MX2015003330A - 2-oxo-2,3-dihidro-indoles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (cns). - Google Patents

2-oxo-2,3-dihidro-indoles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (cns).

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MX2015003330A
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MX
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isonicotinamide
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Jessica Malberg
Bavani G Shankar
Sabine Kolczewski
Anja Limberg
Eric Prinssen
Claus Riemer
Theodor Stoll
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a 2-oxo-2,3-dihidro- indoles de la fórmula general (ver Formula) en la que: (ver Fórmula) es fenilo o un grupo heteroarilo elegido entre pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo y piridinilo, pirazolilo;(ver Fórmula) es fenilo o piridinilo, pero el átomo de N del grupo piridinilo puede ocupar cualquiera de las posiciones libres; R' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o halógeno; n es el número 1 ó 2; si n es el número 2, R1 puede ser el mismo o no; R2/R2' son con independencia entre sí alquilo inferior o junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-6; R3 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-6, CH2 cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 en el que un átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por -O-, (CH2)3-O- cicloalquilo C3-6, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por halógeno, (CH2)3-S(O) 2 cicloalquilo C3-6 o (CH2)-2-S(O)2-alquilo inferior; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; m es el número 1 ó 2; si n es el número 2, R4 puede ser igual o no; así como a sus sales farmacéuticamente aceptables, a una mezcla racémica, a sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros.

Description

2-0X0-2,3-D1HIDRO-INDOLES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (CNS) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a 2-oxo-2,3-dihidro índoles de la fórmula general: I en la que |(N1) es fenilo o un grupo heteroan lo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo y pirazolilo; es fenilo o piridinilo, pero el átomo de N del grupo piridinilo puede ocupar cualquiera de las posiciones libres; R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o halógeno; n es el número 1 ó 2; si n es el número 2, R1 puede ser el mismo o no; Ref No.254689 R2/R2' son con independencia entre sí alquilo inferior o junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-6; R3 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-6, CH2-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 en el que un átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por -O-, (012)3-O-cicloalquilo C3-6, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por halógeno, (CH2)3-S(0)2-cicloalquilo C3-6 o (CH2)2-S(O)2-alquilo inferior; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; m es el número 1 ó 2; si m es el número 2, R4 puede ser igual o no; así como a sus sales farmacéuticamente aceptables, a una mezcla racémica, a sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros, y al uso de los compuestos de la fórmula 1-1: 1-1 en la que: es fenilo o un grupo heteroarilo elegido entre piridinilo pirimidinilo, imidazolilo isoxazolilo y pirazolilo; | (N2) es fenilo o piridinilo, pero el átomo de N del grupo piridinilo puede ocupar cualquiera de las posiciones libres; R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o halógeno; n es el número 1 ó 2; si n es el número 2, R1 puede ser igual o no; R2/R2' son con independencia entre sí alquilo inferior, o junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-6; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo C3-6, CH2-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 en el que un átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por -O-, (CH2)3-O-ciclo-alquilo C3-6, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por halógeno, (CH2)3-S(0)2-cicloalquilo C3-6 o (CH2)2-S(0)2-alquilo inferior,- R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; m es el número 1 ó 2; si m es el número 2, R4 puede ser igual o no; así como de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una mezcla racémica, de sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros, para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, que son síntomas positivos (psicosis) o negativos de la esquizofrenia, el abuso de sustancias, la adicción al alcohol y las drogas, los trastornos obsesivo-compulsivos, el desequilibrio cognitivo, los trastornos bipolares, los trastornos del humor, la depresión mayor, la depresión resistente, los trastornos de ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, el autismo, la enfermedad de Parkinson, el dolor crónico, el trastorno de personalidad "borderline" (= fronterizo, presicótico), los trastornos del sueño, el síndrome de la fatiga crónica, la rigidez, los efectos antiinflamatorios en la artritis y los problemas de equilibrio.
Se han descrito compuestos estructuralmente similares, por ejemplo en WO 2007/063925 (Astellas Pharma/Japón), los compuestos activos allí descritos tienen una sustitución NHR en el grupo fenilo o heteroarilo izquierdo, para el tratamiento del dolor; en WO 0056709 y WO 0008202 (Sugen, Inc./ EE.UU.) se describen compuestos sin sustitución en el anillo 2-oxo-2,3-dihidro-indol para el tratamiento del cáncer, la hepatitis, las enfermedades oculares y las enfermedades cardiovasculares; en DE 3925584, EP0344634, DE 3803775, US 4835280, US 4810801, DE 3501497, EP0161632 y DE 3417643 (Boehringer Mannheim/DE) se describen derivados de 2-oxo-2,3-dihidro-indol sin sustitución en la posición 1 (átomo de N) que sirven de compuestos intermedios o para el tratamiento de enfermedades cardíacas y circulatorias, para influir en la función de los trombocitos y para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de las fórmulas I y 1-1 pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades del SNC. Se ha puesto de manifiesto que los compuestos descritos invierten la hiperlocomoción inducida por el L-687,414 ((3R,4R)-3-amino-1-hidroxi-4-metil-pirrolidin-2-ona, un antagonista del sitio de la NMDA-glicina (NMDA = N-metil-D-aspartato)), en un modelo de comportamiento farmacodinámico en ratones para la esquizofrenia que permite predecir la eficacia en pacientes humanos, descrito por D. Alberati y col. en: Pharmacology, Biochemistry and Behavior 97, 185-191, 2010. Los autores describen que la hiperlocomoción inducida por el L-687,414 se inhibe con una serie de fármacos antisicóticos conocidos. Los compuestos de las fórmulas I y 1-1 demuestran una actividad marcada en este modelo. Estos resultados predicen una actividad antisicótica para los compuestos presentes, convirtiéndolos en útiles para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos mencionados previamente. Los resultados se presentan en la tabla 1.
Además de invertir la hiperlocomoción inducida por el L-687,414 en el ensayo recién mencionado, algunos compuestos de la presente invención se han comprobado en el SmartCube®, un sistema automatizado, en el que se capturan por video digital y se analizan con algoritmos computerizados (Roberds y col., Frontiers in Neuroscience, vol. 5, art.103, 1-4, 2011) los comportamientos de los ratones tratados con los compuestos en respuesta a múltiples retos. De esta manera pueden predecirse los efectos neurofarmacológicos de un compuesto ensayado por similitud con los grupos principales de compuestos, por ejemplo los antisicóticos, los ansiolíticos y los antidepresivos. Los compuestos de los ejemplos 29 y 30 presentan similitud con los antisicóticos atípicos, de este modo se predice que tendrán una eficacia similar a los antisicóticos atípicos en pacientes humanos. Los resultados se recogen en la tabla 2.
La esquizofrenia es un trastorno mental complejo, que suele aparecer al final de la adolescencia o primera etapa de la edad adulta, que tiene una prevalencia a nivel mundial de aproximadamente el 1 % de la población adulta, lo cual tiene un impacto social y económico enorme. Los criterios de la Asociación de Psiquiatras Europeos (ICD, por sus siglas en inglés) y la Asociación de Psiquiatras Americanos (DSM, por sus siglas en inglés) para el diagnóstico de la esquizofrenia requieren la presencia de dos o más síntomas característicos: delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado, comportamiento tremendamente desorganizado o catatónico (síntomas positivos) o síntomas negativos (alogia, inercia afectiva, falta de motivación, anhedonía). Como grupo, las personas que padecen esquizofrenia tienen desequilibrios funcionales que pueden empezar en la infancia, continuar a lo largo de toda la edad adulta y que convierten a la mayoría de los pacientes en incapaces de mantener un empleo normal o de desempeñar cualquier tipo de función social normal. Tienen además una esperanza de vida más corta que la población en general y sufren un predominio creciente de un amplio espectro de síndromes neurosiquiátricos, incluido el abuso de sustancias, los síntomas obsesivo-compulsivos y movimientos involuntarios anormales antes del tratamiento antisicótico. La esquizofrenia se ha asociado también a un amplio abanico de desequilibrios cognitivos, trastornos bipolares, depresión mayor y trastornos de ansiedad, cuya severidad limita el funcionamiento de los pacientes, incluso cuando tienen bien controlados los síntomas sicóticos. El tratamiento primario de la esquizofrenia son las medicaciones antisicóticas. Sin embargo, los antisicóticos, por ejemplo la risperidona, olanzapina, no consiguen mejorar significativamente los síntomas negativos ni la disfunción cognitiva.
Los fármacos antisicóticos presentan eficacia clínica para el tratamiento de las enfermedades siguientes: fibromialgia, que es un síndrome caracterizado por un dolor crónico generalizado, asociado con diversos síntomas somáticos, por ejemplo trastornos del sueño, fatiga, rigidez, problemas de equilibrio, hipersensibilidad a los estímulos físicos y sicológicos del ambiente, depresión y ansiedad (CNS Drugs 26(2), 135-53, 2012) trastornos esquizoafectivos: incluyen los síntomas sicóticos y afectivos, estos trastornos pertenecen al espectro situado entre los trastornos bipolares (con episodios maníacos y depresivos, la adicción al alcohol y las drogas, el abuso de sustancias) y la esquizofrenia. J. Clin. Psychiatry 71, supl.2, 14-9, 2010; Pediatr. Drugs 13 (5), 291-302, 2011 depresión mayor: BMC Psychiatry 11, 86, 2011 depresión resistente al tratamiento: Journal of Psychopharmacology 0(0), 1-16 ansiedad: European Neuropsychopharmacology 21, 429-449, 2011 trastornos bipolares: Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology 14, 1029-1049, 2011; International J. of Neuropsychopharmacology, páginas 1-12, 2012; J. of Neuropsychopharmacology 0(0), 1-15, 2011 trastornos del humor: J. Psychopharmacol.11 enero 2012; CNS Drugs 24(2), 131-61, febrero de 2010 autismo: Current opinión in pediatrics 23, 621 - 627, 2011; J. Clin. Psychiatry 72(9), 1270-1276, 2011 enfermedad de Alzheimer: J. Clin. Psychiatry 73(1), 121-128, 2012 enfermedad de Parkinson: Movement Disorders, vol.26, n° 6, 2011 síndrome de fatiga crónica: European Neuropsychopharmacology 21, 282-286, 2011 trastorno de personalidad "borderline": J. Clin.
Psychiatry 72 (10), 1363-1365, 2011; J. Clin. Psychiatry 72 (10), 1353-1362, 2011 efectos antiinflamatorios en la artritis: European J. of Pharmacology 678, 55-60, 2012 Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I y el uso de los compuestos de las fórmulas I y 1-1 y sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades del SNC relacionadas con los síntomas positivos (sicosis) y negativos de la esquizofrenia, el abuso de sustancias, la adicción al alcohol y las drogas, los trastornos obsesivo-compulsivos, el desequilibrio cognitivo, los trastornos bipolares, los trastornos del humor, la depresión mayor, la depresión resistente, los trastornos de ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, el autismo, la enfermedad de Parkinson, el dolor crónico, el trastorno de personalidad "borderline", los trastornos del sueño, el síndrome de la fatiga crónica, la rigidez, los efectos antiinflamatorios en la artritis y los problemas de equilibrio. Otro objeto de la presente invención son los medicamentos que contienen tales nuevos compuestos y también los métodos de obtención de los compuestos de la fórmula I, una combinación de compuestos de las fórmulas I o I-1 con antisicóticos comerciales, antidepresivos, ansiolíticos o estabilizadores del humor y los métodos para el tratamiento de los trastornos del SNC recién mencionados.
Se incluyen en la presente invención los correspondientes profármacos de los compuestos de las fórmulas I y 1-1.
Un fármaco antisicótico habitual para el tratamiento de la esquizofrenia es la olanzapina. La olanzapina (Zyprexa) pertenece al grupo de fármacos conocidos como antisicóticos atípicos. Otros componentes de este grupo incluyen por ejemplo a la clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), aripiprazol (Abilify) y ziprasidona (Geodon).
La olanzapina tiene aprobado el registro sanitario para el tratamiento de trastornos sicóticos, tratamiento de larga duración de trastornos bipolares y en combinación con fluoxetina para el tratamiento de episodios depresivos asociados con los trastornos bipolares y para el tratamiento de la depresión resistente.
Los compuestos de la presente invención pueden combinarse con fármacos antisicóticos del tipo olanzapina (Zyprexa), clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), aripiprazol (Abilify), amisulprida (Solían), asenapina (Saphris), blonanserina (Lonasen), clotiapina (Entumine), iloperidona (Fanapt), lurasidona (Latuda), mosapramina (Cremin), paliperidona (Invega), peroespirona (Lullan), quetiapina (Seroquel), remoxiprida (Roxiam), sertindol (Serdolect), sulpirida (Sulpirid, Eglonyl), ziprasidona (Geodon, Zeldox), zotepina (Nipolept), haloperidol (Haldol, Serenace), droperidol (Droleptan), clorpromazina (Thorazina, Largactil), flufenazina (Prolixin), perfenazina (Trilafon), proclorperazina (Compazina), tioridazina (Mellaril, Melleril), trifluoperazina (Stelazina), triflupromazina (Vesprin), levomepromazina (Nozinan), prometazina (Phenergan), pimozida (Orap) y ciamemazina (Tercian).
Una modalidad preferida de la invención es una combinación, en la que el fármaco antisicótico comercial es la olanzapina (Zyprexa), clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), aripiprazol (Abilify) o ziprasidona.
Los compuestos de la presente invención pueden combinarse además con antidepresivos, como son los inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina [Citalopram (Celexa), Escitalopram (Lexapro, Cipralex), Paroxetina (Paxil, Seroxat), Fluoxetina (Prozac), Fluvoxamina (Luvox), Sertralina (Zoloft, Lustral)], los inhibidores de reabsorción de serotonina-norepinefriña [Duloxetina (Cymbalta), Milnacipran (Ixel, Savella), Venlafaxina (Effexor), Desvenlafaxina (Pristiq), Tramadol (Tramal, Ultram), Sibutramina (Meridia, Reductil)], los inhibidores de reabsorción y antagonistas de serotonina [Etoperidona (Axiomina, Etonina) , Lubazodona (YM-992, YM-35,995), Nefazodona (Serzone, Nefadar), Trazodona (Desyrel)], los inhibidores de reabsorción de norepinefriña [Reboxetina (Edronax), Viloxazina (Vivalan), Atomoxetina (Strattera)], los inhibidores de reabsorción de norepinefrina-dopamina [Bupropiona (Wellbutrin, Zyban), Dexmetilfenidato (Focalin), Metilfenidato (Ritalin, Concerta)], los agentes de liberación de norepinefrina-dopamina [anfetamina (Adderall), Dextroanfetamina (Dexedrine), Dextrometanfetamina (Desoxin), Lisdexanfetamina (Vyvanse)], los antidepresivos tricíclicos [Amitriptilina (Elavil, Endep), Clomipramina (Anafranil), Desipramina (Norpramina, Pertofrano), Dosulepina [Dotiepina] (Protiaden), Doxepina (Adapina, Sinequan), Imipramina (Tofranil), Lofepramina (Feprapax, Gamanil, Lomont), Nortriptilina (Pamelor), Protriptilina (Vivactil), Trimipramina (Surmontil)], los antidepresivos tetracíclicos [Amoxapina (Asendin), Maprotilina (Ludiomil), Mianserina (Bolvidon, Norval, Tolvon), Mirtazapina (Remeron)], los inhibidores de monoamina-oxidasa [Isocarboxazida (Marplan), Moclobemida (Aurorix, Manorix), Fenelzina (Nardil), Selegilina [L-Deprenil] (Eldepryl, Zelapar, Emsam), Tranilcypromina (Parnate), Pirlindol (Pirazidol)], los agonistas del receptor de 5-HT1A [Buespirona (Buspar), Tandoespirona (Sediel), Vilazodona (Viibryd)], los antagonistas del receptor de 5-HT2 [Agomelatina (Valdoxan), Nefazodona (Nefadar, Serzona), los intensificadores selectivos de reabsorción de serotonina [Tianoptina].
