EA027176B1 - 2-оксо-2,3-дигидроиндолы для лечения расстройств центральной нервной системы - Google Patents

2-оксо-2,3-дигидроиндолы для лечения расстройств центральной нервной системы Download PDF

Info

Publication number
EA027176B1
EA027176B1 EA201590438A EA201590438A EA027176B1 EA 027176 B1 EA027176 B1 EA 027176B1 EA 201590438 A EA201590438 A EA 201590438A EA 201590438 A EA201590438 A EA 201590438A EA 027176 B1 EA027176 B1 EA 027176B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxoindolin
dimethyl
isonicotinamide
trimethyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
EA201590438A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590438A1 (ru
Inventor
Даниэла Бруннер
Джессика Мэлберг
Бавани Г. Шанкар
Сабина Кольцевски
Анья Лимберг
Эрик Принссен
Клаус Ример
Теодор Штолль
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47044777&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027176(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201590438A1 publication Critical patent/EA201590438A1/ru
Publication of EA027176B1 publication Critical patent/EA027176B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к 2-оксо-2,3-дигидроиндолам общей формулы (I)где (N) представляет собой фенильную или гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, имидазолила, изоксазолила или пиразолила; (N) представляет собой фенил или пиридинил, где атом N в пиридинильной группе может находиться во всех свободных положениях; Rпредставляет собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или атом галогена; n равно 1 или 2; если n равно 2, Rмогут быть одинаковыми или не одинаковыми; R/Rнезависимо друг от друга представляют собой низший алкил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сциклоалкильное кольцо; Rпредставляет собой низший алкил, Сциклоалкил, СН-Сциклоалкил, Сциклоалкил, где один атом углерода в кольце заменен на -О-, (СН)-О-Сциклоалкил, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, (СН)-S(О)-Сциклоалкил или (СН)-S(О)-низший алкил; Rпредставляет собой водород, атом галогена или низший алкил; m равно 1 или 2; если m равно 2, Rмогут быть одинаковыми или не одинаковыми; а также к их фармацевтически приемлемым солям, к рацемической смеси или соответствующему ей энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или их стереоизомеру.

Description

Изобретение относится к 2-оксо-2,3-дигидроиндолам общей формулы
где ХХ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, имидазолила, изоксазолила или пиразолила;
[Ню]
Χβ представляет собой фенил или пиридинил, где атом N в пиридинильной группе может находиться во всех свободных положениях;
К1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или атом галогена;
η равно 1 или 2; если η равно 2, К1 могут быть одинаковыми или не одинаковыми;
К2/К2' независимо друг от друга представляют собой низший алкил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкильное кольцо;
К3 представляет собой низший алкил, С3-6циклоалкил, СН2-С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил, где один атом углерода в кольце заменен на -О-, (СН2)3-О-С3-6циклоалкил, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, (СН2)3-8(О)2-С3-6циклоалкил или (СН2)2-8(О)2низший алкил;
К4 представляет собой водород, атом галогена или низший алкил;
т равно 1 или 2; если т равно 2, К4 могут быть одинаковыми или не одинаковыми;
а также к их фармацевтически приемлемым солям, к рацемической смеси или соответствующему ей энантиомеру, и/или оптическому изомеру, и/или стереоизомеру, и к применению соединений формулы 1-1
где Χβ представляет собой фенильную или гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, имидазолила, изоксазолила или пиразолила;
[Γ(Ν^ 'г представляет собой фенил или пиридинил, где атом N в пиридинильной группе может находиться во всех свободных положениях;
К1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкил, замещенный атомом галогена, низший алкокси или атом галогена;
η равно 1 или 2; если η равно 2, К1 могут быть одинаковыми или не одинаковыми;
К2/К2' независимо друг от друга представляют собой низший алкил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкильное кольцо;
К3 представляет собой водород, низший алкил, С3-6циклоалкил, СН2-С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил, где один атом углерода в кольце заменен на -О-, (СН2)3-О-С3-6циклоалкил, низший алкил, замещенный гидрокси, низший алкил, замещенный атомом галогена, (СН2)3-8(О)2-С3-6циклоалкил или (СН2)28(О)2-низший алкил;
К4 представляет собой водород, атом галоген или низший алкил;
т равно 1 или 2; если т равно 2, К4 могут быть одинаковыми или не одинаковыми;
а также их фармацевтически приемлемых солей, рацемической смеси или соответствующего ей энантиомера, и/или оптического изомера, и/или стереоизомера, для лечения некоторых расстройств центральной нервной системы (ЦНС), которые представляют собой позитивные (психоз) и негативные симптомы шизофрении, злоупотребление лекарственными средствами, алкогольную и лекарственную зависимость, обсессивно-компульсивные расстройства, когнитивное нарушение, биполярные расстройства, расстройства настроения, глубокую депрессию, терапевтически резистентную депрессию, тревожные расстройства, болезнь Альцгеймера, аутизм, болезнь Паркинсона, хроническую боль, пограничное расстройство личности, нарушения сна, синдром хронической усталости, тугоподвижность, противовоспалительные эффекты при артрите и нарушения равнове- 1 027176 сия.
Схожие по структуре соединения описаны, например, в \7О 2007063925 (А51е11а5 РЬагтаДарап), где описанные активные соединения имеют ΝΗΚ-замещение на расположенной слева фенильной или гетероарильной группе, для лечения боли; в \УО 0056709 и \УО 0008202 (8идеп, 1пс./И8А) описываются соединения без замещения по 2-оксо-2,3-дигидроиндольному кольцу для лечения рака, гепатита, глазных заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний; в ΌΕ 3925584, ЕР0344634, ΌΕ 3803775, И8 4835280, И8 4810801, ΌΕ 3501497, ЕР0161632 и ΌΕ 3417643 (ВоеЬгшдег Маиийеш/ОЕ) описываются производные 2-оксо-2,3-дигидроиндолов без замещения в положении 1 (атом Ν) для применения в качестве промежуточных соединений или для лечения болезней сердца и системы кровообращения, для воздействия на функцию тромбоцитов и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
В настоящее время обнаружено, что соединения формул I и 1-1 могут быть использованы для лечения заболеваний ЦНС. Показано, что описанные соединения способствуют регрессии индуцированной Ь687414 ((3К,4К)-3-амино-1-гидрокси-4-метилпирролидин-2-оном, антагонистом глицинового сайта NМ^Α(N-метил-^-аспартат)-рецепторов) гиперлокомоции, поведенческой фармакодинамической мышиной модели для предсказания эффективности в отношении шизофрении у являющихся людьми пациентов, описанной Ό. А1ЬегаО и др. в РЬагтасо1о§у, ВюсНепизКу апб Вейауюг, 97 (2010), 185-191. Авторы описали, что гиперлокомоция, индуцированная под действием Ь-687414, ингибировалась рядом известных антипсихотических лекарственных средств. Соединения формулы I и 1-1 демонстрируют заметную активность в этой модели. Эти данные предсказывают наличие антипсихотической активности у соединений по настоящему изобретению, что делает их полезными для лечения шизофрении и других расстройств, которые описаны выше. Эти результаты показаны в табл. 1.
Помимо устранения симптомов Ь-687414-индуцированной гиперлокомоции в эксперименте, описанном выше, некоторые соединения по настоящему изобретению были протестированы в 8таг1СиЬе®, автоматизированной системе, в которой поведение обработанных соединениями мышей в ответ на стимуляции фиксируют с помощью цифровой видеотехники и анализируют, используя компьютерные алгоритмы (КоЬегбз е1 а1., Ргоийегк ίη №иго8с1епсе, 2011, νο1. 5, Ай. 103, 1-4). Таким образом, нейрофармакологические эффекты тестируемого соединения могут быть предсказаны на основании сходства с основными классами соединений, такими как антипсихотические средства, анксиолитики и антидепрессанты. В примерах 29 и 30 продемонстрировано сходство с атипичными антипсихотическими средствами, предсказывающее тем самым эффективность, аналогичную атипичным антипсихотическим средствам для являющихся людьми пациентов. Результаты показаны в табл. 2.
Шизофрения представляет собой комплексную группу психических расстройств, обычно появляющихся в позднем подростковом возрасте или в раннем взрослом возрасте с распространенностью по всему миру, составляющей приблизительно 1% взрослого населения, которая имеет огромный социальный и экономический эффект. Критерии Ассоциации европейских психиатров (1п1егпаОопа1 с1а55|Пса11оп о£ άίδеазез (1СЮ) - Международная классификация болезней) и Американской ассоциации психиатров (Ю1адпойю апб 81аО5Цса1 Мапиа1 о£ Мейа1 Ойогбеге (Ό8Μ) - Руководство по диагностике и статистике психических расстройств) в отношении диагностики шизофрении требуют наличия двух или более характерных симптомов: бредовых расстройств, галлюцинаций, дезорганизованной речи, глубоко дезорганизованного или кататонического стиля поведения (позитивных симптомов) или негативных симптомов (алогии, аффективной тупости, отсутствии мотивации, ангедонии). Как группа, люди с шизофренией имеют функциональные нарушения, начало проявления которых может быть обнаружено в детском возрасте, которые могут продолжаться на протяжении всей взрослой жизни и делать большинство пациентов неспособными поддерживать нормальную трудовую деятельность или иным образом выполнять нормальную социальную функцию. Кроме того, они имеют сокращенную продолжительность жизни по сравнению с населением в целом и страдают от повышения заболеваемости целым рядом других нейропсихиатрических синдромов, включая злоупотребление лекарственными средствами, обсессивнокомпульсивные симптомы и патологические непроизвольные движения, до проведения лечения антипсихотическими средствами. Шизофрения также ассоциирована с целым рядом когнитивных нарушений, биполярных расстройств, глубокой депрессией и тревожными расстройствами, тяжесть которых ограничивает жизнедеятельность пациентов, даже когда психотические симптомы находятся под удовлетворительным контролем. Первичное лечение шизофрении заключается в применении антипсихотических средств. Антипсихотические средства, например рисперидон, оланзапин, однако, не существенно ослабляет негативные симптомы и когнитивную дисфункцию.
Антипсихотические лекарственные средства продемонстрировали клиническую эффективность в отношении лечения приведенных ниже заболеваний:
фибромиалгия, которая представляет собой синдром, характеризующийся хронической генерализованной болью, ассоциированной с разными соматическими симптомами, такими как нарушения сна, усталость, туго подвижность, нарушения равновесия, гиперчувствительность к физическим и психологическим внешним стимулам, депрессия и тревога (ΠΝ8 Όπίβδ, 2012, 26(2): 135-53);
шизоаффективные расстройства, которые включают психотические и аффективные симптомы, это расстройство попадает в спектр между биполярными расстройствами (с депрессивными и маниакальны- 2 027176 ми эпизодами, алкогольной и лекарственной зависимостью, злоупотреблением лекарственными средствами) и шизофренией. ί. С1ш. РкусЫайу, 2010, 71, §ирр1. 2, 14-9; РеШай. Итидк, 2011, 13(5), 291-302;
глубокая депрессия: ВМС Ркусйайу, 2011, 11, 86;
терапевтически резистентная депрессия: 1оигпа1 οί РкусЬорйагтасо1оду, 0(0), 1-16;
тревога: Еигореап Ыеигор8усЬорЬагтасо1о§у, 2011, 21, 429-449;
биполярные расстройства: ЕпсерНа1е. 1п1етпайопа1 ί. оГ Ыеигор8усЬорЬагтасо1о§у, 2011, 14, 10291049; йИегпайопй ί. оГ №игор8усйорйагтасо1оду, 2012, радек 1-12; ί. оГ №игор8усйорйагтасо1оду, 2011, 0(0), 1-15;
расстройства настроения: ί. РкусйорЬаттасоР 2012, 1ап 11 СЫ§ Итидк, 2010, РеЬ. 24(2), 131-61; аутизм: Ситтей оршюп ίη реФайтск, 2011, 23: 621-627; ί. С1ш. РкусЫайу, 2011, 72(9), 1270-1276; болезнь Альцгеймера: ί. С1ш. РкусЫайу, 2012, 73(1), 121-128;
болезнь Паркинсона: Моуетей Ихкотбетк, уо1. 26, Ыо. 6, 2011;
синдром хронической усталости: Еигореап Ыеигор8усЬорЬагтасо1оду, 2011, 21, 282-286; пограничное расстройство личности: 1 С1ш. Ркусйайу, 2011, 72 (10), 1363-1365; ί. С1ш. Ркусйайу,
2011, 72 (10), 1353-1362;
противовоспалительные эффекты при артрите: Еигореап 1 оГ РЬаттасо1оду, 678, 2012, 55-60.
Объектами настоящего изобретения являются новые соединения формулы I и применение соединений формулы I и 1-1 и их фармацевтически приемлемых солей для лечения заболеваний ЦНС, связанных с позитивными (психоз) и негативными симптомами шизофрении, злоупотреблением лекарственными средствами, алкогольной и лекарственной зависимостью, обсессивно-компульсивными расстройствами, когнитивным нарушением, биполярными расстройствами, расстройствами настроения, глубокой депрессией, терапевтически резистентной депрессией, тревожными расстройствами, болезнью Альцгеймера, аутизмом, болезнью Паркинсона, хронической болью, пограничным расстройством личности, нарушениями сна, синдромом хронической усталости, тугоподвижностью, противовоспалительными эффектами при артрите и нарушениями равновесия. Другими объектами настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие такие новые соединения, а также способы получения соединений формулы I, способы изготовления комбинации соединений формулы I или 1-1 с зарегистрированными для продажи антипсихотическими средствами, антидепрессантами, анксиолитиками или стабилизаторами настроения и способы лечения расстройств ЦНС, упомянутых выше.
Настоящим изобретением охватываются соответствующие пролекарства соединений формул I и И.
Широко известным антипсихотическим лекарственным средством для лечения шизофрении является оланзапин. Оланзапин (зипрекса) принадлежит классу лекарственных средств, известных как атипичные антипсихотические средства. Другие представители этого класса включают, например клозапин (клозарил), рисперидон (риспердал), арипипразол (абилифай) и зипрасидон (геодон).
Оланзапин одобрен к применению для лечения психотических расстройств, долгосрочного лечения биполярных расстройств и в комбинации с флуоксетином для лечения депрессивных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, и для лечения терапевтически резистентной депрессии.
Соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с антипсихотическими лекарственными средствами, такими как оланзапин (зипрекса), клозапин (клозарил), рисперидон (риспердал), арипипразол (абилифай), амисульприд (солиан), азенапин (сафрис), блонансерин (лоназен), клотиапин (энтумин), илоперидон (фанапт), луразидон (латуда), мосапрамин (кремин), палиперидон (инвега), пероспирон (люллан), кветиапин (сероквель), ремоксиприд (роксиам), сертиндол (сердолект), сульпирид (сулпирид, эглонил), зипрасидон (геодон, зелдокс), зотепин (ниполепт), галоперидол (галдол, серенас), дроперидол (дролептан), хлорпромазин (торазин, ларгактил), флуфеназин (проликсин), перфеназин (трилафон), прохлорперазин (компазин), тиоридазин (мелларил, меллерил), трифлуоперазин (стелазин), трифлупромазин (весприн), левомепромазин (нозинан), прометазин (фенерган), пимозид (орап) и циамемазин (терциан).
Одним из предпочтительных воплощений изобретения является комбинация, где зарегистрированное для продажи антипсихотическое лекарственное средство представляет собой оланзапин (зипрекса), клозапин (клозарил), рисперидон (риспердал), арипипразол (абилифай) или зипрасидон.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [циталопрам (целекса), эсциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), флувоксамин (лувокс), сертралин (золофт, люстрал)], ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина [дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел, савелла), венлафаксин (эффексор), дезвенлафаксин (пристик), трамадол (трамал, ультрам), сибутрамин (меридиа, редуктил)], антагонисты и ингибиторы обратного захвата серотонина [этоперидон (аксиомин (ахютш), этонин (е1оп1п)), лубазодон (ΥΜ-992, УМ-35995), нефазодон (серзон, нефадар), тразодон (дезирел)], ингибиторы обратного захвата норэпинефрина [ребоксетин (эдронакс), вилоксазин (вивалан), атомоксетин (страттера)], ингибиторы обратного захвата норэпинефринадофамина [бупропион (велбутрин, зибан), дексметилфенидат (фокалин), метилфенидат (риталин, концерта)], норэпинефрин-дофамин-рилизинг-агенты [амфетамин (аддерал), декстроамфетамин (декседрин), декстрометамфетамин (дезоксин), лиздексамфетамин (виванс (уууапке))], трициклические антидепрес- 3 027176 санты [амитриптилин (элавил (οΐανίΐ), эндеп (епбер)), кломипрамин (анафранил), дезипрамин (норпрамин, пертофран), досулепин [дотиепин] (протиаден), доксепин (адапин, синекван), имипрамин (тофранил), лофепрамин (фепрапакс (Гергарах), гаманил, ломонт (1отоп1)), нортриптилин (памелор), протриптилин (вивактил), тримипрамин (сурмонтил)], тетрациклические антидепрессанты [амоксапин (азендин), мапротилин (лудиомил), миансерин (больвидон, норвал, толвон), миртазапин (ремерон)], ингибиторы моноаминоксидазы [изокарбоксазид (марплан), моклобемид (аурорикс, манерикс), фенелзин (нардил), селегилин [Ι-депренил] (элдеприл, зелапар, емсам), транилципромин (парнат), пирлиндол (пиразидол)], агонисты рецепторов 5-НТ1А (5-гидрокситриптамин (серотонин)) [буспирон (буспар), тандоспирон (седиель (кеб1е1)), вилазодон (виибрид)], антагонисты рецепторов 5-НТ2 [агомелатин (вальдоксан), нефазодон (нефадар, серзон)], селективные усилители обратного захвата серотонина (тианептин).
Предпочтительным воплощением данного изобретения является комбинация, где зарегистрированное для продажи антидепрессивное лекарственное средство представляет собой циталопрам (целекса), эсциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), сертралин (золофт, люстрал), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксель, савелла), венлафаксин (эффексор) или миртазапин (ремерон).
