TWI677496B - 吲哚啉-２-酮衍生物 - Google Patents

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Hans Hilpert
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Roland Humm
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席爾朵 史鐸
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Abstract

本發明係關於具有以下通式之吲哚啉-2-酮衍生物：， 其中A、R1 、R2 及---如說明書中所定義者。 該等化合物可用於治療與精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀相關之CNS疾病、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知障礙、躁鬱症、情緒障礙、嚴重抑鬱症、治療抗性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、自閉症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、慢性疼痛、邊緣型人格障礙、神經退化性疾病、睡眠紊亂、慢性疲勞症候群、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、ADHD、肌肉萎縮性側索硬化、關節炎的效應、自體免疫疾病、病毒及真菌感染、心血管疾病、眼科及炎性視網膜疾病及平衡問題、癲癇症及伴有併發症癲癇症之神經發育性病症。

Description

吲哚啉-2-酮衍生物
本發明係關於具有以下通式之吲哚啉-2-酮衍生物：
Figure TWI677496B_D0001
 其中A 為苯基或選自以下的含有一或兩個N原子之六員雜芳基：
Figure TWI677496B_D0002
或氧原子可與該基團A之兩個鄰近碳原子一起形成選自以下之另一稠環：
Figure TWI677496B_D0003
 R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素或環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽；外消旋混合物；或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
OR1基及R2可在A上具有不同位置。
現已發現，式I化合物可用於治療CNS疾病。所描述之化合物已經展示可逆轉L-687,414((3R,4R)-3胺基-1-羥基-4-甲基-吡咯啶-2-酮，一種NMDA甘胺酸位點拮抗劑)誘導之快速移動，其為D.Alberati等人於Pharmacology,Biochemistry and Behavior,97(2010),185-191中描述的精神分裂症之行為藥效學小鼠模型。作者描述到，由L-687,414誘導之快速移動藉由一系列已知抗精神病藥抑制。式I化合物在此模型中展現顯著活性。此等發現預測本發明化合物之抗精神病活性，使其適用於治療精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知障礙、躁鬱症、情緒障礙、嚴重抑鬱症、抗性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、自閉症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、慢性疼痛、邊緣型人格障礙、睡眠紊亂、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎的抗炎效應及平衡問題、癲癇症及伴有併發症癲癇症之神經發育性病症。
除如上文所述之L-687,414誘導之快速移動實驗的逆轉之外，一些本發明化合物已於SmartCube®中測試，SmartCube®為藉由數位視訊捕獲且用電腦算法分析經化合物治療之小鼠響應於多種挑戰的特性之自動化系統(Roberds等人，Frontiers in Neuroscience, 2011， 第5卷， 第103篇，1-4；Vadim Alexandrov,Dani Brunner,Taleen Hanania,Emer Leahy Eur.J.Pharmacol. 2015, 750,82-99)。以此方式，測試化合物之神經藥理效應可藉由與主要類別化合物(諸如抗精神病劑、抗焦慮劑及抗抑鬱劑)之相似性預測。實例2及12展示與非典型抗精神病劑之相似性。結果展示於表3 中。
除上文所提及之實驗之外，已顯示，一些式I化合物亦為平衡型核苷轉運1蛋白(equilibrative nucleoside transporter 1 protein，ENT1)抑制劑。ENT1抑制劑之治療潛力於文獻中直接或間接(經由腺苷及/或腺苷受體調節之效應)描述用於治療以下疾病：自體免疫疾病(US 2006/253263)、癌症(WO9857643)、病毒感染及真菌感染(WO2004060902)、神經退化性疾病、帕金森氏病、阿茲海默氏病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、精神疾病、藥物濫用、ADHD、抑鬱症、癲癇症、焦慮症、精神分裂症(WO0168105、EP 1252910、EP1612210、WO2009018275)、自閉症譜系障礙(Susan A.Masinoa,Masahito Kawamura Jr.,Jessica L.Cotea,Rebecca B.Williams,David N.Ruskina,Neuropharmacology,2013,68,116-121.)、疼痛(WO2009062990、WO2009064497)、炎症、哮喘(US 2007213296、Inflammation research, 2011, 60,75-76)、心血管疾病(Trends in Pharmacological science, 2006, 27,416-425)、睡眠障礙(Psychopharmacology, 1987, 91,434-439)、眼科及炎性視網膜疾病(World Journal of Diabetes，第1卷，12-18)、癲癇症及伴有併發症癲癇症之神經發育性病症(ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity Via Regulation of Glutamatergic Neurotransmission,Xu等人，Neuromol Med(2015)17：1-11，Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis,Williams-Karnesky等人J Clin Invest.2013年8月；123(8)：3552-63)。
精神分裂症為典型地於青春期晚期或成人期早期呈現之複雜精神障 礙，世界範圍之發病率為成年人口之約1%，其具有巨大的社會及經濟影響。歐洲精神病學家協會(ICD)及美國精神病協會(DSM)用於診斷精神分裂症之準則需要存在兩種或多於兩種特徵症狀：妄想、幻覺、錯亂的言語、非常混亂或緊張的行為(陽性症狀)或陰性症狀(失語症、情感冷淡、動機缺乏、快感缺乏)。作為一個群組，患有精神分裂症之人的功能障礙可能在兒童期開始、在整個成年生活中繼續且使大多數患者不能維持正常職業或以其他方式具有正常社會功能。其與一般人群相比壽命亦縮短，且遭受增加的多種其他神經精神症候群(包括藥物濫用、強迫症及異常非自主運動)之發病率。精神分裂症亦與廣泛範圍之認知障礙、躁鬱症、嚴重抑鬱症及焦慮症相關，其嚴重性即使在精神病症狀得到良好控制時亦限制患者之功能。精神分裂症之主要治療為抗精神病藥物。然而，抗精神病劑(例如利培酮(risperidone)及奧氮平(olanzapine))無法顯著改善陰性症狀及認知功能障礙。
抗精神病藥已展示用於治療以下疾病之臨床功效：肌肉纖維疼痛，其為特徵為與不同身體症狀(諸如睡眠紊亂、疲勞、僵硬、平衡問題、對身體及心理環境刺激之過敏反應、抑鬱症及焦慮症)相關的慢性全身疼痛之症候群(CNS Drugs, 2012, 26, 2,135-53)
分裂情感性障礙：包括精神病及情感症狀，此障礙屬於躁鬱症(伴有抑鬱及躁狂發作、酒精及藥物成癮、藥物濫用)與精神分裂症(J.Clin.Psychiatry, 2010, 71,S2,14-9，Pediatr.Drugs 2011, 13, 5,291-302)之間的譜系
嚴重抑鬱症： BMC Psychiatry 2011, 11,86
治療抗性抑鬱症： Journal of Psychopharmacology,0(0)1-16
焦慮症： European Neuropsychopharmacology, 2011, 21,429-449
躁鬱症： Encephale,International J.of Neuropsychopharmacology, 2011, 14,1029-104，International J.of Neuropsychopharmacology, 2012,1-12；J.of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0,1-15
