TW201416358A - ２－氧代－２，３－二氫吲哚 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於下通式之2-氧代-2,3-二氫吲哚，□其中□係苯基或選自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基或吡唑基之雜芳基；□係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於所有空位置(free positions)上；R1 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵素；n係1或2；若n係2，則R1可相同或不同；R2/R2' 彼此獨立地係低碳數烷基，或與其所連接之碳原子一起形成C3-6-環烷基環；R3 係低碳數烷基、C3-6-環烷基、CH2-C3-6-環烷基、一個環碳原子經-O-替代之C3-6-環烷基、(CH2)3-O-C3-6-環烷基、經羥基取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、(CH2)3-S(O)2-C3-6-環烷基或(CH2)2-S(O)2-低碳數烷基；R4 係氫、鹵素或低碳數烷基；m係1或2；若m係2，則R4可相同或不同；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物，或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物。

Description

2-氧代-2,3-二氫吲哚
本發明係關於以下通式之2-氧代-2,3-二氫吲哚
其中 係苯基或選自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基或吡 唑基之雜芳基； 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於所有
空位置上；R1 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵素；n係1或2；若n係2，則R1可相同或不同；R2/R2' 彼此獨立地係低碳數烷基，或與其所連接之碳原子一起形成C3-6-環烷基環；R3 係低碳數烷基、C3-6-環烷基、CH2-C3-6-環烷基、一個環碳原子經-O-替代之C3-6-環烷基、(CH2)3-O-C3-6-環烷基、經羥基取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、(CH2)3-S(O)2-C3-6-環烷基或(CH2)2-S(O)2-低碳數烷基； R4 係氫、鹵素或低碳數烷基；m係1或2；若m係2，則R4可相同或不同；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物，及式I-1化合物以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物之用途，
其中 係苯基或選自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基或吡 唑基之雜芳基； 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於所有 空位置上； R1 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵素；n係1或2；若n係2，則R1可相同或不同；R2/R2' 彼此獨立地係低碳數烷基，或與其所連接之碳原子一起形成C3-6-環烷基環；R3 係氫、低碳數烷基、C3-6-環烷基、CH2-C3-6-環烷基、一個環碳原子經-O-替代之C3-6-環烷基、(CH2)3-O-C3-6-環烷基、經羥基取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、(CH2)3-S(O)2-C3-6-環烷 基或(CH2)2-S(O)2-低碳數烷基；R4 係氫、鹵素或低碳數烷基；m係1或2；若m係2，則R4可相同或不同；其用於治療某些中樞神經系統病症，該等中樞神經系統病症係精神分裂症之正性症狀(精神病)及負性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損傷、雙極性病症、情感病症、重度憂鬱症、難治性憂鬱症、焦慮病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、自閉症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、慢性疼痛、邊緣型人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。
結構類似之化合物係闡述於(例如)WO2007063925(Astellas Pharma/Japan)中，其中該等所闡述活性化合物在左側苯基或雜芳基上具有NHR取代，其用於治療疼痛；WO0056709及WO0008202(Sugen公司/USA)闡述在2-氧代-2,3-二氫-吲哚環上無取代之化合物，其用於治療癌症、肝炎、眼疾病及心血管疾病；DE 3925584、EP0344634、DE 3803775、US 4835280、US 4810801、DE 3501497、EP0161632及DE 3417643(Boehringer Mannheim/DE)闡述在1-位(N-原子)中無取代之2-氧代-2,3-二氫-吲哚衍生物，其用作中間體或用於治療心臟及循環疾病、用於影響血小板功能及用於治療心血管疾病。
現已發現式I及I-1之化合物可用於治療CNS疾病。所闡述化合物已顯示逆轉L-687,414((3R,4R)-3-胺基-1-羥基-4-甲基-吡咯啶-2-酮，一種NMDA甘胺酸位點拮抗劑)誘導之移動加快，其係預測在人類患者中之功效的精神分裂症之行為藥效動力學小鼠模型，如D.Alberati 等人在Pharmacology,Biochemistry and Behavior,97(2010),185-191中所闡述。該等作者闡述，一系列已知之抗精神病藥物可抑制L- 687,414誘導之移動加快。式I及I-1之化合物在此模型中表明具有顯著活性。該等發現預測本發明化合物具有抗精神病活性，從而使得其可用於治療精神分裂症及如上所述之其他病症。結果顯示於表1中。
除如上所述之逆轉L-687,414誘導之移動加快之實驗以外，亦在SmartCube®中測試本發明之一些化合物，該SmartCube®係藉由數位視訊捕獲經化合物治療之小鼠響應多種挑戰之行為且利用電腦演算法分析之自動化系統(Roberds等人，Frontiers in Neuroscience,2011，第5卷，第103項，1-4)。以此方式，可藉由與主要類群之化合物(例如抗精神病藥、抗焦慮劑及抗憂鬱劑)之相似性來預測測試化合物之神經藥理學效應。實例29及30顯示與非典型抗精神病藥之相似性，藉此預測在人類患者中之類似於非典型抗精神病藥之功效。結果顯示於表2中。
精神分裂症係複雜的精神病症，其通常出現在青春晚期或成年早期，其全世界患病率大約係成年群體之1%，其具有巨大的社會及經濟影響。用於診斷精神分裂症之歐洲精神病學家協會(Association of European Psychiatrists(ICD))及美國精神病學協會(American Psychiatric Association(DSM))準則需要存在兩種或更多種特徵性症狀：妄想、幻覺、解構的語言、嚴重解構或僵直的行為(正性症狀)，或負性症狀(失語症、情感冷淡、缺乏動機、興致缺乏)。總體而言，患有精神分裂症之人們具有可始於兒童期、繼續貫穿整個成年生活並使得大多數患者不能維持正常就業或否則不能具有正常社會功能之功能損傷。在抗精神病治療之前，其亦具有與一般群體相比縮短之壽命，且遭受增加之眾多種其他神經精神性症候群患病率，包括物質濫用、強迫症及異常不隨意運動。精神分裂症亦與廣泛範圍之認知損傷、雙極性病症、重度憂鬱症及焦慮病症有關，其嚴重性限制患者之功能，即便當精神病症狀得到充分控制時亦如此。精神分裂症之主要 治療係抗精神病醫藥。然而，抗精神病藥(例如利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine))無法顯著改善負性症狀及認知功能障礙。
抗精神病藥物已顯示用於治療以下疾病之臨床功效：纖維肌痛，其係特徵為慢性全身性疼痛之症候群，其與不同的軀體症狀(例如睡眠障礙、疲勞、僵硬、平衡問題、對身體及心理環境刺激之過敏、憂鬱症及焦慮)相關(CNS Drugs,2012,26(2)：135-53)。
情感性精神分裂病症：包括精神病性及情感性症狀，此病症屬於雙極性病症(具有憂鬱期及燥期、酒精及藥物成癮、物質濫用)與精神分裂症之間之譜系。
J. Clin. Psychiatry, 2010, 71，增刊2，14-9，Pediatr. Drugs 2011, 13 (5), 291-302
重度憂鬱症：BMC Psychiatry 2011, 11, 86
難治性憂鬱症：Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1-16
焦慮：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449
雙極性病症：Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-1049
International J. of Neuropsychopharmacology, 2012，第1頁至第12頁
J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1-15
情感病症：J. Psychopharmacol.2012，1月11日
CNS Drugs, 2010，2月24(2), 131-61
自閉症：Current opinion in pediatrics, 2011, 23:621-627；J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276
阿茲海默氏病：J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128
帕金森氏病：Movement Disorders，第26卷，第6期，2011
慢性疲勞症候群：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286
邊緣型人格病症：J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1363-1365
J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1353-1362
關節炎之抗發炎效應：European J. of Pharmacology, 678, 2012, 55-60
本發明之目標係式I之新穎化合物及式I及I-1之化合物及其醫藥上可接受之鹽用於治療與以下疾病相關之CNS疾病之用途：精神分裂症之正性症狀(精神病)及負性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損傷、雙極性病症、情感病症、重度憂鬱症、難治性憂鬱症、焦慮病症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣型人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。本發明之其他目標係含有該等新穎化合物之藥劑以及製備式I之化合物之方法、式I或I-1之化合物與市售抗精神病藥、抗憂鬱劑、抗焦慮劑或情感穩定劑之組合，及治療如上文所提及CNS病症之方法。
本發明涵蓋式I及I-1之化合物之相應前藥。
常用於治療精神分裂症之抗精神病藥物係奧氮平。奧氮平(再普樂(Zyprexa))屬於稱為非典型抗精神病藥之藥物類別。此類別之其他成員包括(例如)氯氮平(clozapine)(可致律(Clozaril))、利培酮(維思通(Risperdal))、阿立派唑(aripiprazole)(安立複(Abilify))及齊拉西酮(ziprasidone)(哲思(Geodon))。
奧氮平經批准用於治療精神病病症、長期治療雙極性病症，及與氟西汀(fluoxetine)組合用於治療與雙極性病症相關之憂鬱期，及用於難治性憂鬱症。
本發明化合物可與例如以下等抗精神病藥物組合：奧氮平(再普 樂)、氯氮平(可致律)、利培酮(維思通)、阿立派唑(安立複)、胺磺必利(amisulpride)(首利安(Solian))、阿塞那平(asenapine)(塞弗裏斯(Saphris))、布南色林(blonanserin)(氯那森(Lonasen))、氯噻平(clotiapine)(因妥明(Entumine))、伊潘立酮(iloperidone)(發那普特(Fanapt))、魯拉西酮(lurasidone)(拉土達(Latuda))、莫沙帕明(mosapramine)(克雷明(Cremin))、帕潘立酮(paliperidone)(因維佳(Invega))、派羅匹隆(perospirone)(魯蘭(Lullan))、喹硫平(quetiapine)(思瑞康(Seroquel))、瑞莫必利(remoxipride)(洛西姆(Roxiam))、舍吲哚(sertindole)(塞朵來特(Serdolect))、舒必利(sulpiride)(舒必利(Sulpirid)、止嘔靈(Eglonyl))、齊拉西酮(哲思、卓樂定(Zeldox))、佐替平(zotepine)(尼潑雷特(Nipolept))、氟派啶醇(haloperidol)(鹵吡醇(Haldol)、施寧(Serenace))、氟派利多(droperidol)(噠羅派丁苯(Droleptan))、氯丙嗪(chlorpromazine)(索拉嗪(Thorazine)、拉格替耳(Largactil))、氟奮乃靜(fluphenazine)(普林欣(Prolixin))、奮乃靜(perphenazine)(三拉氟(Trilafon))、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(康帕嗪Compazine)、硫利達嗪(thioridazine)(美拉廉(Mellaril)、美立廉(Melleril))、三氟拉嗪(trifluoperazine)斯特拉嗪(Stelazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)(施必林(Vesprin))、左美丙嗪(levomepromazine)(諾茲南(Nozinan))、普魯米近(promethazine)(非那根(Phenergan))、匹莫齊特(pimozide)(歐若普(Orap))及氰美馬嗪(cyamemazine)(特西安(Tercian))。
本發明之一個較佳實施例係以下組合：其中市售抗精神病藥物係奧氮平(再普樂)、氯氮平(可致律)、利培酮(維思通)、阿立派唑(安立複)或齊拉西酮。
另外，本發明化合物可與諸如以下等抗憂鬱劑組合：選擇性血清素再吸收抑制劑[西酞普蘭(Citalopram)(喜普妙(Celexa))、依他普 侖(Escitalopram)(來士普(Lexapro)、西普樂(Cipralex))、帕羅西汀(Paroxetine)(克憂果(Paxil)、賽樂特(Seroxat))、氟西汀(百憂解(Prozac))、氟伏沙明(Fluvoxamine)(蘭釋(Luvox))、舍曲林(Sertraline)(左洛複(Zoloft)、魯斯特(Lustral))]、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑[度洛西汀(Duloxetine)(千憂解(Cymbalta))、米那普侖(Milnacipran)(鬱思樂(Ixel)、撒維拉(Savella))、文拉法辛(Venlafaxine)(鬱複伸(Effexor))、去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)(普利司替(Pristiq))、曲馬多(Tramadol)(舒敏(Tramal)、烏爾特拉姆(Ultram))、西布曲明(Sibutramine)(麥瑞地(Meridia)、諾美亭(Reductil))]、血清素拮抗劑及再吸收抑制劑[依託派酮(Etoperidone)(阿西敏(Axiomin)、艾特寧(Etonin))、魯巴唑酮(Lubazodone)(YM-992、YM-35,995)、奈法唑酮(Nefazodone)(塞宗(Serzone)、奈法達(Nefadar))、曲唑酮(Trazodone)(戴斯來(Desyrel))]、去甲腎上腺素再吸收抑制劑[瑞波西汀(Reboxetine)(艾達那(Edronax))、維洛沙秦(Viloxazine)(維瓦蘭(Vivalan))、阿托西汀(Atomoxetine)(擇思達(Strattera))]、去甲腎上腺素-多巴胺(dopamine)再吸收抑制劑[安非他酮(Bupropion)(威克倦(Wellbutrin)、載班(Zyban))、右派醋甲酯(Dexmethylphenidate)(氟卡林(Focalin))、派醋甲酯(利他林(Ritalin)、專注達(Concerta))]、去甲腎上腺素-多巴胺釋放劑[安非他命(Amphetamine)(阿迪羅(Adderall))、右旋安非他命(Dexedrine)、右旋甲基安非他命(戴索(Desoxyn))、賴右安非他命(Lisdexamfetamine)(維凡司(Vyvanse))]、三環抗憂鬱劑[阿米替林(Amitriptyline)(依拉維(Elavil)、伊戴普(Endep))、氯米帕明(Clomipramine)(安拿芬尼(Anafranil))、地昔帕明(Desipramine)(諾帕明(Norpramin)、潑特氟(Pertofrane))、度硫平(Dosulepin，Dothiepin)(脯噻得(Prothiaden))、多塞平(Doxepin)(阿達平(Adapin)、神寧健(Sinequan))、伊米帕明 (Imipramine)(妥富腦(Tofranil))、洛非帕明(Lofepramine)((非帕派(Feprapax))、伽馬尼(Gamanil)、羅蒙(Lomont))、去甲替林(Nortriptyline)(帕莫樂(Pamelor))、普羅替林(Protriptyline)(維伐替(Vivactil))、曲米帕明(Trimipramine)(蘇莫替(Surmontil))]、四環抗憂鬱劑[阿莫沙平(Amoxapine)(艾森丁(Asendin))、馬普替林(Maprotiline)(路滴美(Ludiomil))、米塞林(Mianserin)(波維登(Bolvidon)、諾瓦(Norval)、特文(Tolvon))、米氮平(Mirtazapine)(瑞美隆(Remeron))]、單胺氧化酶抑制劑[異卡波肼(Isocarboxazid)(馬普蘭(Marplan))、嗎氯貝胺(Moclobemide)(奧羅力士(Aurorix)、馬奈力士(Manerix))、苯乙肼(Phenelzine)(拿地爾(Nardil))、司來吉蘭(Selegiline)[L-迪普寧(L-Deprenyl)](咪多吡(Eldepryl)、茲拉帕(Zelapar)、埃姆散(Emsam))、反苯環丙胺(Tranylcypromine)(帕那特(Parnate))、吡吲哚(Pirlindole)(吡茲朵(Pirazidol))]、5-HT1A受體激動劑[丁螺環酮(Buspirone)(布斯帕(Buspar))、坦度螺酮(Tandospirone)(希德(Sediel))、維拉佐酮(Vilazodone)(維布得(Viibryd))]、5-HT2受體拮抗劑[阿戈美拉汀(Agomelatine)(萬朵克森(Valdoxan))、奈法唑酮(奈法達、塞宗)、選擇性血清素再吸收增強劑[噻奈普汀(Tianeptine)]。
本發明之較佳實施例係以下組合：其中市售抗憂鬱藥物係西酞普蘭(喜普妙)、依他普侖(來士普、西普樂)、帕羅西汀(克憂果、賽樂特)、氟西汀(百憂解)、舍曲林(左洛複、魯斯特)、度洛西汀(千憂解)、米那普侖(鬱思樂、撒維拉)、文拉法辛(鬱複伸)或米氮平(瑞美隆)。
化合物亦可與諸如以下等抗焦慮劑組合：阿普唑侖(Alprazolam)(海拉斯(Helex)、安寧神(Xanax)、先諾(Xanor)、歐那(Onax)、阿普洛(Alprox)、瑞斯透(Restyl)、他非(Tafil)、派克斯(Paxal))、溴他西尼 (Bretazenil)、溴西泮(Bromazepam)(寧神定(Lectopam)、來塔尼(Lexotanil)、來坦(Lexotan)、溴嗎姆(Bromam))、溴替唑侖(Brotizolam)(來朵敏(Lendormin)、朵麥克斯(Dormex)、新妥那(Sintonal)、諾替蘭(Noctilan))、氯氮卓(Chlordiazepoxide)(利眠寧(Librium)、利索雷(Risolid)、利勃龍(Elenium))、西諾西泮(Cinolazepam)(格若道(Gerodorm))、氯硝西泮(Clonazepam)(利福全(Rivotril)、克洛諾平(Klonopin)、氯硝安定(Iktorivil)、柏森(Paxam))、氯卓酸鉀(Clorazepate)(特蘭辛(Tranxene)、特西利(Tranxilium))、氯噻西泮(Clotiazepam)(維若特(Veratran)、克洛贊(Clozan)、利茲(Rize))、氯噁唑侖(Cloxazolam)(氯噁安定(Sepazon)、歐卡地(Olcadil))、地洛西泮(Delorazepam)(戴杜滅(Dadumir))、地西泮(Diazepam)(安特萘(Antenex)、阿帕利(Apaurin)、阿普派(Apzepam)、阿潑派(Apozepam)、海塞利(Hexalid)、帕克斯(Pax)、斯特索雷(Stesolid)、斯特得(Stedon)、煩寧(Valium)、維瓦(Vival)、瓦拉索(Valaxona))、艾司唑侖(Estazolam)(普若索(ProSom))、依替唑侖(Etizolam)(依替來(Etilaam)、帕薩得(Pasaden)、地帕斯(Depas))、氟硝西泮(Flunitrazepam)(氟硝安定(Rohypnol)、氟魯坎(Fluscand)、氟魯帕(Flunipam)、若那(Ronal)、若道姆(Rohydorm))、氟西泮(Flurazepam)(達嗎道姆(Dalmadorm)、達嗎萘(Dalmane))、氟托西泮(Flutoprazepam)(瑞塔司(Restas))、哈拉西泮(Halazepam)(帕西派(Paxipam))、凱他唑侖(Ketazolam)(安森(Anxon))、氯普唑侖(Loprazolam)(道莫特(Dormonoct))、勞拉西泮(Lorazepam)(阿替凡(Ativan)、替麥司他(Temesta)、他沃(Tavor)、勞拉本(Lorabenz))、氯甲西泮(Lormetazepam)(勞拉麥(Loramet)、諾他米(Noctamid)、普若坦(Pronoctan))、美達西泮(Medazepam)(諾布利(Nobrium))、咪達唑侖(Midazolam)(多美康(Dormicum)、維賽(Versed)、海普諾維 (Hypnovel)、道莫尼(Dormonid))、尼美西泮(Nimetazepam)(依利敏(Erimin))、硝西泮(Nitrazepam)(莫咖得(Mogadon)、阿洛道姆(Alodorm)、帕西森(Pacisyn)、杜莫利(Dumolid)、尼紮得(Nitrazadon))、去甲西泮(Nordazepam)(嗎噠(Madar)、司替尼(Stilny))、奧沙西泮(Oxazepam)(斯瑞他(Seresta)、斯萊克斯(Serax)、斯瑞尼(Serenid)、斯瑞派(Serepax)、索布利(Sobril)、奧沙本(Oxabenz)、奧沙派(Oxapax))、芬納西泮(Phenazepam)(芬納西泮)、匹那西泮(Pinazepam)(朵嗎(Domar))、普拉西泮(Prazepam)(拉散西(Lysanxia)、森苔絲(Centrax))、普瑞西泮(Premazepam)、誇西泮(Quazepam)(朵若(Doral))、替馬西泮(Temazepam)(瑞思利(Restoril)、諾米森(Normison)、尤普諾(Euhypnos)、替嗎茲(Temaze)、替諾(Tenox))、四氫西泮(Tetrazepam)(美洛斯坦(Mylostan))、三唑侖(Triazolam)(海西(Halcion)、利拉米(Rilamir))、氯巴佔(Clobazam)(氟利斯(Frisium)、氯普噻噸(Urbanol))、艾司佐匹克隆(Eszopiclone)(魯尼斯塔(Lunesta))、紮來普隆(Zaleplon)(索那塔(Sonata)、斯塔諾(Starnoc))、唑吡坦(Zolpidem)(安必恩(Ambien)、萘他美(Nytamel)、思諾特(Stilnoct)、思諾思(Stilnox)、佐戴姆(Zoldem)、佐諾得(Zolnod))、佐匹克隆(Zopiclone)(憶夢返(Imovane)、如火返(Rhovane)、惜夢返(Ximovan)、茲樂茲(Zileze)、茲莫克隆(Zimoclone)、茲夢返(Zimovane)、佐吡坦(Zopitan)、佐克隆(Zorclone))、普瑞巴林(Pregabalin)(雷利卡(Lyrica))及加巴噴丁(Gabapentin)(法那特(Fanatrex)、格巴酮(Gabarone)、格雷利斯(Gralise)、鎮頑癲(Neurontin)、諾噴汀(Nupentin))。
本發明之一個較佳實施例係以下組合：其中市售抗焦慮藥物係阿普唑侖(海拉斯、安寧神、先諾、歐那、阿普洛、瑞斯透、他非、派克斯)、氯氮卓(利眠甯、利索雷、利勃龍)、氯硝西泮(利福全、克 洛諾平、氯硝安定、柏森)、地西泮(安特萘、阿帕利、阿普派、阿潑派、海塞利、帕克斯、斯特索雷、斯特得、煩寧、維瓦、瓦拉索)、艾司唑侖(普若索)、艾司佐匹克隆(魯尼斯塔)、紮來普隆(索那塔、斯塔諾)、唑吡坦(安必恩、萘他美、思諾特、思諾思、佐戴姆、佐諾得)、普瑞巴林(雷利卡)或加巴噴丁(法那特、格巴酮、格雷利斯、鎮頑癲、諾噴汀)。