Una modalidad preferida de esta invención es una combinación, en la que el fármaco antidepresivo comercial es el citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro, Cipralex), paroxetina (Paxil, Seroxat), fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft, Lustral) duloxetina (Cymbalta), milnacipran (Ixel, Savella), venlafaxina (Effexor) o mirtazapina (Remeron).
Los compuestos pueden combinarse también con ansiolíticos del tipo Alprazolam (Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restyl, Tafil, Paxal), Bretazenil, Bromazepam (Lectopam, Lexotanil, Lexotan, Bromam) , Brotizolam (Lendormin, Dormex, Sintonal, Noctilan), Clordiazepóxido (Librium, Risolid, Elenium), Cinolazepam (Gerodorm), Clonazepam (Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Paxam), Clorazepato (Tranxene, Tranxilium), Clotiazepam (Veratran, Clozan, Rize), Cloxazolam (Sepazon, Olcadil), Delorazepam (Dadumir), Diazepam (Antenex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona), Estazolam (ProSom), Etizolam (Etilaam, Pasaden, Depas), Flunitrazepam (Rohypnol, Fluscand, Flunipam, Roñal, Rohydorm), Flurazepam (Dalmadorm, Dalmane), Flutoprazepam (Restas), Halazepam (Paxipam), Cetazolam (Anxon), Loprazolam (Dormonoct), Lorazepam (Ativan, Temesta, Tavor, Lorabenz), Lormetazepam (Loramet, Noctamid, Pronoctan), edazepam (Nobrium), Midazolam (Dormicum, Versed, Hypnovel, Dormonid), Nimetazepam (Erimina), Nitrazepam (Mogadon, Alodorm, Pacisyn, Dumolid, Nitrazadon), Nordazepam (Madar, Stilny), Oxazepam (Seresta, Serax, Serenid, Serepax, Sobril, Oxabenz, Oxapax), Fenazepam (Fenazepam), Pinazepam (Domar) , Prazepam (Lysanxia, Centrax), Premazepam, Quazepam (Doral), Temazepam (Restoril, Normison, Euhypnos, Temaze, Tenox), Tetrazepam (Milostan), Triazolam (Halcion, Rilamir), Clobazam (Frisiu , Urbanol), Eszopiclone (Lunesta), Zaleplon (Sonata, Starnoc), Zolpidem (Ambien, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod), Zopiclone (Imovane, Rhovane, Ximovan; Zileze; Zimoclone; Zimovane; Zopitan; Zorclone), Pregabalin (Lyrica) y Gabapentin (Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin).
Una modalidad preferida de la invención es una combinación, en la que el fármaco ansiolítico comercial es el alprazolam (Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restyl, Tafil, Paxal), clordiazepóxido (Librium, Risolid, Elenium) , clonazepam (Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Paxam), diazepam (Antenex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona), Estazolam (ProSom), eszopiclone (Lunesta), zaleplon (Sonata, Starnoc), zolpidem (Ambien, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod) , pregabalin (Lyrica) o gabapentin (Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontin, Nupentin).
Otro objeto de la invención es una combinación con estabilizantes de humor, por ejemplo la Carbamazepina (Tegretol), Lamotrigina (Lamictal), litio (Eskalith, Lithano, Lithobid) y ácido valproico (Depakote).
Los compuestos pueden combinarse también con compuestos procognitivos, por ejemplo el donepezil (Aricept), galantamina (Razadyne), rivastigmina (Exelon) y memantina (Namenda).
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son las enfermedades sicóticas, por ejemplo la esquizofrenia.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 - 4 átomos de carbono.
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi inferior" indica un grupo en el que el resto alquilo tiene el significado recién definido y que está unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Una modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que: es piridinilo y es fenilo, por ejemplo los compuestos siguientes: N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-iso-nicotinamida (conocido) N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-IH-indol-6-il)-iso-nicotinamida N-(1'-metil-2'-oxoespiro [ciclopentano-1,3'-indolin]-6'-il)-isonicotinamida N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida 2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida 4-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida 6-metoxi-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6- il)nicotinamida N-(7-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida 3-metoxi-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metiliso-nicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida 4-cloro-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida N-(5-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida N-(5-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metiliso nicotinamida N-(7-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida N-(5-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nico inamida 2-cloro-N-(1,3,3,7-tetrametil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida 2-cloro-6-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-nicotinamida 3-cloro-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il ) isonicot inamida N-(7-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metiliso-nicotinamida 3-fluor-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida 3-cloro-N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluoriso-nicotinamida N-(7-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-6-metil-nicotinamida 5-fluor-2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida N-(5-cloro-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(5-cloro-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metiliso nicotinamida N-(l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida N-(l-isopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida N-(l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-nicotinamida N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metiliso-nicotinamida 3-cloro-N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso- nicotinaraida N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluoriso-nicotinamida N-(l-isopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida 4-flúor-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)benzamida 3-cloro-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)picolinamida N-(l-ciclopentil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluoriso-nicotinamida N-(l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metilisonicotinamida N-(5,7-difluor-1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-isonicotinamida 3-flúor-N-(5-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida N-(5,7-difluor-1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida N-(5,7-difluor-1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida 3-cloro-N-(5-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida N-(1-(ciclopropilmetil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida N-(1-(ciclopropilmetil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)- 3-fluorisonicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-5-fluor 2-metilisonicotinamida N- ( 1 ' -ciclopropil -2 ' -oxoespiro [ciclopropano- 1, 3 ' -indolin] -6 ' -il) isonicotinamida 3-cloro-N- (1 ' -ciclopropil-2 ' -oxoespiro [ciclopropano-1 , 3 ' -indolin] -6 ' -il) isonicotinamida N-(1'-ciclopropil-2'-oxoespiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-6'-il)-3-fluorisonicotinamida N-(3,3-dimetil-1-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida M-(3,3-dimetil-1-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida N-(1'-ciclopropil-2'-oxoespiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-6'-il)-2-metilisonicotinamida 3-cloro-N-(7-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida 3-cloro-N-(3,3-dimetil-l-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida N-(3,3-dimetil-l-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)-2-meti1-isonicotinamida N-(3,3-dimetil-l-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida N-(1-(3-ciclopropoxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-flúorisonicotinamida N- (1-(3-ciclopropoxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6- il)-isonicotinamida 3-fluor-N-(1-(hidroximetil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-isonicotinamida 3-fluor-N-(1-(2-hidroxietil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-isonicotinamida 3-fluor-N-(1-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(1-(3-(ciclopropilsulfonil)propil)-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-6-il)isonicotinamida N-(1-(3-(ciclopropilsulfonil)propil)-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-6-il)isonicotinamida N-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida 3-cloro-N-(1-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(3,3-dimetil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)indolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida o N-(3,3-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)etil)-2-oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida.
Otra modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de la fórmula i, en la que es pirimidinilo o imidazolilo y es fenilo, por ejemplo los compuestos siguientes: 2,6-dimetil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)pirimidina-4-carboxamida 1-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-1H-imidazol-2-carboxamida 2,4-dimetil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)irimidina-5-carboxamida o 2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)pirimidina 5-carboxamida.
Otra modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que es pirimidinilo, isoxazolilo o pirazolilo y es piridinilo, por ejemplo los compuestos siguientes: N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-6-il)-2-metilpirimidina-5-carboxamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-6-il)isoxazol-5-carboxamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-6-il)-1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)-1-metil-lH-pirazol-3-carboxamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)-2-metoxipirimidina-5-carboxamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H- pirrolo-[3,2-c]piridin-6-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida o N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-6-il)-2-(trifluormetil)pirimidina-5-carboxamida.
Otra modalidad preferida de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en la que: y son ambos piridinilo, por ejemplo los compuestos siguientes: N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2 c]piridin-6-il)isonicotinamida N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3 b]piridin-6-il)isonicotinamida N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3 b]piridin-6-il)nicotinamida 2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-6-il)isonicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)isonicotinamida N- (l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)nicotinamida N- (l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)-2-metilisonicotinamida N- (l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrólo- [2,3-b]piridin-6-il)isonicotinamida o 2-cloro-N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)isonicotinamida.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se obtienen por métodos ya conocidos de química orgánica, por ejemplo por procesos descritos a continuación, los procesos consisten en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula O para formar un compuesto de la fórmula 2 IP-.2' en la que X es hidroxilo o cloro y los demás grupos tienen los significados definidos anteriormente y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por métodos sucesivos o convergentes . Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en los esquemas siguientes . Los expertos en química orgánica ya conocen las técnicas para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes . Los sustituyentes e índices empleados en la descripción que sigue de los procesos tienen los significados aquí definidos , a menos que se indique lo contrario .
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos en química orgánica ya conocen las condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales. El orden de las reacciones no se limita al representado en los esquemas de reacción, sino que en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad el orden de las reacciones podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los métodos aquí descritos, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos ya conocidos de química orgánica.
Esquema de reacción 1 Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por acilación de las anilinas de la fórmula general 2 con ácidos activados de la fórmula general 3 (ver esquema de reacción 1). Los cloruros de ácido (en los que X = Cl) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse a partir de los ácidos correspondientes (X = OH) por procedimientos ya conocidos en general, p.ej. la reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. Los cloruros de ácido 3 (en los que X = Cl) pueden reaccionar con las anilinas 2 en presencia de una base (p.ej. trietilamina, diisqprqpiletilamina) para generar las amidas de la fórmula general I. Como alternativa, las amidas de la fórmula I pueden obtenerse por activación "in situ" de los ácidos de la fórmula general 3 (X = OH) con reactivos de condensación amídica ya conocidos en general, por ejemplo la l-cloro-N,N,2-trimetilprcpenilamina, el clorhidrato de la 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o el hexafluorfosfato de (2-(7-aza-1H- benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HA.TU) y por reacción con las anilinas 2.
Esquema de reacción 2 anilinas de la fórmula general 2 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por reducción de los correspondientes compuestos nitro 6 por métodos que los expertos en química orgánica ya conocen, p.ej. la hidrogenación en presencia de un catalizador (p.ej. paladio sobre carbón) o por reducción química, p.ej. con ditionito sódico (ver esquema de reacción 2). Como alternativa pueden condensarse los haluros 4 con amoníaco que lleve un grupo protector, por ejemplo el bencilo, para generar las anilinas sustituidas 7. Esta reacción puede llevarse a cabo aplicando procedimientos ya conocidos en general, p.ej. reacciones de desplazamiento en condiciones catalíticas (p.ej. catalizadores de paladio (0) o cobre (II)) o por calentamiento o en medio básico. Por eliminación del grupo protector (p.ej. hidrogenación en el caso del bencilo) se obtienen las anilinas 2. Como alternativa, las anilinas de la fórmula general 2 pueden obtenerse por condensación de hallaros de la fórmula general 4 con amoníaco en las condiciones descritas previamente.
Esquema de reacción 3 En el caso de que R2 = R2' = R3, los compuestos de la fórmula general 4 pueden obtenerse p.ej . por tr ia1qu i1ac ión de los 6-ha1 o-ox indo1e s 8 con R2,2',3_LQ siendo LG un grupo saliente, por ejemplo yoduro, bromuro, cloruro, tosilato, en presencia de una base del tipo hidruro sódico (ver esquema de reacc ión 3).
En el caso de que R2 = R2' ¹ R3, los compuestos de la fórmula general 4 pueden obtenerse p.ej. por dialqui 1ac ión de los 6-halo-oxindoles 8 con R2-2'-LG (siendo LG un grupo saliente, por ejemplo yoduro, bromuro, cloruro, tosilato), en presencia de una base de tipo tert-butóxido potásico y en presencia de un complejo de sulfuro de dimetilo y bromuro de cobre (I) . El producto dialquilado 9 puede convertirse seguidamente en un compuesto 4 por alquilación con R3-LG en presencia de una base de tipo hidruro sódico o carbonato de cesio o por condensación de ácidos borónicos R3-B(0H)2 o sus ásteres R3-B(OR)2 (p.ej. R3 = 4 ,4,5,5-te trameti1- [1,3,2] dioxa-borolano) con intervención de un catalizador metálico (p.ej. un catalizador de paladio(O) o de cobre (II)) en presencia de una base p.ej. bis (trimetilsilil) amida sódica o carbonato sódico.
Esquema de reacción 4 R En el caso de que Y = I R = F, fenilo y R4' = H o F, se pueden obtener los compuestos de la fórmula general 4a p.ej. por alquilación del oxindol 10 de modo similar al esquema de reacción 3, posterior ortosililación por tratamiento con LDA y cloruro de trimetilsililo y posterior reemplazo del grupo sililo por yoduro por reacción con monocloruro de yodo (ver esquema de reacción 4).
Esquema de reacción 5 Los compuestos de la fórmula general 8 pueden obtenerse p.ej. por reducción con derivados de isatina 13, p.ej. con hidrazina (ver esquema de reacción 5).
Esquema de reacción 6 Como alternativa pueden obtenerse los compuestos de la I (N2) fórmula general 8a, en la que Y = Br, fenilo p.ej. partiendo de derivados de 4-bromo-1-fluor-2-nitro-benceno 14 por sustitución nucleófila del fluoruro con un áster malonato en presencia de una base, p.ej. hidruro sódico (ver esquema de reacción 6). La hidrólisis del áster y la descarboxilación pueden realizarse p.ej. por calentamiento en presencia de ácido clorhídrico para generar el ácido 16. Después de la reducción del grupo nitro, p.ej. hierro en ácido acético, se realiza la cielación para obtener la lactama 8a.