情緒障礙： J.Psychopharmacol. 2012,1月11日，CNS Drugs, 2010, 2,131-61
自閉症： Current opinion in pediatrics, 2011, 23,621-627；J.Clin.Psychiatry, 2011, 72, 9,1270-1276
阿茲海默氏病： J.Clin.Psychiatry, 2012, 73, 1,121-128
帕金森氏病： Movement Disorders, 2011, 26,6
慢性疲勞症候群： European Neuropsychopharmacology, 2011, 21,282-286
邊緣型人格障礙： J.Clin.Psychiatry, 2011, 72, 10,1363-1365，J.Clin.Psychiatry, 2011, 72, 10,1353-1362
關節炎的抗炎效應： European J.of Pharmacology, 2012, 678,55-60
本發明之目標為新穎式I化合物；及式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽用於治療與精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知障礙、躁鬱症、情緒障礙、嚴重抑鬱症、治療抗性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣型人格障礙、神經退化性疾病、睡眠紊亂、慢性疲勞症候群、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷頓氏病、ADHD、肌肉萎縮性側索硬化、癲癇症、關 節炎、自體免疫疾病、病毒及真菌感染、心血管疾病、眼科及炎性視網膜疾病及平衡問題、癲癇症及伴有併發症癲癇症之神經發育性病症相關的CNS疾病之用途。
本發明之另一目標為含有該等新穎化合物之藥劑；以及製備式I化合物、式I化合物與市售抗精神病劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑或情緒穩定劑之組合的方法；及治療如上文所提及之CNS病症之方法。
本發明涵蓋式I化合物之相應前藥。
用於治療精神分裂症之常見抗精神病藥為奧氮平。奧氮平(Zyprexa)屬於稱為非典型抗精神病劑之藥物類別。此類別之其他成員包括例如氯氮平(clozapine)(Clozaril)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(aripiprazole)(Abilify)及齊拉西酮(ziprasidone)(Geodon)。
奧氮平經批准用於治療精神病性病症；長期治療躁鬱症；及與氟西汀(fluoxetine)組合用於治療與躁鬱症相關之抑鬱發作及用於治療抗性抑鬱症。
本發明化合物可與如以下之抗精神病藥組合：奧氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)、胺磺必利(amisulpride)(Solian)、阿塞那平(asenapine)(Saphris)、布南色林(blonanserin)(Lonasen)、氯噻平(clotiapine)(Entumine)、伊潘立酮(iloperidone)(Fanapt)、魯拉西酮(lurasidone)(Latuda)、莫沙帕明(mosapramine)(Cremin)、帕潘立酮(paliperidone)(Invega)、哌羅匹隆(perospirone)(Lullan)、喹硫平(quetiapine)(Seroquel)、瑞莫必利(remoxipride)(Roxiam)、舍吲哚(sertindole)(Serdolect)、舒必利(sulpiride)(Sulpirid，Eglonyl)、齊拉西酮(ziprasidone)(Geodon， Zeldox)、佐替平(zotepine)(Nipolept)、氟哌啶醇(haloperidol)(Haldol，Serenace)、氟哌利多(droperidol)(Droleptan)、氯丙嗪(chlorpromazine)(Thorazine，Largactil)、氟奮乃靜(fluphenazine)(Prolixin)、奮乃靜(perphenazine)(Trilafon)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(Compazine)、硫利達嗪(thioridazine)(Mellaril，Melleril)、三氟啦嗪(trifluoperazine)(Stelazine)、三氟普馬嗪(triflupromazine)(Vesprin)、左米丙嗪(levomepromazine)(Nozinan)、異丙嗪(promethazine)(Phenergan)、哌迷清(pimozide)(Orap)及氰美馬嗪(cyamemazine)(Tercian)。
本發明之一個較佳實施例為組合，其中市售抗精神病藥為奧氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(Abilify)或齊拉西酮。
此外，本發明化合物可與諸如以下之抗抑鬱劑組合：選擇性血清素再吸收抑制劑[西它普蘭(Citalopram)(Celexa)、依地普蘭(Escitalopram)(Lexapro，Cipralex)、帕羅西汀(Paroxetine)(Paxil，Seroxat)、氟西汀(Fluoxetine)(Prozac)、氟伏沙明(Fluvoxamine)(Luvox)、舍曲林(Sertraline)(Zoloft，Lustral)]；血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑[度洛西汀(Duloxetine)(Cymbalta)、米那普侖(Milnacipran)(Ixel，Savella)、文拉法辛(Venlafaxine)(Effexor)、去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)(Pristiq)、曲馬多(Tramadol)(Tramal，Ultram)、西布曲明(Sibutramine)(Meridia,Reductil)]；血清素拮抗劑及再吸收抑制劑[依託哌酮(Etoperidone)(Axiomin，Etonin)、蘆巴唑酮(Lubazodone)(YM-992，YM-35,995)、奈法唑酮(Nefazodone)(Serzone，Nefadar)、曲唑酮(Trazodone)(Desyrel)]；去甲腎上腺素再吸收抑制劑[瑞波西汀 (Reboxetine)(Edronax)、維洛沙嗪(Viloxazine)(Vivalan)、阿托西汀(Atomoxetine)(Strattera)]；去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑[安非他酮(Bupropion)(Wellbutrin，Zyban)、右哌甲酯(Dexmethylphenidate)(Focalin)、哌甲酯(Methylphenidate)(Ritalin，Concerta)]；去甲腎上腺素-多巴胺釋放劑[安非他明(Amphetamine)(Adderall)、右旋安非他明(Dextroamphetamine)(Dexedrine)、右旋甲安非他明(Dextromethamphetamine)(Desoxyn)、離胺酸安非他明(Lisdexamfetamine)(Vyvanse)]；三環抗抑鬱劑[阿米曲替林(Amitriptyline)(Elavil，Endep)、氯米帕明(Clomipramine)(Anafranil)、地昔帕明(Desipramine)(Norpramin，Pertofrane)、度硫平[Dosulepin/Dothiepin](Prothiaden)、多塞平(Doxepin)(Adapin，Sinequan)、丙咪嗪(Imipramine)(Tofranil)、洛夫帕明(Lofepramine)(Feprapax，Gamanil，Lomont)、去甲替林(Nortriptyline)(Pamelor)、普羅替林(Protriptyline)(Vivactil)、曲米帕明(Trimipramine)(Surmontil)]；四環抗抑鬱劑[阿莫沙平(Amoxapine)(Asendin)、麥普替林(Maprotiline)(Ludiomil)、米安色林(Mianserin)(Bolvidon，Norval，Tolvon)、米氮平(Mirtazapine)(Remeron)]；單胺氧化酶抑制劑[異卡波肼(Isocarboxazid)(Marplan)、嗎氯貝胺(Moclobemide)(Aurorix，Manerix)、苯乙肼(Phenelzine)(Nardil)、司來吉蘭(Selegiline)[L-得普尼林(L-Deprenyl)](Eldepryl，Zelapar，Emsam)、反苯環丙胺(Tranylcypromine)(Parnate)、吡吲哚(Pirlindole)(Pirazidol)]；5-HT1A受體促效劑[丁螺環酮(Buspirone)(Buspar)、坦度螺酮(Tandospirone)(Sediel)、維拉唑酮(Vilazodone)(Viibryd)]；5-HT2受體拮抗劑[阿戈美拉 汀(Agomelatine)(Valdoxan)、奈法唑酮(Nefazodone)(Nefadar，Serzone)]；選擇性血清素再吸收增強子[噻奈普汀(Tianeptine)]。
