BR112018008056B1 - Derivados de indolin-2-ona, seu uso e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE INDOLIN-2-ONA. A presente invenção refere-se a derivados de indolin- 2-ona da fórmula geral (I) em que o substituintes estão definidos na reivindicação 1. Os compostos podem ser usados no tratamento de doenças do CNS relacionadas a sintomas positivos (psicose) e negativos de esquizofrenia, abuso de substância, dependência de álcool e droga, transtornos obsessivoscompulsivos, comprometimento cognitivo, transtornos bipolares, transtorno do humor, depressão principal, depressão resistente a tratamento, transtornos de ansiedade, doença de Alzheimer, autismo, doença de Parkinson, dor crônica, transtorno de personalidade limítrofe, doença neurodegenerativa, transtornos do sono, síndrome de fadiga crônica, rigidez, doença inflamatória, asma, doença de Huntington, ADHD, esclerose lateral amiotrófica, efeitos em artrite, doença autoimune, infecções virais e fúngicas, doenças cardiovasculares, doenças retinais oftálmicas e inflamatórias e problemas de equilíbrio, epilepsia e transtornos do neurodesenvolvimento com epilepsia comórbida.

Description

[001] A presente invenção refere-se a derivados de indolin-2-ona da fórmula geral em que A é fenila ou um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, contendo um ou dois átomos de N, selecionado a partir de, ou o grupo amida -C(O)-NR1R2 pode formar juntamente com dois átomos de carbono vizinhos do grupo A um anel fundido adicional, selecionado a partir de, R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila in ferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, alcóxi -(CH2)2-inferior, oxetanila, cicloalquila, CH2- cicloalquila cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou alquila inferior; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma mistura racêmica, ou com seu enantiômero correspondente e/ou isômero óptico e/ou estereoisômero do mesmo.

[002] O grupo amida C(O)NR1R2 e R3 podem ter posições diferentes em A.

[003] Agora foi constatado que os compostos da fórmula I podem ser usados para o tratamento de doenças do CNS. Os compostos descritos foram mostrados reverter o L-687,414 ((3R,4R)-3amino-1- hidróxi-4-metil-pirrolidin-2-ona, um antagonista de sítio de NMDA glici- na) induziu hiperlocomoção, um modelo de camundongo farmacodi- nâmico de comportamento para esquizofrenia, descrito por D. Alberati e outro em Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185191. Os autores descreveram que hiperlocomoção induzida por L- 687,414 foi inibida por uma série de fármacos antipsicóticos conhecidos. Os compostos de fórmula I demonstram atividade marcada neste modelo. Estes resultados predizem atividade antipsicótica para os presentes compostos, os tornando úteis para o tratamento de sintomas positivos (psicose) e negativos de esquizofrenia, abuso de substância, álcool e dependência de drogas, transtornos obsessivos-compulsivos, comprometimento cognitivo, transtornos bipolares, transtorno do humor, depressão principal, depressão resistente, transtornos de ansiedade, doença de Alzheimer, autismo, doença de Parkinson, dor crônica, transtorno de personalidade limítrofe, transtorno do sono, síndrome de fadiga crônica, rigidez, efeitos anti-inflamatórios em artrite e problemas de equilíbrio, epilepsia e transtorno do neurodesen- volvimento com epilepsia comórbida.

[004] Além da reversão de L-687,414 induziu experiência de hi- perlocomoção como descrito acima, alguns compostos da presente invenção foram testados em SmartCube®, um sistema automatizado em que os comportamentos de camundongos tratados por composto com respeito a desafios múltiplos são capturados por vídeo digital e analisados com algoritmos de computador (Roberds e outro, Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4; Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99). Desta maneira, os efeitos neurofarmacológicos de um composto teste podem ser preditos por similaridade a classes principais de compostos, tal como antipsicóticos, ansiolíticos e antidepressivos. Exemplos 2, 7, 11, 16, 24 e 29 mostram similaridade a antipsicóticos atípicos. Os resultados são mostrados na Tabela 3.

[005] Além das experiências mencionadas acima, foi mostrado que alguns dos compostos da fórmula I são da mesma forma inibidores de ENT1 (proteína transportadora de nucleosídeo equilibrativo 1). Potencial terapêutico de inibidores de ENT1 é diretamente ou indiretamente (por meio de efeitos de adenosina e/ou modulação de receptor de adenosina) descrito na literatura para o tratamento das seguintes doenças: doença autoimune (US 2006/253263), câncer (WO9857643), infecções virais e infecções fúngicas (WO2004060902), doenças neurodegenerati- vas, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doenças psiquiátricas, abuso de substância, ADHD, depressão, epilepsia, ansiedade, esquizofrenia (WO0168105, EP 1252910, EP1612210, WO2009018275), transtorno de espectro de au-tismo (Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121., dor (W02009062990, WO2009064497), inflamação, asma, (US 2007213296, Inflammation research, 2011, 60, 75-76), doenças cardiovasculares (Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425), transtornos do sono, (Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439), oftalmologia e doenças retinais inflamatórias (World Journal of Diabetes, vol. 1, 12 - 18), epilepsia e transtornos do neurodesenvolvimento com epilepsia comórbida (ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity Via Regulation of Glutamatergic Neurotransmission, Xu et al, Neuromol Med (2015) 17:1-11 and Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis, Williams-Karnesky e outro J Clin Invest. 2013 Aug;123(8):3552-63.

[006] Esquizofrenia é um transtorno mental complexo tipicamente aparecendo no final da adolescência ou início da idade adulta com uma prevalência mundial de aproximadamente 1% da população adulta, que tem impacto social e econômico enorme. Os critérios da Association of European Psychiatrists (ICD) e da American Psychiatric Association (DSM) para diagnóstico de esquizofrenia requerem dois ou mais sintomas característicos estarem presentes: ilusões, alucinações, fala desorganizada, comportamento grotescamente desorganizado ou catatônico (sintomas positivos), ou sintomas negativos (alogia, aplai- namento afetivo, falta de motivação, anedonia). Como um grupo, pessoas com esquizofrenia têm deficiências funcionais que podem começar na infância, continuar através da vida adulta e tornar a maioria dos pacientes incapazes de manter emprego normal ou de outra maneira ter função social normal. Eles da mesma forma têm um período de vida encurtado comparado à população geral, e sofrem de uma prevalência aumentada de uma ampla variedade de outras síndromes neu- ropsiquiátricas, incluindo abuso de substância, sintomas obsessivos compulsivos e movimentos involuntários anormais. Esquizofrenia está da mesma forma associada com uma ampla faixa de prejuízos cognitivos, transtornos bipolares, depressão principal e transtornos de ansiedade, cuja gravidade limita o funcionando de pacientes, mesmo quando sintomas psicóticos são bem controlados. O tratamento primário de esquizofrenia é medicamentos antipsicóticos. Antipsicóticos, por exemplo, risperidona e olanzapina, entretanto, não significativamente melhoram os sintomas negativos e disfunção cognitiva.

[007] Fármacos antipsicóticos mostraram eficácia clínica para o tratamento das seguintes doenças:

[008] Fibromialgia, que é uma síndrome caracterizada por dor generalizada crônica associada com sintomas somáticos diferentes, tal como transtornos do sono, fadiga, rigidez, problemas de equilíbrio, hi- persensibilidade a estímulos ambientais físicos e psicológicos, depressão e ansiedade (CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53).

[009] Transtorno esquizoafetivo: inclui sintomas psicóticos e afetivos, este transtorno cai em um espectro entre transtornos bipolares (com episódios depressivos e maníacos, dependência de álcool e fár- maco, abuso de substância) e esquizofrenia. J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9, Pediatr. Drugs 2011, 13, 5, 291-302

[0010] Depressão principal: BMC Psychiatry 2011, 11, 86

[0011] Depressão resistente a tratamento: Journal of Psychophar-macology, 0(0) 1- 16

[0012] Ansiedade: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449

[0013] Transtornos bipolares: Encephale, International J. of Neu-ropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104, International J. of Neuro-psychopharmacology, 2012, 1-12; J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1- 15

[0014] Transtornos de Humor: J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11, CNS Drugs, 2010, 2, 131-61

[0015] Autismo: Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621 - 627; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276

[0016] Doença de Alzheimer: J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121128

[0017] Doença de Parkinson: Movement Disorders, 2011, 26, 6

[0018] Síndrome da fadiga crônica: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286

[0019] Transtorno de Personalidade limítrofe: J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365 J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362

[0020] Efeitos anti-inflamatórios em artrite: European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60

[0021] Objetivos da presente invenção são novos compostos da fórmula I e o uso de compostos da fórmula I e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis para o tratamento de doenças do CNS relacionadas a sintomas positivos (psicose) e negativos de esquizofrenia, abuso de substância, dependência de álcool e fármaco, transtornos obsessivos-compulsivos, comprometimento cognitivo, transtornos bipolares, transtorno do humor, depressão principal, depressão resistente a tratamento, transtornos de ansiedade, doença de Alzheimer, autismo, doença de Parkinson, dor crônica, transtorno de personalidade limítrofe, doença neurodegenerativa, transtorno do sono, síndrome da fadiga crônica, rigidez, doença inflamatória, asma, doença de Huntington, ADHD, esclerose lateral amiotrófica, artrite, doença autoimune, infecções virais e fúngicas, doenças cardiovasculares, doenças retinais oftálmicas e inflamatórias e problemas de equilíbrio, epilepsia e transtornos do neurodesenvolvimento com epilepsia comórbida.

[0022] Outros objetivos da presente invenção são medicamentos contendo tais novos compostos bem como métodos para preparação de compostos da fórmula I, uma combinação de compostos da fórmula I com antipsicóticos comercializados, antidepressivos, ansiolíticos ou estabilizadores de humor, e métodos para o tratamento de distúrbios do CNS como mencionado acima.

[0023] Abrangido pela presente invenção são profármacos corres-pondentes de compostos da fórmula I.

[0024] Um fármaco antipsicótico comum para o tratamento de es- quizofrenia é olanzapina. Olanzapina (Ziprexa) pertence a uma classe de fármaco conhecida como antipsicóticos atípicos. Outros membros desta classe incluem por exemplo clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), aripiprazol (Abilify) e ziprasidona (Geodon).

[0025] Olanzapina é aprovado para o tratamento de transtornos psicóticos, tratamento a longo prazo de transtornos bipolares e em combinação com fluoxetina para o tratamento de episódios depressivos associados com transtornos bipolares e para o tratamento de depressão resistente.

[0026] Os compostos da presente invenção com fármacos antipsi- cóticos como olanzapina (Zyprexa), clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), aripiprazol (Abilify), amisulprida (Solian), asenapina (Sa- phris), blonanserina (Lonasen), clotiapina (Entumine), iloperidona (Fa- napt), lurasidona (Latuda), mosapramina (Cremin), paliperidona (Invega), perospirona (Lullan), quetiapina (Seroquel), remoxiprida (Roxiam), sertindol (Serdolect), sulpirid (Sulpirid, Eglonyl), ziprasidona (Geodon, Zeldox), zotepina (Nipolept), haloperidol (Haldol, Serenace), droperidol (Droleptan), clorpromazina (Thorazine, Largactil), flufenazina (Prolixin), perfenazina (Trilafon), proclorperazina (Compazine), tioridazina (Mellaril, Melleril), trifluoperazina (Stelazine), triflupromazina (Vesprin), levo- mepromazina (Nozinan), prometazina (Phenergan), pimozida (Orap) e ciamemazina (Tercian).