Ejemplo,1 (conocido) N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida a) 6-amino-3,3-dimetilindolin-2-ona Se añade paladio al 10% sobre carbón activo (129 mg, 121 mmo?) a una solución de la 3,3-dimetil-6-nitroindolin-2-ona (J.-P. Hólck y col., US-4666923 Al, 1987; 500 mg, 2.42 mol) en acetato de etilo (100 mi). En atmósfera de hidrógeno (balón) se agita la mezcla a 70°C durante 48 horas. Se filtra el catalizador, se lava con acetato de etilo y se evapora el disolvente. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo anaranjado (427 mg). RMN-H1 (DMSO-Ü6, 400 MHz): d (pp ) = 10.75 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 1.30 (s, 6H). b) N- (3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida En atmósfera de argón, a una suspensión del ácido 2-metilisonicotínico (175 mg, 1.28 mmol) en tolueno seco (12.8 mi) se le añaden el SOCI2 (167 mg, 103 ml, 1.4 mmol) y la DMF seca (9.33 mg, 9.89 ml, 128 mmo?). Se calienta a reflujo la mezcla durante 2 horas y se evapora el disolvente a presión reducida. Se suspende el residuo en diclorometano seco (3.51 mi) y se le añade en porciones una suspensión de la 6-amino-3,3-dimetilindolin-2-ona (0.15 g, 851 pmol) y la DIPEA (330 mg, 446 m?, 2.55 mmol) en diclorometano seco (5 mi). En atmósfera de argón se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluye con diclorometano, agua y una solución acuosa 1 M de carbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa 1 M de carbonato sódico, se secan con sulfato sódico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano en metanol. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (99 mg). EM ESI (m/z): 296.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMS0-D6, 400 MHz): d (ppm) = 10.38 (s, 2H), 8.64-8.62 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
Ejemplo 2 N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-iso-nicotinamida A una solución de la 6-amino-l,3,3-trimetilindolin-2-ona (W. von der Saal y col., J. Med. Chem. 32(7), 1481-1491, 1989; 500 mg, 2.63 mmol) en diclorometano seco (13 mi) se le añaden la trietilamina (798 mg, 1.1 mi, 7.88 mmol) y el clorhidrato del cloruro de isonicotinoílo (724 mg, 3.94 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano, agua y una solución acuosa 1 M de carbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa 1 M de carbonato sódico, se secan con sulfato sódico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano en metanol. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (661 mg). EM ESI (m/z): 296.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.83-8.81 (m, 2H), 8.03 (bs, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 3 N-(1'-metil-2'-oxoespiro [ciclopentano-1,3'-indolin]-6'-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 2 empleando la 6'-amino-1'-metil-espiro[ciclopentano-1,3'-indolina]-2'-ona (se sintetiza de modo similar a los procedimientos descritos en W. von der Saal y col., J. Med. Chem.32(7), 1481-1491, 1989, para la obtención de la 6-amino-l,3,3-trimetilindolin-2-ona por metilación y reducción del grupo nitro de la 6'-nitro-espiro [ciclopentano-1,3'-indolin]-2'-ona (A. Mertens y col., J. Med. Chem.30 (8), 1279-1287, 1987). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 322.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz): d (ppm) = 8.84-8.82 (m, 2H), 7.90 (bs, 1H), 7.757 .73 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 8H).
Ejemplo 4 N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo Ib a partir del ácido nicotínico y la 6-amino-l,3,3-trimetilindolin-2-ona (W. von der Saal y col., J. Med. Chem.32(7), 1481-1491, 1989).
Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 296.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 9.12-9.11 (m, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ejemplo 5 2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida O Se sintetiza de modo similar al ejemplo Ib a partir de la 6-amino-l, 3, 3-trimetilindolin-2-ona (W. von der Saal y col., J. Med. Chem. 32(7) , 1481-1491, 1989) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM ESI (m/z) : 310.2 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz) : d (ppm) = 8.70-8.68 (m, 1H) , 7.88 (bs, 1H) , 7.59-7.54 (m, 1H) , 7.51- 7.49 (m, 1H) , 7.20-7.17 (m, 1H) , 7.04-7.01 (m, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 1.37 (s, 6H) .
Ejemplo 6 N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-c]-piridin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar a los ejemplos 20d, 37b, 37c y 2 a partir de la 6 - c loro - 1 , 3 - dihidro -pirrolo [ 3 , 2 - c] p ir idin - 2 - ona (P. Eastwood y col. , Bioorg. Med. Chem . Lett . 21(18) , 5270-5273, 2011) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo amarillo. EM ESI (m/z) : 297.3 [ (M + H)+] . RMN-H1 ( CDCl 3 , 400 MHz ) : d (ppm) = 9.23 (bs, 1H) , 8.86-8.84 (m, 2H) , 8.03 -7.98 (m, 2H) , 7.81-7.79 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 1.44 ( S , 6H) .
Ejemplo 7 N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 2 a partir de la 6-amino-1-etil-3,3-dimetilindolin-2-ona (G. Georges y col., US 2006/142247 Al). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco mate. EM ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.81-8.79 (m, 2H), 8.23 (bs, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.78 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
Ejemplo 8 2,6-dimetil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-pirimidina-4-carboxamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo Ib a partir de la 6-amino-l,3,3-trimetilindolin-2-ona y el ácido 2,6-dimetil-pirimidina-4-carboxílico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM ESI (m/z): 325.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 9.98 (bs, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ejemplo 9 4-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo Ib a partir de la 6-amino-1,3,3-trimetilindolin-2-ona y el ácido 4-metil-nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite rojo. EM ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.65 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
Ejemplo 10 6-metoxi-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotin-amida Se sintetiza de modo similar al ejemplo Ib a partir de la 6-amino-l,3,3-trimetilindolin-2-ona y el ácido 6-metoxi-nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM ESI (m/z): 326.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz): d (ppm) = 8.71-8.70 (m, 1H), 8.11- 8.07 (m, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 11 1-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-1H-imidazol-2-carboxamida A una solución del ácido 1-met il-1H- imidazol -2-carboxílico (99,4 mg , 788 mmo?) y la 6-amino-1,3 ,3-trime ti1-indol in-2 -ona (100 mg, 526 mmo?) en DMF (3 mi) se le añaden el HATU (400 m , 1.05 mmol) y la DIPEA (347 mg, 468 ml, 2.63 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas y se vierte sobre acetato de etilo y una solución acuosa 1 M de carbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano y después por HPLC preparativa en fase inversa. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color blanco mate (135 mg). EM ESI (m/z): 299.1 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 9.30 (bs, 1H) , 7.53-7.52 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H) , 7.09-7.04 (m, 3H) , 4.12 (s, 3H), 3.24 (s, 3H) , 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 12 2,4-dimetil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-pirimidina-5-carboxamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 11 a partir del ácido 2 ,4-dimetilpirimidina-5-carboxílico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM ESI (m/z): 325.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.72 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.99-6,96 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 13 N-(7-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida a) 7-fluor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona A una suspensión del NaH (8.79 g, 220 mmol) en tetra-hidrofurano (100 mi) se le añade en porciones la 7-fluor- indolin-2-ona (8.30 g, 54.9 mmol) durante 20 minutos. Se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos. Se le añade por goteo a 24-27°C durante 1.5 horas el Mel (31.2 g, 13.7 mi, 220 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se trata la mezcla reaccionante con mucho cuidado a 10-15°C con 20 mi de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se diluye con éter de metilo y tert-butilo y agua. Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales anaranjados (9.91 g). EM ESI (m/z): 194.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 6.99-6.97 (m, 3H), 3.43 (d, J = 2.62 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H). b) 7-flúor-1,3,3-trimetil-6-(trimetilsilil)indolin-2-ona En atmósfera de argón, se enfría a -40°C una solución de la diisopropila ina (5.4 g, 7.6 mi, 52.8 mmol) en tetrahidro-furano seco (23 mi) y se le añade por goteo una solución de n-BuLi (1.6 M en hexano, 31.6 mi, 50.5 mmol). Se agita la mezcla a -40°C durante 30 minutos y se añade a -75°C a una solución de la 7-fluor-l,3,3-trimetilindolin-2-ona (8.875 g, 45.9 mmol) y el cloruro de trimetilsililo (5.49 g, 6.46 mi, 50.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (69 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se trata la mezcla reaccionante con cuidado con agua (2 mi) y se diluye con acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (8.55 g). EM ESI (m/z): 266.2 ((M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 7.06-7.02 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.44 (d, J = 3.03 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 0.33 (s, 9H). c) 7-fluor-6-yodo-l,3,3-trimetilindolin-2-ona A una solución de la 7-fluor-1,3,3-trimetil-6-(trimetil-silil)indolin-2-ona (9.9 g, 37.3 mmol) en diclorometano (500 mi) se le añade a 0°C el monocloruro de yodo (37.3 mi, 37.3 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. Se añade una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico a la mezcla reaccionante y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color blanco mate (9.82 g). RMN-H1 (CDC13 , 400 MHz) : d (ppm) = 7.43 -7 . 39 (m, 1H) , 6 .77-6 .75 (m, 1H) , 3 .42 (d, J = 3 .23 Hz , 3H) , 1. 36 (s , 6H) . d) 6-amino-7-fluor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona Se sintetiza de modo similar a los ejemplos 20e y 37c a partir de la 7-fluor-6-yodo-l,3,3-trimetilindolin-2-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM ESI (m/z): 209.3 [(M+H)-]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 6.75-6.73 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.42-3.41 (m, 3H), 1.32 (s, 6H). e) N- (7-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 2 a partir de la 6-amino-7-fluor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM ESI (m/z): 314.0 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 8.86-8.84 (m, 2H), 8.01-8.00 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 3H), 1.39 (s, 6H).
Ejemplo 14 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida a) 6-bromo-3,3-dimetil-l,3-dihidro-indol-2-ona En atmósfera de argón, a una suspensión del tert-butilato potásico (12.8 g, 114 mmol) en THF seco (80 mi) se le añade en porciones a 0°C la 6-bromoindolin-2-ona (5.0 g, 22.9 mmol) y después un complejo de sulfuro de dimetilo y bromuro de cobre (I) (470 mg, 2.29 mmol). Se añade por goteo durante 45 minutos el Mel (6.82 g, 3.00 mi, 48.0 mmol), manteniendo la temperatura de la mezcla reaccionante por debajo de los 8°C. Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se mantiene a esta temperatura durante 16 horas. Se enfría de nuevo la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade con precaución una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se diluye la mezcla con éter de metilo y tert-butilo y agua. Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (5.17 g). EM ESI (m/z): 240.0/ 242.1 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.12 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 1.39 (s, 6H). b) 6-bromo-1-ciclopropil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol- 2-ona A una suspensión de la 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (4.85 g, 20.2 mmol), el ácido ciclopropil-borónico (3.47 g, 40.4 mmol), la DMAP (7.55 g, 60.6 mmol) y acetato de cobre (II) (3.85 g, 21.2 mmol) en tolueno seco (400 mi), se le añade una solución 2 M de la bis(trimetilsilil)amida sódica en THF (10.6 mi, 21.2 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 95°C haciendo burbujear aire seco a través de la mezcla durante 16 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con éter de metilo y tert-butilo, se trata con agua y se acidifica con HCl 1 M. Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl 1 M y salmuera y se secan con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido rojo (5.12 g). EM ESI (m/z): 280.1/ 282.1 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 7.24 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H). c) 6-amino-1-ciclopropil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol- 2-ona Se sintetiza de modo similar al ejemplo 37b-c a partir de la 6-bromo-l-ciclopropil-3,3-dimetil-l,3-dihidro-indol-2-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. EM ESI (m/z): 217.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz): d (ppm) = 6.95-6.92 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H), 3.72 (bs, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H). d) N- (l-ciclopropil-3 , 3-dimetil-2-oxoindolin-6-il) iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 2 a partir de la 6-amino-1-ciclopropil-3,3-dimetil-l 3-dihidro-indol-2-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo marrón. EM ESI (m/z): 322.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-D6, 400 MHz): d (ppm) = 10.54 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H).
Ejemplo 15 3-metoxi-N-(1,3,3-trietil-2-oxoindolin-6 -il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 11 a partir del ácido 3-met oxiisonicot ínico . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color blanco mate. EM ESI (m/z): 326.3 [(M+H) +]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz): d (ppm) = 9.69 (bs, 1H), 8.55 (m, 1H) , 8.50-8.49 (m, 1H) , 8.10-8.09 (m, 1H), 7.63 ( , 1H) , 7.18-7.16 ( , 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.21 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ejemplo 16 2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)pirimidina-5-carboxamida Se sintetiza de nodo similar al ejemplo 11 a partir del ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos.EM ESI (m/z): 311.4 [(M+H)+]. RMN-H1 (0X0.3, 400 MHz): d (ppm) = 9.12 (m, 2H), 7.88 (bs, 1H), 7.52- 7.51 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ejemplo 17 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metil-isonicotinamida En atmósfera de argón, a una solución del ácido 2-metil-isonicotínico (95.1 mg, 694 pmol) en diclorometano seco (3.64 mi) se le añade a 0°C una solución de la l-cloro-N,N,2-tri-metilpropenilamina (104 mg, 763 pmol) en diclorometano seco (1 mi). Pasadas 2 horas se añaden a 0°C la 6-amino-1- ciclopropil-3 , 3-dimetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona (ejemplo 14c, 150 mg, 694 p™ol) y la trietilamina (140 mg, 193 m?, 1.39 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se mantiene a esta temperatura durante 16 horas y se diluye con diclorometano, agua y una solución acuosa 1 M de carbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa 1 M de carbonato sódico, se secan con sulfato sódico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano en metanol . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (207 mg) . EM ESI (m/z) : 336.3 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz) : d (ppm) = 8.68-8.67 (m, 1H) , 8.05 (bs, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.53-7.51 (m, 1H) , 7.18-7.10 (m, 2H) , 2.70-2.62 (m, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 1.34 (s, 6H) , 1.12-1.06 (m, 2H) , 0.95-0.89 (m, 2H) .
Ejemplo 18 N-(1-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 17 a partir del ácido nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM ESI (m/z): 322.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 9.13-9.12 (m, 1H) , 8.79-8.77 (m, 1H) , 8.27-8.23 (m, 2H) , 7.70 (m, 1H) , 7.48-7.44 (m, 1H) , 7.18-7.15 (m, 2H) , 2.70-2.63 (m, 1H) , 1.34 (s, 6H) , 1.12- 1.06 (m, 2H) , 0.95-0.89 (m, 2H) .
Ejemplo 19 4-cloro-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo Ib a partir del ácido 4-cloronicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM ESI (m/z): 330.2/ 332.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.96 (s, 1H), 8.62-8.61 (m, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.25 ( s , 3H) , 1.37 ( s , 6H) .
Ejemplo 20 N- (5 -flúor- 1, 3 , 3-trimetil-2-oxoindolin-6-il) iso-nicotinamida a) -(4-bromo-5-fluor-2-nitro-fenil)-malonato dimetilo y 2-(2-bromo-5-fluor-4-nitro-fenil)-malonato dimetilo Se enfría a 11°C una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 20.2 g, 504 mmol) en dioxano (233 mi). Se añade con cuidado a 11-14°C durante 45 minutos (desprendimiento de gas) una solución del l-bromo-2,4-difluor-5-nitrobenceno (50 g, 26.5 mi, 210 mmol) y el malonato de dimetilo (33.3 g, 28.9 mi, 242 mmol) en dioxano (467 mi). Una vez finalizada la adición se mantiene la mezcla reaccionante a 12°C durante una hora más y se calienta a temperatura ambiente. Pasadas 16 horas se enfría la mezcla reaccionante a 10°C y se le añaden 100 mi de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se diluye la mezcla reaccionante con éter de metilo y tert-butilo, agua y una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y salmuera y se secan con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtienen los compuestos epigrafiados como mezcla 2.6:1 en forma de líquido amarillo (53.7 g), que se emplea en la siguiente reacción sin más purificación. EM ESI (m/z): 348,1/ 350.3 [(M-H)-]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz) del 2-(4-bromo-5-fluor-2-nitro-fenil)-malonato de dimetilo: d (ppm) = 8.37- 8.35 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.82 (s, 6H).
RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz) del 2-(2-bromo-5-fluor-4-nitro-fenil)-malonato de dimetilo: d (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.27 (sf 1H), 3.76 (s, 6H). b) ácido (4-bromo-5-fluor-2-nitrofenil)-acético/ácido (2-bromo-5-fluor-4-nitro-fenil)-acético Se calienta a reflujo durante 7 horas una mezcla del 2-(4-bromo-5-fluor-2-nitro-fenil)-malonato de dimetilo/2- (2-bromo-5-fluor-4-nitro-fenil)-malonato de dimetilo (mezcla 2.6:1, 53.7 g, 153 mmol) y el ácido clorhídrico acuoso 6 M (767 mi) y se enfría a 5°C. Se filtra el precipitado, se lava con agua y n-pentano y se coevapora 3 veces con tolueno, obteniéndose 25,9 g de una mezcla de los compuestos epigrafiados en forma de sólido blanco. Se extraen las aguas madres con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se evapora el disolvente, se tritura el residuo con n-pentano y se coevapora con tolueno, obteniéndose 11.42 g de una mezcla de los compuestos epigrafiados en forma de sólido blanco mate. Se reúne este material con la primera cosecha, obteniéndose un total de 37.32 g de los compuestos epigrafiados como mezcla 2.6:1 que se emplea en la siguiente reacción sin más purificación. EM ESI (m/z): 232.0/ 233.9 [(M-CO2-H)]. RMN-H1 (DMS0-D6, 400 MHz) del ácido 2-(4-bromo-5-fluor-2-nitrofenil)-acético: d (ppm) = 8.50-8.47 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H). RMN-H1 (DMS0-D6, 400 MHz) del ácido (2-bromo-5-fluor-4-nitro- fenil)-acético: d (ppm) = 8.40-8.37 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 3.87 (s, 2H). c) 6-bromo-5-fluorindolin-2-ona Se calienta a 100°C durante 7 horas una suspensión del ácido (4-bromo-5-f luor-2-nitrofenil) -acético/ácido (2-bromo-5-f luor-4-nitro-fenil) -acético (mezcla 2.6:1, 37.3 g, 134 mmol) e hierro (30.0 g, 537 mmol) en ácido acético (671 mi) y se enfría a temperatura ambiente. Se elimina el hierro elemental restante con una varilla magnética. Se añade agua-hielo (900 mi) a la mezcla reaccionante. Se filtra el precipitado, se lava cuatro veces con agua y se suspende en una solución acuosa enfriada con hielo de HC1 al 25% (300 mi) y HC1 concentrado (50 mi) . Después de agitar durante 10 minutos se filtra el precipitado y se lava cuatro veces con agua. Se suspende el precipitado en una mezcla de una solución acuosa 1 M de Na2C0 ( 400 i) y NaOH 0.1 M (100 mi) y se agita durante 40 minutos. Se filtra el precipitado y se lava cuatro veces con NaOH acuoso 0.1 M, tres veces con agua y una vez con éter de diisopropilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente gris (20.5 g) . EM ESI (m/z) : 228.0/230.0 [ (M-H) . RMN-H1 (DMS0-D6, 400 MHz) : d (ppm) = 10.47 (bs, 1H) , 7.31-7.28 (m, 1H) , 7.01- 6.99 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) . d) 6-bromo-5-fluor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona En atmósfera de argón, a una suspensión del NaH (5.04 g, 126 mmol) en tetrahidrofurano (105 mi) se le añade en porciones la 6-bromo-5-f luorindolin-2-ona (7,24 g, 31,5 mmol) . Una vez a finalizado el desprendimien . o de gas se añade por goteo durante 50 minutos el yoduro de metilo (17,9 g, 7.88 mi, 126 mmol) mediante una bomba de ti. o jeringuilla (reacción exotérmica) , manteniendo la temperatura de la mezcla reaccionante entre 24 y 26°C. Se mantiene la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 horas y se trata con cuidado con solución acuosa de cloruro amónico. Se diluye la mezcla reaccionante con éter de metilo y tert-butilo, agua y una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se secan con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (7.87 g) . RMN-H1 (CDCI , 400 MHz) : d (ppm) = 7.02-6.97 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 1.36 (s, 6H) . e) 6- (bencilamino) -5-fluor-l,3,3-trimetilindolin-2-ona En atmósfera de argón, a una solución de la 6 -bromo- 5- flúor -l,3,3-trimetilindolin-2-ona (2.8 g, 10.3 irmol) en tetrahidrofurano (280 mi) se le añaden el 2,2' -bis (difenil-fosfino) -1,1' -binaftilo (320 mg, 514 y ol) , el tris (di-bencilidenoacetona)dipaladio(O) (471 mg, 514 pmol) , la bencilamina (2.21 g, 2.25 mi, 20.6 mmol) y una solución 1 M de la bis (trimetilsilil ) amida de litio (25.7 mi, 25.7 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante en el microondas a 80°C durante 45 minutos y se diluye con acetato de etilo, agua y una solución acuosa 2 N de Na2CC>3. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo ligeramente amarillo (1.57 g). EM ESI (m/z): 299.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 7.41-7.29 (m, 5H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 4.40 (S, 2H), 4.38 (bs, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.31 (s, 6H). f) 6-amino-5-fluor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona Se sintetiza de modo similar al ejemplo 37c a partir de la 6-(bencilamino)-5-flúor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 209.1 [(M+H)+]. g) N- (5-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 17 a partir de la 6-amino-5-fluor-l,3,3-trimetilindolin-2-ona y el ácido iso-nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM ESI (m/z): 314.0 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.87-8.85 (m, 2H), 8.13 (bs, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 21 N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 17 a partir de la 6-amino-1-etil-3 ,3-dimetilindolin-2-ona (G. Georges y col., US 2006/142247 Al) y el ácido nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3/ 400 MHz): d (ppm) = 8.81-8.79 (m, 2H), 8.23 (bs, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.78 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
Ejemplo 22 N-(5-fluor-l,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metil-isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 17 a partir de la 6-amino-5-fluor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona (ejemplo 20f). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco. EM ESI (m/z): 328.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 8.73-8.71 (m, 1H), 8.10 (bs, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 23 N-(7-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir de la 6-amino-7-fluor-l, 3, 3 -trimetilindolin-2 -ona (ejemplo 13d) y el ácido nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color blanco mate. EM ESI (m/z) : 314.2 [ (M+H)+] RMN-H1 (CDC13, 400 MHz) : d (ppm) = 9.13 (m, 1H) , 8.83-8.81 (m, 1H) , 8.25-8.21 (m, 1H) , 8.02-7.97 (m, 2H) , 7.51-7.46 (m, 1H) , 7.04-7.02 (m, 1H) , 3.45 (m, 3H) , 1.39 (s, 6H) .
Ejemplo 24 N-(5-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ej emplo 17 a partir de la 6 -amino- 5-f luor-1 , 3 , 3 - trimetilindolin-2 -ona (ej emplo 20f ) y el ácido nicotínico . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 9.14 (m, 1H), 8.84-8.82 (m, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 25 2-cloro-N-(1,3,3,7-tetrametil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Cl a) 6-bromo-7-metil-l,3-dihidro-indol-2-ona Se calienta a 130°C durante 3 h una mezcla de la 6-bromo-7-metilindolina-2,3-diona (G.W. Rewcastle y col., J. Med. Chem. 34(1), 217-222, 1991; 7.65 g, 31.9 mmol) e hidrazina monohidratada (35.9 g, 35 mi, 718 mmol) y se enfría a 10°C. Se añade lentamente HCl del 37% (72.2 g, 60.2 mi, 733 mmol). Se filtra el precipitado a través de vidrio sinterizado, se lava copiosamente con agua y un poco de heptano y se seca con alto vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos, que se emplea en la siguiente reacción sin más purificación. b) 6-amino-l,3,3,7-tetrametil-l,3-dihidro-indol-2-ona Se sintetiza de modo similar al ejemplo 20 d-f a partir de la 6-bromo-7-metil-l,3-dihidro-indol-2-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma gris. EM ESI (m/z): 205.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 6.87-6.84 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.37 (S, 3H), 1.31 (S, 6H). c) 2-cloro-N- (1,3,3,7-tetrametil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 2-cloroisonicotínico y la 6-amino-l,3,3,7-tetrametil-1,3-dihidro-indol-2-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 344.1/ 346.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.60-8.59 (m, 1H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
Ejemplo 26 2-cloro-6-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-nicotinamida Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas una suspensión de la 6-amino-1,3,3-trimetilindolin-2-ona (120 mg, 631 pmol), el ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (108 mg, 631 mmo?) y el hexafluorfosfato (V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo- [4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (480 mg, 1.26 mmol) y la N,N-diisopropiletilamina (408 mg, 536 ml, 3.15 mmol) en DMF (3 mi). Se añade una solución acuosa de Na2CC>3. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (167 mg). EM ESI (m/z): 344.2/346.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.33 (bs, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 27 3-cloro-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 3-cloroisonico ínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM ESI (m/z): 330.2/332.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.74 (s, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ej emplo 28 N- ( 7 -fl or- 1 , 3 , 3 -trimetil-2 -oxoindolin-6- il) - 2 -met il iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir de la 6-amino-7-fluor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona (ejemplo 13d) y el ácido 2-metilisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 328.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 8.72-8.70 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 3.45-3,44 (m, 2.69 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ejemplo 29 3-flúor-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 3-fluorisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 314.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.68-8.65 (m, 2H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ejemplo 30 3-cloro-N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 3-cloroisonicotínico y la 6-amino-l-cicloprqpil-3,3-di-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (ejemplo 14c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM ESI (m/z): 356.3/ 358.1 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (pp ) = 8.75 (m, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H)f 7.12-7.09 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.14-1.07 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
Ejemplo 31 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluor-isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 3-fluorisonicotínico y la 6-amino-l-ciclopropil-3,3-di-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona (ejemplo 14c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 340.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 8.69-8.68 (m, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.44- 8.39 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
Ejemplo 32 N-(7-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-6-metil-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo Ib a partir de la 6-amino-7-fluor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona (ejemplo 13d) y el ácido 6-metilnicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma roja oscura. EM ESI (m/z): 328.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 9.01-9.00 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ejemplo 33 5-fluor-2-meti1-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 5-fluor-2-metil-isonicotínico (se obtiene con arreglo a U. Abel y col., WO 2006/45514). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM ESI (m/z): 326.3 [(M-H)-]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.54-8.53 (m, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ejemplo 34 N-(5-cloro-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida O Se sintetiza de modo similar al ejemplo 2 a partir de la 6-amino-5-cloro-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (que se sintetiza de modo similar al ejemplo 20 a-f partiendo del l-bromo-2-cloro-4-fluor-5-nitrobenceno). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 330.2/ 332.1 [(M+H)-]. RMN-H1 (CDCl3í 400 MHz): d (ppm) = 8.88-8.86 (m, 2H), 8.52 (bs, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ejemplo 35 N-(5-cloro-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metil-isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 2-metilisonicotínico y la 6-amino-5-cloro-l,3,3-trimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (que se sintetiza de modo similar al ejemplo 20 a-f partiendo del l-bromo-2-cloro-4-fluor-5-nitro-benceno). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM ESI (m/z): 344.1/ 346.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 8.74-8.72 (m, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
Ejemplo 36 N-(l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-isonicotinamida a) 6-bromo-5-fluor-3,3-dimetilindolin-2-ona A una solución del tert-butóxido potásico ( 9.27 g, 82 .6 mmol ) en THF seco ( 50 mi) se le añaden en porciones con enfriamiento por baño de hielo la 6 -bromo-5-f luorindolin-2-ona (ej emplo 20c , 3 .8 g, 16.5 mmol ) y después un complej o de sulfuro de dimetilo y bromuro de cobre (I) (340 mg, 1.65 mmol) .
Después de enfriar a 2°C se añade lentamente el yoduro de metilo (4.92 g, 2.17 mi, 34.7 mmol) durante un período de 30 minutos. Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 16 horas, se enfría a 0°C y se trata con cuidado con solución saturada de cloruro amónico. Se diluye la mezcla con éter de metilo y tert -butilo y agua. Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert -butilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano y después por trituración con éter de dietilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (3.6 g) . EM ESI (m/z) : 258, 0/ 260.0 [ (M+H) -] . RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz) : d (ppm) = 10.44 (bs, 1H) , 7.48-7.45 (m, 1H) , 7.05-7. 04 (m, 1H) , 1.25 (s , 6H) . b) 6-bromo-1-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-l,3-dihidro-indol-2-ona Se sintetiza de modo similar al ejemplo 14b a partir de la 6-bromo-5-fluor-3,3-dimetilindolin-2-ona. EM ESI (m/z): 298.1/ 300.0 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 7.24-7.22 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.32 (S, 6H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H). c) N- (l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 20 e-g. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 340.1 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 8.87-8.85 (m, 2H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H).
Ejemplo 37 N-(l-isopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida A una suspensión de la 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (ej emplo 14 a, 1. 68 g, 7 . 00 m ol) en DMF (30 mi ) se le añaden el 2 -bromopropano (2.15 g, 1 .64 mi , 17 . 5 mmol) y el carbonato de cesio (5 . 02 g, 15 .4 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80 °C durante 18 horas . Se trata la mezcla reaccionante con HC1 1 M y se extrae la fase acuosa con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas , se secan con Na SO4 y se evapora el disolvente . Se purif ica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido anaranjado (2.00 g, pureza = 70%) , que se emplea en la siguiente reacción sin más purificación. b) 6-bencilamino-l-isopropiÍ-3, 3-dimetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona En atmósfera de argón, a una solución de la 6-bromo-l-isopropil-3, 3-dimetilindolin-2-ona (1.99 g, 7.08 mmol, 70%) en 1HF (20.0 mi) se le añade el BINAP (227 mg, 354 mpio?) , el tert-butóxido sódico (1.74 g, 17.7 mmol) , un aducto de cloroformo y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) (378 mg, 354 mitio?) y la bencilamina ( 766 mg, 782 m? , 7. 08 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 70 °C durante 18 horas . Se añade a temperatura ambiente a la mezcla reaccionante una solución acuosa de Na C0 , se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo, se reúnen las fases orgánicas , se secan con sulfato sódico, se evapora el disolvente y se purif ica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla (1,60 g). EM ESI (m/z): 309.4 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 7.42-7.28 (m, 5H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.33-6.28 (m, 2H), 4.58 (hep, J = 7.06 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.11 (, 1H), 1.39 (d, J = 7.06 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H). c) 6-amino-1-isopropil-3 ,3-dimetil-l,3-dihidro-indol-2-ona Se añade paladio al 10% sobre carbón activo (276 mg, 259 pmol) a una solución de la 6-(bencilamino)-l-isopropil-3,3-dimetilindolin-2-ona (1.60 g, 5.18 mmol) en etanol (75 mi). En atmósfera de hidrógeno (balón) se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Dado que la reacción es incompleta, se filtra el catalizador y se lava con etanol. Se evapora el disolvente y se añade etanol (75 mi) al residuo. Se añade paladio sobre carbón activo (276 mg, 259 pmol) y se continúa la hidrogenación (balón) a 50°C durante 6 horas y a temperatura ambiente durante 12 horas. Se filtra el catalizador, se lava con etanol y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (892 mg). EM ESI (m/z): 219.2 [(M+H)+].
RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 6.98-6.95 (m, 1H), 6.40- 6.39 (m, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.59 (hep, J = 7.06 Hz, 1H), 3.69 (bs, 2H), 1.46 (d, J = 7.06 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H). d) N- (l-isopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir de la 6-amino-1-isopropil-3,3-dimetil-l,3-dihidro-indol-2-ona y el ácido nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM ESI (m/z): 324.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 9.11 (m, 1H), 8.82-8.79 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.66 (hep, J 7.06 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.06 Hz, 6H), 1.35 (s, 6H).
Ejemplo 38 N-(l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il) nicotinamida Se sintetiza de modo similar a los ej emplos 20e, 20f y 26 a partir de la 6 -bromo- l-ciclopropil-5 -f luor-3 , 3 -dimetil-1 , 3 -dihidro- indol-2 -ona (ej emplo 36b) y el ácido nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM ESI (m/z) : 340.1 [ (M+H)+] . RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz) : d (ppm) = 9.15-9.14 (m, 1H) , 8.84-8.82 (m, 1H) , 8.28-8.21 (m, 2H) , 8.06-8.05 (m, 1H) , 7.51-7.47 (m, 1H) , 7.03-7.00 (m, 1H) , 2.73-2.65 (m, 1H) , 1.34 (s, 6H) , 1. 16 -1. 09 (m, 2H) , 0. 96 -0 . 91 (m, 2H) .
Ejemplo 39 N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metiliso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo Ib a partir de la 6-amino-1-etil-3,3-dimetilindolin-2-ona (G. Georges y col., US 2006/142247 Al). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM ESI (m/z): 324.4 [(M+H)+].
RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.70-8.69 (m, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
Ejemplo 40 3-cloro-N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 3-cloroisonicotínico y la 6-amino-l-etil-3,3-dimetil-indolin-2-ona (G. Georges y col., US 2006/142247 Al). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM ESI (m/z): 344.2/346.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 8.75 (m, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
Ejemplo 41 N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluoriso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 3-fluorisonicotínico y la 6-amino-l-etil-3, 3-dimetil-indolin-2-ona (G. Georges y col . , US 2006/142247 Al) . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z) : 328.3 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDC13 400 MHz) : d (ppm) = 8.68 (m, 1H) , 8.67-8.65 (m, 1H) , 8.44-8.40 (m, 1H) , 8.05-8.01 (m, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.21-7.18 (m, 1H) , 7.06-7.02 (m, 1H) , 3.80 (q, J = 7.27 Hz, 2H) , 1.37 (s, 6H) , 1.30 (t, J = 7.27 Hz, 3H) .
Ejemplo 42 N-(l-isopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ej emplo 37d a partir del ácido 2-metilisonicotínico. SSee oobbttiieennee el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM ESI (m/z): 338.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8 .70-8.68 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.01-6,98 (m, 1H), 4.66 (hep, J= 7.06 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.86 Hz, 6H), 1.35 (s, 6H).
Ejemplo 43 4-flúor-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)benzamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 4-fluorbenzoico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM ESI (m/z): 313.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDClj, 400 MHz): d (pp) = 7.93-7.88 (m, 2H), 7.82 (bs, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 44 3-cloro-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)picolinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 3-cloropiridina-2-carboxílico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM ESI (m/z): 330.5/ 332.4 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz) : d (ppm) 8.55-8.53 (m, 1H) , 8.24-8.20 (m, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.43-7.41 (m, 1H), 7.20 -7.18 (m, 1H) , 7.06-7.02 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 1.38 (s, 6H) .
Ejemplo 45 N- ( l-ciclopentil-3 , 3-dimetil-2-oxoindolin-6-il) -3-fluor-isonicotinamida a) 6 -amino-1-ciclopentil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol- 2-ona Se sintetiza de modo similar al ejemplo 37 a-c a partir del bromociclopentano . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso amarillo. EM ESI (m/z): 245.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz): d (ppm) = 6.98-6.95 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 3.69 (bs, 2H), 2.10-1.69 (m, 8H), 1.30 (s, 6H). b) N- (l-ciclopentil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 3-fluorisonicotínico y la 6-amino-1-ciclopentil-3,3-di-metil-1,3-dihidro-indol-2-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla. EM ESI (m/z): 368.6 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H) 4.84-4.78 (m, 1H), 2.15-1.71 (m, 8H), 1.36 (s, 6H).
Ejemplo 46 N-(l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6 -il) 2-metilisonicotinamida a) 6-amino-1-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-l,3 dihidro-indol-2-ona A una solución de la 6-bromo-l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetilindolin-2-ona (ejemplo 36b, 400 mg, 1.34 mmol) en NMP (7 mi) se le añaden el hidróxido amónico (6.3 g, 7 mi, 44.9 mmol) y el óxido de cobre (I) (38.4 mg, 268 pmol). En un tubo sellado se calienta la mezcla reaccionante a 110°C durante 24 horas y se vierte sobre diclorometano (20 mi). Se lava la fase orgánica con solución acuosa 1 M de bicarbonato sódico y con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra al vacío. Se elimina el NMP por destilación empleando un refrigerante de bolas. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color blanco mate (257 mg). EM ESI (m/z): 235.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 6.84-6,81 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 3.75 (bs, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H). b) N- (l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metilisonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir de la 6-amino-1-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-l,3-dihidro-indol-2-ona y el ácido 2-metilisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 354.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 400 MHz): d (ppm) = 8.72-8.71 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H).
Ejemplo 47 N-(5,7-difluor-1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-isonicotinamida y do-l,3,3-trimetil-l,3-dihidro-indol- 2-ona Se sintetiza de modo similar al ejemplo 13a-c a partir de la 5,7-difluor-l,3-dihidro-indol-2-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM ESI (m/z): 338 [(M+H)+]. b) 6-amino-5,7-difluor-1,3,3-trimetil-1,3-dihidro-indol- 2-ona Se sintetiza de modo similar al ejemplo 46a a partir de la 5,7-difluor-6-yodo-l,3,3-trimetil-l,3-dihidro-indol-2-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM ESI (m/z): 227 [(M+H)+]. c) N- (5,7-difluor-1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-isonicotinamida A una solución del ácido isonicotínico (70 mg, 0.569 mmol) en DMF (2 mi) se le añaden la trietilamina (0.24 mi, 1.7 mmol) y el reactivo de Mukaiyama (312 mg, 1.13 mmol) y después se le añade la 6-amino-5,7-difluor-l,3,3-trimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (154 mg, 0.682 mmol). Se agita la mezcla reaccionante resultante a 25°C durante 12 horas. Se diluye la mezcla con una solución acuosa saturada de NaHCCh (10 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 20 mi). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (15 mi), se secan con Na2S04 anhidro y se evapora el disolvente. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice funcionalizado con amina empleando como eluyente acetato de etilo en heptano y después se purifica por HPLC preparativa. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (45 mg). EM ESI (m/z): 332 [(M+H)+].
Ejemplo 48 3-fluor-N-(5-fluor-l,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir de la 6-amino-5-fluor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona (ejemplo 20 f) y el ácido 3-fluorisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 332.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.81-8.76 (m, 1H), 8.71-8.66 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 49 N-(5,7-diflúor-1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 47 empleando el ácido 2-metil-isonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM ESI (m/z): 346 [(M+H)+].
Ejemplo 50 N- (5 , 7-dif luor-1 , 3 , 3-trimetil-2-oxo-2 , 3 -dihidro-1H indol-6-il) -nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 47 empleando el ácido nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM ESI (m/z): 332 [(M+H)+].
Ejemplo 51 3-cloro-N-(5-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir de la 6-amino-5-fluor-1,3,3-trimetilindolin-2-ona (ejemplo 20 f) y el ácido 3-cloroisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM ESI (m/z): 348.4/350.4 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.77 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
Ejemplo 52 N-(1-(ciclopropilmetil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-isonicotinamida O Se sintetiza de modo similar a los ejemplos 37a, 46a y 26 empleando el (bromometil)ciclopropano y el ácido isonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM ESI (m/z): 336.2 [(M+H)+]. RM -H1 (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) = 8.82-8.81 (m, 2H), 8.05 (m, 1?), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 3.62 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.23-1.19 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 2H).
Ejemplo 53 N-(1-(ciclopropilmetil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)- 3-fluorisonicotinamida Se sintetiza de modo similar a los ejemplos 37a, 46a y 26 empleando el (bromometil)ciclopropano y el ácido 3-fluoriso-nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 354.5 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDCI3, 400 MHz) : d (ppm) = 8.69-8.65 (m, 2H) , 8.44-8.40 (m, 1H) f 8.06-8.02 (m, 1H) , 7.67-7.66 (m, 1H) , 7.21-7.19 (m, 1H) , 7.04-7.00 (m, 1H) , 3.64 (d, J = 6.86 Hz , 2H) , 1.38 (s, 6H) , 1.26-1,19 (m, 1H) , 0.57-0.51 (m, 2H) , 0.45-0.39 (m, 2H) .
Ejemplo 54 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-5-fluor-2-metilisonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir de la 6 -amino-l-ciclopropil-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (ejemplo 14c) y el ácido 5-fluor-2-metil-isonicotínico (se obtiene con arreglo a U. Abel y col., O 200645514). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 354.4 [(M+H)+]. RMN-H1 (CD3OD, 400 MHz): d (ppm) = 8.50 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.60- 7.58 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.92- 0.86 (m, 2H).
Ejemplo 55 N-(1'-ciclopropil-2'-oxoespiro[ciclopropano-1,3' indolin]-6'-il)isonicotinamida a) 6'-bromoespiro [ciclopropano-1,3'-indolin]-2'-ona Se enfría a -25°C una solución de la 6-bromoindolin-2-ona (2 g, 9.43 mmol) y la diisopropilamina (2.00 g, 2.82 mi, 19.8 mmol) en tetrahidrofurano (16 mi) y se le añade por goteo una solución de n-BuLi (1.6 m en hexano, 23.6 mi, 37.7 mmol). Se calienta la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade por goteo una solución del 1,2-dibromoetano (5.32 g, 2.44 mi, 28.3 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 20 horas y se trata con cuidado con salmuera (2 mi) y HCl concentrado (2 mi, baño de hielo). Se diluye la mezcla reaccionante con éter de metilo y tert-butilo y agua. Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales rojos (1,11 g). EM ESI (m/z): 238.3/240.3 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMS0-D6, 400 MHz): d (ppm) = 10.67 (bs, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H). b) 6 '-amino-1'-ciclopropilespiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-2'-ona Se sintetiza de modo similar a los ejemplos 14b y 46a a partir de la 6 '-bromoespiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-2'-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente marrones. EM ESI (m/z): 215.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3/ 400 MHz): d (ppm) = 6.60-6.57 (m, 2H), 6.35-6.32 (m, 1H), 3.72 (bs, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H). c) N- (1 ' -ciclopropil-2 ' -oxoespiro [ciclopropano- 1 , 3 ' -indolin] -6 ' -il) isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir de la 6'-amino-1'-ciclopropilespiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-2'-ona y el ácido isonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 320.4 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-D6, 400 MHz): d (ppm) = 10.54 (s, 1H), 8.80-8.78 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H).
Ejemplo 56 3-cloro-N-(!'-ciclopropil-2'-oxoespiro[ciclopropano- 1,3'-indolin]-6'-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ej emplo 55 empleando el ácido 3 -cloroisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente marrones. EM ESI (m/z) : 354.4/356.4 [ (M+H) +] . RMN-H1 (D SO-Dg, 400 MHz) : d (ppm) = 10.74 (s, 1H) , 8.80 (m, 1H) , 8.68-8.66 (m, 1H) , 7.70-7.66 (m, 2H) , 7.32-7.29 (m 1H) , 6.99-6.96 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H).
Ejemplo 57 N-(1'-ciclopropil-2'-oxoespiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-6'-il)-3-fluorisonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 55 empleando el ácido 3-fluorisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 338.4 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-De, 400 MHz): d (ppm) = 10.73 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.34-7.31 (m 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.56-1,53 (, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H).
Ejemplo 58 N-(3,3-dimetil-1-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida ÍV S lar a los ejemplos 37a, 46a y 26 empleando el 3-bromooxetano y el ácido isonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM ESI (m/z): 338.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCls, 400 Hz): d (ppm) = 8.85-8.83 (m, 2H), .93-7.92 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 5.17-5.08 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
Ejemplo 59 N-(3,3-dimetil-l-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar a los ejemplos 37a y 46a y 26 empleando el 3-bromooxetano y el ácido 3-fluorisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM ESI (m/z): 356.4 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz) : d (ppm) = 8.69-8.68 (m, 1H) , 8.66-8.64 (m, 1H) , 8.46-8.42 (m, 1H) , 8.06-8.03 (m, 2H) , 7.29-7.25 (m, 2H) , 5.63-5.54 (m, 1H) , 5.19-5.07 (m, 4H) , 1.39 (s, 6H) .
Ej emplo 60 N-(1'-ciclopropil-2'-oxoespiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-6'-il)-2-metilisonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 55 empleando el ácido 2- etilisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 334.5 [(M+H)+]. RMN-H1 {DMSO-D6, 300 MHz) d = 10.49 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.76 -7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.8, 8,1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.78 - 2,72 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.05-0.80 (m, 4H).
Ejemplo 61 3-cloro-N-(7-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 23 empleando el ácido 3-cloroisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos. EM ESI (m/z): 348.4/ 350.4 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-D6, 300 MHz) d = 10.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
Ejemplo 62 3-cloro-N-(3,3-dimetil-1-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 59 empleando el ácido 3-cloroisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 372.5/ 374.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.62 - 5.53 (m, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
Ejemplo 63 N-(3,3-dimetil-1-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)-2-metilisonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 59 empleando el ácido 2-metilisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM ESI (m/z): 352.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.9, 8,0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 5.60 (tt, J=5.9, 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
Ejemplo 64 N-(3,3-dimetil-l-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)-nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 59 empleando el ácido 2-metilisonicotínico . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM ESI (m/z) : 338.5 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDCla, 300 MHz) d = 9.15 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 8.77 (dd, J=1.6, 4.8 Hz , 1H) , 8.31 (br s, 1H) , 8.26 (td, J=2.0 , 7.9 Hz, 1H) , 7.93 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 7.51 -7.41 (m, 2H) , 7.28-7.26 (m, 1H) , 5.65 - 5.56 (m, 1H) , 5.18 - 5.07 (m, 4H) , 1.38 (s, 6H) .