Кроме того, данные соединения могут быть объединены с анксиолитиками, такими как алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс (опах), алпрокс, рестил, тафил, паксил, бретазенил, бромазепам (лектопам (1ес1орат), лексотанил, лексотан, бромам (Ьготат)), бротизолам (лендормин, дормекс, синтонал (8ш1оиа1), ноктилан (посШап)), хлордиазепоксид (либриум, ризолид (пкоПб), элениум), цинолазепам (геродорм), клоназепам (ривотрил, клонопин, икторивил, пакспам, клоразепат (транксен, транксилиум), клотиазепам (вератран Цегайап), клозан (с1о/ап), ризе (π/е)), клоксазолам (сепазон (кера/оп), олкадил (о1саШ1)), делоразепам (дадумир (бабити)), диазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалид, паке, стесолид, стедон, валиум, вивал, валаксона Ца1ахоиа)), эстазолам (просом), этизолам (этилаам (ей1аат), пасаден (ракабеп), депас (берак)), флунитразепам (рохипнол, флусканд, флунипам, ронал, рогидорм (гойубогт)), флуразепам (далмадорм, далман), флутопразепам (рестас (гек1ак)), галазепам (паксипам), кетазолам (анксон), лопразолам (дормонокт), лоразепам (ативан, теместа, тавор, лорабенз), лорметазепам (лорамет, ноктамид, проноктан), медазепам (нобриум), мидазолам (дормикум, версед, гипновель, дормонид), ниметазепам (еримин (ейтш)), нитразепам (могадон, алодорм, пасисин (рашкуп), думолид, нитразадон), нордазепам (мадар, стилни (кй1пу)), оксазепам (сереста, серакс, серенид, серепакс, собрил (коЬгб), оксабенз, оксапакс), феназепам, пиназепам (домар), празепам (лисанксиа (1укапх1а), центракс), премазепам, квазепам (дорал), темазепам (ресторил, нормисон, эугипнос, темаз, тенокс), тетразепам (миоластан), триазолам (гальцион, риламир (гЛатц·)), клобазам (фризиум, урбанол (игЬапо1)), эсзопиклон (лунеста), залеплон (соната, старнок (к1агпос)), золпидем (амбиен, нитамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), зопиклон (имован, рован (г1ю\'апе), ксимован (x^тоνап); зилез (/Пе/е); зимоклон; зимован; зопитан (/орйап); зорклон), прегабалин (лирика) и габапентин (фанатрекс, габарон, грализ, нейронтин, нупентин (пирепйп)).
Одним из предпочтительных воплощений изобретения является комбинация, где зарегистрированным для продажи анксиолитическим лекарственным средством является алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс, алпрокс, рестил, тафил, паксал), хлордиазепоксид (либриум, ризолид, элениум), клоназепам (ривотрил, клонопин, икторивил, паксам), диазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалид, пакс, стесолид, стедон, валиум, вивал, валаксона), эстазолам (просом), эсзопиклон (лунеста), залеплон (соната, старнок), золпидем (амбиен, нитамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), прегабалин (лирика) или габапентин (фанатрекс, габарон, грализ, нейронтин, нупентин).
Другим объектом изобретения является комбинация со стабилизаторами настроения, такими как карбамазепин (тегретол), ламотриджин (ламиктал), литий (эскалит, литан, литобид) и вальпроевая кислота (депакот).
Кроме того, данные соединения могут быть объединены с соединениями с прокогнитивным действием, такими как донепезил (арисепт), галантамин (разадин), ривастигмин (экселон) и мемантин (наменда).
Предпочтительными показаниями, при которых используют соединения по настоящему изобретению, являются психотические заболевания типа шизофрении.
Использованный в данном описании термин низший алкил означает группу с насыщенной прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными алкильными группами являются группы из 1-4 атомов углерода.
Использованный в данном описании термин низший алкокси означает группу, где алкильный остаток является таким, как определено выше, и который присоединен через атом кислорода.
Термин галоген означает атом хлора, йода, фтора и брома.
Термин фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кисло- 4 027176 та и т.п.
Предпочтительное воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, где
представляет собой пиридинил и представляет собой фенил, например следующим соединениям:
N-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1 Н-индол-6-ил)-2-метилизоникотинамиду (известному соединению),
1Ч-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1 Н-индол-6-ил)-изоникотинамиду,
Ы-(1'-метил-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-6'-ил)изоникотинамиду,
1\1-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду,
2- метил-1\1-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
N-(1 -этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду, 4-метил-1\1-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду, 6-метокси-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду, 1\1-(7-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
3- метокси-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2метилизоникотинамиду,
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду,
4- хлор-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду, Ы-(5-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
N-(1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду,
Ы-(5-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамиду,
1\1-(7-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду,
1\1-(5-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду,
2-хлор-Ы-(1,3,3,7-тетраметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
2- хлор-6-метил-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду,
3- хлор-1\1-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду, Ы-(7-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамиду, 3-фтор-М-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду, 3-хлор-Ы-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
- 5 027176
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3фторизоникотинамиду,
Ы-(7-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-6-метилникотинамиду,
5-фтор-2-метил-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
Ы-(5-хлор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
Ы-(5-хлор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамиду,
Ы-(1-циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
N-(1 -изопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду, Ы-(1-циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду, N-(1 -этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамиду,
3- хлор-Ы-(1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
N-(1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3-фторизоникотинамиду,
N-(1-изопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1 Н-индол-6-ил)-2-метилизоникотинамиду,
4- фтор-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)бензамиду, 3-хлор-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиколинамиду,
N-(1-циклопентил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3фторизоникотинамиду,
Ы-(1-циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2метилизоникотинамиду,
Ы-(5,7-дифтор-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)изоникотинамиду,
3-фтор-Ы-(5-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
Ы-(5,7-дифтор-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метилизоникотинамиду,
3-хлор-Ы-(5-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
Ы-(1-(циклопропилметил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
Ы-(1-(циклопропилметил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3фторизоникотинамиду,
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-5-фтор-2метилизоникотинамиду,
Ы-(Т-циклопропил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'ил)изоникотинамиду,
3-хлор-Ы-(Т-циклопропил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'ил)изоникотинамиду,
- 6 027176
Ы-(1'-циклопропил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'-ил)-3фторизоникотинамиду,
Ы-(3,3-диметил-1-(оксетан-3-ил)-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
Ы-(3,3-диметил-1-(оксетан-3-ил)-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
Ы-(1'-циклопропил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'-ил)-2метилизоникотинамиду,
3-хлор-Ы-(7-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамиду,
3-хлор-Ы-(3,3-диметил-1-(оксетан-3-ил)-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
Ы-(3,3-диметил-1-(оксетан-3-ил)-2-оксоиндолин-6-ил)-2метилизоникотинамиду,
Ы-(3,3-диметил-1-(оксетан-3-ил)-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамиду,
Ы-(1-(3-циклопропоксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3фторизоникотинамиду,
Ы-(1-(3-циклопропоксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
3-фтор-Ы-(1-(гидроксиметил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
3-фтор-Ы-(1-(2-гидроксиэтил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
3-фтор-Ы-(1-(3-гидроксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
Ы-(1-(3-(циклопропилсульфонил)пропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
Ы-(1-(3-(циклопропилсульфонил)пропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
Ы-(3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3-фторизоникотинамиду,
3-хлор-Ы-(1-(3-гидроксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6ил)изоникотинамиду,
Ы-(3,3-диметил-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)индолин-6-ил)-3фторизоникотинамиду или
Ы-(3,3-диметил-1-(2-(метилсульфонил)этил)-2-оксоиндолин-6-ил)-3фторизоникотинамиду.
Другое предпочтительное воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, где
представляет собой фенил, например к слепредставляет собой пиримидинил или имидазолил и дующим соединениям:
2,6-диметил-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиримидин-4карбоксамиду,
1- метил-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-1Н-имидазол-2карбоксамиду,
2,4-диметил-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиримидин-5карбоксамиду или
2- метил-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиримидин-5-карбоксамиду
Другое предпочтительное воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, где
представляет собой пиримидинил, изоксазолил или пиразолил и например к следующим соединениям:
представляет собой пиридинил,
- 7 027176
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1 Н-пирроло[3,2с]пиридин-6-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамиду,
N-(1 -циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,2с]пиридин-6-ил)изоксазол-5-карбоксамиду,
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1 Н-пирроло[3,2с]пиридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамиду,
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1 Н-пирроло[3,2с]пиридин-6-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксамиду,
N-(1 -циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,2с]пиридин-6-ил)-2-метоксипиримидин-5-карбоксамиду,
N-(1 -циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,2с]пиридин-6-ил)-3-метилизоксазол-4-карбоксамиду или
N-(1 -циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[3,2с]пиридин-6-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамиду.
Другое предпочтительное воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, где
и \^, оба, представляют собой пиридинил, например к следующим соединениям:
N-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6ил)изоникотинамиду,
1\1-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6ил)изоникотинамиду,
N-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6ил)никотинамиду,
2-метил-1Ч-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6ил)изоникотинамиду,
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1 Н-пирроло[3,2с]пиридин-6-ил)изоникотинамиду,
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1 Н-пирроло[3,2с]пиридин-6-ил)никотинамиду,
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1 Н-пирроло[3,2с]пиридин-6-ил)-2-метилизоникотинамиду,
N-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигид ро-1 Н-пирроло[2,3b] пиридин-6-ил)изоникотинамиду или
2-хлор-Ы-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2c] пиридин-6-ил)изоникотинамиду.
Соединения по настоящему изобретению формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, способами, описанными ниже, которые включают приведение во взаимодействие соединения формулы с соединением формулы с получением соединения формулы
- 8 027176
где X представляет собой гидроксил или атом хлора, и другие группы имеют описанное выше значение, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтезов. Пути синтеза соединений по изобретению показаны на приведенных далее схемах. Знания, необходимые для проведения данной реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, использованные в следующем далее описании способов, имеют значение, приведенное в данном описании ранее, если не указано иное.
Более подробно, соединения формулы I могут быть получены приведенными ниже способами, способами, приведенными в разделе Примеры, или аналогичными способами. Соответствующие реакционные условия для отдельных стадий реакций известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничивается последовательностью, показанной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и соответствующей им реакционной способности последовательность стадий реакций можно менять по своему усмотрению. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в разделе Примеры, или способами, известными в данной области техники.
Схема 1
Соединения по настоящему изобретению формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены посредством ацилирования анилинов общей формулы 2 активированными кислотами общей формулы 3 (см. схему 1). Хлорангидриды кислот (где X представляет собой С1) либо имеются в продаже, либо могут быть получены из соответствующих кислот (X представляет собой ОН) по общеизвестным методикам, например, при взаимодействии с тионилхлоридом или оксалилхлоридом. Хлорангидриды кислот 3 (где X представляет собой С1) могут быть приведены во взаимодействие с анилинами 2 в присутствии основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина) с получением амидов общей формулы I. Альтернативно, амиды формулы I могут быть получены путем активации ΐη §йи кислот общей формулы 3 (X представляет собой ОН) общеизвестными реагентами амидного сочетания, такими как 1-хлор-Х,Х,2-триметилпропениламин, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (БОС) или 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (ΗΑΤϋ), и путем взаимодействия с анилинами 2.
Схема 2
Анилины общей формулы 2 либо имеются в продаже, либо могут быть получены посредством восстановления соответствующих нитросоединений 6 методами, известными специалисту в данной области техники, например, путем гидрирования в присутствии катализатора (например, палладия на активированном угле) или путем химического восстановления, например, с использованием дитионита натрия
- 9 027176 (см. схему 2). Альтернативно, галогениды 4 можно подвергнуть реакции сочетания с аммиаком, несущим защитную группу, такую как бензил, с получением замещенных анилинов 7. Эту реакцию можно осуществить, используя общеизвестные методики, например, реакции замещения в условиях катализа (как например, катализа с применением палладия(0) или меди(П)), или в условиях с нагреванием, или в щелочных условиях. После отщепления защитной группы (например, путем гидрирования в случае бензила) получают анилины 2. Альтернативно, анилины общей формулы 2 могут быть получены в результате сочетания галогенидов общей формулы 4 с аммиаком в описанных выше условиях.
В случае, когда К2 и К2, оба, представляют собой К3, соединения общей формулы 4 могут быть получены, например, посредством триалкилирования 6-галогеноксиндолов 8 с использованием К2’2’3-ЬО, при этом ЬО представляет собой уходящую группу, такую как иодид, бромид, хлорид, тозилат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия (см. схему 3).
В случае, когда К2 и К2 оба не представляют собой К3, соединения общей формулы 4 могут быть получены, например, посредством диалкилирования 6-галогеноксиндолов 8 с использованием К2,2-ЬО (при этом ЬО представляет собой уходящую группу, такую как иодид, бромид, хлорид, тозилат) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, и в присутствии комплекса бромид меди(1)диметилсульфид. Затем диалкилированный продукт 9 может быть превращен в соединения 4 посредством алкилирования с использованием К3-ЬО в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия, или в результате сочетания бороновых кислот К3-В(ОН)2 или сложных эфиров К3-В(ОК)2 (например, К3-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана) в условиях катализа с применением металлов (как например, катализа с применением палладия(0) или меди(11)) в присутствии основания, такого как, например, бис-(триметилсилил)амид натрия или карбонат натрия.
Схема 4
К4 представляет собой Н или Р, соединения общей формулы 4а могут быть получены, например, посредством алкилирования оксиндола 10 по аналогии со схемой 3, затем посредством ортосилилирования путем обработки диизопропиламидом лития (1,1)Л) и триметилсилилхлоридом с последующей заменой силильной группы на иодидную с использованием монохлорида йода (см. схему 4).
Соединения общей формулы 8 могут быть получены, например, путем восстановления производ- 10 027176 ных изатина 13 с использованием, например, гидразина (см. схему 5).
бой фенил, могут быть получены, например, исходя из производных 4-бром-1-фтор-2-нитро-бензола 14 посредством нуклеофильного замещения фторида сложным малонатным эфиром в присутствии основания, такого как, например гидрид натрия (см. схему 6). Гидролиз эфира и декарбоксилирование можно осуществить, например, посредством нагревания в присутствии соляной кислоты с получением кислоты 16. После восстановления нитрогруппы с использованием, например, железа в уксусной кислоте, следует циклизация до лактама 8а.
Пример 1 (известное соединение).
Х-(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метилизоникотинамид
a) 6-Амино-3,3 -диметилиндолин-2-он.
Палладий на активированном угле (10%-ный, 129 мг; 121 мкмоль) добавляли к раствору 3,3диметил-6-нитроиндолин-2-она (Г-Р. Но1ск и др., 1987, И84666923 А1; 500 мг; 2,42 ммоль) в этилацетате (100 мл). Смесь перемешивали при 70°С в атмосфере водорода (баллон) в течение 48 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали этилацетатом и растворитель выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого порошка (427 мг).
1Н ЯМР (диметилмульфоксид-О6 (ΌΜ8Ο-ϋ6), 400 МГц): δ (млн-1) 10.75 (8, 1Н), 7.92-7.89 (т, 1Н), 7.62-7.58 (т, 2Н), 1.30 (8, 6Н).
b) Х-(3,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метилизоникотинамид.
К суспензии 2-метилизоникотиновой кислоты (175 мг; 1,28 ммоль) в безводном толуоле (12,8 мл) в атмосфере аргона добавляли 8ОС12 (167 мг; 103 мкл; 1,4 ммоль) и безводный диметилформамид (ΌΜΓ) (9,33 мг; 9,89 мкл; 128 мкмоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в безводном дихлорметане (3,51 мл) и порциями добавляли суспензию 6-амино-3,3-диметилиндолин-2-она (0,15 г; 851 мкмоль) и диизопропилэтиламина (ΌΙΡΕΆ) (330 мг; 446 мкл; 2,55 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл). Суспензию перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли дихлорметаном, водой и 1 М водным раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 1 М водным раствором карбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле используя дихлорметан/метанол в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества (99 мг).
Μ8 (та88 8рес1готе1гу - масс-спектрометрия) Ε8Ι (е1ес!го8ргау ίοπίζαΐίοπ -ионизация электрораспылением) (т/ζ): 296,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ϋ6, 400 МГц): δ (млн-1) 10.38 (8, 2Н), 8.64-8.62 (т, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 7.64-7.62 (т, 1Н), 7.49 (т, 1Н), 7.31-7.23 (т, 2Н), 2.57 (8, 3Н), 1.24 (8, 6Н).
Пример 2.
N-(1,3,3 -Триметил-2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-индол-6-ил)изоникотинамид
К раствору 6-амино-1,3,3-триметилиндолин-2-она (^. νοη йег 8аа1 е! а1., 1. Μеά. СЬет. 1989, 32(7), 1481-1491; 500 мг; 2,63 ммоль) в безводном дихлорметане (13 мл) добавляли триэтиламин (798 мг; 1,1 мл; 7,88 ммоль) и изоникотиноилхлорида гидрохлорид (724 мг; 3,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, водой и 1 М водным раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 1 М водным раствором карбоната натрия, сушили над сульфа- 11 027176 том натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества (661 мг).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 296,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.83-8.81 (т, 2Н), 8.03 (Ьз, 1Н), 7.74-7.72 (т, 2Н), 7.55 (т, 1Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 3.24 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 3.
Х-(1'-Метил-2'-оксоспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-6'-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 2, используя 6'-амино-1'-метилспиро[циклопентан-1,3'-индолин]2'-он (полученный по аналогии с методиками, описанными в νοη дег 8аа1 е! а1., 1. Мед. Сйет. 1989, 32(7), 1481-1491, для получения 6-амино-1,3,3-триметилиндолин-2-она путем метилирования и восстановления нитрогруппы 6'-нитроспиро[циклопентан-1,3'-индолин]-2'-она (А. Мег!епз е! а1., 1. Мед. Сйет. 1987, 30 (8), 1279-1287)). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 322,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЬС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.84-8.82 (т, 2Н), 7.90 (Ьз, 1Н), 7.75-7.73 (т, 2Н), 7.50 (т, 1Н), 7.19-7.16 (т, 1Н), 7.04-7.00 (т, 1Н), 3.24 (з, 3Н), 2.20-1.80 (т, 8Н).
Пример 4.
Х-(1,3,3-Триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 1Ь из никотиновой кислоты и 6-амино-1,3,3-триметилиндолин-2она (^. νοη дег δαα1 е! а1., 1. Мед. Сйет. 1989, 32(7), 1481-1491). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 296,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 9.12-9.11 (т, 1Н), 8.81-8.79 (т, 1Н), 8.25-8.21 (т, 1Н), 7.96 (Ьз, 1Н), 7.56-7.55 (т, 1Н), 7.49-7.45 (т, 1Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н).
Пример 5.
2-Метил-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 1Ь из 6-амино-1,3,3-триметилиндолин-2-она (^. νοη дег δαα1 е! а1., 1. Мед. Сйет. 1989, 32(7), 1481-1491). Указанное в заголовке соединение получали в виде светлокоричневого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 310,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.70-8.68 (т, 1Н), 7.88 (Ьз, 1Н), 7.59-7.54 (т, 1Н), 7.51-7.49 (т, 1Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 7.04-7.01 (т, 1Н), 3.24 (з, 3Н), 2.68 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 6.
Х-(1,3,3-Триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примерами 20д, 37Ь, 37с и 2 из 6-хлор-1,3-дигидропирроло[3,2-с]пиридин2-она (Р. Наз1\\оод е! а1., Бюогд. Мед. Сйет. Ге!!., 2011, 21(18), 5270-5273). Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого порошка.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 297,3 [(М+Н)+].
- 12 027176 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 9.23 (Ьз, 1Н), 8.86-8.84 (т, 2Н), 8.03-7.98 (т, 2Н), 7.81-7.79 (т,
2Н), 3.29 (з, 3Н), 1.44 (з, 6Н).
Пример 7.