[0027] Uma modalidade preferida da invenção é uma combinação, em que o fármaco antipsicótico comercializado é olanzapina (Zyprexa), clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), aripiprazol (Abilify) ou zi- prasidona.

[0028] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser combinados com antidepressivos tal como inibidores de recaptação de serotonina seletivos [Citalopram (Celexa), Escitalopram (Lexapro, Ci- pralex), Paroxetina (Paxil, Seroxat), Fluoxetina (Prozac), Fluvoxamina (Luvox), Sertralina (Zoloft, Lustral)], inibidores de recaptação de sero- tonina-norepinefrina [Duloxetine (Cymbalta), Milnacipran (Ixel, Savel- la), Venlafaxina (Effexor), Desvenlafaxina (Pristiq), Tramadol (Tramal, Ultram), Sibutramina (Meridia, Reductil)], antagonista de serotonina e inibidores de recaptação [Etoperidona (Axiomin, Etonin), Lubazodona (YM-992, YM-35,995), Nefazodona (Serzone, Nefadar), Trazodona (Desyrel)], inibidores de recaptação de norepinefrina [Reboxetine (Edronax), Viloxazina (Vivalan), Atomoxetina (Strattera)], inibidores de recaptação de norepinefrina-dopamina [Bupropion (Wellbutrin, Zyban), Dexmetilfenidato (Focalin), Metilfenidato (Ritalin, Concerta)], agentes de liberação de norepinefrina-dopamina [Anfetamina (Adderall), Dex- troanfetamina (Dexedrine), Dextrometanfetamina (Desoxyn), Lisdexan- fetamina (Vyvanse)], antidepressivos tricíclicos [Amitriptyline (Elavil, Endep), Clomipramina (Anafranil), Desipramina (Norpramin, Pertofra- ne), Dosulepina [Dothiepin] (Prothiaden), Doxepina (Adapin, Sine- quan), Imipramina (Tofranil), Lofepramina (Feprapax, Gamanil, Lo- mont), Nortriptilina (Pamelor), Protriptilina (Vivactil), Trimipramina (Surmontil)], antidepressivos tetracíclicos [Amoxapina (Asendin), Ma- protilina (Ludiomil), Mianserina (Bolvidon, Norval, Tolvon), Mirtazapina (Remeron)], inibidores de monoamina oxidase [Isocarboxazid (Marplan), Moclobemida (Aurorix, Manerix), Fenelzina (Nardil), Selegi- lina [L-Deprenyl] (Eldepryl, Zelapar, Emsam), Tranilcipromina (Parnate), Pirlindol (Pirazidol)], Agonistas de Receptor de 5-HT1A [Buspirona (Buspar), Tandospirona (Sediel), Vilazodona (Viibryd)], Antagonistas de Receptor de 5-HT2 [Agomelatine (Valdoxan), Nefazodona (Nefadar, Serzone), Realçadores de Recaptação de Serotonina seletivos [Tianeptine].

[0029] Uma modalidade preferida desta invenção é uma combinação, em que o fármaco antidepressivo comercializado é citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro, Cipralex), paroxetina (Paxil, Seroxat), fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft, Lustral) duloxetina (Cymbalta), milnacipran (Ixel, Savella), venlafaxina (Effexor), ou mirtazapina (Re- meron).

[0030] Compostos podem da mesma forma ser combinados com ansiolíticos tal como Alprazolam (Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restyl, Tafil, Paxal), Bretazenila, Bromazepam (Lectopam, Lexotanil, Lexotan, Bromam), Brotizolam (Lendormin, Dormex, Sintonal, Noctilan), Clordiazepóxido (Librium, Risolid, Elenium), Cinolazepam (Gero- dorm), Clonazepam (Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Paxam), Clorazepato (Tranxene, Tranxilium), Clotiazepam (Veratran, Clozan, Rize), Cloxa-zolam (Sepazon, Olcadil), Delorazepam (Dadumir), Diazepam (Ante- nex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona), Estazolam (ProSom), Etizolam (Etilaam, Pa- saden, Depas), Flunitrazepam (Rohypnol, Fluscand, Flunipam, Ronal, Rohydorm), Flurazepam (Dalmadorm, Dalmane), Flutoprazepam (Res-tas), Halazepam (Paxipam), Ketazolam (Anxon), Loprazolam (Dormo- noct), Lorazepam (Ativan, Temesta, Tavor, Lorabenz), Lormetazepam (Loramet, Noctamid, Pronoctan), Medazepam (Nobrium), Midazolam (Dormicum, Versed, Hypnovel, Dormonid), Nimetazepam (Erimin), Ni-trazepam (Mogadon, Alodorm, Pacisyn, Dumolid, Nitrazadon), Norda-zepam (Madar, Stilny), Oxazepam (Seresta, Serax, Serenid, Serepax, Sobril, Oxabenz, Oxapax), Fenazepam (Phenazepam), Pinazepam (Domar), Prazepam (Lysanxia, Centrax), Premazepam, Quazepam (Doral), Temazepam (Restoril, Normison, Euhypnos, Temaze, Tenox), Tetrazepam (Mylostan), Triazolam (Halcion, Rilamir), Clobazam (Frisi- um, Urbanol), Eszopiclone (Lunesta), Zaleplon (Sonata, Starnoc), Zol-pidem (Ambien, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod), Zopiclone (Imovane, Rhovane, Ximovan; Zileze; Zimoclone; Zimovane; Zopitan; Zorclone), Pregabalin (Lyrica) e Gabapentina (Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin).

[0031] Uma modalidade preferida da invenção é uma combinação, em que o fármaco ansiolítico comercializado é alprazolam (Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restyl, Tafil, Paxal), clordiazepóxido (Librium, Risolid, Elenium), clonazepam (Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Pa- xam), diazepam (Antenex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona), Estazolam (ProSom), eszopiclona (Lunesta), zaleplon (Sonata, Starnoc), zolpidem (Ambien, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod), pregabalina (Lyrica) ou gabapentina (Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin).

[0032] Um outro objetivo da invenção é uma combinação com es-tabilizadores de humor tal como Carbamazepina (Tegretol), Lamotrigi- na (Lamictal), Lítio (Eskalith, Lithane, Lithobid), e Ácido Valproico (De-pakote).

[0033] Compostos podem da mesma forma ser combinados com compostos procognitivos tal como donepezila (Aricept), galantamina (Razadyne), rivastigmina (Exelon) e memantina (Namenda).

[0034] As indicações preferidas usando os compostos da presente invenção são doenças psicóticas como esquizofrenia.

[0035] Quando aqui usado, o termo "alquila inferior" denota um grupo de cadeia linear ou ramificada saturado contendo de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similar. Grupos alquila preferidos são grupos com 1 - 4 átomos de carbono.

[0036] Quando aqui usado, o termo "alcóxi inferior" denota um grupo alquila como definido acima, em que o resíduo de alquila é ligado por meio de um átomo de oxigênio.

[0037] Quando aqui usado, o termo "alquila inferior substituída por hidróxi" denota um grupo em que o resíduo de alquila é como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo hidróxi.

[0038] Quando aqui usado, o termo "alquila inferior substituída por halogênio" denota um grupo em que o resíduo de alquila é como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio.

[0039] O termo “cicloalquila” denota um anel de alquila com 3-6 átomos de anel de carbono.

[0040] O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.

[0041] O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" abrangem sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossul- fônico e similar.

[0042] Uma modalidade da invenção são compostos da fórmula IA em que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila in ferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, alcóxi -(CH2)2-inferior, oxetanila, cicloalquila, CH2- cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou alquila inferior; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma mistura racêmica, ou com seu enantiômero correspondente e/ou isômero óptico e/ou estereoisômero do mesmo, por exemplo os compostos 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirazina- 2-carboxamida 1-(6-(azetidina-1-carbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metil-N-(2,2,2- trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-metoxietil)- N-metilpirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2- hidroxietil)pirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2- metoxietil)pirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- isopropilpirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2- carboxamida 5-[3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindol-1-il]-dimetilpirazina-2- carboxamida N-(terc-butil)-5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpirazina-2-carboxamida 1-(5-(azetidina-1-carbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-metoxietil)- N-metilpirazina-2-carboxamida 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2- carboxamida N-ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirazina-2-carboxamida N-(3,3-difluorociclobutil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2- oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida N-ciclobutil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(oxetan-3- il)pirazina-2-carboxamida ou N-(terc-butil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirazina-2-carboxamida.

[0043] Uma outra modalidade da invenção, são compostos da fórmula IB em que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila in ferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, alcóxi -(CH2)2-inferior, oxetanila, cicloalquila, CH2- cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo é hidrogênio ou alquila inferior; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma mistura racêmica, ou com seu enantiômero correspondente e/ou isômero óptico e/ou estereoisômero do mesmo, por exemplo os compostos 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpirimidina-4-carboxamida 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-4-carboxamida ou 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,5- dimetilpirimidina-4-carboxamida.

[0044] Uma outra modalidade da invenção, são compostos da fórmula IC são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, alcóxi -(CH2)2-inferior, oxetanila, cicloalquila, CH2- cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou alquila inferior; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma mistura racêmica, ou com seu enantiômero correspondente e/ou isômero óptico e/ou estereoisômero do mesmo, por exemplo os compostos 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-2-carboxamida ou 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpirimidina-2-carboxamida.

[0045] Uma outra modalidade da invenção, são compostos da fórmula ID em que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila in ferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, alcóxi -(CH2)2-inferior, oxetanila, cicloalquila, CH2- cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou alquila inferior; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma mistura racêmica, ou com seu enantiômero correspondente e/ou isômero óptico e/ou estereoisômero do mesmo, por exemplo o com- posto 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpiridazina-3-carboxamida.

[0046] Uma outra modalidade da invenção, são compostos da fórmula IE em que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila in ferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, alcóxi -(CH2)2-inferior, oxetanila, cicloalquila, CH2- cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou alquila inferior; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma mistura racêmica, ou com seu enantiômero correspondente e/ou isômero óptico e/ou estereoisômero do mesmo, por exemplo os compostos 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpicolinamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpicolinamida N-ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)picolinamida N-(ciclopropilmetil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin- 1-il)picolinamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)picolinamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,3- dimetilpicolinamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,3- trimetilpicolinamida ou 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilnicotinamida.

[0047] Uma outra modalidade da invenção, são compostos da fórmula IF em que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila in ferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, alcóxi -(CH2)2-inferior, oxetanila, cicloalquila, CH2- cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou alquila inferior; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma mistura racêmica, ou com seu enantiômero correspondente e/ou isômero óptico e/ou estereoisômero do mesmo, por exemplo os com-postos 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilnicotinamida 1-(5-(azetidina-1-carbonil)piridin-3-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)nicotinamida 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilnicotinamida ou 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,2- dimetilnicotinamida.

