KR101706877B1 - Cns 장애의 치료를 위한 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌 - Google Patents

Cns 장애의 치료를 위한 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌 Download PDF

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바바니 지 산카르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure 112015035141824-pct00142

상기 식에서,
(N1)은 페닐이거나 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸일, 이속사졸일 및 피라졸일로부터 선택되는 헤테로아릴 기이고;
(N2)는 페닐 또는 피리딘일이며, 이때 상기 피리딘일 기의 N 원자는 모든 위치에서 자유롭게 존재할 수 있고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2이면, R1은 동일 또는 상이할 수 있고;
R2/R2'는 서로 독립적으로 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 저급 알킬, C3 -6-사이클로알킬, CH2-C3 -6-사이클로알킬, 하나의 고리-탄소 원자가 -O-로 대체된 C3 -6-사이클로알킬, (CH2)3-O-C3 -6-사이클로알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, (CH2)3-S(O)2-C3 -6-사이클로알킬 또는 (CH2)2-S(O)2-저급 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
m은 1 또는 2이고; m이 2이면, R4는 동일 또는 상이할 수 있다.

Description

CNS 장애의 치료를 위한 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌{2-OXO-2,3-DIHYDRO-INDOLES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS}
본 발명은 하기 화학식 I의 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure 112015035141824-pct00001
[상기 식에서,
Figure 112015035141824-pct00002
은 페닐이거나 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸일, 이속사졸일 및 피라졸일로부터 선택되는 헤테로아릴 기이고;
Figure 112015035141824-pct00003
는 페닐 또는 피리딘일이며, 이때 상기 피리딘일 기의 N 원자는 모든 위치에서 자유롭게 존재할 수 있고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2이면, R1은 동일 또는 상이할 수 있고;
R2/R2'는 서로 독립적으로 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 저급 알킬, C3 -6-사이클로알킬, CH2-C3 -6-사이클로알킬, 하나의 고리-탄소 원자가 -O-로 대체된 C3 -6-사이클로알킬, (CH2)3-O-C3 -6-사이클로알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, (CH2)3-S(O)2-C3 -6-사이클로알킬 또는 (CH2)2-S(O)2-저급 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
m은 1 또는 2이고; m이 2이면, R4는 동일 또는 상이할 수 있다].
또한, 본 발명은, 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증(major depression), 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 및 균형 장애인 특정한 중추 신경계 장애의 치료를 위한, 하기 화학식 I-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체의 용도에 관한 것이다:
Figure 112015035141824-pct00004
[상기 식에서,
Figure 112015035141824-pct00005
은 페닐이거나 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸일, 이속사졸일 및 피라졸일로부터 선택되는 헤테로아릴 기이고;
Figure 112015035141824-pct00006
는 페닐 또는 피리딘일이며, 이때 상기 피리딘일 기의 N 원자는 모든 위치에서 자유롭게 존재할 수 있고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이고; n이 2이면, R1은 동일 또는 상이할 수 있고;
R2/R2'는 서로 독립적으로 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 -6-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 수소, 저급 알킬, C3 -6-사이클로알킬, CH2-C3 -6-사이클로알킬, 하나의 고리-탄소 원자가 -O-로 대체된 C3 -6-사이클로알킬, (CH2)3-O-C3 -6-사이클로알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, (CH2)3-S(O)2-C3 -6-사이클로알킬 또는 (CH2)2-S(O)2-저급 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고;
m은 1 또는 2이고; m이 2이면, R4는 동일 또는 상이할 수 있다].
통증 치료용으로 구조적으로 유사한 화합물들이 예컨대 WO2007063925(아스텔라스파마/일본)(여기서 기재된 활성 화합물은 좌측 페닐 또는 헤테로아릴 기 상에 NHR-치환기를 가짐)에 기재되어 있고; WO0056709 및 WO0008202(수겐 인코포레이티드/미국)는 암, 간염, 안 질환 및 심혈관 질환의 치료를 위한, 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌 고리 상에 치환기가 없는 화합물을 기재하고; DE 3925584, EP0344634, DE 3803775, US 4835280, US 4810801, DE 3501497, EP0161632 및 DE 3417643(베링거 만하임/독일)은, 중간체로서 사용하거나 또는 심장 및 혈관 질환의 치료, 트롬보사이트 기능에 대한 영향 및 심혈관 질환의 치료를 위한 1번 위치(N-원자)에서 치환기가 없는 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌 유도체를 기재한다.
이제, 화학식 I 및 I-1의 화합물이 CNS 질환의 치료용으로 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 상술된 화합물은 L-687,414((3R,4R)-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-피롤리딘-2-온, NMDA 글리신 부위 길항제) 유도된 과운동성{인간 환자에서의 정신분열증 효능 예측제에 대한 거동 약역학적 마우스 모델, 문헌[D. Alberati et al. in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191]에 기재됨}을 반전시키는 것으로 입증되었다. 저자들은, L-687,414에 의해 유발된 과운동성은 일련의 공지의 항정신병약에 의해 억제된다고 기재하였다. 화학식 I 및 I-1의 화합물은 이 모델에서 뚜렷한 활성을 나타낸다. 이러한 발견은 본 발명의 화합물에 대한 항정신병 활성을 예측하여 상기 화합물이 정신분열증 및 전술된 기타 장애의 치료에 유용하게 한다. 결과를 표 1에 기재한다.
상술된 바와 같은 L-687,414 유도된 과운동성 실험의 반전 이외에, 본 발명의 일부 화합물은 스마트큐브(SmartCube)®에서 시험되었으며, 스마트큐브®는, 여러 번의 시험에 대한 반응에서의 화합물-처리된 마우스의 거동이 디지털 비디오로 수집되어 컴퓨터 알고리즘에 의해 분석되는 자동화된 시스템이다(문헌[Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4]). 이런 방식으로, 시험 화합물의 신경-약리학적 효과는 주요 부류의 화합물, 예컨대 항정신병약, 항불안제 및 항우울제에 대한 유사성에 의해 예측될 수 있다. 실시예 29 및 30은, 비전형 항정신병약과 유사성을 보였고, 따라서 인간 환자에서 비전형 항정신병약과 유사한 효능이 예상된다. 결과는 표 2에 기재되어 있다.
정신분열증은 전형적으로 청소년기 후기 또는 성인기 초기에 발병하는 복합 정신 장애로서 성인 인구의 약 1%로 세계적으로 만연해 있으며, 이는 막대한 사회적 및 경제적 충격을 준다. 정신분열증 진단에 대한 유럽 정신과 의사 협회(ICD) 및 미국 정신과 의사 협회(DSM)의 기준은 하기와 같은 특징적 증상이 2개 이상 존재할 것을 요구한다: 망상, 환각, 와해된 언변(disorganized speech), 심하게 와해된 또는 긴장된 행동(양성적 증상), 또는 음성적 증상(무논리증, 정동성 둔마, 동기 결여, 무쾌감증). 집단적으로, 정신분열증을 가진 사람은, 유년기에 시작하여 성인 시기 전체에 걸쳐 지속할 수 있으며 대부분의 환자가 정상적 고용을 유지할 수 없게 하거나 다르게는 정상적 사회적 직능을 가질 수 없게 하는 기능적 손상을 갖는다. 이들은 또한 일반 인구에 비해 짧은 수명을 갖고, 항정신병약 치료 이전에 약물 남용, 강박성 증상 및 비정상 불수의 운동을 비롯한 매우 다양한 신경정신병적 증후군의 유병률 증가를 겪는다. 정신분열증은 또한 폭 넓은 인지 손상, 양극성 장애, 주 우울증 및 불안 장애와 관련되며, 이의 심각성은 정신병 증상이 잘 제어되는 경우조차도 환자의 기능성을 제한한다. 정신분열증의 1차적 치료는 항정신병약이다. 그러나, 항정신병약, 예컨대 리스페리돈, 올란자핀은 음성적 증상 및 인지 장애를 상당하게 경감시키지 못한다.
항정신병약은 하기의 질환의 치료에서의 임상적 효능을 보여 왔다:
섬유근육통: 여러 가지 신체 증상, 예컨대 수면 장애, 피로, 경직, 균형 장애, 물리적 및 정신적 환경 자극에 대한 과민증, 우울증 및 불안과 연관된 일반화된 만성 통증을 특징으로 하는 증후군(문헌[CNS Drugs, 2012, 26(2): 135-53]).
분열정동 장애: 정신병 및 정동 증상을 포함하며, 이 장애는 양극성 장애(우울 및 조병 에피소드, 알콜 및 약물 중독, 약물 남용)와 정신분열증 사이의 스펙트럼에 포함된다. 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, Suppl. 2, 14-9], [Pediatr. Drugs 2011, 13 (5), 291-302].
주 우울증: 문헌[BMC Psychiatry 2011, 11, 86].
치료 저항성 우울증: 문헌[Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1- 16].
불안: 문헌[European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449].
양극성 장애: 문헌[Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-1049], [International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, pages 1-12], [J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1- 15].
기분 장애: 문헌[J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11], [CNS Drugs, 2010, Feb. 24(2), 131-61],
자폐증: 문헌[Current opinion in pediatrics, 2011, 23:621-627], [J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276].
알쯔하이머병: 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128].
파킨슨병: 문헌[Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011].
만성 피로 증후군: 문헌[European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286].
경계 인격 장애: 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1363-1365], [J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1353-1362].
관절염에서의 항염증 영향: 문헌[European J. of Pharmacology, 678, 2012, 55-60].
본 발명의 목적은 신규의 화학식 I의 화합물, 및 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증(major depression), 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 및 균형 장애와 관련된 CNS 질환의 치료를 위한, 화학식 I 및 I-1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 이런 신규 화합물을 함유하는 약제 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I 또는 I-1의 화합물과 시판되는 항정신병약, 항우울제, 항불안제 또는 기분 안정제의 병용제, 및 전술된 CNS 장애의 치료 방법이다.
본 발명에는 화학식 I 또는 I-1의 화합물의 상응하는 전구약물이 포함된다.
도 1은, 비전형 항정신병약과 유사한 프로파일을 보이는 화합물 29의 스마트큐브® 시그너쳐이다.
도 2는, 비전형 항정신병약과 유사한 프로파일을 보이는 화합물 30의 스마트큐브® 시그너쳐이다.
도 3은, 비전형 항정신병약 리스페리돈의 스마트큐브® 시그너쳐이다.
정신분열증의 치료를 위한 통상의 항정신병약은 올란자핀이다. 올란자핀(자이프렉사)은 비전형 항정신병약으로 공지된 약물 부류에 속한다. 이들 부류의 다른 것들은 예컨대 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스퍼달), 아리피프라졸(아빌리파이) 및 지프라시돈(지오돈)을 포함한다.
올란자핀은 정신병 장애의 치료, 양극성 장애의 장기간 치료, 및 플루옥세틴과 병용으로 양극성 장애와 관련된 우울 에피소드의 치료 및 저항성 우울증의 치료용으로 승인되었다.