Ы-(1-Этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 2 из 6-амино-1-этил-3,3-диметилиндолин-2-она (О. Сеогдез и др., И8 2006/142247 А1). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого порошка.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 310,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.81-8.79 (т, 2Н), 8.23 (Ьз, 1Н), 7.75-7.73 (т, 2Н), 7.58 (т, 1Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 7.07-7.04 (т, 1Н), 3.78 (ц, 1=7,27 Гц, 2Н), 1.36 (з, 6Н), 1.27 (1, 1=7,27 Гц, 3Н).
Пример 8.
2,6-Диметил-М-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиримидин-4-карбоксамид
Получали по аналогии с примером 1Ь из 6-амино-1,3,3-триметилиндолин-2-она и 2,6диметилпиримидин-4-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 325,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 9.98 (Ьз, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.20 (т, 2Н), 3.27 (з, 3Н), 2.81 (з, 3Н), 2.64 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н).
Пример 9.
4-Метил-К-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 1Ь из 6-амино-1,3,3-триметилиндолин-2-она и 4метилникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде красного масла.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 310,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.65 (т, 1Н), 8.57 (т, 1Н), 8.48-8.46 (т, 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.21-7.16 (т, 2Н), 7.10-7.07 (т, 1Н), 3.23 (з, 3Н), 2.53 (з, 3Н), 1.36 (з, 6Н).
Пример 10.
6-Метокси-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 1Ь из 6-амино-1,3,3-триметилиндолин-2-она и 6метоксиникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 326,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.71-8.70 (т, 1Н), 8.11-8.07 (т, 1Н), 7.74 (Ьз, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.18-7.15 (т, 1Н), 7.00-6.97 (т, 1Н), 6.86-6.84 (т, 1Н), 4.02 (з, 3Н), 3.24 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 11.
1-Метил-К-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-1Н-имидазол-2-карбоксамид
- 13 027176
К раствору 1-метил-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (99,4 мг; 788 мкмоль) и 6-амино-1,3,3триметилиндолин-2-она (100 мг; 526 мкмоль) в ΌΜΓ (3 мл) добавляли НАТИ (400 мг; 1,05 ммоль) и ΌΙРЕА (347 мг; 468 мкл; 2,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем выливали в этилацетат и 1 М водный раствор карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента, затем обращенно-фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатых кристаллов (135 мг).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 299,1 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн’1) 9.30 (Ьз, 1Н), 7.53-7.52 (т, 1Н), 7.17-7.14 (т, 1Н), 7.09-7.04 (т, 3Н), 4.12 (з, 3Н), 3.24 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 12.
2,4-Диметил-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиримидин-5-карбоксамид
Получали по аналогии с примером 11 из 2,4-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.
Μ8 Ε8Ι (т/ζ): 325,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн’1) 8.72 (т, 1Н), 7.56-7.52 (т, 2Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 6.99-6.96 (т, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 2.76 (з, 3Н), 2.71 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 13.
Х-(7-Фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
a) 7-Фтор-1,3,3 -триметилиндолин-2-он.
К суспензии \а11 (8,79 г; 220 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 7-фториндолин-2-он (8,30 г; 54,9 ммоль) порциями в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли Ме1 (31,2 г; 13,7 мл; 220 ммоль) при 24-27°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь очень осторожно гасили 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония при 10-15°С, затем разбавляли третбутилметиловым эфиром и водой. Водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевых кристаллов (9,91 г).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 194,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн’1) 6.99-6.97 (т, 3Н), 3.43 (ά, 1=2,62 Гц, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
b) 7-Фтор-1,3,3-триметил-6-(триметилсилил)индолин-2-он.
Раствор диизопропиламина (5,4 г; 7,6 мл; 52,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (23 мл) в атмосфере аргона охлаждали до -40°С и по каплям добавляли раствор н-ВиП (1,6 М в гексане; 31,6 мл; 50,5 ммоль). Смесь перемешивали при -40°С в течение 30 мин и затем добавляли к раствору 7-фтор-1,3,3триметилиндолин-2-она (8,875 г; 45,9 ммоль) и триметилсилил-хлорида (5,49 г; 6,46 мл; 50,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (69 мл) при -75°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь осторожно гасили водой (2 мл) и разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента.
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла (8,55 г).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 266,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн’1) 7.06-7.02 (т, 1Н), 6.99-6.96 (т, 1Н), 3.44 (ά, 1=3,03 Гц, 3Н), 1.36 (з, 6Н), 0.33 (з, 9Н).
c) 7-Фтор-6-иод-1,3,3 -триметилиндолин-2-он.
К раствору 7-фтор-1,3,3-триметил-6-(триметилсилил)индолин-2-она (9,9 г; 37,3 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при 0°С добавляли монохлорид йода (37,3 мл; 37,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли насыщен- 14 027176 ный водный раствор тиосульфата натрия и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатых кристаллов (9,82 г).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 7.43-7.39 (т, 1Н), 6.77-6.75 (т, 1Н), 3.42 (ά, 1=3,23 Гц, 3Н), 1.36 (з, 6Н).
ά) 6-Амино-7-фтор- 1,3,3-триметилиндолин-2-он.
Получали по аналогии с примерами 20е и 37с из 7-фтор-6-иод-1,3,3-триметилиндолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде белых кристаллов.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 209,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 6.75-6.73 (т, 1Н), 6.45-6.40 (т, 1Н), 3.73 (Ьз, 2Н), 3.42-3.41 (т, 3Н), 1.32 (з, 6Н).
е) №(7-Фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 2 из 6-амино-7-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 314,0 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.86-8.84 (т, 2Н), 8.01-8.00 (т, 2Н), 7.74-7.72 (т, 2Н), 7.05-7.02 (т, 1Н), 3.45-3.44 (т, 3Н), 1.39 (з, 6Н).
Пример 14.
N-(1 -Циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
a) 6-Бром-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
К суспензии трет-бутилата калия (12,8 г; 114 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (ТНГ) (80 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли порциями 6-броминдолин-2-он (5,0 г; 22,9 ммоль), затем комплекс бромид меди(1)-диметилсульфид (470 мг; 2,29 ммоль). По каплям в течение 45 мин добавляли Ме1 (6,82 г; 3,00 мл; 48,0 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 8°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и осторожно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром и водой. Водную фазу экстрагировали третбутилметиловым эфиром, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (5,17 г).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 240,0/242,1 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.12 (т, 1Н), 7.20-7.16 (т, 1Н), 7.09-7.08 (т, 1Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 1.39 (з, 6Н).
b) 6-Бром-1-циклопропил-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
К суспензии 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-она (4,85 г; 20,2 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (3,47 г; 40,4 ммоль), диметиламинопиридина (ЭМЛР) (7,55 г; 60,6 ммоль) и ацетата меди(11) (3,85 г; 21,2 ммоль) в безводном толуоле (400 мл) добавляли 2 М раствор бис-(триметилсилил)амида натрия в ТНГ (10,6 мл; 21,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 95°С при барботировании осушенного воздуха через смесь в течение 16 ч.
Реакционную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром, гасили водой и подкисляли, используя 1 М НС1. Водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали 1 М НС1 и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде красного твердого вещества (5,12 г).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 280,1/282,1 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 7.24 (т, 1Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 7.04-7.02 (т, 1Н), 2.66-2.58 (т, 1Н), 1.32 (з, 6Н), 1.11-1.04 (т, 2Н), 0.92-0.86 (т, 2Н).
c) 6-Амино-1 -циклопропил-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
Получали по аналогии с примером 37Ь-с из 6-бром-1-циклопропил-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 217,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 6.95-6.92 (т, 1Н), 6.49 (т, 1Н), 6.37-6.34 (т, 1Н), 3.72 (Ьз, 2Н), 2.63-2.56 (т, 1Н), 1.29 (з, 6Н), 1.06-0.99 (т, 2Н), 0.91-0.86 (т, 2Н).
ά) Х-('1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 2 из 6-амино-1-циклопропил-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2- 15 027176 она. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого порошка.
Μδ ΕδΣ (т/ζ): 322,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (ΏΜδΟ-ϋ6, 400 МГц): δ (млн-1) 10.54 (з, 1Η), 8.81-8.79 (т, 2Η), 7.88-7.86 (т, 2Н), 7.69 (т, 1Н), 7.46-7.43 (т, 1Н), 7.31-7.28 (т, 1Н), 2.73-2.66 (т, 1Н), 1.23 (з, 6Н), 1.04-0.97 (т, 2Н), 0.81-0.76 (т, 2Н).
Пример 15.
3-Метокси-К-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 11 из 3-метоксиизоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатых кристаллов.
Μδ ΕδΣ (т/ζ): 326,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 9.69 (Ьз, 1Η), 8.55 (т, 1Η), 8.50-8.49 (т, 1Н), 8.10-8.09 (т, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.18-7.16 (т, 1Н), 7.00-6.97 (т, 1Н), 4.21 (з, 3Η), 3.26 (з, 3Η), 1.38 (з, 6Η).
Пример 16.
2-Метил-К-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиримидин-5-карбоксамид
Получали по аналогии с примером 11 из 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
Μδ ΕδΣ (т/ζ): 311,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 9.12 (т, 2Η), 7.88 (Ьз, 1Η), 7.52-7.51 (т, 1Н), 7.20-7.18 (т, 1Н), 7.05-7.02 (т, 1Н), 3.24 (з, 3Η), 2.84 (з, 3Η), 1.38 (з, 6Η).
Пример 17.
N-(1 -Циклопропил-3,3 -диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид
К раствору 2-метилизоникотиновой кислоты (95,1 мг; 694 мкмоль) в безводном дихлорметане (3,64 мл) в атмосфере аргона при 0°С добавляли раствор 1-хлор-НН2-триметилпропениламина (104 мг; 763 мкмоль) в безводном дихлорметане (1 мл). Через 2 ч добавляли 6-амино-1-циклопропил-3,3-диметил-1,3дигидроиндол-2-он (пример 14с, 150 мг; 694 мкмоль) и триэтиламин (140 мг; 193 мкл; 1,39 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, выдерживали при этой температуре в течение 16 ч, затем разбавляли дихлорметаном, водой и 1 М водным раствором карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 1 М водным раствором карбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого масла (207 мг).
Μδ Εδ3 (т/ζ): 336,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.68-8.67 (т, 1Η), 8.05 (Ьз, 1Η), 7.69 (т, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.537.51 (т, 1Н), 7.18-7.10 (т, 2Н), 2.70-2.62 (т, 1Н), 2.67 (з, 3Η), 1.34 (з, 6Н), 1.12-1.06 (т, 2Н), 0.95-0.89 (т, 2Н).
Пример 18.
N-(1 -Циклопропил-3,3 -диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 17 из никотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.
Μδ Εδ! (т/ζ): 322,2 [(М+Н)+].
- 16 027176 1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 9.13-9.12 (т, 1Н), 8.79-8.77 (т, 1Н), 8.27-8.23 (т, 2Н), 7.70 (т,
1Н), 7.48-7.44 (т, 1Н), 7.18-7.15 (т, 2Н), 2.70-2.63 (т, 1Н), 1.34 (з, 6Н), 1.12-1.06 (т, 2Н), 0.95-0.89 (т,
2Н).
Пример 19.
4-Х.юр-\ -(1,3,3 -триметил-2-оксоиндолин-6 -ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 1Ь из 4-хлорникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 330,2/332,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.96 (з, 1Н), 8.62-8.61 (т, 1Н), 8.01 (Ьз, 1Н), 7.57-7.56 (т, 1Н), 7.45-7.43 (т, 1Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 7.04-7.00 (т, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 20.
Х-(5-Фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
a) 2-(4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)малоновой кислоты диметиловый эфир/2-(2-бром-5-фтор-4нитрофенил)малоновой кислоты диметиловый эфир.
Суспензию УН (60%-ную в минеральном масле; 20,2 г; 504 ммоль) в диоксане (233 мл) охлаждали до 11°С. Осторожно добавляли раствор 1-бром-2,4-дифтор-5-нитробензола (50 г; 26,5 мл; 210 ммоль) и диметилмалоната (33,3 г; 28,9 мл; 242 ммоль) в диоксане (467 мл) при 11-14°С в течение 45 мин (выделение газа). По завершении добавления реакционную смесь хранили при 12°С в течение еще 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до 10°С и добавляли 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь разбавляли третбутилметиловым эфиром, водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанные в заголовке соединения получали в виде желтой жидкости (53,7 г) в форме смеси 2,6:1 и использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 348,1/350,3 [(М-Н)-].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) для 2-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)малоновой кислоты диметилового эфира: δ (млн-1) 8.37-8.35 (т, 1Н), 7.36-7.33 (т, 1Н), 5.36 (з, 1Н), 3.82 (з, 6Н).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) для 2-(2-бром-5-фтор-4-нитрофенил)малоновой кислоты диметилового эфира: δ (млн-1) 8.33-8.30 (т, 1Н), 7.60-7.56 (т, 1Н), 5.27 (з, 1Н), 3.76 (з, 6Н).
b) (4-Бром-5-фтор-2-нитрофенил)уксусная кислота/(2-бром-5-фтор-4-нитрофенил)уксусная кислота.
Смесь 2-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)малоновой кислоты диметилового эфира/2-(2-бром-5-фтор4-нитрофенил)малоновой кислоты диметилового эфира (смесь 2,6:1; 53,7 г; 153 ммоль) и 6 М водной соляной кислоты (767 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 7 ч и затем охлаждали до 5°С. Осадок отфильтровывали, промывали водой и н-пентаном и затем 3 раза проводили совместное упаривание с толуолом, получая 25,9 г смеси указанных в заголовке соединений в виде белого твердого вещества. Маточную жидкость экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали, остаток растирали с н-пентаном и затем упаривали совместно с толуолом, получая 11,42 г смеси указанных в заголовке соединений в виде беловатого твердого вещества. Это вещество объединяли с первой порцией, получая в общем 37,32 г указанных в заголовке соединений в виде смеси 2,6:1, которую использовали для следущей реакции без дополнительной очистки.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 232,0/233,9 [(М-СО2-Н)-].
1Н ЯМР (ΟΜδΟ-Ο6, 400 МГц) для 2-(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)уксусной кислоты: δ (млн-1) 8.50-8.47 (т, 1Н), 7.70-7.67 (т, 1Н), 4.00 (з, 2Н).
1Н ЯМР (ΏΜδΟ-Ώ6, 400 МГц) для (2-бром-5-фтор-4-нитрофенил)уксусной кислоты: δ (млн-1) 8.408.37 (т, 1Н), 7.78-7.74 (т, 1Н), 3.87 (з, 2Н).
c) 6-Бром-5-фториндолин-2-он.
Суспензию (4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)уксусной кислоты/(2-бром-5-фтор-4нитрофенил)уксусной кислоты (смеси 2,6:1; 37,3 г; 134 ммоль) и железа (30,0 г; 537 ммоль) в уксусной
- 17 027176 кислоте (671 мл) нагревали до 100°С в течение 7 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Оставшееся элементное железо удаляли с помощью магнитного стержня. В реакционную смесь добавляли ледяную воду (900 мл). Осадок отфильтровывали, четыре раза промывали водой и затем суспендировали в охлажденном во льду водном растворе 25%-ного НС1 (300 мл) и конц. НС1 (50 мл). После перемешивания в течение 10 мин осадок отфильтровывали и четыре раза промывали водой.
Осадок суспендировали в смеси 1 М водного раствора Ха2СО3 (400 мл) и 0,1 М ХаОН (100 мл) и перемешивали в течение 40 мин. Осадок отфильтровывали и четыре раза промывали 0,1 М водным раствором ХаОН, три раза водой и один раз диизопропиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-серого твердого вещества (20,5 г).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 228,0/230,0 [(М-Н)-].
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ϋ6, 400 МГц): δ (млн-1) 10.47 (Ьз, 1Н), 7.31-7.28 (т, 1Н), 7.01-6.99 (т, 1Н), 3.49 (з,
2Н).
ά) 6-Бром-5-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-он.
К суспензии ХаН (5,04 г; 126 ммоль) в тетрагидрофуране (105 мл) в атмосфере аргона порциями добавляли 6-бром-5-фториндолин-2-он (7,24 г; 31,5 ммоль). После прекращения выделения газа по каплям в течение 50 мин добавляли метилиодид (17,9 г; 7,88 мл; 126 ммоль) с помощью шприцевого насоса (экзотермическая реакция), поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне от 24°С до 26°С. Реакционную смесь хранили при комнатной температуре в течение 4 ч и затем осторожно гасили водным раствором хлорида аммония.
Реакционную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром, водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток растирали с гептаном, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (7,87 г).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 7.02-6.97 (т, 2Н), 3.19 (з, 3Н), 1.36 (з, 6Н). е) 6-(Бензиламино)-5 -фтор- 1,3,3-триметилиндолин-2-он.
К раствору 6-бром-5-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она (2,8 г; 10,3 ммоль) в тетрагидрофуране (280 мл) в атмосфере аргона добавляли 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (320 мг; 514 мкмоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (471 мг; 514 мкмоль), бензиламин (2,21 г; 2,25 мл; 20,6 ммоль) и 1 М раствор бис-(триметилсилил)амида лития (25,7 мл; 25,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин и затем разбавляли этилацетатом, водой и 2 н. водным раствором Ха2СО3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого порошка (1,57 г).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 299,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 7.41-7.29 (т, 5Н), 6.89-6.85 (т, 1Н), 6.20-6.18 (т, 1Н), 4.40 (з, 2Н), 4.38 (Ьз, 1Н), 3.11 (з, 3Н), 1.31 (з, 6Н).
ί) 6-Амино- 5 -фтор -1,3,3 -триметилиндолин-2 -он.
Получали по аналогии с примером 37с из 6-(бензиламино)-5-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 209,1 [(М+Н)+].
д) Х-(5-Фтор-1,3,3 -триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 17 из 6-амино-5-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она и изоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 314,0 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.87-8.85 (т, 2Н), 8.13 (Ьз, 1Н), 8.06-8.04 (т, 1Н), 7.75-7.73 (т, 2Н), 7.07-7.03 (т, 1Н), 3.26 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 21.
Х-(1-Этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 17 из 6-амино-1-этил-3,3-диметилиндолин-2-она (О. Оеогдез и др., υδ2006/142247 А1) и никотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 310,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.81-8.79 (т, 2Н), 8.23 (Ьз, 1Н), 7.75-7.73 (т, 2Н), 7.58 (т, 1Н),
7.20-7.17 (т, 1Н), 7.07-7.04 (т, 1Н), 3.78 (ς, 1=7,27 Гц, 2Н), 1.36 (з, 6Н), 1.27 (ΐ, 1=7,27 Гц, 3Н).
- 18 027176
Пример 22.
^(5-Фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 17 из 6-амино-5-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она (пример 20ί). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка.
Μ8 Ε8Ι (т/ζ): 328,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.73-8.71 (т, 1Н), 8.10 (Ьз, 1Н), 8.06-8.04 (т, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.52-7.50 (т, 1Н), 7.06-7.03 (т, 1Н), 3.26 (з, 3Н), 2.69 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 23.