本發明之另一目標係與諸如以下等情感穩定劑之組合：卡馬西平(Carbamazepine)(得理多(Tegretol))、拉莫三嗪(Lamotrigine)(利必通(Lamictal)、鋰鹽(伊卡鋰斯(Eskalith)、鋰斯萘(Lithane)、鋰斯貝得(Lithobid))及丙戊酸(Valproic Acid)(地帕克特(Depakote))。
化合物亦可與諸如以下等促認知化合物組合：多奈派齊(donepezil)(安理申(Aricept))、加蘭他敏(galantamine)(瑞紮丁(Razadyne))、利斯的明(rivastigmine)(艾斯能(Exelon))及美金剛(memantine)(鈉門達(Namenda))。
使用本發明化合物之較佳適應症係精神病，例如精神分裂症。
本文所用術語「低碳數烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。
本文所用術語「低碳數烷氧基」表示烷基殘基係如上文所定義並經由氧原子連接之基團。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋諸如以下等無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。
本發明之較佳實施例係關於式I之化合物，其中 係吡啶基，且係苯基，例如以下化合物： N-(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺(已知)
N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-異菸鹼醯胺
N-(1'-甲基-2'-氧代螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)異菸鹼醯胺
N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
4-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
6-甲氧基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
3-甲氧基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
4-氯-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
2-氯-N-(1,3,3,7-四甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
2-氯-6-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
3-氯-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
3-氟-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
3-氯-N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-6-甲基菸鹼醯胺
5-氟-2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(5-氯-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(5-氯-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-異丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
3-氯-N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
N-(1-異丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺
4-氟-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)苯甲醯胺
3-氯-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)甲吡啶醯胺
N-(1-環戊基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
N-(5,7-二氟-1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-異菸鹼醯胺
3-氟-N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(5,7-二氟-1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺
N-(5,7-二氟-1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲 基-異菸鹼醯胺
3-氯-N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-(環丙基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-(環丙基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-5-氟-2-甲基異菸鹼醯胺
N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)異菸鹼醯胺
3-氯-N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)異菸鹼醯胺
N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-3-氟異菸鹼醯胺
N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
3-氯-N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
3-氯-N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
N-(1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
N-(1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
3-氟-N-(1-(羥基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
3-氟-N-(1-(2-羥基乙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
3-氟-N-(1-(3-羥基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
3-氯-N-(1-(3-羥基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
N-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺或
N-(3,3-二甲基-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺。
本發明之另一較佳實施例係關於式I之化合物，其中係嘧 啶基或咪唑基，且係苯基，例如以下化合物： 2,6-二甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)嘧啶-4-甲醯胺1-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺2,4-二甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)嘧啶-5-甲醯胺或2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)嘧啶-5-甲醯胺。
本發明之另一較佳實施例係關於式I之化合物，其中係嘧 啶基、異噁唑基或吡唑基，且係吡啶基，例如以下化合物： N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-甲基嘧啶-5-甲醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異噁唑-5-甲醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-甲基異噁唑-4-甲醯胺或
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺。
本發明之另一較佳實施例係關於式I之化合物，其中 及皆係吡啶基，例如以下化合物： N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)菸鹼醯胺
2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺或
2-氯-N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺。
本發明式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由業內已知之方法來製備，例如藉由下文所述製程，該製程包含
使下式化合物
與下式化合物反應
生成下式化合物
其中X係羥基或氯，且其他基團具有如上所述之含義，且
若需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
本發明式I之化合物之製備可以連續或彙聚式合成途徑實施。本發明化合物之合成顯示於以下反應圖中。實施所得產物之反應及純化所需之技能已為彼等熟習此項技術者所知。除非進行相反說明，否則以下製程說明中所用之取代基及指數具有本文上文給出之意義。
更詳細地，式I之化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法製造。個別反應步驟之適當反應條件已為熟習此項技術者所知。然而，反應順序並不限於反應圖中所展示者，端視起始材料及其各別反應性，可自由改變反應步驟之順序。起始材料可自市面購得，或可藉由與下文所給方法類似之方法、藉由實例中所述方法或藉由業內已知之方法來製備。
反應圖1
本發明式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由利用通式3之活性酸醯化通式2之苯胺來製備(參見反應圖1)。醯氯(其中X=Cl)可自市面購得或可藉由通常所知之程序自相應酸(X=OH)(例如與亞硫醯氯或草醯氯反應)來製備。可使醯氯3(其中X=Cl)與苯胺2在鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺)存在下反應來得到通式I之醯胺。或者，可藉由通式3之酸(X=OH)與通常所知之醯胺偶合試劑(如1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)或六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓鹽(HATU))之原位活化及與苯胺2之反應來獲得式I之醯胺。
反應圖2
通式2之苯胺可自市面購得，或可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如在觸媒(例如炭載鈀)存在下氫化)或藉由利用(例如)二硫亞磺酸鈉之化學還原而還原相應硝基化合物6來製備(參見反應圖2)。或者，可使鹵化物4與具有保護基團(例如苯甲基)之氨偶合成為經取代苯胺7。此反應可使用通常所知之程序(例如在催化條件(如例如鈀(0)或銅(II)催化)或在熱條件或在鹼性條件下進行替代反應)來實現。裂解保護基團(例如氫化苯甲基)，得到苯胺2。或者，可藉由在上文所述條件下偶合通式4之鹵化物與氨來製備通式2之苯胺。
反應圖3
對於R2=R2'=R3而言，通式4之化合物可藉由(例如)在鹼(例如氫化鈉)存在下利用R2,2',3-LG(其中LG係離去基團(例如碘化物、溴化 物、氯化物、甲苯磺酸基))三烷基化6-鹵基-羥吲哚8來製備(參見反應圖3)。
對於R2=R2'≠R3而言，通式4之化合物可藉由(例如)在鹼(例如第三丁氧鉀)存在下及溴化銅(I)-二甲硫錯合物存在下利用R2,2'-LG(LG係離去基團(例如)碘化物、溴化物、氯化物、甲苯磺酸基)二烷基化6-鹵基-羥吲哚8來製備。然後，可藉由在鹼(例如氫化鈉或碳酸銫)存在下利用R3-LG烷基化或藉由在金屬催化(如例如鈀(0)或銅(II)催化)下及鹼(如例如雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉或碳酸鈉)存在下偶合酸R3-B(OH)2或酯R3-B(OR)2(例如R3-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼)來將二烷基化產物9轉化成化合物4。
反應圖4
對於Y=I、R4=F、=苯基且R4'=H或F而言，通式4a之 化合物可藉由例如以下來製備：以與反應圖3類似之方式烷基化羥吲哚10，隨後藉由利用LDA及氯化三甲基矽處理進行鄰位矽烷基化，隨後利用單氯化碘使矽烷基與碘進行交換(參見反應圖4)。
反應圖5
通式8之化合物可藉由(例如)利用(例如)肼還原靛紅衍生物13來製備(參見反應圖5)。
反應圖6
或者，通式8a之化合物(其中Y=Br、=苯基)可藉由(例如)在鹼 (如例如氫化鈉)存在下自4-溴-1-氟-2-硝基-苯衍生物14起始用丙二酸酯親核取代氟化物來製備(參見反應圖6)。可藉由(例如)在鹽酸存在下加熱來實現酯水解及脫羧，從而得到酸16。在乙酸中用(例如)鐵還原硝基，隨後環化成內醯胺8a。
實例1(已知) N-(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺
a)6-胺基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
將活化碳載鈀(10%,129mg,121μmol)添加至3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(J.-P.Hölck等人，1987，US4666923 A1；500mg,2.42mmol)於乙酸乙酯(100ml)中之溶液中。將混合物在70℃及氫氣氛(氣球)下攪拌48小時。濾出觸媒，用乙酸乙酯洗滌，並蒸發溶劑。獲得橙色粉末狀標題化合物(427mg)。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=10.75(s,1H),7.92-7.89(m,1H),7.62-7.58(m,2H),1.30(s,6H)。
b)N-(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺
在氬氣氛下向2-甲基異菸鹼酸(175mg,1.28mmol)於無水甲苯(12.8ml)中之懸浮液中添加SOCl2(167mg,103μl,1.4mmol)及無水DMF(9.33mg,9.89μl,128μmol)。將混合物在回流下加熱2小時並在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於無水二氯甲烷(3.51ml)中，並逐份添加6-胺基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.15g,851μmol)及DIPEA(330mg,446μl,2.55mmol)於無水二氯甲烷(5ml)中之懸浮液。將懸浮液在氬氣氛及室溫下攪拌16小時，然後，用二氯甲烷、水及1M碳酸鈉水溶液稀釋。用二氯甲烷萃取水相。用1M碳酸鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得褐色固體狀標題化合物(99mg)。
MS ESI(m/z)：296.3[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=10.38(s,2H),8.64-8.62(m,1H),7.71(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.49(m,1H),7.31-7.23(m,2H),2.57(s,3H),1.24(s,6H)。
實例2 N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-異菸鹼醯胺
向6-胺基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(W.von der Saal等人，J.Med.Chem.1989,32(7),1481-1491；500mg,2.63mmol)於無水二氯甲烷(13ml)中之溶液中添加三乙胺(798mg,1.1ml,7.88mmol)及異菸鹼醯氯鹽酸鹽(724mg,3.94mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用二氯甲烷、水及1M碳酸鈉水溶液稀釋反應混合物。用二氯甲烷萃取水相。用1M碳酸鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑來純 化殘餘物。獲得褐色固體狀標題化合物(661mg)。
MS ESI(m/z)：296.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.83-8.81(m,2H),8.03(bs,1H),7.74-7.72(m,2H),7.55(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.24(s,3H),1.37(s,6H)。
實例3 N-(1'-甲基-2'-氧代螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)異菸鹼醯胺
以與實例2類似之方式使用6'-胺基-1'-甲基-螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(以類似於W.von der Saal等人，J.Med.Chem.1989,32(7),1481-1491中所闡述之用於藉由甲基化及硝基還原6'-硝基-螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮製備6-胺基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(A.Mertens等人，J.Med.Chem.1987,30(8),1279-1287)之程序製得)製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：322.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.84-8.82(m,2H),7.90(bs,1H),7.75-7.73(m,2H),7.50(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.04-7.00(m,1H),3.24(s,3H),2.20-1.80(m,8H)。
實例4 N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例1b類似之方式自菸鹼酸及6-胺基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2- 酮(W.von der Saal等人，J.Med.Chem.1989,32(7),1481-1491)製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：296.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.12-9.11(m,1H),8.81-8.79(m,1H),8.25-8.21(m,1H),7.96(bs,1H),7.56-7.55(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.25(s,3H),1.38(s,6H)。
實例5 2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例1b類似之方式6-胺基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(W.vonder Saal等人，J.Med.Chem.1989,32(7),1481-1491)製備。獲得淺褐色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.70-8.68(m,1H),7.88(bs,1H),7.59-7.54(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.04-7.01(m,1H),3.24(s,3H),2.68(s,3H),1.37(s,6H)。
實例6 N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例20d、37b、37c及2類似之方式自6-氯-1,3-二氫-吡咯并 [3,2-c]吡啶-2-酮(P.Eastwood等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21(18),5270-5273)製備。獲得黃色粉末狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：297.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.23(bs,1H),8.86-8.84(m,2H),8.03-7.98(m,2H),7.81-7.79(m,2H),3.29(s,3H),1.44(s,6H)。
實例7 N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例2類似之方式自6-胺基-1-乙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(G.Georges等人，US2006/142247 A1)製備。獲得灰白色粉末狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.81-8.79(m,2H),8.23(bs,1H),7.75-7.73(m,2H),7.58(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.07-7.04(m,1H),3.78(q,J=7.27Hz,2H),1.36(s,6H),1.27(t,J=7.27Hz,3H)。
實例8 2,6-二甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)嘧啶-4-甲醯胺
以與實例1b類似之方式自6-胺基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及2,6-二甲基嘧啶-4-甲酸製備。獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：325.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.98(bs,1H),7.88(m,1H),7.65(m,1H),7.20(m,2H),3.27(s,3H),2.81(s,3H),2.64(s,3H),1.38(s,6H)。
實例9 4-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例1b類似之方式自6-胺基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及4-甲基-菸鹼酸製備。獲得紅色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.65(m,1H),8.57(m,1H),8.48-8.46(m,1H),7.88(m,1H),7.60(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.10-7.07(m,1H),3.23(s,3H),2.53(s,3H),1.36(s,6H)。
實例10 6-甲氧基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例1b類似之方式自6-胺基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及6-甲氧基菸鹼酸製備。獲得淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：326.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.71-8.70(m,1H),8.11-8.07(m,1H),7.74(bs,1H),7.55(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.00-6.97(m,1H),6.86-6.84(m,1H),4.02(s,3H),3.24(s,3H),1.37(s,6H)。
實例11 1-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺
向1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(99.4mg,788μmol)及6-胺基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(100mg,526μmol)於DMF(3ml)中之溶液中添加HATU(400mg,1.05mmol)及DIPEA(347mg,468μl,2.63mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，且然後傾倒入乙酸乙酯及1M碳酸鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，並在減壓下去除溶劑。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑隨後反相製備型HPLC來純化粗製材料。獲得灰白色晶體狀標題化合物(135mg)。
MS ESI(m/z)：299.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.30(bs,1H),7.53-7.52(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.09-7.04(m,3H),4.12(s,3H),3.24(s,3H),1.37(s,6H)。
實例12 2,4-二甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)嘧啶-5-甲醯胺
以與實例11類似之方式自2,4-二甲基嘧啶-5-甲酸製備。
獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：325.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.72(m,1H),7.56-7.52 (m,2H),7.20-7.17(m,1H),6.99-6.96(m,1H),3.25(s,3H),2.76(s,3H),2.71(s,3H),1.37(s,6H)。
實例13 N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
a)7-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在20分鐘內向NaH(8.79g,220mmol)於四氫呋喃(100ml)中之懸浮液中逐份添加7-氟吲哚啉-2-酮(8.30g,54.9mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。在24-27℃下在1.5小時內逐滴添加MeI(31.2g,13.7ml,220mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在10-15℃下用20ml飽和氯化銨水溶液極小心驟冷反應混合物，然後，用第三丁基甲醚及水稀釋。用第三丁基甲醚萃取水相，用鹽水洗滌合併之有機相並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑純化殘餘物。獲得橙色晶體狀標題化合物(9.91g)。
MS ESI(m/z)：194.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=6.99-6.97(m,3H),3.43(d,J=2.62Hz,3H),1.37(s,6H)。
b)7-氟-1,3,3-三甲基-6-(三甲基矽烷基)吲哚啉-2-酮
將二異丙基胺(5.4g,7.6ml,52.8mmol)於無水四氫呋喃(23ml)中之溶液在氬氣氛下冷卻至-40℃，並逐滴添加n-BuLi溶液(1.6M，存於己烷中，31.6ml,50.5mmol)。將混合物在-40℃下攪拌30分鐘，且然後將其在-75℃下添加至7-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(8.875g,45.9mmol)及氯化三甲基矽(5.49g,6.46ml,50.5mmol)於無水四氫呋喃(69ml)中之溶液中。使反應混合物在16小時內升溫至室溫。用水(2ml)小 心驟冷反應混合物並用乙酸乙酯及水稀釋。用乙酸乙酯萃取水相，用鹽水洗滌合併之有機相並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得淺黃色油狀標題化合物(8.55g)。
MS ESI(m/z)：266.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.06-7.02(m,1H),6.99-6.96(m,1H),3.44(d,J=3.03Hz,3H),1.36(s,6H),0.33(s,9H)。
c)7-氟-6-碘-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在0℃下向7-氟-1,3,3-三甲基-6-(三甲基矽烷基)吲哚啉-2-酮(9.9g,37.3mmol)於二氯甲烷(500ml)中之溶液中添加一氯化碘(37.3ml,37.3mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌16小時。將飽和硫代硫酸鈉水溶液添加至反應混合物中，並用二氯甲烷萃取水相。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得灰白色晶體狀標題化合物(9.82g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.43-7.39(m,1H),6.77-6.75(m,1H),3.42(d,J=3.23Hz,3H),1.36(s,6H)。
d)6-胺基-7-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
以實例20e及37c與類似之方式自7-氟-6-碘-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得白色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：209.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=6.75-6.73(m,1H),6.45-6.40(m,1H),3.73(bs,2H),3.42-3.41(m,3H),1.32(s,6H)。
e)N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例2類似之方式自6-胺基-7-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：314.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.86-8.84(m,2H),8.01-8.00(m,2H),7.74-7.72(m,2H),7.05-7.02(m,1H),3.45-3.44(m,3H),1.39(s,6H)。
實例14 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
a)6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
在0℃及在氬氣氛下向第三丁酸鉀(12.8g,114mmol)於無水THF(80ml)中之懸浮液中逐份添加6-溴吲哚啉-2-酮(5.0g,22.9mmol)，隨後添加溴化銅(I)-二甲硫錯合物(470mg,2.29mmol)。在45分鐘內逐滴添加MeI(6.82g,3.00ml,48.0mmol)，使反應混合物之溫度保持低於8℃。使反應混合物升溫至室溫並在此溫度下保持16小時。將反應混合物再冷卻至0℃，並小心地添加飽和氯化銨水溶液。用第三丁基甲醚及水稀釋混合物。用第三丁基甲醚萃取水相，將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得淺黃色固體狀標題化合物(5.17g)。
MS ESI(m/z)：240.0/242.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.12(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.09-7.08(m,1H),7.06-7.04(m,1H),1.39(s,6H)。
b)6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(4.85g,20.2mmol)、環丙基酸(3.47g,40.4mmol)、DMAP(7.55g,60.6mmol)及乙酸銅(II)(3.85g,21.2mmol)於無水甲苯(400ml)中之懸浮液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉於THF(10.6ml,21.2mmol)中之2M溶液。將反應混合物加熱至 95℃，同時將乾燥空氣鼓泡通過該混合物並保持16小時。
用第三丁基甲醚稀釋反應混合物，用水驟冷，並用1M HCl酸化。用第三丁基甲醚萃取水相。用1M HCl及鹽水洗滌合併之有機層並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得紅色固體狀標題化合物(5.12g)。
MS ESI(m/z)：280.1/282.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.24(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.04-7.02(m,1H),2.66-2.58(m,1H),1.32(s,6H),1.11-1.04(m,2H),0.92-0.86(m,2H)。
c)6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
以與實例37b-c類似之方式自6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮製備。獲得褐色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：217.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=6.95-6.92(m,1H),6.49(m,1H),6.37-6.34(m,1H),3.72(bs,2H),2.63-2.56(m,1H),1.29(s,6H),1.06-0.99(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。
d)N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例2類似之方式自6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮製備。獲得褐色粉末狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：322.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=10.54(s,1H),8.81-8.79(m,2H),7.88-7.86(m,2H),7.69(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.31-7.28(m,1H),2.73-2.66(m,1H),1.23(s,6H),1.04-0.97(m,2H),0.81-0.76(m,2H)。
實例15 3-甲氧基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例11類似之方式自3-甲氧基異菸鹼酸製備。獲得灰白色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：326.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.69(bs,1H),8.55(m,1H),8.50-8.49(m,1H),8.10-8.09(m,1H),7.63(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.00-6.97(m,1H),4.21(s,3H),3.26(s,3H),1.38(s,6H)。
實例16 2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)嘧啶-5-甲醯胺
以與實例11類似之方式自2-甲基嘧啶-5-甲酸製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：311.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.12(m,2H),7.88(bs,1H),7.52-7.51(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.05-7.02(m,1H),3.24(s,3H),2.84(s,3H),1.38(s,6H)。
實例17 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
在氬氣氛及0℃下向2-甲基異菸鹼酸(95.1mg,694μmol)於無水二 氯甲烷(3.64ml)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(104mg,763μmol)於無水二氯甲烷(1ml)中之溶液。在2小時後，在0℃下添加6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例14c,150mg,694μmol)及三乙胺(140mg,193μl,1.39mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在此溫度下保持16小時，然後，用二氯甲烷、水及1M碳酸鈉水溶液稀釋。用二氯甲烷萃取水相。用1M碳酸鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得淺黃色油狀標題化合物(207mg)。
MS ESI(m/z)：336.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.68-8.67(m,1H),8.05(bs,1H),7.69(m,1H),7.61(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.18-7.10(m,2H),2.70-2.62(m,1H),2.67(s,3H),1.34(s,6H),1.12-1.06(m,2H),0.95-0.89(m,2H)。
實例18 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例17類似之方式自菸鹼酸製備。獲得黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：322.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.13-9.12(m,1H),8.79-8.77(m,1H),8.27-8.23(m,2H),7.70(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.18-7.15(m,2H),2.70-2.63(m,1H),1.34(s,6H),1.12-1.06(m,2H),0.95-0.89(m,2H)。
實例19 4-氯-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例1b類似之方式自4-氯菸鹼酸製備。獲得淺褐色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：330.2/332.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.96(s,1H),8.62-8.61(m,1H),8.01(bs,1H),7.57-7.56(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.04-7.00(m,1H),3.25(s,3H),1.37(s,6H)。
實例20 N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
a)2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯
將NaH(60%於礦物油中，20.2g,504mmol)於二噁烷(233ml)中之懸浮液冷卻至11℃。在11-14℃在45分鐘內小心添加1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(50g,26.5ml,210mmol)及丙二酸二甲基酯(33.3g,28.9ml,242mmol)於二噁烷(467ml)中之溶液(氣體逸出)。在完成添加後，反應混合物在12℃再保持1小時，然後使其升溫至室溫。在16小時後，將反應混合物冷卻至10℃，並添加100ml飽和氯化銨水溶液。用第三丁基甲醚、水及飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物。用第三丁基甲醚萃取水相，用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗合併之有機相，並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑純 化殘餘物。獲得呈2.6：1混合物之黃色液體狀標題化合物(53.7g)，且未進一步純化即用於下一反應。
MS ESI(m/z)：348.1/350.3[(M-H)-]。
2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯之1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.37-8.35(m,1H),7.36-7.33(m,1H),5.36(s,1H),3.82(s,6H)。
2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯之1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.33-8.30(m,1H),7.60-7.56(m,1H),5.27(s,1H),3.76(s,6H)。
b)(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙酸/(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸
將2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯(2.6：1混合物，53.7g,153mmol)與6M鹽酸水溶液(767ml)之混合物加熱至回流7小時，且然後冷卻至5℃。過濾沈澱物，用水及正戊烷洗，然後與甲苯一起共蒸發3次，得到25.9g白色固體狀標題化合物之混合物。用乙酸乙酯萃取母液，合併之有機相經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用正戊烷研磨殘餘物，然後與甲苯一起共蒸發，得到11.42g灰白色固體狀標題化合物之混合物。將此物質與第一收穫物合併，得到總計37.32g呈2.6：1混合物之標題化合物，其未進一步純化即用於下一反應。
MS ESI(m/z)：232.0/233.9[(M-CO2-H)-]。
2-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)乙酸之1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=8.50-8.47(m,1H),7.70-7.67(m,1H),4.00(s,2H)。
(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸之1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=8.40-8.37(m,1H),7.78-7.74(m,1H),3.87(s,2H)。
c)6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮
將(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙酸/(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸 (2.6：1混合物，37.3g,134mmol)及鐵(30.0g,537mmol)於乙酸(671ml)中之懸浮液加熱至100℃並保持7小時，且然後冷卻至室溫。用磁棒移除剩餘的元素鐵。將冰水(900ml)添加至反應混合物中。濾出沈澱，用水洗滌四次，且然後懸浮於25% HCl(300ml)及濃HCl(50ml)之冰冷水溶液中。在攪拌10分鐘後，濾出沈澱，並用水洗滌四次。
將沈澱懸浮於1M Na2CO3水溶液(400ml)與0.1M NaOH(100ml)之混合物中，並攪拌40分鐘。濾出沈澱，並用0.1M NaOH水溶液洗滌四次，用水洗滌三次並用二異丙醚洗滌一次，從而得到淺灰色固體狀標題化合物(20.5g)。
MS ESI(m/z)：228.0/230.0[(M-H)-]。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=10.47(bs,1H),7.31-7.28(m,1H),7.01-6.99(m,1H),3.49(s,2H)。
d)6-溴-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在氬氣氛下向NaH(5.04g,126mmol)於四氫呋喃(105ml)中之懸浮液中逐份添加6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮(7.24g,31.5mmol)。在停止氣體逸出後，在50分鐘內藉助注射幫浦逐滴添加甲基碘(17.9g,7.88ml,126mmol)(放熱反應)，使反應混合物之溫度介於24℃與26℃之間。將反應混合物在室溫下保持4小時，且然後用氯化銨水溶液小心驟冷。
用第三丁基甲醚、水及飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物。用第三丁基甲醚萃取水相，用飽和氯化銨水溶液洗滌合併之有機相，並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並用庚烷研磨殘餘物，從而得到淺褐色固體狀狀標題化合物(7.87g)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.02-6.97(m,2H),3.19(s,3H),1.36(s,6H)。
e)6-(苯甲基胺基)-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在氬氣氛下向6-溴-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(2.8g,10.3mmol)於四氫呋喃(280ml)中之溶液中添加2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(320mg,514μmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(471mg,514μmol)、苯甲基胺(2.21g,2.25ml,20.6mmol)及1M雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰溶液(25.7ml,25.7mmol)。將反應混合物在微波中加熱至80℃並保持45分鐘，且然後用乙酸乙酯、水及2N Na2CO3水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得狀淺黃色粉末狀標題化合物(1.57g)。
MS ESI(m/z)：299.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.41-7.29(m,5H),6.89-6.85(m,1H),6.20-6.18(m,1H),4.40(s,2H),4.38(bs,1H),3.11(s,3H),1.31(s,6H)。
f)6-胺基-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
以與實例37c類似之方式自6-(苯甲基胺基)-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：209.1[(M+H)+]。
g)N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例17類似之方式自6-胺基-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及異菸鹼酸製備。獲得白色粉末狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：314.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.87-8.85(m,2H),8.13(bs,1H),8.06-8.04(m,1H),7.75-7.73(m,2H),7.07-7.03(m,1H),3.26(s,3H),1.37(s,6H)。