Ejemplo 65 N-(1-(3-ciclopropoxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida a) (3-bromopropoxi)ciclopropano A una solución del 3 -ciclopropoxipropan- l-ol (J.-W. Huang y col., Tetrahedron Letters 40(49) , 8647-8650, 1999; 350 mg, 3.01 mmol) y el CBr4 (1.2 g, 3.62 mmol) en pentano (4 mi) se le añade en porciones la trifenilfosfina (948 mg, 3.62 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtra a través de vidrio sinterizado y se lava con pentano. Se reúnen las fases can pentano y se concentran al vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido incoloro (586 mg, pureza = -90%). RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) d = 3.62 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.47 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 3.31 - 3.25 (m, 1H) , 2.08 (quin, J=6.2 Hz, 2H) , 0.59 - 0.43 (m, 4H) . b) 6-bromo-1- (3-ciclopropoxipropil)-3,3-dimetilindolin- 2-ona A una suspensión de la 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (ejemplo 14a, 300 mg, 1.25 mmol) y el Cs2CO3 (814 mg, 2.5 mmol) en DMF (2 mi) se le añade una solución del (3-bromo-propoxi)ciclopropano (447 mg, 2.5 mmol) en DMF (0.5 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a 70 "C durante 3 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de vidrio sinterizado y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente el acetato de etilo.Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso de color anaranjado (360 mg). EM ESI (m/z): 338.4/ 340.4 [(M+H)+], RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 7.17 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 7,03 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.24 (tt, J=3.0, 6.1 Hz, 1H), 1.92 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.59 - 0.41 (m, 4H). c) 6-amino-l-(3-ciclqpropoxipropil)-3,3-dimetilindolin-2-ona A una suspensión de la 6-bromo-l-(3-ciclopropaxipropil)-3,3-dimetilindolin-2-ona (360 mg, 1.06 mmol) y el K2CO3 (441 mg, 3.19 mmol) en DMSO (2 mi) se le añaden la L-prolina (49.0 mg, 426 pmol), el yoduro de cobre (I) (40.5 mg, 213 pinol) e hidróxido amónico (373 mg, 414 ml, 2.66 mmol). Se sella el tubo y se calienta a 90°C durante 7 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre el TEME (50 mi) y se extrae con HCl 1 M. Se reúnen las fases acuosas y se basifican con Na2CC>32 M. Se extrae la fase acuosa dos veces con TBME. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran al vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso marrón (228 mg) . EM ESI (m/z) : 275.5 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J=2.1, 7.8 Hz, 1H) , 6.27 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 3.71 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.50 (t, J=6.2 Hz, 2H) , 3.25 (tt, J=3.1, 6.0 Hz, 1H) , 1.91 (quin, J=6.6 Hz, 2H) , 1.31 (s, 6H) , 0.59 - 0.41 (m, 4H) . d) N- ( 1- (3 -ciclopropoxipropil ) -3 , 3 -dimetil -2 -oxo-indol in- 6 - i 1 ) - 3 - f luorisonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir de la 6-amino-1- (3-ciclopropaxipropil) -3, 3-dimetilindolin-2-ona y el ácido 3-fluorisonicotínico. Se obtiene el conpuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM ESI (m/z) : 398, 6 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.65 (dd, J=1.4, 5.0 Hz, 1H) , 8.40 (d, J=13.5 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J=4.9, 6.6 Hz, 1H) , 7.45 (d, J=1.4 Hz, 1H) , 7.21 -7.14 (m, 2H) , 3.81 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.52 (t, J=6.1 Hz, 2H) , 3.25 (tt, J=3.0, 6.1 Hz, 1H) , 1.96 (quin, J=6.5 Hz, 2H) , 1.37 (s, 6H) , 0.59 -0.39 (m, 4H) .
Ej emplo 66 N- (1-(3-ciclopropoxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida I b Se sintetiza de modo similar al ej emplo 65 empleando el ácido isonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 380,6 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 8.84 - 8.82 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.8, 8,1 Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.25 (tt, J=3.1, 6.0 Hz, 1H), 1.96 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.58 -0.39 (m, 4H).
Ejemplo 67 3-fluor-N-(1-(hidroximetil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida a) 6-bromo-3 ,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)indolin-2-ona Se enfría a 0°C una solución de la 6-bromo-3,3-dimetil-indolin-2-ona (ejemplo 14a, 4.87 g, 20.3 mmol) en THF (135 mi) y se le añade durante 15 minutos una solución de bis(tri-metilsilil)amida sódica en THF (1 M, 24.3 mi, 24.3 mmol). Se añade durante 15 minutos una solución del (2-(clorometoxi)-etil)trimetilsilano (4.27 g, 4.54 mi, 24.3 mmol) en THF (5 mi). Pasadas 4 horas a 0°C se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se evapora el disolvente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente el EtOAc en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido ligeramente amarillo (7.76 g, pureza -70%). EM ESI (m/z): 370.0/ 372.0 [(M+H)+], RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 7.24 - 7.21 (m, 2H)f 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), -0.04 (sf 9H). b) 3 -flúor-N-(1-(hidroximetil)-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-6-il)isonicotinamida A una solución de la N-(3,3-dimetil-2-oxo-1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)indolin-6-il)-3-fluorisonicotin-amida (se sintetiza de modo similar al ejemplo 37b, 37c y 26 a partir de la 6-bromo-3,3-dimetil-l-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-indolin-2-ona y el ácido 3-fluorisonicotínico; 110 mg, 256 umol) en cloroformo (2 mi) se le añade el TFA (1.7 g, 1.14 mi, 14.9 mmol). Pasadas 5 horas a temperatura ambiente se trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de NaHCC>3. Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran al vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (42 mg). EM ESI (m/z): 330.4 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMS0-D6, 300 MHz) d = 10.71 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=1.3, 4.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.23 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H).
Ejemplo 68 3-fluor-N-(1-(2-hidroxietil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida a) 6-bromo-1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)etil)-3,3-di-metilindolin-2-ona En atmósfera de argón, a una solución de la 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (ejemplo 14a, 500 mg, 2.08 mmol) en DMF (16.7 mi) se le añaden el (2-bromoetoxi)(tert-butil)-dimetil-silano (996 mg, 894 ml, 4.16 mmol) y el carbonato de cesio (1.36 g, 4.16 mmol). Pasada 1 hora a 80°C se trata la mezcla reaccionante con agua y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran al vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente el heptano en acetato de etilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido anaranjado (740 mg). EM ESI (m/z): 398.5/ 400.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 7.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.87 3.78 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), -0.04 (s, 6H). b) 3-fluor-N- (1-(2-hidroxietil)-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-6-il)isonicotinamida A una solución de la N-(1-(2-(tert-butildimetilsilil-oxi)etil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluoriso nicotinamida (se sintetiza de modo similar a los ejemplos 65c y 26 a partir de la 6-bromo-1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-etil)-3,3-dimetilindolin-2-ona y el ácido 3-fluorisonicotínico; 195 mg, 426 mmo?) en THF (10 mi) se le añade una solución del TBAF en THF (1 M, 639 ml, 639 pmol). Pasadas 2 horas a temperatura ambiente se trata la mezcla reaccionante con agua y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran al vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente el diclorometano en metanol (con un 10 % de amoníaco). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (151 mg). EM ESI (m/z): 344.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-De, 300 MHz) d = 10.69 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=l.l, 4.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 1.27 (s. 6H).
Ejemplo 69 3-flúor-N-(1-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 68 eirpleando el (3-bromopropoxi)(tert-butil)dimetilsilano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM ESI (m/z): 358.5 t(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=1.4, 4.8 HZ, 1H), 8.43 (d, J=14,5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=4.9, 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.16 -3.11 (m, 1H), 1.91 (td, J=6.0, 11.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H).
Ejemplo 70 N-(1-(3-(ciclopropilsulfonil)propil)-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-6-il)isonicotinamida a) 3-(ciclopropiltio)propan-1-ol Se calienta a 80°C durante 15 horas una solución del 3- mercaptopropan-1-ol (1.15 g, 1.08 ml, 12.5 mmol), el tert-butóxido potásico (1.4 g, 12.5 mmol) y el bromociclopropano (1.51 g, 1 ml, 12.5 mtnol) en DMSO (30 ml). Se vierte la mezcla reaccionante sobre 75 ml de una solución acuosa saturada de NaHCC , se extrae con éter de dietilo y se lava con agua. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentra la solución obtenida al vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de líquido rojo (1.24 g) que se emplea sin más purificación. RMN-H1 (CDCIB, 300 MHz): d = 3.78 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 0.95 - 0.75 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 2H). b) (3-bromopropil)(ciclopropil)sulfano A una suspensión del 3-(ciclopropiltio)propan-l-ol (1.68 g, 12.7 mmol) y el CBr4 (5.06 g, 15.2 mmol) en pentano (13 ml) se le añade en porciones la trifenilfosfina (4.00 g, 15.2 mmol) enfriando con hielo. Se añade diclorometano (7 ml) y se agita la suspensión durante 4 horas. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava con pentano. Se concentra la solución obtenida al vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de mezcla con TPPO en forma de semisólido marrón (6.66 g) . Se emplea el material sin más purificación. c) 6-amino-1-(3-(ciclopropiltio)propil)-3,3-dimetil-indolin-2-ona Se sintetiza de modo similar al ejemplo 65b y 65c empleando el (3-bromopropil)(ciclopropil)sulfano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso marrón. EM ESI (m/z): 291.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 2.63- 2.58 (m, 2H), 2.00 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.89 (tt, J=4.3, 7.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.57 - 0.51 (m, 2H). d) N- (1-(3-(ciclopropiltío)propil)-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-6-il)isonicotinamida Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas una solución de la 6 -amino-1-(3-(ciclopropiltio)propil)-3,3-dimetil-indolin-2-ona (160 mg, 496 pmol), el cloruro de isonicotinoílo (84.2 mg, 595 pmol) y la DIPEA (192 mg, 260 ml, 1.49 mmol) en diclorometano (3 mi). Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente el EtOAc en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso amarillo (131 mg). EM ESI (m/z): 396.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 8.84 - 8.82 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.06 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.91 (tt, J=4 .4, 7.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 6H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.56 - 0 .51 (m, 2H). e) N- (1-(3-(ciclopropilsulfonil)propil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida A una solución de la N-(l-(3- (cic lopropiltio) propi 1)-3, 3-dimetil-2 -oxoindol in-6 -il )isonicotinamida (130 mg, 329 pmol) en metanol (1 mi) se le añade por goteo una solución de Oxone (303 mg, 493 pmol) en agua (1.00 mi). Pasadas 2 horas a temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaHCC , se secan con Na2SO4 y se concentran al vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano en metanol. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca (91 mg). EM ESI (m/z): 428.6 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) d = 8.84 - 8.82 (m, 2H), 7.93 (s, 1H) , 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.47 (d, J=1.6 Hz , 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 3.92 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.42 (tt, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 2H).
Ejemplo 71 N-(1-(3-(ciclopropilsulfonil)propil)-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar a los ej emplos 70 a-c , 26 y 70e empleando el ácido 3 -fluorisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM ESI (m/z) : 446.5 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDCls, 300 MHz) d = 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H) , 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 8.43 (d, J=13.7 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J=5.0, 6.5 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J=1.8, 8, 0 Hz, 1H) , 3.93 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.14 - 3.09 (m, 2H) , 2.42 (tt, J=4.8, 8, 0 Hz, 1H) , 2.36 - 2.26 (m, 2H) , 1.38 (s , 6H) , 1 .28 - 1.22 (m, 2H) , 1 . 09 - 1 . 02 (m, 2H) .
Ejemplo 72 N-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejerrplo 1 empleando el ácido 3-fluorisonicotínico. Se obtiene el conpuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 300.5 [(M+H)+].RMN-H1 (DMSO- D6, 400 MHz) d = 10.65 (s, 1H) , 10.38 (s, 1H) , 8.76 (d, J=l. l Hz, 1H) , 8.59 (dd, J=1.3, 4.8 Hz, 1H) , 7.69 - 7.67 (m, 1H) , 7.44 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.28 - 7.22 (m, 1H) , 7.21 - 7.12 (m, 1H) , 1.24 (s, 6H) .
Ej emplo 73 3-cloro-N-(1-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin- 6-il)isonicotinamida O Se sintetiza de modo similar al ejemplo 69 empleando el ácido 3-cloroisonicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM ESI (m/z): 374.5/376.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 8.74 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.18 (t, J=6.7 Hz, 1H), 1.90 (quin, J=5.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H).
Ejemplo 74 N-(3,3-dimetil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)indolin-6 il)-3-fluorisonicotinamida O F V En atmósfera de argón, a una solución de la N-(3,3-dimetil-2- oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida (ejemplo 72, 78 g, 261 pinol) en DMF (700 ml) se le añaden el trifluormetanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo (66.5 mg, 39.6 ml, 287 mp?) y el carbonato de cesio (93.4 mg, 287 mmo?). Pasadas 3 horas a temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae la fase acuosa con EtQAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente el diclorometano en metanol (con un 10 % de amoníaco) y después se tritura con éter de dietilo en heptano. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca (36 mg). EM ESI (m/z): 382,6 ((M+H)+], RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=4.9, 6.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J=8.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
Ejemplo 75 N-(3,3-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)etil)-2-oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida En atmósfera de argón, a una solución de la N-(3,3-dimeti1-2-oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida (ejemplo 72, 100 mg, 334 mmo?) en DMF (1.67 mi) se le añaden el metilsulfonileteno (35.5 mg, 31.6 ml, 334 miho?) y el carbonato de cesio (109 mg, 334 mhio?). Pasadas 3 horas a temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SC>4 y se evapora el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente el diclorometano en metanol (con un 10 % de amoníaco) y después por HPLC preparativa. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (60 mg). EM ESI (m/z): 406.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=1.3, 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=13.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=4.8, 6.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
Ejemplo 76 N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-6-il)isonicotinamida a) 6-cloro-1,3,3-trimeti1-pirrólo[2,3-b]piridin-2-ona En atmósfera de argón se añade en porciones durante 10 minutos una suspensión de la 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona (300 mg, 1.78 mmol) en THF seco (4.19 mi) a una suspensión del NaH (al 60% en aceite mineral, 285 mg, 7.12 mmol) en THF seco (1.74 mi) y se agita la mezcla reaccionante durante 20 minutos. Se añade con cuidado por goteo a 23 - 26°C durante 30 minutos el Mel (1.01 g, 445 ml, 7.12 mmol) y se agita la mezcla durante 3 horas más. Se trata la mezcla reaccionante con cuidado con 10 mi de una solución acuosa saturada de NH4CI y se diluye con EtOAc, agua y una solución acuosa saturada de NaHCC . Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secan con sulfato sódico y se evapora el disolvente. Se purifica el material en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente el heptano en acetato de etilo. Se aísla el compuesto epigrafiado en forma de sólido rojo (149 mg). EM ESI (m/z): 211.1/ 213.3 [(M+H)+]. RN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 7.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.38 (s, 6H). b) 6-(bencilamino)-1,3,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2 (3H)-ona A una mezcla de la 6-cloro-l,3,3-trimetil-lH-pirrolo- [2,3-b]piridin-2-ona (500 mg, 2.37 mmol), la bencilamina (763 mg, 778 ml, 7.12 mmol) y el tert-butóxido sódico (388 mg, 4.03 mmol) en tolueno (10 mi) se le añaden un aducto de cloroformo y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)(49.1 mg, 47.5 pmol) y el BINAP (29.6 mg, 47.5 mmo?). Se calienta la mezcla reaccionante a 115°C y se agita durante 48 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc, se le añade gel de sílice y se concentra la mezcla al vacío. Se purifica el material obtenido por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente el heptano en acetato de etilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (616 mg). EM ESI (m/z): 282.5 [(M+H)+].
RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.85 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). c) clorhidrato de la 6-amino-l,3,3-trimetil-1H-pirrolo- [2,3-b]piridin-2(3H)-ona Se somete a vacío una mezcla de la 6-(bencilamino)-1,3,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona (610 mg, 2.17 mmol) y una solución acuosa de HCl al 25% (1.2 g, 1 mi, 8.23 mmol) en etanol (20 mi) y se hace burbujear argón a través de la mezcla, tres veces. Se añade Pd (al 10% sobre carbón activo, 231 mg, 217 mmo?). Se repite la desgasificación, se somete a vacío tres veces y se hace burbujear hidrógeno a través de la mezcla. En atmósfera de hidrógeno, se calienta la mezcla reaccionante a 40°C y se agita a esta temperatura durante 4 horas. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un filtro de fibra de vidrio, se lava con EtOH y se evapora el disolvente. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido gris (388 mg) que se emplea sin más purificación. EM ESI (m/z): 192.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-De, 300 MHz) d = 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.21 (s, 6H). d) N- (1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 2 a partir del clorhidrato de la 6-amino-1,3,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2(3H)-ona y el clorhidrato del cloruro de isonicotinoílo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 297.5 [(M+H)+].