^(7-Фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 6-амино-7-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она (пример 13й) и никотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатых кристаллов.
Μ8 Ε8Ι (т/ζ): 314,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 9.13 (т, 1Н), 8.83-8.81 (т, 1Н), 8.25-8.21 (т, 1Н), 8.02-7.97 (т, 2Н), 7.51-7.46 (т, 1н), 7.04-7.02 (т, 1Н), 3.45 (т, 3Н), 1.39 (з, 6Н).
Пример 24.
^(5-Фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 17 из 6-амино-5-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она (пример 20£) и никотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 9.14 (т, 1Н), 8.84-8.82 (т, 1Н), 8.24-8.21 (т, 1Н), 8.09 (Ьз, 1Н), 8.06-8.04 (т, 1Н), 7.52-7.47 (т, 1Н), 7.06-7.03 (т, 1Н), 3.26 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 25.
2-Хлор-^(1,3,3,7-тетраметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
a) 6-Бром-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-он.
Смесь 6-бром-7-метилиндолин-2,3-диона (О'. Ке\\газ11е е! а1., 1. Μеά. СЬет. 1991, 34(1), 217-222; 7,65 г; 31,9 ммоль) и гидразина моногидрата (35,9 г; 35 мл; 718 ммоль) нагревали до 130°С в течение 3 ч и затем охлаждали до 10°С. Медленно добавляли 37%-ную НС1 (72,2 г; 60,2 мл; 733 ммоль). Осадок отфильтровывали через пористое стекло, промывали большим количеством воды, затем немного гептаном и сушили под высоким вакуумом. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтых кристаллов и использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
b) 6-Амино-1,3,3,7-тетраметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
Получали по аналогии с примером 20й-£ из 6-бром-7-метил-1,3-дигидроиндол-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде серой пены.
Μ8 Ε8Ι (т/ζ): 205,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 6.87-6.84 (т, 1Н), 6.43-6.41 (т, 1Н), 3.62 (Ьз, 2Н), 3.50 (з, 3Н), 2.37 (з, 3Н), 1.31 (з, 6Н).
c) 2-Хлор^-(1,3,3,7-тетраметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 26 из 2-хлоризоникотиновой кислоты и 6-амино-1,3,3,7- 19 027176 тетраметил-1,3-дигидроиндол-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 344,1/346,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.60-8.59 (т, 1Н), 7.80-7.67 (т, 3Н), 7.17-7.08 (т, 2Н), 3.54 (з, 3Н), 2.50 (з, 3Н), 1.36 (з, 6Н).
Пример 26.
2-Хлор-6-метил-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
Суспензию 6-амино-1,3,3-триметилиндолин-2-она (120 мг; 631 мкмоль), 2-хлор-6метилникотиновой кислоты (108 мг; 631 мкмоль) и 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3тетраметилизоурония гексафторфосфата(У) (480 мг; 1,26 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (408 мг; 536 мкл; 3,15 ммоль) в ЭМР (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли водный раствор Ха3СО3. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (167 мг).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 344,2/346,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.33 (Ьз, 1Н), 8.17-8.14 (т, 1Н), 7.54 (т, 1Н), 7.28-7.25 (т, 1Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 7.05-7.02 (т, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 2.62 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 27.
3-Хлор-№(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 3-хлоризоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 330,2/332,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.74 (з, 1Н), 8.67-8.66 (т, 1Н), 8.00 (Ьз, 1Н), 7.70-7.68 (т, 1Н), 7.54-7.53 (т, 1Н), 7.20-7.18 (т, 1Н), 7.04-7.01 (т, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н).
Пример 28.
N-(7-Фтор-1,3,3 -триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 6-амино-7-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она (пример 13д) и 2-метилизоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 328,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.72-8.70 (т, 1Н), 8.02-7.97 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н), 7.51-7.50 (т, 1Н), 7.04-7.02 (т, 1Н), 3.45-3.44 (т, 2.69 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н).
Пример 29.
-Фтор-Ν-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 3-фторизоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 314,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.68-8.65 (т, 2Н), 8.46-8.41 (т, 1Н), 8.05-8.01 (т, 1Н), 7.54-7.53 (т, 1Н), 7.21-7.18 (т, 1Н), 7.07-7.04 (т, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н).
- 20 027176
Пример 30.
-Χπορ-Ν-(1 -циклопропил-3,3 -диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 3-хлоризоникотиновой кислоты и 6-амино-1-циклопропил3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она (пример 14с). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 356,3/358,1 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.75 (т, 1Н), 8.68-8.66 (т, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.71-7.69 (т, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 7.19-7.16 (т, 1Н), 7.12-7.09 (т, 1Н), 2.72-2.65 (т, 1Н), 1.34 (з, 6Н), 1.14-1.07 (т, 2Н), 0.960.91 (т, 2Н).
Пример 31.
N-(1 -Циклопропил-3,3 -диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3 -фторизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 3-фторизоникотиновой кислоты и 6-амино-1-циклопропил3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она (пример 14с). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 340,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.69-8.68 (т, 1Н), 8.67-8.65 (т, 1Н), 8.44-8.39 (т, 1Н), 8.06-8.02 (т, 1Н), 7.69-7.68 (т, 1Н), 7.19-7.16 (т, 1Н), 7.14-7.10 (т, 1Н), 2.72-2.65 (т, 1Н), 1.34 (з, 6Н), 1.15-1.08 (т, 2Н), 0.96-0.91 (т, 2Н).
Пример 32.
^(7-Фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-6-метилникотинамид
Получали по аналогии с примером 1Ь из 6-амино-7-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она (пример 134) и 6-метилникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде темно-красной пены.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 328,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 9.01-9.00 (т, 1Н), 8.13-8.09 (т, 1Н), 8.02-7.93 (т, 2Н), 7.34-7.31 (т, 1Н), 7.03-7.01 (т, 1Н), 3.45-3.44 (т, 3Н), 2.67 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н).
Пример 33.
5-Фтор-2-метил-^(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 5-фтор-2-метилизоникотиновой кислоты (полученной согласно и. АЬе1 и др., ^О 200645514). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 326,3 [(М-Н)-].
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.54-8.53 (т, 1Н), 8.45-8.41 (т, 1Н), 7.86-7.84 (т, 1Н), 7.53-7.52 (т, 1Н), 7.20-7.18 (т, 1Н), 7.07-7.04 (т, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 2.64 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н).
- 21 027176
Пример 34.
Х-(5-Хлор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 2 из 6-амино-5-хлор-1,3,3-триметил-1,3-дигидроиндол-2-она (который получают по аналогии с примером 20а-£, исходя из 1-бром-2-хлор-4-фтор-5-нитробензола). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 330,2/332,1 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.88-8.86 (т, 2Н), 8.52 (Ьз, 1Н), 8.17 (т, 1Н), 7.77-7.75 (т, 2Н), 7.25 (т, 1Н), 3.26 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н).
Пример 35.
Х-(5-Хлор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 2-метилизоникотиновой кислоты и 6-амино-5-хлор-1,3,3триметил-1,3-дигидроиндол-2-она (который получают по аналогии с примером 20а-Т исходя из 1-бром-2хлор-4-фтор-5-нитробензола). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 344,1/346,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.74-8.72 (т, 1Н), 8.49 (Ьз, 1Н), 8.16 (т, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.547.52 (т, 1Н), 7.24 (т, 1Н), 3.26 (з, 3Н), 2.70 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н).
Пример 36.
N-(1 -Циклопропил-5 -фтор-3,3 -диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
a) 6-Бром-5-фтор-3,3-диметилиндолин-2-он.
К раствору трет-бутилата калия (9,27 г; 82,6 ммоль) в безводном ТНР (50 мл) с охлаждением в ледяной бане порциями добавляли 6-бром-5-фториндолин-2-он (пример 20с; 3,8 г; 16,5 ммоль), затем комплекс бромид меди(Ц-диметилсульфид (340 мг; 1,65 ммоль). После охлаждения до 2°С медленно в течение 30 мин добавляли метилиодид (4,92 г; 2,17 мл; 34,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 16 ч, затем охлаждали до 0°С и осторожно гасили насыщенным раствором хлорида аммония.
Смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром и водой. Водную фазу экстрагировали третбутилметиловым эфиром, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента, и затем выполняли растирание с диэтиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества (3,6 г).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 258,0/260,0 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 10.44 (Ьз, 1Н), 7.48-7.45 (т, 1Н), 7.05-7.04 (т, 1Н), 1.25 (з, 6Н).
b) 6-Бром-1 -циклопропил-5 -фтор-3,3 -диметил-1,3 -дигидроиндол-2-он.
Получали по аналогии с примером 14Ь из 6-бром-5-фтор-3,3-диметилиндолин-2-она.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 298,1/300,0 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 7.24-7.22 (т, 1Н), 6.98-6.96 (т, 1Н), 2.65-2.58 (т, 1Н), 1.32 (з, 6Н), 1.11-1.04 (т, 2Н), 0.92-0.86 (т, 2Н).
c) N-(1 -Циклопропил-5 -фтор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 20е-д. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 340,1 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.87-8.85 (т, 2Н), 8.28-8.26 (т, 1Н), 8.11-8.10 (т, 1Н), 7.75-7.73 (т, 2Н), 7.03-7.00 (т, 1Н), 2.72-2.65 (т, 1Н), 1.34 (з, 6Н), 1.16-1.09 (т, 2Н), 0.96-0.90 (т, 2Н).
- 22 027176
Пример 37.
№(1-Изопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
a) 6-Бром-1-изопропил-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
К суспензии 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-она (пример 14а; 1,68 г; 7,00 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) добавляли 2-бромпропан (2,15 г; 1,64 мл; 17,5 ммоль) и карбонат цезия (5,02 г; 15,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали 1 М НС1 и водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑ^ Объединенные органические слои сушили над №28О4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого твердого вещества (2,00 г; чистота 70%) и использовали для следущей реакции без дополнительной очистки.
b) 6-Бензиламино-1 -изопропил-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
К раствору 6-бром-1-изопропил-3,3-диметилиндолин-2-она (1,99 г; 7,08 ммоль; 70%-ного) в ТНР (20,0 мл) в атмосфере аргона добавляли 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ΒΙΝΑΡ) (227 мг; 354 мкмоль) и трет-бутилат натрия (1,74 г; 17,7 ммоль), аддукт трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)хлороформ (378 мг; 354 мкмоль) и бензиламин (766 мг; 782 мкл; 7,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 18 ч. В реакционную смесь при комнатной температуре добавляли водный раствор №2СОз, водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены (1,60 г).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 309,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн’1) 7.42-7.28 (т, 5Н), 6.98-6.97 (т, 1Н), 6.33-6.28 (т, 2Н), 4.58 (Ьер (гептет), 1=7,06 Гц, 1Н), 4.35-4.33 (т, 2н), 4.11 (т, 1Н), 1.39 (б, 1=7,06 Гц, 6Н), 1.29 (з, 6Н).
c) 6-Амино-1 -изопропил-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
Палладий на активированном угле (10%-ный, 276 мг; 259 мкмоль) добавляли к раствору 6(бензиламино)-1-изопропил-3,3-диметилиндолин-2-она (1,60 г; 5,18 ммоль) в этаноле (75 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 16 ч. Поскольку реакция прошла не до конца, катализатор отфильтровывали и промывали этанолом. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли этанол (75 мл). Добавляли палладий на активированном угле (276 мг; 259 мкмоль) и гидрирование (баллон) продолжали в течение 6 ч при 50°С и 12 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали, промывали этанолом и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (892 мг).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 219,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн’1) 6.98-6.95 (т, 1Н), 6.40-6.39 (т, 1Н), 6.36-6.33 (т, 1Н), 4.59 (Ьер, 1=7,06 Гц, 1Н), 3.69 (Ьз, 2Н), 1.46 (б, 1=7,06 Гц, 6Н), 1.30 (δ, 6Н).
б) №(1-Изопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид.
Получали по аналогии с примером 26 из 6-амино-1-изопропил-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она и никотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 324,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн’1) 9.11 (т, 1Н), 8.82-8.79 (т, 1Н), 8.25-8.21 (т, 1Н), 7.87 (Ьз, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 7.50-7.45 (т, 1н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 7.02-6.98 (т, 1Н), 4.66 (Ьер, 6=7,06 Гц, 1Н), 1.52 (б, 1=7,06 Гц, 6Н), 1.35 (з, 6Н).
Пример 38.
N-(1 -Циклопропил-5-фтор-3,3 -диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примерами 20е, 20Г и 26 из 6-бром-1-циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-1,3дигидроиндол-2-она (пример 36Ь) и никотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 340,1 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн’1) 9.15-9.14 (т, 1Н), 8.84-8.82 (т, 1Н), 8.28-8.21 (т, 2Н), 8.06-8.05 (т, 1Н), 7.51-7.47 (т, 1Н), 7.03-7.00 (т, 1Н), 2.73-2.65 (т, 1Н), 1.34 (з, 6Н), 1.16-1.09 (т, 2н), 0.96-0.91
- 23 027176 (т, 2Н).
Пример 39.
N-(1 -Этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 1Ь из 6-амино-1-этил-3,3-диметилиндолин-2-она (О. Оеогдез и др., И82006/142247 А1). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены.
М8 Е8I (т/ζ): 324,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.70-8.69 (т, 1Н), 7.87 (Ьз, 1Н), 7.59-7.56 (т, 2Н), 7.51-7.49 (т, 1Н), 7.20-7.17 (т, 1Н), 7.04-7.00 (т, 1Н), 3.79 (ς, 1=7,27 Гц, 2Н), 2.68 (к, 3Н), 1.37 (к, 6Н), 1.29 (ΐ, 1=7,27 Гц, 3Н).
Пример 40.
3-Хлор-Ы-(1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 3-хлоризоникотиновой кислоты и 6-амино-1-этил-3,3диметилиндолин-2-она (О. Оеогдек и др., ϋ82006/142247 А1). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
М8 Е8I (т/ζ): 344,2/346,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн’1) 8.75 (т, 1Н), 8.68-8.66 (т, 1Н), 7.97 (Ьз, 1Н), 7.70-7.69 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.21-7.18 (т, 1Н), 7.03-6.99 (т, 1Н), 3.80 (ς, 1=7,27 Гц, 2н), 1.37 (к, 6Н), 1.30 (ΐ, 1=7,27 Гц, 3Н).
Пример 41.
N-(1 -Этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3 -фторизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 3-фторизоникотиновой кислоты и 6-амино-1-этил-3,3диметилиндолин-2-она (О. Оеогдек и др., И82006/142247 А1). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 Е8I (т/ζ): 328,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн’1) 8.68 (т, 1Н), 8.67-8.65 (т, 1Н), 8.44-8.40 (т, 1Н), 8.05-8.01 (т, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 7.21-7.18 (т, 1Н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 3.80 (ς, 1=7,27 Гц, 2Н), 1.37 (к, 6Н), 1.30 (ΐ, 1=7,27 Гц, 3Н).
Пример 42.
Ы-(1-Изопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метилизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 37ά из 2-метилизоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
М8 Е8I (т/ζ): 338,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн’1) 8.70-8.68 (т, 1Н), 7.91 (т, 1Н), 7.77-7.76 (т, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.51-7.49 (т, 1Н), 7.19-7.17 (т, 1Н), 7.01-6.98 (т, 1Н), 4.66 (Ьер, 1=7,06 Гц, 1Н), 2.67 (к, 3Н), 1.51 (ά, 1=6,86 Гц, 6Н), 1.35 (к, 6Н).
- 24 027176
Пример 43.
4-Фтор-Х-('1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)бензамид
Получали по аналогии с примером 26 из 4-фторбензойной кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
Μδ ΕδΤ (т/ζ): 313,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 7.93-7.88 (т, 2Η), 7.82 (Ьз, 1Η), 7.56-7.55 (т, 1Н), 7.22-7.15 (т, 3Η), 7.01-6.98 (т, 1н), 3.24 (з, 3Η), 1.37 (з, 6Η).
Пример 44.
-Хлор-Ν^ 1,3,3 -триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиколинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 3-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
Μδ ΕδΤ (т/ζ): 330,5/332,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.55-8.53 (т, 1Н), 8.24-8.20 (т, 2Н), 7.54 (т, 1Н), 7.43-7.41 (т, 1Н), 7.20-7.18 (т, 1н), 7.06-7.02 (т, 1Н), 3.25 (з, 3Η), 1.38 (з, 6Н).
Пример 45.
N-(1 -Циклопентил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3 -фторизоникотинамид
a) 6-Амино-1-циклопентил-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
Получали по аналогии с примером 37а-с из бромциклопентана. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого воскообразного твердого вещества.
Μδ Εδΐ: (т/ζ): 245,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 6.98-6.95 (т, 1Н), 6.37-6.33 (т, 1Н), 6.31 (т, 1Н), 4.80-4.68 (т, 1Н), 3.69 (Ьз, 2Н), 2.10-1.69 (т, 8Н), 1.30 (з, 6Η).
b) N-(1 -Циклопентил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3-фторизоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 26 из 3-фторизоникотиновой кислоты и 6-амино-1-циклопентил3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой пены.
Μδ Εδΐ: (т/ζ): 368,6 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.68-8.67 (т, 1Н), 8.66-8.64 (т, 1Н), 8.42-8.36 (т, 1Н), 8.05-8.01 (т, 1Н), 7.75-7.74 (т, 1Н), 7.20-7.18 (т, 1Н), 6.98-6.95 (т, 1Н), 4.84-4.78 (т, 1Н), 2.15-1.71 (т, 8Н), 1.36 (з, 6Η).
Пример 46.
№(1-Циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид
а) 6-Амино-1 -циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
К раствору 6-бром-1-циклопропил-5-фтор-3,3-диметилиндолин-2-она (пример 36Ь, 400 мг; 1,34 ммоль) в ^метилпирролидоне (NΜΡ) (7 мл) добавляли гидроксид аммония (6,3 г; 7 мл; 44,9 ммоль) и оксид медиЦ) (38,4 мг; 268 мкмоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке до 110°С в течение 24 ч и затем выливали в дихлорметан (20 мл). Органическую фазу промывали 1 М водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. NΜΡ удаляли перегонкой на приборе Кюгельрора. Остаток очищали хроматографией на силикагеле,
- 25 027176 используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатых кристаллов (257 мг).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 235,5 [(М+Н)4].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 6.84-6.81 (т, 1Н), 6.57-6.54 (т, 1Н), 3.75 (Ьз, 2Н), 2.62-2.54 (т,
1Н), 1.28 (з, 6Н), 1.06-0.99 (т, 2Н), 0.90-0.85 (т, 2Н).
Ь) Ш(1-Циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 26 из 6-амино-1-циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-1,3дигидроиндол-2-она и 2-метилизоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 354,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.72-8.71 (т, 1Н), 8.28-8.26 (т, 1Н), 8.09 (т, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.53-7.51 (т, 1Н), 7.03-6.99 (т, 1Н), 2.72-2.65 (т, 1Н), 2.69 (з, 3Н), 1.33 (з, 6Н), 1.16-1.09 (т, 2Н), 0.960.90 (т, 2Н).