본 발명의 화합물은, 항정신병 약물, 예컨대 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스퍼달), 아리피프라졸(아빌리파이), 아미술프라이드(솔리안), 아세나핀(사프리스), 블로난세린(로나센), 클로티아핀(엔투민), 일로페리돈(파납트), 루라시돈(라투다), 모사프라민(크레민), 팔리페리돈(인베가), 페로스피론(룰란), 퀘티아핀(세로??), 레목시프라이드(록시암), 서틴돌(서돌렉트), 설피라이드(설피리드, 에글로닐), 지프라시돈(지오돈, 젤독스), 조테핀(니폴렙트), 할로페리돌(할돌, 세레네이스), 드로페리돌(드롤렙탄), 클로르프로마진(토라진, 라각틸), 플루페나진(프롤릭신), 퍼페나진(트릴라폰), 프로클로르페라진(콤파진), 티오리다진(멜라릴, 멜러릴), 트라이플루오페라진(스텔라진), 트라이플루프로마진(베스프린), 레보메프로마진(노지난), 프로메타진(페너간), 피모자이드(오랩) 및 사이아메마진(터시안)과 병용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판되는 항정신병약으로는 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스퍼달), 아리피프라졸(아빌리파이) 또는 지프라시돈이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 항우울제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제[시탈로프람(셀렉사), 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스), 파록세틴(팍실, 세록사트), 플루옥세틴(프로작), 플루복사민(루복스), 서트랄린(졸로프트, 루스트랄)], 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 [둘록세틴(사임발타), 밀나시프란(익셀, 사벨라), 벤라팍신(이펙소르), 데스벤라팍신(프리스티크), 트라마돌(트라말, 울트람), 시부트라민(메리디아, 리덕틸)], 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제[에토페리돈(악시오민, 에토닌), 루바조돈(YM-992, YM-35,995), 네파조돈(서존, 네파다르), 트라조돈(데사이렐)], 노르에피네프린 재흡수 억제제[리복세틴(에드로낙스), 빌록사진(바이발란), 아토목세틴(스트라테라)], 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제[부프로피온(웰부트린, 자이반), 덱세틸페니데이트(포칼린), 메틸페니데이트(리탈린, 콘서타)], 노르에피네프린-도파민 방출제[암페타민(아데랄), 덱스트로암페타민(덱세드린), 덱스트로메트암페타민(데속사인), 리스덱삼페타민(바이반스)], 트라이사이클릭 항우울제[아미트립틸린(엘라빌, 엔뎁), 클로미프라민(아나프라닐), 데시프라민(노르프라민, 퍼토프란), 도술레핀[도티에핀](프로티아덴), 독세핀(아다핀, 시네콴), 이미프라민(토프라닐), 로페프라민(페프라팍스, 가마닐, 로몬트), 노르트립틸린(파멜로), 프로트립틸린(비박틸), 트리미프라민(서몬틸), 테트라사이클릭 항우울제[아목사핀(아센딘), 마프로틸린(루디오밀), 미안세린(볼비돈, 노발, 톨본), 미르타자핀(레메론)], 모노아민 옥시다아제 억제제[이소카복사지드(마플란), 모클로베마이드(오로릭스, 마네릭스), 페넬진(나르딜), 셀레질린 [L-데프레닐](엘데프릴, 젤라파, 엠삼), 트라닐사이프로민(파네이트), 피르린돌(피라지돌)], 5-HT1A 수용체 작용제[부스피론(부스파), 탄도 스피론(세딜), 빌라조돈(비이브라이드)], 5-HT2 수용체 길항제[아고멜라틴(발독산), 네파조돈(네파다, 서존), 선택적 세로토닌 재흡수 증진제[티아넵틴]과 병용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판되는 항우울제로는 시탈로프람(셀렉사), 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스), 파록세틴(팍실, 세록사트), 플루옥세틴(프로작), 서트랄린(졸로프트, 루스트랄) 둘록세틴(사임발타), 밀나시프란(익셀, 사벨라), 벤라팍신(이펙소르), 또는 미르타자핀(레메론)이 있다.
화합물은 또한 항불안제, 예컨대 알프라졸람(헬렉스, 잔낙스, 잔노르, 오낙스, 알프록스, 레스틸, 타필, 팍살), 브레타제닐, 브로마제팜(렉토팜, 렉소타닐, 렉소탄, 브로맘), 브로티졸람(렌도민, 도멕스, 신토날, 녹틸란), 클로로다이아제폭사이드(리브륨, 리솔리드, 엘레늄), 시놀라제팜(제로돔), 클로나제팜(리보트릴, 클로노핀, 익토리빌, 팍삼), 클로라제페이트(프란젠, 트란질륨), 클로티아제팜(베라트란, 클로잔, 라이즈), 클록사졸람(세파존, 올카딜), 델로라제팜(다두미르), 다이아제팜(안테넥스, 아파우린, 압제팜, 아포제팜, 헥살리드, 팍스, 스테솔리드, 스테돈, 발륨, 바이발, 발락소나), 에스타졸람(프로솜), 에티졸람(에틸라암, 파사덴, 데파스), 플루니트라제팜(로하이프놀, 플루스캔드, 플루니팜, 로날, 로하이돔, 플루라제팜(달마돔, 달만), 플루토프라제팜(레스타스), 할라제팜(팍시팜), 케타졸람(안존), 로프라졸람(도모녹트), 로라제팜(아티반, 테메스타, 타보, 로라벤즈), 로메타제팜(로라메트, 녹타미드, 프로녹탄), 메다제팜(노브륨), 미다졸람(도미컴, 버세드, 하이프노벨, 도모니드), 니메타제팜(에리민), 니트라제팜(모가돈, 알로돔, 파시사인, 두몰리드, 니트라자돈), 노다제팜(마다, 스틸나이), 옥사제팜(세레스타, 세락스, 세레니드, 세레팍스, 소브릴, 옥사벤즈, 옥사팍스), 페나제팜(페나제팜), 피나제팜(도마), 프라제팜(라이산시아, 센트락스), 프레마제팜, 퀴아제팜(도랄), 테마제팜(레스토릴, 노미슨, 유힙노스, 테메이즈, 테녹스), 테트라제팜(마일로스탄), 트라이아졸람(할시온, 릴라미르), 클로바잠(프리슘, 어바놀), 에스조피클론(루네스타), 잘레플론(소나타, 스타르녹), 졸피뎀(암비엔, 나이타멜, 스틸녹트, 스틸녹스, 졸뎀, 졸노드), 조피클론(이모반, 로반, 시모반, 질레제, 지모클론, 지모반, 조피탄, 조클론), 프레가발린(라이리카) 및 가바펜틴(파나트렉스, 가바론, 그랄리스, 뉴론틴, 누펜틴)과 병용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판되는 항불안제는 알프라졸람(헬렉스, 잔낙스, 잔노르, 오낙스, 알프록스, 레스틸, 타필, 팍살), 클로로다이아제폭사이드(리브륨, 리솔리드, 엘레늄), 클로나제팜(리보트릴, 클로노핀, 익토리빌, 팍삼), 다이아제팜(안테넥스, 아파우린, 압제팜, 아포제팜, 헥살리드, 팍스, 스테솔리드, 스테돈, 발륨, 바이발, 발락소나), 에스타졸람(프로솜), 에스조피클론(루네스타), 잘레플론(소나타, 스타르녹), 졸피뎀(암비엔, 나이타멜, 스틸녹트, 스틸녹스, 졸뎀, 졸노드), 프레가발린(라이리카) 또는 가바펜틴(파나트렉스, 가바론, 그랄리스, 뉴론틴, 누펜틴)이다.
본 발명의 추가의 목적은 기분 안정제, 예컨대 카바마제핀(테그레톨), 라모트리진(라믹탈), 리튬(에스칼리트, 리탄, 리토비드), 및 발프로산(데파코트)과의 병용제이다.
화합물은 또한 전인지 화합물, 예컨대 도네페질(아리셉트), 갈란타민(라자다인), 리바스티그민(엑셀론) 및 메만틴(나멘다)과 병용될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 증상은 정신병, 예컨대 정신분열증이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알콕시"는, 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 또는 브롬을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포괄한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는,
Figure 112015035141824-pct00007
이 피리딘일이고
Figure 112015035141824-pct00008
가 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것으로서, 예컨대 하기의 화합물이다:
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3-클로로-N-(1'-사이클로프로필-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-6'-일)이소니코틴아마이드,
N-(1'-사이클로프로필-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-6'-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드,
N-(3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(1'-사이클로프로필-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-6'-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
3-클로로-N-(7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
3-클로로-N-(3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
N-(3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
N-(1-(3-사이클로프로폭시프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드,
N-(1-(3-사이클로프로폭시프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
3-플루오로-N-(1-(하이드록시메틸)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
3-플루오로-N-(1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
3-플루오로-N-(1-(3-하이드록시프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(1-(3-(사이클로프로필설폰일)프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(1-(3-(사이클로프로필설폰일)프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드,
3-클로로-N-(1-(3-하이드록시프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(3,3-다이메틸-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드, 또는
N-(3,3-다이메틸-1-(2-(메틸설폰일)에틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는,
Figure 112015035141824-pct00009
가 피리미딘일 또는 이미다졸일이고
Figure 112015035141824-pct00010
가 페닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것으로서, 예컨대 하기의 화합물이다:
2,6-다이메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)피리미딘-4-카복사마이드,
1-메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-1H-이미다졸-2-카복사마이드,
2,4-다이메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)피리미딘-5-카복사마이드, 또는
2-메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)피리미딘-5-카복사마이드.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는,
Figure 112015035141824-pct00011
가 피리미딘일, 이속사졸일 또는 피라졸일이고
Figure 112015035141824-pct00012
가 피리딘일인 화학식 I의 화합물에 관한 것으로서, 예컨대 하기의 화합물이다:
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-메틸피리미딘-5-카복사마이드,
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이속사졸-5-카복사마이드,
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드,
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-메톡시피리미딘-5-카복사마이드,
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-메틸이속사졸-4-카복사마이드, 또는
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복사마이드.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는,
Figure 112015035141824-pct00013
및
Figure 112015035141824-pct00014
가 모두 피리딘일인 화학식 I의 화합물에 관한 것으로서, 예컨대 하기의 화합물이다:
N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)니코틴아마이드,
2-메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드,
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)니코틴아마이드,
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드, 또는
2-클로로-N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계를 포함하는 하기에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112015035141824-pct00015
Figure 112015035141824-pct00016
Figure 112015035141824-pct00017
상기 식에서,
X는 하이드록실 또는 염소이고,
다른 기들은 상기 기재된 의미를 갖는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식들에 나타냈다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시하지 않는 한 본원에 주어진 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않으나, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 하기에 주어진 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 개시된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112015035141824-pct00018
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 2의 아닐린을 화학식 3의 활성 산으로 아실화시켜 제조될 수 있다(반응식 1 참조). 산 클로라이드(X = Cl)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 일반적으로 공지된 절차, 예컨대 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 상응하는 산(X = OH)으로부터 제조될 수 있다. 산 클로라이드 3(X = Cl)는 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민)의 존재 하에 아닐린 2과 반응하여 화학식 I의 아마이드를 제공할 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 아마이드는 화학식 3의 산(X = OH)을 일반적으로 공지된 아마이드 커플링제, 예컨대 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 또는 (2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)로 동일 반응계 활성화시키고, 아닐린 2과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
반응식 2
Figure 112015035141824-pct00019
화학식 2의 아닐린은 상업적으로 입수가능하거나 또는 상응하는 니트로 화합물 6을 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예를 들면 촉매(예컨대, 차콜 상 팔라듐)의 존재 하에서의 수소화 또는 예컨대 나트륨 다이티오나이트를 사용한 화학적 환원에 의해 환원시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 2 참조). 다르게는, 할라이드 4는, 보호기 예컨대 벤질을 함유하는 암모니아와 커플링되어 치환된 아닐린 7을 생성할 수 있다. 이 반응은, 일반적으로 공지된 절차, 예컨대 촉매적 조건(예를 들면, 예컨대, 팔라듐(0) 또는 구리(II) 촉매반응) 하에 또는 열적 조건 하에 또는 염기성 조건 하에서의 치환 반응(displacement reaction)을 이용하여 달성될 수 있다. 보호기의 절단(예컨대, 벤질에 대한 수소화)에 의해 아닐린 2이 제공된다. 다르게는, 화학식 2의 아닐린은 화학식 4의 할라이드를 전술된 조건 하에 암모니아와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure 112015035141824-pct00020
R2 = R2'= R3인 경우, 화학식 4의 화합물은, 예컨대 6-할로-옥신돌 8을 염기, 예를 들면 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 R2 ,2',3-LG(이때, LG는 이탈기, 예컨대 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 토실레이트임)로 트라이알킬화시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 3 참조).