實例21 N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例17類似之方式自6-胺基-1-乙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(G.Georges等人，US2006/142247 A1)及菸鹼酸製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.81-8.79(m,2H),8.23(bs,1H),7.75-7.73(m,2H),7.58(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.07-7.04(m,1H),3.78(q,J=7.27Hz,2H),1.36(s,6H),1.27(t,J=7.27Hz,3H)。
實例22 N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
以與實例17類似之方式自6-胺基-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例20f)製備。獲得白色粉末狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：328.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.73-8.71(m,1H),8.10(bs,1H),8.06-8.04(m,1H),7.59(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.06-7.03(m,1H),3.26(s,3H),2.69(s,3H),1.37(s,6H)。
實例23 N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自6-胺基-7-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例13d)及菸鹼酸製備。獲得灰白色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：314.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.13(m,1H),8.83-8.81(m,1H),8.25-8.21(m,1H),8.02-7.97(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.04-7.02(m,1H),3.45(m,3H),1.39(s,6H)。
實例24 N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例17類似之方式自6-胺基-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例20f)及菸鹼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.14(m,1H),8.84-8.82(m,1H),8.24-8.21(m,1H),8.09(bs,1H),8.06-8.04(m,1H),7.52-7.47(m,1H),7.06-7.03(m,1H),3.26(s,3H),1.37(s,6H)。
實例25 2-氯-N-(1,3,3,7-四甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
a)6-溴-7-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將6-溴-7-甲基吲哚啉-2,3-二酮(G.W.Rewcastle等人， J.Med.Chem.1991,34(1),217-222；7.65g,31.9mmol)與單水合肼(35.9g,35ml,718mmol)之混合物加熱至130℃並保持3h，且然後冷卻至10℃。緩慢添加37% HCl(72.2g,60.2ml,733mmol)。藉助燒結玻璃過濾沈澱，用過量水而非用少量庚烷洗滌，並在高真空下乾燥。獲得黃色晶體狀標題化合物，且未經進一步純化即用於下一反應。
b)6-胺基-1,3,3,7-四甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
以與實例20d-f類似之方式自6-溴-7-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮製備。獲得灰色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：205.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=6.87-6.84(m,1H),6.43-6.41(m,1H),3.62(bs,2H),3.50(s,3H),2.37(s,3H),1.31(s,6H)。
c)2-氯-N-(1,3,3,7-四甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自2-氯異菸鹼酸及6-胺基-1,3,3,7-四甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：344.1/346.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.60-8.59(m,1H),7.80-7.67(m,3H),7.17-7.08(m,2H),3.54(s,3H),2.50(s,3H),1.36(s,6H)。
實例26 2-氯-6-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
將6-胺基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(120mg,631μmol)、2-氯-6-甲基菸鹼酸(108mg,631μmol)及六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓鹽(V)(480mg,1.26mmol)及N,N-二 異丙基乙胺(408mg,536μl,3.15mmol)於DMF(3ml)中之懸浮液在室溫下攪拌16小時。添加Na2CO3水溶液。用乙酸乙酯萃取水相，將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑純化殘餘物。獲得白色固體狀標題化合物(167mg)。
MS ESI(m/z)：344.2/346.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.33(bs,1H),8.17-8.14(m,1H),7.54(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.05-7.02(m,1H),3.25(s,3H),2.62(s,3H),1.37(s,6H)。
實例27 3-氯-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自3-氯異菸鹼酸製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：330.2/332.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.74(s,1H),8.67-8.66(m,1H),8.00(bs,1H),7.70-7.68(m,1H),7.54-7.53(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.04-7.01(m,1H),3.25(s,3H),1.38(s,6H)。
實例28 N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自6-胺基-7-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例13d)及2-甲基異菸鹼酸製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：328.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.72-8.70(m,1H),8.02-7.97(m,2H),7.60(m,1H),7.51-7.50(m,1H),7.04-7.02(m,1H),3.45-3.44(m,2.69(s,3H),1.38(s,6H)。
實例29 3-氟-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自3-氟異菸鹼酸製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：314.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.68-8.65(m,2H),8.46-8.41(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.54-7.53(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.07-7.04(m,1H),3.25(s,3H),1.38(s,6H)。
實例30 3-氯-N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自3-氯異菸鹼酸及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例14c)製備。獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：356.3/358.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.75(m,1H),8.68-8.66(m,1H),7.95(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.67(m,1H),7.19-7.16(m, 1H),7.12-7.09(m,1H),2.72-2.65(m,1H),1.34(s,6H),1.14-1.07(m,2H),0.96-0.91(m,2H)。
實例31 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自3-氟異菸鹼酸及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例14c)製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：340.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.69-8.68(m,1H),8.67-8.65(m,1H),8.44-8.39(m,1H),8.06-8.02(m,1H),7.69-7.68(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.14-7.10(m,1H),2.72-2.65(m,1H),1.34(s,6H),1.15-1.08(m,2H),0.96-0.91(m,2H)
實例32 N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-6-甲基菸鹼醯胺
以與實例1b類似之方式自6-胺基-7-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例13d)及6-甲基菸鹼酸製備。獲得深紅色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：328.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.01-9.00(m,1H),8.13-8.09(m,1H),8.02-7.93(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.03-7.01(m,1H),3.45-3.44(m,3H),2.67(s,3H),1.38(s,6H)。
實例33 5-氟-2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自5-氟-2-甲基-異菸鹼酸(根據U.Abel等人，WO200645514製得)製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：326.3[(M-H)-]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.54-8.53(m,1H),8.45-8.41(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.53-7.52(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.07-7.04(m,1H),3.25(s,3H),2.64(s,3H),1.38(s,6H)。
實例34 N-(5-氯-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例2類似之方式自6-胺基-5-氯-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(其係以與實例20a-f類似之方式自1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯起始製得)製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：330.2/332.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.88-8.86(m,2H),8.52(bs,1H),8.17(m,1H),7.77-7.75(m,2H),7.25(m,1H),3.26(s,3H),1.38(s,6H)。
實例35 N-(5-氯-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自2-甲基異菸鹼酸及6-胺基-5-氯-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(其係以與實例20a-f類似之方式自1-溴-2-氯-4-氟-5-硝基苯起始製得)製備。獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：344.1/346.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.74-8.72(m,1H),8.49(bs,1H),8.16(m,1H),7.62(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.24(m,1H),3.26(s,3H),2.70(s,3H),1.38(s,6H)。
實例36 N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
a)6-溴-5-氟-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在冰浴冷卻下向第三丁氧鉀(9.27g,82.6mmol)於無水THF(50ml)中之溶液中逐份添加6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮(實例20c,3.8g,16.5mmol)，隨後添加溴化銅(I)-二甲硫錯合物(340mg,1.65mmol)。在冷卻至2℃後，經30分鐘之時段緩慢添加甲基碘(4.92g,2.17ml,34.7mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌16小時，然後，冷卻至0℃並用飽和氯化銨溶液小心驟冷。
用第三丁基甲醚及水稀釋混合物。用第三丁基甲醚萃取水相，將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物，且隨後用乙醚研磨。獲得黃色固體狀標題化合物(3.6g)。
MS ESI(m/z)：258.0/260.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=10.44(bs,1H),7.48-7.45(m,1H),7.05-7.04(m,1H),1.25(s,6H)。
b)6-溴-1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
以與實例14b類似之方式自6-溴-5-氟-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮製備。
MS ES1(m/z)：298.1/300.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.24-7.22(m,1H),6.98-6.96(m,1H),2.65-2.58(m,1H),1.32(s,6H),1.11-1.04(m,2H),0.92-0.86(m,2H)。
c)N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例20e-g類似之方式製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：340.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.87-8.85(m,2H),8.28-8.26(m,1H),8.11-8.10(m,1H),7.75-7.73(m,2H),7.03-7.00(m,1H),2.72-2.65(m,1H),1.34(s,6H),1.16-1.09(m,2H),0.96-0.90(m,2H)。
實例37 N-(1-異丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
a)6-溴-1-異丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例14a,1.68g,7.00mmol)於DMF(30ml)中之懸浮液中添加2-溴丙烷(2.15g,1.64ml,17.5mmol)及碳酸銫(5.02g,15.4mmol)。將反應混合物加熱至80℃並保持18小 時。用1M HCl處理反應混合物，並用EtOAc萃取水相。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得橙色固體狀標題化合物(2.00g,70%純度)且未經進一步純化即用於下一步驟。
b)6-苯甲基胺基-1-異丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
在氬氣氛下向6-溴-1-異丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(1.99g,7.08mmol,70%)於THF(20.0ml)中之溶液中添加BINAP(227mg,354μmol)及第三丁氧鈉(1.74g,17.7mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(378mg,354μmol)及苯甲基胺(766mg,782μl,7.08mmol)。將反應混合物加熱至70℃並保持18小時。將Na2CO3水溶液在室溫下添加至反應混合物中，用第三丁基甲醚萃取水相，將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得黃色泡沫狀標題化合物(1.60g)。
MS ESI(m/z)：309.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.42-7.28(m,5H),6.98-6.97(m,1H),6.33-6.28(m,2H),4.58(hep,J=7.06Hz,1H),4.35-4.33(m,2H),4.11(m,1H),1.39(d,J=7.06Hz,6H),1.29(s,6H)。
c)6-胺基-1-異丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將活化碳載鈀(10%,276mg,259μmol)添加至6-(苯甲基胺基)-1-異丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(1.60g,5.18mmol)於乙醇(75ml)中之溶液中。將混合物在室溫及氫氣氛(氣球)下攪拌16小時。在反應不完全時，濾出觸媒並用乙醇洗滌。蒸發溶劑並將乙醇(75ml)添加至殘餘物中。添加活化碳載鈀(276mg,259μmol)，並使氫化(氣球)在50℃下持續6小時且在室溫下持續12小時。濾出觸媒，用乙醇洗滌，並蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得淺黃色固體狀標題化合物(892mg)。
MS ESI(m/z)：219.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=6.98-6.95(m,1H),6.40-6.39(m,1H),6.36-6.33(m,1H),4.59(hep,J=7.06Hz,1H),3.69(bs,2H),1.46(d,J=7.06Hz,6H),1.30(s,6H)。
d)N-(1-異丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自6-胺基-1-異丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮及菸鹼酸製備。獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：324.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.11(m,1H),8.82-8.79(m,1H),8.25-8.21(m,1H),7.87(bs,1H),7.76(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.02-6.98(m,1H),4.66(hep,J=7.06Hz,1H),1.52(d,J=7.06Hz,6H),1.35(s,6H)。
實例38 N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例20e,20f及26類似之方式自6-溴-1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例36b)及菸鹼酸製備。獲得淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：340.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=9.15-9.14(m,1H),8.84-8.82(m,1H),8.28-8.21(m,2H),8.06-8.05(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.03-7.00(m,1H),2.73-2.65(m,1H),1.34(s,6H),1.16-1.09(m,2H),0.96-0.91(m,2H)。
實例39 N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
以與實例1b類似之方式自6-胺基-1-乙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(G.Georges等人，US2006/142247 A1)製備。獲得灰白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：324.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.70-8.69(m,1H),7.87(bs,1H),7.59-7.56(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.04-7.00(m,1H),3.79(q,J=7.27Hz,2H),2.68(s,3H),1.37(s,6H),1.29(t,J=7.27Hz,3H)。
實例40 3-氯-N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自3-氯異菸鹼酸及6-胺基-1-乙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(G.Georges等人，US2006/142247 A1)製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：344.2/346.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.75(m,1H),8.68-8.66(m,1H),7.97(bs,1H),7.70-7.69(m,1H),7.55(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.03-6.99(m,1H),3.80(q,J=7.27Hz,2H),1.37(s,6H),1.30(t,J=7.27Hz,3H)。