本發明之一較佳實施例為組合，其中市售抗抑鬱藥為西它普蘭(Celexa)、依地普蘭(Lexapro，Cipralex)、帕羅西汀(Paxil，Seroxat)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft，Lustral)、度洛西汀(Cymbalta)、米那普侖(Ixel，Savella)、文拉法辛(Effexor)或米氮平(Remeron)。
化合物亦可與諸如以下之抗焦慮劑組合：阿普唑侖(Alprazolam)(Helex，Xanax，Xanor，Onax，Alprox，Restyl，Tafil，Paxal)、溴他西尼(Bretazenil)、溴西泮(Bromazepam)(Lectopam，Lexotanil，Lexotan，Bromam)、溴替唑侖(Brotizolam)(Lendormin，Dormex，Sintonal，Noctilan)、氯二氮環氧化物(Chlordiazepoxide)(Librium，Risolid，Elenium)、西諾西泮(Cinolazepam)(Gerodorm)、氯硝西泮(Clonazepam)(Rivotril，Klonopin，Iktorivil，Paxam)、氯氮平酸鹽(Clorazepate)(Tranxene，Tranxilium)、氯噻西泮(Clotiazepam)(Veratran，Clozan，Rize)、氯噁唑侖(Cloxazolam)(Sepazon，Olcadil)、地洛西泮(Delorazepam)(Dadumir)、地西泮(Diazepam)(Antenex，Apaurin，Apzepam，Apozepam，Hexalid，Pax，Stesolid，Stedon，Valium，Vival，Valaxona)、艾司唑侖(Estazolam)(ProSom)、依替唑侖(Etizolam)(Etilaam，Pasaden，Depas)、氟硝西泮(Flunitrazepam)(Rohypnol，Fluscand，Flunipam，Ronal，Rohydorm)、弗拉西泮(Flurazepam)(Dalmadorm，Dalmane)、氟托西泮(Flutoprazepam)(Restas)、哈拉西泮(Halazepam)(Paxipam)、凱他唑侖(Ketazolam)(Anxon)、氯普唑侖(Loprazolam)(Dormonoct)、勞拉西泮 (Lorazepam)(Ativan，Temesta，Tavor，Lorabenz)、氯甲西泮(Lormetazepam)(Loramet，Noctamid，Pronoctan)、美達西泮(Medazepam)(Nobrium)、咪達唑侖(Midazolam)(Dormicum，Versed，Hypnovel，Dormonid)、尼美西泮(Nimetazepam)(Erimin)、硝西泮(Nitrazepam)(Mogadon，Alodorm，Pacisyn，Dumolid，Nitrazadon)、去甲西泮(Nordazepam)(Madar，Stilny)、奧沙西泮(Oxazepam)(Seresta，Serax，Serenid，Serepax，Sobril，Oxabenz，Oxapax)、芬納西泮(Phenazepam)、匹那西泮(Pinazepam)(Domar)、普拉西泮(Prazepam)(Lysanxia，Centrax)、普瑞西泮(Premazepam)、誇西泮(Quazepam)(Doral)、替馬西泮(Temazepam)(Restoril，Normison，Euhypnos，Temaze，Tenox)、四氫西泮(Tetrazepam)(Mylostan)、三唑侖(Triazolam)(Halcion，Rilamir)、氯巴占(Clobazam)(Frisium，Urbanol)、右佐匹克隆(Eszopiclone)(Lunesta)、紮來普隆(Zaleplon)(Sonata，Starnoc)、唑吡坦(Zolpidem)(Ambien，Nytamel，Stilnoct，Stilnox，Zoldem，Zolnod)、佐匹克隆(Zopiclone)(Imovane，Rhovane，Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone)、普瑞巴林(Pregabalin)(Lyrica)及加巴噴丁(Gabapentin)(Fanatrex，Gabarone，Gralise，Neurontin，Nupentin)。
本發明之一個較佳實施例為組合，其中市售抗焦慮藥為阿普唑侖(Helex，Xanax，Xanor，Onax，Alprox，Restyl，Tafil，Paxal)、氯二氮環氧化物(Librium，Risolid，Elenium)、氯硝西泮(Rivotril，Klonopin，Iktorivil，Paxam)、地西泮(Antenex，Apaurin，Apzepam，Apozepam，Hexalid，Pax，Stesolid，Stedon，Valium，Vival， Valaxona)、艾司唑侖(ProSom)、右佐匹克隆(Lunesta)、紮來普隆(Sonata，Starnoc)、唑吡坦(Ambien，Nytamel，Stilnoct，Stilnox，Zoldem，Zolnod)、普瑞巴林(Lyrica)或加巴噴丁(Fanatrex，Gabarone，Gralise，Neurontin，Nupentin)。
本發明之另一目標為與諸如以下之情緒穩定劑的組合：卡馬西平(Carbamazepine)(Tegretol)、拉莫三嗪(Lamotrigine)(Lamictal)、鋰(Eskalith，Lithane，Lithobid)及丙戊酸(Depakote)。
化合物亦可與諸如以下之促認知化合物組合：多奈哌齊(donepezil)(Aricept)、加蘭他敏(galantamine)(Razadyne)、雷斯替明(rivastigmine)(Exelon)及美金剛(memantine)(Namenda)。
使用本發明化合物之較佳適應症為精神病性疾病，如精神分裂症。
如本文中所使用，術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基團。較佳之烷基為具有1-4個碳原子之基團。
如本文中所使用，術語「低碳烷氧基」表示其中烷基經由氧原子連接的如上文所定義之烷基。
如本文中所使用，術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示其中烷基如上文所定義、其中至少一個氫原子經鹵素原子置換之基團。
術語「環烷基」表示具有3-6個碳環原子之烷基環。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包括與以下無機酸及有機酸之 鹽，諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似酸。
本發明之一個實施例為式IA化合物：
Figure TWI677496B_D0004
 其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素或環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽；外消旋混合物；或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物：1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之一個實施例為式IB化合物：
Figure TWI677496B_D0005
 其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或氧雜環丁烷基； R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素或環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽；外消旋混合物；或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物：1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之一個實施例為式IC化合物：
Figure TWI677496B_D0006