R2 = R2'≠ R3인 경우, 화학식 4의 화합물은 예컨대, 6-할로-옥신돌 8을 염기, 예를 들면 칼륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 및 구리 (I) 브로마이드-다이메틸 설파이드 착체의 존재 하에 R2 ,2'-LG(이때, LG는 이탈기, 예를 들면 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 토실레이트임)로 다이알킬화시킴에 의해 제조될 수 있다. 그 후 다이알킬화된 생성물 9은, 염기, 예를 들면 나트륨 하이드라이드 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 R3-LG로 알킬화시킴에 의해 또는 금속 촉매반응(예컨대, 팔라듐(0) 또는 구리(II) 촉매반응) 하에 염기, 예컨대, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에 붕소산 R3-B(OH)2 또는 붕소산 에스터 R3-B(OR)2(예컨대, R3-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란)과 커플링시킴에 의해 화합물 4로 전환될 수 있다.
반응식 4
Figure 112015035141824-pct00021
Y = I, R4 = F,
Figure 112015035141824-pct00022
= 페닐 및 R4'= H 또는 F인 경우, 화학식 4a의 화합물은, 반응식 3과 유사하게 옥신돌 10을 알킬화시키고, 이어서 LDA 및 트라이메틸실릴 클로라이드로 처리하여 오르토실릴화시키고, 이어서 요오드 모노클로라이드를 사용하여 실릴 기를 요오다이드로 교환시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 4 참조).
반응식 5
Figure 112015035141824-pct00023
화학식 8의 화합물은 예컨대, 이사틴 유도체 13를 예컨대 하이드라진으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 5 참조).
반응식 6
Figure 112015035141824-pct00024
다르게는, 화학식 8a의 화합물(Y = Br,
Figure 112015035141824-pct00025
= 페닐)은, 예를 들면 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠 유도체 14로부터 출발하여 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 플루오라이드를 말로네이트 에스터로 친핵성 치환함으로써 제조될 수 있다(반응식 6 참조). 에스터 가수분해 및 탈카복실화는, 예컨대 염산의 존재 하에 가열하여 산 16을 제공함으로써 달성될 수 있다. 아세트 산 중에서 예컨대 철로 니트로 환원시킨 후 락탐 8a로 고리화시킨다.
실시예 1 (공지)
N-(3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6-일)-2- 메틸 - 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00026
a) 6-아미노-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
활성탄 상 팔라듐 (10%, 129 mg, 121 μmol)을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 3,3-다이메틸-6-니트로인돌린-2-온 (횔크(J.-P. Holck) 등, 1987, US4666923 A1; 500 mg, 2.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 70℃에서 수소 분위기(벌룬) 하에 48 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 오렌지색 분말 (427 mg)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.75 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
b) N-(3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6-일)-2- 메틸 - 이소니 코틴아마이드
무수 톨루엔 (12.8 ml) 중 2-메틸이소니코틴산 (175 mg, 1.28 mmol)의 현택액에 아르곤 분위기 하에 SOCl2 (167 mg, 103 μl, 1.4 mmol) 및 무수 DMF (9.33 mg, 9.89 μl, 128 μmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 무수 다이클로로메탄 (3.51 ml) 중에 현탁시키고, 무수 다이클로로메탄 (5ml) 중 6-아미노-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (0.15 g, 851 μmol) 및 DIPEA (330 mg, 446 μl, 2.55 mmol)의 현택액을 적가시켰다. 현탁액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 후 다이클로로메탄, 물 및 1 M 나트륨 카보네이트 수용액으로 희석하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 1 M 나트륨 카보네이트 수용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 고체 (99 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 296.3 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.38 (s, 2H), 8.64-8.62 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
실시예 2
N-(1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6-일)- 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00027
무수 다이클로로메탄 (13 ml) 중 6-아미노-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (문헌[W. von der Saal et al., J.Med.Chem. 1989, 32(7), 1481-1491]; 500 mg, 2.63 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 (798 mg, 1.1 ml, 7.88 mmol) 및 이소니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드 (724 mg, 3.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄, 물 및 1 M 나트륨 카보네이트 수용액으로 희석하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 1 M 나트륨 카보네이트 수용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용제로서 다이클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 고체 (661 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 296.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.83-8.81 (m, 2H), 8.03 (bs, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 3
N-(1'- 메틸 -2'- 옥소스피로 [ 사이클로펜탄 -1,3'- 인돌린 ]-6'-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00028
6'-아미노-1'-메틸-스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온 (6'-니트로-스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-2'-온의 메틸화 및 니트로 환원 (문헌[A. Mertens et al. J.Med.Chem. 1987, 30 (8), 1279-287])에 의한 6-아미노-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온의 제조를 위한 문헌[W. von der Saal et al., J.Med.Chem. 1989, 32(7), 1481-1491]에 기재된 절차와 유사하게 제조됨)을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 322.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.84-8.82 (m, 2H), 7.90 (bs, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 8H).
실시예 4
N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00029
니코틴산 및 6-아미노-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (문헌[W. von der Saal et al., J.Med.Chem. 1989, 32(7), 1481-1491])으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 296.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.12-9.11 (m, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 5
2- 메틸 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00030
6-아미노-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(문헌[W. von der Saal et al., J.Med.Chem. 1989, 32(7), 1481-1491])으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.70-8.68 (m, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 6
N-(1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00031
6-클로로-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-온(문헌[P. Eastwood et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011, 21(18), 5270-5273])으로부터 실시예 20d, 37b, 37c 및 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 297.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.23 (bs, 1H), 8.86-8.84 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.81-7.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
실시예 7
N-(1-에틸-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00032
6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸인돌린-2-온(조오지 (G. Georges) 등, US2006/142247 A1)으로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.81-8.79 (m, 2H), 8.23 (bs, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.78 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
실시예 8
2,6- 다이메틸 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)피리미딘-4- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00033
6-아미노-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 2,6-다이메틸피리미딘-4-카복실산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 325.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.98 (bs, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 9
4- 메틸 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00034
6-아미노-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 4-메틸-니코틴산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.65 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
실시예 10
6- 메톡시 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00035
6-아미노-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 6-메톡시니코틴산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 326.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.71-8.70 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 11
1- 메틸 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-1H- 이미다졸 -2- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00036
DMF (3 ml) 중 1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 (99.4 mg, 788 μmol) 및 6-아미노-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (100 mg, 526 μmol)의 용액에 HATU (400 mg, 1.05 mmol) 및 DIPEA (347 mg, 468 μl, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 에틸 아세테이트 및 1 M 나트륨 카보네이트 수용액을 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 물질을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로, 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 결정 (135 mg)으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 299.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.30 (bs, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 12
2,4- 다이메틸 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)피리미딘-5- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00037
2,4-다이메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 325.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.72 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 13
N-(7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00038
a) 7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
테트라하이드로푸란 (100 ml) 중 NaH (8.79 g, 220 mmol)의 현탁액에 7-플루오로인돌린-2-온 (8.30 g, 54.9 mmol)을 분획으로 20 분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. MeI (31.2 g, 13.7 ml, 220 mmol)을 24-27℃에서 1.5 시간 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10-15℃에서 20 ml 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 매우 조심스럽게 켄칭하고, 그 후 3급-부틸 메틸 에터 및 물로써 희석하였다. 수성 상을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 오렌지색 결정(9.91 g)으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 194.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.99-6.97 (m, 3H), 3.43 (d, J = 2.62 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H).
b) 7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-( 트라이메틸실릴 ) 인돌린 -2-온
아르곤 분위기 하에 무수 테트라하이드로푸란 (23 ml) 중 다이이소프로필아민 (5.4 g, 7.6 ml, 52.8 mmol)의 용액을 -40℃ 로 냉각시키고, n-BuLi 용액(헥산 중 1.6 M, 31.6 ml, 50.5 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 -40℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 -75℃에서 무수 테트라하이드로푸란 (69 ml) 중 7-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (8.875 g, 45.9 mmol) 및 트라이메틸실릴 클로라이드 (5.49 g, 6.46 ml, 50.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 내에 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 (2 ml)로 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 오일 (8.55 g)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 266.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.06-7.02 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.44 (d, J = 3.03 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 0.33 (s, 9H).
c) 7- 플루오로 -6- 요오도 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
0℃에서 다이클로로메탄 (500 ml) 중 7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(트라이메틸실릴)인돌린-2-온 (9.9 g, 37.3 mmol)의 용액에 요오드 모노클로라이드 (37.3 ml, 37.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 나트륨 티오설페이트의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 결정 (9.82 g)으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.43-7.39 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 3.42 (d, J = 3.23 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H).
d) 6-아미노-7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
7-플루오로-6-요오도-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 20e 및 37c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 209.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.75-6.73 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.42-3.41 (m, 3H), 1.32 (s, 6H).
e) N-(7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
6-아미노-7-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 314.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.86-8.84 (m, 2H), 8.01-8.00 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 14
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00039
a) 6- 브로모 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
아르곤 분위기 하에 0℃에서 무수 THF (80 ml) 중 칼륨 3급-부틸레이트 (12.8 g, 114 mmol)의 현탁액에 6-브로모인돌린-2-온 (5.0 g, 22.9 mmol), 이어서 구리(I) 브로마이드-다이메틸설파이드 착체 (470 mg, 2.29 mmol)를 적가하였다. MeI (6.82 g, 3.00 ml, 48.0 mmol)을 45 분 내에 적가하고, 반응 혼합물의 온도를 8℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 그 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터 및 물로 희석하였다. 수성 상을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 고체 (5.17 g)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 240.0/ 242.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.12 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 1.39 (s, 6H).
b) 6- 브로모 -1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
무수 톨루엔(400 ml) 중 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (4.85 g, 20.2 mmol), 사이클로프로필 붕소산 (3.47 g, 40.4 mmol), DMAP (7.55 g, 60.6 mmol) 및 구리(II) 아세테이트(3.85 g, 21.2 mmol)의 현탁액에 THF (10.6 ml, 21.2 mmol) 중 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 2 M 용액을 첨가하였다. 16 시간 동안 반응 혼합물에 건조 공기를 버블링시키면서 반응 혼합물을 95℃로 가열하였다.
반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터로 희석하고, 물로 켄칭시키고, 1 M HCl로 산성화시켰다. 수성 상을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합친 유기 층들을 1 M HCl 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 적색 고체 (5.12 g)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 280.1/ 282.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.24 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H).
c) 6-아미노-1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 실시예 37b-c과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 217.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.95-6.92 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H), 3.72 (bs, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H).
d) N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 322.2 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.54 (s, 1H), 8.81-8.79 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H).
실시예 15
3- 메톡시 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00040
3-메톡시이소니코틴산으로부터 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 326.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.69 (bs, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 16
2- 메틸 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)피리미딘-5- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00041
2-메틸피리미딘-5-카복실산으로부터 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 311.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.12 (m, 2H), 7.88 (bs, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 17
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-2- 메틸이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00042
아르곤 분위기 하에 0℃에서 무수 다이클로로메탄 (3.64 ml) 중 2-메틸이소니코틴산 (95.1 mg, 694 μmol)의 용액에 무수 다이클로로메탄 (1 ml) 중 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로페닐아민 (104 mg, 763 μmol)의 용액을 첨가하였다. 2 시간 후 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (실시예 14c, 150 mg, 694 μmol) 및 트라이에틸 아민 (140 mg, 193 μl, 1.39 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 16 시간 동안 유지시키고, 그 후 다이클로로메탄, 물 및 1 M 나트륨 카보네이트 수용액으로 희석하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 1 M 나트륨 카보네이트 수용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용제로서 다이클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 오일 (207 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 336.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.68-8.67 (m, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H).