[0048] Uma outra modalidade da invenção, são compostos da fórmula IG em que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila in ferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, alcóxi -(CH2)2-inferior, oxetanila, cicloalquila, CH2- cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou alquila inferior; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma mistura racêmica, ou com seu enantiômero correspondente e/ou isômero óptico e/ou estereoisômero do mesmo, por exemplo os compostos 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,6- dimetilpicolinamida ou 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpicolinamida

[0049] Uma outra modalidade da invenção, são compostos da fórmula IH em que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alquila inferior substituída por hidróxi, alcóxi -(CH2)2-inferior, oxetanila, cicloalquila, CH2- cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou alquila inferior;bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma mistura racêmica, ou com seu enantiômero correspondente e/ou isômero óptico e/ou estereoisômero do mesmo, por exemplo os compostos 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,1-dimetil-1H- imidazol-2-carboxamida ou 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,1-trimetil- 1H-imidazol-2-carboxamida.

[0050] Uma outra modalidade da invenção, são compostos da fórmula Ii em que A é fenila ou um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, contendo um ou dois átomos de N, e o grupo amida -C(O)-NR1R2 forma juntamente com dois átomos de carbono vizinhos do grupo A um anel fundido adicional, cujos compostos são

[0051] Os presentes compostos da fórmula I e seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujos processos compreendem a) reagir um composto da fórmula com um composto da formula com um composto da formula Y-A(R3)-C(O)-NR1R2 2 em um composto da formula em que Y é Cl, Br ou I e os outros grupos têm o significado como des-crito acima e, se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis; ou b) reagir um composto da fórmula com HNR1R2 por aminocarbonilação na presença de um catalisador de ferroceno- paládio, com uma fonte de monóxido de carbono, preferencialmente Molibdênio-hexacarbonila ou com gás CO 5 MPa (50 bar) em um composto da formula em que X é Cl ou Br e os outros grupos têm o significado como descrito acima, e, se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis; ou c) amidação de um composto da formula com HNR1R2 usando um agente de ativação, preferidos são HATU ou TBTU, para produzir os compostos da fórmula I em que os grupos têm o significado como descrito acima, e, se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis;

[0052] A preparação de compostos da fórmula I da presente invenção pode ser realizada em rotinas sintéticas sequenciais ou convergentes. Sínteses dos compostos da invenção são mostradas nos seguintes esquemas. As experiências requeridas para realizar a reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas àqueles versados na técnica. Os substituintes e índices usados na seguinte descrição dos processos têm a significação determinada aqui anteriormente a menos que de outra maneira indicado.

[0053] Em mais detalhes, os compostos da fórmula I podem ser fabricados pelos métodos determinados abaixo, pelos métodos de-terminados nos exemplos ou por métodos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são conhecidas a uma pessoa versada na técnica. A sequência de reação não é limitada a uma exibida nos esquemas, entretanto, dependendo dos materiais de partida e sua respectiva reatividade a sequência das etapas de reação podem ser alteradas livremente. Materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos determinados abaixo, por métodos descritos nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica. Esquema 1

[0054] Composto da fórmula I com A = pirazinas substituídas, piri- midinas, piridazinas, piridinas, imidazóis e anéis fundidos podem ser preparados acoplando-se compostos 1 (WO2014/202493 A1) com ha- logenetos de arila 2 (Y = Cl, Br, I) na presença de iodeto de cobre(I), um ligante tal como N,N'-dimetiletilenodiamina e uma base, por exemplo carbonato de potássio.Esquema 2

[0055] Compostos da fórmula 4 podem ser sintetizados com com postos 1 (WO2014/202493 A1) e halogenetos de arila 3 (Y = Cl, Br, I) na presença de iodeto de cobre(I), um ligante tal como N,N'- dimetiletilenodiamina e uma base, por exemplo carbonato de potássio. Compostos finais I podem ser preparados a partir de compostos 4 (com X = Cl ou Br) por aminocarbonilação na presença de um catalisador de ferroceno-paládio, com uma fonte de monóxido de carbono, preferencialmente Molibdênio-hexacarbonila (0,3 eq) ou com gás CO 5 MPa (50 bar).Esquema 3

[0056] Composto da fórmula I pode ser preparado acoplando-se compostos 1 (WO2014/202493 A1) e ácido-halogenetos de arila 5 (Y = Cl, Br, I) na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou car-bonato de potássio. Em seguida amidação de compostos 6 foi realizada usando um agente de ativação preferencialmente HATU ou TBTU proporcionando os compostos alvejados I.

Parte Experimental

[0057] Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustração da invenção. Eles não deveriam ser considerados como limitantes do escopo da invenção, porém somente como sendo representativos dos mesmos. Abreviações: Boc, t-butiloxicarbonila; DIPEA, diisopropiletilamina; DMAP, dimetilaminopiridina; DMF, dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; EDCI, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc, acetato de etila; HATU, hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; MeOH, metanol; NMP, N-metil-2-pirrolidona; PMB, p-metoxibenzila; TBTU, tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetra-hidrofurano.

[0058] Geral: Cromatografia de sílica-gel foi realizada usando cartuchos empacotados com sílica-gel (ISOLUTE® Columns, TELOSTM Flash Columns) ou sílica-NH2 gel (TELOSTM Flash NH2 Columns) em ISCO Combi Flash Companion ou em colunas de vidro em sílica-gel 60 (32-60 malha, 60 A). MS: Espectros de massa (MS) foram medidos com método de pulverização de íon positivo ou negativo em um Perkin-Elmer SCIEX API 300. Exemplo 1 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpirazina-2-carboxamida a) 1-(6-Bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2- ona

[0059] 3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (1200 mg, 4,74 mmols, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 2,6-dibromopirazina (1,35g, 568 μmol, Eq: 1.2), iodeto de cobre (I) (90,2 mg, 474 μmol, Eq: 0,1), trans-N,N-dimetilciclo-hexano 1,2-diamina (135 mg, 149 μl, 947 μmol, Eq: 0,2) e carbonato de potássio (1,31 g, 9,47 mmols, Eq: 2) foram dissolvidos em 1,4-dioxano desgaseificado (15 ml) sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi aquecida a 100°C e agitada durante 16 horas. A mistura reacional bruta foi em seguida resfriada diluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio saturado. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[0060] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (920 mg, 47%). MS (m/z) = 412,1 [M + H]+ b) 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dime- tilpirazina-2-carboxamida

[0061] 1-(6-Bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona (140 mg, 341 μmols, Eq: 1), cloridrato de dimetilamina (41,7 mg, 512 μmols, Eq: 1,5), tributilamina (190 mg, 243 μl, 1,02 mmols, Eq: 3.00), cloreto de tetraetilamônio (10,6 mg, 64 μmols, Eq: 0,188) e molibdênio-hexacarbonila (25,1 mg, 95,2 μmol, Eq: 0,279) foram combinados com dimetil éter de dietileno glicol (3 ml). A mistura reacional foi aquecida a 150°C e agitada durante 20 h.

[0062] A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com 1N de ácido clorídrico e água. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evapora- das em vácuo.

[0063] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (60 mg, 48%), MS (m/z) = 403,3 [M + H]+ Exemplo 2 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpirazina-2-carboxamida a)1-(6-Cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona

[0064] 3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (3 g, 11,8 mmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 2-bromo-6-cloropirazina (2,98 g, 15,4 mmol, Eq: 1.30), iodeto de cobre (I) (226 mg, 1,18 mmol, Eq: 0.10), carbonato de potássio (3,27g, 23,7 mmols, Eq: 2) e trans-N,N- dimetilciclo-hexano 1,2-diamina (347 mg, 385 μl, 2,37 mmol, Eq: 0,20) foram combinados com 1,4-dioxano desgaseificado (30 ml) sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante 20 h. A mistura reacional foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura e finalmente secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (2 g, 46%). MS (m/z) = 366,2 [M + H]+. b) 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirazi- na-2-carboxamida

[0065] Em uma autoclave de reator, 1-(6-cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil- 6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (1000 mg, 2,73 mmols, Eq: 1), 1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto produto de adição de diclo- rometano (178 mg, 218 μmols, Eq: 0.0798), cloridrato de metilamina (277 mg, 4,1 mmol, Eq: 1.5), trietilamina (836 mg, 1,15 ml, 4,1 mmols, Eq: 3) foram combinados com tetra-hidrofurano (20 ml) e agitados sob 50 atmosferas de monóxido de carbono a 110°C durante 18 horas.

[0066] A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (900 mg, 84%). MS (m/z) = 389,3 [M + H]+. Exemplo 3 1-(6-(Azetidina-1-carbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona

[0067] 1-(6-Cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona (140 mg, 383 μmols, Eq: 1, Exemplo 2a), azetidina (26,8 mg, 31,6 μl, 459 μmols, Eq: 1,2), tributilamina (78 mg, 100 μl, 421 μmols, Eq: 1,1), cloreto de tetraetilamônio (12,7 mg, 76,5 μmols, Eq: 0,2) e molibdênio-hexacarbonila (20,2 mg, 76,5 μmol, Eq: 0,2) fo- ram combinados com dimetil éter de dietileno glicol (2,8 ml). A mistura reacional foi aquecida a 150°C e agitada durante 20 h.

[0068] A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com 1N de ácido clorídrico e água. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[0069] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, seguido por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (28 mg, 17%). MS (m/z) = 415,2 [M + H]+. Exemplo 4 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida

[0070] 1-(6-Cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona (140 mg, 383 μmol, Eq: 1, Exemplo 2a), cloridrato de me- til(2,2,2-trifluoroetil)amina (68,7 mg, 459 μmol, Eq: 1,2), tributilamina (156 mg, 200 μl, 842 μmol, Eq: 2,2) cloreto de tetraetilamônio (12,7 mg, 76,5 μmol, Eq: 0,2), molibdênio-hexacarbonila (20,2 mg, 76,5 μmol, Eq: 0,2) foram combinados com dimetil éter de dietileno glicol (2,8 ml). A mistura reacional foi aquecida a 150°C e agitada durante 20 horas. A mistura re- acional bruta foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com 1N de ácido clorídrico e água. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[0071] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, seguido por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado co mo um sólido branco (25 mg, 13%). MS (m/z) = 471,2 [M + H]+. Exemplo 5 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2- metoxietil)-N-metilpirazina-2-carboxamida

[0072] Exemplo 5 foi preparado a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)-3,3- dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Exemplo 2a) e 2-metóxi-N- metiletanamina em analogia ao exemplo 3 para produzir o composto do título (32%) como um óleo incolor. MS (m/z) = 447,2 [(M+H)+]. Exemplo 6 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2- hidroxietil)pirazina-2-carboxamida

[0073] Exemplo 6 foi preparado a partir de 1-(6-bromopirazin-2-il)- 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Exemplo 1a) e etano- lamina em analogia ao exemplo 3 para produzir o composto do título (65%) como um sólido branco. MS (m/z) = 419,3 [(M+H)+]. Exemplo 7 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2- metoxietil)pirazina-2-carboxamida

[0074] Exemplo 7 foi preparado a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)- 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Exemplo 2a) e 2- metoxietanamina em analogia ao exemplo 3 para produzir o composto do título (36%) como um sólido amarelo claro. MS (m/z) = 433,2 [(M+H)+]. Exemplo 8 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida

[0075] Exemplo 8 foi preparado a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)- 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Exemplo 2a) e 2,2,2- trifluoroetanamina em analogia ao exemplo 3 para produzir o composto do título (45%) como um sólido amarelo claro. MS (m/z) = 457,3 [(M+H)+]. Exemplo 9 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- isopropilpirazina-2-carboxamida

[0076] Exemplo 9 foi preparado a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)- 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Exemplo 2a) e propan- 2-amina em analogia ao exemplo 3 para produzir o composto do título (50%) como um sólido branco. MS (m/z) = 417,3 [(M+H)+]. Exemplo 10 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2- carboxamida

[0077] 1-(6-Cloropirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona (140 mg, 383 μmols, Eq: 1, Exemplo 2a), amônia 7M em MeOH (547 μl, 3,83 mmols, Eq: 10), tributilamina (78 mg, 100 μl, 421 μmol, Eq: 1,1), cloreto de tetraetilamônio (12,7 mg, 76,5 μmol, Eq: 0,2) e molibdênio-hexacarbonila (20,2 mg, 76,5 μmol, Eq: 0,2) foram combinados com dimetil éter de dietileno glicol (2,8 ml). A mistura rea- cional foi aquecida a 110°C e agitada durante 20 h.