 其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素或環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽；外消旋混合物；或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物：1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之一個實施例為式ID化合物：
Figure TWI677496B_D0007
 其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素或環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽；外消旋混合物；或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物：1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(6-羥基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或1'-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6'-(2-甲基嘧啶-5-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。
本發明之一個實施例為式IE化合物：
Figure TWI677496B_D0008
 其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素或環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽；外消旋混合物；或其相應對映異構體 及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物：3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之一個實施例為式IF化合物：
Figure TWI677496B_D0009
 其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素或環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽；外消旋混合物；或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物：1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(5-異丙氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(6-環丙基-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲 哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮或1'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6'-(2-甲基嘧啶-5-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。
本發明之一個實施例為式IG化合物：
Figure TWI677496B_D0010
 其中 A 為苯基或
Figure TWI677496B_D0011
且氧原子可與該基團A之兩個鄰近碳原子一起形成選自以下之另一稠環：
Figure TWI677496B_D0012
 R1 為氫；R2 為氫；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽；外消旋混合物；或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物：1-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或 3,3-二甲基-1-(3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之一個實施例為式IH化合物：
Figure TWI677496B_D0013
 其中R1 為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素或環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽；外消旋混合物；或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體，例如以下化合物：1-(3-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
本發明式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由下文描述之方法製備，該等方法包含a)使具有下式之化合物：
Figure TWI677496B_D0014
與具有下式之化合物：Y-A(R2)-O-R1 2
反應成為具有下式之化合物：
Figure TWI677496B_D0015
 其中Y為Cl、Br或I且其他基團具有如上文所述之含義，且必要時，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽；本發明之式I化合物之製備可以連續或彙集合成途徑進行。本發明化合物之合成展示於以下流程中。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於該等方法之以下描述中的取代基及指數具有上文中所給出之意義。
更詳言之，式I化合物可藉由以下所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製備。個別反應步驟之適當反應條件對熟習此項技術者而言為已知的。反應順序不限於流程中所呈現之一個順序，然而，視起始物質及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。起始物質可商購，或可藉由與以下所給出之方法類似之方法、藉由實例中所描述之方法或藉由此項技術中已知之方法來製備。
Figure TWI677496B_D0016
A=經取代嘧啶、吡啶、吡嗪、噠嗪、苯基及稠環之式Ia化合物可藉由使化合物1(WO2014/202493 A1)與芳基-鹵化物2(Y=Cl，Br，I)在碘化銅(I)、配位體(諸如N,N'-二甲基乙二胺)及鹼(例如碳酸鉀)存在下偶合而 製備。
Figure TWI677496B_D0017
式Ib化合物可藉由以下方式製備：用1,3-二碘丙烷在2-(4-溴-2-硝苯基)乙酸甲酯3上引入環丁基，隨後在鐵粉及乙酸存在下使4分子內環化。化合物5可與
Figure TWI677496B_D0018
酸酯6在鈀催化劑(例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))及鹼(例如碳酸鈉)存在下偶合，得到芳基化化合物7。芳基殘基A之引入可藉由使化合物7與芳基-鹵化物2(Y=Cl，Br，I)在碘化銅(I)、配位體(諸如N,N'-二甲基乙二胺)及鹼(例如碳酸鉀)存在下偶合而實現，得到式Ib化合物。
實驗部分
提供以下實例以說明本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅僅作為本發明之代表。
縮寫：
Boc，第三丁氧基羰基；DIPEA，二異丙基乙胺；DMAP，二甲基胺基吡啶； DMF，二甲基甲醯胺；DMSO，二甲基亞碸；EDCI，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺；EtOAc，乙酸乙酯；HOBt，1-羥基苯并三唑；MeOH，甲醇；NMP，N-甲基-2-吡咯啶酮；PMB，對甲氧基苯甲基；TFA，三氟乙酸；THF，四氫呋喃。
通用：矽膠層析法係使用填充有矽膠(ISOLUTE®管柱、TELOSTM快速管柱)或二氧化矽-NH2凝膠(TELOSTM快速NH2管柱)之濾筒在ISCO Combi Flash Companion上或在玻璃管柱上在矽膠60(32-60目，60Å)上進行。MS：質譜(MS)係在Perkin-Elmer SCIEX API 300上用離子噴霧(正或負)方法量測。
實例1 1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0019
在微波管中，將3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(100mg，395μmol，Eq：1.00，WO2014/202493 A1)及2-溴-6-甲氧基吡嗪(89.5mg，474μmol，Eq：1.2)之混合物混合於乙腈(3ml)中。藉由鼓泡氮氣通過懸浮液使溶劑脫氣10分鐘。隨後在22℃下添加碳酸鉀(136mg， 987μmol，Eq：2.5)，隨後添加碘化銅(I)(7.52mg，39.5μmol，Eq：0.1)及N,N'-二甲基乙二胺(6.96mg，8.5μl，79.0μmol，Eq：0.2)。使管惰性化、密封且在微波中在120℃下反應30分鐘。將混合物分配於乙酸乙酯(2mL)與水(2mL)之間，將水層用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。
藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(110mg，77%)。MS(m/z)=362.2[M+H]+。
實例2 1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0020
在壓力管中，將3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(0.15g，592μmol，Eq：1，WO2014/202493 A1)、3-溴-5-甲氧基吡啶(167mg，888μmol，Eq：1.5)及碳酸鉀(180mg，1.3mmol，Eq：2.2)於乙腈(2.69ml)中之懸浮液用氬氣沖洗5分鐘。隨後添加N,N'-二甲基乙二胺(21.1mg，25.8μl，237μmol，Eq：0.4)及碘化銅(I)(22.6mg，118μmol，Eq：0.2)，且繼續沖洗1分鐘。將管密封且將反應物加熱至125℃後持續24小時。將反應物用二氯甲烷稀釋。
藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淡褐色泡沫狀之所要產物(225mg，100%)。MS(m/z)=361.2[M+H]+。
實例3 1-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0021
實例3係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與5-溴-3-甲氧基-2-甲基吡啶，類似於實例2製備，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(80%)。MS(m/z)=375.2[(M+H)+]。
實例4 1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0022
實例4係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與4-溴-2,6-二甲氧基嘧啶，類似於實例2製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(74%)。MS(m/z)=392.2[(M+H)+]。
實例5 1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0023
實例5係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與3-溴-5-乙氧基吡啶，類似於實例2製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(100%)。MS(m/z)=375.2[(M+H)+]。
實例6 1-(3-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0024
實例6係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與3-溴苯甲醚，類似於實例2製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(99%)。MS(m/z)=360.2[(M+H)+]。
實例7 1-(5-異丙氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0025
實例7係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與3-溴-5-異丙氧基吡啶，類似於實例2製備，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(89%)。MS(m/z)=389.2[(M+H)+]。
實例8 1-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0026
實例8係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與7-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪，類似於實例2製備，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(82%)。MS(m/z)=388.2[(M+H)+]。
實例9 1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0027
實例9係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶，類似於實例2製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(44%)。MS(m/z)=395.2[(M+H)+]。
實例10 1-(6-環丙基-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0028
a)5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺
Figure TWI677496B_D0029
向3-甲氧基吡啶-2-胺(5g，40.3mmol)於乙酸(50ml)中之溶液中添加溴(1N於乙酸中，40ml，40.28mmol)，且將混合物在25℃下攪拌16小時。在完成之後，將反應混合物在真空下濃縮且藉由甲苯共沸。將由此獲得之殘餘物藉由飽和碳酸氫鈉水溶液(70ml)中和(pH約7)，且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。將經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。
藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所要產物(5.6g， 74%)。MS(m/z)=202.8[M+H]+。
b)2,5-二溴-3-甲氧基吡啶
Figure TWI677496B_D0030
在0℃下向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(5.5g，27.08mmol)於溴化氫(47%水溶液，56ml，325.06mmol)中之溶液中添加溴(4.5ml，86.68mmol)，隨後經20分鐘添加亞硝酸鈉(40%水溶液，23.4ml，135.44mmol)，且將混合物在0℃下攪拌1小時。隨後將反應混合物藉由50%氫氧化鈉水溶液鹼化(pH約13)且經1小時使其升溫至25℃。隨後添加甲苯(100ml)至反應混合物中，攪拌30分鐘且使其靜置16小時。在完成之後，分離反應混合物，且將水層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。
藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所要產物(5.5g，76%)。MS(m/z)=268.0[M+H]+。
c)5-溴-2-環丙基-3-甲氧基吡啶
Figure TWI677496B_D0031
向2,5-二溴-3-甲氧基吡啶(3.5g，13.11mmol)於甲苯(40ml)及水(10ml)中之攪拌溶液中添加磷酸三鉀(8.35g，39.34mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(2.426g，1639mmol)，且用氬氣淨化。隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(1.364g，1.18mmol)，用氬氣淨化，且在100℃下加熱16小時。將反應混合物過濾且在真空下濃縮。
藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淡黃色液體狀之所要產物(700 mg，55%)。MS(m/z)=227.6[M+H]+。
d)1-(6-環丙基-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0032
實例10d係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與5-溴-2-環丙基-3-甲氧基吡啶，類似於實例2製備，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(99%)。MS(m/z)=401.2[(M+H)+]。
實例11 1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0033
實例11係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與2-溴-5-甲氧基吡嗪，類似於實例2製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(75%)。MS(m/z)=362.2[(M+H)+]。