실시예 18
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00043
니코틴산으로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 322.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.13-9.12 (m, 1H), 8.79-8.77 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H).
실시예 19
4- 클로로 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00044
4-클로로니코틴산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 330.2/ 332.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.96 (s, 1H), 8.62-8.61 (m, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 20
N-(5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00045
a) 2-(4- 브로모 -5- 플루오로 -2-니트로- 페닐 )-말론산 다이메틸 에스터/ 2-(2-브로모-5- 플루오로 -4-니트로- 페닐 )-말론산 다이메틸 에스터
다이옥산 (233 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 20.2 g, 504 mmol)의 현탁액을 11℃로 냉각시켰다. 다이옥산 (467 ml) 중 1-브로모-2,4-다이플루오로-5-니트로벤젠 (50 g, 26.5 ml, 210 mmol) 및 다이메틸 말로네이트 (33.3 g, 28.9 ml, 242 mmol)의 용액을 11-14℃에서 45 분 내에 조심스럽게 첨가하였다(가스 분출). 첨가 완료 후 반응 혼합물을 12℃에서 추가 시간 동안 유지시키고, 그 후 실온으로 가온시켰다. 16 시간 후 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 100 ml 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터, 물 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 희석하였다. 수성 상을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상들을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 2.6:1 혼합물로서의 황색 액체 (53.7 g)로서 수득하고, 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
MS ESI (m/z): 348.1/ 350.3 [(M-H)-].
2-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 다이메틸 에스터의 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.37-8.35 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.82 (s, 6H).
2-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로-페닐)-말론산 다이메틸 에스터의 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.76 (s, 6H).
b) (4- 브로모 -5- 플루오로 -2- 니트로페닐 )-아세트산/ (2- 브로모 -5- 플루오로 -4-니트로- 페닐 )-아세트산
2-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 다이메틸 에스터/ 2-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로-페닐)-말론산 다이메틸 에스터의 혼합물 (2.6:1 혼합물, 53.7 g, 153 mmol) 및 6 M 수성 염산 (767 ml)을 7 시간 동안 가열 환류시키고, 그 후 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 및 n-펜탄으로 세척하고, 그 후 톨루엔과 함께 3회 공증발시켜 25.9 g의 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 n-펜탄으로 마쇄하고, 그 후 톨루엔과 공증발시켜 11.42 g의 표제 화합물의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 제 1 크롭과 합쳐 총 37.32 g의 표제 화합물을 2.6:1 혼합물로서 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
MS ESI (m/z): 232.0/ 233.9 [(M-CO2-H)-].
2-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)아세트산의 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 8.50-8.47 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H).
(2-브로모-5-플루오로-4-니트로-페닐)-아세트산의 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 8.40-8.37 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 3.87 (s, 2H).
c) 6- 브로모 -5- 플루오로인돌린 -2-온
아세트산 (671 ml) 중 (4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-아세트산/ (2-브로모-5-플루오로-4-니트로-페닐)-아세트산 (2.6:1 혼합물, 37.3 g, 134 mmol) 및 철 (30.0 g, 537 mmol)의 현탁액을 7 시간 동안 100℃로 가열하고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 남아 있는 원소 철을 자석 봉으로 제거하였다. 냉수 (900 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과해 내고, 물로 4회 세척하고, 그 후 25% HCl (300 ml) 및 진한 HCl (50 ml)의 빙냉 수용액에 현탁시켰다. 10 분 동안 교반한 후, 침전물을 여과해 내고, 물로 4회 세척하였다. 침전물을 1 M Na2CO3 (400 ml) 수용액 및 0.1 M NaOH (100 ml)의 혼합물에 현탁시키고, 40 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 0.1 M 수성 NaOH로 4회, 물로 3회, 다이이소프로필에터로 1회 세척하여 표제 화합물을 연회색 고체 (20.5 g)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 228.0/ 230.0 [(M-H)-].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.47 (bs, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 3.49 (s, 2H).
d) 6- 브로모 -5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
아르곤 분위기 하에 테트라하이드로푸란 (105 ml) 중 NaH (5.04 g, 126 mmol)의 현탁액에 6-브로모-5-플루오로인돌린-2-온 (7.24 g, 31.5 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 가스 분출이 멈춘 후, 반응 혼합물의 온도를 24℃ 내지 26℃로 유지시키면서 메틸 요오다이드 (17.9 g, 7.88 ml, 126 mmol)를 시린지 펌프에 의해 50 분 내에 적가하였다(발열 반응). 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 유지시키고, 그 후 암모늄 클로라이드 수용액으로 조심스럽게 켄칭시켰다.
반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터로 희석하고, 물 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액. 수성 상을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상들을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헵탄으로 마쇄하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (7.87 g)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.02-6.97 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
e) 6-( 벤질아미노 )-5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
아르곤 분위기 하에 테트라하이드로푸란 (280 ml) 중 6-브로모-5-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (2.8 g, 10.3 mmol)의 용액에 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (320 mg, 514 μmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (471 mg, 514 μmol), 벤질아민 (2.21 g, 2.25 ml, 20.6 mmol) 및 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (25.7 ml, 25.7 mmol)의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 45 분 동안 80℃로 가열하고, 그 후 에틸 아세테이트, 물 및 2 N Na2CO3 수용액으로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 분말 (1.57 g)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 299.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.41-7.29 (m, 5H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (bs, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
f) 6-아미노-5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
6-(벤질아미노)-5-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 37c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 209.1 [(M+H)+].
g) N-(5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
6-아미노-5-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 이소니코틴산으로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 314.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.87-8.85 (m, 2H), 8.13 (bs, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 21
N-(1-에틸-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00046
6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (조오지(G. Georges) 등, US2006/142247 A1) 및 니코틴산으로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 310.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.81-8.79 (m, 2H), 8.23 (bs, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.78 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
실시예 22
N-(5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-2- 메틸이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00047
6-아미노-5-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (실시예 20f)으로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 328.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.73-8.71 (m, 1H), 8.10 (bs, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 23
N-(7-플루오로-1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00048
6-아미노-7-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (실시예 13d) 및 니코틴산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 314.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.13 (m, 1H), 8.83-8.81 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 24
N-(5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00049
6-아미노-5-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (실시예 20f) 및 니코틴산으로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.14 (m, 1H), 8.84-8.82 (m, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 25
2- 클로로 -N-(1,3,3,7- 테트라메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00050
a) 6- 브로모 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
6-브로모-7-메틸인돌린-2,3-다이온 (문헌[G.W. Rewcastle et al., J.Med.Chem. 1991, 34(1), 217-222; 7.65 g, 31.9 mmol]) 및 하이드라진 모노하이드레이트 (35.9 g, 35 ml, 718 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 130℃로 가열하고, 그 후 10℃로 냉각하였다. 37% HCl (72.2 g, 60.2 ml, 733 mmol)을 천천히 첨가하였다. 침전물을 소결 유리를 통해 여과시키고, 물로 과하게 세척하고, 그 후 소량의 헵탄으로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하고, 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 6-아미노-1,3,3,7- 테트라메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
6-브로모-7-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 실시예 20d-f와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 205.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.87-6.84 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
c) 2- 클로로 -N-(1,3,3,7- 테트라메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
2-클로로이소니코틴산 및 6-아미노-1,3,3,7-테트라메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 344.1/ 346.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.60-8.59 (m, 1H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
실시예 26
2- 클로로 -6- 메틸 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00051
DMF (3 ml) 중 6-아미노-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (120 mg, 631 μmol), 2-클로로-6-메틸니코틴산(108 mg, 631 μmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (480 mg, 1.26 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (408 mg, 536 μl, 3.15 mmol)의 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. Na2CO3 의 수용액을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (167 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 344.2/ 346.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.33 (bs, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 27
3- 클로로 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00052
3-클로로이소니코틴산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 330.2/ 332.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.74 (s, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 28
N-(7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-2- 메틸이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00053
6-아미노-7-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (실시예 13d) 및 2-메틸이소니코틴산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 328.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.72-8.70 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 2.69 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 29
3- 플루오로 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00054
3-플루오로이소니코틴산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 314.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.68-8.65 (m, 2H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 30
3- 클로로 -N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00055
3-클로로이소니코틴산 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (실시예 14c)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 356.3/ 358.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.75 (m, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.14-1.07 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
실시예 31
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-3- 플루오로이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00056
3-플루오로이소니코틴산 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (실시예 14c)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 340.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.69-8.68 (m, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H)
실시예 32
N-(7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-6- 메틸니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00057
6-아미노-7-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (실시예 13d) 및 6-메틸니코틴산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 암적색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 328.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.01-9.00 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 33
5- 플루오로 -2- 메틸 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00058
5-플루오로-2-메틸-이소니코틴산(아벨(U. Abel) 등의 WO200645514에 따라 제조됨)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 326.3 [(M-H)-].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.54-8.53 (m, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 34
N-(5- 클로로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00059
6-아미노-5-클로로-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (1-브로모-2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠으로부터 출발하여 실시예 20a-f 와 유사하게 제조됨)으로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 330.2/ 332.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.88-8.86 (m, 2H), 8.52 (bs, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 35
N-(5- 클로로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-2- 메틸이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00060
2-메틸이소니코틴산 및 6-아미노-5-클로로-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (1-브로모-2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠으로부터 출발하여 실시예 20a-f와 유사하게 제조됨)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 344.1/ 346.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.74-8.72 (m, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 36
N-(1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00061
a) 6- 브로모 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
빙욕 냉각 하게 무수 THF (50 ml) 중 칼륨 3급-부톡사이드 (9.27 g, 82.6 mmol)의 용액에 6-브로모-5-플루오로인돌린-2-온 (실시예 20c, 3.8 g, 16.5 mmol)을 분획으로 첨가하고, 이어서 구리 (I) 브로마이드-다이메틸 설파이드 착체 (340 mg, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 2℃로 냉각시킨 후 메틸 요오다이드 (4.92 g, 2.17 ml, 34.7 mmol)을 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하고, 그 후 0℃로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 조심스럽게 켄칭하였다.
그 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터 및 물로 희석하였다. 수성 상을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하고, 이어서 다이에틸 에터로 마쇄하였다. 표제 화합물을 황색 고체(3.6 g)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 258.0/ 260.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 10.44 (bs, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 1.25 (s, 6H).
b) 6- 브로모 -1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
6-브로모-5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 14b와 유사하게 제조하였다.
MS ESI (m/z): 298.1/ 300.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.24-7.22 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H).
c) N-(1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
실시예 20e-g와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 340.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.87-8.85 (m, 2H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H).