[0078] A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com 1N de ácido clorídrico e água. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[0079] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (20 mg, 14%), MS (m/z) = 375,2 [M + H]+. Exemplo 11 5-[3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindol-1-il]- dimetilpirazina-2-carboxamida a) 1-(5-Bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2- ona

[0080] 3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (600 mg, 2,37 mmols, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 2,5-dibromopirazina (676 mg, 2,84 mmols, Eq: 1.2), iodeto de cobre (I) (45,1 mg, 237 μmols, Eq: 0,1), trans-N,N-dimetilciclo-hexano 1,2-diamina (67m 4 mg, 74,7 μl, 474 μmols, Eq: 0.2) e carbonato de potássio (655 mg, 4,74 mmol, Eq: 2) foi dissolvido em 1,4-dioxano desgaseificado (8 ml). A mistura rea- cional foi aquecida a 100°C durante 16 horas sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi derramada em carbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura e finalmente secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[0081] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (328 mg, 33%), MS (m/z) = 412,2 [M + H]+. b) 5-[3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindol-1-il]-dimetilpirazina- 2-carboxamida

[0082] 1-(5-Bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona (328 mg, 799 μmol, Eq: 1), cloridrato de dimetilamina (97,8 mg, 1,2 mmols, Eq: 1.5), tributilamina (445 mg, 570 μl, 2,4 mmols, Eq: 3,00), cloreto de tetraetilamônio (24,8 mg, 150 μmols, Eq: 0,187) e molibdênio-hexacarbonila (58,8 mg, 223 μmol, Eq: 0,278) foram combinados com dimetil éter de dietileno glicol (6,56 ml). A mistura reacional foi aquecida a 150°C e agitada durante 20 h.

[0083] A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com 1N de ácido clorídrico e água. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[0084] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (105 mg, 32%), MS (m/z) = 403,2 [M + H]+. Exemplo 12 N-(terc-Butil)-5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)-N-metilpirazina-2-carboxamida

[0085] 3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (200 mg, 790 μmols, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 5-bromo-N-(terc-butil)-N- metilpirazina-2-carboxamida (322 mg, 1,18 mmol, Eq: 1.50), carbonato de potássio (218 mg, 1,58 mmol, Eq: 2,00), iodeto de cobre (I) (15 mg, 79 μmols, Eq: 0.10) e N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (14,1 mg, 17,2 μl, 158 μmols, Eq: 0,20) foram combinados com acetonitrila desgasei- ficada (6 ml) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 100°C e agitada durante 24 h. A mistura reacional bruta foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida diluída com acetato de etila e lavada com carbonato de sódio saturado e água. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[0086] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (320 mg, 91%). MS (m/z) = 445,3 [M + H]+ Exemplo 13 1-(5-(Azetidina-1-carbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona

[0087] 1-(5-Bromopirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona (140 mg, 341 μmol, Eq: 1, Exemplo 11a), azetidina (28,2 μl, 409 μmols, Eq: 1,2), tributilamina (69,6 mg, 89,2 μl, 375 μmols, Eq: 1,1), cloreto de tetraetilamônio (11,3 mg, 68,2 μmols, Eq: 0,2) e molibdênio-hexacarbonila (18 mg, 68,2 μmols, Eq: 0,2) foram combinados com dimetil éter de dietileno glicol (2,8 ml). A mistura rea- cional foi aquecida a 150°C e agitada durante 20 h.

[0088] A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com 1N de ácido clorídrico e água. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[0089] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, seguido por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (27 mg, 19%), MS (m/z) = 415,2 [M + H]+. Exemplo 14 5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2- metoxietil)-N-metilpirazina-2-carboxamida

[0090] Exemplo 14 foi preparado a partir de 1-(5-bromopirazin-2- il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (exemplo 11a) e 2- metóxi-N-metiletanamina em analogia ao exemplo 13 para produzir o composto do título (26%) como um sólido amarelo claro. MS (m/z) = 447,3 [(M+H)+]. Exemplo 15 5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2- carboxamida

[0091] Exemplo 15 foi preparado a partir de 1-(5-bromopirazin-2- il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (exemplo 11a) em analogia ao exemplo 10 para produzir o composto do título (29%) como um sólido branco. MS (m/z) = 375,2 [(M+H)+]. Exemplo 16 2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpirimidina-4-carboxamida a) 2-Cloro-N-metilpirimidina-4-carboxamida

[0092] Ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (100 mg, 631 μmols, Eq: 1), cloreto de tionila (82,5 mg, 50,6 μl, 694 μmol, Eq: 1,1) e dimetilforma- mida (4,61 mg, 4,88 μl, 63,1 μmol, Eq: 0,1) foram combinados com tolue- no (2,1 ml). A mistura reacional foi aquecida a 120°C e agitada durante 2 h.

[0093] A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (4,2 ml). N,N-Diisopropiletilamina (245 mg, 330 μl, 1,89 mmol, Eq: 3) e cloridrato de metanamina (46,8 mg, 694 μmols, Eq: 1,1) foi adicionado a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura reacional foi derramada em água (25 ml) e extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo.

[0094] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (78 mg, 72%). MS (m/z) = 172,2 [M + H]+. b) 2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirimi- dina-4-carboxamida

[0095] Em um tubo de pressão, argônio foi borbulhado através de uma suspensão de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (100 mg, 395 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 2-cloro-N-metilpirimidina-4- carboxamida (75 mg, 437 μmol, Eq: 1.11) e carbonato de césio (193 mg, 592 μmol, Eq: 1.5) em 1,4-dioxano (3,95 ml) durante 5 minutos. Xantfos (22,8 mg, 39,5 μmols, Eq: 0,1) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (36,2 mg, 39,5 μmol, Eq: 0,1) foram adicionados e o tubo foi lacrado e a mistura reacional foi aquecida durante a noite a 110°C sob atmosfera de argônio. Xantfos (22,8 mg, 39,5 μmol, Eq: 0,1) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (36,2 mg, 39,5 μmol, Eq: 0,1) foram adicionados novamente sob uma atmosfera de argônio e a mistura reaci- onal foi aquecida a 110°C durante 24 h.

[0096] O resíduo foi evaporado em vácuo e purificado por cromato- grafia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo claro (110 mg, 71%), MS (m/z) = 389,2 [M + H]+. Exemplo 17 2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-4-carboxamida a) 2-Cloro-N,N-dimetilpirimidina-4-carboxamida

[0097] Exemplo 17a foi preparado a partir de ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico com cloridrato de dimetilamina em analogia ao exemplo 16a para produzir o composto do título (73%) como um sólido marrom. MS (m/z) = 186,1 [(M+H)+]. b) 2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,Ndimetilpirimidina-4-carboxamida

[0098] Exemplo 17b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (WO2014/202493 A1) com 2-cloro-N,N- dimetilpirimidina-4-carboxamida em analogia ao exemplo 16b para produzir o composto do título (68%) como um sólido amarelo. MS (m/z) = 403,3 [(M+H)+]. Exemplo 18 2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,5- dimetilpirimidina-4-carboxamida a) 2-Cloro-N,5-dimetilpirimidina-4-carboxamida

[0099] Ácido 2-cloro-5-metilpirimidina-4-carboxílico (40 mg, 232 μmols, Eq: 1), cloreto de oxalila (88,3 mg, 60,9 μl, 695 μmol, Eq: 3) e dimetilformamida (1,69 mg, 1,79 μl, 23,2 μmol, Eq: 0,1) foram combi-nados com diclorometano (2,32 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo. A mistura reacional foi diluída com diclorome- tano (2,32 ml) e N,N-diisopropiletilamina (89,9 mg, 121 μl, 695 μmol, Eq: 3) e cloridrato de metanamina (17,2 mg, 255 μmol, Eq: 1.1) foram adicionados a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura reacional foi derramada em água (25 ml) e extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo.

[00100] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (46 mg, 100%). MS (m/z) = 186,1 [M + H]+. b)2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,5-dimetilpirimidina-4-carboxamida

[00101] Exemplo 18b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (WO2014/202493 A1) com 2-cloro-N,5- dimetilpirimidina-4-carboxamida em analogia ao exemplo 16b para produzir o composto do título (58%) como um sólido marrom claro. MS (m/z) = 403,3 [(M+H)+]. Exemplo 19 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-2-carboxamida a) 4-Cloro-N,N-dimetilpirimidina-2-carboxamida

[00102] Ácido 4-cloropirimidina-2-carboxílico (600 mg, 3,78 mmols, Eq: 1), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (1,46 g, 4,54 mmols, Eq: 1,20) e N,N- diisopropiletilamina (2,5 g, 3,37 ml, 18,9 mmols, Eq: 5,00) foram com-binados com dimetilformamida seca (10 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, em seguida clo- ridrato de dimetilamina (346 mg, 4,16 mmols, Eq: 1.10) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 22°C durante 16 horas. A mistura re- acional bruta foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com bi-carbonato de sódio saturado e extraído com diclorometano (x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[00103] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um óleo laranja (8%). MS (m/z) = 186,1 [M + H]+. b)4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-2-carboxamida

[00104] 3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (70 mg, 276 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1) e hidreto de sódio (12,2 mg, 304 μmol, Eq: 1,10) foram combinados com dimetilacetamida (2 ml). 4- Cloro-N,N-dimetilpirimidina-2-carboxamida (56,4 mg, 304 μmol, Eq: 1.10) foi adicionado depois de 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante 24 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com bicarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[00105] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (15 mg, 12%). MS (m/z) = 403,2 [M + H]+. Exemplo 20 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpirimidina-2-carboxamida a) Ácido 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirimidina-2-carboxílico