實例12 1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0034
實例12係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自 WO2014/202493 A1)與3-溴-6-甲氧基噠嗪，類似於實例2製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(82%)。MS(m/z)=362.1[(M+H)+]。
實例13 1-(6-羥基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0035
將1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(18mg，49.8μmol，Eq：1，實例12)稀釋於48%氫溴酸水溶液(8.4mg，5.63μl，49.8μmol，Eq：1)中，且將反應混合物加熱至110℃且攪拌2小時。在真空中濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈無色油狀之所要產物(7mg，40%)。MS(m/z)=348.3[M+H]+。
實例14 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0036
實例14係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶，類似於實例2製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(96%)。MS(m/z)=415.1[(M+H)+]。
實例15 1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0037
實例15係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與5-溴-2-甲氧基嘧啶，類似於實例2製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(76%)。MS(m/z)=362.2[(M+H)+]。
實例16 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0038
實例16係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自WO2014/202493 A1)與5-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，類似於實例2製備，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(99%)。MS(m/z)=429.2[(M+H)+]。
實例17 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0039
實例17係由3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(來自 WO2014/202493 A1)與5-溴-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶，類似於實例2製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(80%)。MS(m/z)=404.2[(M+H)+]。
實例18 3,3-二甲基-1-(3-甲基苯并[d]異噁唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
Figure TWI677496B_D0040
將3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(100mg，395μmol，Eq：1，WO2014/202493 A1)、5-溴-3-甲基苯并[d]異噁唑(111mg，513μmol，Eq：1.30)、碘化銅(I)(7.52mg，39.5μmol，Eq：0.10)、碳酸鉀(109mg，790μmol，Eq：2.00)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(11.6mg，12.8μl，79μmol，Eq：0.20)在氮氣下與脫氣二噁烷(6ml)組合。將反應混合物加熱至110℃且在氮氣氛圍下攪拌24小時。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉中且用乙酸乙酯萃取(2×)。將有機層合併且用水及鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。
將殘餘物藉由矽膠層析、隨後製備型HPLC而純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物(12mg，7%)。MS(m/z)=385.3[M+H]+。
實例19 1'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6'-(2-甲基嘧啶-5-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure TWI677496B_D0041
a)1-(4-溴-2-硝基苯基)環丁烷甲酸甲酯
Figure TWI677496B_D0042
將2-(4-溴-2-硝基苯基)乙酸甲酯(2g，7.3mmol，Eq：1)及1,3-二碘丙烷(2.45g，956μl，8.03mmol，Eq：1.10)在0℃下與二甲基甲醯胺(20ml)組合。緩慢添加氫化鈉(1.17g，29.2mmol，Eq：4.00)。將深藍色反應混合物加熱至室溫且攪拌16小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取(3×)。將有機層合併且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。
藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之所要產物(285mg，12%)。
b)6'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure TWI677496B_D0043
將1-(4-溴-2-硝基苯基)環丁烷甲酸甲酯(285mg，907μmol，Eq：1)與乙酸(3ml)組合。添加鐵粉(253mg，4.54mmol，Eq：5.00)。將反應混合物加熱至100℃且攪拌2小時。經由矽藻土過濾反應混合物且蒸發濾液。
藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之所要產物(130mg，56%)。MS(m/z)=254.1[M+H]+。
c)6'-(2-甲基嘧啶-5-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure TWI677496B_D0044
將6'-溴螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(120mg，476μmol，Eq：1)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
Figure TWI677496B_D0045
-2-基)嘧啶(157mg，714μmol，Eq：1.50)及二氯(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物(19.4mg，23.8μmol，Eq：0.05)在氮氣氛圍下與2M碳酸鈉之脫氣溶液(714μl，1.43mmol，Eq：3.00)及脫氣二噁烷(4ml)組合。將反應混合物加熱至110℃且攪拌24小時。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉中且用乙酸乙酯萃取(3×)。將有機層合併且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。
藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈淡褐色固體狀之所要產物(100mg，79%)。MS(m/z)=266.2[M+H]+。
d)1'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6'-(2-甲基嘧啶-5-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure TWI677496B_D0046