실시예 37
N-(1-이소프로필-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00062
a) 6- 브로모 -1-이소프로필-3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
DMF (30 ml) 중 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (실시예 14a, 1.68 g, 7.00 mmol)의 현탁액에 2-브로모프로판 (2.15 g, 1.64 ml, 17.5 mmol) 및 세슘 카보네이트 (5.02 g, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl로써 처리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 오렌지색 고체 (2.00 g, 70% 순도)로서 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 6- 벤질아미노 -1-이소프로필-3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
아르곤 분위기 하에 THF (20.0 ml) 중 6-브로모-1-이소프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (1.99 g, 7.08 mmol, 70%)의 용액에 BINAP (227 mg, 354 μmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드 (1.74 g, 17.7 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (378 mg, 354 μmol) 및 벤질아민 (766 mg, 782 μl, 7.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 70℃로 가열하였다. Na2CO3의 수용액을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 황색 포움 (1.60 g)으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 309.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.42-7.28 (m, 5H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.33-6.28 (m, 2H), 4.58 (hep, J = 7.06 Hz, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.06 Hz, 6H), 1.29 (s, 6H).
c) 6-아미노-1-이소프로필-3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
활성탄 상 팔라듐(10%, 276 mg, 259 μmol)을 에탄올 (75 ml) 중 6-(벤질아미노)-1-이소프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (1.60 g, 5.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 수소 분위기(벌룬) 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않아서, 촉매를 여과해 내고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 에탄올 (75 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 활성탄 상 팔라듐(276 mg, 259 μmol)을 첨가하고, 6 시간 동안 50℃에서 및 12 시간 실온에서 수소화(벌룬)를 지속하였다. 촉매를 여과해내고, 에탄올로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 고체 (892 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 219.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.98-6.95 (m, 1H), 6.40-6.39 (m, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.59 (hep, J = 7.06 Hz, 1H), 3.69 (bs, 2H), 1.46 (d, J = 7.06 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H).
d) N-(1-이소프로필-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
6-아미노-1-이소프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 니코틴산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 324.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.11 (m, 1H), 8.82-8.79 (m, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.66 (hep, J = 7.06 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.06 Hz, 6H), 1.35 (s, 6H).
실시예 38
N-(1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00063
6-브로모-1-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (실시예 36b) 및 니코틴산으로부터 실시예 20e, 20f 및 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 340.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 9.15-9.14 (m, 1H), 8.84-8.82 (m, 1H), 8.28-8.21 (m, 2H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
실시예 39
N-(1-에틸-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-2- 메틸이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00064
6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (조오지(G. Georges) 등, US2006/142247 A1)로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 324.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.70-8.69 (m, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
실시예 40
3- 클로로 -N-(1-에틸-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00065
3-클로로이소니코틴산 및 6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (조오지(G. Georges) 등, US2006/142247 A1)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 344.2/ 346.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.75 (m, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
실시예 41
N-(1-에틸-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-3- 플루오로이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00066
3-플루오로이소니코틴산 및 6-아미노-1-에틸-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (조오지(G. Georges) 등, US2006/142247 A1)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 328.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.68 (m, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.27 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.27 Hz, 3H).
실시예 42
N-(1-이소프로필-3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6-일)-2- 메틸 - 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00067
2-메틸이소니코틴산으로부터 실시예 37d와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 338.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.70-8.68 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 4.66 (hep, J = 7.06 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.86 Hz, 6H), 1.35 (s, 6H).
실시예 43
4- 플루오로 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 벤즈아마이드
Figure 112015035141824-pct00068
4-플루오로벤조산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 313.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.93-7.88 (m, 2H), 7.82 (bs, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 44
3- 클로로 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 피콜린아마이드
Figure 112015035141824-pct00069
3-클로로피리딘-2-카복실산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 330.5/ 332.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.55-8.53 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 45
N-(1- 사이클로펜틸 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-3- 플루오로이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00070
a) 6-아미노-1- 사이클로펜틸 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
브로모사이클로펜탄으로부터 실시예 37a-c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 왁스질 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 245.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.98-6.95 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 3.69 (bs, 2H), 2.10-1.69 (m, 8H), 1.30 (s, 6H).
b) N-(1- 사이클로펜틸 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-3- 플루오로이소니코틴아마이드
3-플루오로이소니코틴산 및 6-아미노-1-사이클로펜틸-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 368.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.68-8.67 (m, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 2.15-1.71 (m, 8H), 1.36 (s, 6H).
실시예 46
N-(1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-2- 메틸이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00071
a) 6-아미노-1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
NMP (7 ml) 중 6-브로모-1-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (실시예 36b, 400 mg, 1.34 mmol)의 용액에 암모늄 하이드록사이드 (6.3 g, 7 ml, 44.9 mmol) 및 구리(I) 옥사이드 (38.4 mg, 268 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 24 시간 동안 110℃로 가열하고, 그 후 다이클로로메탄 (20 ml)으로 부었다. 유기 상을 1 M 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 및 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. NMP을 쿠겔로(kugelrohr) 증류로 제거하였다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 결정 (257 mg)으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 235.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.84-6.81 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 3.75 (bs, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H).
b) N-(1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-2- 메틸이소니코틴아마이드
6-아미노-1-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 2-메틸이소니코틴산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 354.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.72-8.71 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H).
실시예 47
N-(5,7- 다이플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6-일)- 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00072
a) 5,7- 다이플루오로 -6- 요오도 -1,3,3- 트라이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
5,7-다이플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 실시예 13a-c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 338 [(M+H)+].
b) 6-아미노-5,7- 다이플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
5,7-다이플루오로-6-요오도-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 실시예 46a과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 227 [(M+H)+].
c) N-(5,7- 다이플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6-일)- 이소니코틴아마이드
DMF (2 ml) 중 이소니코틴산(70 mg, 0.569 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 (0.24 ml, 1.7 mmol) 및 무카이야마(Mukaiyama) 시약 (312 mg,1.13 mmol)을 첨가하고, 이어서 6-아미노-5,7-다이플루오로-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (154 mg, 0.682 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 ml)으로 희석하고, 다이클로로메탄 (2x 20 ml)으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수 (15 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질 물질을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 아민 작용화딘 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (45 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 332 [(M+H)+].
실시예 48
3- 플루오로 -N-(5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00073
6-아미노-5-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (실시예 20 f) 및 3-플루오로이소니코틴산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 332.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.81-8.76 (m, 1H), 8.71-8.66 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 49
N-(5,7- 다이플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6-일)-2- 메틸 - 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00074
2-메틸 이소니코틴산을 사용하여 실시예 47과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 346 [(M+H)+].
실시예 50
N-(5,7- 다이플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6-일)- 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00075
니코틴산을 사용하여 실시예 47과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 332 [(M+H)+].
실시예 51
3- 클로로 -N-(5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00076
6-아미노-5-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (실시예 20 f) 및 3-클로로이소니코틴산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 348.4/ 350.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.77 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 52
N-(1-( 사이클로프로필메틸 )-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00077
(브로모메틸)사이클로프로판 및 이소니코틴산을 사용하여 실시예 37a, 46a 및 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 336.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.82-8.81 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 3.62 (d, J = 6.95 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.23-1.19 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 2H).
실시예 53
N-(1-( 사이클로프로필메틸 )-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-3- 플루오로이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00078
(브로모메틸)사이클로프로판 및 3-플루오로이소니코틴산을 사용하여 실시예 37a, 46a 및 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 354.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.69-8.65 (m, 2H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.64 (d, J = 6.86 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26-1.19 (m, 1H), 0.57-0.51 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H).
실시예 54
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-5- 플루오로 -2- 메틸이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00079
6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 (실시예 14c) 및 5-플루오로-2-메틸-이소니코틴산 (아벨(U. Abel) 등의 WO200645514에 따라 제조됨)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 354.4 [(M+H)+].
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ (ppm) = 8.50 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H).
실시예 55
N-(1'- 사이클로프로필 -2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'- 인돌린 ]-6'-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00080
a) 6'- 브로모스피로 [사이클로프로판-1,3'- 인돌린 ]-2'-온
테트라하이드로푸란 (16 ml) 중 6-브로모인돌린-2-온 (2 g, 9.43 mmol) 및 다이이소프로필아민 (2.00 g, 2.82 ml, 19.8 mmol)의 용액을 -25℃로 냉각시키고, nBuLi 의 용액 (헥산 중 1.6 M, 23.6 ml, 37.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 테트라하이드로푸란 (2 ml) 중 1,2-다이브로모에탄 (5.32 g, 2.44 ml, 28.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20 시간 동안 교반하고, 염수 (2 ml) 및 진한 HCl (2 ml, 빙욕)로 조심스럽게 켄칭하였다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터 및 물로 희석하였다. 수성 상을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로써 정제하였다. 표제 화합물을 적색 결정 (1.11 g)으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 238.3/ 240.3 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.67 (bs, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H).
b) 6'-아미노-1'- 사이클로프로필스피로 [사이클로프로판-1,3'- 인돌린 ]-2'-온
6'-브로모스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온으로부터 실시예 14b 및 46a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 215.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.60-6.57 (m, 2H), 6.35-6.32 (m, 1H), 3.72 (bs, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
c) N-(1'- 사이클로프로필 -2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'- 인돌린 ]-6'-일) 이소니코틴아마이드
6'-아미노-1'-사이클로프로필스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 및 이소니코틴산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 320.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.54 (s, 1H), 8.80-8.78 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H).
실시예 56
3- 클로로 -N-(1'- 사이클로프로필 -2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'- 인돌린 ]-6'-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00081
3-클로로이소니코틴산을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 354.4/ 356.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.74 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.32-7.29 (m 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H).
실시예 57
N-(1'- 사이클로프로필 -2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'- 인돌린 ]-6'-일)-3- 플루오로이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00082
3-플루오로이소니코틴산을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 338.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.73 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.34-7.31 (m 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H).
실시예 58
N-(3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00083
3-브로모옥세탄 및 이소니코틴산을 사용하여 실시예 37a, 46a 및 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 338.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.85-8.83 (m, 2H), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 5.65-5.56 (m, 1H), 5.17-5.08 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
실시예 59
N-(3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00084
3-브로모옥세탄 및 3-플루오로이소니코틴산을 사용하여 실시예 37a 및 46a 및 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 356.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.69-8.68 (m, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.63-5.54 (m, 1H), 5.19-5.07 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
실시예 60
N-(1'- 사이클로프로필 -2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'- 인돌린 ]-6'-일)-2-메 틸이소니코틴아마이 드
Figure 112015035141824-pct00085
2-메틸이소니코틴산을 사용하여 실시예 55와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 334.5 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 10.49 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.05 - 0.80 (m, 4H).
실시예 61
3- 클로로 -N-(7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00086
3-클로로이소니코틴산을 사용하여 실시예 23과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 348.4/ 350.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 10.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
실시예 62
3-클 로 로-N-(3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00087
3-클로로이소니코틴산을 사용하여 실시예 59와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 372.5/ 374.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.62 - 5.53 (m, 1H), 5.17 -5.06 (m, 4H), 1.39 (s, 6H).
실시예 63
N-(3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-2- 옥소인돌린 -6-일)-2- 메틸이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00088
2-메틸이소니코틴산을 사용하여 실시예 59와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 352.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 5.60 (tt, J=5.9, 7.9 Hz, 1H), 5.18 -5.07 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 64
N-(3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-2- 옥소인돌린 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00089
2-메틸이소니코틴산을 사용하여 실시예 59와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 338.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.15 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.26 (td, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 5.65 - 5.56 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 4H), 1.38 (s, 6H).