[00106] 3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (150 mg, 592 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1) foi combinado com dimetilformamida (2 ml). Hidreto de sódio (59,2 mg, 1,48 mmol, Eq: 2,50) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu-tos em seguida ácido 4-cloropirimidina-2-carboxílico (98,6 mg, 622 μmol, Eq: 1,05) foi adicionado e agitação foi continuada em temperatura ambi-ente durante a noite em seguida a 80 °C durante 24 horas. A mistura re- acional bruta foi concentrada em vácuo. O resíduo foi derramado em bi-carbonato de sódio saturado e lavado com acetato de etila (2x). A cama-da aquosa foi acidificada com 2N de ácido clorídrico e em seguida nova-mente extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evapo-radas em vácuo para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (135 mg, 48%). MS (m/z) = 376,2 [M + H]+. b) 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirimi- dina-2-carboxamida

[00107] Ácido 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirimidina-2-carboxílico (70 mg, 186 μmol, Eq: 1), tetrafluoroborato de O -(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (92,6 mg, 280 μmols, Eq: 1.50) e N,N-diisopropiletilamina (72,3 mg, 97,7 μl, 559 μmol, Eq: 3.00) foram combinados com dimetilformamida (3 ml). A mistura reacional foi agitada durante 30 min em seguida metanamina 2M em tetra-hidrofurano (112 μl, 224 μmol, Eq: 1,20) foi adicionada e agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida 1 equivalente de cada reagente foi adicionado novamente e agitação foi continuada em temperatura ambiente durante outras 24 horas. A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo. O bruto foi em seguida diluído com bicarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[00108] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como uma espuma branca (20 mg, 24%). MS (m/z) = 389,3 [M + H]+. Exemplo 21 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpiridazina-3-carboxamida a) ácido 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)piridazina-3-carboxílico

[00109] 3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (500 mg, 1,97 mmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1) foi combinado com dimetilace- tamida (6 ml). Carbonato de potássio (409 mg, 2,96 mmol, Eq: 1,50) em seguida 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metila (443 mg, 2,57 mmol, Eq: 1.30) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante 3 dias.

[00110] A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi absorvido em bicarbonato de sódio saturado e lavado com acetato de etila (2x). A camada aquosa foi acidificada com 2N de ácido clorídrico e em seguida novamente extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo para proporcionar o produto desejado como um óleo marrom (29%). MS (m/z) = 376,2 [M + H]+. b) 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpi- ridazina-3-carboxamida

[00111] Ácido 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)piridazina-3-carboxílico (215 mg, 573 μmol, Eq: 1), 3-oxid hexafluoro- fosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (444 mg, 1,15 mmol, Eq: 2,00) e N,N-diisopropiletilamina (453 mg, 612 μl, 3,44 mmols, Eq: 6,00) foram combinados com dimetilformamida (4 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos em seguida cloridrato de dimetilamina (71,5 mg, 859 μmol, Eq: 1.50) foi adicionado e agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi em seguida diluído com bicarbonato de sódio saturado e extraído com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio em seguida filtradas e evaporadas em vácuo.

[00112] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, seguido por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (30 mg, 13%). MS (m/z) = 403,3 [M + H]+. Exemplo 22 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpicolinamida

[00113] Em um tubo de pressão, argônio foi borbulhado através de uma suspensão de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (50 mg, 197 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 6-cloro-N-metilpicolinamida (40,4 mg, 237 μmol, Eq: 1,2) e carbonato de césio (83,6 mg, 257 μmol, Eq: 1.3) em dioxano (987 μl) durante 5 minutos. Xantfos (22,8 mg, 39,5 μmol, Eq: 0,2) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (36,2 mg, 39,5 μmol, Eq: 0,2) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 1 dia sob argônio.

[00114] O resíduo foi evaporado em vácuo e purificado por croma- tografia em sílica-gel, seguido por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo claro (45 mg, 58%). MS (m/z) = 388,2 [M + H]+. Exemplo 23 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpicolinamida a) 6-Bromo-N,N-dimetilpicolinamida

[00115] Exemplo 23a foi preparado a partir de ácido 6-bromopicolínico com cloridrato de dimetilamina em analogia ao exemplo 16a para produzir o composto do título (64%) como um óleo amarelo. MS (m/z) = 229/231 [(M+H)+]. b) 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N-dimetilpi- colinamida

[00116] Em um tubo de pressão, argônio foi borbulhado através de uma suspensão de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (80 mg, 316 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 6-bromo-N,N- dimetilpicolinamida (109 mg, 474 μmol, Eq: 1,5) e carbonato de potássio (87,3 mg, 632 μmol, Eq: 2) em acetonitrila (1,58 ml) durante 5 minutos. Iodeto de cobre (I) (12 mg, 63,2 μmols, Eq: 0,2) e N,N'- dimetiletilenodiamina (7,59 mg, 8,45 μl, 126 μmol, Eq: 0,4) foram adici-onados, o tubo foi selado e a mistura reacional foi aquecida durante a noite a 120°C sob argônio.

[00117] O resíduo foi evaporado em vácuo e purificado por croma- tografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo claro (125 mg, 95%), MS (m/z) = 402,3 [M + H]+. Exemplo 24 N-Ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)picolinamida a) 6-Bromo-N-ciclopropilpicolinamida

[00118] Exemplo 24a foi preparado a partir de ácido 6- bromopicolínico com ciclopropanamina em analogia ao exemplo 16a para produzir o composto do título (70%) como um óleo viscoso amarelo. MS (m/z) = 241/243 [(M+H)+]. b) N-Ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)picolinamida

[00119] Exemplo 24b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 6-bromo- N-ciclopropilpicolinamida em analogia ao exemplo 23b para produzir o composto do título (98%) como uma espuma amarela clara. MS (m/z) = 414,3 [(M+H)+]. Exemplo 25 N-(Ciclopropilmetil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2- oxoindolin-1-il)picolinamida a) 6-Bromo-N-(ciclopropilmetil)picolinamida

[00120] Exemplo 24a foi preparado a partir de ácido 6- bromopicolínico com cloridrato de ciclopropilmetanamina em analogia ao exemplo 16a para produzir o composto do título (72%) como um sólido amarelo claro. MS (m/z) = 255/257 [(M+H)+]. b)N-(Ciclopropilmetil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2- oxoindolin-1-il)picolinamida

[00121] Exemplo 25b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 6-bromo- N-(ciclopropilmetil)picolinamida em analogia ao exemplo 23b para pro-duzir o composto do título (99%) como uma espuma amarela clara. MS (m/z) = 428,3 [(M+H)+]. Exemplo 26 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)picolinamida

[00122] Exemplo 26 foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 6- bromopicolinamida em analogia ao exemplo 23b para produzir o compos-to do título (49%) como um sólido branco. MS (m/z) = 374,2 [(M+H)+]. Exemplo 27 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,3- dimetilpicolinamida a) 6-Cloro-N,3-dimetilpicolinamida

[00123] Exemplo 27a foi preparado a partir de ácido 6-cloro-3- metilpicolínico com cloridrato de metanamina em analogia ao exemplo 16a para produzir o composto do título (70%) como um sólido branco. MS (m/z) = 185,0 [(M+H)+]. b) 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,3-dimetil- picolinamida

[00124] Exemplo 27b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 6-cloro- N,3-dimetilpicolinamida em analogia ao exemplo 22 para produzir o composto do título (79%) como um sólido laranja. MS (m/z) = 402,3 [(M+H)+]. Exemplo 28 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,3- trimetilpicolinamida a) 6-Cloro-N,N,3-trimetilpicolinamida

[00125] Exemplo 28a foi preparado a partir de ácido 6-cloro-3- metilpicolínico com cloridrato de dimetilamina em analogia ao exemplo 16a para produzir o composto do título (77%) como um sólido amarelo claro. MS (m/z) = 199,1 [(M+H)+]. b)6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,3- trimetilpicolinamida

[00126] Exemplo 28b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 6-cloro- N,N,3-trimetilpicolinamida em analogia ao exemplo 22 para produzir o composto do título (91%) como um sólido amarelo claro. MS (m/z) = 416,2 [(M+H)+]. Exemplo 29 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilnicotinamida

[00127] 3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (100 mg, 395 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1) foi combinado com dimetilace- tamida (2 ml). Carbonato de potássio (109 mg, 790 μmol, Eq: 2.00) e 6-cloro-N,N-dimetilnicotinamida (87,5 mg, 474 μmol, Eq: 1.20) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante mais de 4 dias.

[00128] A mistura reacional foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada em sulfato de sódio filtrado e evaporada em vácuo.

[00129] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como uma espuma branca (70 mg, 44%). MS (m/z) = 402,3 [M + H]+. Exemplo 30 5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilnicotinamida

[00130] Exemplo 30 foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 5-bromo- N,N-dimetilnicotinamida ([292170-96-8]) em analogia ao exemplo 1a para produzir o composto do título (56%) como um sólido branco. MS (m/z) = 402,2 [(M+H)+]. Exemplo 31 1-(5-(Azetidina-1-carbonil)piridin-3-il)-3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona a) Azetidin-1-il(5-bromopiridin-3-il)metanona

[00131] Exemplo 31a foi preparado a partir de ácido 5- bromonicotínico com azetidina em analogia ao exemplo 19a para produzir o composto do título (87%) como um sólido amarelo. MS (m/z) = 242,9 [(M+H)+]. b) 1 -(5-(Azetidina-1-carbonil)piridin-3-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin- 5-il)indolin-2-ona

[00132] Exemplo 31b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com azetidin- 1-il(5-bromopiridin-3-il)metanona em analogia ao exemplo 1a para produzir o composto do título (65%) como um sólido amarelo. MS (m/z) = 414,2 [(M+H)+]. Exemplo 32 5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)nicotinamida a) 5-Bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida

[00133] Exemplo 32a foi preparado a partir de ácido 5- bromonicotínico com 2,2,2-trifluoretilamina em analogia ao exemplo 19a para produzir o composto do título (50%) como um sólido amarelo claro. MS (m/z) = 285,0 [(M+H)+]. b) 5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida

[00134] Exemplo 32b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 5-bromo- N-(2,2,2-trifluoroetil)nicotinamida em analogia ao exemplo 1a para produzir o composto do título (13%) como um sólido amarelo. MS (m/z) = 456,3 [(M+H)+]. Exemplo 33 5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilnicotinamida a) 5-Bromo-N-metilnicotinamida

[00135] Exemplo 33a foi preparado a partir de ácido 5- bromonicotínico com cloridrato de metilamina em analogia ao exemplo 19a para produzir o composto do título (95%) como um sólido amarelo. MS (m/z) =214,9 [(M+H)+]. b) 5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilnicoti- namida

[00136] Exemplo 33b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 5-bromo- N-metilnicotinamida em analogia ao exemplo 1a para produzir o com-posto do título (78%) como um sólido branco. MS (m/z) = 388,2 [(M+H)+]. Exemplo 34 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,6- dimetilpicolinamida a) 4-Cloro-N,6-dimetilpicolinamida