Пример 47.
Ш(5,7-Дифтор-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)изоникотинамид
a) 5,7-Дифтор-6-иод-1,3,3-триметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
Получали по аналогии с примером 13а-с из 5,7-дифтор-1,3-дигидроиндол-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 338 [(М+Н)+].
b) 6-Амино-5,7-дифтор-1,3,3-триметил-1,3-дигидроиндол-2-он.
Получали по аналогии с примером 46а из 5,7-дифтор-6-иод-1,3,3-триметил-1,3-дигидроиндол-2-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 227 [(М+Н)+].
c) Ш(5,7-Дифтор-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)изоникотинамид.
К раствору изоникотиновой кислоты (70 мг; 0,569 ммоль) в 1)МГ (2 мл) добавляли триэтиламин (0,24 мл; 1,7 ммоль) и реагент Мукаямы (312 мг; 1,13 ммоль), затем добавляли 6-амино-5,7-дифтор-1,3,3триметил-1,3-дигидроиндол-2-он (154 мг; 0,682 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором №НСО3 (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2®20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (15 мл), сушили над безводный №28О4 и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на функционализированном аминогруппами силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента, с последующей очисткой препаративной НРЬС. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (45 мг).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 332 [(М+Н)+].
Пример 48.
3-ФторШ-(5-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 6-амино-5-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она (пример 201) и 3-фторизоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 332,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС1з, 400 МГц): δ (млн-1) 8.81-8.76 (т, 1Н), 8.71-8.66 (т, 2Н), 8.08-8.01 (т, 2Н), 7.07-7.04 (т, 1Н), 3.26 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 49.
Ш(5,7-Дифтор-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метилизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 47, используя 2-метилизоникотиновую кислоту. Указанное в за- 26 027176 головке соединение получали в виде беловатого твердого вещества. Μδ ΕδΙ (т/ζ): 346 [(М+Н)+].
Пример 50.
^(5,7-Дифтор-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 47, используя никотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 332 [(М+Н)+].
Пример 51.
-Хлор-Ν-(5-фтор-1,3,3 -триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 6-амино-5-фтор-1,3,3-триметилиндолин-2-она (пример 20ί) и 3-хлоризоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде белых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 348,4/350,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.77 (т, 1Н), 8.70-8.68 (т, 1Н), 8.37 (т, 1Н), 8.06-8.04 (т, 1Н), 7.74-7.73 (т, 1Н), 7.06-7.03 (т, 1Н), 3.26 (з, 3Н), 1.37 (з, 6Н).
Пример 52.
^(1-(Циклопропилметил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примерами 37а, 46а и 26, используя (бромметил)циклопропан и изоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 336,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.82-8.81 (т, 2Н), 8.05 (т, 1Н), 7.73-7.72 (т, 2Н), 7.67 (т, 1Н), 7.19-7.18 (т, 1Н), 7.03-7.01 (т, 1Н), 3.62 (4, 1=6,95 Гц, 2Н), 1.37 (з, 6Н), 1.23-1.19 (т, 1Н), 0.54-0.51 (т, 2Н), 0.42-0.39 (т, 2Н).
Пример 53.
^(1-(Циклопропилметил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3-фторизоникотинамид
Получали по аналогии с примерами 37а, 46а и 26, используя (бромметил)циклопропан и 3фторизоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 354,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.69-8.65 (т, 2Н), 8.44-8.40 (т, 1Н), 8.06-8.02 (т, 1Н), 7.67-7.66 (т, 1Н), 7.21-7.19 (т, 1Н), 7.04-7.00 (т, 1Н), 3.64 (4, 1=6,86 Гц, 2Н), 1.38 (з, 6Н), 1.26-1.19 (т, 1Н), 0.570.51 (т, 2Н), 0.45-0.39 (т, 2Н).
- 27 027176
Пример 54.
^(1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-5-фтор-2-метилизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 6-амино-1-циклопропил-3,3-диметил-1,3-дигидроиндол-2она (пример 14с) и 5-фтор-2-метилизоникотиновой кислоты (полученной в соответствии с и. АЬе1 и др., \\'О 200645514). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 354,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭзОЭ, 400 МГц): δ (млн-1) 8.50 (т, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 7.60-7.58 (т, 1Н), 7.35-7.32 (т, 1Н), 7.29-7.26 (т, 1Н), 2.77-2.70 (т, 1Н), 2.61 (з, 3Н), 1.33 (з, 6Н), 1.14-1.08 (т, 2Н), 0.92-0.86 (т, 2Н).
Пример 55.
N-(1 '-Циклопропил-2'-оксоспиро[циклопропан- 1,3'-индолин]-6'-ил)изоникотинамид
a) 6'-Бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он.
Раствор 6-броминдолин-2-она (2 г; 9,43 ммоль) и диизопропиламина (2,00 г; 2,82 мл; 19,8 ммоль) в тетрагидрофуране (16 мл) охлаждали до -25°С и по каплям добавляли раствор н-ВиП (1,6М в гексане; 23,6 мл; 37,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°С и по каплям добавляли раствор 1,2дибромэтана (5,32 г; 2,44 мл; 28,3 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 20 ч и осторожно гасили рассолом (2 мл) и конц. НС1 (2 мл; ледяная баня). Реакционную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром и водой. Водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде красных кристаллов (1,11 г).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 238,3/240,3 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (^ΜδО-^6, 400 МГц): δ (млн-1) 10.67 (Ьз, 1Н), 7.12-7.09 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 6.95-6.92 (т, 1Н), 1.61-1.57 (т, 2Н), 1.49-1.45 (т, 2Н).
b) 6'-Амино-1'-циклопропилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-он.
Получали по аналогии с примерами 14Ь и 46а из 6'-бромспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-2'-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 215,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 6.60-6.57 (т, 2Н), 6.35-6.32 (т, 1Н), 3.72 (Ьз, 2Н), 2.69-2.61 (т, 1Н), 1.61-1.58 (т, 2н), 1.37-1.33 (т, 2Н), 1.07-0.98 (т, 2Н), 0.96-0.91 (т, 2Н).
c) ^(1'-Циклопропил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'-ил)изоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 26 из 6'-амино-1'-циклопропилспиро[циклопропан-1,3'-индолин]2'-она и изоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 320,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (^ΜδО-^6, 400 МГц): δ (млн-1) 10.54 (з, 1Н), 8.80-8.78 (т, 2Н), 7.89-7.87 (т, 2Н), 7.77-7.76 (т, 1Н), 7.44-7.41 (т, 1Н), 7.00-6.97 (т, 1Н), 2.78-2.71 (т, 1Н), 1.56-1.53 (т, 2Н), 1.48-1.44 (т, 2Н), 1.050.99 (т, 2Н), 0.86-0.80 (т, 2Н).
Пример 56.
3-Хлор-Ы-(1'-циклопропил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 55, используя 3-хлоризоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 354,4/356,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (^ΜδО-^6, 400 МГц): δ (млн-1) 10.74 (з, 1Н), 8.80 (т, 1Н), 8.68-8.66 (т, 1Н), 7.70-7.66 (т,
- 28 027176
2Н), 7.32-7.29 (т, 1Н), 6.99-6.96 (т, 1Н), 2.78-2.71 (т, 1Н), 1.56-1.52 (т, 2Н), 1.48-1.44 (т, 2Н), 1.04-0.97 (т, 2Н), 0.85-0.79 (т, 2Н).
Пример 57.
К-(1'-Циклопропил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'-ил)-3-фторизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 55, используя 3-фторизоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 338,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (ΏΜδΘ-Ώ6, 400 МГц): δ (млн-1) 10.73 (δ, 1Н), 8.77 (т, 1Н), 8.61-8.59 (т, 1Н), 7.74-7.70 (т,
2Н), 7.34-7.31 (т, 1Н), 6.99-6.97 (т, 1Н), 2.77-2.72 (т, 1Н), 1.56-1.53 (т, 2Н), 1.48-1.44 (т, 2Н), 1.04-0.97 (т, 2Н), 0.85-0.79 (т, 2Н).
Пример 58.
К-(3,3-Диметил-1-(оксетан-3-ил)-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примерами 37а, 46а и 26, используя 3-бромоксетан и изоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 338,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.85-8.83 (т, 2Н), 7.93-7.92 (т, 2Н), 7.75-7.73 (т, 2Н), 7.45-7.42 (т, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 5.65-5.56 (т, 1Н), 5.17-5.08 (т, 4Н), 1.39 (к, 6Н).
Пример 59.
-фтор-Ν-(3,3 - Диметил-1 -(оксетан-3 -ил)-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примерами 37а и 46а и 26, используя 3-бромоксетан и 3фторизоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 356,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ (млн-1) 8.69-8.68 (т, 1Н), 8.66-8.64 (т, 1Н), 8.46-8.42 (т, 1Н), 8.06-8.03 (т, 2Н), 7.29-7.25 (т, 2Н), 5.63-5.54 (т, 1Н), 5.19-5.07 (т, 4Н), 1.39 (к, 6Н).
Пример 60.
^(Г-Циклопропил-2'-оксоспиро[циклопропан-1,3'-индолин]-6'-ил)-2-метилизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 55, используя 2-метилизоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 334,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (ΏΜδΘ-Ώ6, 300 МГц): δ 10.49 (к, 1Н), 8.64 (б, 1=4,8 Гц, 1Н), 7.76-7.75 (т, 2Н), 7.67 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 7.43 (бб, 1=1,8; 8,1 Гц, 1Н), 6.98 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 2.78-2.72 (т, 1Н), 2.58 (к, 3н), 1.56-1.44 (т, 4Н), 1.05-0.80 (т, 4Н).
- 29 027176
Пример 61.
3-Х. гор-\-(7-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6 -ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 23, используя 3-хлоризоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтых кристаллов.
Μ8 Ε8Ι (т/ζ): 348,4/350,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-Ώ6, 300 МГц): δ 10.58 (з, 1Н), 8.79 (з, 1Н), 8.67 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 7.64 (6, 1=4,6 Гц, 1Н), 7.39-7.34 (т, 1Н), 7.22 (6, 1=7,9 Гц, 1Н), 3.32 (з, 3Н), 1.30 (з, 6Н).
Пример 62.
-Хлор-^(3,3-диметил-1 -(оксетан-3 -ил)-2 -оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 59, используя 3-хлоризоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Μ8 Ε8Ι (т/ζ): 372,5/374,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 8.75 (з, 1Н), 8.66 (6, 1=4,6 Гц, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 7.92 (6, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.70 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 7.39 (66, 1=1,9; 8,0 Гц, 1Н), 7.29-7.26 (т, 1Н), 5.62-5.53 (т, 1Н), 5.17-5.06 (т, 4н), 1.39 (з, 6Н).
Пример 63.
^(3,3-Диметил-1-(оксетан-3-ил)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 59, используя 2-метилизоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.
Μ8 Ε8Ι (т/ζ): 352,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 8.70 (6, 1=5,0 Гц, 1Н), 7.93 (з, 1Н), 7.90 (6, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.62 (з, 1Н), 7.53 (6, 1=5,2 Гц, 1Н), 7.47 (66, 1=1,9; 8,0 Гц, 1Н), 7.28-7.26 (т, 1Н), 5.60 (ίί, 1=5,9; 7,9 Гц, 1Н), 5.18-5.07 (т, 4Н), 2.68 (з, 3Н), 1.39 (з, 6Н).
Пример 64.
\-(3,3-Димети.1-1 -(оксетан-3-ил)-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 59, используя 2-метилизоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.
Μ8 Ε8Ι (т/ζ): 338,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 9.15 (6, 1=1,8 Гц, 1Н), 8.77 (66, 1=1,6; 4,8 Гц, 1Н), 8.31 (Ьгз, 1Н), 8.26 (!6, 1=2,0; 7,9 Гц, 1Н), 7.93 (6, 1=1,6 Гц, 1Н), 7.51-7.41 (т, 2Н), 7.28-7.26 (т, 1Н), 5.65-5.56 (т, 1Н), 5.185.07 (т, 4Н), 1.38 (з, 6Н).
- 30 027176
Пример 65.
Ы-(1-(3-Циклопропоксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3-фторизоникотинамид
К раствору 3-циклопропоксипропан-1-ола (Е-^. Ниапд е! а1., ТейаЬебгоп Ьейегз, 1999, 40(49), 86478650; 350 мг; 3,01 ммоль) и СВг4 (1,2 г; 3,62 ммоль) в пентане (4 мл) добавляли порциями трифенилфосфин (948 мг; 3,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтровали через пористое стекло и промывали пентаном. Пентановые слои объединяли и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветной жидкости (586 мг; чистота приблизительно 90%).
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 3.62 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 3.47 (ΐ, 1=6,5 Гц, 2Н), 3.31-3.25 (т, 1Н), 2.08 (цит (квинтет), 1=6,2 Гц, 2Н), 0.59-0.43 (т, 4Н).
b) 6-Бром-1 -(3 -циклопропоксипропил)-3,3 -диметилиндолин-2-он.
К суспензии 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-она (пример 14а; 300 мг; 1,25 ммоль) и Сз2СО3 (814 мг; 2,5 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) добавляли раствор (3-бромпропокси)циклопропана (447 мг; 2,5 ммоль) в ΌΜΕ (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через пористое стекло и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого вязкого масла (360 мг).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 338,4/340,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7.17 (άά, 1=1,8; 7,9 Гц, 1Н), 7.06-7.03 (т, 2Н), 3.75 (ΐ, 1=6,9 Гц, 2Н), 3.49 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 3.24 (ΐΐ, 1=3,0; 6,1 Гц, 1Н), 1.92 (ςυίη, 1=6,4 Гц, 2Н), 1.35 (з, 6Н), 0.59-0.41 (т, 4Н).
c) 6-Амино-1-(3-циклопропоксипропил)-3,3-диметилиндолин-2-он.
К суспензии 6-бром-1-(3-циклопропоксипропил)-3,3-диметилиндолин-2-она (360 мг; 1,06 ммоль) и К2СО3 (441 мг; 3,19 ммоль) в ΌΜδΟ (2 мл) добавляли Ь-пролин (49,0 мг; 426 мкмоль), иодид меди(1) (40,5 мг; 213 мкмоль) и гидроксид аммония (373 мг; 414 мкл; 2,66 ммоль). Пробирку герметично закрывали и нагревали до 90°С в течение 7 ч. Реакционную смесь выливали в ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир) (50 мл) и экстрагировали, используя 1 М НС1. Объединенные водные слои подщелачивали, используя 2 М Ыа2СО3. Водную фазу два раза экстрагировали ТВМЕ. Объединенные органические слои сушили над Ыа^О4 и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого вязкого масла (228 мг).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 275,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 6.95 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 6.34 (άά, 1=2,1; 7,8 Гц, 1Н), 6.27 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 3.71 (ΐ, 1=6,9 Гц, 2Н), 3.50 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 3.25 (ΐΐ, 1=3,1; 6,0 Гц, 1Н), 1.91 (ςυίη, 1=6,6 Гц, 2Н), 1.31 (з, 6Н), 0.59-0.41 (т, 4Н).
ά) Ы-(1-(3-Циклопропоксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3-фторизоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 26 из 6-амино-1-(3-циклопропоксипропил)-3,3-диметилиндолин2-она и 3-фторизоникотиновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 398,6 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.68 (ά, 1=2,8 Гц, 1Н), 8.65 (άά, 1=1,4; 5,0 Гц, 1Н), 8.40 (ά, 1=13,5 Гц, 1Н), 8.03 (άά, 1=4,9; 6,6 Гц, 1Н), 7.45 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 7.21-7.14 (т, 2Н), 3.81 (ΐ, 1=6,9 Гц, 2Н), 3.52 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 3.25 (ΐΐ, 1=3,0; 6,1 Гц, 1Н), 1.96 (ςυίη, 1=6,5 Гц, 2Н), 1.37 (з, 6Н), 0.59-0.39 (т, 4Н).
Пример 66.
Ы-(1-(3-Циклопропоксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 65, используя изоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке
- 31 027176 соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
М3 Ε3Ι (т/ζ): 380,6 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8.84-8.82 (т, 2Н), 7.85 (з, 1Н), 7.73-7.71 (т, 2Н), 7.44 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7.13 (άά, 1=1,8; 8,1 Гц, 1Н), 3.80 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 3.53 (1, 1=6,1 Гц, 2Н), 3.25 (11, 1=3,1; 6,0 Гц, 1Н), 1.96 (цшп, 1=6,5 Гц, 2Н), 1.37 (з, 6Н), 0.58-0.39 (т, 4Н).
Пример 67.
3-Фтор-№-(1-(гидроксиметил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
a) 6-Бром-3,3-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)индолин-2-он.
Раствор 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-она (пример 14а, 4,87 г; 20,3 ммоль) в ТНР (135 мл) охлаждали до 0°С и в течение 15 мин добавляли раствор бис-(триметилсилил)амида натрия в ТНР (1 М; 24,3 мл; 24,3 ммоль). Затем в течение 15 мин добавляли раствор (2-(хлорметокси)этил)триметилсилана (4,27 г; 4,54 мл; 24,3 ммоль) в ТНР (5 мл). Через 4 ч при 0°С реакционную смесь выливали в ледяную воду.
Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №23О4 и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя Ε1ΟАс/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светложелтой жидкости (7,76 г; чистота приблизительно 70%).
М3 Ε3Ι (т/ζ): 370,0/372,0 [(М+Н)4].
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7.24-7.21 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 5.13 (з, 2Н), 3.57-3.51 (т, 2Н), 1.37 (з, 6Н), 0.95-0.92 (т, 2Н), -0.04 (з, 9Н).
b) 3-Фтор-№-(1-(гидроксиметил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид.
К раствору ^(3,3-диметил-2-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)индолин-6-ил)-3фторизоникотинамида (полученного по аналогии с примером 37Ь, 37с и 26 из 6-бром-3,3-диметил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)индолин-2-она и 3-фторизоникотиновой кислоты; 110 мг; 256 мкмоль) в хлороформе (2 мл) добавляли ТРА (1,7 г; 1,14 мл; 14,9 ммоль). Через 5 ч инкубации при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСΟз. Водную фазу экстрагировали 1ДОАс. Объединенные органические слои сушили над Ν23Ο4 и концентрировали в вакууме.
Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя этилацетат/гептан в качестве элюента.
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (42 мг).
М3 Ε3Ι (т/ζ): 330,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (ВМ3О-О6, 300 МГц): δ 10.71 (з, 1Н), 8.76 (ά, 1=1,4 Гц, 1Н), 8.59 (άά, 1=1,3; 4,7 Гц, 1Н), 7.70-7.67 (т, 1Н), 7.56 (з, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 6.23 (1, 1=6,9 Гц, 1Н), 5.05 (ά, 1=6,9 Гц, 2Н), 1.28 (з, 6Н).
Пример 68.
3-Фтор-№-(1-(2-гидроксиэтил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
он
a) 6-Бром-1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-3,3-диметилиндолин-2-он.
