理)組以統計方式比較。在統計中,曼-惠特尼
U
測試(亦稱為曼-惠特尼-威爾科克森(MWW)或威爾科克森(Wilcoxon)秩-和測試)為用於評估具有獨立觀測結果的兩種樣品之一是否傾向於具有比另一者更大之值的非參數統計假設測試。其為最熟知的非參數顯著性測試之一。p值給出兩組彼此顯著不同之概率,且< 0.05之值通常可接受為準則,其意指兩組有> 95%機率彼此實際上不同。表1中所給出之p值為單尾的,因為僅預期及測試運動減少(Mann, H. B., Whitney, D. R. (1947), 「On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other」, Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60)。
測定腺苷 轉運活性
為量測ENT-1哺乳動物細胞之腺苷轉運活性,在第1天將表現小鼠ENT-1轉運蛋白之穩定細胞以60,000個細胞/孔之密度接種於96孔培養盤中補充有glutamax、10% FBS及10 μg/ml嘌呤黴素之完全DMEM/F12培養基中。在第2天,抽吸培養基,且將細胞用吸收緩衝液(10 mM Hepes-Tris,pH 7.4,含有150 mM NaCl、1 mM CaCl
2
、2.5 mM KCl、2.5 mM MgSO
4
、10 mM D-葡萄糖) (UB)洗滌兩次。在抑制實驗中,隨後將細胞在室溫下用各種濃度的最終具有1% DMSO之化合物培育。在10 μM S-(4-硝基苯甲基)-6-硫肌苷(NBTI,Sigma目錄號N2255)存在下定義非特異性吸收。 隨後立即添加含有6 nM [2,8-
3
H]-腺苷(40 Ci/mmol,American Radiolabeled chemicals Inc,目錄號ART 0287A)之溶液至孔中。隨後將盤在輕柔震盪下培育20分鐘,且藉由抽吸混合物且用冰冷UB洗滌(三次)使反應停止。將細胞藉由添加閃爍液體溶解,震盪3小時,且使用微量培養盤閃爍計數器(TopCount NXT, Packard)估算細胞之放射能。
表 1 式 I 化合物對 ENT1 抑制之效應 表 2 化合物對 L-687,414 誘導之快速移動的效應
如上文所提及,一些化合物已於SmartCube
®
中測試,SmartCube
®
為由PsychoGenics Inc開發之分析系統。 SmartCube
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用以將測試化合物之行為特徵標誌與獲自一大組根據適應症分組的得到臨床批准之參考藥物的行為特徵標誌之資料庫比較。以此方式,測試化合物之神經藥理效應可藉由與主要類別化合物(諸如抗精神病劑、抗焦慮劑及抗抑鬱劑)之相似性預測。此方法理想地適合於篩檢具有先前未知的神經藥理學之現有藥物或候選藥物之集合,其可加快對用於精神病症之新的且出乎意料的治療之開發。 一些本發明化合物係在測試之前15分鐘以不同劑量腹膜內注射。至少8隻小鼠用於各處理組中。將個體之數位視訊用電腦視覺算法處理以抽選超過2000個依賴性量度,包括頻率及許多不同行為狀態之持續時間。將各化合物的分類之結果呈現為條形圖,且Y軸劑量(mg/kg)指示測試化合物將在特定CNS適應症中展示功效之相對概率。 本發明化合物展示與非典型抗精神病劑之特徵標誌相似的特徵標誌。對未分類之資料進行獨立分析以測定實例化合物與活性劑量之已知非典型抗精神病劑的相似性。在此分析中,吾人將識別率用作兩種藥物之間的可分離性(亦即一種藥物與另一者之「可區別性」)之量度。等於50%(或0.5)之比率對應於零可區別性。經驗資料已顯示,可靠分離之閾值比率處於70%上,亦即兩種展示70%或低於70%之識別率的藥物視為相似,而高於70%之識別率指示兩種藥物為不相似的。下表展示對所選本發明化合物與若干非典型抗精神病劑之相似性分析。在大多數情況下,實例化合物以≤ 0.70之識別率展示與利培酮、氯氮平及奧氮平之相似性。
表 3 : 在 SmartCube® 中對展示效應的式 I 化合物之相似性分析
因此,可認為本發明化合物具有與已知非典型抗精神病劑相似之功效。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑,例如呈醫藥製劑形式。醫藥製劑可經口,例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式投與。然而,投藥亦可例如以栓劑形式經直腸,或例如以注射溶液形式非經腸實現。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可經醫藥學上惰性的無機或有機載劑處理以用於製備醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可用作例如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之此類載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似載劑;然而,視活性物質之性質而定,通常在軟明膠膠囊之情況下不需載劑。適用於製備溶液及糖漿之載劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及其類似物之佐劑可用於式(I)化合物之水溶性鹽的水性注射溶液,但通常並非為必要的。適用於栓劑之載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。 另外,醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他有治療價值之物質。 如先前所提及,含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療上惰性之賦形劑的藥劑與用於製備該等藥劑之方法一樣亦為本發明之目標,該方法包含將一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及必要時一或多種其他有治療價值之物質連同一或多種治療上惰性之載劑一起引入至蓋倫(galenical)劑型中。活性化合物亦可以其前藥形式使用。 如先前所進一步提及,式(I)化合物用於製備適用於預防及/或治療上文所述疾病之藥劑的用途亦為本發明之目標。 劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言,經口或非經腸投藥之有效劑量在每天0.01-20 mg/kg之間,就所有所描述之適應症而言,較佳為每天0.1-10 mg/kg之劑量。體重為70 kg之成年人之日劑量相應地處於每天0.7-1400 mg之間,較佳在每天7與700 mg之間。
製備包含本發明化合物之醫藥組合物:
以常見方式製備具有以下組成之錠劑:
製備程序
1. 將成分1、2、3及4混合且用純化水造粒。 2. 在50℃下乾燥顆粒。 3. 使顆粒通過適合研磨設備。 4. 添加成分5且混合三分鐘;在適合壓機上壓縮。 製備具有以下組成之膠囊:
製備程序
1. 在適合混合器中將成分1、2及3混合30分鐘。 2. 添加成分4及5且混合3分鐘。 3. 填充至適合膠囊中。 首先在混合器中且隨後在粉碎機中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器;向其中添加滑石且充分混合。藉由機器將混合物填充至適合膠囊(例如硬明膠膠囊)中。 製備具有以下組成之注射溶液:
製備程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400及注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH值調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0 ml。將溶液過濾,適當過量填充至小瓶中且滅菌。