실시예 65
N-(1-(3-사 이클로프로폭 시프로필)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-3- 플루오로이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00090
a) (3- 브로모프로폭시 )사이클로프로판
펜탄 (4 ml) 중 3-사이클로프로폭시프로판-1-올 (문헌[J.-W. Huang et al., Tetrahedron Letters, 1999, 40(49), 8647-8650]; 350 mg, 3.01 mmol) 및 CBr4 (1.2 g, 3.62 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀 (948 mg, 3.62 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 그 후 소결 유리를 통해 여과시키고, 펜탄으로 세척하였다. 펜탄 층들을 합치고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 무색 액체 (586 mg, 순도 약 90%)로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 3.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.08 (quin, J=6.2 Hz, 2H), 0.59 - 0.43 (m, 4H).
b) 6- 브로모 -1-(3- 사이클로프로폭시프로필 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
DMF (2 ml) 중 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (실시예 14a, 300 mg, 1.25 mmol) 및 Cs2CO3 (814 mg, 2.5 mmol)의 현탁액에 DMF (0.5 ml) 중 (3-브로모프로폭시)사이클로프로판 (447 mg, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 소결 유리를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 조질 물질을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 오렌지색 점성 오일 (360 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 338.4/ 340.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.17 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.24 (tt, J=3.0, 6.1 Hz, 1H), 1.92 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.59 - 0.41 (m, 4H).
c) 6-아미노-1-(3- 사이클로프로폭시프로필 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
DMSO (2 ml) 중 6-브로모-1-(3-사이클로프로폭시프로필)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (360 mg, 1.06 mmol) 및 K2CO3 (441 mg, 3.19 mmol)의 현탁액에 L-프롤린 (49.0 mg, 426 μmol), 구리 (I) 요오다이드 (40.5 mg, 213 μmol) 및 암모늄 하이드록사이드 (373 mg, 414 μl, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉시키고, 7 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 TBME (50 ml)에 붓고, 1 M HCl로 추출하였다. 합친 수성 층들을 2M Na2CO3로써 염기성화시켰다. 수성 상을 TBME로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 갈색 점성 오일 (228 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 275.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=2.1, 7.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.25 (tt, J=3.1, 6.0 Hz, 1H), 1.91 (quin, J=6.6 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.59 - 0.41 (m, 4H).
d) N-(1-(3- 사이클로프로폭시프로필 )-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-3- 플 루오로이소니코틴아마이드
6-아미노-1-(3-사이클로프로폭시프로필)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 3-플루오로이소니코틴산으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 398.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=1.4, 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=13.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=4.9, 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.25 (tt, J=3.0, 6.1 Hz, 1H), 1.96 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.59 - 0.39 (m, 4H).
실시예 66
N-(1-(3- 사이클로프로폭시프로필 )-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00091
이소니코틴산을 사용하여 실시예 65와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 380.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.84 - 8.82 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 3.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.25 (tt, J=3.1, 6.0 Hz, 1H), 1.96 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.58 - 0.39 (m, 4H).
실시예 67
3- 플루오로 -N-(1-( 하이드록시메틸 )-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00092
a) 6- 브로모 -3,3- 다이메틸 -1-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 ) 인돌린 -2-온
THF (135 ml) 중 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (실시예 14a, 4.87 g, 20.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, THF (1M, 24.3 ml, 24.3 mmol) 중 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 용액을 15 분 동안 첨가하였다. 그 후, THF (5 ml) 중 (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란 (4.27 g, 4.54 ml, 24.3 mmol)의 용액을 15 분 동안 첨가하였다. 4 시간 후 0℃에서 반응 혼합물을 빙수에 부었다.
수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 EtOAc/헵탄을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다. 표제 화합물을 연황색 액체 (7.76 g, 약 70% 순도)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 370.0/ 372.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.95 - 0.92 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
b) 3- 플루오로 -N-(1-( 하이드록시메틸 )-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소 니코틴아마이드
클로로포름 (2 ml) 중 N-(3,3-다이메틸-2-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드 (6-브로모-3,3-다이메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)인돌린-2-온 및 3-플루오로이소니코틴산으로부터 실시예 37b, 37c 및 26과 유사하게 제조됨; 110 mg, 256 μmol)의 용액에 TFA (1.7 g, 1.14 ml, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 처리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (42 mg).
MS ESI (m/z): 330.4 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 10.71 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=1.3, 4.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.23 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H).
실시예 68
3- 플루오로 -N-(1-(2-하이드록시에틸)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00093
a) 6- 브로모 -1-(2-(3급- 부틸다이메틸실릴옥시 )에틸)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
아르곤 분위기 하에 DMF (16.7 ml) 중 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (실시예 14a, 500 mg, 2.08 mmol)의 용액에 (2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란 (996 mg, 894 μl, 4.16 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.36 g, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 1 시간 후 반응 혼합물을 물로 처리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을, 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다. 표제 화합물을 오렌지색 액체 (740 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 398.5/ 400.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 0.81 (s, 9H), -0.04 (s, 6H).
b) 3- 플루오로 -N-(1-(2-하이드록시에틸)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이 소니코틴아마이드
THF (10 ml) 중 N-(1-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드 (6-브로모-1-(2-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)에틸)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 3-플루오로이소니코틴산으로부터 실시예 65c 및 26과 유사하게 제조됨; 195 mg, 426 μmol)의 용액에 THF 중 TBAF의 용액(1M, 639 μl, 639 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후 반응 혼합물을 물로 처리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을, 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올(10% 암모니아 함유)을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다. 표제 화합물을 연황색 고체 (151 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 344.5 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 10.69 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=1.1, 4.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 4.90 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
실시예 69
3- 플루오로 -N-(1-(3- 하이드록시프로필 )-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00094
(3-브로모프로폭시)(3급-부틸)다이메틸실란을 사용하여 실시예 68과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 358.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=14.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=4.9, 6.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 1.91 (td, J=6.0, 11.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H).
실시예 70
N-(1-(3-( 사이클로프로필설폰일 )프로필)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00095
a) 3-( 사이클로프로필티오 )프로판-1-올
DMSO (30 ml) 중 3-머캅토프로판-1-올 (1.15 g, 1.08 ml, 12.5 mmol), 칼륨 3급-부톡사이드 (1.4 g, 12.5 mmol) 및 브로모사이클로프로판 (1.51 g, 1 ml, 12.5 mmol)의 용액을 15 시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 75 mL 포화 NaHCO3 수용액에 붓고, 다이에틸 에터로 추출하고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 적색 액체 (1.24 g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 3.78 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 0.95 - 0.75 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 2H).
b) (3- 브로모프로필 )( 사이클로프로필 )설판
펜탄 (13 ml) 중 3-(사이클로프로필티오)프로판-1-올 (1.68 g, 12.7 mmol) 및 CBr4 (5.06 g, 15.2 mmol)의 현탁액에 빙냉 하에 트라이페닐포스핀 (4.00 g, 15.2 mmol)을 분획 첨가하였다. 다이클로로메탄 (7 ml)을 첨가하고, 현탁액을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 펜탄으로 세척하였다. 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 갈색 반고체로서 TPPO와의 혼합물 (6.66 g)로서 수득하였다. 그 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
c) 6-아미노-1-(3-( 사이클로프로필티오 )프로필)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
(3-브로모프로필)(사이클로프로필)설판을 사용하여 실시예 65b 및 65c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 291.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.00 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.89 (tt, J=4.3, 7.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.57 - 0.51 (m, 2H).
d) N-(1-(3-( 사이클로프로필티오 )프로필)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)이소니코틴아마이드
다이클로로메탄 (3 ml) 중 6-아미노-1-(3-(사이클로프로필티오)프로필)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 (160 mg, 496 μmol), 이소니코틴오일 클로라이드 (84.2 mg, 595 μmol) 및 DIPEA (192 mg, 260 μl, 1.49 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 조질 물질을, 용리제로서 EtOAc/헵탄을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다. 표제 화합물을 황색 점성 오일 (131 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 396.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.84 - 8.82 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.06 (quin, J=7.2 Hz, 2H), 1.91 (tt, J=4.4, 7.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 6H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.56 - 0.51 (m, 2H).
e) N-(1-(3-( 사이클로프로필설폰일 )프로필)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
메탄올 (1 ml) 중 N-(1-(3-(사이클로프로필티오)프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드 (130 mg, 329 μmol)의 용액에 물 (1.00 ml) 중 옥손 (303 mg, 493 μmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2 시간 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을, 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다. 표제 화합물을 백색 포움 (91 mg)으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 428.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.84 - 8.82 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 3.92 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.42 (tt, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 2H).
실시예 71
N-(1-(3-( 사이클로프로필설폰일 )프로필)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00096
3-플루오로이소니코틴산을 사용하여 실시예 70 a-c, 26 및 70e와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 446.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=13.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=5.0, 6.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.42 (tt, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 2H).
실시예 72
N-(3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)-3- 플루오로이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00097
3-플루오로이소니코틴산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 300.5 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ = 10.65 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=1.3, 4.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 1.24 (s, 6H).
실시예 73
3- 클로로 -N-(1-(3- 하이드록시프로필 )-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00098
3-클로로이소니코틴산을 사용하여 실시예 69와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 374.5/376.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.74 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.18 (t, J=6.7 Hz, 1H), 1.90 (quin, J=5.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H).
실시예 74
N-(3,3- 다이메틸 -2-옥소-1-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 인돌린 -6-일)-3- 플루오로이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00099
아르곤 분위기 하에 DMF (700 μl) 중 N-(3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드 (실시예 72, 78 mg, 261 μmol)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (66.5 mg, 39.6 μl, 287 μmol) 및 세슘 카보네이트 (93.4 mg, 287 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을, 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올(10% 암모니아 함유)을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제시키고, 이어서 다이에틸 에터/헵탄으로 마쇄하였다. 표제 화합물을 백색 포움 (36 mg)으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 382.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=13.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=4.9, 6.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 4.36 (q, J=8.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H).
실시예 75
N-(3,3- 다이메틸 -1-(2-( 메틸설폰일 )에틸)-2- 옥소인돌린 -6-일)-3- 플루오로이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00100
아르곤 분위기 하에 DMF (1.67 ml) 중 N-(3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드 (실시예 72, 100 mg, 334 μmol)의 용액에 메틸설폰일에텐 (35.5 mg, 31.6 μl, 334 μmol) 및 세슘 카보네이트 (109 mg, 334 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을, 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올(10% 암모니아 함유)을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피, 이어서 분취용 HPLC로 정제시켰다. 표제 화합물을 회백색 고체 (60 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 406.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=1.3, 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J=13.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=4.8, 6.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 76
N-(1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00101
a) 6- 클로로 -1,3,3- 트라이메틸 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-온
무수 THF (4.19 ml) 중 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (300mg, 1.78 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 무수 THF (1.74 ml) 중 NaH (미네랄 오일에 대해 60%, 285 mg, 7.12 mmol)의 현탁액에 10 분 동안 분획 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. MeI (1.01 g, 445 μl, 7.12 mmol)을 23-26℃에서 30 분 동안 조심스럽게 적가하고, 그 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ml 포화 NH4Cl 수용액으로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc, 물 및 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로써 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질 물질을, 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 적색 고체 (149 mg)로서 단리시켰다.