實例41 N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自3-氟異菸鹼酸及6-胺基-1-乙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(G.Georges等人，US2006/142247 A1)製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：328.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.68(m,1H),8.67-8.65(m,1H),8.44-8.40(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.56(m,1H),7.21-7.18(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.80(q,J=7.27Hz,2H),1.37(s,6H),1.30(t,J=7.27Hz,3H)。
實例42 N-(1-異丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺
以與實例37d類似之方式自2-甲基異菸鹼酸製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：338.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.70-8.68(m,1H),7.91(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.60(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.01-6.98(m,1H),4.66(hep,J=7.06Hz,1H),2.67(s,3H),1.51(d,J=6.86Hz,6H),1.35(s,6H)。
實例43 4-氟-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)苯甲醯胺
以與實例26類似之方式自4-氟苯甲酸製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：313.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.93-7.88(m,2H),7.82(bs,1H),7.56-7.55(m,1H),7.22-7.15(m,3H),7.01-6.98(m,1H),3.24(s,3H),1.37(s,6H)。
實例44 3-氯-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)甲吡啶醯胺
以與實例26類似之方式自3-氯吡啶-2-甲酸製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：330.5/332.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.55-8.53(m,1H),8.24-8.20(m,2H),7.54(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.06-7.02(m,1H),3.25(s,3H),1.38(s,6H)。
實例45 N-(1-環戊基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
a)6-胺基-1-環戊基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
以與實例37a-c類似之方式自溴環戊烷製備。獲得黃色蠟狀固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：245.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=6.98-6.95(m,1H),6.37-6.33(m,1H),6.31(m,1H),4.80-4.68(m,1H),3.69(bs,2H),2.10-1.69(m,8H),1.30(s,6H)。
b)N-(1-環戊基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自3-氟異菸鹼酸及6-胺基-1-環戊基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮製備。獲得黃色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：368.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.68-8.67(m,1H),8.66-8.64(m,1H),8.42-8.36(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.20-7.18(m,1H),6.98-6.95(m,1H),4.84-4.78(m,1H),2.15-1.71(m,8H),1.36(s,6H)。
實例46 N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
a)6-胺基-1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
向6-溴-1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例36b,400mg,1.34mmol)於NMP(7ml)中之溶液中添加氫氧化銨(6.3g,7ml,44.9mmol)及氧化銅(I)(38.4mg,268μmol)。將反應混合物在密封管中加熱至110℃並保持24小時，且然後傾倒入二氯甲烷(20ml)中。用1M 碳酸氫鈉水溶液及水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由kugelrohr蒸餾移除NMP。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得灰白色晶體狀標題化合物(257mg)。
MS ESI(m/z)：235.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=6.84-6.81(m,1H),6.57-6.54(m,1H),3.75(bs,2H),2.62-2.54(m,1H),1.28(s,6H),1.06-0.99(m,2H),0.90-0.85(m,2H)。
b)N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自6-胺基-1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮及2-甲基異菸鹼酸製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：354.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.72-8.71(m,1H),8.28-8.26(m,1H),8.09(m,1H),7.61(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.03-6.99(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.69(s,3H),1.33(s,6H),1.16-1.09(m,2H),0.96-0.90(m,2H)。
實例47 N-(5,7-二氟-1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-異菸鹼醯胺
a)5,7-二氟-6-碘-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
以與實例13a-c類似之方式自5,7-二氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：338[(M+H)+]。
b)6-胺基-5,7-二氟-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
以與實例46a類似之方式自5,7-二氟-6-碘-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮製備。獲得黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：227[(M+H)+]。
c)N-(5,7-二氟-1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-異菸鹼醯胺
向異菸鹼酸(70mg,0.569mmol)於DMF(2ml)中之溶液中添加三乙胺(0.24ml,1.7mmol)及Mukaiyama試劑(312mg,1.13mmol)，隨後添加6-胺基-5,7-二氟-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(154mg,0.682mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌12小時。用飽和NaHCO3水溶液(10ml)稀釋混合物，並用二氯甲烷(2×20ml)萃取。用鹽水(15ml)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並蒸發溶劑。藉由利用胺官能化矽膠之管柱層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化粗製材料，隨後藉由prep-HPLC純化。獲得灰白色固體狀標題化合物(45mg)。
MS ESI(m/z)：332[(M+H)+]。
實例48 3-氟-N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自6-胺基-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例20f)及3-氟異菸鹼酸製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：332.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.81-8.76(m,1H),8.71- 8.66(m,2H),8.08-8.01(m,2H),7.07-7.04(m,1H),3.26(s,3H),1.37(s,6H)。
實例49 N-(5,7-二氟-1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺
以與實例47類似之方式使用2-甲基異菸鹼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：346[(M+H)+]。
實例50 N-(5,7-二氟-1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-菸鹼醯胺
以與實例47類似之方式使用菸鹼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：332[(M+H)+]。
實例51 3-氯-N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自6-胺基-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮 (實例20f)及3-氯異菸鹼酸製備。獲得白色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：348.4/350.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.77(m,1H),8.70-8.68(m,1H),8.37(m,1H),8.06-8.04(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.06-7.03(m,1H),3.26(s,3H),1.37(s,6H)。
實例52 N-(1-(環丙基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例37a、46a及26類似之方式使用(溴甲基)環丙烷及異菸鹼酸製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：336.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.82-8.81(m,2H),8.05(m,1H),7.73-7.72(m,2H),7.67(m,1H),7.19-7.18(m,1H),7.03-7.01(m,1H),3.62(d,J=6.95Hz,2H),1.37(s,6H),1.23-1.19(m,1H),0.54-0.51(m,2H),0.42-0.39(m,2H)。
實例53 N-(1-(環丙基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
以與實例37a、46a及26類似之方式使用(溴甲基)環丙烷及3-氟異菸鹼酸製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：354.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.69-8.65(m,2H),8.44-8.40(m,1H),8.06-8.02(m,1H),7.67-7.66(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.04-7.00(m,1H),3.64(d,J=6.86Hz,2H),1.38(s,6H),1.26-1.19(m,1H),0.57-0.51(m,2H),0.45-0.39(m,2H)。
實例54 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-5-氟-2-甲基異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例14c)及5-氟-2-甲基-異菸鹼酸(根據U.Abel等人，WO200645514製得)製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：354.4[(M+H)+]。
1H NMR(CD3OD,400MHz)：δ(ppm)=8.50(m,1H),7.76(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.29-7.26(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.61(s,3H),1.33(s,6H),1.14-1.08(m,2H),0.92-0.86(m,2H)。
實例55 N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)異菸鹼醯胺
a)6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
將6-溴吲哚啉-2-酮(2g,9.43mmol)及二異丙基胺(2.00g,2.82ml,19.8mmol)於四氫呋喃(16ml)中之溶液冷卻至-25℃，並逐滴添加nBuLi溶液(1.6M，存於己烷中，23.6ml,37.7mmol)。使反應混合物 升溫至0℃，並逐滴添加1,2-二溴乙烷(5.32g,2.44ml,28.3mmol)於四氫呋喃(2ml)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫，攪拌20小時，並用鹽水(2ml)及濃HCl(2ml，冰浴)小心驟冷。用第三丁基甲醚及水稀釋反應混合物。用第三丁基甲醚萃取水相，用鹽水洗滌合併之有機相並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑來純化殘餘物。獲得紅色晶體狀標題化合物(1.11g)。
MS ESI(m/z)：238.3/240.3[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=10.67(bs,1H),7.12-7.09(m,1H),7.03(m,1H),6.95-6.92(m,1H),1.61-1.57(m,2H),1.49-1.45(m,2H)。
b)6'-胺基-1'-環丙基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮
以與實例14b及46a類似之方式自6'-溴螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮製備。獲得淺褐色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：215.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=6.60-6.57(m,2H),6.35-6.32(m,1H),3.72(bs,2H),2.69-2.61(m,1H),1.61-1.58(m,2H),1.37-1.33(m,2H),1.07-0.98(m,2H),0.96-0.91(m,2H)。
c)N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自6'-胺基-1'-環丙基螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮及異菸鹼酸製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：320.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=10.54(s,1H),8.80-8.78(m,2H),7.89-7.87(m,2H),7.77-7.76(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.00-6.97(m,1H),2.78-2.71(m,1H),1.56-1.53(m,2H),1.48-1.44(m,2H),1.05-0.99(m,2H),0.86-0.80(m,2H)。
實例56 3-氯-N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)異菸鹼醯胺
以與實例55類似之方式使用3-氯異菸鹼酸製備。獲得淺褐色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：354.4/356.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=10.74(s,1H),8.80(m,1H),8.68-8.66(m,1H),7.70-7.66(m,2H),7.32-7.29(m 1H),6.99-6.96(m,1H),2.78-2.71(m,1H),1.56-1.52(m,2H),1.48-1.44(m,2H),1.04-0.97(m,2H),0.85-0.79(m,2H)。
實例57 N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-3-氟異菸鹼醯胺
以與實例55類似之方式使用3-氟異菸鹼酸製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：338.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=10.73(s,1H),8.77(m,1H),8.61-8.59(m,1H),7.74-7.70(m,2H),7.34-7.31(m 1H),6.99-6.97(m,1H),2.77-2.72(m,1H),1.56-1.53(m,2H),1.48-1.44(m,2H),1.04-0.97(m,2H),0.85-0.79(m,2H)。
實例58 N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例37a、46a及26類似之方式使用3-溴氧雜環丁烷及異菸鹼酸製備。獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：338.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.85-8.83(m,2H),7.93-7.92(m,2H),7.75-7.73(m,2H),7.45-7.42(m,1H),7.29-7.24(m,1H),5.65-5.56(m,1H),5.17-5.08(m,4H),1.39(s,6H)。
實例59 N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例37a及46a及26類似之方式使用3-溴氧雜環丁烷及3-氟異菸鹼酸製備。獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：356.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.69-8.68(m,1H),8.66-8.64(m,1H),8.46-8.42(m,1H),8.06-8.03(m,2H),7.29-7.25(m,2H),5.63-5.54(m,1H),5.19-5.07(m,4H),1.39(s,6H)。
實例60 N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
以與實例55類似之方式使用2-甲基異菸鹼酸製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：334.5[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ=10.49(s,1H),8.64(d,J=4.8Hz,1H),7.76-7.75(m,2H),7.67(d,J=5.0Hz,1H),7.43(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),2.78-2.72(m,1H),2.58(s,3H),1.56-1.44(m,4H),1.05-0.80(m,4H)。
實例61 3-氯-N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例23類似之方式使用3-氯異菸鹼酸製備。獲得黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：348.4/350.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ=10.58(s,1H),8.79(s,1H),8.67(d,J=4.8Hz,1H),7.64(d,J=4.6Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),3.32(s,3H),1.30(s,6H)。
實例62 3-氯-N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例59類似之方式使用3-氯異菸鹼酸製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：372.5/374.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.75(s,1H),8.66(d,J=4.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=4.8Hz,1H),7.39(dd,J=1.9,8.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),5.62-5.53(m,1H),5.17-5.06(m,4H),1.39(s,6H)。
實例63 N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
以與實例59類似之方式使用2-甲基異菸鹼酸製備。獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：352.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.70(d,J=5.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J=5.2Hz,1H),7.47(dd,J=1.9,8.0Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),5.60(tt,J=5.9,7.9Hz,1H),5.18-5.07(m,4H),2.68(s,3H),1.39(s,6H)。
實例64 N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺
以與實例59類似之方式使用2-甲基異菸鹼酸製備。獲得淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：338.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=9.15(d,J=1.8Hz,1H),8.77(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.31(br s,1H),8.26(td,J=2.0,7.9Hz,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.28-7.26(m,1H),5.65-5.56(m,1H),5.18-5.07(m,4H),1.38(s,6H)。
實例65 N-(1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
a)(3-溴丙氧基)環丙烷
向3-環丙氧基丙-1-醇(J.-W.Huang等人，Tetrahedron Letters,1999,40(49),8647-8650；350mg,3.01mmol)及CBr4(1.2g,3.62mmol)於戊烷(4ml)中之溶液中逐份添加三苯基膦(948mg,3.62mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，且然後藉助燒結玻璃過濾並用戊烷洗滌。合併戊烷層並在真空中濃縮。獲得無色液體狀標題化合物(586mg，純度約90%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=3.62(t,J=6.0Hz,2H),3.47(t,J=6.5Hz,2H),3.31-3.25(m,1H),2.08(五重峰，J=6.2Hz,2H),0.59-0.43(m,4H)。
b)6-溴-1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例14a,300mg,1.25mmol)及Cs2CO3(814mg,2.5mmol)於DMF(2ml)中之懸浮液中添加(3-溴丙氧基)環丙烷(447mg,2.5mmol)於DMF(0.5ml)中之溶液。將反應混合物加熱至70℃歷經3小時。反應混合物經由燒結玻璃過濾並濃縮。粗物質在矽膠上急驟層析藉由使用乙酸乙酯作為洗脫劑純化。獲得橙色黏性油狀標題化合物(360mg)。
MS ESI(m/z)：338.4/340.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.17(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),7.06-7.03(m,2H),3.75(t,J=6.9Hz,2H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),3.24(tt,J=3.0,6.1Hz,1H),1.92(五重峰，J=6.4Hz,2H),1.35(s,6H),0.59-0.41(m,4H)。
c)6-胺基-1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
向6-溴-1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(360mg,1.06mmol)及K2CO3(441mg,3.19mmol)於DMSO(2ml)中之懸浮液中添加L-脯胺酸(49.0mg,426μmol)、碘化銅(I)(40.5mg,213μmol)及氫氧化銨(373mg,414μl,2.66mmol)。密封管並加熱至90℃歷經7小時。反應混合物倒入TBME(50ml)中並用1M HCl萃取。用2M Na2CO3鹼化合併之水層。用TBME將水相萃取兩次。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。獲得褐色黏性油狀標題化合物(228mg)。
MS ESI(m/z)：275.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=6.95(d,J=7.9Hz,1H),6.34(dd,J=2.1,7.8Hz,1H),6.27(d,J=2.0Hz,1H),3.71(t,J=6.9Hz,2H),3.50 (t,J=6.2Hz,2H),3.25(tt,J=3.1,6.0Hz,1H),1.91(五重峰，J=6.6Hz,2H),1.31(s,6H),0.59-0.41(m,4H)。
d)N-(1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
與實例26類似自6-胺基-1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及3-氟異菸鹼酸製備。獲得黃色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：398.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.68(d,J=2.8Hz,1H),8.65(dd,J=1.4,5.0Hz,1H),8.40(d,J=13.5Hz,1H),8.03(dd,J=4.9,6.6Hz,1H),7.45(d,J=1.4Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),3.81(t,J=6.9Hz,2H),3.52(t,J=6.1Hz,2H),3.25(tt,J=3.0,6.1Hz,1H),1.96(五重峰，J=6.5Hz,2H),1.37(s,6H),0.59-0.39(m,4H)。
實例66 N-(1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例65類似之方式使用異菸鹼酸製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：380.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.84-8.82(m,2H),7.85(s,1H),7.73-7.71(m,2H),7.44(d,J=1.6Hz,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.13(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),3.80(t,J=6.9Hz,2H),3.53(t,J=6.1Hz,2H), 3.25(tt,J=3.1,6.0Hz,1H),1.96(五重峰，J=6.5Hz,2H),1.37(s,6H),0.58-0.39(m,4H)。
實例67 3-氟-N-(1-(羥基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
a)6-溴-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮
將6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例14a,4.87g,20.3mmol)於THF(135ml)中之溶液冷卻至0℃，並在15分鐘期間添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉於THF中之溶液(1M,24.3ml,24.3mmol)。然後，在15分鐘期間添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(4.27g,4.54ml,24.3mmol)於THF(5ml)中之溶液。在0℃下4小時後，將反應混合物傾倒入冰水中。
用乙酸乙酯萃取水相。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並蒸發溶劑。藉由使用EtOAc/庚烷作為洗脫劑在矽膠上急驟層析來純化粗製產物。獲得淺黃色液體狀標題化合物(7.76g，約70%純度)。
MS ESI(m/z)：370.0/372.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.24-7.21(m,2H),7.07(d,J=8.5Hz,1H),5.13(s,2H),3.57-3.51(m,2H),1.37(s,6H),0.95-0.92(m,2H)，-0.04(s,9H)。
b)3-氟-N-(1-(羥基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
向N-(3,3-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺(以與實例37b、37c及26類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮及3-氟異菸鹼酸製得；110mg,256μmol)於氯仿(2ml)中之溶液中添加TFA(1.7 g,1.14ml,14.9mmol)。在室溫下5小時後，用飽和NaHCO3水溶液處理反應混合物。用EtOAc萃取水相。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由使用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑在矽膠上急驟層析來純化粗製材料。
獲得淺黃色固體狀標題化合物(42mg)。
MS ESI(m/z)：330.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ=10.71(s,1H),8.76(d,J=1.4Hz,1H),8.59(dd,J=1.3,4.7Hz,1H),7.70-7.67(m,1H),7.56(s,1H),7.33(m,2H),6.23(t,J=6.9Hz,1H),5.05(d,J=6.9Hz,2H),1.28(s,6H)。
實例68 3-氟-N-(1-(2-羥基乙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
a)6-溴-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在氬氣氛下向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例14a,500mg,2.08mmol)於DMF(16.7ml)中之溶液中添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(996mg,894μl,4.16mmol)及碳酸銫(1.36g,4.16mmol)。在80℃下1小時後，用水處理反應混合物並用EtOAc萃取水相。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在矽膠上急驟層析來純化粗製材料。獲得橙色液體狀標題化合物(740mg)。
MS ESI(m/z)：398.5/400.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.19(d,J=1.6Hz,1H),7.15(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.02(d,J=7.9Hz,1H),3.87-3.78(m,4H),1.35(s,6H),0.81(s,9H),-0.04(s,6H)。
b)3-氟-N-(1-(2-羥基乙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
向N-(1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺(以與實例65c及26類似之方式自6-溴-1-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及3-氟異菸鹼酸製得；195mg,426μmol)於THF(10ml)中之溶液中添加TBAF於THF中之溶液(1M,639μl,639μmol)。在室溫下2小時後，用水處理反應混合物並用EtOAc萃取水相。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由使用二氯甲烷/甲醇(具有10%氨)作為洗脫劑在矽膠上急驟層析來純化粗製材料。獲得淺黃色固體狀標題化合物(151mg)。
MS ESI(m/z)：344.5[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ=10.69(s,1H),8.76(d,J=1.2Hz,1H),8.60(dd,J=1.1,4.7Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.51(s,1H),7.33-7.29(m,2H),4.90(t,J=5.4Hz,1H),3.72-3.68(m,2H),3.62-3.57(m,2H),1.27(s,6H)。
實例69 3-氟-N-(1-(3-羥基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例68類似之方式使用(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷製備。獲得淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：358.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.68(d,J=2.8Hz,1H),8.66(dd,J=1.4,4.8Hz,1H),8.43(d,J=14.5Hz,1H),8.02(dd,J=4.9,6.6Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),7.04(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),3.95-3.91(m,2H),3.59-3.53(m,2H),3.16-3.11(m,1H),1.91(td,J=6.0,11.7Hz,2H),1.40(s,6H)。
實例70 N-(1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
a)3-(環丙硫)丙-1-醇
將3-巰基丙-1-醇(1.15g,1.08ml,12.5mmol)、第三丁氧鉀(1.4g,12.5mmol)及溴環丙烷(1.51g,1ml,12.5mmol)於DMSO(30ml)中之溶液加熱至80℃並保持15小時。將反應混合物傾倒入75mL飽和NaHCO3水溶液中，並用乙醚萃取，且用水洗滌。利用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。獲得紅色液體狀標題化合物(1.24g)且未經進一步純化即使用。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=3.78(q,J=5.9Hz,2H),2.70(t,J=7.1Hz,2H),2.00-1.81(m,3H),0.95-0.75(m,2H),0.61-0.47(m,2H)。
b)(3-溴丙基)(環丙基)硫烷
在冰冷卻下向3-(環丙硫)丙-1-醇(1.68g,12.7mmol)及CBr4(5.06g,15.2mmol)於戊烷(13ml)中之懸浮液中逐份添加三苯基膦(4.00g,15.2mmol)。添加二氯甲烷(7ml)並將懸浮液攪拌4小時。過濾反應混合物並用戊烷洗滌。在真空中濃縮所獲得溶液。獲得與TPPO之混合物形式之褐色半固體狀標題化合物(6.66g)。該材料未經進一步純化即使用。
c)6-胺基-1-(3-(環丙硫)丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
以與實例65b及65c類似之方式使用(3-溴丙基)(環丙基)硫烷製備。獲得褐色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：291.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.35(dd,J=2.0,7.9Hz,1H),6.28(d,J=2.0Hz,1H),3.76(t,J=7.1Hz,2H),3.71(br s,2H),2.63-2.58(m,2H),2.00(五重峰，J=7.2Hz,2H),1.89(tt,J=4.3,7.4Hz,1H),1.32(s,6H),0.86-0.80(m,2H),0.57-0.51(m,2H)。
d)N-(1-(3-(環丙硫)丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
將6-胺基-1-(3-(環丙硫)丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(160mg,496μmol)、異菸鹼醯氯(84.2mg,595μmol)及DIPEA(192mg,260μl,1.49mmol)於二氯甲烷(3ml)中之溶液在室溫下攪拌3小時。藉由使用EtOAc/庚烷作為洗脫劑在矽膠上急驟層析來純化粗製材料。獲得黃色黏性油狀標題化合物(131mg)。
MS ESI(m/z)：396.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.84-8.82(m,2H),7.89(s,1H),7.73-7.71(m,2H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.08(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),3.85(t,J=7.1Hz,2H),2.62(t,J=7.4Hz,2H),2.06(五重峰，J=7.2Hz,2H),1.91(tt,J=4.4,7.4Hz,1H),1.37(s,6H), 0.86-0.80(m,2H),0.56-0.51(m,2H)。
e)N-(1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
向N-(1-(3-(環丙硫)丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺(130mg,329μmol)於甲醇(1ml)中之溶液中逐滴添加oxone(303mg,493μmol)於水(1.00ml)中之溶液。在室溫下2小時後，將反應混合物傾倒入水中，並用EtOAc萃取水相。用飽和NaHCO3溶液洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑在矽膠上急驟層析來純化粗製材料。獲得白色泡沫狀標題化合物(91mg)。
MS ESI(m/z)：428.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.84-8.82(m,2H),7.93(s,1H),7.73-7.71(m,2H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),7.17(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),3.92(t,J=7.0Hz,2H),3.14-3.09(m,2H),2.42(tt,J=4.8,7.9Hz,1H),2.34-2.25(m,2H),1.38(s,6H),1.28-1.22(m,2H),1.09-1.02(m,2H)。
實例71 N-(1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例70a-c、26及70e類似之方式使用3-氟異菸鹼酸製備。獲 得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：446.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.68(d,J=2.6Hz,1H),8.66(d,J=4.8Hz,1H),8.43(d,J=13.7Hz,1H),8.01(dd,J=5.0,6.5Hz,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.13(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),3.93(t,J=6.8Hz,2H),3.14-3.09(m,2H),2.42(tt,J=4.8,8.0Hz,1H),2.36-2.26(m,2H),1.38(s,6H),1.28-1.22(m,2H),1.09-1.02(m,2H)。
實例72 N-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
以與實例1類似之方式使用3-氟異菸鹼酸製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：300.5[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz)δ=10.65(s,1H),10.38(s,1H),8.76(d,J=1.1Hz,1H),8.59(dd,J=1.3,4.8Hz,1H),7.69-7.67(m,1H),7.44(d,J=1.9Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.21-7.12(m,1H),1.24(s,6H)。
實例73 3-氯-N-(1-(3-羥基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例69類似之方式使用3-氯異菸鹼酸製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：374.5/376.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.74(s,1H),8.66(d,J=5.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.67(d,J=4.8Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),7.04(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),3.94-3.90(m,2H),3.57-3.51(m,2H),3.18(t,J=6.7Hz,1H),1.90(五重峰，J=5.9Hz,2H),1.39(s,6H)。
實例74 N-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
在氬氣氛下向N-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺(實例72,78mg,261μmol)於DMF(700μl)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(66.5mg,39.6μl,287μmol)及碳酸銫(93.4mg,287μmol)。在室溫下3小時後，將反應混合物傾倒入水中並用EtOAc萃取水相。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並蒸發溶劑。藉由使用二氯甲烷/甲醇(具有10%氨)作為洗脫劑在矽膠上急驟層析來純化殘餘物，隨後用乙醚/庚烷研磨。獲得白色泡沫狀標題化合物(36mg)。
MS ESI(m/z)：382.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.68(d,J=2.6Hz,1H),8.66(dd,J=1.4,4.8Hz,1H),8.43(d,J=13.3Hz,1H),8.03(dd,J=4.9,6.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),7.13(dd,J=1.9,7.9Hz,1H), 4.36(q,J=8.7Hz,2H),1.42(s,6H)。
實例75 N-(3,3-二甲基-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺
在氬氣氛下向N-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺(實例72,100mg,334μmol)於DMF(1.67ml)中之溶液中添加甲基磺醯基乙烯(35.5mg,31.6μl,334μmol)及碳酸銫(109mg,334μmol)。在室溫下3小時後，將反應混合物傾倒入水中並用EtOAc萃取水相。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並蒸發溶劑。藉由使用二氯甲烷/甲醇(具有10%氨)作為洗脫劑在矽膠上急驟層析隨後製備型HPLC來純化殘餘物。獲得灰白色固體狀標題化合物(60mg)。
MS ESI(m/z)：406.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.68(d,J=2.6Hz,1H),8.65(dd,J=1.3,4.9Hz,1H),8.45(d,J=13.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,6.5Hz,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),7.18(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),4.24(t,J=6.8Hz,2H),3.43(t,J=6.8Hz,2H),3.01(s,3H),1.39(s,6H)。
實例76 N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
a)6-氯-1,3,3-三甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
將6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(300mg,1.78mmol)於無水THF(4.19ml)中之懸浮液在氬下在10分鐘期間逐份添加至NaH(60%，存於礦物油中，285mg,7.12mmol)於無水THF(1.74ml)中之懸浮液中，並將反應混合物攪拌20分鐘。在23-26℃下在30分鐘期間小心逐滴添加MeI(1.01g,445μl,7.12mmol)，並將混合物再攪拌3小時。用10ml飽和NH4Cl水溶液小心驟冷反應混合物並用EtOAc、水及飽和NaHCO3水溶液稀釋。用EtOAc萃取水相。用飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，並蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑來純化粗製材料。分離出紅色固體狀標題化合物(149mg)。
MS ESI(m/z)：211.1/213.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.36(d,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),3.28(s,3H),1.38(s,6H)。
b)6-(苯甲基胺基)-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
向6-氯-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(500mg,2.37mmol)、苯甲基胺(763mg,778μl,7.12mmol)及第三丁氧鈉(388mg,4.03mmol)於甲苯(10ml)中之混合物中添加叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(49.1mg,47.5μmol)及BINAP(29.6mg,47.5μmol)。將反應混合物加熱至115℃並攪拌48小時。用EtOAc稀釋反應混合物，添加矽膠並在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑來純化所獲得材料。獲得淺黃色固體狀標題化合物(616 mg)。
MS ESI(m/z)：282.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.41-7.27(m,5H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),5.97(d,J=7.9Hz,1H),4.85(brt,J=5.4Hz,1H),4.48(d,J=5.9Hz,2H),3.21(s,3H),1.32(s,6H)。
c)6-胺基-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮鹽酸鹽
將6-(苯甲基胺基)-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(610mg,2.17mmol)及25% HCl水溶液(1.2g,1ml,8.23mmol)於乙醇(20ml)中之混合物抽真空三次，並用氬沖洗。添加Pd(10%，活化炭載，231mg,217μmol)。重複脫氣，然後，抽真空三次並用氫沖洗。將反應混合物加熱至40℃，並在此溫度及氫氣氛下攪拌4小時。藉助玻璃纖維過濾器過濾反應混合物，用EtOH洗滌，並蒸發溶劑。獲得灰色固體狀標題化合物(388mg)，且未經進一步純化即使用。
MS ESI(m/z)：192.5[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ=7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.10(d,J=8.1Hz,1H),3.06(s,3H),1.21(s,6H)。
d)N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例2類似之方式自6-胺基-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮鹽酸鹽及異菸鹼醯氯鹽酸鹽製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：297.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.88-8.80(m,2H),8.39(br s,1H),8.01(d,J=7.9Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),3.25(s,3H),1.40(s,6H)。
實例77 N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)菸鹼醯胺
以與實例2類似之方式使用6-胺基-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽(實例76c)及菸鹼醯氯鹽酸鹽製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：297.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=9.17(d,J=1.8Hz,1H),8.82(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.38(br s,1H),8.30-8.21(m,1H),8.01(d,J=7.9Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),3.25(s,3H),1.40(s,6H)。
實例78 2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式使用6-胺基-1,3,3-三甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮鹽酸鹽(實例76c)及2-甲基異菸鹼酸製備。獲得淺褐色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：311.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.71(d,J=5.0Hz,1H),8.36(br s,1H),8.01(d,J=7.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.55(d,J=5.2Hz,1H),7.50 (d,J=7.9Hz,1H),3.25(s,3H),2.69(s,3H),1.40(s,6H)。
實例79 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
a)6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
以與實例14a及14b類似之方式自6-氯-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(P.Eastwood等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21(18),5270-5273及EP2108641,2009)製備。獲得黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：237.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.04(s,1H),7.04(d,J=0.6Hz,1H),2.65(tt,J=3.7,7.1Hz,1H),1.38(s,6H),1.14-1.07(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。
b)1-環丙基-6-(二苯基亞甲基胺基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
向6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(1.789g,7.56mmol)、二苯基甲亞胺(2.05g,1.9ml,11.3mmol，當量：1.5)及第三丁氧鈉(1.23g,12.8mmol)於甲苯(48ml)中之懸浮液中添加叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(156mg,151μmol)及BINAP(94.1mg,151μmol)。將反應混合物加熱至100℃並保持18小時，且然後用二氯甲烷稀釋。添加矽膠並蒸發溶劑。藉由使用庚烷/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上急驟層析來純化粗製材料。獲得褐色晶體狀標題化合物(2.31g)。
MS ESI(m/z)：382.6[(M+H)+]。
c)6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
將1-環丙基-6-(二苯基亞甲基胺基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(2.31g,6.06mmol)、乙酸鈉(1.49g,18.2mmol)及羥基胺鹽酸鹽(926mg,13.3mmol)於甲醇(60ml)中之懸浮液加熱至50℃並保持3小時。用甲醇稀釋反應混合物，添加矽膠並蒸發溶劑。藉由使用二氯甲烷/甲醇作為洗脫劑在矽膠上急驟層析來純化粗製材料。獲得灰白色晶體狀標題化合物(1.1g)。
MS ESI(m/z)：218.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.73(s,1H),6.23(s,1H),4.60(br s,2H),2.63-2.56(m,1H),1.33(s,6H),1.07-1.01(m,2H),0.89-0.84(m,2H)
d)N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例2類似之方式自6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮製備。獲得白色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：323.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.86-8.84(m,2H),8.65(br s,1H),8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.77-7.75(m,2H),2.72(tt,J=3.6,7.1Hz,1H),1.39(s,6H),1.20-1.13(m,2H),0.96-0.91(m,2H)。
實例80 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)菸鹼醯胺
以與實例2類似之方式自菸鹼醯氯鹽酸鹽及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例79c)製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：323.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=9.18(d,J=2.2Hz,1H),8.82(dd,J=1.5,4.7Hz,1H),8.62(br s,1H),8.24(td,J=2.0,7.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.48(dd,J=4.8,8.1Hz,1H),2.72(tt,J=3.7,7.1Hz,1H),1.39(s,6H),1.19-1.13(m,2H),0.97-0.91(m,2H)。
實例81 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自2-甲基異菸鹼酸及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例79c)製備。獲得灰白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：337.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.70(d,J=5.2Hz,1H),8.70(br s,1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.63(s,1H),7.54(dd,J=1.2,5.0Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.67(s,3H),1.39(s,6H),1.19-1.12(m,2H),0.96-0.91(m,2H)。
實例82 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
a)6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
在冰冷卻及氬氣氛下向第三丁氧鉀(3.2g,28.0mmol)於無水THF(10.5ml)中之懸浮液中添加6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(1g,5.59mmol)於無水THF(8.1ml)中之懸浮液。添加溴化銅(I)-二甲硫錯合物(116mg,559μmol)。在15分鐘期間在相同溫度下小心逐滴添加於THF(1ml)中之MeI(1.59g,699μl,11.2mmol)。移除冷卻浴。在室溫下30分鐘後，將反應混合物冷卻至0℃，並添加飽和NH4Cl水溶液(20ml)。用EtOAc萃取水相。用水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑來純化粗製材料。獲得粉色固體狀標題化合物(470mg)。
MS ESI(m/z)：197.1/199.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.13(br s,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),1.42(s,6H)。
b)6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮
向6-氯-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(150mg,763μmol)、環丙基酸(131mg,1.53mmol)、乙酸銅(II)(145mg,801μmol)及DMAP(280mg,2.29mmol)於甲苯(15ml)中之懸浮液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(2M，存於THF中，400μl,801μmol)。同時將乾燥空氣鼓泡通過該反應混合物，將其加熱至95℃並攪拌16小時。 將反應混合物傾倒入1M HCl水溶液(20ml)中，並用tBuOMe萃取。用1M HCl水溶液及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑來純化粗製材料。獲得黃色黏性油狀標題化合物(178mg)。
MS ESI(m/z)：237.5,239.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=7.34(d,J=7.7Hz,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),2.89-2.77(m,1H),1.34(s,6H),1.10-1.03(m,4H)。
c)6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮鹽酸鹽
以與實例76b及76c類似之方式製備。獲得灰色固體狀標題化合物。MS ESI(m/z)：218.5[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ=7.37(d,J=7.9Hz,1H),6.16(d,J=8.1Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),1.18(s,6H),0.98-0.86(m,4H)
d)N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例2類似之方式使用6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮鹽酸鹽製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：323.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.92-8.79(m,2H),8.46(br s,1H),8.02(d,J=7.9Hz,1H),7.83-7.74(m,2H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),2.83-2.72(m,1H),1.36(s,6H),1.08-1.01(m,4H)。
實例83 2-氯-N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺
以與實例26類似之方式自2-氯異菸鹼酸及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例79c)製備。獲得淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：357.5/359.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.61(dd,J=0.6,5.0Hz,1H),8.59(br s,1H),8.15(br s,1H),7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.68(dd,J=1.4,5.2Hz,1H),2.72(tt,J=3.7,7.1Hz,1H),1.40(s,6H),1.20-1.13(m,2H),0.96-0.90(m,2H)。
實例84 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-甲基嘧啶-5-甲醯胺
以與實例26類似之方式自2-甲基嘧啶-5-甲酸及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例79c)製備。獲得淺黃色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：338.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=9.17(s,2H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),2.85(s,3H),2.72(tt,J=3.8,7.0Hz,1H),1.39(s,6H),1.20-1.13(m,2H),0.96-0.91(m,2H)。
實例85 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異噁唑-5-甲醯胺
以與實例26類似之方式自異噁唑-5-甲酸及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例79c)製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：313.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.93(br s,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),2.71(tt,J=3.7,7.1Hz,1H),1.40(s,6H),1.18-1.11(m,2H),0.95-0.90(m,2H)。
實例86 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺
以與實例26類似之方式自1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例79c)製備。獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：326.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.36(br s,1H),8.09(d,J=0.6Hz,1H),7.97(d,J=0.8Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),6.73(d,J=2.2Hz,1H),4.26(s,3H),2.72(tt,J=3.6,7.1Hz,1H),1.39(s,6H),1.19-1.13 (m,2H),0.96-0.92(m,2H)。
實例87 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
以與實例26類似之方式自1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例79c)製備。獲得白色晶體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：326.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=9.36(s,1H),8.22(d,J=0.8Hz,1H),7.98(d,J=0.6Hz,1H),7.42(d,J=2.2Hz,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),3.97(s,3H),2.70(tt,J=3.6,7.1Hz,1H),1.38(s,6H),1.17-1.10(m,2H),0.95-0.90(m,2H)。
實例88 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲醯胺
將2-甲氧基嘧啶-5-甲酸(70.9mg,460μmol)及CDI(82.1mg,506μmol)於DMF(2ml)中之溶液加熱至60℃並保持30分鐘，且然後冷卻至室溫。添加6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例79c,100mg,460μmol)，並將混合物加熱至60℃並保持 18小時。將另外的2-甲氧基嘧啶-5-甲酸(70.9mg,460μmol)及CDI(82.1mg,506μmol)添加至反應中。在60℃下2小時後，將檸檬酸(460μl,460μmol)添加至反應混合物中並在室溫下攪拌30分鐘。
添加水(25ml)，並用二氯甲烷萃取水相。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，並蒸發溶劑。藉由使用庚烷/EtOAc作為洗脫劑在矽膠上急驟層析隨後在製備型HPLC上純化、隨後藉由使用EtOAc/DCM作為洗脫劑在矽膠上急驟層析純化來純化粗製產物。獲得白色固體狀標題化合物(27mg)。
MS ESI(m/z)：354.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=9.08(s,2H),8.61(br s,1H),8.14(s,1H),7.95(s,1H),4.12(s,3H),2.72(tt,J=3.6,7.1Hz,1H),1.39(s,6H),1.19-1.12(m,2H),0.96-0.90(m,2H)。
實例89 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-甲基異噁唑-4-甲醯胺
以與實例26類似之方式自3-甲基異噁唑-4-甲酸及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例79c)製備。獲得淺褐色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：327.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ=8.84(s,1H),8.22(br s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),2.70(tt,J=3.7,7.1Hz,1H),2.61(s,3H),1.38(s,6H),1.18-1.12(m,2H),0.95-0.89(m,2H)。
實例90 N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺
以與實例26類似之方式自2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸及6-胺基-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例79c)製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：392.1[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6,600MHz)δ=11.49(s,1H),9.53(s,2H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),2.77(tt,J=3.7,7.1Hz,1H),1.31(s,6H),1.05-1.01(m,2H),0.82-0.79(m,2H)。
生物分析及數據
現已發現式I及I-1之化合物可用於治療CNS疾病。
所述式I及I-1之化合物減少L-687,414誘導之移動加快。此係使用電腦化數位掃描16動物活動監測系統(Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System)(Omnitech Electronics,Columbus,Ohio)定量自主活動來評估。將動物保持在12h光/暗循環下，並在光照期實施實驗。每個活動監測室皆由樹脂玻璃箱(Plexiglas box)(41×41×28cm；W×L×H)組成，其中地板上有鋸屑墊料且由不可見水平及垂直紅外感測器光束圍繞。測試箱由樹脂玻璃十字形物件隔開，從而為每一小鼠提供20×20cm之移動空間。將籠連接至數位掃描分析儀，該數位掃描分析儀與持續收集光束狀態資訊之電腦連接。在實驗持續時期內，每5min記錄個別動物之光電管光束中斷，並使用前6個時期之總和作為 最終參數。在皮下注射50mg/kg L-687,414之前15min口服投與化合物或在皮下注射50mg/kg L-687,414之同時腹膜內投與化合物。然後，將小鼠自其飼養籠轉移至記錄室以適應15-min，以使得其自由探索新環境。然後，記錄水平活動達30-min之時期。根據以下公式計算L-687,414誘導之移動加快之抑制%：((Veh+L-687,414水平活動-藥物+L-687,414水平活動)/Veh+L-687,414水平活動)×100
ID50值定義為每一化合物對L-687,414誘導之移動加快產生50%抑制之劑量，其係藉由劑量反應數據之線性迴歸分析使用基於Excel之電腦擬合程式來計算。
由於預示數據不呈正態分佈，故使用單尾曼惠特尼U測試(Mann Whitney U test)將經測試化合物治療之組與對照(媒劑處理)組進行統計比較。在統計學上，曼-惠特尼U測試(亦稱為曼-惠特尼-威爾卡森(Mann-Whitney-Wilcoxon，MWW)或威爾卡森秩和測試)係用於評估兩個獨立觀察試樣中之一者之值是否傾向於大於另一者之非參數統計假設測試。其係最熟知非參數顯著性測試之一。p值給出兩個組彼此顯著不同之概率，且通常將<0.05之值視為準則，其意味著兩個組彼此真正不同之機率>95%。表1中所給P值係單尾的，此乃因僅預計並測試移動之減少(Mann,H.B.,Whitney,D.R.(1947),「On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other」,Annals of Mathematical Statistics,18(1),50-60)。
如上文所提及，已在SmartCube®(PsychoGenics公司研發之分析系統)中測試一些化合物。
使用SmartCube®將測試化合物之行為識別標誌與自大量臨床批准之參考藥物獲得並按適應症分組之行為識別標誌數據庫進行比較。以此方式，可藉由與主要類別化合物(例如抗精神病藥、抗焦慮劑及抗 憂鬱劑)之相似性來預測測試化合物之神經藥理學效應。此方法理想地適於篩選具有先前未知神經藥理學之現有藥物或藥物候選者之集合，此將促進用於精神病症之新穎且出乎意料之治療的研發。
本發明之一些化合物係在測試前15分鐘以不同劑量腹膜內注射。每一治療組皆使用至少8隻小鼠。利用電腦視覺演算法處理個體之數位視訊來選取2000個以上依賴性量測，包括許多不同行為狀態之頻率及持續時間。對於每一劑量(mg/kg)，分類之結果皆以柱狀圖呈現，Y軸指示測試化合物將顯示在特定CNS適應症中之功效之相對概率。
實例化合物29及30之柱狀圖顯示於圖1及2中。為進行比較，在圖3中顯示非典型抗精神病利培酮之行為識別標誌(對於其他非典型抗精神病藥(例如氯氮平、奧氮平)之行為識別標誌，亦參見Roberds等人，Frontiers in Neuroscience,2011，第5卷，第103項，1-4)。本發明化合物顯示之識別標誌與非典型抗精神病藥之識別標誌類似。對未分類數據實施獨立分析，以測定實例化合物與活性劑量之已知非典型抗精神病藥之相似性。對於此分析，吾人使用辨別率作為該兩種藥物間之可分性之量度，即一種藥物與另一種藥物之「可辨別性」。等於50%(或0.5)之比率相當於零可辨別性。經驗數據顯示，可信賴分離之臨限比率為70%，即認為顯示70%或更低之辨別率之兩種藥物類似，而辨別率高於70%指示兩種藥物不類似。下表顯示所選本發明化合物與若干種非典型抗精神病藥之相似性分析。在大多數情形下，實例化合物顯示與利培酮、氯氮平及奧氮平之相似性及0.70之分辨率。
因此，可假定本發明化合物在人類患者中具有與已知非典型抗精神病藥類似之功效。
式(I)及(I-1)之化合物及其醫藥上可接受之鹽可以(例如)醫藥製劑之形式用作藥劑。該等醫藥製劑可以(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，該投與亦可經直腸(例如呈栓劑形式)實現或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實現。
式(I)及(I-1)之化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性之無機或有機載劑一起處理來生產醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類可用作(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之該等載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類；然而，端視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於製備溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及諸如此類。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及諸如此類等佐劑可用於式(I)之化合物之水溶性鹽之注射水溶液，但通常並非必需的。栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如此類。
另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩 蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
如先前所提及，含有式(I)或(I-1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之藥劑亦係本發明之標的，該等藥劑之製造方法亦係本發明之標的，該製造方法包含將一或多種式I或I-1之化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他有治療價值之物質以及一或多種治療惰性載劑一起製成蓋倫劑型(galenical dosage form)。該等活性化合物亦可以其前藥形式使用。
如先前進一步提及，式(I)及(I-1)之化合物用於製備可用於預防及/或治療上文所列舉疾病之藥劑的用途亦係本發明之標的。
劑量可在寬範圍內變化且其當然應適於各具體情形之個別需要。通常而言，用於經口或非經腸投與之有效劑量介於0.01-20mg/kg/天之間，對於所述之所有適應症，0.1-10mg/kg/天之劑量較佳。因此，重70kg之成年人的日劑量介於0.7-1400mg/天之間，較佳地介於7mg/天與700mg/天之間。
包含本發明化合物之醫藥組合物之製備： 實例A
以下組成之錠劑係以習用方法來製備：mg/錠劑
圖1：顯示與非典型抗精神病藥類似之特性之化合物29之SmartCube®識別標誌。
圖2：顯示與非典型抗精神病藥類似之特性之化合物30之SmartCube®識別標誌。
圖3：非典型抗精神病利培酮之SmartCube®識別標誌。

Claims (20)

  1. 一種下式之化合物， 其中 係苯基或選自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基或吡 唑基之雜芳基； 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於所有 空位置(free positions)上；R1 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵素；n係1或2；若n係2，則R1可相同或不同；R2/R2' 彼此獨立地係低碳數烷基，或與其所連接之碳原子一起形成C3-6-環烷基環；R3 係低碳數烷基、C3-6-環烷基、CH2-C3-6-環烷基、一個環碳原子經-O-替代之C3-6-環烷基、(CH2)3-O-C3-6-環烷基、經羥基取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、(CH2)3-S(O)2-C3-6-環烷基或(CH2)2-S(O)2-低碳數烷基；R4 係氫、鹵素或低碳數烷基；m係1或2；若m係2，則R4可相同或不同；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物。
  2. 如請求項1之式I之化合物，其中 係吡啶基，且係苯基。
  3. 如請求項1或2中任一項之化合物，其中該等化合物係N-(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-異菸鹼醯胺N-(1'-甲基-2'-氧代螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)異菸鹼醯胺N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺4-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺6-甲氧基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺3-甲氧基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺4-氯-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺2-氯-N-(1,3,3,7-四甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺 2-氯-6-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺3-氯-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺3-氟-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺3-氯-N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-6-甲基菸鹼醯胺5-氟-2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(5-氯-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(5-氯-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-異丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺3-氯-N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-乙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺N-(1-異丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺4-氟-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)苯甲醯胺3-氯-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)甲吡啶醯胺N-(1-環戊基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺N-(1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺N-(5,7-二氟-1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-異菸鹼醯胺3-氟-N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺 N-(5,7-二氟-1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺N-(5,7-二氟-1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺3-氯-N-(5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-(環丙基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-(環丙基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-5-氟-2-甲基異菸鹼醯胺N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)異菸鹼醯胺3-氯-N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)異菸鹼醯胺N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-3-氟異菸鹼醯胺N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1'-環丙基-2'-氧代螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基)-2-甲基異菸鹼醯胺3-氯-N-(7-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺3-氯-N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺 N-(3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-基)菸鹼醯胺N-(1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺N-(1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺3-氟-N-(1-(羥基甲基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺3-氟-N-(1-(2-羥基乙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺3-氟-N-(1-(3-羥基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺3-氯-N-(1-(3-羥基丙基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)異菸鹼醯胺N-(3,3-二甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺或N-(3,3-二甲基-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2-氧代吲哚啉-6-基)-3-氟異菸鹼醯胺。
  4. 如請求項1之式I之化合物，其中係嘧啶基或咪唑基，且 係苯基。
  5. 如請求項1或4中任一項之式I之化合物，其中該等化合物係2,6-二甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)嘧啶-4-甲醯胺1-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺2,4-二甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)嘧啶-5-甲醯胺或2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚啉-6-基)嘧啶-5-甲醯胺。
  6. 如請求項1之式I之化合物，其中係嘧啶基、異噁唑基或吡 唑基，且係吡啶基。
  7. 如請求項1或6中任一項之式I之化合物，其中該等化合物係N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-甲基嘧啶-5-甲醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異噁唑-5-甲醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-甲基異噁唑-4-甲醯胺或N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯胺。
  8. 如請求項1之式I之化合物，其中 及皆係吡啶基。
  9. 如請求項1或8中任一項之式I之化合物，其中該等化合物係N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)菸鹼醯胺2-甲基-N-(1,3,3-三甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)菸鹼醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)-2-甲基異菸鹼醯胺N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺或2-氯-N-(1-環丙基-3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-基)異菸鹼醯胺。
  10. 一種如請求項1至9中任一項之式I之化合物或N-(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺與已知市售抗精神病藥物、抗憂鬱藥物、抗焦慮藥物或情感穩定劑之組合。
  11. 如請求項10之組合，其中該市售抗精神病藥物係奧氮平(olanzapine)(再普樂(Zyprexa))、氯氮平(clozapine)(可致律 (Clozaril))、利培酮(risperidone)(維思通(Risperdal))、阿立派唑(aripiprazole)(安立複(Abilify))或齊拉西酮(ziprasidone)。
  12. 如請求項10之組合，其中該市售抗憂鬱藥物係西酞普蘭(citalopram)(喜普妙(Celexa))、依他普侖(escitalopram)(來士普(Lexapro)、西普樂(Cipralex))、帕羅西汀(paroxetine)(克憂果(Paxil)、賽樂特(Seroxat))、氟西汀(fluoxetine)(百憂解(Prozac))、舍曲林(sertraline)(左洛複(Zoloft)、魯斯特(Lustral))、度洛西汀(duloxetine)(千憂解(Cymbalta))、米那普侖(milnacipran)(鬱思樂(Ixel)、撒維拉(Savella))、文拉法辛(venlafaxine)(鬱複伸(Effexor))或米氮平(mirtazapine)(瑞美隆(Remeron))。
  13. 如請求項10之組合，其中該市售抗焦慮藥物係阿普唑侖(alprazolam)(海拉斯(Helex)、安寧神(Xanax)、先諾(Xanor)、歐那(Onax)、阿普洛(Alprox)、瑞斯透(Restyl)、他非(Tafil)、派克斯(Paxal))、氯氮卓(chlordiazepoxide)(利眠寧(Librium)、利索雷(Risolid)、利勃龍(Elenium))、氯硝西泮(clonazepam)(利福全(Rivotril)、克洛諾平(Klonopin)、氯硝安定(Iktorivil)、柏森(Paxam))、地西泮(diazepam)(安特萘(Antenex)、阿帕利(Apaurin)、阿普派(Apzepam)、阿潑派(Apozepam)、海塞利(Hexalid)、帕克斯(Pax)、斯特索雷(Stesolid)、斯特得(Stedon)、煩寧(Valium)、維瓦(Vival)、瓦拉索(Valaxona))、艾司唑侖(Estazolam)(普若索(ProSom))、艾司佐匹克隆(eszopiclone)(魯尼斯塔(Lunesta))、紮來普隆(zaleplon)(索那塔(Sonata)、斯塔諾(Starnoc))、唑吡坦(zolpidem)(安必恩(Ambien)、萘他美(Nytamel)、思諾特(Stilnoct)、思諾思(Stilnox)、佐戴姆(Zoldem)、佐諾得(Zolnod))、普瑞巴林(pregabalin)(雷利卡 (Lyrica))，或加巴噴丁(gabapentin)(法那特(Fanatrex)、格巴酮(Gabarone)、格雷利斯(Gralise)、鎮頑癲(Neurontin)、諾噴汀(Nupentin))。
  14. 如請求項10之組合，其中該市售情感穩定劑係卡馬西平(Carbamazepine)(得理多(Tegretol))、拉莫三嗪(Lamotrigine)(利必通(Lamictal)、鋰鹽(伊卡鋰斯(Eskalith)、鋰斯萘(Lithane)、鋰斯貝得(Lithobid))及丙戊酸(Valproic Acid)(地帕克特(Depakote))。
  15. 一種製備如請求項1至9中任一項之式I之化合物的方法，其包含使下式化合物 與下式化合物反應 生成下式化合物 其中X係羥基或氯，且其他基團具有如請求項1中所述之含義，且若需要，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
  16. 如請求項1、2、4、6及8中任一項之化合物，其係由如請求項15之方法製備。
  17. 如請求項1、2、4、6及8中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物及治療活性載劑，其用於治療某些中樞神經系統病症，該等中樞神經系統病症係精神分裂症之正性症狀(精神病)及負性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損傷、雙極性病症、情感病症、重度憂鬱症、難治性憂鬱症、焦慮病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、自閉症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、慢性疼痛、邊緣型人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。
  19. 一種下式化合物以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物及/或立體異構物之用途， 其中 係苯基或選自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基或吡 唑基之雜芳基； 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可位於所有 空位置上；R1 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵素；n係1或2；若n係2，則R1可相同或不同； R2/R2' 彼此獨立地係低碳數烷基，或與其所連接之碳原子一起形成C3-6-環烷基環；R3 係氫、低碳數烷基、C3-6-環烷基、CH2-C3-6-環烷基、一個環碳原子經-O-替代之C3-6-環烷基、(CH2)3-O-C3-6-環烷基、經羥基取代之低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、(CH2)3-S(O)2-C3-6-環烷基或(CH2)2-S(O)2-低碳數烷基；R4 係氫、鹵素或低碳數烷基；m係1或2；若m係2，則R4可相同或不同；其用於製造用於治療中樞神經系統病症之藥劑，該等中樞神經系統病症係精神分裂症之正性及負性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損傷、雙極性病症、情感病症、重度憂鬱症、難治性憂鬱症、焦慮病症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣型人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。
  20. 如請求項1、2、4、6及8中任一項之化合物及化合物N-(3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-異菸鹼醯胺，其用於治療中樞神經系統病症，該等中樞神經系統病症係精神分裂症之正性及負性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損傷、雙極性病症、情感病症、重度憂鬱症、難治性憂鬱症、焦慮病症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣型人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。
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