實例19d係由6'-(2-甲基嘧啶-5-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮與3-溴-5-甲氧基吡啶，類似於實例18製備，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物(90%)。MS(m/z)=373.3[(M+H)+]。
實例20 1'-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6'-(2-甲基嘧啶-5-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
Figure TWI677496B_D0047
實例20係由6'-(2-甲基嘧啶-5-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(實例19c)與3-溴-6-甲氧基噠嗪，類似於實例18製備，得到呈淡褐色固體狀之標題化合物(71%)。MS(m/z)=374.2[(M+H)+]。
生物分析及資料
現已發現，式I化合物可用於治療CNS疾病。
所描述之式I化合物減少L-687,414誘導之快速移動。此係藉由使用電腦化Digiscan 16動物活動監測系統(Omnitech Electronics,Columbus,Ohio)定量運動活動來評估。將動物保持在12小時亮/暗循環下，且在亮時段期間進行實驗。各活動監測腔室由Plexiglas箱(41×41×28cm；W×L×H)組成，鋸屑鋪墊於底板上，由不可見水平及垂直紅外感應光束包圍。測試箱由Plexiglas交叉分隔，向各小鼠提供20×20cm之移動空間。籠連接至Digiscan分析儀，該分析儀鏈接至連續收集光束狀態資訊之電腦。在實驗期之持續時間內每5分鐘獲取個別動物的光電管光束中斷之記錄，且前6個時段之總和用作最終參數。至少8隻小鼠用於各處理組中。在皮下注射50mg/kg L-687,414之前15分鐘，腹膜內投與化合物。隨後將小鼠自其飼養籠轉移至記錄腔室，保持15分鐘適應階段，使其自由探索新環境。隨後在30分鐘時間段中記錄水平活動。根據以下方程式計算L-687,414誘導之快速移動之抑制%：((Veh+L-687,414水平活動-藥物+L-687,414水平活動)/Veh+L-687,414水平活動)×100
藉由使用基於Excel之電腦擬合程式對劑量響應資料進行線性回歸分析來計算ID50值，該等值定義為各化合物產生L-687,414誘導之快速移動的50%抑制之劑量。
因為預料到資料並不正態分佈，所以使用單尾曼惠特尼(Mann Whitney)U測試將用測試化合物處理之組與對照(媒劑處理)組以統計方式比較。在統計中，曼-惠特尼U測試(亦稱為曼-惠特尼-威爾科克森(MWW)或威爾科克森(Wilcoxon)秩-和測試)為用於評估具有獨立觀測結果的兩種樣品之一是否傾向於具有比另一者更大之值的非參數統計假設測試。其為最熟知的非參數顯著性測試之一。P值給出兩組彼此顯著不同之概率，且<0.05之值通常可接受為準則，其意指兩組有>95%機率彼此實際上不同。表1中所給出之p值為單尾的，因為僅預期及測試運動減少(Mann,H.B.,Whitney,D.R.(1947),「On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other」,Annals of Mathematical Statistics,18(1),50-60)。
測定腺苷轉運活性
為量測ENT-1哺乳動物細胞之腺苷轉運活性，在第1天將表現小鼠ENT-1轉運蛋白之穩定細胞以60,000個細胞/孔之密度接種於96孔培養盤中補充有glutamax、10% FBS及10μg/ml嘌呤黴素之完全DMEM/F12培養基中。在第2天，抽吸培養基，且將細胞用吸收緩衝液(10mM Hepes-Tris，pH 7.4，含有150mM NaCl、1mM CaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM D-葡萄糖)(UB)洗滌兩次。在抑制實驗中，隨後將細胞在室溫下用各種濃度的最終具有1% DMSO之化合物培育。在10μM S-(4-硝基苯甲基)-6-硫肌苷(NBTI，Sigma目錄號N2255)存在下定義非特異性 吸收。
隨後立即添加含有6nM[2,8-3H]-腺苷(40Ci/mmol，American Radiolabeled chemicals Inc，目錄號ART 0287A)之溶液至孔中。隨後將盤在輕柔震盪下培育20分鐘，且藉由抽吸混合物且用冰冷UB洗滌(三次)使反應停止。將細胞藉由添加閃爍液體溶解，震盪3小時，且使用微量培養盤閃爍計數器(TopCount NXT,Packard)估算細胞之放射能。
如上文所提及，一些化合物已於SmartCube®中測試，SmartCube®為由PsychoGenics Inc開發之分析系統。
SmartCube®用以將測試化合物之行為特徵標誌與獲自一大組根據適應症分組的得到臨床批准之參考藥物的行為特徵標誌之資料庫比較。以此方式，測試化合物之神經藥理效應可藉由與主要類別化合物(諸如抗精神病劑、抗焦慮劑及抗抑鬱劑)之相似性預測。此方法理想地適合於篩檢具有先前未知的神經藥理學之現有藥物或候選藥物之集合，其可加快對用於精神病症之新的且出乎意料的治療之開發。
一些本發明化合物係在測試之前15分鐘以不同劑量腹膜內注射。至 少8隻小鼠用於各處理組中。將個體之數位視訊用電腦視覺算法處理以抽選超過2000個依賴性量度，包括頻率及許多不同行為狀態之持續時間。將各化合物的分類之結果呈現為條形圖，且Y軸劑量(mg/kg)指示測試化合物將在特定CNS適應症中展示功效之相對概率。
本發明化合物展示與非典型抗精神病劑之特徵標誌相似的特徵標誌。對未分類之資料進行獨立分析以測定實例化合物與活性劑量之已知非典型抗精神病劑的相似性。在此分析中，吾人將識別率用作兩種藥物之間的可分離性(亦即一種藥物與另一者之「可區別性」)之量度。等於50%(或0.5)之比率對應於零可區別性。經驗資料已顯示，可靠分離之閾值比率處於70%上，亦即兩種展示70%或低於70%之識別率的藥物視為相似，而高於70%之識別率指示兩種藥物為不相似的。下表展示對所選本發明化合物與若干非典型抗精神病劑之相似性分析。在大多數情況下，實例化合物以
Figure TWI677496B_D0053
0.70之識別率展示與利培酮、氯氮平及奧氮平之相似性。
因此，可認為本發明化合物具有與已知非典型抗精神病劑相似之功效。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈醫藥製劑形式。醫藥製劑可經口，例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式投與。然而，投藥亦可例如以栓劑形式經直腸，或例如以注射溶液形式非經腸實現。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可經醫藥學上惰性的無機或有機載劑處理以用於製備醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可用作例如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之此類載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類似載劑；然而，視活性物質之性質而定，通常在軟明膠膠囊之情況下不需載劑。適用於製備溶液及糖漿之載劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及其類似物。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及其類似物之佐劑可用於式(I)化合物之水溶性鹽的水性注射溶液，但通常並非為必要的。適用於栓劑之載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。
另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他有治療價值之物質。
如先前所提及，含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療上惰性之賦形劑的藥劑與用於製備該等藥劑之方法一樣亦為本發明之目標，該方法包含將一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及必要時一或多種其他有治療價值之物質連同一或多種治療上惰性之載劑一起引入至蓋倫(galenical)劑型中。活性化合物亦可以其前藥形式使用。
如先前所進一步提及，式(I)化合物用於製備適用於預防及/或治療上文所述疾病之藥劑的用途亦為本發明之目標。
劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，經口或非經腸投藥之有效劑量在每天0.01-20mg/kg之間，就所有所描述之適應症而言，較佳為每天0.1-10mg/kg之劑量。體重為70kg 之成年人之日劑量相應地處於每天0.7-1400mg之間，較佳在每天7與700mg之間。
製備包含本發明化合物之醫藥組合物：
以常見方式製備具有以下組成之錠劑：
製備程序
1.將成分1、2、3及4混合且用純化水造粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過適合研磨設備。