MS ESI (m/z): 211.1/ 213.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
b) 6-( 벤질아미노 )-1,3,3- 트라이메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2(3H)-온
톨루엔 (10 ml) 중 6-클로로-1,3,3-트라이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (500 mg, 2.37 mmol), 벤질아민 (763 mg, 778 μl, 7.12 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드 (388 mg, 4.03 mmol)의 혼합물에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (0) 클로로포름 부가물 (49.1 mg, 47.5 μmol) 및 BINAP (29.6 mg, 47.5 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃로 가열하고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수득된 물질을 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 고체 (616mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 282.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.85 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).
c) 6-아미노-1,3,3- 트라이메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2(3H)-온 하이드로클로라이드
에탄올 (20 ml) 중 6-(벤질아미노)-1,3,3-트라이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (610 mg, 2.17 mmol) 및 25% HCl 수용액 (1.2 g, 1 ml, 8.23 mmol)의 혼합물을 3회 배기(evacuate)하고, 아르곤으로 플러슁하였다. Pd (활성 차콜 상 10%, 231 mg, 217 μmol)를 첨가하였다. 탈기를 반복하고, 그 후 3회 배기하고, 수소로 플러슁하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 수소 분위기 하에 이 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 여과시키고, EtOH로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 회색 고체 (388 mg)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS ESI (m/z): 192.5 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.21 (s, 6H).
d) N-(1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-일) 이소니코틴아마이드
6-아미노-1,3,3-트라이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 하이드로클로라이드 및 이소니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 297.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.88 - 8.80 (m, 2H), 8.39 (br s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 77
N-(1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00102
6-아미노-1,3,3-트라이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 하이드로클로라이드 (실시예 76c) 및 니코틴오일 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 297.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 78
2- 메틸 -N-(1,3,3- 트라이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00103
6-아미노-1,3,3-트라이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 하이드로클로라이드 (실시예 76c) 및 2-메틸이소니코틴산을 사용하여 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 점성 오일로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 311.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 79
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00104
a) 6- 클로로 -1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
6-클로로-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c] 피리딘-2-온 (문헌[P. Eastwood et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 2011, 21(18), 5270-5273] 및 EP2108641, 2009)으로부터 실시예 14a 및 14b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 237.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.04 (s, 1H), 7.04 (d, J=0.6 Hz, 1H), 2.65 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.14 - 1.07 (m, 2H), 0.91 - 0.86 (m, 2H).
b) 1- 사이클로프로필 -6-( 다이페닐메틸렌아미노 )-3,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
톨루엔 (48 ml) 중 6-클로로-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (1.789 g, 7.56 mmol), 다이페닐메타니민 (2.05 g, 1.9 ml, 11.3 mmol, 당량: 1.5) 및 나트륨 3급-부톡사이드 (1.23 g, 12.8 mmol)의 현탁액에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물 (156 mg, 151 μmol) 및 BINAP (94.1 mg, 151 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 100℃로 가열하고, 그 후 다이클로로메탄으로 희석하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 조질 물질을, 용리제로서 헵탄/ EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다. 표제 화합물을 갈색 결정 (2.31 g)으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 382.6 [(M+H)+].
c) 6-아미노-1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
메탄올 (60 ml) 중 1-사이클로프로필-6-(다이페닐메틸렌아미노)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (2.31 g, 6.06 mmol), 나트륨 아세테이트(1.49 g, 18.2 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (926 mg, 13.3 mmol)의 현탁액을 3 시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 조질 물질을, 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켰다. 표제 화합물을 회백색 결정 (1.1 g)으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 218.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.73 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H)
d) N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일) 이소니코틴아마이드
6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온으로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 323.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.86 - 8.84 (m, 2H), 8.65 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 2H), 2.72 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
실시예 80
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일) 니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00105
니코틴일 클로라이드 하이드로클로라이드 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (실시예 79c)으로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 323.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J=1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.24 (td, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (dd, J=4.8, 8.1 Hz, 1H), 2.72 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H).
실시예 81
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일)-2- 메틸이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00106
2-메틸이소니코틴산 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (실시예 79c)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 337.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.70 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (dd, J=1.2, 5.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
실시예 82
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00107
a) 6- 클로로 -3,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2(3H)-온
빙냉 하에 아르곤 분위기 하에 무수 THF (10.5 ml) 중 칼륨 3급-부톡사이드 (3.2 g, 28.0 mmol)의 현탁액에 무수 THF (8.1 ml) 중 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (1 g, 5.59 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 구리 (I) 브로마이드-다이메틸설파이드 착체 (116 mg, 559 μmol)를 첨가하였다. 15 분 동안 THF (1 ml) 중 MeI (1.59 g, 699 μl, 11.2 mmol)를 같은 온도에서 조심스럽게 적가하였다. 냉각 욕을 제거하였다. 실온에서 30 분 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (20 ml)을 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층들을 물로 세척하고, Na2SO4로서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질 물질을, 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 핑크색 고체 (470 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 197.1/ 199.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.13 (br s, 1H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H).
b) 6- 클로로 -1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2(3H)-온
톨루엔 (15 ml) 중 6-클로로-3,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (150 mg, 763 μmol), 사이클로프로필붕소산 (131 mg, 1.53 mmol), 구리 (II) 아세테이트(145 mg, 801 μmol) 및 DMAP (280 mg, 2.29 mmol)의 현탁액에 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드 (THF 중 2 M, 400 μl, 801 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 건조 공기를 버블링시키면서, 이를 95℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 수용액 (20 ml)에 붓고, tBuOMe로 추출하였다. 유기 층들을 1 M HCl 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을, 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다 (178 mg).
MS ESI (m/z): 237.5, 239.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.10 - 1.03 (m, 4H).
c) 6-아미노-1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2(3H)-온 하이드로클로라이드
실시예 76b 및 76c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. MS ESI (m/z): 218.5 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ = 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 0.98 - 0.86 (m, 4H)
d) N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -6-일) 이소니코틴아마이드
6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 323.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.92 - 8.79 (m, 2H), 8.46 (br s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.08 - 1.01 (m, 4H).
실시예 83
2- 클로로 -N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일) 이소니코틴아마이드
Figure 112015035141824-pct00108
2-클로로이소니코틴산 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (실시예 79c)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 357.5/359.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.61 (dd, J=0.6, 5.0 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (dd, J=1.4, 5.2 Hz, 1H), 2.72 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
실시예 84
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일)-2- 메틸피리미딘 -5- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00109
2-메틸피리미딘-5-카복실산 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (실시예 79c)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 338.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.17 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (tt, J=3.8, 7.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 2H).
실시예 85
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일) 이속사졸 -5- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00110
이속사졸-5-카복실산 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (실시예 79c)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 313.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.93 (br s, 1H), 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 2.71 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H).
실시예 86
N-(1-사 이클로프 로필-3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00111
1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (실시예 79c)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 326.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.36 (br s, 1H), 8.09 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 2.72 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H).
실시예 87
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00112
1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (실시예 79c)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 326.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.36 (s, 1H), 8.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.70 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H).
실시예 88
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일)-2- 메톡시피리미딘 -5- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00113
DMF (2 ml) 중 2-메톡시피리미딘-5-카복실산 (70.9 mg, 460 μmol) 및 CDI (82.1 mg, 506 μmol)의 용액을 30 분 동안 60℃로 가열하고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (실시예 79c, 100 mg, 460 μmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 18 시간 동안 60℃로 가열하였다. 추가 2-메톡시피리미딘-5-카복실산 (70.9 mg, 460 μmol) 및 CDI (82.1 mg, 506 μmol)를 반응에 첨가하였다. 60℃에서 2 시간 후 시트르산 (460 μl, 460 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다.
물 (25ml)을 첨가하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질 생성물을, 용리제로서 헵탄/ EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제시키고, 분취용 HPLC에서 정제시키고, 이어서 용리제로서 EtOAc/ DCM을 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (27 mg)로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 354.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 9.08 (s, 2H), 8.61 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.72 (tt, J=3.6, 7.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
실시예 89
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일)-3- 메틸이속사졸 -4- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00114
3-메틸이속사졸-4-카복실산 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (실시예 79c)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 연갈색 점성 오일로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 327.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 8.84 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 2.70 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H).
실시예 90
N-(1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -6-일)-2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-5- 카복사마이드
Figure 112015035141824-pct00115
2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산 및 6-아미노-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온 (실시예 79c)으로부터 실시예 26과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 392.1 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-D6, 600 MHz) δ = 11.49 (s, 1H), 9.53 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.77 (tt, J=3.7, 7.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.82 - 0.79 (m, 2H).
생물학적 분석 및 데이터
이제, 화학식 I 및 I-1의 화합물이 CNS 질병의 치료에 사용될 수 있음이 확인되었다.
기재된 화학식 I 및 I-1의 화합물은 L-687,414-유도된 과운동성을 감소시킨다. 이는 컴퓨터식 디지스캔(Digiscan) 16 동물 활성 모니터링 시스템(오하이오주 콜럼버스 소재의 옴니테크 일렉트로닉스)을 사용하여 운동 활성을 정량하여 산정되었다. 동물들을 12 시간 명(light)/암(dark) 주기 하에 유지시키고, 실험을 명 기간 동안 수행하였다. 각 활성 모니터링 챔버는, 보이지 않는 수평 및 수직 적외선 센서 빔으로 둘러싸인 플로어 상에 톱밥이 깔린 플렉시글라스(Plaxiglas) 박스(41x41x28 cm; WxLxH)로 구성되었다. 시험 박스를 플렉시글라스 크로스로 분할하여 각 마우스에 20x20 cm의 이동 공간을 제공하였다. 빔 상태 정보를 계속 수집하는 컴퓨터에 연결된 디지스캔 분석기(Digiscan Analyzer)에 케이지를 연결하였다. 개별 동물에 대한 포토셀 빔 중단의 기록을 실험 기간 동안에 걸쳐 5 분 마다 취하고, 최초 6 기간의 합을 최종 파라미터로서 사용하였다. 50 mg/kg의 L-687,414의 피하(s.c.) 주사 전 15 분에 경구(p.o.)로 또는 50 mg/kg의 L-687,414의 피하 주사와 동시에 복강(i.p.) 주사로 화합물을 투여하였다. 그 후 마우스를 홈 케이지로부터 기록 챔버로 15 분의 동화기(habituation phase)로 이동시켜 새로운 환경에서의 자유 탐험을 가능케 하였다. 그 후 수평 활성을 30 분 기간 동안 기록하였다. L-687,414-유도된 과운동성의 억제율(5)을 하기 식에 따라 계산하였다:
((비히클(Veh)+L-687,414 수평 활성 - 약물+L-687,414 수평 활성)/비히클+L-687,414 수평 활성) x 100
각 화합물이 L-687,414-유도된 과운동성의 50% 억제율을 생성하는 투여량으로 정의되는 ID50 값을 엑셀 기반 컴퓨터 피팅 프로그램을 이용한 투여량-반응 데이터의 선형 회귀 분석으로 계산하였다.
데이터가 정상적으로(normally) 분포될 것으로 예상되지 않기 때문에, 시험 화합물로 처리되는 그룹을 단측적 만 휘트니 U 시험(one-tailed Mann Whitney U test)을 이용하여 대조군(비히클-처리)과 통계적으로 비교하였다. 통계학에서, 만-휘트니 U 시험(또한 만-휘트니-윌콕슨(MWW) 또는 윌콕슨 랭크-합(rank-sum) 시험으로 불림)은, 2개의 독립적 관찰 샘플 중 하나가 다른 것보다 큰 값을 갖는 경향을 갖는지를 산정하기 위한 비-파라미터 통계적 가설 시험이다. 이는 가장 알려진 비-파라미터 유의 시험 중 하나이다. p 값은, 두 그룹이 서로 유의하게 상이할 확률을 제공하고, 0.05 미만의 값은 일반적으로 기준으로서 받아들여지며, 이는 두 그룹이 서로 실제로 상이할 가능성이 95%를 초과함을 의미한다. 단지 운동성 감소만이 예상되고 시험되었기 때문에 표 1에 제공된 p 값은 단측적이다 (문헌[Mann, H. B., Whitney, D.　R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60]).
표 1
Figure 112015035141824-pct00116
Figure 112015035141824-pct00117
Figure 112015035141824-pct00118
Figure 112015035141824-pct00119
Figure 112015035141824-pct00120
Figure 112015035141824-pct00121
Figure 112015035141824-pct00122
상기에서 언급된 바와 같이, 일부 화합물이 스마트큐브®(사이코제닉스 인코포레이티드(PsychoGenics Inc.)에 의해 개발된 분석 시스템)에서 시험되었다
스마트큐브®는, 증상마다 그룹을 지은 임상적으로 승인된 참고 약물의 대형 세트로부터 수득된 거동 시그너쳐의 데이터베이스와 시험 화합물의 거동 시그너쳐를 비교하기 위해 사용되었다. 이런 방식으로, 시험 화합물의 신경-약리학적 효과는 주요 부류의 화합물, 예컨대 항정신병약, 항불안제 및 항우울제에 대한 유사성에 의해 예측될 수 있다. 이런 방법은 과거에 공지되지 않은 신경약리학적 효과를 가진 현존 약물 또는 약물 후보의 스크린 수집에 이상적으로 적합하며, 이는 정신의학적 장애에 대한 새롭고 예상되지 않은 치료법의 개발을 가속화시킬 수 있다.