RMN-H1 (CDCls, 300 MHz) d = 8.88 - 8.80 (m, 2H), 8.39 (br s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
Ejemplo 77 N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-6-il)nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 2 empleando el clorhidrato de la 6-amino-l,3,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ona (ejemplo 76c) y el clorhidrato de cloruro de nicotinoílo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 297.5 [(M+H)+].
RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 9.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
Ejemplo 78 2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-IH-pirrólo- [2,3-b]piridin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 empleando el clorhidrato de la 6-amino-1,3,3-trimetil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2(3H)-ona (ejemplo 76c) y el ácido 2-metiliso-nicotínico. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente marrón. EM ESI (m/z): 311.6 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 300 Hz) d = 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
Ejemplo 79 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H pirrólo [3,2-c]piridin-6-il)isonicotina ida a) 6 -cloro-l-ciclopropil-3,3-dimetil-lH-pirrolo[3,2-c]-piridin-2(3H)-ona Se sintetiza de modo similar a los ejemplos 14a y 14b a partir de la 6-cloro-l,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ona (P. Eastwood y col., B100rg. Med. Chem. Lett.21(18), 5270- 5273, 2011 y EP2108641, 2009). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales amarillos. EM ESI (m/z): 237.4 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 8.04 (s, 1H), 7.04 (d, J=0.6 Hz, 1H), 2.65 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.14 - 1.07 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H). b) l-ciclopropil-6-(difenilmetilenoamino)-3,3-dimetil-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2(3H)-ona A una suspensión de la 6-cloro-1-ciclopropil-3,3-dimetil-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2(3H)-ona (1.789 g, 7.56 mmol), la difenilmetanoimina (2.05 g, 1.9 mi, 11.3 mmol, 1.5 equiv.) y el tert-butóxido sódico (1.23 g, 12.8 mmol) en tolueno (48 mi) se le añaden un aducto de cloroformo y tris (dibencilideno-acetona)dipaladio(0) (156 mg, 151 pmol) y el BINAP (94.1 mg, 151 mmo?). Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante 18 horas y se diluye con diclorometano. Se añade gel de sílice y se evapora el disolvente. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente el heptano en EtOAc . Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales marrones (2.31 g). EM ESI (m/z): 382.6 [(M+H)+]. c) 6-amino-1-ciclopropil-3 ,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]-piridin-2(3H)-ona Se calienta a 50°C durante 3 horas una suspensión de la l-ciclopropil-6-(difenilmetilenoamino)-3,3-dimetil-1H-pirrolo-[3,2-c]piridin-2(3H)-ona (2.31 g, 6.06 mmol), el acetato sódico (1.49 g, 18.2 mmol) y el clorhidrato de la hidroxilamina (926 mg, 13.3 mmol) en metanol (60 mi). Se diluye la mezcla reaccionante con metanol, se le añade gel de sílice y se evapora el disolvente. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano en metanol. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales de color blanco mate (1.1 g). EM ESI (m/z): 218.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 Hz) d = 7.73 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.89 0.84 (m, 2H). d) N- (l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrólo [3,2-c]piridin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 2 a partir de la 6-amino-1-ciclopropil-3,3-dimetil-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2(3H)-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM ESI (m/z): 323.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 8.86 - 8.84 (m, 2H), 8.65 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 2H), 2.72 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
Ejemplo 80 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-6-il)nicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 2 a partir del clorhidrato del cloruro de nicotinilo y la 6-amino-1-ciclo-propil-3,3-dimetil-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-2(3H)-ona (ejemplo 79c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 323.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 9.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.24 (td, J=2 .0, 7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (dd, J=4 .8, 8,1 Hz, 1H), 2.72 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H).
Ejemplo 81 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-6-il)-2-metilisonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 2-metilisonicotínico y la 6-amino-1-ciclopropil-3,3-di-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2(3H)-ona (ejemplo 79c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca mate. EM ESI (m/z): 337.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (dd, J=1.2, 5.0 Hz, 1H), 2.76 -2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
Ejemplo 82 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-6-il)isonicotinamida l-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-2(3H) ona En atmósfera de argón y enfriando con hielo, a una suspensión del tert-butóxido potásico (3.2 g, 28.0 mmol) en THF seco (10.5 mi) se le añade una suspensión de la 6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona (1 g, 5.59 mmol) en THF seco (8,1 mi). Se añade un complejo de sulfuro de dimetilo y bromuro de cobre (I) (116 mg, 559 mmo?). Se añade con cuidado por goteo a la misma temperatura durante 15 minutos el Mel (1.59 g, 699 ml, 11.2 mmol) en THF (1 mi). Se retira el baño de enfriamiento. Pasados 30 minutos a temperatura ambiente se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade una solución acuosa saturada de NH4C1 (20 mi). Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con Na2SO4 y se evapora el disolvente. Se purifica el material en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente el heptano en acetato de etilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido rosa (470 mg). EM ESI (m/z): 197.1/ 199.2 [(M+H)+].
RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 8.13 (br s, 1H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H). b) 6-cloro-1-ciclopropil-3,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2 (3H)-ona A una suspensión de la 6-cloro-3,3-dimetil-lH-pirrolo- [2,3-b]piridin-2(3H)-ona (150 mg, 763 miho?), el ácido ciclopropilborónico (131 mg, 1.53 mmol), el acetato de cobre (II) (145 mg, 801 mmo?) y la DMAP (280 mg, 2.29 mmol) en tolueno (15 mi) se le añade la bis(trimetilsilil)-amida sódica (2 M en THF, 400 ml, 801 mmo?). Haciendo burbujear aire seco a través de la mezcla reaccionante se calienta esta a 95°C y se agita durante 16 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa 1 M de HCl (20 mi) y se extrae con tBuOMe. Se lavan las fases orgánicas con una solución acuosa 1 M de HCl y salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran al vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente el heptano en acetato de etilo. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo viscoso (178 mg). EM ESI (m/z): 237,5, 239.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.10 - 1.03 (m, 4H). c) clorhidrato de la 6-amino-1-ciclopropil-3,3-dimetil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-2(3H)-ona Se sintetiza de modo similar a los ejemplos 76b y 76c. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido gris. EM ESI (m/z): 218.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMS0-D6, 300 MHz) d = 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 0.98 - 0.86 (m, 4H). d) N- (l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 2 empleando el clorhidrato de la 6-amino-1-ciclopropil-3,3-dimetil-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-2(3H)-ona. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 323.6 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 300 MHz) d = 8.92 - 8.79 (m, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.08 - 1.01 (m, 4H).
Ejemplo 83 2-cloro-N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)isonicotinamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 2-cloroisonicotínico y la 6-amino-l-ciclopropil-3,3-di-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2(3H)-ona (ejemplo 79c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM ESI (m/z): 357.5/359.5 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3/ 300 MHz) d = 8.61 (dd, J=0.6, 5.0 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (dd, J=1.4, 5.2 Hz, 1H), 2.72 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
Ejemplo 84 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-6-il)-2-metilpirimidina-5-carboxamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico y la 6-amino-1-ciclo-propil-3,3-dimetil-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2 (3H)-ona (ejemplo 79c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales ligeramente amarillos. EM ESI (m/z): 338,6 [ (M+H) +] . RMN-H1 (CDCls, 300 MHz ) d = 9.17 (s, 2H) , 8.15 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 2.85 (s, 3H) , 2.72 (tt, J=3.8, 7 .0 Hz, 1H) , 1.39 (s, 6H) , 1.20 - 1.13 (m, 2H) , 0.96 - 0.91 (m, 2H).
Ejemplo 85 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrólo [3,2-c]piridin-6-il)isoxazol-5-carboxamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido isoxazol-5-carboxílico y la 6-amino-l-ciclopropil-3,3-di-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2(3H)-ona (ejemplo 79c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM ESI (m/z): 313.4 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 8.93 (br s, 1H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.0Hz, 1H), 2.71 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H).
Ejemplo 86 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-6-il)-1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 1-metil-lH-pirazol-5-carboxílico y la 6-amino-l-ciclo-prqpil-3,3-dimetil-lH-pirrolo[3,2-cjpiridin-2(3H)-ona (ejemplo 79c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM ESI (m/z): 326.5 t(M+H)-]. RMN-H1 (CDC13, 300 MHz) d = 8.36 (br s, 1H), 8.09 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 2.72 (tt, J=3.6, 7.1Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H).
Ejemplo 87 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [3,2-c]piridin-6-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico y la 6-amino-l-ciclo-propil-3,3-dimetil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2(3H)-ona (ejemplo 79c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de cristales blancos. EM ESI (m/z): 326.5 [(M+H)+]. RN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 9.36 (s, 1H), 8.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.70 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H).
Ejemplo 88 N- (l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-6-il)-2-metoxipirimidina-5-carboxamida Se calienta a 60°C durante 30 minutos una solución del ácido 2-metoxipirimidina-5-carboxílico (70.9 mg, 460 pmol) y el CDI (82.1 mg, 506 mmo?) en DMF (2 mi) y se enfría a temperatura ambiente. Se añade la 6-amino-1-ciclopropil-3,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2(3H)-ona (ejemplo 79c, 100 mg, 460 pmol) y se calienta la mezcla a 60°C durante 18 horas. Se añaden a la mezcla reaccionante más cantidad de ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxílico (70.9 mg, 460 umol) y de CDI (82.1 mg, 506 pmol). Pasadas 2 horas a 60°C se añade ácido cítrico (460 ml, 460 mpio?) a la mezcla reaccionante y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade agua (25 mi) y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se evapora el disolvente. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente el heptano en EtOAc, después se purifica por HPLC preparativa y posteriormente se purifica por cromatografía flash a través de gel de sílice empleando como eluyente el EtOAc en DCM. Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (27 mg). EM ESI (m/z): 354.2 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCI3, 300 Hz) d = 9.08 (s, 2H), 8.61 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.72 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 0.96 0.90 (m, 2H).
Ejemplo 89 N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico y la 6-amino-1-ciclopropil-3,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2(3H)-ona (ejemplo 79c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso ligeramente marrón. EM ESI (m/z): 327.6 [(M+H)+]. RMN-H1 (CDCl3, 300 MHz) d = 8.84 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 2.70 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 0.95 - 0 .89 (m, 2H).
Ejemplo 90 N- (l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-6-il)-2-(trifluormetil)pirimidina-5-carboxamida F,C A Se sintetiza de modo similar al ejemplo 26 a partir del ácido 2-(trifluormetil)pirimidina-5-carboxílico y la 6-amino-l-ciclopropil-3,3-dimetil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2(3H)-ona (ejemplo 79c). Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM ESI (m/z): 392.1 [(M+H)+]. RMN-H1 (DMSO-De, 600 MHz) d = 11,49 (s, 1H), 9.53 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.77 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.82 - 0.79 (m, 2H).
Ensayos biológicos y datos Ahora se ha encontrado que los compuestos de las fórmulas I y 1-1 pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades del SNC.
Los compuestos descritos de las fórmulas I y 1-1 reducen la hiperlocomoción inducida por el L-687,414. Esto se evalúa empleando un sistema computerizado de seguimiento de la actividad animal de tipo Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System (Omnitech Electronics, Columbus, Ohio) para cuantificar la actividad locomotora. Se mantienen los animales en ciclos de 12 h de luz/oscuridad y los ensayos se realizan durante el período de luz. Cada cámara de seguimiento de la actividad consiste en una jaula de plexiglás (41x41x28 cm; anchuraxlongitudxaltura) con cama de serrín en el pavimento, rodeada por rayos infrarrojos de sensores invisibles, horizontales y verticales. Se dividen las jaulas experimentales con un tabique de plexiglás que proporciona a cada ratón un espacio de 20x20 cm para moverse.
Se conectan las jaulas a un aparato Digiscan Analyzer conectado a un ordenador, que recoge constantemente la información de la situación suministrada por los rayos infrarrojos. Se toman cada 5 min registros de las interrupciones de los rayos de la célula fotoeléctrica de cada animal individual a lo largo de la duración de la sesión experimental y la suma de los 6 primeros períodos se toma como parámetro final. Se administran los compuestos por vía oral (p.o.) 15 min antes de la inyección s.c. de 50 mg/kg de L-687,414, o por vía intraperitoneal (i.p.) al mismo tiempo que la inyección s.c. de 50 mg/kg de L-687,414. Se trasladan los ratones desde su propia jaula a las cámaras de grabación durante una fase de habituación de 15 min, dejando que exploren libremente su nuevo entorno. Se graba la actividad horizontal actividad durante un período de 30-min. Se calcula la inhibición en % de la hiperlocomoción inducida por el L-687,414 con arreglo a la siguiente ecuación: ((veh+L-687,414 actividad horizontal - fármaco+L-687,414 actividad horizontal)/veh+L-687,414 actividad horizontal) x 100 Los valores ID50, definidos como las dosis de cada compuesto que producen la inhibición del 50% de la hiperlocomoción inducida por el L-687,414, se calculan por un análisis de regresión lineal de los datos de dosis-respuesta empleando un programa de ajuste basado en el Excel.
Se da por supuesto que los datos no estarán distribuidos normalmente, por lo tanto los grupos tratados con los compuestos de ensayo se comparan estadísticamente con el * grupo de control (tratados con el vehículo) aplicando tests Mann Whitney U de una cola. En estadística, el test Mann-Whitney U (también llamado test Mann-Whitney-Wilcoxon (MWW) o test de suma de rangos de Wilcoxon) es un test de hipótesis estadística no paramétrica para evaluar si una de dos muestras de observaciones independientes tiende a tener valores mayores que la otra. Es uno de los tests de significancia no paramétrica mejor conocidos. El valor p indica la probabilidad de que dos grupos sean significativamente diferentes entre sí y el valor de < 0.05 se acepta en general como criterio, que implica que hay una probabilidad > 95% de que los dos grupos sean realmente diferentes entre sí. Los valores P recogidos en la tabla 1 son de una cola, ya que solamente se esperan y se investigan las disminuciones de la locomoción (Mann, H. B., Whitney, D. R., "On a Test of Wheter one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics 18 (1), 50-60, 1947).
Tabla 1 Efectos de los compuestos de la fórmula I en la hiperlocomoción inducida por el L-687,414 Tal como se ha mencionado antes, se han ensayado algunos compuestos en el SmartCube®, un sistema analítico desarrollado por PsychoGenics Inc.
Se utiliza el SmartCube® para comparar las características de comportamiento de un compuesto ensayado con una base de datos de características de comportamiento obtenidas con un conjunto grande fármacos de referencia aprobados clínicamente, agrupados por indicaciones. De este modo pueden predecirse los efectos neurofarmacológicos de un compuesto de ensayo por similitud con los grupos principales de compuestos, por ejemplo antisicóticos, ansiolíticos y antidepresivos. Esta estrategia es ideal para explorar colecciones de fármacos ya existentes o de candidatos a fármacos de neurofarmacología previamente desconocida, lo cual podría facilitar el desarrollo de tratamientos nuevos e inesperados para trastornos siquiátricos.
