JP6116693B2 - Ｃｎｓ障害の処置のための２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール - Google Patents

Ｃｎｓ障害の処置のための２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール Download PDF

Info

Publication number
JP6116693B2
JP6116693B2 JP2015531533A JP2015531533A JP6116693B2 JP 6116693 B2 JP6116693 B2 JP 6116693B2 JP 2015531533 A JP2015531533 A JP 2015531533A JP 2015531533 A JP2015531533 A JP 2015531533A JP 6116693 B2 JP6116693 B2 JP 6116693B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxoindoline
dimethyl
isonicotinamide
trimethyl
cyclopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2015531533A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015529673A (ja
Inventor
ブルナー，ダニエラ
マルベルグ，ジェシカ
シャンカル，バヴァニ・ジー
コルツェヴスキ，サビーネ
リンベルク，アンニャ
プリンゼン，エリク
リーメル，クラウス
シュトル，テオドール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47044777&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6116693(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2015529673A publication Critical patent/JP2015529673A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6116693B2 publication Critical patent/JP6116693B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Description

本発明は、一般式：
Figure 0006116693
［式中、
Figure 0006116693
は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリルもしくはピラゾリルから選択されるヘテロアリール基であり；
Figure 0006116693
は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、全ての自由な位置上にあってもよく；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
ｎは、１又は２であり；ｎが２である場合、Ｒ１は、同じであってもそうでなくてもよく；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、１つの環炭素原子が−Ｏ−で置換されているＣ３−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
ｍは、１又は２であり；ｍが２である場合、Ｒ４は、同じであってもそうでなくてもよい］
で表される２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール、ならびにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体、
ならびに
式Ｉ−１：
Figure 0006116693
［式中、
Figure 0006116693
は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリルもしくはピラゾリルから選択されるヘテロアリール基であり；
Figure 0006116693
は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、全ての自由な位置上にあってもよく；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
ｎは、１又は２であり；ｎが２である場合、Ｒ１は、同じであってもそうでなくてもよく；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、１つの環炭素原子が−Ｏ−で置換されているＣ３−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
ｍは、１又は２であり；ｍが２である場合、Ｒ４は、同じであってもそうでなくてもよい］
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体の、統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知機能障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り（stiffness）、関節炎における抗炎症作用ならびに平衡感覚障害である特定の中枢神経系障害の処置のための使用に関する。
構造的に類似する化合物が、例えば、ＷＯ２００７０６３９２５号（Astellas Pharma/Japan）に記載されており、ここに記載の活性化合物は、左側のフェニル又はヘテロアリール基上にＮＨＲ置換を有する、疼痛の処置のための活性化合物である；ＷＯ００５６７０９号及びＷＯ０００８２０２号（Sugen, Inc./USA）は、癌、肝炎、眼疾患及び心血管疾患の処置のための、２−オキソ−２．３−ジヒドロ−インドール環上に置換を有さない化合物を記載しており；ＤＥ３９２５５８４号、ＥＰ０３４４６３４号、ＤＥ３８０３７７５号、ＵＳ４８３５２８０号、ＵＳ４８１０８０１号、ＤＥ３５０１４９７号、ＥＰ０１６１６３２号及びＤＥ３４１７６４３号（Boehringer Mannheim/DE）は、中間体として使用するための又は心臓及び循環器疾患の処置のための、血小板機能に影響を与えるためのならびに心血管疾患の処置のための、１位（Ｎ原子）に置換を有さない２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール誘導体を記載している。
今般、式Ｉ及びＩ−１の化合物がＣＮＳ疾患の処置に使用され得ることが見いだされた。記載の化合物は、Ｌ−６８７，４１４（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン、ＮＭＤＡグリシン部位アンタゴニスト）誘発性自発運動亢進（統合失調症の行動薬力学マウスモデルであり、ヒト患者における有効性の予測となる）を回復させることが示された（D. Alberati et al. in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191 に記載される）。その著者は、Ｌ−６８７，４１４によって誘発される自発運動亢進が一連の公知の抗精神病薬によって阻害されたことを記載した。式Ｉ及びＩ−１の化合物は、このモデルにおいて顕著な活性を示す。これらの知見は、本化合物の抗精神病活性を予測しており、このことから統合失調症及び上述したような他の障害の処置に有用である。結果を表１に示す。
上述したようなＬ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進実験の回復の他に、本発明のいくつかの化合物を、SmartCube（登録商標）（複数回の抗原投与に応答した化合物処置マウスの挙動をデジタルビデオによって撮影し、コンピューターアルゴリズムで分析する自動システムである）で試験した（Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4）。このような方法で、試験化合物の精神薬理学作用を、抗精神病薬、抗不安薬及び抗鬱薬などの主要な化合物群との類似性によって予測することができる。実施例２９及び３０は、非定型抗精神病薬と類似性を示したため、ヒト患者における非定型抗精神病薬と類似の有効性を予測した。結果を表２に示す。
統合失調症は、世界的有病率が成人人口のおよそ１％である、典型的に青年期後期又は成人期早期に現れる複合的な精神障害であり、大きな社会的及び経済的影響を及ぼす。欧州精神医学会（Association of European Psychiatrists）（ＩＣＤ）及び米国精神医学会（American Psychiatric Association）（ＤＳＭ）の統合失調症の診断基準は、以下の２つ以上の特徴的症状が存在している必要がある：妄想、幻覚、まとまりのない発語、ひどく混乱した行動もしくは緊張病性行動（陽性症状）、又は陰性症状（失語症、感情の平板化、意欲の欠如、無快感症）。集団として、統合失調症を有する人は、小児期に発症し、成人期を通して続き、かつほとんどの患者が通常の雇用を維持することができないか又はそうでなければ通常の社会的機能を有することができないようにし得る、機能障害を有する。彼らはまた、一般集団と比べて短い寿命を有し、抗精神病処置の前に薬物乱用、強迫症状及び異常不随意運動を含む多種多様な他の神経精神症候群の有病率の増加も抱えている。統合失調症はまた、広範な認知機能障害、双極性障害、大鬱病及び不安障害も伴い、その重症度によって、精神病症状が良好に制御されている場合であっても患者の機能は制限される。統合失調症の一次処置は、抗精神病薬の投与である。しかしながら、抗精神病薬、例えば、リスペリドン、オランザピンは、陰性症状及び認知機能障害をほとんど改善しない。
抗精神病薬は、以下の疾患の処置に臨床的有効性を示した：
線維筋痛症：睡眠障害、疲労、凝り、平衡感覚障害、物理的及び心理的環境刺激に対する過敏性、鬱病ならびに不安症などの異なる身体症状を伴う慢性全身痛によって特徴付けられる症候群である（CNS Drugs, 2012, 26(2): 135-53）。
統合失調性感情障害：精神病症状及び感情症状を含み、この障害は、双極性障害（鬱病及び躁病エピソード、アルコール及び薬物中毒、薬物乱用を伴う）と統合失調症の間のスペクトラムに位置する。
J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, Suppl. 2, 14-9, Pediatr. Drugs 2011, 13 (5), 291-302
大鬱病：BMC Psychiatry 2011, 11, 86
処置耐性鬱病：Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1-16
不安症：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449
双極性障害：Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-1049
International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, pages 1-12
J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1-15
気分障害：J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11
CNS Drugs, 2010, Feb. 24(2), 131-61
自閉症：Current opinion in pediatrics, 2011, 23:621-627；
J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276
アルツハイマー病：J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128
パーキンソン病：Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011
慢性疲労症候群： European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286
境界性パーソナリティ障害：J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1363-1365
J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1353-1362
関節炎における抗炎症作用：European J. of Pharmacology, 678, 2012, 55-60。
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、さらには統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知機能障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用ならびに平衡感覚障害に関連するＣＮＳ疾患の処置のための式Ｉ及びＩ−１の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩の使用である。本発明のさらなる目的は、そのような新規化合物を含有する医薬、さらには式Ｉの化合物の調製のための方法、式Ｉ又はＩ−１の化合物と市販の抗精神病薬、抗鬱薬、抗不安薬又は気分安定薬の併用、ならびに上で述べたようなＣＮＳ障害の処置のための方法である。
本発明に包含されるのは、式Ｉ及びＩ−１の化合物の対応するプロドラッグである。
統合失調症の処置のための一般的な抗精神病薬は、オランザピンである。オランザピン（Zyprexa）は、非定型抗精神病薬として知られる薬物クラスに属する。このクラスの他のメンバーとしては、例えば、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）及びジプラシドン（Geodon）が挙げられる。
オランザピンは、精神障害の処置用に、双極性障害の長期的処置用に、ならびに双極性障害に伴う鬱病エピソードの処置用の及び抵抗性鬱病の処置用のフルオキセチンとの併用に承認されている。
本発明の化合物は、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、アミスルピリド（Solian）、アセナピン（Saphris）、ブロナンセリン（Lonasen）、クロチアピン（Entumine）、イロペリドン（Fanapt）、ルラシドン（Latuda）、モサプラミン（Cremin）、パリペリドン（Invega）、ペロスピロン（Lullan）、クエチアピン（Seroquel）、レモキシプリド（Roxiam）、セルチンドール（Serdolect）、スルピリド（Sulpirid, Eglonyl）、ジプラシドン（Geodon, Zeldox）、ゾテピン（Nipolept）、ハロペリドール（Haldol, Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）、クロルプロマジン（Thorazine, Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril, Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）及びシアメマジン（Tercian）のような抗精神病薬と併用され得る。
本発明の１つの好ましい実施態様は、市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）又はジプラシドンである、併用である。
さらに、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬［シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro, Cipralex）、パロキセチン（Paxil, Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、フルボキサミン（Luvox）、セルトラリン（Zoloft, Lustral）］、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬［デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel, Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、デスベンラファキシン（Pristiq）、トラマドール（Tramal, Ultram）、シブトラミン（Meridia, Reductil）］、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害薬［エトペリドン（Axiomin, Etonin）、ルバゾドン（YM-992, YM-35,995）、ネファゾドン（Serzone, Nefadar）、トラゾドン（Desyrel）］、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬［レボキセチン（Edronax）、ビロキサジン（Vivalan）、アトモキセチン（Strattera）］、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬［ブプロピオン（Wellbutrin, Zyban）、デクスメチルフェニデート（Focalin）、メチルフェニデート（Ritalin, Concerta）］、ノルエピネフリン−ドーパミン放出剤［アンフェタミン（Adderall）、デキストロアンフェタミン（Dexedrine）、デキストロメタンフェタミン（Desoxyn）、リスデキサンフェタミン（Vyvanse）］、三環系抗鬱薬［アミトリプチリン（Elavil, Endep）、クロミプラミン（Anafranil）、デシプラミン（Norpramin, Pertofrane）、ドスレピン［ドチエピン］（Prothiaden）、ドキセピン（Adapin, Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、ロフェプラミン（Feprapax, Gamanil, Lomont）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、トリミプラミン（Surmontil）］、四環系抗鬱薬［アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、ミアンセリン（Bolvidon, Norval, Tolvon）、ミルタザピン（Remeron）］、モノアミン酸化酵素阻害薬［イソカルボキサジド（Marplan）、モクロベミド（Aurorix, Manerix）、フェネルジン（Nardil）、セレギリン［Ｌ−デプレニル］（Eldepryl, Zelapar, Emsam）、トラニルシプロミン（Parnate）、ピルリンドール（Pirazidol）］、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト［ブスピロン（Buspar）、タンドスピロン（Sediel）、ビラゾドン（Viibryd）］、５−ＨＴ２受容体アンタゴニスト［アゴメラチン（Valdoxan）、ネファゾドン（Nefadar, Serzone）、選択的セロトニン再取り込み増強剤［チアネプチン］などの抗鬱薬と併用することができる。
本発明のある好ましい実施態様は、市販の抗鬱薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro, Cipralex）、パロキセチン（Paxil, Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft, Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel, Savella）、ベンラファキシン（Effexor）又はミルタザピン（Remeron）である、併用である。
化合物はまた、アルプラゾラム（Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restyl, Tafil, Paxal）、ブレタゼニル、ブロマゼパム（Lectopam, Lexotanil, Lexotan, Bromam）、ブロチゾラム（Lendormin, Dormex, Sintonal, Noctilan）、クロルジアゼポキシド（Librium, Risolid, Elenium）、シノラゼパム（Gerodorm）、クロナゼパム（Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Paxam）、クロラゼペート（Tranxene, Tranxilium）、クロチアゼパム（Veratran, Clozan, Rize）、クロキサゾラム（Sepazon, Olcadil）、デロラゼパム（Dadumir）、ジアゼパム（Antenex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エチゾラム（Etilaam, Pasaden, Depas）、フルニトラゼパム（Rohypnol, Fluscand, Flunipam, Ronal, Rohydorm）、フルラゼパム（Dalmadorm, Dalmane）、フルトプラゼパム（Restas）、ハラゼパム（Paxipam）、ケタゾラム（Anxon）、ロプラゾラム（Dormonoct）、ロラゼパム（Ativan, Temesta, Tavor, Lorabenz）、ロルメタゼパム（Loramet, Noctamid, Pronoctan）、メダゼパム（Nobrium）、ミダゾラム（Dormicum, Versed, Hypnovel, Dormonid）、ニメタゼパム（Erimin）、ニトラゼパム（Mogadon, Alodorm, Pacisyn, Dumolid, Nitrazadon）、ノルダゼパム（Madar, Stilny）、オキサゼパム（Seresta, Serax, Serenid, Serepax, Sobril, Oxabenz, Oxapax）、フェナゼパム（Phenazepam）、ピナゼパム（Domar）、プラゼパム（Lysanxia, Centrax）、プレマゼパム、クアゼパム（Doral）、テマゼパム（Restoril, Normison, Euhypnos, Temaze, Tenox）、テトラゼパム（Mylostan）、トリアゾラム（Halcion, Rilamir）、クロバザム（Frisium, Urbanol）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata, Starnoc）、ゾルピデム（Ambien, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod）、ゾピクロン（Imovane, Rhovane, Ximovan; Zileze; Zimoclone; Zimovane; Zopitan; Zorclone）、プレガバリン（Lyrica）及びガバペンチン（Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin）などの抗不安薬と併用することもできる。
本発明の１つの好ましい実施態様は、市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restyl, Tafil, Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium, Risolid, Elenium）、クロナゼパム（Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Paxam）、ジアゼパム（Antenex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata, Starnoc）、ゾルピデム（Ambien, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod）、プレガバリン（Lyrica)又はガバペンチン（Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin）である、併用である。
本発明のさらなる目的は、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリギン（Lamictal）、リチウム（Eskalith, Lithane, Lithobid）及びバルプロ酸（Depakote）などの気分安定薬との併用である。
化合物はまた、ドネペジル（Aricept）、ガランタミン（Razadyne）、リバスチグミン（Exelon）及びメマンチン（Namenda）などの認知機能促進化合物と併用することもできる。
本発明の化合物を使用した好ましい適応症は、統合失調症のような精神病である。
本明細書において使用する場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書において使用する場合、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義したとおりでありかつ酸素原子を介して連結している基を示す。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
本発明のある好ましい実施態様は、
Figure 0006116693
が、ピリジニルであり、そして
Figure 0006116693
が、フェニルである、式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物に関する：
Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド（公知）
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イソニコチンアミド
Ｎ−（１’−メチル−２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−６’−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
４−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
６−メトキシ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
３−メトキシ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
４−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−（１，３，３，７−テトラメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
３−フルオロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−６−メチルニコチンアミド
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（５−クロロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（５−クロロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−イソプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Ｎ−（１−イソプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
４−フルオロ（fuoro）−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピコリンアミド
Ｎ−（１−シクロペンチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イソニコチンアミド
３−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−５−フルオロ−２−メチルイソニコチンアミド
Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）イソニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