К раствору 6-бром-3,3-диметилиндолин-2-она (пример 14а, 500 мг; 2,08 ммоль) в БМР (16,7 мл) в атмосфере аргона добавляли (2-бромэтокси)-(трет-бутил)диметилсилан (996 мг; 894 мкл; 4,16 ммоль) и карбонат цезия (1,36 г; 4,16 ммоль). Через 1 час инкубации при 80°С реакционную смесь обрабатывали водой и водную фазу экстрагировали 1ДОАс. Объединенные органические слои сушили над Ν23Ο4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя гептан/этилацетат в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевой жидкости (740 мг).
М3 Ε3Ι (т/ζ): 398,5/400,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7.19 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7.15 (άά, 1=1,6; 7,9 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 3.87-3.78 (т, 4Н), 1.35 (з, 6Н), 0.81 (з, 9Н), -0.04 (з, 6Н).
b) 3-Фтор-№-(1-(2-гидроксиэтил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид.
К раствору ^(1-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3фторизоникотинамида (полученного по аналогии с примером 65с и 26 из 6-бром-1-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-3,3-диметилиндолин-2-она и 3-фторизоникотиновой кислоты; 195 мг; 426 мкмоль) в ТНР (10 мл) добавляли раствор ТВАР в ТНР (1 М, 639 мкл, 639 мкмоль). Через 2 ч инкубации при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали водой и водную фазу экстрагировали
- 32 027176
ΕΐΟΑο. Объединенные органические слои сушили над №2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (с 10% аммиака) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (151 мг).
Μδ Εδΐ: (т/ζ): 344,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ϋ6, 300 МГц): δ 10.69 (з, 1Н), 8.76 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8.60 (άά, 1=1,1; 4,7 Гц, 1Н), 7.71-7.67 (т, 1Н), 7.51 (з, 1Н), 7.33-7.29 (т, 2Н), 4.90 (ΐ, >5,4 Гц, 1Н), 3.72-3.68 (т, 2Н), 3.62-3.57 (т, 2Н), 1.27 (з, 6Η).
Пример 69.
3-Фтор->( 1 -(3 -гидроксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 68, используя (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.
Μδ Εδΐ: (т/ζ): 358,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.68 (ά, >2,8 Гц, 1Н), 8.66 (άά, 1=1,4; 4,8 Гц, 1Н), 8.43 (ά, 1=14,5 Гц, 1Н), 8.02 (άά, >4,9; 6,6 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.22 (ά, >7,9 Гц, 1Н), 7.04 (άά, 1=1,8; 7,9 Гц, 1Н), 3.95-3.91 (т, 2Η), 3.59-3.53 (т, 2Н), 3.16-3.11 (т, 1Н), 1.91 (ΐά, >6,0; 11,7 Гц, 2Н), 1.40 (з, 6Η).
Пример 70.
N-(1 -(3 -(Циклопропилсульфонил)пропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
a) 3 -(Циклопропилтио)пропан-1 -ол.
Раствор 3-меркаптопропан-1-ола (1,15 г; 1,08 мл; 12,5 ммоль), трет-бутилата калия (1,4 г; 12,5 ммоль) и бромциклопропана (1,51 г; 1 мл; 12,5 ммоль) в ΌΜδΟ (30 мл) нагревали до 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в 75 мл насыщенного водного раствора NаΗСΟ3, экстрагировали диэтиловым эфиром и промывали водой. Объединенные органические слои сушили с использованием сульфата натрия, фильтровали и полученный раствор концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в виде красной жидкости (1,24 г) и использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 3.78 (ς, >5,9 Гц, 2Н), 2.70 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 2.00-1.81 (т, 3Η), 0.95-0.75 (т, 2Н), 0.61-0.47 (т, 2Н).
b) (3 -Бромпропил)(циклопропил)сульфан.
К суспензии 3-(циклопропилтио)пропан-1-ола (1,68 г; 12,7 ммоль) и СВг4 (5,06 г; 15,2 ммоль) в пентане (13 мл) порциями добавляли трифенилфосфин (4,00 г; 15,2 ммоль) с охлаждением во льду. Добавляли дихлорметан (7 мл) и суспензию перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали пентаном. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение получали в форме смеси с ТРРО в виде коричневого полутвердого вещества (6,66 г). Это вещество использовали без дополнительной очистки.
c) 6-Амино-1-(3-(циклопропилтио)пропил)-3,3-диметилиндолин-2-он.
Получали по аналогии с примером 65Ь и 65с, используя (3-бромпропил)(циклопропил)сульфан. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого вязкого масла.
Μδ Εδΐ: (т/ζ): 291,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 6.96 (ά, >7,9 Гц, 1Н), 6.35 (άά, >2,0; 7,9 Гц, 1Η), 6.28 (ά, >2,0 Гц, 1Η), 3.76 (ΐ, 1=7,1 Гц, 2Н), 3.71 (Ьг з, 2Η), 2.63-2.58 (т, 2Η), 2.00 (ςηΐη, >7,2 Гц, 2Η), 1.89 (ΐΐ, >4,3; 7,4 Гц, 1Η), 1.32 (з, 6Η), 0.86-0.80 (т, 2Η), 0.57-0.51 (т, 2Η).
ά) N-(1 -(3 -(Циклопропилтио)пропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид.
Раствор 6-амино-1-(3-(циклопропилтио)пропил)-3,3-диметилиндолин-2-она (160 мг; 496 мкмоль), изоникотиноилхлорида (84,2 мг; 595 мкмоль) и Ό^ΕΑ (192 мг; 260 мкл, 1.49 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Неочищенное вещество очищали флэш- 33 027176 хроматографией на силикагеле, используя ΕΐΟΑс/гептан в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла (131 мг).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 396,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.84-8.82 (т, 2Н), 7.89 (з, 1Н), 7.73-7.71 (т, 2Н), 7.54 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.08 (άά, 1=1,8; 7,9 Гц, 1Н), 3.85 (1, 1=7,1 Гц, 2Н), 2.62 (1, 1=7,4 Гц, 2Н), 2.06 (цшп, 1=7,2 Гц, 2Н), 1.91 (11, 1=4,4; 7,4 Гц, 1Н), 1.37 (з, 6Н), 0.86-0.80 (т, 2Н), 0.56-0.51 (т, 2Н).
е) П-(1-(3-(Циклопропилсульфонил)пропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид.
К раствору П-(1-(3-(циклопропилтио)пропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамида (130 мг; 329 мкмоль) в метаноле (1 мл) по каплям добавляли раствор оксона (303 мг; 493 мкмоль) в воде (1,00 мл). Через 2 ч инкубации при комнатной температуре реакционную смесь выливали в воду и водную фазу экстрагировали ПОЛс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором ХаНСО3, сушили над Иа^О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (91 мг).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 428,6 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.84-8.82 (т, 2Н), 7.93 (з, 1Н), 7.73-7.71 (т, 2Н), 7.47 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.17 (άά, 1=1,6; 7,9 Гц, 1Н), 3.92 (1, 1=7,0 Гц, 2Н), 3.14-3.09 (т, 2Н), 2.42 (11, 1=4,8; 7,9 Гц, 1Н), 2.34-2.25 (т, 2Н), 1.38 (з, 6Н), 1.28-1.22 (т, 2Н), 1.09-1.02 (т, 2Н).
Пример 71.
3-Фтор-П-(1-(3-(циклопропилсульфонил)пропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примерами 70а-с, 26 и 70е, используя 3-фторизоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 446,5 [(Μ+Н)4].
1Н ЯМР (СБСЬ, 300 МГц): δ 8.68 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 8.66 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 8.43 (ά, 1=13,7 Гц, 1Н), 8.01 (άά, 1=5,0; 6,5 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7.13 (άά, 1=1,8; 8,0 Гц, 1Н), 3.93 (1, 1=6,8 Гц, 2Н), 3.14-3.09 (т, 2Н), 2.42 (11, 1=4,8; 8,0 Гц, 1Н), 2.36-2.26 (т, 2Н), 1.38 (з, 6Н), 1.28-1.22 (т, 2Н), 1.09-1.02 (т, 2Н).
Пример 72.
П-(3,3-Диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3-фторизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 1, используя 3-фторизоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 300,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (^ΜδΟ-^6, 400 МГц): δ 10.65 (з, 1Н), 10.38 (з, 1Н), 8.76 (ά, 1=1,1 Гц, 1Н), 8.59 (άά, 1=1,3; 4,8 Гц, 1Н), 7.69-7.67 (т, 1Н), 7.44 (ά, 1=1,9 Гц, 1Н), 7.28-7.22 (т, 1Н), 7.21-7.12 (т, 1Н), 1.24 (з, 6Н).
Пример 73.
3-Хлор-П-(1-(3-гидроксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 69, используя 3-хлоризоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 374.5/376,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.74 (з, 1Н), 8.66 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 8.11 (з, 1Н), 7.67 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н),
- 34 027176
7.61 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7.21 (ά, ^=7,9 Гц, 1Н), 7.04 (άά, 1=1,8; 7,9 Гц, 1Н), 3.94-3.90 (т, 2Н), 3.57-3.51 (т,
2Н), 3.18 (ΐ, .1 6,7 Гц, 1Н), 1.90 (цшп, ^=5,9 Гц, 2Н), 1.39 (к, 6Н).
Пример 74.
Ы-(3,3-Диметил-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)индолин-6-ил)-3-фторизоникотинамид
К раствору Ы-(3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3-фторизоникотинамида (пример 72, 78 мг; 261 мкмоль) в ОМР (700 мкл) в атмосфере аргона добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (66,5 мг; 39,6 мкл; 287 мкмоль) и карбонат цезия (93,4 мг; 287 мкмоль). Через 3 ч инкубации при комнатной температуре реакционную смесь выливали в воду и водную фазу экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (с 10% аммиака) в качестве элюента, после чего растирали со смесью диэтиловый эфир/гептан. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены (36 мг).
М8 Е8I (т/ζ): 382,6 [(М+Н)+].
2Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.68 (ά, ^=2,6 Гц, 1Н), 8.66 (άά, 1=1,4; 4,8 Гц, 1Н), 8.43 (ά, 1=13,3 Гц, 1Н), 8.03 (άά, .1 4,9; 6,6 Гц, 1Н), 7.64 (к, 1Н), 7.23 (ά, ^=7,9 Гц, 1Н), 7.13 (άά, 1=1,9; 7,9 Гц, 1Н), 4.36 (ц, 3=8,7 Гц, 2Н), 1.42 (к, 6Н).
Пример 75.
Ы-(3,3-Диметил-1-(2-(метилсульфонил)этил)-2-оксоиндолин-6-ил)-3-фторизоникотинамид
К раствору Ы-(3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3-фторизоникотинамида (пример 72, 100 мг; 334 мкмоль) в ОМР (1,67 мл) в атмосфере аргона добавляли метилсульфонилэтен (35,5 мг; 31,6 мкл; 334 мкмоль) и карбонат цезия (109 мг; 334 мкмоль). Через 3 ч инкубации при комнатной температуре реакционную смесь выливали в воду и водную фазу экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (с 10% аммиака) в качестве элюента, затем препаративной НРРС. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества (60 мг).
М8 Е8I (т/ζ): 406,5 [(М+Н)+].
2Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.68 (ά, ^=2,6 Гц, 1Н), 8.65 (άά, 1=1,3; 4,9 Гц, 1Н), 8.45 (ά, 1=13,1 Гц, 1Н), 8.02 (άά, .1 4,8; 6,5 Гц, 1Н), 7.56 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7.23 (ά, ^=7,9 Гц, 1Н), 7.18 (άά, 1=1,8; 7,9 Гц, 1Н), 4.24 (ΐ, .1 6,8 Гц, 2Н), 3.43 (ΐ, ^=6,8 Гц, 2Н), 3.01 (к, 3Н), 1.39 (к, 6Н).
Пример 76.
Ы-(1,3,3-Триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)изоникотинамид
а) 6-Хлор-1,3,3-триметил-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-он.
Суспензию 6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она (300 мг; 1,78 ммоль) в безводном ТНР (4,19 мл) добавляли порциями в течение 10 мин к суспензии ЫаН (60%-ного в минеральном масле; 285 мг; 7,12 ммоль) в безводном ТНР (1,74 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Осторожно по каплям в течение 30 мин добавляли ΜеI (1,01 г; 445 мкл; 7,12 ммоль) при 23-26°С и смесь перемешивали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь осторожно гасили 10 мл насыщенного водного раствора ЫН4С1 и разбавляли ЕЮЛс, водой и насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Водную фазу экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, сушили с использованием сульфата натрия и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя гептан/этилацетат в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде красного твердого вещества (149 мг).
М8 Е8I (т/ζ): 211,1/213,3 [(М+Н)+].
- 35 027176 1Н ЯМР (СЭС1з, 300 МГц): δ 7.36 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6.98 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 3.28 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н).
b) 6-(Бензиламино)-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-он.
К смеси 6-хлор-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (500 мг; 2,37 ммоль), бензиламина (763 мг; 778 мкл; 7,12 ммоль) и трет-бутилата натрия (388 мг; 4,03 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли аддукт трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (49,1 мг; 47,5 мкмоль) и ΒΙΝΑΡ (29,6 мг; 47,5 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 115°С и перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли ΕΏΑ^ добавляли силикагель и смесь концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя гептан/этилацетат в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (616 мг).
М8 Ε8Ι (т/ζ): 282,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7.41-7.27 (т, 5Н), 7.17 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 5.97 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 4.85 (Ьг 1, 1=5,4 Гц, 1Н), 4.48 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 3.21 (з, 3Н), 1.32 (з, 6Н).
c) 6-Амино-1,3,3-триметил-1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она гидрохлорид.
Сосуд смесью 6-(бензиламино)-',3,3-триметил-'Η-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она (610 мг; 2,17 ммоль) и 25%-ного водного раствора НС1 (1,2 г; 1 мл; 8,23 ммоль) в этаноле (20 мл) трижды вакуумировали и промывали сильной струей аргона. Добавляли Рб (10%-ный на активированном угле; 231 мг; 217 мкмоль). Дегазирование повторяли, затем сосуд трижды вакуумировали и промывали сильной струей водорода. Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 4 ч при этой температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через стекловолоконный фильтр, промывали ΕίΟΗ и растворитель выпаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде серого твердого вещества (388 мг) и использовали без дополнительной очистки.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 192,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (ПМ8О-О6, 300 МГц): δ 7.33 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 6.10 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 3.06 (з, 3Н), 1.21 (з,
6Н).
б) N-(',3,3-Триметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Η-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)изоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 2 из 6-амино-1,3,3-триметил-Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)она гидрохлорида и изоникотиноилхлорида гидрохлорида. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 297,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.88-8.80 (т, 2Н), 8.39 (Ьг з, 1Н), 8.01 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.80-7.74 (т, 2Н), 7.50 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 1.40 (з, 6Н).
Пример 77.
^(1,3,3-Триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 2, используя 6-амино-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин2-она гидрохлорид (пример 76с) и никотиноилхлорида гидрохлорид. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 297,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СРС1з, 300 МГц): δ 9.17 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 8.82 (бб, 1=1,6; 4,8 Гц, 1Н), 8.38 (Ьг з, 1Н), 8.308.21 (т, 1Н), 8.01 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.53-7.44 (т, 2н), 3.25 (з, 3Н), 1.40 (з, 6Н).
Пример 78.
2-Метил-^(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26, используя 6-амино-1,3,3-триметил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2(3Н)-она гидрохлорид (пример 76с) и 2-метилизоникотиновую кислоту. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого вязкого масла.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 311,6 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.71 (б, 1=5,0 Гц, 1Н), 8.36 (Ьг з, 1Н), 8.01 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.63 (з, 1Н), 7.55 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 7.50 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 3.25 (з, 3Н), 2.69 (з, 3Н), 1.40 (з, 6Н).
- 36 027176
Пример 79.
^(1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6ил)изоникотинамид
a) 6-Хлор-1 -циклопропил-3,3-диметил-1 Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2(3Н)-он.
Получали по аналогии с примером 14а и 14Ь из 6-хлор-1,3-дигидро-пирроло[3,2-с]пиридин-2-она (Р. РазЦуоос! е1 а1., Вюогд. Μе4. СЬет. Ьей. 2011, 21(18), 5270-5273 и ЕР2108641, 2009). Указанное в заголовке соединение получали в виде желтых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 237,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 8.04 (з, 1Н), 7.04 (4, 1=0,6 Гц, 1Н), 2.65 (И, 1=3,7; 7,1 Гц, 1Н), 1.38 (з, 6Н), 1.14-1.07 (т, 2Н), 0.91-0.86 (т, 2Н).
b) 1-Циклопропил-6-(дифенилметиленамино)-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он.
К суспензии 6-хлор-1-циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-она (1,789 г; 7,56 ммоль), дифенилметанимина (2,05 г; 1,9 мл; 11,3 ммоль, экв.: 1,5) и трет-бутилата натрия (1,23 г; 12,8 ммоль) в толуоле (48 мл) добавляли аддукт трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (156 мг; 151 мкмоль) и ΒΙΝΑΡ (94,1 мг; 151 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 ч и затем разбавляли дихлорметаном. Добавляли силикагель и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя гептан/ΕΐΟΑο в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневых кристаллов (2,31 г).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 382,6 [(М+Н)+].
с) 6-Амино-1-циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он.
Суспензию 1-циклопропил-6-(дифенилметиленамино)-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин2(3Н)-она (2,31 г; 6,06 ммоль), ацетата натрия (1,49 г; 18,2 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (926 мг; 13,3 ммоль) в метаноле (60 мл) нагревали до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом, добавляли силикагель и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатых кристаллов (1,1 г).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 218,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 7.73 (з, 1Н), 6.23 (з, 1Н), 4.60 (Ьг з, 2Н), 2.63-2.56 (т, 1Н), 1.33 (з, 6Н), 1.07-1.01 (т, 2Н), 0.89-0.84 (т, 2Н)
4) ^(1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6ил)изоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 2 из 6-амино-1-циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2с]пиридин-2(3Н)-она. Указанное в заголовке соединение получали в виде белых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 323,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 8.86-8.84 (т, 2Н), 8.65 (Ьг з, 1Н), 8.19 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 7.77-7.75 (т, 2Н), 2.72 (И, 1=3,6; 7,1 Гц, 1Н), 1.39 (з, 6Н), 1.20-1.13 (т, 2Н), 0.96-0.91 (т, 2Н).
Пример 80.
^(1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)никотинамид
Получали по аналогии с примером 2 из никотинилхлорида гидрохлорида и 6-амино-1-циклопропил3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-она (пример 79с). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 323,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 9.18 (4, 1=2,2 Гц, 1Н), 8.82 (44, 1=1,5; 4,7 Гц, 1Н), 8.62 (Ьг з, 1Н), 8.24 (14, 1=2,0; 7,9 Гц, 1Н), 8.19 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 7.48 (44, 1=4,8; 8,1 Гц, 1Н), 2.72 (И, 1=3,7; 7,1 Гц, 1Н), 1.39 (з, 6Н), 1.19-1.13 (т, 2Н), 0.97-0.91 (т, 2Н).