Algunos compuestos de la presente invención se inyectan por vía intraperitoneal (i.p.) en diferentes dosis 15 minutos antes del ensayo. Se utilizan por lo menos 8 ratones en cada grupo de tratamiento. Los videos digitales de los sujetos se procesan con algoritmos de visión computerizados para extraer más de 2000 mediciones dependientes, que incluyen la frecuencia y la duración de muchos estados diferentes de comportamiento. Los resultados de estas clasificaciones se presentan en gráficos de barras para cada dosis (mg/kg), el eje Y indica la probabilidad relativa de que este compuesto de ensayo sea eficaz para una indicación específica del SNC.
Los gráficos de barras de los compuestos ilustrativos 29 y 30 se representan en las figuras 1 y 2. A título comparativo, las características de comportamiento de la risperidona, un antisicótico atípico, se representan en la figura 3 (respecto a características de comportamiento de otros antisicóticos atípicos, p.ej. la clozapina, olanzapina, véase también Roberds y col., Frontiers in Neuroscience, vol. 5, art. 103, 1-4, 2011). Los compuestos de la presente invención presentan características similares a las de los antisicóticos atípicos. Se realiza un análisis independiente de los datos no clasificados para determinar la similitud de los compuestos ilustrativos con las dosis activas de antisicóticos atípicos conocidos. Para este análisis se emplea la relación de discriminación como medida de la separabilidad entre los dos fármacos, es decir, la "distinguibilidad" de un fármaco respecto al otro. Una relación igual al 50 % (ó 0.5) equivale a una distinguibilidad cero. Los datos empíricos han demostrado que una relación umbral de la separación fiable se sitúa en el 70 %, es decir, dos fármacos, que tienen una relación de discriminación del 70 % o inferior, se consideran similares, mientras que una relación de discriminación superior al 70 % indica que dos fármacos no son similares. En la siguiente tabla se recogen los análisis de similitud de compuestos seleccionados de la presente invención con varios antisicóticos atípicos. En la mayoría de los casos, los compuestos ilustrativos tienen similitud con la risperidona, clozapina y olanzapina, con una relación de discriminación de < 0.70.
Tabla 2: Datos de compuestos de la fórmula I que presentan efectos en el SmartCube® Por consiguiente, puede suponerse que los compuestos presentes tienen eficacias similares a las de los antisicóticos atípicos conocidos en pacientes humanos.
Figura 1 : características del compuesto 29 en el SmartCube® que presenta un perfil similar al de los antisicóticos atípicos.
Figura 2: características del compuesto 30 en el SmartCube® que presenta un perfil similar al de los antisicóticos atípicos.
Figura 3: características del antisicótico atípico risperidona en el SmartCube®.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (I-1) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de las fórmulas (I) y (I-1) pueden procesarse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos y similares. Sin embargo, en función de la sustancia activa es posible que no sea necesario el uso de vehículos para el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los vehículos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de las fórmulas (I) y (I-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención así como un proceso para su producción, que consiste en alojar uno o más compuestos de las fórmulas I y 1-1 y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes. Los compuestos activos pueden utilizarse también en forma de profármacos.
Tal como se ha mencionado también anteriormente, es un objeto de la presente invención el uso de los compuestos de las fórmulas (I) y (1-1) para la fabricación de medicamentos destinados a la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas previamente.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, tendrá que ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administración oral o parenteral se sitúa entre 0.01 y 20 mg/kg/día, siendo preferida una dosis de 0.1-10 mg/ kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para una persona adulta que pese 70 kg se situará por tanto entre 0.7 y 1400 mg al día, con preferencia entre 7 y 700 mg al día.
Fabricación de composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención Ejemplo A Se fabrican tabletas de la composición siguiente de una manera convencional. mg/tableta ingrediente activo 100 lactosa en polvo 95 almidón de maíz blanco 35 polivinilpirrolidona 8 carboximetilalmidón sódico 10 estearato magnésico 2 peso de la tableta 250 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Compuesto de la fórmula I caracterizado porque: es fenilo o un grupo heteroan lo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo y pirazolilo; es fenilo o piridinilo, pero el átomo de N del grupo piridinilo puede ocupar cualquiera de las posiciones libres; R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o halógeno; n es el número 1 ó 2; si n es el número 2, R1 puede ser el mismo o no; R2/R2' son con independencia entre sí alquilo inferior o junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-6; R3 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-6, CH2-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 en el que un átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por -O-, (CH2)3-O-cicloalquilo C3-6, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por halógeno, (CH2)3-S(O)2-cicloalquilo C3-6 o (CH2)2-S(0)2-alquilo inferior; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; m es el número 1 ó 2; si m es el número 2, R4 puede ser igual o no; así como sus sales farmacéuticamente aceptables, una mezcla racémica, sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros.
2. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p y es fenilo.
3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque los compuestos son: N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-iso-nicotinamida (conocido) N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-iso-nicotinamida N-(1'-metil-2'-oxoespiro[ciclopentano-1,3'-indolin]-6'-il)-isonicotinamida N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida 2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida 4-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida 6-metoxi-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida N-(7-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida 3-metoxi-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metiliso-nicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida 4-cloro-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida N-(5-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida N-(5-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metíliso-nicotinamida N-(7-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida N-(5-fluor-l,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida 2-cloro-N-(1,3,3,7-tetrametil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida 2-cloro-6-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-nicotinamida 3-cloro-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(7-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metiliso-nicotinamida 3-flúor-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida 3-cloro-N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluoriso-nicotinamida N-(7-fluor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-6-metil-nicotinamida 5-fluor-2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida N-(5-cloro-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(5-cloro-l,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metiliso-nicotinamida N-(l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6- il)iso-nicotinamida N-(l-isopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)nicotinamida N-(l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-nicotinamida N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metiliso-nicotinamida 3-cloro-N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida N-(l-etil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluoriso-nicotinamida N-(l-isopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida 4-flúor-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)benzamida 3-cloro-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)picolinamida N-(l-ciclopentil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluoriso-nicotinamida N-(l-ciclopropil-5-fluor-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-2-metilisonicotinamida N-(5,7-diflúor-1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-isonicotinamida 3-flúor-N-(5-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida N-(5,7-difluor-1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -2 -metil-isonicot inamida N-(5,7-difluor-l,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida 3-cloro-N-(5-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida N-(1-(ciclopropilmetil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)iso-nicotinamida N-(1-(ciclopropilmetil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-5-fluor 2-metilisonicotinamida N-(1'-ciclopropil-2'-oxoespiro [ciclopropano-1,3'-indolin]-6'-il)isonicotinamida 3-cloro-N-(1'-ciclopropil-2'-oxoespiro[ciclopropano-1,3'-indolin]-6'-il)isonicotinamida N-(1'-ciclopropil-2'-oxoespiro [ciclopropano-1,3'-indolin]-6'-il)-3-fluorisonicotinamida N-(3,3-dimetil-1-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida N-(3,3-dimetil-1-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida N- (1 ' -ciclopropil-2 ' -oxoespiro [ciclopropano- 1 , 3 ' -indolin] -6 ' -il) -2 -metilisonicotinamida 3-cloro-N-(7-flúor-1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)iso nicotinamida 3-cloro-N-(3,3-dimetil-l-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6- il)iso-nicotinamida N-(3,3-dimetil-1-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-il)-2-metil-isonicotinamida N-(3,3-dimetil-l-(oxetan-3-il)-2-oxoindolin-6-i1)nicotinamida N-(1-(3-ciclopropoxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida N-(1-(3-ciclopropoxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-isonicotinamida 3-fluor-N-(1-(hidroximetil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-isonicotinamida 3-fluor-N-(1-(2-hidroxietil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-isonicotinamida 3-fluor-N-(1-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(1-(3-(ciclopropilsulfonil)propil)-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-6-il)isonicotinamida N-(1-(3-(ciclopropilsulfonil)propil)-3,3-dimetil-2-oxo-indolin-6-il)isonicotinamida N-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida 3-cloro-N-(1-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-il)isonicotinamida N-(3,3-dimetil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoretil)indolin-6-il)-3-fluorisonicotinamida o N-(3,3-dimetil-l-(2-(metilsulfonil)etil)-2-oxoindolin-6- il)-3-fluorisonicotinamida.
4. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: |(N2) es pirimidinilo o imidazolilo y es fenilo.
5. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque los compuestos son: 2,6-dimetil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)pirimidina-4-carboxamida 1-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)-1H-imidazol-2-carboxamida 2,4-dimetil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)pirimidina-5-carboxamida o 2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxoindolin-6-il)pirimidina-5-carboxamida.
6. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: |(N1) es pirimidinilo, isoxazolilo o pirazolilo y (N2) es piridinilo.
7. Compuesto de la fórmula I de conformidad con ualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6 caracterizado orque los compuestos son: N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)-2-metilpirimidina-5-carboxamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)isoxazol-5-carboxamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)-1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)-l-metil-lH-pirazol-3-carboxamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)-2-metoxipirimidina-5-carboxamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)-3-metilisoxazol-4-carboxamida o N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)-2-(trifluormetil)pirimidina-5-carboxamida.
8. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque : son ambos piridinilo.
9. Compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 8, caracterizado porque los compuestos son: N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-6-il)isonicotinamida N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3- b]piridin-6-il)isonicotinamida N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-6-il)nicotinamida 2-metil-N-(1,3,3-trimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-6-il)isonicotinaraida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3, 2-c] iridin-6-il)isonicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)nicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [3,2-c]piridin-6-il)-2-metilisonicotinamida N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo- [2,3-b]piridin-6-il)isonicotinamida o 2-cloro-N-(l-ciclopropil-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-6-il)isonicotinamida.
10. Combinación de un compuesto de la fórmula I o de la N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-6-il)-2-metil isonicotinamida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque contiene un antisicótico, antidepresivo, ansiolítico o estabilizador del humor ya conocido y comercial.
11. Combinación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el fármaco antisicótico comercial es la olanzapina (Zyprexa), clozapina (Clozaril), risperidona (Risperdal), aripiprazol (Abilify) o ziprasidona.
12. Combinación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el fármaco antidepresivo comercial es el citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro, Cipralex), paroxetina (Paxil, Seroxat), fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft, Lustral), duloxetina (Cy balta), milnacipran (Ixel, Savella), venlafaxina (Effexor) o mirtazapina (Remeron).
13. Combinación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el fármaco ansiolítico comercial es el alprazolam (Helex, Xanax, Xanor, Onax, Alprox, Restilo, Tafil, Paxal), clordiazepóxido (Librium, Risolid, Elenium), clonazepam (Rivotril, Klonopin, Iktorivil, Paxam), diazepam (Antenex, Apaurin, Apzepam, Apozepam, Hexalid, Pax, Stesolid, Stedon, Valium, Vival, Valaxona), Estazolam (ProSom), eszopiclone (Lunesta), zaleplon (Sonata, Starnoc), zolpidem (Ambien, Nytamel, Stilnoct, Stilnox, Zoldem, Zolnod), pregabalina (Lyrica) o gabapentina (Fanatrex, Gabarone, Gralise, Neurontina, Nupentina).
14. Combinación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el estabilizador de humor comercial es la carba azepina (Tegretol), Lamotrigina (Lamictal), litio (Eskalith, Lithane, Lithobid) o el ácido valproico (Depakote).
15. Proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2 con un compuesto de la fórmula O (R1)-|(N1) para formar un compuesto de la fórmula 2 P2 en la que X es hidroxi o cloro y los demás grupos tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque se obtiene por un proceso de conformidad con la reivindicación 15.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
18. Composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y un vehículo terapéuticamente activo para usarse en el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, que son síntomas positivos (psicosis) o negativos de la esquizofrenia, el abuso de sustancias, la adicción al alcohol y las drogas, los trastornos obsesivo-compulsivos, el desequilibrio cognitivo, los trastornos bipolares, los trastornos del humor, la depresión mayor, la depresión resistente, los trastornos de ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, el autismo, la enfermedad de Parkinson, el dolor crónico, el trastorno de personalidad "borderline", los trastornos del sueño, el síndrome de la fatiga crónica, la rigidez, los efectos antiinflamatorios en la artritis y los problemas de equilibrio.
19. Uso de un compuesto de la fórmula 1-1 en donde: es fenilo o un grupo heteroarilo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo y pirazolilo; es fenilo o piridinilo, pero el átomo de N del grupo piridinilo puede ocupar cualquiera de las posiciones libres; R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o halógeno; n es el número 1 ó 2; si n es el número 2, R1 puede ser el mismo o no; R2/R2' son con independencia entre sí alquilo inferior o junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-6; R3 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-6, CH2-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 en el que un átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por -O-, (CH2)3-O-cicloalquilo C3-6, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por halógeno, (CH2)3-S(O)2-cicloalquilo C3-6 o (CH2)2-S(O)2-alquilo inferior; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; m es el número 1 ó 2; si m es el número 2, R4 puede ser igual o no; así como de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una mezcla racémica, sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros, para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que son síntomas positivos o negativos de la esquizofrenia, el abuso de sustancias, la adicción al alcohol y las drogas, los trastornos obsesivo-compulsivos, el desequilibrio cognitivo, los trastornos bipolares, los trastornos del humor, la depresión mayor, la depresión resistente, los trastornos de ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, el autismo, la enfermedad de Parkinson, el dolor crónico, el trastorno de personalidad "borderline", los trastornos del sueño, el síndrome de la fatiga crónica, la rigidez, los efectos antiinflamatorios en la artritis y los problemas de equilibrio.
20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y el compuesto N-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-metil-isonicotinamida para usarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que son síntomas positivos o negativos de la esquizofrenia, el abuso de sustancias, la adicción al alcohol y las drogas, los trastornos obsesivo-compulsivos, el desequilibrio cognitivo, los trastornos bipolares, los trastornos del humor, la depresión mayor, la depresión resistente, los trastornos de ansiedad, la enfermedad de Alzheimer, el autismo, la enfermedad de Parkinson, el dolor crónico, el trastorno de personalidad "borderline", los trastornos del sueño, el síndrome de la fatiga crónica, la rigidez, los efectos antiinflamatorios en la artritis y los problemas de equilibrio. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a 2-oxo-2,3-dihidro-indoles de la fórmula general en la que: es fenilo o un grupo heteroarilo elegido entre piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo y pirazolilo; \ es fenilo o piridinilo, pero el átomo de N del grupo piridinilo puede ocupar cualquiera de las posiciones libres; R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o halógeno; n es el número 1 ó 2; si n es el número 2, R1 puede ser el mismo o no; R2/R2' son con independencia entre sí alquilo inferior o junto con el átomo de carbono, al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-6; R3 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-6, CH2-cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 en el que un átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por -O-, (012)3-O-cicloalquilo C3-6, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por halógeno, (CH2)3-S(O)2-cicloalquilo C3-6 o (CH2)2-S(0)2-alquilo inferior; R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; m es el número 1 ó 2; si m es el número 2, R4 puede ser igual o no; así como a sus sales farmacéuticamente aceptables, a una mezcla racémica, a sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos y/o estereoisómeros.
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