[00137] Exemplo 34a foi preparado a partir de ácido 4-cloro-6- metilpicolínico com cloridrato de metanamina em analogia ao exemplo 16a para produzir o composto do título (40%) como um sólido branco. MS (m/z) = 185,0 [(M+H)+]. b) 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,6-dimetilpi- colinamida

[00138] Exemplo 34b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 4-cloro- N,6-dimetilpicolinamida em analogia ao exemplo 22 para produzir o composto do título (84%) como um sólido amarelo claro. MS (m/z) = 402,3 [(M+H)+]. Exemplo 35 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpicolinamida

[00139] Exemplo 35 foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 4-cloro- N-metilpicolinamida em analogia ao exemplo 16b para produzir o com-posto do título (25%) como um sólido branco. MS (m/z) = 388,2 [(M+H)+]. Exemplo 36 3-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-6-metil-6,7- di-idro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona a) 5-bromo-2-(bromometil)nicotinato de etila

[00140] 5-Bromo-2-metilnicotinato de etila (400 mg, 1,64 mmol, Eq: 1), N-bromossucinimida (417 mg, 2,29 mmols, Eq: 1,4) e peróxido de benzoíla (15,9 mg, 49,2 μmol, Eq: 0,03) foram combinados com te-tracloreto de carbono (5 ml). A mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 20 h. A reação foi resfriada a 23°C, diluída com 30 ml de acetato de etila, lavada com água e tiossulfato de sódio. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo proporcionar o composto desejado como um sólido (520 mg, 98%) sem outra purificação. b) 3-Bromo-6-metil-6,7-di-idro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

[00141] 5-Bromo-2-(bromometil)nicotinato de etila (520 mg, 1,61 mmol, Eq: 1) e metilamina (8,05 ml, 16,1 mmol, Eq: 10) foram combinados com metanol (3,25 ml). A mistura reacional foi agitada durante 20 horas. A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo.

[00142] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (120 mg, 32%). MS (m/z) = 227,1 [M + H]+. c) 3-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-6-metil-6,7-di- idro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

[00143] 3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (100 mg, 395 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 3-bromo-6-metil-6,7-di-idro-5H- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (117 mg, 513 μmol, Eq: 1,30), iodeto de cobre (I) (7,52 mg, 39,5 μmol, Eq: 0.10), carbonato de potássio (109 mg, 790 μmol, Eq: 2.00) e trans-N,N-dimetilciclo-hexano 1,2-diamina (11,6 mg, 12,8 μl, 79 μmol, Eq: 0,20) foram combinados com 1,4-dioxano desgaseificado (1,2 ml) sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante 20 horas. A mistura reacional foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada em sulfato de sódio filtrada e concentrada em vácuo.

[00144] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (100 mg, 63%). MS (m/z) = 400,3 [M + H]+. Exemplo 37 3,3-Dimetil-1-(2-metil-3-oxoisoindolin-5-il)-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona

[00145] Exemplo 37 foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 6-bromo- 2-metilisoindolin-1-ona em analogia ao exemplo 36 para produzir o composto do título (44%) como um sólido esbranquiçado. MS (m/z) = 399,3 [(M+H)+]. Exemplo 38 2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-5,5-dimetil- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona a) 3-(bromometil)-6-cloropicolinato de metila

[00146] 6-cloro-3-metilpicolinato de metila (100 mg, 539 μmol, Eq: 1) e N-bromossucinimida (95,9 mg, 539 μmol, Eq: 1) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (1,1 ml) sob atmosfera de argônio. Azobisisobuti- ronitrila (8,85 mg, 53,9 μmol, Eq: 0,1) foi em seguida adicionada. A mistura reacional foi agitada a 85°C durante 3 dias, depois de 2 mais adições de N-bromossucinimida e azobisisobutironitrila. A mistura rea- cional foi concentrada em vácuo.

[00147] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (92 mg, 64%). MS (m/z) = 266,0 [M + H]+. b) 2-Cloro-6-(4-metoxibenzil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona

[00148] 3-(Bromometil)-6-cloropicolinato de metila (92 mg, 348 μmol, Eq: 1) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,39 ml). (4- Metoxifenil)metanamina (57,3 mg, 54,5 μl, 417 μmol, Eq: 1.2) e N,N- diisopropiletilamina (89,9 mg, 121 μl, 696 μmol, Eq: 2) foram adiciona-dos. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo.

[00149] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (69 mg, 69%). MS (m/z) = 289,2 [M + H]+. c) 2-Cloro-6-(4-metoxibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)- ona

[00150] 2-Cloro-6-(4-metoxibenzil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona (70 mg, 242 μmol, Eq: 1) foi combinado com tetra-hidrofurano (1,21 ml). Hidreto de sódio (29,1 mg, 727 μmol, Eq: 3) foi lentamente adicionado a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Em seguida iodeto de metila (172 mg, 75,8 μl, 1,21 mmol, Eq: 5) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi derramada em 25 ml de água e extraída com acetato de etila (2 x 25 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo.

[00151] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (48 mg, 62%). MS (m/z) = 317,2 [M + H]+. d)2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-6-(4- metoxibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona

[00152] Uma suspensão de 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona (0,035 g, 138 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 2- cloro-6-(4-metoxibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona (48,1 mg, 152 μmol, Eq: 1,1) e carbonato de césio (58,5 mg, 180 μmol, Eq: 1,3) em dioxano (1,38 ml) foi pulverizada com argônio durante 5 minutos. Em seguida xantfos (16 mg, 27,6 μmol, Eq: 0,2) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (25,3 mg, 27,6 μmol, Eq: 0,2) foram adicionados, o tubo foi selado e a reação aquecida a 120°C durante 24 horas. A mistura bruta foi concentrada em vácuo.

[00153] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido amorfo marrom claro (64 mg, 86%). MS (m/z) = 414,3 [M + H]+. e) 2-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-5,5-dimetil- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona

[00154] Uma solução de 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2- oxoindolin-1-il)-6-(4-metoxibenzil)-5,5-dimetil-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- 7(6H)-ona (0,057 g, 107 μmol, Eq: 1) em ácido trifluoroacético (731 mg, 494 μl, 6,41 mmol, Eq: 60) foi aquecida de 110°C a 125°C em um tubo selado durante 3 dias. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e água e basificada com 1M de solução de carbonato de sódio aquosa. A mistura foi extraída 2 vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas foram lavadas com 1M de solução de carbonato de sódio aquosa. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo.

[00155] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido marrom (20 mg, 45%). MS (m/z) = 414,3 [M + H]+. Exemplo 39 N-Ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirazina-2-carboxamida

[00156] Exemplo 39 foi preparado a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)- 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Exemplo 2a) com ci- clopropanamina em analogia ao exemplo 3 para produzir o composto do título (53%) como um sólido branco. MS (m/z) = 515,3 [(M+H)+]. Exemplo 40 N-(3,3-Difluorociclobutil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2- oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida

[00157] Exemplo 40 foi preparado a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)- 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Exemplo 2a) com clo- ridrato de 3,3-difluorociclobutanamina em analogia ao exemplo 2b para produzir o composto do título (41%) como um sólido cinza claro. MS (m/z) = 465,3 [(M+H)+]. Exemplo 41 5-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,2- dimetilnicotinamida a) 5-bromo-3-(bromometil)picolinato de metila

[00158] 5-Bromo-3-metilpicolinato de metila (600 mg, 2,61 mmols, Eq: 1), N-bromossucinimida (663 mg, 3,65 mmols, Eq: 1.4) e peróxido de benzoíla (25,3 mg, 78,2 μmol, Eq: 0,03) foram combinados com te-tracloreto de carbono (7,5 ml). A mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 20 h. A reação foi resfriada a 23°C, diluída com 30 ml de acetato de etila, lavada com água e tiossulfato de sódio. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir o composto desejado como um sólido branco (800 mg, 99%). MS (m/z) = 310,0 [M + H]+. b) 5-Bromo-N,3-dimetilpicolinamida

[00159] 5-Bromo-3-(bromometil)picolinato de metila (800 mg, 2,59 mmol, Eq: 1) e uma solução de metilamina (12,9 ml, 25,9 mmol, Eq: 10) foram combinados com metanol (5 ml). A mistura reacional foi agitada durante 20 horas. A mistura reacional bruta foi concentrada em vácuo.

[00160] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo claro (59 mg, 10%). MS (m/z) = 229,0 [M + H]+. c) 5-[3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxo-indolin-1-il]-N,3-dimetilpiridina-2-carboxamida

[00161] Exemplo 41c foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 5-bromo- N,3-dimetilpicolinamida em analogia ao exemplo 36 para produzir o composto do título (64%) como um sólido branco. MS (m/z) = 402,3 [(M+H)+]. Exemplo 42 N-Ciclobutil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirazina-2-carboxamida

[00162] Exemplo 42 foi preparado a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)- 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Exemplo 2a) com ci- clobutilamina em analogia ao exemplo 2b para produzir o composto do título (51%) como um sólido amarelo claro. MS (m/z) = 429,3 [(M+H)+]. Exemplo 43 6-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(oxetan- 3-il)pirazina-2-carboxamida

[00163] Exemplo 43 foi preparado a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)- 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Exemplo 2a) com 3- oxetanamina em analogia ao exemplo 2b para produzir o composto do título (46%) como um sólido branco. MS (m/z) = 431,3 [(M+H)+]. Exemplo 44 N-(terc-Butil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirazina-2-carboxamida

[00164] Exemplo 44 foi preparado a partir de 1-(6-cloropirazin-2-il)- 3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (Exemplo 2a) com terc- butilamina em analogia ao exemplo 2b para produzir o composto do título (55%) como um sólido amarelo. MS (m/z) = 431,4 [(M+H)+]. Exemplo 45 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,1-dimetil- 1H-imidazol-2-carboxamida a) 1 -(4-Bromo-1-metil-1 H-imidazol-2-il)-2,2,2-tricloroetanona

[00165] Em uma solução de 2,2,2-tricloro-1-(1-metil-1H-imidazol-2- il)etanona (0,98 g, 4,31 mmol, Eq: 1) em tetra-hidrofurano seco (17,2 ml) foi adicionado N-bromossucinimida (1,53 g, 8,62 mmols, Eq: 2) a - 15°C. Foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e a mistura foi concentrada em vácuo.

[00166] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo claro (331 mg, 25%). b) 4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de metila

[00167] Uma suspensão de 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)- 2,2,2-tricloroetanona (0,266 g, 868 μmol, Eq: 1) em metanol (1,11 g, 1,41 ml, 34,7 mmol, Eq: 40) foi em seguida aquecida durante a noite em refluxo durante 3 horas em temperatura ambiente. À mistura reaci- onal, metóxido de sódio (15,6 mg, 16,1 μl, 86,8 μmol, Eq: 0,1) foi adicionado e agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo.