4.添加成分5且混合三分鐘；在適合壓機上壓縮。
製備具有以下組成之膠囊：
製備程序
1.在適合混合器中將成分1、2及3混合30分鐘。
2.添加成分4及5且混合3分鐘。
3.填充至適合膠囊中。
首先在混合器中且隨後在粉碎機中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器；向其中添加滑石且充分混合。藉由機器將混合物填充至適合膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
製備具有以下組成之注射溶液：
製備程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400及注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH值調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，適當過量填充至小瓶中且滅菌。

Claims (17)

  1. 一種式I化合物，其中A 為苯基或選自以下的含有一或兩個N原子之六員雜芳基：R1 為氫、C1-7-烷基、經鹵素取代之C1-7-烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或C3-6-環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽或外消旋混合物。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IA，其中R1 為氫、C1-7-烷基、經鹵素取代之C1-7-烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或C3-6-環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽或外消旋混合物。
  3. 如請求項2之式I化合物，該等化合物為1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IB，其中R1 為氫、C1-7-烷基、經鹵素取代之C1-7-烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或C3-6-環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽或外消旋混合物。
  5. 如請求項4之式I化合物，該化合物為1-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
  6. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IC，其中R1 為氫、C1-7-烷基、經鹵素取代之C1-7-烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或C3-6-環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽或外消旋混合物。
  7. 如請求項6之式I化合物，該等化合物為1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
  8. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式ID，其中R1 為氫、C1-7-烷基、經鹵素取代之C1-7-烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或C3-6-環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽或外消旋混合物。
  9. 如請求項8之式I化合物，該等化合物為1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(6-羥基噠嗪-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或1'-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6'-(2-甲基嘧啶-5-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。
  10. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IE，其中R1 為氫、C1-7-烷基、經鹵素取代之C1-7-烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或C3-6-環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽或外消旋混合物。
  11. 如請求項10之式I化合物，該化合物為3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮。
  12. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IF，其中R1 為氫、C1-7-烷基、經鹵素取代之C1-7-烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或C3-6-環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽或外消旋混合物。
  13. 如請求項12之式I化合物，該等化合物為1-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-乙氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(5-異丙氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、1-(6-環丙基-5-甲氧基吡啶-3-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮、3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮或1'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6'-(2-甲基嘧啶-5-基)螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮。
  14. 如請求項1之式I化合物，其中該化合物具有式IH，其中R1 為氫、C1-7-烷基、經鹵素取代之C1-7-烷基或氧雜環丁烷基；R2 為氫、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、鹵素或C3-6-環烷基；--- 虛線為不存在或可為-CH2-；以及其醫藥學上可接受之鹽或外消旋混合物。
  15. 如請求項14之式I化合物，該化合物為1-(3-甲氧基苯基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮。
  16. 一種包含如請求項1至15中任一項之式I化合物及治療上惰性之載劑的醫藥組合物，其用於治療與精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀相關之CNS疾病、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知障礙、躁鬱症、情緒障礙、嚴重抑鬱症、治療抗性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣型人格障礙、神經退化性疾病、睡眠紊亂、慢性疲勞症候群、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷頓氏病、ADHD、肌肉萎縮性側索硬化、關節炎的效應、自體免疫疾病、病毒及真菌感染、心血管疾病、眼科及炎性視網膜疾病、平衡問題、癲癇症或伴有併發症癲癇症之神經發育性病症。
  17. 一種如請求項1至15中任一項之式I化合物之用途，其係用於製備用於治療與精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀相關之CNS疾病、藥物濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知障礙、躁鬱症、情緒障礙、嚴重抑鬱症、治療抗性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣型人格障礙、神經退化性疾病、睡眠紊亂、慢性疲勞症候群、僵硬、炎性疾病、哮喘、亨廷頓氏病、ADHD、肌肉萎縮性側索硬化、關節炎的效應、自體免疫疾病、病毒及真菌感染、心血管疾病、眼科及炎性視網膜疾病、平衡問題、癲癇症或伴有併發症癲癇症之神經發育性病症的藥劑。
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