본 발명의 일부 화합물을 시험 전 15 분에 상이한 투여량으로 복강 주사하였다. 8마리 이상의 마우스가 각 치료 그룹에서 사용되었다. 치료 대상의 디지털 비디오를 컴퓨터 비젼 알고리즘(computer vision algorithm)으로 처리하여 많은 상이한 거동 상태의 빈도 및 지속을 비롯한 2000개의 종속적 척도(dependent measure)에 대해 추출하였다. 분류의 결과는 각 투여량 (mg/kg)에 대해 막대 그래프로서 제공되며, Y-축은 시험 화합물이 특정 CNS 증상에 효능을 보일 상대적 확률을 나타낸다.
실시예 화합물 29 및 30의 막대 그래프가 도 1 및 2에 도시되어 있다. 비교를 위해, 비전형 항정신병약 리스페리돈의 거동 시그너쳐가 도 3에 도시된다(추가의 비전형 항정신병약, 예컨대, 클로자핀, 올란자핀의 거동 시그너쳐에 대해서는, 또한 문헌[Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4]을 참고할 것). 본 발명의 화합물은 비전형 항정신병약과 유사한 특징을 보인다. 비분류된 데이터에 대해 독립적 분석을 수행하여 공지의 비전형 항정신병약의 활성 투여량에 대한 실시예 화합물의 유사성을 결정하였다. 이 분석을 위해, 본 발명자들은 2 종의 약물 간의 분리능(즉, 하나의 약물의 다른 약물로부터의 "식별능")의 척도로서 차별률(discrimination rate)을 사용하였다. 50%의 비율(0.5)은 0의 식별능에 상응한다. 경험적(empirical) 데이터는, 신뢰할 수 있는 분리에 대한 문턱 비율이 70%에 있음을 보여 주며, 즉, 70% 이하의 차별률을 보이는 2 종의 약물은 유사한 것으로 고려되는 반면, 70%보다 높은 차별률은 2 종의 약물이 비유사함을 의미한다. 하기의 표는 몇몇 비전형 항정신병약에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 유사성 분석을 보여 준다. 대부분의 경우, 실시예 화합물은 0.70 이하의 차별률로 리스페리돈, 클로자핀 및 올라자핀에 대한 유사성을 나타낸다.
Figure 112015035141824-pct00123
그러므로, 본 발명의 화합물이 인간 환자에서 공지의 비전형 항정신병약과 유사한 효능을 갖는 것으로 추정할 수 있다.
도 1은, 비전형 항정신병약과 유사한 프로파일을 보이는 화합물 29의 스마트큐브® 시그너쳐이다.
도 2는, 비전형 항정신병약과 유사한 프로파일을 보이는 화합물 30의 스마트큐브® 시그너쳐이다.
도 3은, 비전형 항정신병약 리스페리돈의 스마트큐브® 시그너쳐이다.
화학식 I 및 I-1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여, 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I 및 I-1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 및 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이고; 그러나, 활성 물질의 특성에 따라 담체는 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 필요되지 않는다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이, 화학식 I 및 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약제는 본 발명의 목적이고, 마찬가지로 하나 이상의 화학식 I 및 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여량 형태로 제조하는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조 방법은 본 발명의 목적이다. 상기 활성 화합물은 또한 이의 전구약물 형태로 사용될 수도 있다.
또한, 상술한 바와 같이, 상기에 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I 및 I-1의 화합물의 용도는 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 경구 투여에 대한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/ kg/일의 투여량이 개시된 모든 적응증에 바람직하다. 따라서, 70 kg의 성인 인간에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조:
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조하였다:
Figure 112015035141824-pct00124

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체이성질체:
    Figure 112016090367916-pct00125

    상기 식에서,
    Figure 112016090367916-pct00126
    은 페닐이거나 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸일, 이속사졸일 및 피라졸일로부터 선택되는 헤테로아릴 기이고;
    Figure 112016090367916-pct00127
    는 페닐 또는 피리딘일이며, 이때 상기 피리딘일 기의 N 원자는 모든 위치에서 자유롭게 존재할 수 있고;
    R1은 수소, C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이고; n이 2이면, R1은 동일 또는 상이할 수 있고;
    R2/R2'는 서로 독립적으로 C1-7 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R3은 C1-7 알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2-C3-6-사이클로알킬, 하나의 고리-탄소 원자가 -O-로 대체된 C3-6-사이클로알킬, (CH2)3-O-C3-6-사이클로알킬, 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, (CH2)3-S(O)2-C3-6-사이클로알킬 또는 (CH2)2-S(O)2-C1-7 알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이고;
    m은 1 또는 2이고; m이 2이면, R4는 동일 또는 상이할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112015035141824-pct00128
    는 피리딘일이고,
    Figure 112015035141824-pct00129
    는 페닐인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-이소니코틴아마이드,
    N-(1'-메틸-2'-옥소스피로[사이클로펜탄-1,3'-인돌린]-6'-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    2-메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-에틸-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    4-메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    6-메톡시-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    N-(7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    3-메톡시-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    4-클로로-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    N-(5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-에틸-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    N-(5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
    N-(7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    N-(5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    2-클로로-N-(1,3,3,7-테트라메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    2-클로로-6-메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    3-클로로-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
    3-플루오로-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    3-클로로-N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드,
    N-(7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-6-메틸니코틴아마이드,
    5-플루오로-2-메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(5-클로로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(5-클로로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-이소프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    N-(1-에틸-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
    3-클로로-N-(1-에틸-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-에틸-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드,
    N-(1-이소프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-이소니코틴아마이드,
    4-플루오로-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)벤즈아마이드,
    3-클로로-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)피콜린아마이드,
    N-(1-사이클로펜틸-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
    N-(5,7-다이플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-이소니코틴아마이드,
    3-플루오로-N-(5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(5,7-다이플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-이소니코틴아마이드,
    N-(5,7-다이플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-이소니코틴아마이드,
    3-클로로-N-(5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-(사이클로프로필메틸)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-(사이클로프로필메틸)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-5-플루오로-2-메틸이소니코틴아마이드,
    N-(1'-사이클로프로필-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-6'-일)이소니코틴아마이드,
    3-클로로-N-(1'-사이클로프로필-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-6'-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1'-사이클로프로필-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-6'-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드,
    N-(3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1'-사이클로프로필-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-6'-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
    3-클로로-N-(7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    3-클로로-N-(3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
    N-(3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-2-옥소인돌린-6-일)니코틴아마이드,
    N-(1-(3-사이클로프로폭시프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드,
    N-(1-(3-사이클로프로폭시프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    3-플루오로-N-(1-(하이드록시메틸)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    3-플루오로-N-(1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    3-플루오로-N-(1-(3-하이드록시프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-(3-(사이클로프로필설폰일)프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-(3-(사이클로프로필설폰일)프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드,
    3-클로로-N-(1-(3-하이드록시프로필)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(3,3-다이메틸-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드, 또는
    N-(3,3-다이메틸-1-(2-(메틸설폰일)에틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-플루오로이소니코틴아마이드인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112015035141824-pct00130
    이 피리미딘일 또는 이미다졸일이고,
    Figure 112015035141824-pct00131
    가 페닐인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    2,6-다이메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)피리미딘-4-카복사마이드,
    1-메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)-1H-이미다졸-2-카복사마이드,
    2,4-다이메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)피리미딘-5-카복사마이드, 또는
    2-메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)피리미딘-5-카복사마이드인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112015035141824-pct00132
    이 피리미딘일, 이속사졸일 또는 피라졸일이고,
    Figure 112015035141824-pct00133
    이 피리딘일인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-메틸피리미딘-5-카복사마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이속사졸-5-카복사마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-메톡시피리미딘-5-카복사마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-3-메틸이속사졸-4-카복사마이드, 또는
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복사마이드인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112015035141824-pct00134
    및
    Figure 112015035141824-pct00135
    가 모두 피리딘일인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)니코틴아마이드,
    2-메틸-N-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)-2-메틸이소니코틴아마이드,
    N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드, 또는
    2-클로로-N-(1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-일)이소니코틴아마이드인, 화합물.
  10. 정신분열증의 양성적 증상 및 음성적 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 또는 균형 장애인 특정한 중추 신경계 장애의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 N-(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-2-메틸-이소니코틴아마이드와 항정신병약, 항우울제, 항불안제 또는 기분 안정제의 병용제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 항정신병약이 올란자핀, 클로자핀, 리스페리돈, 아리피프라졸 또는 지프라시돈인, 병용제.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 항우울제가 시탈로프람, 에스시탈로프람, 파록세틴, 플루옥세틴, 서트랄린, 둘록세틴, 밀나시프란, 벤라팍신, 또는 미르타자핀인, 병용제.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 항불안제가 알프라졸람, 클로로다이아제폭사이드, 클로나제팜, 다이아제팜, 에스타졸람, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 프레가발린 또는 가바펜틴인, 병용제.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 기분 안정제가 카바마제핀, 라모트리진, 리튬, 또는 발프로산인, 병용제.
  15. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112016090367916-pct00136

    Figure 112016090367916-pct00137

    Figure 112016090367916-pct00138

    상기 식에서,
    X는 하이드록시 또는 염소이고,
    Figure 112016090367916-pct00146
    ,
    Figure 112016090367916-pct00147
    , R1, n, R2, R2', R3, R4 및 m은 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다.
  16. 제 15 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는 화합물.
  17. 삭제
  18. 정신분열증의 양성적 증상 및 음성적 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 또는 균형 장애인 특정한 중추 신경계 장애의 치료를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체이성질체, 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물:
    Figure 112016090367916-pct00148

    상기 식에서,
    Figure 112016090367916-pct00149
    은 페닐이거나 피리딘일, 피리미딘일, 이속사졸일 및 피라졸일로부터 선택되는 헤테로아릴 기이고;
    Figure 112016090367916-pct00150
    는 페닐 또는 피리딘일이며, 이때 상기 피리딘일 기의 N 원자는 모든 위치에서 자유롭게 존재할 수 있고;
    R1은 수소, C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이고; n이 2이면, R1은 동일 또는 상이할 수 있고;
    R2/R2'는 서로 독립적으로 C1-7 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R3은 C1-7 알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2-C3-6-사이클로알킬, 하나의 고리-탄소 원자가 -O-로 대체된 C3-6-사이클로알킬, (CH2)3-O-C3-6-사이클로알킬, 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이고;
    m은 1 또는 2이고; m이 2이면, R4는 동일 또는 상이할 수 있다.
  19. 정신분열증의 양성적 증상 및 음성적 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증, 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 또는 균형 장애인 중추 신경계 장애의 치료를 위한, 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체, 광학 이성질체 또는 입체이성질체를 포함하는 약학 조성물:
    Figure 112016090367916-pct00139

    상기 식에서,
    Figure 112016090367916-pct00140
    은 페닐이거나 피리딘일, 피리미딘일, 이속사졸일 및 피라졸일로부터 선택되는 헤테로아릴 기이고;
    Figure 112016090367916-pct00141
    는 페닐 또는 피리딘일이며, 이때 상기 피리딘일 기의 N 원자는 모든 위치에서 자유롭게 존재할 수 있고;
    R1은 수소, C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, C1-7 알콕시 또는 할로겐이고;
    n은 1 또는 2이고; n이 2이면, R1은 동일 또는 상이할 수 있고;
    R2/R2'는 서로 독립적으로 C1-7 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R3은 수소, C1-7 알킬, C3-6-사이클로알킬, CH2-C3-6-사이클로알킬, 하나의 고리-탄소 원자가 -O-로 대체된 C3-6-사이클로알킬, (CH2)3-O-C3-6-사이클로알킬, 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 C1-7 알킬이다.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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