- 37 027176
Пример 81.
№(1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-2метилизоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 2-метилизоникотиновой кислоты и 6-амино-1циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-она (пример 79с). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатой пены.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 337,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8.70 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 8.70 (Ьг к, 1Н), 8.20 (к, 1Н), 7.95 (к, 1Н), 7.63 (к, 1Н), 7.54 (бб, 1=1,2; 5,0 Гц, 1Н), 2.76-2.68 (т, 1Н), 2.67 (к, 3Н), 1.39 (к, 6Н), 1.19-1.12 (т, 2Н), 0.96-0.91 (т, 2Н).
Пример 82.
N-(1 -Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-6ил)изоникотинамид
a) 6-Хлор-3,3-диметил-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-2(3Н)-он.
К суспензии трет-бутилата калия (3,2 г; 28,0 ммоль) в безводном ТНР (10,5 мл) добавляли суспензию 6-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она (1 г; 5,59 ммоль) в безводном ТНР (8,1 мл) с охлаждением во льду и в атмосфере аргона. Добавляли комплекс бромид медиф-диметилсульфид (116 мг; 559 мкмоль). В течение 15 мин осторожно по каплям при той же температуре добавляли ΜеI (1,59 г; 699 мкл; 11,2 ммоль) в ТНР (1 мл). Охлаждающую баню удаляли. Через 30 мин инкубации при комнатной температуре реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο (20 мл). Водную фазу экстрагировали ПОАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили с использованием ΝρδΟ.ι и растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя гептан/этилацетат в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде розового твердого вещества (470 мг).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 197.1/199,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8.13 (Ьг к, 1Н), 7.39 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.00 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 1.42 (к, 6Н).
b) 6-Хлор-1-циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-он.
К суспензии 6-хлор-3,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она (150 мг; 763 мкмоль), циклопропилбороновой кислоты (131 мг; 1,53 ммоль), ацетата меди(П) (145 мг; 801 мкмоль) и ΌΜΆΡ (280 мг; 2,29 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли бис-(триметилсилил)амид натрия (2 М в ТНР, 400 мкл, 801 мкмоль). При барботировании осушенного воздуха через реакционную смесь ее нагревали до 95°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в 1 М водный раствор НС1 (20 мл) и экстрагировали, используя трет-ΒиΟΜе. Органические слои промывали 1 М водным раствором НС1 и рассолом, сушили над Ν2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя гептан/этилацетат в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого вязкого масла (178 мг).
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 237,5/239,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 7.34 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 6.97 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 2.89-2.77 (т, 1Н), 1.34 (к, 6Н), 1.10-1.03 (т, 4Н).
c) 6-Амино-1-циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она гидрохлорид.
Получали по аналогии с примером 76Ь и 76с. Указанное в заголовке соединение получали в виде серого твердого вещества.
Μδ ΕδΙ (т/ζ): 218,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (ΌΜδΟ-Όβ, 300 МГц): δ 7.37 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 6.16 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 2.78-2.68 (т, 1Н), 1.18 (к, 6Н), 0.98-0.86 (т, 4Н).
б) №(1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6ил)изоникотинамид.
Получали по аналогии с примером 2, используя 6-амино-1-циклопропил-3,3-диметил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она гидрохлорид. Указанное в заголовке соединение получали в виде свет- 38 027176 ло-желтого твердого вещества.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 323,6 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 8.92-8.79 (т, 2Н), 8.46 (Ьг з, 1Н), 8.02 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.83-7.74 (т,
2Н), 7.49 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 2.83-2.72 (т, 1Н), 1.36 (з, 6Н), 1.08-1.01 (т, 4Н).
Пример 83.
2-Хлор-Ы-(1-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6ил)изоникотинамид
Получали по аналогии с примером 26 из 2-хлоризоникотиновой кислоты и 6-амино-1-циклопропил3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-она (пример 79с). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтой пены.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 357,5/359,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 8.61 (άά, 1=0,6; 5,0 Гц, 1Н), 8.59 (Ьг з, 1Н), 8.15 (Ьг з, 1Н), 7.98 (з, 1Н), 7.82 (з, 1Н), 7.68 (άά, 1=1,4; 5,2 Гц, 1Н), 2.72 (ίί, 1=3,7; 7,1 Гц, 1Н), 1.40 (з, 6Н), 1.20-1.13 (т, 2Н), 0.96-0.90 (т, 2Н).
Пример 84.
^(1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-2метилпиримидин-5-карбоксамид
Получали по аналогии с примером 26 из 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 6-амино-1циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-она (пример 79с). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтых кристаллов.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 338,6 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 9.17 (з, 2Н), 8.15 (з, 1Н), 7.97 (з, 1Н), 2.85 (з, 3Н), 2.72 (ίί, 1=3,8; 7,0 Гц, 1Н), 1.39 (з, 6Н), 1.20-1.13 (т, 2Н), 0.96-0.91 (т, 2Н).
Пример 85.
^(1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)изоксазол-5карбоксамид
Получали по аналогии с примером 26 из изоксазол-5-карбоновой кислоты и 6-амино-1циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-она (пример 79с). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 Ε8Ι (т/ζ): 313,4 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 8.93 (Ьг з, 1Н), 8.41 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8.11 (з, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 7.07 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 2.71 (ίί, 1=3,7; 7,1 Гц, 1Н), 1.40 (з, 6Н), 1.18-1.11 (т, 2Н), 0.95-0.90 (т, 2Н).
Пример 86.
^(1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-1-метил- 1Нпиразол-5-карбоксамид
Получали по аналогии с примером 26 из 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты и 6-амино-1циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-она (пример 79с). Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены.
- 39 027176
Μδ Εδΐ: (т/ζ): 326,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.36 (Ьг з, 1Н), 8.09 (ά, 1=0,6 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 7.52 (ά,
1=2,0 Гц, 1Н), 6.73 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 4.26 (з, 3Η), 2.72 (ΐΐ, 1=3,6; 7,1 Гц, 1н), 1.39 (з, 6Η), 1.19-1.13 (т, 2Η),
0.96-0.92 (т, 2Η).
Пример 87.
N-(1 -Циклопропил-3,3 -диметил-2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-пирроло[3,2-с] пиридин-6-ил)-1 -метил- 1Нпиразол-3 -карбоксамид
Получали по аналогии с примером 26 из 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты и 6-амино-1циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-она (пример 79с). Указанное в заголовке соединение получали в виде белых кристаллов.
Μδ Εδΐ: (т/ζ): 326,5 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 9.36 (з, 1Н), 8.22 (ά, 1=0,8 Гц, 1Н), 7.98 (ά, 1=0,6 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 6.89 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 3.97 (з, 3н), 2.70 (ΐΐ, 1=3,6; 7,1 Гц, 1Н), 1.38 (з, 6Н), 1.17-1.10 (т, 2Н), 0.950.90 (т, 2Н).
Пример 88.
>('1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-2метоксипиримидин-5-карбоксамид
Раствор 2-метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты (70,9 мг; 460 мкмоль) и СО! (82,1 мг; 506 мкмоль) в ΌΜΓ (2 мл) нагревали до 60°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 6-амино-1-циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-он (пример 79с; 100 мг; 460 мкмоль) и смесь нагревали до 60°С в течение 18 ч. К реакционной смеси еще раз добавляли 2-метоксипиримидин-5-карбоновую кислоту (70,9 мг; 460 мкмоль) и СО! (82,1 мг; 506 мкмоль). Через 2 ч инкубации при 60°С в реакционную смесь добавляли лимонную кислоту (460 мкл, 460 мкмоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре.
Добавляли воду (25 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили с использованием Nа2δΟ4 и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя гептан/ГЮАс в качестве элюента, затем очищали препаративной НРЬС, после чего очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя ΕΐΟΑс/^СΜ в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (27 мг).
Μδ Εδΐ: (т/ζ): 354,2 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 9.08 (з, 2Н), 8.61 (Ьг з, 1Н), 8.14 (з, 1Н), 7.95 (з, 1Н), 4.12 (з, 3Н), 2.72 (ΐΐ, 1=3,6; 7,1 Гц, 1Н), 1.39 (з, 6Н), 1.19-1.12 (т, 2Н), 0.96-0.90 (т, 2Н).
Пример 89.
N-(1 -Циклопропил-3,3 -диметил-2-оксо-2,3 -дигидро-1 Н-пирроло[3,2-с] пиридин-6-ил)-3 метилизоксазол-4-карбоксамид
Получали по аналогии с примером 26 из 3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты и 6-амино-1циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-оно (пример 79с). Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого вязкого масла.
Μδ Εδΐ: (т/ζ): 327,6 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8.84 (з, 1Н), 8.22 (Ьг з, 1Н), 8.05 (з, 1Н), 7.94 (з, 1Н), 2.70 (ΐΐ, 1=3,7; 7,1 Гц, 1Н), 2.61 (з, 3Н), 1.38 (з, 6Н), 1.18-1.12 (т, 2Н), 0.95-0.89 (т, 2Н).
- 40 027176
Пример 90.
№(1-Циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-2(трифторметил)пиримидин- 5-карбоксамид
Получали по аналогии с примером 26 из 2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты и 6амино-1-циклопропил-3,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2(3Н)-она (пример 79с). Указанное в заголовке соединение получали в виде беловатого твердого вещества.
Μ8 Ε8Ι (т/ζ): 392,1 [(М+Н)+].
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-Ό6, 600 МГц): δ 11.49 (з, 1Н), 9.53 (з, 2Н), 8.25 (з, 1Н), 8.08 (з, 1Н), 2.77 (ίί, 1=3,7; 7,1 Гц, 1Н), 1.31 (з, 6Н), 1.05-1.01 (т, 2Н), 0.82-0.79 (т, 2Н).
Биологические анализы и данные
В настоящее время обнаружено, что соединения формул I и Ι-1 могут быть использованы для лечения заболеваний ЦНС. Описанные соединения формул I и Ι-1 ослабляют Ь-687414-индуцированную гиперлокомоцию. Это оценивали, используя компьютеризированную систему мониторинга физической активности животных Э1§1зсап 16 (ОтпйесЬ Е1ес!гошсз, Со1итЬиз, ОЫо) с целью количественного определения локомоторной активности. Животных содержали в условиях 12-часового цикла свет/темнота и эксперименты проводили во время светлого периода. Каждая камера для мониторинга физической активности состояла из бокса из оргстекла (41x41x28 см; ширинах длинах высота ('хЬхН)) с подстилкой из опилок на полу, пересекаемого невидимыми горизонтальными и вертикальными инфракрасными лучами, регистрируемыми датчиками. Боксы для проведения испытаний были разделены крестом из оргстекла, обеспечивающим каждой мыши пространство для передвижения размером 20x20 см. Клетки подсоединяли к анализатору Э1§1зсап, связанному с компьютером, который постоянно собирал информацию о состоянии лучей. Регистрации прерываний луча, падающего на фотоэлемент, для отдельных животных выполняли каждые 5 мин в продолжение сессии экспериментов и в качестве конечного параметра использовали сумму первых 6 периодов времени. Соединения вводили либо перорально (п./о.) за 15 мин до введения подкожной (п./к.) инъекции Ь-687414 в концентрации 50 мг/кг, либо внутрибрюшинно (в./б.) одновременно с п./к. инъекцией Ь-687414 в концентрации 50 мг/кг. Затем мышей переносили из клеток их пребывания в регистрирующие камеры для фазы привыкания в течение 15 мин, позволяющей осуществить свободное обследование нового окружения. Затем регистрировали горизонтальную активность в течение 30-минутного периода времени. Процент (%) ингибирования Ь-687414-индуцированной гиперлокомоции рассчитывали согласно уравнению:
((горизонтальная активность при введении разбавителя+Ь-687414-горизонтальная активность при введении лекарственного средства+Ь-687414)/горизонтальная активность при введении разбавителя+Ь687414)х100.
Величины ΙΌ50 ДпЫЬТогу 6озе 50), определяемые как дозы каждого соединения, вызывающие 50%ное ингибирование Ь-687414-индуцированной гиперлокомоции, рассчитывали с применением линейного регрессионного анализа данных зависимости доза-ответ, используя компьютерную программу аппроксимации по точкам на основе Ехсе1.
Поскольку данные не предполагают нормального распределения, статистическое сравнение групп, обработанных тестируемыми соединениями, с контрольной группой (обработанной разбавителем) проводили, используя односторонние и-критерии Манна-Уитни. В статистике И-критерий Манна-Уитни (также называемый критерий Манна-Уитни-Уилкоксона (Μаηη-'Η^ίηеу-'^1сοxοη; Μ) или критерий суммы рангов Уилкоксона) представляет собой критерий непараметрической статистической гипотезы для оценки того, проявляет ли один из двух образцов независимых наблюдений тенденцию иметь более высокие значения р по сравнению с другим. Это один из самых хорошо известных критериев непараметрической статистической значимости. Значение р дает вероятность того, что две группы будут существенно отличаться друг от друга, и в качестве меры оценки обычно принимают значение меньше 0,05; это означает, что имеется шанс более 95% для того, чтобы две группы реально отличались друг от друга. Значения р, приведенные в табл. 1, являются односторонними, поскольку учитывали и тестировали только уменьшения локомоции (Μίΐηη Н.В., 'Ьйпеу Э.К. (1947), Оп а Тез! оГ'ЬеЫег опе оГТ\о Кап6от УапаЫез 1з 8!осЬазйса11у Ьагдег !Ьап !Ье О!Ьег, Аппа1з оГ ΜаίЬетаί^са1 8!а!1зйсз, 18 (1), 50-60).
- 41 027176
Таблица 1
Влияние . соединений формулы I на Ε-687414-индуцированную гиперлокомоцию
Прим. Структура Дозы π./ο. [мг/кг] Ю50 π./ο. [мг/кг] Самое низкое значение Ρ Доза п./к. [мг/кг] Инги- биро- вание, п./к. [%] Значение Р
1 Извест. соеди- нение 30 81,6 0,00056
2 1-3-10- 30 2,06 0,023
3 30 83,3 0,00056
4 X А Α 1-3-10 1,84 0,0023
5 30 77,2 0,00056
6 » 500 30 64,5 0,0012
7 ίχ ΓΑ^θ νΑ / 30 90,4 0,00039
8 υυ+όΑ Ν^Ν 30 70,7 0,0016
9 θχΝΑ>° 1-3-10 6,6 0,0012
10 30 62,2 0,0058
12 ιχ χΎ^° N00^0 Λ Λ ξ 30 69,2 0,0074
14 ο Г00\2_ (ΐ'Χ^Ν Νν Ν0 0 30 66,5 0,019
- 42 027176
15 сХ о г++г\__ ^дл>° 30 56,3 0,041
17 30 79,3 0,009
18 30 68,8 0,014
20 30 87,3 0,00016
21 X л 30 76,6 0,0035
24 /уху. 30 80,0 0,016
27 ΠγνΛ^ν\ Ν^4, 1-3-10 1,95 0,0054
28 О Х+рС о ίΤτΑΝ ° 30 74,7 0,016
29 д00=° Пг Ν^Ν\ 1-3-10 1,08 0,0004
30 ^χ ΧΛΝΛΥ'Ν ν^Α, ь 1-3-10 0,97 0,0074
- 43 027176
31 1-3-10 1,00 0,010
33 30 78,6 0,0052
35 ?с,пУ ΝΧί> 30 57,3 0,025
36 ΓΥΫΧ Ν / 30 89,0 0,00003
37 (/-1¾0 30 64,0 0,019
38 рЛ)О/0 V ь 30 60,8 0,041
39 ^м£/° 30 58,6 0,041
40 30 72,9 0,0035
41 дд/ ΝχΛ, 30 85,2 0,00054
43 / χχ5=° эУ 30 88,0 0,00008
- 44 027176
46 30 72,7 0,010
51 С1 30 80,1 0,00008
52 Μ 30 78,8 0,00054
53 χ ΧΧ^° Ν^ 7 30 89,9 0,00008
54 _ϊ ΧΧ^° ν^4 Ь 30 55,6 0,041
55 χ ΧΧ^=° Μ ь 30 61,7 0,014
57 χ ХзЗ=о χ\Λχ νΆ ь 30 60,5 0,025
59 χ τ00^° χχ^^χ Ν^ΛΡ χ 30 88,6 0,00093
60 30 63,2 0,0074
- 45 027176
62 О Ο 'Ν' ο Α 30 61,7 0,010
64 Ο II α Α 30 65,9 0,014
о Λ 'Ν' ΑΑ -ν'
65 ο || Α Α 30 91,1 0,00015
А Λ Ν' ΑΑ η' \
М\А -ρ ο ) ϊ у
68 Ο II Α Α 30 89,1 0,00031
п Λ 'Ν' ΑΑ 'ίί \
Ρ Γ
69 0 Α Α 30 82,4 0,00031
Рг Λ 'Ν' ΑΑ 'ν' \
Ν\Α Ρ <
ΗΟΖ
72 ο II Α 1-3-10 2,22 0,025
РР' Λ 'Ν' ΑΑ -ι\ι
ίί Т Η
Л Ρ
73 Ο Α Α 30 51,2 0,032
ГТ Α Η ΑΑι \
Ν^Α С1 /
74 ο II Α 30 76,6 0,0035
О Λ Ν'
79 ο II Α 1-3-10 0,94 0,0029
Пг Λ 'Ν' ΑΑ -η
Α
81 ο II ιΠΥ Α 30 53,1 0,025
ΡΑ Λ Ν' ΑΑ -κί
ί1 1 Η V
τ Α
83 Ο Α 30 79,6 0,00093
Π Λ 'Ν' ΑΑ ~ν \
Ύ Α
85 0 II Π Α 30 74,9 0,0023
ο.___ Λ ΑΑ
<ϊ Ν'
86 ο ι Γ >ο 30 69 0,0023
ΑΑ -Ν Γ
Η
88 Α С υοΑ 1-3-10 6,11 0,041
Γ Η
Как упомянуто выше, некоторые соединения были протестированы в δта^1СиЬе®, аналитической системе, разработанной РзусЬоОешсз Тис.
- 46 027176 διηαιΊΟιΙκ'® использовали для сравнения поведенческой картины для тестируемого соединения с базой данных поведенческих картин, полученных из большого набора одобренных к клиническому применению эталонных лекарственных средств, сгруппированных по показаниям. Таким образом, нейрофармакологические эффекты тестируемого соединения могут быть предсказаны на основании сходства с основными классами соединений, такими как антипсихотические средства, анксиолитики и антидепрессанты. Этот подход идеально подходит для скрининга коллекций существующих лекарственных средств или лекарственных средств-кандидатов с ранее неизвестными нейрофармакологическими свойствами, что могло бы ускорить разработку новых и неожиданных методов лечения психических расстройств.
Некоторые соединения по настоящему изобретению вводили в./б. инъекцией в разных дозах за 15 мин до тестирования. В каждой обрабатываемой группе использовали по меньшей мере 8 мышей. Цифровые видеоизображения субъектов обрабатывали с использованием алгоритмов компьютерной обработки изображений для извлечения более 2000 зависимых измеряемых параметров, включая частоту появления и продолжительность многих различных поведенческих состояний. Результаты таких классификаций представлены в виде гистограмм для каждой дозы (мг/кг); на оси Υ указана относительная вероятность того, что тестируемое соединение будет демонстрировать эффективность при конкретном показании ЦНС.