[00168] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido marrom claro (155 mg, 81%). MS (m/z) = 219,1, 221,1 [(M+H)+]. c) 4-Bromo-N,1-dimetil-1H-imidazol-2-carboxamida

[00169] Em uma suspensão de cloridrato de metilamina (78,6 mg, 1,16 mmol, Eq: 3) em dioxano (3,88 ml) foram adicionados gota a gota 2 M de trimetilalumínio em tolueno (582 μl, 1,16 mmol, Eq: 3) (evolução de gás leve) e a mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida 4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-carboxilato de metila (0,085 g, 388 μmol, Eq: 1) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante a noite em refluxo. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com 120 ul de água (evolução de gás forte) e a mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. Em seguida sulfato de sódio foi adicionado e a agitação foi continuada durante 1 hora. A suspensão foi filtrada e lavada com diclorometano e diclorometano/metanol 9:1. A solução obtida foi concentrada em vácuo.

[00170] O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (51 mg, 60%). MS (m/z) = 218,1, 220,1 [(M+H)+]. d) 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,1-dimetil-1H- imidazol-2-carboxamida

[00171] Exemplo 45d foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 4-bromo- N,1-dimetil-1H-imidazol-2-carboxamida em analogia ao exemplo 23b para produzir o composto do título (73%) como um sólido branco. MS (m/z) = 391,3 [(M+H)+]. Exemplo 46 4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,1-trimetil- 1H-imidazol-2-carboxamida a) 4-Bromo-N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-carboxamida

[00172] Exemplo 46a foi preparado a partir de 4-bromo-1-metil-1H- imidazol-2-carboxilato de metila (Exemplo 45b) com cloridrato de dime- tilamina em analogia ao exemplo 45c para produzir o composto do título (22%) como um sólido branco. MS (m/z) = 232,0, 234,0 [(M+H)+]. b)4-(3,3-Dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-carboxamida

[00173] Exemplo 46b foi preparado a partir de 3,3-dimetil-6-(2- metilpirimidin-5-il)indolin-2-ona (de WO2014/202493 A1) com 4-bromo- N,N,1-trimetil-1H-imidazol-2-carboxamida em analogia ao exemplo 23b para produzir o composto do título (84%) como um sólido branco. MS (m/z) = 405,3 [(M+H)+].

[00174] Agora foi constatado que os compostos da fórmula I podem ser usados para o tratamento de doenças do CNS.

Ensaios Biológicos e Dados

[00175] Os compostos descritos a partir da fórmula I reduzem hiper- locomoção induzida por L-687,414. Isto foi avaliado usando um Sistema de Monitoramento de Atividade Animal Digiscan 16 computadorizado (Omnitech Eletronics, Columbus, Ohio) para quantificar atividade locomotora. Animais foram mantidos sob um ciclo de 12 h claro/escuro e experiências foram realizadas durante o período claro. Cada câmara de monitoramento de atividade consistiu em uma caixa Plexiglas (41x41x28 cm; WxLxH) com leito de serragem no chão cercado por feixes de sensor infravermelho horizontais e verticais invisíveis. As caixas de teste foram divididas por uma Plexiglas cruzada fornecendo para cada camundongo 20x20 cm de espaço de movimentação. Gaiolas foram conectadas a um Analisador Digiscan ligado a um computador que constantemente coletou a informação de estado do feixe. Registros de interrupções de feixe de fotocélula para animais individuais foram tirados a cada 5 minutos durante a duração da sessão experimental e a soma dos primeiros 6 períodos foi usada como o parâmetro final. Pelo menos 8 camundongos foram usados em cada grupo de tratamento. Compostos foram administrados i.p. 15 min antes de uma injeção s.c. de 50 mg/kg de L-687,414. Camundongos foram em seguida transferidos de sua gaiola para as câmaras de registro durante uma fase de habituação de 15-min permitindo exploração livre do novo ambiente. Atividade horizontal foi em seguida registrada durante um período de tempo de 30 minutos. A % de inibição de hiperlocomoção induzida por L-687,414 foi calculada de acordo com a equação:((Veh+L-687,414 atividade horizontal - fármaco+L-687,414 atividade horizontal)/Veh+L-687,414 atividade horizontal) x 100

[00176] Valores de ID50, definidos como doses de cada composto produzindo 50% de inibição de hiperlocomoção induzida por L- 687,414, foram calculados por análise de regressão linear de dados de resposta de dose usando um programa de ajuste de computador com base em Excel.

[00177] Como dados não foram pressupostos ser normalmente dis-tribuídos, grupos tratados com compostos teste foram estatisticamente comparados com o grupo controle (tratado por veículo) usando teste de classificação Mann U de uma calda. Em estatísticas, o teste de classificação de Mann U (da mesma forma chamado teste de soma de classificações de Mann-Whitney-Wilcoxon (MWW) ou Wilcoxon) é um teste de hipótese estatística não paramétrico para avaliar se uma de duas amostras de observações independentes tende a ter valores maiores que a outra. É um dos testes de significação não paramétrico mais conhecido. Um valor de p dá a probabilidade que dois grupos são significativamente diferentes um do outro e o valor de < 0,05 é geralmente aceito como um critério, insinua que há > 95% de chance que dois grupos sejam realmente diferentes um do outro. Valores de P determinados na tabela 1 são de uma calda visto que apenas diminuições em locomoção foram esperadas e testadas para (Mann, H., B., Whitney, D. , R. (1947), “On a Test of Whether one of Two Randon Variables is Stochastically Larger than the Other”, Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60).

Determinação de atividade de transporte de adenosina

[00178] Para medir atividade de transporte de adenosina de células de mamífero ENT-1, células estáveis expressando o transportador de ENT-1 de camundongo foram semeadas no dia 1 em placas de cultura de 96 cavidades na densidade de 60,000 células/cavidade, em meio de DMEM/F12 suplementado com glutamax, 10% de FBS e 10 μg/ml de puromicina. No dia 2, o meio foi aspirado e as células foram lavadas duas vezes com tampão de captação (10 mM de Hepes-Tris, pH 7,4 contendo 150 mM de NaCl, 1 mM, CaCl2, 2,5 mM de KCl, 2,5 mM de MgSO4, 10 mM de D-glicose) (UB). Para experiências de inibição, células foram em seguida incubadas em RT com várias concentrações de compostos com 1% de DMSO final. Captação não específica foi definida na presença de 10 μM de S-(4-Nitrobenzil)-6-tioinosina (NBTI, Sigma Cat #N2255).

[00179] Uma solução contendo [2,8-3H]-adenosina 6 nM (40 Ci/mmol, American Radiolabeled chemicals Inc, Cat #ART 0287A) foi em seguida imediatamente adicionada às cavidades. As placas foram em seguida incubadas durante 20 minutos com agitação suave e a reação foi parada por aspiração da mistura e lavagem (três vezes) com UB congelado. As células foram lisadas pela adição de líquido de cinti-lação, agitadas 3 horas e a radioatividade nas células foi calculada usando uma contadora de cintilação de microplacas (TopCount NXT, Packard). Tabela 1 Efeitos de compostos da fórmula I em inibição de ENT1 Tabela 2 Efeitos de compostos da fórmula I para redução de hiperlocomoção induzida por L-687,414

[00180] Como mencionado acima, alguns compostos foram testados em SmartCube®, um sistema analítico desenvolvido por Psycho-Genics Inc.,

[00181] SmartCube® foi usado para comparar a assinatura de comportamento de um composto de teste em um banco de dados de assinaturas de comportamento obtido de um grande grupo de fárma- cos de referência clinicamente aprovados, agrupado por indicações. Desta maneira, os efeitos neurofarmacológicos de um composto teste podem ser preditos por similaridade a classes principais de compostos, tal como antipsicóticos, ansiolíticos e antidepressivos. Esta abordagem é idealmente adequada para avaliar coleções de fármacos existentes ou candidatos de fármaco com neurofarmacologia previamente desconhecida que poderia acelerar o desenvolvimento de novos e inesperados tratamentos para transtornos psiquiátricos.

[00182] Alguns compostos da presente invenção foram i.p injetados em doses diferentes 15 minutos antes do teste. Pelo menos 8 camundongos foram usados em cada grupo de tratamento. Vídeos digitais dos indivíduos foram processados com algoritmos de visão por computador para extrair mais de 2000 medidas dependentes incluindo frequência e duração de muitos estados de comportamento diferentes. Os resultados das classificações são apresentados como gráficos de barras para cada composto e dose (mg/kg), o eixo Y indica a probabilidade relativa que o composto teste mostrará eficácia na indicação do CNS específica.

[00183] Compostos da presente invenção mostram assinaturas similares aqueles de antipsicóticos atípicos. Uma análise independente foi realizada nos dados não classificados para determinar a similaridade dos compostos de exemplo em doses ativas de antipsicóticos atípicos conhecidos. Para esta análise, nós usamos taxa de discriminação como a medida de separabilidade entre os dois fármacos, isto é a "dis- tinguibilidade” de um fármaco do outro. Uma taxa igual a 50% (ou 0,5) corresponde zerar distinguibilidade. Dados empíricos mostraram que uma taxa limiar para separação confiável está acima de 70% isto é, dois fármacos mostrando uma taxa de discriminação de 70% ou mais baixa são considerados similares, visto que uma taxa de discriminação mais alta do que 70% indica que dois fármaco são dissimilares. A tabela debaixo de mostra a análise de similaridade de compostos selecionados da presente invenção para vários antipsicóticos atípicos. Na maioria dos casos, os compostos de exemplo mostram uma similaridade para risperidona, clozapina e olanzapina com uma taxa de discriminação < 0,70. Tabela 3: Análise de similaridade de compostos da fórmula I mostrando efeitos em SmartCube®

[00184] Portanto, pode ser assumido que os presentes compostos têm eficácias similares como antipsicóticos atípicos conhecidos.

[00185] Os compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados como medicamentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. Entretanto, a administração pode da mesma forma ser efetuada retalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo na forma de soluções de injeção.

[00186] Os compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser processados com veículos far- maceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais e similar podem ser usados, por exemplo, tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, semissólidos e polióis líquidos e similar; dependendo da natureza da substância ativa nenhum veículo é, entretanto, normalmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macia. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similar. Adjuvantes, tal como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e similar, podem ser usados para soluções de injeção aquosas de sais solúveis em água de compostos da fórmula (I), porém como uma regra não é necessário. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, semilíquidos ou polióis líquidos e similar.

[00187] Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificadores, adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxi- dantes. Eles podem da mesma forma conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[00188] Como mencionado mais cedo, medicamentos contendo um composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e um excipiente terapeuticamente inerte são da mesma forma um objetivo da presente invenção, como é um processo para a produ- ção de tais medicamentos compreendendo trazer um ou mais compostos da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de dosagem galênica juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes. Os compostos ativos podem da mesma forma ser usados na forma de seus profármacos.

[00189] Como também mencionado mais cedo, o uso dos compostos da fórmula (I) para a preparação de medicamentos úteis na prevenção e/ou tratamento das doenças recitadas acima é da mesma forma um objetivo da presente invenção.

[00190] A dosagem pode variar dentro de limites amplos e pode, claro, ser ajustada às exigências individuais em cada caso particular. Em geral, a dosagem eficaz para administração oral ou parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1-10 mg/kg/dia sendo preferido para todas as indicações descritas. A dosagem diária para uma pessoa adulta pesando 70 kg desta maneira está entre 0,71400 mg por dia, preferivelmente entre 7 e 700 mg por dia.

Preparação de composições farmacêuticas compreendendo com-postos da invenção

[00191] Comprimidos da seguinte composição são fabricados da maneira habitual: Procedimento de fabricação 1. Ingredientes de mistura 1, 2, 3 e 4 e granulado com água purificada. 2. Secar os grânulos a 50°C. 3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequado. 4. Adicionar ingrediente 5 e misturar durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada.

[00192] Cápsulas da seguinte composição são fabricadas: Procedimento de fabricação 1. Misturar ingredientes 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos. 2. Adicionar ingredientes 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Carregar em uma cápsula adequada.

[00193] Um composto da fórmula I lactose e amido de milho são primeiramente misturados em um misturador e em seguida em uma máquina de fragmentação. A mistura é retornada ao misturador; o talco é adicionado a isso e é misturado completamente. A mistura é carregada por máquina em cápsulas adequadas, por exemplo cápsulas de gelatina dura.

[00194] Soluções de injeção da seguinte composição são fabricadas:

Procedimento de fabricação

[00195] Um composto da fórmula I é dissolvido em uma mistura de Polietileno Glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado em 5,0 por ácido acético. O volume é ajustado em 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, carregada em fras- conetes usando um excedente apropriado e esterilizado.

Claims (29)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a formula na qual A é fenila ou um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, contendo um ou dois átomos de N, selecionado a partir de, ou o grupo amida -C(O)-NR1R2 pode formar juntamente com dois átomos de carbono vizinhos do grupo A um anel fundido adicional, selecionado de, R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, C1- C7 alquila, C1-C7 alquila substituída por halogênio, C1-C7 alquila substituída por hidróxi, C1-C7 alcóxi -(CH2)2-, oxetanila, C3-C6 cicloalquila, CH2- C3-C6 cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou C1-C7 alquila; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto da fórmula IA de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, C1C7 alquila, C1-C7 alquila substituída por halogênio, C1-C7 alquila substituída por hidróxi, C1-C7 alcóxi-(CH2)2, oxetanila, C3-C6 cicloalquila, CH2-C3-C6 cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou C1-C7 alquila; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto da fórmula IA de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metilpirazina- 2-carboxamida 1-(6-(azetidina-1-carbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-metil-N- (2,2,2-trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-metoxietil)- N-metilpirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2- hidroxietil)pirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2- metoxietil)pirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)pirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- isopropilpirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2- carboxamida 5-[3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindol-1-il]-dimetilpirazina-2- carboxamida N-(terc-butil)-5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpirazina-2-carboxamida 1-(5-(azetidina-1-carbonil)pirazin-2-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2-metoxietil)- N-metilpirazina-2-carboxamida 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)pirazina-2- carboxamida N-ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirazina-2-carboxamida N-(3,3-difluorociclobutil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2- oxoindolin-1-il)pirazina-2-carboxamida N-ciclobutil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirazina-2-carboxamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(oxetan-3- il)pirazina-2-carboxamida ou N-(terc-butil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)pirazina-2-carboxamida.

4. Composto da fórmula IB de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, C1- C7 alquila, C1-C7 alquila substituída por halogênio, C1-C7 alquila substituída por hidróxi, C1-C7 alcóxi-(CH2)2, oxetanila, C3-C6 cicloalquila, CH2- C3-C6 cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou C1-C7 alquila; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto da fórmula IB de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpirimidina-4-carboxamida 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-4-carboxamida ou 2-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,5- dimetilpirimidina-4-carboxamida.

6. Composto da fórmula IC de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, C1C7 alquila, C1-C7 alquila substituída por halogênio, C1-C7 alquila substituída por hidróxi, C1-C7 alcóxi-(CH2)2, oxetanila, C3-C6 cicloalquila, CH2-C3-C6 cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou C1-C7 alquila; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto da fórmula IC de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpirimidina-2-carboxamida ou 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpirimidina-2-carboxamida.

8. Composto da fórmula ID de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, C1C7 alquila, C1-C7 alquila substituída por halogênio, C1-C7 alquila substituída por hidróxi, C1-C7 alcóxi-(CH2)2, oxetanila, C3-C6 cicloalquila, CH2- C3-C6 cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou C1-C7 alquila; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto da fórmula ID de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto é 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpiridazina-3-carboxamida.

10. Composto da fórmula IE de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, C1C7 alquila, C1-C7 alquila substituída por halogênio, C1-C7 alquila substituída por hidróxi, C1-C7 alcóxi-(CH2)2, oxetanila, C3-C6 cicloalquila, CH2- C3-C6 cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou C1-C7 alquila; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto da fórmula IE de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto é 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpicolinamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilpicolinamida N-ciclopropil-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1- il)picolinamida N-(ciclopropilmetil)-6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin- 1-il)picolinamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)picolinamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,3- dimetilpicolinamida 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,3- trimetilpicolinamida ou 6-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilnicotinamida.

12. Composto da fórmula IF de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, C1C7 alquila, C1-C7 alquila substituída por halogênio, C1-C7 alquila substituída por hidróxi, C1-C7 alcóxi-(CH2)2, oxetanila, C3-C6 cicloalquila, CH2- C3-C6 cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou C1-C7 alquila; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto da fórmula IF de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto é 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N- dimetilnicotinamida 1-(5-(azetidina-1-carbonil)piridin-3-il)-3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5- il)indolin-2-ona 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)nicotinamida 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilnicotinamida ou 5-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,2- dimetilnicotinamida.

14. Composto da fórmula IG de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, C1- alquila substituída por halogênio, C1-C7 alquila hidróxi, C1-C7 alcóxi-(CH2)2, oxetanila, C3-C6 C3-C6 cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou C1-C7 alquila; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto da fórmula IG de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,6- dimetilpicolinamida ou 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N- metilpicolinamida.

16. Composto da fórmula IH de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R1/R2 são independentemente um do outro hidrogênio, C1C7 alquila, C1-C7 alquila substituída por halogênio, C1-C7 alquila substituída por hidróxi, C1-C7 alcóxi-(CH2)2, oxetanila, C3-C6 cicloalquila, CH2- C3-C6 cicloalquila, cujos anéis de cicloalquila são opcionalmente substituídos por halogênio; ou R1 e R2 podem formar juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados o grupo R3 é hidrogênio ou C1-C7 alquila; bem como com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto da fórmula IH de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto é 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,1-dimetil-1H- imidazol-2-carboxamida ou 4-(3,3-dimetil-6-(2-metilpirimidin-5-il)-2-oxoindolin-1-il)-N,N,1-trimetil- 1H-imidazol-2-carboxamida.

18. Composto da fórmula Ii de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é fenila ou um grupo heteroarila de cinco ou seis membros, contendo um ou dois átomos de N, e o grupo amida -C(O)-NR1R2 forma juntamente com dois átomos de carbono vizinhos do grupo A um anel fundido adicional.

19. Composto da fórmula Ii de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é

20. Combinação de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de ser juntamente com um antipsicótico comercializado conhecido, antidepressivo, ansiolítico ou estabilizador de humor.

21. Combinação de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o fármaco antipsicótico comercializado é olanzapina, clozapina, risperidona, aripiprazol ou ziprasidona.

22. Combinação de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o fármaco antidepressivo comercializado é citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, sertralina , duloxetina, milnaciprano, venlafaxina, ou mirtazapina.

23. Combinação de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o fármaco ansiolítico comercializado é alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, diazepam, estazolam, eszopiclona, zaleplon, zolpidem, pregabalina ou gabapentina.

24. Combinação de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o estabilizador de humor comercializado é carbamazepina, lamotrigina, lítio, e ácido valproico.

25. Processo para preparação de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende a) reagir um composto da formula com um composto da fórmula Y-A(R3)-C(O)-NR1R2 2 em um composto da formula em que Y é Cl, Br ou I e os outros grupos têm o significado como descrito acima e, se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis; ou b) reagir um composto da formula com HNR1R2 por aminocarbonilação na presença de um catalisador de ferroceno- paládio, com uma fonte de monóxido de carbono, preferencialmente Molibdênio-hexacarbonila ou com gás CO 5 MPa (50 bar) em um composto da formula em que X é Cl ou Br e os outros grupos têm o significado como descrito acima, e, se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis; ou c) amidação de um composto da formula com HNR1R2 usando um agente de ativação, preferidos são HATU ou TBTU, para produzir os compostos da fórmula I em que os grupos têm o significado como descrito acima, e, se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para uso como substância terapeuticamente ativa.

27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 e um veículo terapeuticamente ativo para o tratamento de doença do CNS relacionada a sintomas positivos (psicose) e negativos de esquizofrenia, abuso de substância, dependência de álcool e droga, transtornos obsessivos-compulsivos, comprometimento cognitivo, transtornos bipolares, transtorno do humor, depressão principal, depressão resistente a tratamento, transtornos de ansiedade, doença de Alzheimer, autismo, doença de Parkinson, dor crônica, transtorno de personalidade limítrofe, doença neurodegenerativa, transtorno do sono, síndrome de fadiga crônica, rigidez, doença inflamatória, asma, doença de Huntington, ADHD, esclerose lateral amiotrófica, efeitos em artrite, doença autoimune, infecções virais e fúngicas, doenças cardiovasculares, doenças retinais oftálmicas e inflamatórias e problemas de equilíbrio, epilepsia e transtornos do neurodesenvolvimento com epilepsia comórbida.

28. Uso de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19,caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças do CNS relacionadas a sintomas positivos (psicose) e negativos de esquizofrenia, abuso de substância, dependência de álcool e droga, transtornos obsessivos-compulsivos, comprometimento cognitivo, transtornos bipolares, transtorno do humor, depressão principal, depressão resistente a tratamento, transtornos de ansiedade, doença de Alzheimer, autismo, doença de Parkinson, dor crônica, transtorno de personalidade limítrofe, doença neurodegenerativa, transtorno do sono, síndrome de fadiga crônica, rigidez, doença inflamatória, asma, doença de Huntington, ADHD, esclerose lateral amiotrófica, efeitos em artrite, doença autoimune, infecções virais e fúngicas, doenças cardiovasculares, doenças retinais oftálmicas e inflamatórias e problemas de equilíbrio, epilepsia e transtornos do neurodesenvolvimento com epilepsia comórbida.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de doenças do CNS relacionadas a sintomas positivos (psicose) e negativos de esquizofrenia, abuso de substância, dependência de álcool e droga, transtornos obsessivos-compulsivos, comprometimento cognitivo, transtornos bipolares, transtorno do humor, depressão principal, depressão resistente a tratamento, transtornos de ansiedade, doença de Alzheimer, autismo, doença de Parkinson, dor crônica, transtorno de personalidade limítrofe, doença neurodegenerativa, transtornos do sono, síndrome de fadiga crônica, rigidez, doença inflamatória, asma, doença de Huntington, ADHD, esclerose lateral amiotrófica, efeitos em artrite, doença autoimune, infecções virais e fúngicas, doenças cardiovasculares, doenças retinais oftálmicas e inflamatórias e problemas de equilíbrio, epilepsia e transtornos do neurodesenvolvimento com epilepsia comórbida.