３−フルオロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
３−フルオロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
３−フルオロ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
３−フルオロ−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
３−クロロ−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド、又は
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド。
本発明のさらに好ましい実施態様は、
Figure 0006116693
が、ピリミジニル又はイミダゾリルであり、そして
Figure 0006116693
が、フェニルである、式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物に関する：
２，６−ジメチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
２，４−ジメチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、又は
２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド。
本発明のさらに好ましい実施態様は、
Figure 0006116693
が、ピリミジニル、イソオキサゾリル又はピラゾリルであり、そして
Figure 0006116693
が、ピリジニルである、式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物に関する：
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、又は
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド。
本発明のさらに好ましい実施態様は、
Figure 0006116693
が、共にピリジニルである、式Ｉの化合物、例えば、以下の化合物に関する：
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド
２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド、又は
２−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド。
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、後述するプロセスによって調製することができ、当該プロセスは、
式：
Figure 0006116693
で表される化合物を、式：
Figure 0006116693
で表される化合物と反応させて、式：
Figure 0006116693
［式中、Ｘは、ヒドロキシル又は塩素であり、そして、さらなる基は、上述したような意味を有する］
で表される化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、そうでないと指示しない限り本明細書において前記した意味を有する。
さらに詳しく述べると、式Ｉの化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキームに示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各々の反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは、以下に示す方法と類似の方法によって、実施例に記載する方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
Figure 0006116693
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、一般式２のアニリンを一般式３の活性化した酸でアシル化することによって調製することができる（スキーム１を参照）。酸塩化物（式中、Ｘ＝Ｃｌ）は、市販されているか、あるいは、対応する酸（Ｘ＝ＯＨ）から、一般的に公知の手順、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルとの反応によって調製することができるかのいずれかである。酸塩化物３（式中、Ｘ＝Ｃｌ）は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下でアニリン２と反応させることで、一般式Ｉのアミドを与えることができる。代替的に、式Ｉのアミドは、一般式３（Ｘ＝ＯＨ）の酸を一般的に公知のアミドカップリング試薬（１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又は（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など）でインサイチュー活性化し、アニリン２と反応させることによって得ることができる。
Figure 0006116693
一般式２のアニリンは、市販されているか、あるいは、対応するニトロ化合物６を、当業者に公知の方法、例えば、触媒（例えば、パラジウム炭素）の存在下での水素化、又は例えば亜ジチオン酸ナトリウムでの化学的還元により還元することによって調製することができるかのいずれかである（スキーム２を参照）。代替的に、ハロゲン化物４を、ベンジルのような保護基を有するアンモニアとカップリングさせることで、置換アニリン７にすることができる。この反応は、一般的に公知の手順、例えば、触媒条件下（例えば、パラジウム（０）又は銅（ＩＩ）触媒のような）又は加熱条件下又は塩基性条件下での置換反応を使用して達成することができる。保護基の開裂（例えば、ベンジルの場合は水素化）は、アニリン２を与える。代替的に、一般式２のアニリンは、一般式４のハロゲン化物とアンモニアを上述した条件下でカップリングさせることによって調製することができる。
Figure 0006116693
Ｒ２＝Ｒ２’＝Ｒ３の場合、一般式４の化合物は、例えば、６−ハロ−オキシインドール８を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、Ｒ２，２’，３−ＬＧ（式中、ＬＧは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トシラートのような脱離基である）でトリアルキル化することによって調製することができる（スキーム３を参照）。
Ｒ２＝Ｒ２’≠Ｒ３の場合、一般式４の化合物は、例えば、６−ハロ−オキシインドール８を、カリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下及び臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体の存在下で、Ｒ２，２’−ＬＧ（ＬＧは、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トシラートのような脱離基である）でジアルキル化することによって調製することができる。次に、ジアルキル化生成物９を、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、Ｒ３−ＬＧでアルキル化することによって、あるいは、金属触媒下（例えば、パラジウム（０）又は銅（ＩＩ）触媒のような）、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、ボロン酸Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２又はエステルＲ３−Ｂ（ＯＲ）２（例えば、Ｒ３−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン）とカップリングさせることによって、化合物４に変換することができる。
Figure 0006116693
Ｙ＝Ｉ、Ｒ４＝Ｆ、
Figure 0006116693
＝フェニル及びＲ４’＝Ｈ又はＦの場合、一般式４ａの化合物は、例えば、スキーム３と同様にしてオキシインドール１０をアルキル化し、続いて、ＬＤＡ及び塩化トリメチルシリルで処理することによってオルトシリル化し、続いて、一塩化ヨウ素を用いてシリル基をヨウ化物に交換することによって調製することができる（スキーム４を参照）。
Figure 0006116693
一般式８の化合物は、例えば、イサチン誘導体１３を、例えばヒドラジンで還元することによって調製することができる（スキーム５を参照）。
Figure 0006116693
代替的に、一般式８ａ（式中、Ｙ＝Ｂｒ、
Figure 0006116693
＝フェニル）の化合物は、例えば、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン誘導体１４から開始し、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下、マロン酸エステルでフッ化物を求核置換することによって調製することができる（スキーム６を参照）。エステル加水分解及び脱炭酸は、例えば、塩酸の存在下で加熱することによって達成して、酸１６を与えることができる。ニトロを、例えば、酢酸中、鉄で還元し、続いて、ラクタム８ａに環化する。
実施例１（公知）
Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
パラジウム活性炭（１０％、１２９mg、１２１μmol）を、酢酸エチル（１００ml）中の３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−２−オン（J.-P. Hoelck et al., 1987, US4666923 A1；５００mg、２．４２mmol）の溶液に加えた。混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、７０℃で４８時間撹拌した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を蒸発させた。標記化合物を橙色の粉末（４２７mg）として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.75 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
ｂ）Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
乾燥トルエン（１２．８ml）中の２−メチルイソニコチン酸（１７５mg、１．２８mmol）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１６７mg、１０３μl、１．４mmol）及び乾燥ＤＭＦ（９．３３mg、９．８９μl、１２８μmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を還流下で２時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を乾燥ジクロロメタン（３．５１ml）に懸濁し、乾燥ジクロロメタン（５ml）中の６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（０．１５ｇ、８５１μmol）及びＤＩＰＥＡ（３３０mg、４４６μl、２．５５mmol）の懸濁液を数回に分けて加えた。懸濁液をアルゴン雰囲気下で室温で１６時間撹拌し、次にジクロロメタン、水及び１M 炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を１M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を褐色の固体（９９mg）として得た。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.38 (s, 2H), 8.64-8.62 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
実施例２
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イソニコチンアミド
Figure 0006116693
乾燥ジクロロメタン（１３ml）中の６−アミノ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（W. von der Saal et al., J.Med.Chem. 1989, 32(7), 1481-1491；５００mg、２．６３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（７９８mg、１．１ml、７．８８mmol）及びイソニコチノイルクロリド塩酸塩（７２４mg、３．９４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン、水及び１M 炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を１M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を褐色の固体（６６１mg）として得た。
MS ESI (m/z): 296.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.83-8.81 (m, 2H), 8.03 (bs, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例３
Ｎ−（１’−メチル−２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−６’−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
６’−アミノ−１’−メチル−スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（６’−ニトロ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−２’−オン（A. Mertens et al. J.Med.Chem. 1987, 30 (8), 1279-1287）のメチル化及びニトロ還元による６−アミノ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンの調製のための、W. von der Saal et al., J.Med.Chem. 1989, 32(7), 1481-1491に記載の手順と同様にして調製）を用いて、実施例２と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 322.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.84-8.82 (m, 2H), 7.90 (bs, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 8H).
実施例４
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
ニコチン酸及び６−アミノ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（W. von der Saal et al., J.Med.Chem. 1989, 32(7), 1481-1491）から、実施例１ｂと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 296.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.12-9.11 (m, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例５
２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（W. von der Saal et al., J.Med.Chem. 1989, 32(7), 1481-1491）から、実施例１ｂと同様にして調製した。標記化合物を明褐色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.70-8.68 (m, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例６
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（P. Eastwood et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011, 21(18), 5270-5273）から、実施例２０ｄ，３７ｂ，３７ｃ及び２と同様にして調製した。標記化合物を黄色の粉末として得た。
MS ESI (m/z): 297.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.23 (bs, 1H), 8.86-8.84 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.81-7.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
実施例７
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（G. Georges et al., US2006/142247 A1）から、実施例２と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.81-8.79 (m, 2H), 8.23 (bs, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.78 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
実施例８
２，６−ジメチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Figure 0006116693
６−アミノ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び２，６−ジメチルピリミジン−４−カルボン酸から、実施例１ｂと同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 325.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.98 (bs, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例９
４−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び４−メチル−ニコチン酸から、実施例１ｂと同様にして調製した。標記化合物を赤色の油状物として得た。
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.65 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
実施例１０
６−メトキシ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及び６−メトキシニコチン酸から、実施例１ｂと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 326.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.71-8.70 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例１１
１−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 0006116693
ＤＭＦ（３ml）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（９９．４mg、７８８μmol）及び６−アミノ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１００mg、５２６μmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（４００mg、１．０５mmol）及びＤＩＰＥＡ（３４７mg、４６８μl、２．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に酢酸エチル及び１M 炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより、粗物質を精製した。標記化合物をオフホワイトの結晶（１３５mg）として得た。
MS ESI (m/z): 299.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.30 (bs, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例１２
２，４−ジメチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0006116693
２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸から、実施例１１と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 325.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.72 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例１３
Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
テトラヒドロフラン（１００ml）中のＮａＨ（８．７９ｇ、２２０mmol）の懸濁液に、７−フルオロインドリン−２−オン（８．３０ｇ、５４．９mmol）を数回に分けて２０分以内に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＩ（３１．２ｇ、１３．７ml、２２０mmol）を２４〜２７℃で１．５時間以内に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液２０mlを用いて１０〜１５℃で非常に注意深くクエンチし、次にtert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を橙色の結晶（９．９１ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 194.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.99-6.97 (m, 3H), 3.43 (d, J = 2.62 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H).
ｂ）７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（トリメチルシリル）インドリン−２−オン
乾燥テトラヒドロフラン（２３ml）中のジイソプロピルアミン（５．４ｇ、７．６ml、５２．８mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で４０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、３１．６ml、５０．５mmol）の溶液を滴下した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラン（６９ml）中の７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（８．８７５ｇ、４５．９mmol）及びトリメチルシリルクロリド（５．４９ｇ、６．４６ml、５０．５mmol）の溶液に−７５℃で加えた。反応混合物を１６時間以内に室温に温めた。反応混合物を水（２ml）で注意深くクエンチし、酢酸エチル及び水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を明黄色の油状物（８．５５ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 266.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.06-7.02 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.44 (d, J = 3.03 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 0.33 (s, 9H).
ｃ）７−フルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
ジクロロメタン（５００ml）中の７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（トリメチルシリル）インドリン−２−オン（９．９ｇ、３７．３mmol）の溶液に、一塩化ヨウ素（３７．３ml、３７．３mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液を反応混合物に加え、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物をオフホワイトの結晶（９．８２ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.43-7.39 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 3.42 (d, J = 3.23 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H).
ｄ）６−アミノ−７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
７−フルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンから、実施例２０ｅ及び３７ｃと同様にして調製した。標記化合物を白色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 209.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.75-6.73 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.42-3.41 (m, 3H), 1.32 (s, 6H).
ｅ）Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
６−アミノ−７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンから、実施例２と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 314.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.86-8.84 (m, 2H), 8.01-8.00 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 3H), 1.39 (s, 6H).
実施例１４
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
乾燥ＴＨＦ（８０ml）中のカリウムtert−ブチラート（１２．８ｇ、１１４mmol）懸濁液に、６−ブロモインドリン−２−オン（５．０ｇ、２２．９mmol）を、続いて臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（４７０mg、２．２９mmol）を０℃でアルゴン雰囲気下で数回に分けて加えた。ＭｅＩ（６．８２ｇ、３．００ml、４８．０mmol）を、反応混合物の温度を８℃未満に保ちながら、４５分以内に滴下した。反応混合物を室温に温め、この温度で１６時間保持した。反応混合物を再び０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加えた。混合物をtert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を明黄色の固体（５．１７ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 240.0/ 242.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.12 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 1.39 (s, 6H).
ｂ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
乾燥トルエン（４００ml）中の６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（４．８５ｇ、２０．２mmol）、シクロプロピルボロン酸（３．４７ｇ、４０．４mmol）、ＤＭＡＰ（７．５５ｇ、６０．６mmol）及び酢酸銅（ＩＩ）（３．８５ｇ、２１．２mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０．６ml、２１．２mmol）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの２M溶液を加えた。反応混合物を、乾燥空気を混合物に通して１６時間泡立てながら、９５℃に加熱した。
反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水でクエンチし、１M ＨＣｌで酸性化した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を１M ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を赤色の固体（５．１２ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 280.1/ 282.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.24 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H).
ｃ）６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−ブロモ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから、実施例３７ｂ〜ｃと同様にして調製した。標記化合物を褐色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 217.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.95-6.92 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H), 3.72 (bs, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H).
ｄ）Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから、実施例２と同様にして調製した。標記化合物を褐色の粉末として得た。
MS ESI (m/z): 322.2 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.54 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H).
実施例１５
３−メトキシ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−メトキシイソニコチン酸から、実施例１１と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
MS ESI (m/z): 326.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.69 (bs, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例１６
２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0006116693
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸から、実施例１１と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 311.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.12 (m, 2H), 7.88 (bs, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例１７
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Figure 0006116693
乾燥ジクロロメタン（３．６４ml）中の２−メチルイソニコチン酸（９５．１mg、６９４μmol）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（１ml）中の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（１０４mg、７６３μmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で０℃で加えた。２時間後、６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１４ｃ、１５０mg、６９４μmol）及びトリエチルアミン（１４０mg、１９３μl、１．３９mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、この温度で１６時間保ち、次にジクロロメタン、水及び１M 炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を１M 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を明黄色の油状物（２０７mg）として得た。
MS ESI (m/z): 336.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.68-8.67 (m, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H).
実施例１８
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
ニコチン酸から、実施例１７と同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 322.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.13-9.12 (m, 1H), 8.79-8.77 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H).
実施例１９
４−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
４−クロロニコチン酸から、実施例１ｂと同様にして調製した。標記化合物を明褐色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 330.2/ 332.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.96 (s, 1H), 8.62-8.61 (m, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例２０
Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル／２−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
ジオキサン（２３３ml）中のＮａＨ（鉱油中６０％、２０．２ｇ、５０４mmol）の懸濁液を、１１℃に冷却した。ジオキサン（４６７ml）中の１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（５０ｇ、２６．５ml、２１０mmol）及びマロン酸ジメチル（３３．３ｇ、２８．９ml、２４２mmol）の溶液を、１１〜１４℃で４５分以内に注意深く加えた（ガス発生）。添加終了後、反応混合物を１２℃でさらに１時間保ち、次に室温に温めた。１６時間後、反応混合物を１０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlを加えた。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を黄色の液体（５３．７ｇ）として２．６：１混合物として得て、さらに精製することなく次の反応に用いた。
MS ESI (m/z): 348.1/ 350.3 [(M-H)-].
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルの1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ (ppm) = 8.37-8.35 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.82 (s, 6H).
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルの1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.76 (s, 6H).
ｂ）（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−酢酸／（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル／２−（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（２．６：１混合物、５３．７ｇ、１５３mmol）及び６M 塩酸水溶液（７６７ml）の混合物を、７時間加熱還流し、次に５℃に冷却した。沈殿物を濾過し、水及びｎ−ペンタンで洗浄し、次にトルエンで３回共沸して、標記化合物の混合物２５．９ｇを白色の固体として得た。母液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残留物をｎ−ペンタンでトリチュレートし、次にトルエンで共沸して、標記化合物の混合物１１．４２ｇをオフホワイトの固体として得た。この物質を、第１成果物と合わせて、標記化合物合計３７．３２ｇを２．６：１混合物として得て、それをさらに精製することなく次の反応に用いた。
MS ESI (m/z): 232.0/ 233.9 [(M-CO2-H)-].
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）酢酸の1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz)：8.50-8.47 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H).
（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸の1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz)：δ (ppm) = 8.40-8.37 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 3.87 (s, 2H).
ｃ）６−ブロモ−５−フルオロインドリン−２−オン
酢酸（６７１ml）中の（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−酢酸／（２−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−酢酸（２．６：１混合物、３７．３ｇ、１３４mmol）及び鉄（３０．０ｇ、５３７mmol）の懸濁液を、１００℃に７時間加熱し、次に室温に冷却した。元素鉄の残りを磁性ロッドで除去した。氷水（９００ml）を反応混合物に加えた。沈殿物を濾取し、水で４回洗浄し、次に２５％ ＨＣｌ（３００ml）及び濃縮ＨＣｌ（５０ml）の氷冷水溶液に懸濁した。１０分間撹拌した後、沈殿物を濾別し、水で４回洗浄した。
沈殿物を、１M Ｎａ２ＣＯ３（４００ml）水溶液及び０．１M ＮａＯＨ（１００ml）の混合物に懸濁し、４０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、０．１M ＮａＯＨ水溶液で４回、水で３回、ジイソプロピルエーテルで１回洗浄して、標記化合物を明灰色の固体（２０．５ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 228.0/ 230.0 [(M-H)-].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.47 (bs, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 3.49 (s, 2H).
ｄ）６−ブロモ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
テトラヒドロフラン（１０５ml）中のＮａＨ（５．０４ｇ、１２６mmol）の懸濁液に、６−ブロモ−５−フルオロインドリン−２−オン（７．２４ｇ、３１．５mmol）をアルゴン雰囲気下で数回に分けて加えた。ガス発生がおさまった後、反応混合物の温度を２４℃〜２６℃に保ちながら、ヨウ化メチル（１７．９ｇ、７．８８ml、１２６mmol）をシリンジポンプにより５０分以内に滴下した（発熱反応）。反応混合物を室温で４時間保ち、次に塩化アンモニウム水溶液で注意深くクエンチした。
反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残留物をヘプタンでトリチュレートして、標記化合物を明褐色の固体（７．８７ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.02-6.97 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
ｅ）６−（ベンジルアミノ）−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
テトラヒドロフラン（２８０ml）中の６−ブロモ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（２．８ｇ、１０．３mmol）の溶液に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２０mg、５１４μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４７１mg、５１４μmol）、ベンジルアミン（２．２１ｇ、２．２５ml、２０．６mmol）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５．７ml、２５．７mmol）の１M溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物をマイクロ波中８０℃に４５分間加熱し、次に酢酸エチル、水及び２N Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を明黄色の粉末（１．５７ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 299.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.41-7.29 (m, 5H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (bs, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
ｆ）６−アミノ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
６−（ベンジルアミノ）−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンから、実施例３７ｃと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 209.1 [(M+H)+].
ｇ）Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
６−アミノ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン及びイソニコチン酸から、実施例１７と同様にして調製した。標記化合物を白色の粉末として得た。
MS ESI (m/z): 314.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.87-8.85 (m, 2H), 8.13 (bs, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例２１
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（G. Georges et al., US2006/142247 A1）及びニコチン酸から、実施例１７と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.81-8.79 (m, 2H), 8.23 (bs, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.78 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
実施例２２
Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例２０ｆ）から、実施例１７と同様にして調製した。標記化合物を白色の粉末として得た。
MS ESI (m/z): 328.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.73-8.71 (m, 1H), 8.10 (bs, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例２３
Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１３ｄ）及びニコチン酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。
MS ESI (m/z): 314.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.13 (m, 1H), 8.83-8.81 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 1.39 (s, 6H).
実施例２４
Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例２０ｆ）及びニコチン酸から、実施例１７と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.14 (m, 1H), 8.84-8.82 (m, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例２５
２−クロロ−Ｎ−（１，３，３，７−テトラメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−ブロモ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−ブロモ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン（G.W. Rewcastle et al., J.Med.Chem. 1991, 34(1), 217-222；７．６５ｇ、３１．９mmol）及びヒドラジン一水和物（３５．９ｇ、３５ml、７１８mmol）の混合物を、１３０℃に３時間加熱し、次に１０℃に冷却した。ＨＣｌ ３７％（７２．２ｇ、６０．２ml、７３３mmol）を徐々に加えた。沈殿物を、焼結ガラスを通して濾過し、多量の水と次に少量のヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物を黄色の結晶として得て、さらに精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）６−アミノ−１，３，３，７−テトラメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−ブロモ−７−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから、実施例２０ｄ〜ｆと同様にして調製した。標記化合物を灰色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 205.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.87-6.84 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
ｃ）２−クロロ−Ｎ−（１，３，３，７−テトラメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
２−クロロイソニコチン酸及び６−アミノ−１，３，３，７−テトラメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 344.1/ 346.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.60-8.59 (m, 1H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
実施例２６
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
ＤＭＦ（３ml）中の６−アミノ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（１２０mg、６３１μmol）、２−クロロ−６−メチルニコチン酸（１０８mg、６３１μmol）及び２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムへキサフルオロホスファート（Ｖ）（４８０mg、１．２６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０８mg、５３６μl、３．１５mmol）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３の水溶液を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を白色の固体（１６７mg）として得た。
MS ESI (m/z): 344.2/ 346.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.33 (bs, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例２７
３−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−クロロイソニコチン酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 330.2/ 332.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.74 (s, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例２８
Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１３ｄ）及び２−イソニコチン酸メチルから、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 328.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.72-8.70 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 2.69 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例２９
３−フルオロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−フルオロイソニコチン酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 314.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.68-8.65 (m, 2H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例３０
３−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−クロロイソニコチン酸及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１４ｃ）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 356.3/ 358.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.75 (m, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.14-1.07 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
実施例３１
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−フルオロイソニコチン酸及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１４ｃ）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 340.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.69-8.68 (m, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
実施例３２
Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−６−メチルニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例１３ｄ）及び６−メチルニコチン酸から、実施例１ｂと同様にして調製した。標記化合物を暗赤色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 328.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.01-9.00 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例３３
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
５−フルオロ−２−メチル−イソニコチン酸（U. Abel et al., WO200645514に従って調製した）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 326.3 [(M-H)-].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.54-8.53 (m, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例３４
Ｎ−（５−クロロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−５−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼンから出発して、実施例２０ａ〜ｆと同様にして調製した）から、実施例２と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 330.2/ 332.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.88-8.86 (m, 2H), 8.52 (bs, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例３５
Ｎ−（５−クロロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Figure 0006116693
２−メチルイソニコチン酸及び６−アミノ−５−クロロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼンから出発して、実施例２０ａ〜ｆと同様にして調製した）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 344.1/ 346.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.74-8.72 (m, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例３６
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
乾燥ＴＨＦ（５０ml）中のカリウムtert−ブトキシド（９．２７ｇ、８２．６mmol）の溶液に、氷浴冷却下で６−ブロモ−５−フルオロインドリン−２−オン（実施例２０ｃ、３．８ｇ、１６．５mmol）を数回に分けて、続いて臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（３４０mg、１．６５mmol）を加えた。２℃に冷却した後、ヨウ化メチル（４．９２ｇ、２．１７ml、３４．７mmol）を３０分間かけて徐々に加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、次に０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で注意深くクエンチした。
混合物をtert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、続いてジエチルエーテルでトリチュレートした。標記化合物を黄色の固体（３．６ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 258.0/ 260.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 10.44 (bs, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 1.25 (s, 6H).
ｂ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−ブロモ−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オンから、実施例１４ｂと同様にして調製した。
MS ESI (m/z): 298.1/ 300.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.24-7.22 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H).
ｃ）Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
実施例２０ｅ〜ｇと同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 340.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.87-8.85 (m, 2H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H).
実施例３７
Ｎ−（１−イソプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−ブロモ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＤＭＦ（３０ml）中の６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１４ａ、１．６８ｇ、７．００mmol）の懸濁液に、２−ブロモプロパン（２．１５ｇ、１．６４ml、１７．５mmol）及び炭酸セシウム（５．０２ｇ、１５．４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を１M ＨＣｌで処理し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を橙色の固体（２．００ｇ、純度７０％）として得て、さらに精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）６−ベンジルアミノ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＴＨＦ（２０．０ml）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１．９９ｇ、７．０８mmol、７０％）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（２２７mg、３５４μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１．７４ｇ、１７．７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３７８mg、３５４μmol）及びベンジルアミン（７６６mg、７８２μl、７．０８mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を７０℃に１８時間加熱した。Ｎａ２ＣＯ３の水溶液を反応混合物に室温で加え、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を黄色の泡状物（１．６０ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 309.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.42-7.28 (m, 5H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.33-6.28 (m, 2H), 4.58 (hep, J = 7.06 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.06 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H).
ｃ）６−アミノ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
パラジウム活性炭（１０％、２７６mg、２５９μmol）を、エタノール（７５ml）中の６−（ベンジルアミノ）−１−イソプロピル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１．６０ｇ、５．１８mmol）の溶液に加えた。混合物を水素雰囲気（バルーン）下、室温で１６時間撹拌した。反応が不完全なまま、触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて、エタノール（７５ml）を残留物に加えた。パラジウム活性炭（２７６mg、２５９μmol）を加え、水素化（バルーン）を５０℃で６時間、室温で１２時間続けた。触媒を濾別し、エタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を明黄色の固体（８９２mg）として得た。
MS ESI (m/z): 219.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.98-6.95 (m, 1H), 6.40-6.39 (m, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.59 (hep, J = 7.06 Hz, 1H), 3.69 (bs, 2H), 1.46 (d, J = 7.06 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H).
ｄ）Ｎ−（１−イソプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
６−アミノ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及びニコチン酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 324.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.11 (m, 1H), 8.82-8.79 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.66 (hep, J = 7.06 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.06 Hz, 6H), 1.35 (s, 6H).
実施例３８
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例３６ｂ）及びニコチン酸から、実施例２０ｅ、２０ｆ及び２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 340.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.15-9.14 (m, 1H), 8.84-8.82 (m, 1H), 8.28-8.21 (m, 2H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
実施例３９
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（G. Georges et al., US2006/142247 A1）から、実施例１ｂと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 324.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.70-8.69 (m, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
実施例４０
３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−クロロイソニコチン酸及び６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（G. Georges et al., US2006/142247 A1）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 344.2/ 346.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.75 (m, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
実施例４１
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−フルオロイソニコチン酸及び６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（G. Georges et al., US2006/142247 A1）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 328.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.68 (m, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
実施例４２
Ｎ−（１−イソプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0006116693
２−メチルイソニコチン酸から、実施例３７ｄと同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 338.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.70-8.68 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 4.66 (hep, J = 7.06 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.86 Hz, 6H), 1.35 (s, 6H).
実施例４３
４−フルオロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ベンズアミド
Figure 0006116693
４−フルオロ安息香酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 313.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.93-7.88 (m, 2H), 7.82 (bs, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例４４
３−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピコリンアミド
Figure 0006116693
３−クロロピリジン−２−カルボン酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 330.5/ 332.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.55-8.53 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
実施例４５
Ｎ−（１−シクロペンチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−アミノ−１−シクロペンチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ブロモシクロペンタンから、実施例３７ａ〜ｃと同様にして調製した。標記化合物を黄色のロウ状の固体として得た。
MS ESI (m/z): 245.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.98-6.95 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 3.69 (bs, 2H), 2.10-1.69 (m, 8H), 1.30 (s, 6H).
ｂ）Ｎ−（１−シクロペンチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
３−フルオロイソニコチン酸及び６−アミノ−１−シクロペンチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 368.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.68-8.67 (m, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 2.15-1.71 (m, 8H), 1.36 (s, 6H).
実施例４６
Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−アミノ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＮＭＰ（７ml）中の６−ブロモ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例３６ｂ、４００mg、１．３４mmol）の溶液に、水酸化アンモニウム（６．３ｇ、７ml、４４．９mmol）及び酸化銅（Ｉ）（３８．４mg、２６８μmol）を加えた。反応混合物を密閉管中で１１０℃に２４時間加熱し、次にジクロロメタン（２０ml）に注いだ。有機相を１M重炭酸ナトリウム水溶液でそして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＮＭＰをクーゲルロール蒸留により除去した。酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物をオフホワイトの結晶（２５７mg）として得た。
MS ESI (m/z): 235.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.84-6.81 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 3.75 (bs, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H).
ｂ）Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
６−アミノ−１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び２−メチルイソニコチン酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 354.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.72-8.71 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H).
実施例４７
Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）５，７−ジフルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから、実施例１３ａ〜ｃと同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI (m/z): 338 [(M+H)+].
ｂ）６−アミノ−５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５，７−ジフルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンから、実施例４６ａと同様にして調製した。標記化合物を黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 227 [(M+H)+].
ｃ）Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イソニコチンアミド
ＤＭＦ（２ml）中のイソニコチン酸（７０mg、０．５６９mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．２４ml、１．７mmol）及びムカイヤマ試薬（３１２mg、１．１３mmol）を、続いて６−アミノ−５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５４mg、０．６８２mmol）を加えた。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ml）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるアミン官能化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗物質を精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（４５mg）として得た。
MS ESI (m/z): 332 [(M+H)+].
実施例４８
３−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例２０ｆ）及び３−フルオロイソニコチン酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 332.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.81-8.76 (m, 1H), 8.71-8.66 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例４９
Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
Figure 0006116693
２−メチルイソニコチン酸を用いて、実施例４７と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI (m/z): 346 [(M+H)+].
実施例５０
Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド
Figure 0006116693
ニコチン酸を用いて、実施例４７と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI (m/z): 332 [(M+H)+].
実施例５１
３−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−５−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（実施例２０ｆ）及び３−クロロイソニコチン酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 348.4/ 350.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.77 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
実施例５２
Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
（ブロモメチル）シクロプロパン及びイソニコチン酸を用いて、実施例３７ａ、４６ａ及び２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 336.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.82-8.81 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 3.62 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.23-1.19 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 2H).
実施例５３
Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Figure 0006116693
（ブロモメチル）シクロプロパン及び３−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例３７ａ、４６ａ及び２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 354.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.69-8.65 (m, 2H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.64 (d, J = 6.86 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26-1.19 (m, 1H), 0.57-0.51 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H).
実施例５４
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−５−フルオロ−２−メチルイソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例１４ｃ）及び５−フルオロ−２−メチル−イソニコチン酸（U. Abel et al., WO200645514に従って調製）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 354.4 [(M+H)+].
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ (ppm) = 8.50 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H).
実施例５５
Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
テトラヒドロフラン（１６ml）中の６−ブロモインドリン−２−オン（２ｇ、９．４３mmol）及びジイソプロピルアミン（２．００ｇ、２．８２ml、１９．８mmol）の溶液を、−２５℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M、２３．６ml、３７．７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃に温め、テトラヒドロフラン（２ml）中の１，２−ジブロモエタン（５．３２ｇ、２．４４ml、２８．３mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、２０時間撹拌し、ブライン（２ml）及び濃縮ＨＣｌ（２ml、氷浴）で注意深くクエンチした。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。標記化合物を赤色の結晶（１．１１ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 238.3/ 240.3 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.67 (bs, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H).
ｂ）６’−アミノ−１’−シクロプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン
６’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンから、実施例１４ｂ及び４６ａと同様にして調製した。標記化合物を明褐色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 215.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.60-6.57 (m, 2H), 6.35-6.32 (m, 1H), 3.72 (bs, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
ｃ）Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）イソニコチンアミド
６’−アミノ−１’−シクロプロピルスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン及びイソニコチン酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 320.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.54 (s, 1H), 8.80-8.78 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H).
実施例５６
３−クロロ−Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−クロロイソニコチン酸を用いて、実施例５５と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 354.4/ 356.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.74 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.32-7.29 (m 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H).
実施例５７
Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例５５と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 338.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.73 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.34-7.31 (m 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H).
実施例５８
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−ブロモオキセタン及びイソニコチン酸を用いて、実施例３７ａ、４６ａ及び２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 338.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.85-8.83 (m, 2H), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 5.17-5.08 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
実施例５９
３−フルオロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−ブロモオキセタン及び３−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例３７ａ、４６ａ及び２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 356.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.69-8.68 (m, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.63-5.54 (m, 1H), 5.19-5.07 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
実施例６０
Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Figure 0006116693
２−メチルイソニコチン酸を用いて、実施例５５と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 334.5 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 10.49 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.05 - 0.80 (m, 4H).
実施例６１
３−クロロ−Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−クロロイソニコチン酸を用いて、実施例２３と同様にして調製した。標記化合物を黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 348.4/ 350.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 10.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
実施例６２
３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−クロロイソニコチン酸を用いて、実施例５９と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 372.5/ 374.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ= 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.62 - 5.53 (m, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
実施例６３
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Figure 0006116693
２−メチルイソニコチン酸を用いて、実施例５９と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 352.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 5.60 (tt, J=5.9, 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
実施例６４
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
２−メチルイソニコチン酸を用いて、実施例５９と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 338.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.15 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.26 (td, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 5.65 - 5.56 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 4H), 1.38 (s, 6H).
実施例６５
Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）（３−ブロモプロポキシ）シクロプロパン
ペンタン（４ml）中の３−シクロプロポキシプロパン−１−オール（J.-W. Huang et al., Tetrahedron Letters, 1999, 40(49), 8647-8650；３５０mg、３．０１mmol）及びＣＢｒ４（１．２ｇ、３．６２mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（９４８mg、３．６２mmol）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に焼結ガラスを通して濾過し、ペンタンで洗浄した。ペンタン層を合わせ、減圧下で濃縮した。標記化合物を無色の液体（５８６mg、純度約９０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 3.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.08 (quin, J=6.2 Hz, 2H), 0.59 - 0.43 (m, 4H).
ｂ）６−ブロモ−１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
ＤＭＦ（２ml）中の６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１４ａ，３００mg、１．２５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（８１４mg、２．５mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ml）中の（３−ブロモプロポキシ）シクロプロパン（４４７mg、２．５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃に３時間加熱した。反応混合物を焼結ガラスを通して濾過し、濃縮した。酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。標記化合物を橙色の粘性油状物（３６０mg）として得た。
MS ESI (m/z): 338.4/ 340.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.17 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.24 (tt, J=3.0, 6.1 Hz, 1H), 1.92 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.59 - 0.41 (m, 4H).
ｃ）６−アミノ−１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
ＤＭＳＯ（２ml）中の６−ブロモ−１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（３６０mg、１．０６mmol）及びＫ２ＣＯ３（４４１mg、３．１９mmol）の懸濁液に、Ｌ−プロリン（４９．０mg、４２６μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０．５mg、２１３μmol）及び水酸化アンモニウム（３７３mg、４１４μl、２．６６mmol）を加えた。管を密閉し、９０℃に７時間加熱した。反応混合物をＴＢＭＥ（５０ml）に注ぎ、１M ＨＣｌで抽出した。合わせた水層を２M Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。水相をＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標記化合物を褐色の粘性油状物（２２８mg）として得た。
MS ESI (m/z): 275.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=2.1, 7.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.25 (tt, J=3.1, 6.0 Hz, 1H), 1.91 (quin, J=6.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.59 - 0.41 (m, 4H).
ｄ）Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
６−アミノ−１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び３−フルオロイソニコチン酸から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS ESI (m/z): 398.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=13.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=4.9, 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.25 (tt, J=3.0, 6.1 Hz, 1H), 1.96 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.59 - 0.39 (m, 4H).
実施例６６
Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
イソニコチン酸を用いて、実施例６５と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 380.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.84 - 8.82 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.25 (tt, J=3.1, 6.0 Hz, 1H), 1.96 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.58 - 0.39 (m, 4H).
実施例６７
３−フルオロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）インドリン−２−オン
ＴＨＦ（１３５ml）中の６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１４ａ、４．８７ｇ、２０．３mmol）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１M、２４．３ml、２４．３mmol）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を１５分間で加えた。次にＴＨＦ（５ml）中の（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４．２７ｇ、４．５４ml、２４．３mmol）の溶液を、１５分間で加えた。０℃で４時間後、反応混合物を氷水に注いだ。
水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。標記化合物を明黄色の液体（７．７６ｇ、約７０％純度）として得た。
MS ESI (m/z): 370.0/ 372.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
ｂ）３−フルオロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
クロロホルム（２ml）中のＮ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）インドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド（６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）インドリン−２−オン及び３−フルオロイソニコチン酸から、実施例３７ｂ、３７ｃ及び２６と同様にして調製；１１０mg、２５６μmol）の溶液に、ＴＦＡ（１．７ｇ、１．１４ml、１４．９mmol）を加えた。室温で５時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。
標記化合物を明黄色の固体（４２mg）として得た。
MS ESI (m/z): 330.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 10.71 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=1.3, 4.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.23 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H).
実施例６８
３−フルオロ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−ブロモ−１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
ＤＭＦ（１６．７ml）中の６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例１４ａ、５００mg、２．０８mmol）の溶液に、（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（９９６mg、８９４μl、４．１６mmol）及び炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１６mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。８０℃で１時間後、反応混合物を水で処理し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。標記化合物を橙色の液体（７４０mg）として得た。
MS ESI (m/z): 398.5/ 400.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), -0.04 (s, 6H).
ｂ）３−フルオロ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
ＴＨＦ（１０ml）中のＮ−（１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド（６−ブロモ−１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び３−フルオロイソニコチン酸から、実施例６５ｃ及び２６と同様にして調製；１９５mg、４２６μmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１M、６３９μl、６３９μmol）の溶液を加えた。室温で２時間後、反応混合物を水で処理し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニア含有）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。標記化合物を明黄色の固体（１５１mg）として得た。
MS ESI (m/z): 344.5 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 10.69 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=1.1, 4.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
実施例６９
３−フルオロ−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
（３−ブロモプロポキシ）（tert−ブチル）ジメチルシランを用いて、実施例６８と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 358.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=14.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=4.9, 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 1.91 (td, J=6.0, 11.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H).
実施例７０
Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）３−（シクロプロピルチオ）プロパン−１−オール
ＤＭＳＯ（３０ml）中の３−メルカプトプロパン−１−オール（１．１５ｇ、１．０８ml、１２．５mmol）、カリウムtert−ブトキシド（１．４ｇ、１２．５mmol）及びブロモシクロプロパン（１．５１ｇ、１ml、１２．５mmol）の溶液を、８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液７５mLに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。標記化合物を赤色の液体（１．２４ｇ）として得て、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 3.78 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 0.95 - 0.75 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 2H).
ｂ）（３−ブロモプロピル）（シクロプロピル）スルファン
ペンタン（１３ml）中の３−（シクロプロピルチオ）プロパン−１−オール（１．６８ｇ、１２．７mmol）及びＣＢｒ４（５．０６ｇ、１５．２mmol）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（４．００ｇ、１５．２mmol）を氷冷下で数回に分けて加えた。ジクロロメタン（７ml）を加え、懸濁液を４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ペンタンで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。標記化合物をＴＰＰＯとの混合物として褐色の半固体（６．６６ｇ）として得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
ｃ）６−アミノ−１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
（３−ブロモプロピル）（シクロプロピル）スルファンを用いて、実施例６５ｂ及び６５ｃと同様にして調製した。標記化合物を褐色の粘性油状物として得た。
MS ESI (m/z): 291.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.00 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.89 (tt, J=4.3, 7.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.57 - 0.51 (m, 2H).
ｄ）Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
ジクロロメタン（３ml）中の６−アミノ−１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１６０mg、４９６μmol）、イソニコチノイルクロリド（８４．２mg、５９５μmol）及びＤＩＰＥＡ（１９２mg、２６０μl、１．４９mmol）の溶液を、室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。標記化合物を黄色の粘性油状物（１３１mg）として得た。
MS ESI (m/z): 396.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.84 - 8.82 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.06 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.91 (tt, J=4.4, 7.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 6H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.56 - 0.51 (m, 2H).
ｅ）Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
メタノール（１ml）中のＮ−（１−（３−（シクロプロピルチオ）プロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド（１３０mg、３２９μmol）の溶液に、水（１．００ml）中のオキソン（３０３mg、４９３μmol）の溶液を滴下した。室温で２時間後、反応混合物を水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。標記化合物を白色の泡状物（９１mg）として得た。
MS ESI (m/z): 428.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.84 - 8.82 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 3.92 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.42 (tt, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 2H).
実施例７１
Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例７０ａ〜ｃ、２６及び７０ｅと同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 446.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=13.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=5.0, 6.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.42 (tt, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 2H).
実施例７２
Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−フルオロイソニコチン酸を用いて、実施例１と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 300.5 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ = 10.65 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=1.3, 4.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 1.24 (s, 6H).
実施例７３
３−クロロ−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
３−クロロイソニコチン酸を用いて、実施例６９と同様にして調製した。標記化合物を白色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 374.5/376.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.74 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.18 (t, J=6.7 Hz, 1H), 1.90 (quin, J=5.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H).
実施例７４
Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Figure 0006116693
ＤＭＦ（７００μｌ）中のＮ−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド（実施例７２、７８mg、２６１μmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（６６．５mg、３９．６μl、２８７μmol）及び炭酸セシウム（９３．４mg、２８７μmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。室温で３時間後、反応混合物を水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニア含有）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、続いてジエチルエーテル／ヘプタンでトリチュレートした。標記化合物を白色の泡状物（３６mg）として得た。
MS ESI (m/z): 382.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=4.9, 6.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J=8.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
実施例７５
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
Figure 0006116693
ＤＭＦ（１．６７ml）中のＮ−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド（実施例７２、１００mg、３３４μmol）の溶液に、メチルスルフォニルエテン（３５．５mg、３１．６μl、３３４μmol）及び炭酸セシウム（１０９mg、３３４μmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。室温で３時間後、反応混合物を水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニア含有）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、続いて分取ＨＰＬＣにより、残留物を精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（６０mg）として得た。
MS ESI (m/z): 406.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=1.3, 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=13.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=4.8, 6.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
実施例７６
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−クロロ−１，３，３−トリメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
乾燥ＴＨＦ（４．１９ml）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３００mg、１．７８mmol）の懸濁液を、乾燥ＴＨＦ（１．７４ml）中のＮａＨ（鉱油内６０％、２８５mg、７．１２mmol）の懸濁液にアルゴン下、１０分間で数回に分けて加え、反応混合物を２０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．０１ｇ、４４５μl，７．１２mmol）を２３〜２６℃の間で３０分間注意深く滴下し、混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０mlで注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。標記化合物を赤色の固体（１４９mg）として単離した。
MS ESI (m/z): 211.1/ 213.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
ｂ）６−（ベンジルアミノ）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
トルエン（１０ml）中の６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（５００mg、２．３７mmol）、ベンジルアミン（７６３mg、７７８μl，７．１２mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（３８８mg、４．０３mmol）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４９．１mg、４７．５μmol）及びＢＩＮＡＰ（２９．６mg、４７．５μmol）を加えた。反応混合物を１１５℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、得られた物質を精製した。標記化合物を明黄色の固体（６１６mg）として得た。
MS ESI (m/z): 282.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.85 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).
ｃ）６−アミノ−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
エタノール（２０ml）中の６−（ベンジルアミノ）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６１０mg、２．１７mmol）及び２５％ＨＣｌ水溶液（１．２ｇ、１ml、８．２３mmol）の混合物を、３回排気し、アルゴンでフラッシュした。Ｐｄ（活性炭上１０％、２３１mg、２１７μmol）を加えた。脱気を繰り返し、次に３回排気し、水素でフラッシュした。反応混合物を４０℃に加熱し、水素雰囲気下、この温度で４時間撹拌した。反応混合物をガラス繊維フィルタを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させた。標記化合物を灰色の固体（３８８mg）として得て、さらに精製することなく用いた。
MS ESI (m/z): 192.5 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.21 (s, 6H).
ｄ）Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
６−アミノ−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩及びイソニコチノイルクロリド塩酸塩から、実施例２と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 297.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.88 - 8.80 (m, 2H), 8.39 (br s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
実施例７７
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩（実施例７６ｃ）及びニコチノイルクロリド塩酸塩を用いて、実施例２と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 297.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
実施例７８
２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
６−アミノ−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（実施例７６ｃ）及び２−メチルイソニコチン酸を用いて、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の粘性油状物として得た。
MS ESI (m/z): 311.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
実施例７９
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（P. Eastwood et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011, 21(18), 5270-5273 及びEP2108641, 2009）から、実施例１４ａ及び１４ｂと同様にして調製した。標記化合物を黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 237.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.04 (s, 1H), 7.04 (d, J=0.6 Hz, 1H), 2.65 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.14 - 1.07 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H).
ｂ）１−シクロプロピル−６−（ジフェニルメチレンアミノ）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
トルエン（４８ml）中の６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１．７８９ｇ、７．５６mmol）、ジフェニルメタンイミン（２．０５ｇ、１．９ml、１１．３mmol，Ｅｑ：１．５）及びナトリウムtert−ブトキシド（１．２３ｇ、１２．８mmol）の懸濁液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１５６mg、１５１μmol）及びＢＩＮＡＰ（９４．１mg、１５１μmol）を加えた。反応混合物を１００℃に１８時間加熱し、次にジクロロメタンで希釈した。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。標記化合物を褐色の結晶（２．３１ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 382.6 [(M+H)+].
ｃ）６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
メタノール（６０ml）中の１−シクロプロピル−６−（ジフェニルメチレンアミノ）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２．３１ｇ、６．０６mmol）、酢酸ナトリウム（１．４９ｇ、１８．２mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（９２６mg、１３．３mmol）の懸濁液を、５０℃に３時間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。標記化合物をオフホワイトの結晶（１．１ｇ）として得た。
MS ESI (m/z): 218.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.73 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H).
ｄ）Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンから、実施例２と同様にして調製した。標記化合物を白色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 323.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.86 - 8.84 (m, 2H), 8.65 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 2H), 2.72 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
実施例８０
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド
Figure 0006116693
ニコチニルクロリド塩酸塩及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例７９ｃ）から、実施例２と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 323.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.24 (td, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (dd, J=4.8, 8.1 Hz, 1H), 2.72 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H).
実施例８１
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
Figure 0006116693
２−メチルイソニコチン酸及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例７９ｃ）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 337.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (dd, J=1.2, 5.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
実施例８２
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
ａ）６−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
乾燥ＴＨＦ（１０．５ml）中のカリウムtert−ブトキシド（３．２ｇ、２８．０mmol）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（８．１ml）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、５．５９mmol）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、氷冷下で加えた。臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（１１６mg、５５９μmol）を加えた。１５分間、ＴＨＦ（１ml）中のＭｅＩ（１．５９ｇ、６９９μl、１１．２mmol）を同じ温度で注意深く滴下した。冷却浴を除去した。室温で３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ml）を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。標記化合物をピンク色の固体（４７０mg）として得た。
MS ESI (m/z): 197.1/ 199.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.13 (br s, 1H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H).
ｂ）６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
トルエン（１５ml）中の６−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１５０mg、７６３μmol）、シクロプロピルボロン酸（１３１mg、１．５３mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（１４５mg、８０１μmol）及びＤＭＡＰ（２８０mg、２．２９mmol）の懸濁液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２M、４００μl、８０１μmol）を加えた。反応混合物に乾燥空気を通して泡立てながら、９５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液溶液（２０ml）に注ぎ、ｔＢｕＯＭｅで抽出した。有機層を１M ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗物質を精製した。標記化合物を黄色の粘性油状物（１７８mg）として得た。
MS ESI (m/z): 237.5, 239.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.10 - 1.03 (m, 4H).
ｃ）６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
実施例７６ｂ及び７６ｃと同様にして調製した。標記化合物を灰色の固体として得た。MS ESI (m/z): 218.5 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 0.98 - 0.86 (m, 4H)
ｄ）Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩を用いて、実施例２と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 323.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.92 - 8.79 (m, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.08 - 1.01 (m, 4H).
実施例８３
２−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
Figure 0006116693
２−クロロイソニコチン酸及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例７９ｃ）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 357.5/359.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.61 (dd, J=0.6, 5.0 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (dd, J=1.4, 5.2 Hz, 1H), 2.72 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
実施例８４
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0006116693
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例７９ｃ）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 338.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.17 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (tt, J=3.8, 7.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
実施例８５
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006116693
イソオキサゾール−５−カルボン酸及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例７９ｃ）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS ESI (m/z): 313.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.93 (br s, 1H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.71 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H).
実施例８６
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006116693
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例７９ｃ）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の泡状物として得た。
MS ESI (m/z): 326.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.36 (br s, 1H), 8.09 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 2.72 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H).
実施例８７
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 0006116693
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例７９ｃ）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を白色の結晶として得た。
MS ESI (m/z): 326.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.36 (s, 1H), 8.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.70 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H).
実施例８８
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0006116693
ＤＭＦ（２ml）中の２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（７０．９mg、４６０μmol）及びＣＤＩ（８２．１mg、５０６μmol）の溶液を、６０℃に３０分間加熱し、次に室温に冷却した。６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例７９ｃ、１００mg、４６０μmol）を加え、混合物を６０℃に１８時間加熱した。さらに２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（７０．９mg、４６０μmol）及びＣＤＩ（８２．１mg、５０６μmol）を反応物に加えた。６０℃で２時間後、クエン酸（４６０μl、４６０μmol）を反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌した。
水（２５ml）を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて分取ＨＰＬＣで精製し、続いてＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を白色の固体（２７mg）として得た。
MS ESI (m/z): 354.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.08 (s, 2H), 8.61 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.72 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
実施例８９
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006116693
３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例７９ｃ）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物を明褐色の粘性油状物として得た。
MS ESI (m/z): 327.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.84 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 2.70 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H).
実施例９０
Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0006116693
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸及び６−アミノ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例７９ｃ）から、実施例２６と同様にして調製した。標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI (m/z): 392.1 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 600 MHz) δ = 11.49 (s, 1H), 9.53 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.77 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.82 - 0.79 (m, 2H).
生物学的アッセイ及びデータ
今般、式Ｉ及びＩ−１の化合物がＣＮＳ疾患の処置に使用され得ることが見いだされた。
記載の式Ｉ及びＩ−１の化合物は、Ｌ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進を低減する。これは、コンピューター化されたDigiscan 16 Animal Activity Monitoring System（Omnitech Electronics, Columbus, Ohio）を使用することによって評価して、自発運動を定量化した。動物を明／暗サイクル下で１２時間維持して、実験を明期の間に実施した。各々の運動モニタリングチャンバーは、目に見えない水平方向及び垂直方向の赤外線センサービームによって取り囲まれた床におがくずを敷いたPlexiglasボックス（４１×４１×２８cm；Ｗ×Ｌ×Ｈ）から構成した。試験ボックスをPlexiglasクロスによって分割し、各々のマウスに２０×２０cmの移動空間を与えた。ケージは、ビームの状態の情報を常時収集するコンピューターに連結されたDigiscan Analyzerに接続した。個々の動物についての光電セルビーム遮断の記録を実験セッションの継続期間にわたって５分毎に取り、最初の６つの期間の合計を最終パラメーターとして使用した。化合物を、５０mg/kgのＬ−６８７，４１４の皮下（s.c.）注射の１５分前に経口（p.o.）投与するか、又は５０mg/kgのＬ−６８７，４１４の皮下（s.c.）注射と同時に腹腔内（i.p.）投与した。次に、マウスをホームケージから記録チャンバーに移し、１５分間の馴化段階をおいて新しい環境で自由に探索できるようにした。次に、水平方向の運動を３０分間記録した。Ｌ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進の阻害％を次式に従って計算した：
（（ビヒクル＋Ｌ−６８７，４１４の水平方向の運動−薬物＋Ｌ−６８７，４１４の水平方向の運動）／ビヒクル＋Ｌ−６８７，４１４の水平方向の運動）×１００
ＩＤ５０値（Ｌ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進の５０％阻害をもたらす各化合物の用量として定義される）は、エクセルベースのコンピューター−適合プログラムを使用した、用量応答データの線形回帰分析によって計算した。
データは、正規分布したものであると仮定しなかったので、試験化合物で処置した群を、片側マンホイットニーＵ検定を使用して、対照（ビヒクル処置）群と統計的に比較した。統計学的に、マンホイットニーＵ検定（マンホイットニー−ウィルコクソン（ＭＷＷ）又はウィルコクソン順位和検定とも呼ばれる）は、独立観測の２つの試料の一方が他方よりも大きい値を有する傾向があるか否かを評価するためのノンパラメトリックな統計的仮説検定である。それは、最もよく知られたノンパラメトリックな有意性検定の１つである。ｐ値は、２つの群が互いに有意に異なる確率を与え、＜０．０５の値は一般に基準として受け入れられており、２つの群が実際に互いに異なる可能性が＞９５％存在することを意味する。表１に示すｐ値は、自発運動の減少のみを予期及び検定したために片側である（Mann, H. B., Whitney, D. R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60）。
Figure 0006116693
Figure 0006116693

Figure 0006116693

Figure 0006116693

Figure 0006116693

Figure 0006116693

Figure 0006116693
上記のように、いくつかの化合物を、PsychoGenics Inc によって開発された分析システムのSmartCube（登録商標）で試験した。
SmartCube（登録商標）を使用して、試験化合物の行動的特性を、適応症毎に分類された臨床的に承認されている参照薬物の１つの大きな組から得られた行動的特性のデータベースと比較した。このような方法で、試験化合物の精神薬理学作用を、抗精神病薬、抗不安薬及び抗鬱薬などの主要な化合物群との類似性によって予測することができる。このアプローチは、既存薬又はこれまで知られていなかった神経薬理学を有する薬物候補のコレクションのスクリーニングに理想的に適しており、これは精神障害のための新規で予想外の処置法の開発を促進し得る。
本発明のいくつかの化合物を、試験の１５分前に、異なる用量で腹腔内（i.p.）注射した。各処置群に少なくとも８匹のマウスを使用した。対照のデジタルビデオをコンピューター視覚アルゴリズムで処理して、多くの異なる行動状態の頻度及び継続期間を含む２０００を超える従属尺度を抽出した。分類の結果を各用量（mg/kg）についての棒グラフとして表し、Ｙ軸は、試験化合物が特定のＣＮＳ適応症において有効性を示すであろう相対的確率を指す。
実施例化合物２９及び３０の棒グラフを図１及び２に示す。比較のための、非定型抗精神病薬のリスペリドンの行動的特性を図３に示す（さらなる非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、オランザピンの行動的特性については、Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4 も参照）。本発明の化合物は、非定型抗精神病薬の特性と類似の特性を示す。独立分析を未分類データについて実施して、公知の非定型抗精神病薬の活性用量に対する実施例化合物の類似性を決定した。この分析のために、本発明者らは、２つの薬物間の分離性（すなわち、１つの薬物の別の薬物との「識別性」）の尺度として識別率を使用する。５０％（又は０．５）に等しい比率は、識別性ゼロに相当する。実験により得られたデータは、信頼性のある分離のための閾値率（threshold rate）が７０％であることを示しており、すなわち、７０％以下の識別率を示す２つの薬物は類似すると見なし、一方、７０％より高い識別率は、２つの薬物が類似しないことを指す。以下の表は、選択した本発明の化合物といくつかの非定型抗精神病薬との類似性分析を示す。ほとんどの場合で、実施例化合物は、£０．７０の識別率で、リスペリドン、クロザピン及びオランザピンと類似性を示す。
Figure 0006116693
そのため、本化合物が、ヒト患者における公知の非定型抗精神病薬と類似の有効性を有すると想定することができる。
非定型抗精神病薬の特性と類似のプロファイルを示す、化合物２９のSmartCube（登録商標）特性。 非定型抗精神病薬の特性と類似のプロファイルを示す、化合物３０のSmartCube（登録商標）特性。 非定型抗精神病薬のリスペリドンのSmartCube（登録商標）特性。
式（Ｉ）及び（Ｉ−１）の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。
式（Ｉ）及び（Ｉ−１）の化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオールなどであるが；しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
前述のように、式（Ｉ）もしくは（Ｉ−１）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な賦形剤とを含有する医薬も本発明の目的の１つであり、１つ又は複数の式ＩもしくはＩ−１の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、所望により、１つ又は複数のその他の治療有用物質とを、１つ又は複数の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造プロセスも本発明の目的の１つである。当該活性化合物はまた、そのプロドラッグの形態でも使用され得る。
さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の調製のための式（Ｉ）及び（Ｉ−１）の化合物の使用も本発明の目的の１つである。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、記載した全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。従って、体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造する：
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルスターチＮａ １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０

Claims (20)

  1. 式：
    Figure 0006116693
    ［式中、
    Figure 0006116693
    は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリルもしくはピラゾリルから選択されるヘテロアリール基であり；
    Figure 0006116693
    は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基は、［３，２−ｃ］ピリジニル又は［２，３−ｂ］ピリジニルであり；
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
    ｎは、１又は２であり；ｎが２である場合、Ｒ１は、同じであってもそうでなくてもよく；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ３は、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、１つの環炭素原子が−Ｏ−で置換されているＣ３−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
    ｍは、１又は２であり；ｍが２である場合、Ｒ４は、同じであってもそうでなくてもよい］
    で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  2. Figure 0006116693
    が、ピリジニルであり、そして
    Figure 0006116693
    が、フェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 化合物が以下である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物：
    Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イソニコチンアミド
    Ｎ−（１’−メチル−２’−オキソスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−６’−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    ２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    ４−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    ６−メトキシ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    ３−メトキシ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    ４−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
    Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    ２−クロロ−Ｎ−（１，３，３，７−テトラメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    ２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    ３−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
    ３−フルオロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    ３−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
    Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−６−メチルニコチンアミド
    ５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（５−クロロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（５−クロロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−イソプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
    ３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
    Ｎ−（１−イソプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
    ４−フルオロ（fuoro）−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ベンズアミド
    ３−クロロ−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピコリンアミド
    Ｎ−（１−シクロペンチル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
    Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−イソニコチンアミド
    ３−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド
    Ｎ−（５，７−ジフルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−ニコチンアミド
    ３−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−（シクロプロピルメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−５−フルオロ−２−メチルイソニコチンアミド
    Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）イソニコチンアミド
    ３−クロロ−Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
    Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    ３−フルオロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１’−シクロプロピル−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−６’−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
    ３−クロロ−Ｎ−（７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    ３−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
    Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）ニコチンアミド
    Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
    Ｎ−（１−（３−シクロプロポキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    ３−フルオロ−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    ３−フルオロ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    ３−フルオロ−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルスルホニル）プロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド
    ３−クロロ−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド、又は
    Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−オキソインドリン−６−イル）−３−フルオロイソニコチンアミド。
  4. Figure 0006116693
    が、ピリミジニル又はイミダゾリルであり、そして
    Figure 0006116693
    が、フェニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  5. 化合物が以下である、請求項１又は４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物：
    ２，６−ジメチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
    １−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
    ２，４−ジメチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、又は
    ２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−６−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド。
  6. Figure 0006116693
    が、ピリミジニル、イソオキサゾリル又はピラゾリルであり、そして
    Figure 0006116693
    が、ピリジニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  7. 化合物が以下である、請求項１又は６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物：
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、又は
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド。
  8. Figure 0006116693
    が、共にピリジニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  9. 化合物が以下である、請求項１又は８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物：
    Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド
    ２−メチル−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）ニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−２−メチルイソニコチンアミド
    Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド、又は
    ２−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）イソニコチンアミド。
  10. 公知の市販の抗精神病薬、抗鬱薬、抗不安薬又は気分安定薬と組み合わせて使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はＮ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミドを含む医薬組成物。
  11. 市販の抗精神病薬が、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、アリピプラゾール又はジプラシドンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 市販の抗鬱薬が、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン又はミルタザピンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 市販の抗不安薬が、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、プレガバリン又はガバペンチンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 市販の気分安定薬が、カルバマゼピン、ラモトリギン、リチウム又はバルプロ酸である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１〜９のいずれか一項に記載される式Ｉの化合物の調製プロセスであって、
    式：
    Figure 0006116693
    で表される化合物を、式：
    Figure 0006116693
    で表される化合物と反応させて、式：
    Figure 0006116693
    ［式中、Ｘは、ヒドロキシ又は塩素であり、そして、さらなる基は、請求項１に記載される意味を有する］
    で表される化合物にすること、及び
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む、プロセス。
  16. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知機能障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り（stiffness）、関節炎における抗炎症作用ならびに平衡感覚障害である特定の中枢神経系障害の処置のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と治療上活性な担体とを含む医薬組成物。
  18. 式：
    Figure 0006116693
    ［式中、
    Figure 0006116693
    は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリルもしくはピラゾリルから選択されるヘテロアリール基であり；
    Figure 0006116693
    は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基は、［３，２−ｃ］ピリジニル又は［２，３−ｂ］ピリジニルであり；
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
    ｎは、１又は２であり；ｎが２である場合、Ｒ１は、同じであってもそうでなくてもよく；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立して、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ３は、水素、低級アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６−シクロアルキル、１つの環炭素原子が−Ｏ−で置換されているＣ３−６−シクロアルキル、（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、（ＣＨ２）３−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６−シクロアルキル又は（ＣＨ２）２−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；
    ｍは、１又は２であり；ｍが２である場合、Ｒ４は、同じであってもそうでなくてもよい］
    で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくは立体異性体の使用であって、統合失調症の陽性症状及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知機能障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用ならびに平衡感覚障害である中枢神経系障害の処置のための医薬の製造のための使用。
  19. 統合失調症の陽性症状及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知機能障害、双極性障害、気分障害、大鬱病、治療抵抗性鬱病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、凝り、関節炎における抗炎症作用ならびに平衡感覚障害である中枢神経系障害の処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 化合物Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチル−イソニコチンアミドを更に含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
JP2015531533A 2012-09-13 2013-09-10 Ｃｎｓ障害の処置のための２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール Active JP6116693B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12184249.6 2012-09-13
EP12184249 2012-09-13
PCT/EP2013/068668 WO2014040969A1 (en) 2012-09-13 2013-09-10 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of cns disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015529673A JP2015529673A (ja) 2015-10-08
JP6116693B2 true JP6116693B2 (ja) 2017-04-19

Family

ID=47044777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015531533A Active JP6116693B2 (ja) 2012-09-13 2013-09-10 Ｃｎｓ障害の処置のための２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9221816B2 (ja)
EP (1) EP2895476B1 (ja)
JP (1) JP6116693B2 (ja)
KR (1) KR101706877B1 (ja)
CN (1) CN104619701B (ja)
AR (1) AR092555A1 (ja)
AU (1) AU2013314417B2 (ja)
BR (1) BR112015005186A2 (ja)
CA (1) CA2883817C (ja)
CL (1) CL2015000559A1 (ja)
CR (1) CR20150084A (ja)
EA (1) EA027176B1 (ja)
ES (1) ES2590531T3 (ja)
HK (1) HK1206721A1 (ja)
IL (1) IL237266A0 (ja)
MA (1) MA37943B1 (ja)
MX (1) MX2015003330A (ja)
PE (1) PE20150943A1 (ja)
PH (1) PH12015500400A1 (ja)
SG (1) SG11201501923WA (ja)
TW (1) TWI490213B (ja)
WO (1) WO2014040969A1 (ja)
ZA (1) ZA201501262B (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105308039B (zh) * 2013-06-19 2019-06-28 豪夫迈·罗氏有限公司 吲哚满-2-酮或吡咯并-吡啶/嘧啶-2-酮衍生物
WO2015177110A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag INDOLIN-2-ONE AND 1,3-DIHYDRO-PYRROLO[3,2-c]PYRIDIN-2-ONE DERIVATIVES
WO2015197567A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin-2-one derivatives
CN108349942B (zh) 2015-11-06 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns和相关疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
JP6857651B2 (ja) 2015-11-06 2021-04-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｎｓ疾患の処置に有用なインドリン−２−オン誘導体
LT3371168T (lt) * 2015-11-06 2020-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-ono dariniai
JP6839184B2 (ja) 2015-11-06 2021-03-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドリン−２−オン誘導体
CN106065008B (zh) * 2016-06-16 2018-06-05 黑龙江中医药大学 一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其应用
GB201709456D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023250064A1 (en) * 2022-06-23 2023-12-28 Biogen Ma Inc. Tyrosine kinase 2 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3417643A1 (de) 1984-05-12 1985-11-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
PL147842B1 (en) 1984-05-12 1989-08-31 Method of obtaining novel pyroisobenzimidazoles
DE3445669A1 (de) 1984-12-14 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4835280A (en) 1985-01-18 1989-05-30 Boehringer Mannheim Gmbh Indoline compounds for synthesis of pharmaceutically active pyrrolobenzimidazoles
DE3501497A1 (de) 1985-01-18 1986-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3803775A1 (de) 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3818830A1 (de) 1988-06-03 1989-12-14 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3925584A1 (de) * 1989-08-02 1991-02-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue n-(dimethyloxophosphinylmethyl-)-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU5468499A (en) 1998-08-04 2000-02-28 Sugen, Inc. 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
JP2002540096A (ja) 1999-03-24 2002-11-26 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としてのインドリノン化合物
CN100562513C (zh) * 2003-06-12 2009-11-25 安斯泰来制药有限公司 苯甲酰胺衍生物或其盐
US7585878B2 (en) * 2003-06-12 2009-09-08 Astellas Pharma Inc. Benzamide derivative or salt thereof
DK1802579T3 (da) 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
KR20080071562A (ko) 2005-11-30 2008-08-04 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ２-아미노벤즈아미드 유도체
WO2009016088A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
WO2010123139A1 (ja) * 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
US9512111B2 (en) * 2010-11-08 2016-12-06 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014040969A1 (en) 2014-03-20
CL2015000559A1 (es) 2015-07-10
EP2895476A1 (en) 2015-07-22
SG11201501923WA (en) 2015-04-29
ZA201501262B (en) 2016-03-30
AU2013314417B2 (en) 2016-01-21
AU2013314417A1 (en) 2015-03-05
PH12015500400A1 (en) 2015-04-27
EA027176B1 (ru) 2017-06-30
CN104619701A (zh) 2015-05-13
EP2895476B1 (en) 2016-06-22
IL237266A0 (en) 2015-04-30
PE20150943A1 (es) 2015-06-20
CA2883817C (en) 2017-09-05
TWI490213B (zh) 2015-07-01
CR20150084A (es) 2015-04-06
KR101706877B1 (ko) 2017-02-15
US9221816B2 (en) 2015-12-29
ES2590531T3 (es) 2016-11-22
TW201416358A (zh) 2014-05-01
MX2015003330A (es) 2015-06-05
CA2883817A1 (en) 2014-03-20
KR20150054991A (ko) 2015-05-20
US20150284386A1 (en) 2015-10-08
BR112015005186A2 (pt) 2017-07-04
HK1206721A1 (en) 2016-01-15
JP2015529673A (ja) 2015-10-08
AR092555A1 (es) 2015-04-22
EA201590438A1 (ru) 2015-06-30
MA37943B1 (fr) 2016-11-30
MA37943A1 (fr) 2016-04-29
CN104619701B (zh) 2016-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6116693B2 (ja) Ｃｎｓ障害の処置のための２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール
JP6130061B2 (ja) インドリン−２−オン又はピロロ−ピリジン／ピリミジン−２−オン誘導体
TWI677496B (zh) 吲哚啉-２-酮衍生物
TWI614244B (zh) 吲哚啉-２-酮衍生物
AU2016348493B2 (en) Indolin-2-one derivatives
JP2021529161A (ja) ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール
TWI677495B (zh) 吲哚啉-2-酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160209

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20160210

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160422

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160531

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160823

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20161115

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170123

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170314

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170321

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6116693

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250