Гистограммы для соединений из примеров 29 и 30 показаны на фиг. 1 и 2. Для сравнения на фиг. 3 показана поведенческая картина для атипичного антипсихотического средства рисперидона (поведенческие картины для других атипичных антипсихотических средств, например клозапина, оланзапина, также см. в КоЬегбз е! а1., Ргопйегз ΐη №игозс1епее, 2011, νο1. 5, Аг!. 103, 1-4). Соединения по настоящему изобретению демонстрируют картины, сходные с таковыми для атипичных антипсихотических средств. Независимый анализ осуществляли на неклассифицированных данных для определения сходства соединений из примеров с активными лекарственными формами известных атипичных антипсихотических средств. Для этого анализа авторы изобретения применяют показатель различения в качестве меры различимости таких лекарственных средств, т.е. возможности отличения одного лекарственного средства от другого. Показатель, равный 50% (или 0,5), соответствует нулевой возможности различения.
Эмпирические данные показали, что пороговое значение показателя для надежного различения лежит около 70%, т.е. два лекарственных средства, демонстрирующие показатель различения 70% или меньше, считаются схожими, в то время как показатель различения больше 70% указывает на то, что два лекарственных средства являются различными. В приведенной ниже таблице показаны данные анализа сходства выбранных соединений по настоящему изобретению с несколькими атипичными антипсихотическими средствами. В большинстве случаев соединения из примеров демонстрируют сходство с рисперидоном, клозапином и оланзапином с показателем различения не более 0,70.
Таблица 2
Данные для соединений формулы Ι, демонстрирующие эффекты с использованием δта^!СиЬе®
Клозапин Оланзапин Рисперидон
Пример 29 0,63 0,58 0,56
Пример 30 0,68 0,67 0,72
Таким образом, можно высказать предположение, что соединения по настоящему изобретению будут обладать аналогичной эффективностью известных атипичных антипсихотических средств для являющихся людьми пациентов.
Фиг. 1: δта^!СиЬе®-картина для соединения 29, показывающая профиль, аналогичный профилю атипичных антипсихотических средств.
Фиг. 2: δта^!СиЬе®-картина для соединения 30, показывающая профиль, аналогичный профилю атипичных антипсихотических средств.
Фиг. 3: δта^!СиЬе®-картина для атипичного антипсихотического средства рисперидона.
Соединения формул Ι и Ι-1 и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Эти фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть их ректальное введение, например, в форме суппозиториев, или парентеральное, например, в форме растворов для инъекций. Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формул Ι и Ι-1 и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать, используя фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное; в случае мягких желатиновых капсул никаких носителей обычно не требуется, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар,
- 47 027176 глюкоза и т.п. Для водных растворов для инъекций водорастворимых солей соединений формулы Ι можно использовать такие адъюванты, как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное, однако, как правило, в этом нет необходимости. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.
Как упомято ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы Ι или Ι-1 или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также представляют собой объект настоящего изобретения, равно как и способ изготовления таких лекарственных средств, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы Ι или Ι-1 либо одной или более чем одной их фармацевтически приемлемой соли и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в лекарственную форму в виде галенова препарата вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем. Активные соединения также можно использовать в форме их пролекарств.
Как еще упоминалось ранее, применение соединений формулы Ι или Ι-1 для изготовления лекарственных средств, полезных в предупреждении и/или лечении перечисленных выше заболеваний, также представляет собой объект настоящего изобретения.
Дозировку можно варьировать в широких пределах, и, несомненно, в каждом конкретном случае она должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В общем случае эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0,01-20 мг/кг/сутки, причем для всех описанных показаний предпочтительна дозировка 0,1-10 мг/кг/сутки. Суточная дозировка для взрослого человека массой 70 кг соответственно лежит в диапазоне 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки.
Изготовление фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению.

Claims (10)

1. Соединение формулы где представляет собой фенильную или гетероарильную группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, имидазолила, изоксазолила или пиразолила;
представляет собой фенил или пиридинил, где атом N в пиридинильной группе может находиться во всех свободных положениях;
К1 представляет собой водород, С1-7алкил, С1-7алкил, замещенный атомом галогена, С1-7алкокси или атом галогена;
η равно 1 или 2; если η равно 2, К1 могут быть одинаковыми или неодинаковыми;
К2/К2 независимо друг от друга представляют собой С1-7алкил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6циклоалкильное кольцо;
К3 представляет собой С1-7алкил, С3-6циклоалкил, СН2-С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил, где один атом углерода в кольце заменен на -О-, (СН2)3-О-С3-6циклоалкил, С1-7алкил, замещенный гидрокси, С1-7алкил, замещенный атомом галогена, (СН2)3-3(О)2-С3-6циклоалкил или (СН2)2-3(О)2-С1-7алкил;
К4 представляет собой водород, атом галогена или С1-7алкил;
- 48 027176 т равно 1 или 2;
а также его фармацевтически приемлемые соли, оптические изомеры и их рацемические смеси.
2. Соединение формулы I по п.1, где представляет собой пиридинил бой фенил.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где соединения представляют собой Ν-( 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)изоникотинамид,
Ν-( 1'-метил-2 '-оксоспиро [циклопентан-1,3 '-индолин] -6 '-ил)изоникотинамид, представляет соΝ-( 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид,
2-метилШ-( 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(1 -этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
4-метил-Ы-( 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид,
6-метоксиШ-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид,
N-(7-фтор- 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(1 -циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
3 -метокси-Ν-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6 -ил)изоникотинамид,
N-(1 -циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид,
N-(1 -циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид,
4- хлор-И-( 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид, ^(5-фтор- 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(1 -этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид, ^(5-фтор- 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид,
N-(7-фтор- 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид, ^(5-фтор- 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид,
2-хлор-И-( 1,3,3,7-тетраметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
2- хлор-6-метил-Ы-(1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид,
3 -хлор-И-( 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(7-фтор- 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид,
3 -фтор-Ы-( 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
3 -хлор-И-(1 -циклопропил-3,3 -диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(1 -циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3 -фторизоникотинамид,
N-(7-фтор- 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-6-метилникотинамид,
5- фтор-2-метил-Ы-( 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид, ^(5-хлор- 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(5-хлор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид,
N-(1 -циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(1 -изопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид,
N-(1 -циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид,
N-(1-этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид,
3 -хлор-Ы-( 1 -этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(1 -этил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3 -фторизоникотинамид,
N-(1 -изопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-метилизоникотинамид, 4-фтор-Ы-( 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)бензамид,
3 -хлор-Ы-( 1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиколинамид,
N-(1 -циклопентил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3 -фторизоникотинамид,
N-(1 -циклопропил-5-фтор-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид, N-(5,7-дифтор-1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)изоникотинамид,
3- фтор-Ы-(5-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(5,7 -дифтор-1,3,3 -триметил-2 -оксо-2,3 -дигидро -1Н -индол-6 -ил)-2 -метилизо никотинамид, N-(5,7 -дифтор-1,3,3 -триметил-2 -оксо-2,3 -дигидро -1Н -индол-6 -ил)-2 -метилизо никотинамид, 3 -хлор-Ы-(5 -фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(1 -(циклопропилметил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(1 -(циклопропилметил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-3 -фторизоникотинамид,
N-(1 -циклопропил-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)-5-фтор-2-метилизоникотинамид,
1'-циклопропил-2'-оксоспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -6'-ил)изоникотинамид,
3 -хлор-Л-( 1'-циклопропил-2'-оксоспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -6'-ил)изоникотинамид,
1'-циклопропил-2'-оксоспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -6'-ил)-3 -фторизоникотинамид, N-(3,3-диметил-1 -(оксетан-3 -ил)-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
N-(3,3-диметил-1 -(оксетан-3 -ил)-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
1'-циклопропил-2'-оксоспиро [циклопропан- 1,3'-индолин] -6'-ил)-2-метилизоникотинамид, 3 -хлор-Л-(7-фтор-1,3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
- 49 027176
3 -хлор-Ν-(3,3 -диметил-1 -(оксетан-3 -ил) -2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид, ^(3,3-диметил-1 -(оксетан-3 -ил)-2-оксоиндолин-6-ил)-2-метилизоникотинамид, ^(3,3-диметил-1 -(оксетан-3 -ил)-2-оксоиндолин-6-ил)никотинамид,
Ν-(1-(3 -циклопропоксипропил) -3,3 -диметил-2-оксоиндолин-6-ил) -3 -фторизоникотинамид, Ν-(1 -(3 -циклопропоксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
3 -фтор-Ы-( 1 -(гидроксиметил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
3 -фтор-Ы-( 1 -(2-гидроксиэтил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
3 -фтор-Ы-( 1 -(3 -гидроксипропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид,
Ν-(1 -(3 -(циклопропилсульфонил)пропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид, Ν-(1 -(3 -(циклопропилсульфонил)пропил)-3,3-диметил-2-оксоиндолин-6-ил)изоникотинамид, 3 -хлор-Ν-(1-(3 -гидроксипропил)-3,3-диметил-2 -оксоиндолин-6 -ил)изоникотинамид, N-(3,3-диметил-2-оксо-'-(2,2,2-трифторэтил)индолин-6-ил)-3-фторизоникотинамид или ^(3,3-диметил-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-2-оксоиндолин-6-ил)-3 -фторизоникотинамид.
4. Соединение формулы Ι по п.1, где представляет собой пиримидинил или имидазолил и представляет собой фенил.
5. Соединение формулы Ι по любому из пп.1 или 4, где соединения представляют собой 2,6-диметил-Н-( ',3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиримидин-4-карбоксамид,
1 -метил-Ы-( ',3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)-'Η-имидазол-2-карбоксамид, 2,4-диметил-N-(',3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиримидин-5-карбоксамид или 2-метил-Ы-( ',3,3-триметил-2-оксоиндолин-6-ил)пиримидин-5-карбоксамид.
6. Соединение формулы Ι по п.1, где представляет собой пиримидинил, изоксазолил или пира- золил и представляет собой пиридинил.
7. Соединение формулы Ι по любому из пп. 1 или 6, где соединения представляют собой N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Η-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-2метилпиримидин-5 -карбоксамид,
N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Η-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)изоксазол-5карбоксамид,
N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Η-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-'-метил-'Ηпиразол-5-карбоксамид,
N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Η-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-'-метил-'Ηпиразол-3 -карбоксамид,
N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-2метоксипиримидин-5-карбоксамид,
N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-3метилизоксазол-4-карбоксамид или
N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-2(трифторметил)пиримидин-5-карбоксамид.
8. Соединение формулы Ι по п.1, где и , оба, представляют собой пиридинил.
9. Соединение формулы Ι по любому из пп.1 или 8, где соединения представляют собой Ν-( ',3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло [3,2-с]пиридин-6-ил)изоникотинамид,
Ν-( ',3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-6-ил)изоникотинамид,
Ν-( ',3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-6-ил)никотинамид,
2-метил-Ы-( ',3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-6-ил)изоникотинамид, N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6ил)изоникотинамид,
N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)никотинамид,
N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6-ил)-2метилизоникотинамид,
N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6ил)изоникотинамид или
2-хлор-N-('-циклопропил-3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-'Н-пирроло[3,2-с]пиридин-6ил)изоникотинамид.
10. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве ингибитора гиперлокомоции, индуцированной Ь-687414 ((3Κ,4Κ)-3-амино-'-гидрокси-4-метилпирролидин-2-оном).
- 50 027176
3 10 25 50
Соединение из примера 29 (мг/кг)
Фиг. 1 □
И □
н
3 10 25 50
Соединение из примера 30 (мг/кг)
Разбавитель Неизвестное соединение Побочные эффекты Анксиогенное средство Аналгетик
Усилитель прокогнитив. действия
Ц Психостимулятор
Стабилизатор настроения ||| Антипсихот. ср-во (высокая доза) Щ Антипсихотическое средство ЦП Седативное/снотворное средство 1Ж1 Анксиолитик
ДМ Антидепрессант (высокая доза) И Антидепрессант
Фиг. 2
Рисперидон (мг/кг)
Фиг. 3
EA201590438A 2012-09-13 2013-09-10 2-оксо-2,3-дигидроиндолы для лечения расстройств центральной нервной системы EA027176B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12184249 2012-09-13
PCT/EP2013/068668 WO2014040969A1 (en) 2012-09-13 2013-09-10 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of cns disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590438A1 EA201590438A1 (ru) 2015-06-30
EA027176B1 true EA027176B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=47044777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590438A EA027176B1 (ru) 2012-09-13 2013-09-10 2-оксо-2,3-дигидроиндолы для лечения расстройств центральной нервной системы

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9221816B2 (ru)
EP (1) EP2895476B1 (ru)
JP (1) JP6116693B2 (ru)
KR (1) KR101706877B1 (ru)
CN (1) CN104619701B (ru)
AR (1) AR092555A1 (ru)
AU (1) AU2013314417B2 (ru)
BR (1) BR112015005186A2 (ru)
CA (1) CA2883817C (ru)
CL (1) CL2015000559A1 (ru)
CR (1) CR20150084A (ru)
EA (1) EA027176B1 (ru)
ES (1) ES2590531T3 (ru)
HK (1) HK1206721A1 (ru)
IL (1) IL237266A0 (ru)
MA (1) MA37943B1 (ru)
MX (1) MX2015003330A (ru)
PE (1) PE20150943A1 (ru)
PH (1) PH12015500400A1 (ru)
SG (1) SG11201501923WA (ru)
TW (1) TWI490213B (ru)
WO (1) WO2014040969A1 (ru)
ZA (1) ZA201501262B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2666532C2 (ru) * 2013-06-19 2018-09-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индолин-2-она или пирролопиридин/пиримидин-2-она

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2943882A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one and 1,3-dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-one derivatives
AU2015279377B2 (en) * 2014-06-26 2019-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin-2-one derivatives
CN108137555B (zh) 2015-11-06 2021-02-19 豪夫迈·罗氏有限公司 可用于治疗cns疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
PE20181885A1 (es) 2015-11-06 2018-12-07 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona
EP3371174B1 (en) 2015-11-06 2021-03-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
CN108349942B (zh) 2015-11-06 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns和相关疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
CN106065008B (zh) * 2016-06-16 2018-06-05 黑龙江中医药大学 一种具有改善睡眠作用的吲哚-2-酰胺类化合物及其应用
GB201709456D0 (en) * 2017-06-14 2017-07-26 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023250064A1 (en) * 2022-06-23 2023-12-28 Biogen Ma Inc. Tyrosine kinase 2 inhibitors and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1632477A1 (en) * 2003-06-12 2006-03-08 Astellas Pharma Inc. Benzamide derivative or salt thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3417643A1 (de) 1984-05-12 1985-11-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
PL147842B1 (en) 1984-05-12 1989-08-31 Method of obtaining novel pyroisobenzimidazoles
DE3445669A1 (de) 1984-12-14 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4835280A (en) 1985-01-18 1989-05-30 Boehringer Mannheim Gmbh Indoline compounds for synthesis of pharmaceutically active pyrrolobenzimidazoles
DE3501497A1 (de) 1985-01-18 1986-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3803775A1 (de) 1988-02-09 1989-08-17 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3818830A1 (de) 1988-06-03 1989-12-14 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3925584A1 (de) * 1989-08-02 1991-02-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue n-(dimethyloxophosphinylmethyl-)-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO2000008202A2 (en) 1998-08-04 2000-02-17 Sugen, Inc. 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
JP2002540096A (ja) 1999-03-24 2002-11-26 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としてのインドリノン化合物
CN100562513C (zh) * 2003-06-12 2009-11-25 安斯泰来制药有限公司 苯甲酰胺衍生物或其盐
US7956191B2 (en) 2004-10-20 2011-06-07 Merck Serono Sa 3-arylamino pyridine derivatives
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
US8106190B2 (en) 2005-11-30 2012-01-31 Astellas Pharma Inc. 2-aminobenzamide derivatives
BRPI0815038A2 (pt) * 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
WO2010123139A1 (ja) * 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
JP6063870B2 (ja) * 2010-11-08 2017-01-18 ライセラ・コーポレイション ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1632477A1 (en) * 2003-06-12 2006-03-08 Astellas Pharma Inc. Benzamide derivative or salt thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2666532C2 (ru) * 2013-06-19 2018-09-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индолин-2-она или пирролопиридин/пиримидин-2-она

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150054991A (ko) 2015-05-20
CA2883817A1 (en) 2014-03-20
WO2014040969A1 (en) 2014-03-20
CA2883817C (en) 2017-09-05
MX2015003330A (es) 2015-06-05
AU2013314417B2 (en) 2016-01-21
CR20150084A (es) 2015-04-06
KR101706877B1 (ko) 2017-02-15
PH12015500400A1 (en) 2015-04-27
JP2015529673A (ja) 2015-10-08
TWI490213B (zh) 2015-07-01
CL2015000559A1 (es) 2015-07-10
JP6116693B2 (ja) 2017-04-19
BR112015005186A2 (pt) 2017-07-04
AR092555A1 (es) 2015-04-22
US20150284386A1 (en) 2015-10-08
AU2013314417A1 (en) 2015-03-05
ZA201501262B (en) 2016-03-30
EP2895476A1 (en) 2015-07-22
IL237266A0 (en) 2015-04-30
CN104619701B (zh) 2016-10-19
EA201590438A1 (ru) 2015-06-30
CN104619701A (zh) 2015-05-13
SG11201501923WA (en) 2015-04-29
US9221816B2 (en) 2015-12-29
MA37943B1 (fr) 2016-11-30
MA37943A1 (fr) 2016-04-29
ES2590531T3 (es) 2016-11-22
PE20150943A1 (es) 2015-06-20
TW201416358A (zh) 2014-05-01
EP2895476B1 (en) 2016-06-22
HK1206721A1 (en) 2016-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027176B1 (ru) 2-оксо-2,3-дигидроиндолы для лечения расстройств центральной нервной системы
JP6130061B2 (ja) インドリン−２−オン又はピロロ−ピリジン／ピリミジン−２−オン誘導体
JP2018535967A (ja) Ｒｅｔの阻害剤
TWI614244B (zh) 吲哚啉-２-酮衍生物
TWI677496B (zh) 吲哚啉-２-酮衍生物
EA027082B1 (ru) Производные имидазола в качестве ингибиторов фермента pde10a
TWI631117B (zh) 吲哚啉－２－酮衍生物
CA3103932A1 (en) Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
TWI677495B (zh) 吲哚啉-2-酮衍生物
CN111566102B (zh) 作为激活素受体样激酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶
WO2015177110A1 (en) INDOLIN-2-ONE AND 1,3-DIHYDRO-PYRROLO[3,2-c]PYRIDIN-2-ONE DERIVATIVES

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU