UA122589C2 - Похідні індолін-2-ону - Google Patents

Похідні індолін-2-ону Download PDF

Info

Publication number
UA122589C2
UA122589C2 UAA201806057A UAA201806057A UA122589C2 UA 122589 C2 UA122589 C2 UA 122589C2 UA A201806057 A UAA201806057 A UA A201806057A UA A201806057 A UAA201806057 A UA A201806057A UA 122589 C2 UA122589 C2 UA 122589C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dimethyl
methylpyrimidin
oxoindolin
disorders
lower alkyl
Prior art date
Application number
UAA201806057A
Other languages
English (en)
Inventor
Дельфін Гофрето
Дельфин ГОФРЕТО
Сабіна Кольцевскі
Сабина Кольцевски
Жан-Марк ПЛАНШЕР
Теодор Штолль
Теодор Штоль
Ремі Альм
Реми АЛЬМ
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA122589C2 publication Critical patent/UA122589C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Abstract

Даний винахід належить до похідних індолін-2-ону загальної формули , (I) де замісники визначені в пункті 1 формули винаходу. Зазначені сполуки можуть застосовуватися для лікування захворювань ЦНС, пов'язаних з позитивними (психоз) і негативними симптомами шизофренії, зловживанням лікарськими засобами, алкогольною і лікарською залежністю, обсесивно-компульсивними розладами, когнітивними порушеннями, біполярними розладами, розладами настрою, глибокою депресією, терапевтично резистентною депресією, тривожними розладами, хворобою Альцгеймера, аутизмом, хворобою Паркінсона, хронічним болем, пограничним розладом особистості, нейродегенеративними захворюваннями, порушеннями сну, синдромом хронічної втоми, тугорухливістю, запальними захворюваннями, астмою, хворобою Хантінпгона, СДУГ, бічним аміотрофічним склерозом, артритом, аутоімунними захворюваннями, вірусними та грибковими інфекціями, серцево-судинними захворюваннями, офтальмологічними та запальними захворюваннями сітківки та порушеннями рівноваги, епілепсією і порушеннями розвитку ЦНС з супутньою епілепсією.

Description

Даний винахід відноситься до індолін-2-онових похідних загальної формули (в)
М
А - м ви о ' -в
В І де
А являє собою феніл або п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, що містить один або два атоми М, вибрану з
Х, Ж, М; с ше а: са і АХ - Ал ЦІ | м | хо М
ХУ хх М хм им хх ж М з з з з з з або ; або амідна група -С(0)-МА'В: може утворювати разом з двома сусідніми атомами вуглецю з групи А, додаткове конденсоване кільце, вибране з дб | й Її й (в) о й о ве М МН ; , або ;
В'/82 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -(СНг)»--нижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНо-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або К'і Кк? можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу ф;
ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також до її фармацевтично прийнятних солей, рацемічних сумішей або їх відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів та/або стереоізомерів.
Амідна група С(О)МК В: і ЕЗ може мати різні положення на А.
В даний час виявлено, що сполуки формули І можуть застосовуватися для лікування захворювань центральної нервової системи. Показано, що описані сполуки обертають індуковану 1І-687,414 ((ЗА,4Н8)-3-аміно-1-гідрокси-4-метил-піролідин-2-он, антагоніст гліцинового сайту ММОА) гіперлокомоції, поведінкової фармакодинамічної мишиної моделі для передбачення ефективності відносно шизофренії, описаної О. АїЇрегаїї еї а. в Рпапгтасоїіоду,
Віоспетівігу апа Вепаміог, 97 (2010), 185-191. Автори описали, що гіперлокомоція, індукована під дією І-687414, інгібувалася серією відомих антипсихотичних лікарських засобів. Сполуки формули І демонструють помітну активність в цій моделі. Ці дані прогнозують наявність антипсихотичної активності у сполук за даним винаходом, що робить їх корисними для лікування позитивних (психоз) і негативних симптомів шизофренії, зловживання лікарськими засобами, алкогольної і лікарської залежності, обсесивно-компульсивних розладів, когнітивного
Зо порушення, біполярних розладів, розладу настрою, глибокої депресії, терапевтично резистентної депресії, тривожних розладів, хвороби Альцгеймера, аутизму, хвороби Паркінсона, хронічного болю, пограничного розладу особистості, порушень сну, синдрому хронічної втоми, тугорухливості, протизапальних ефектів при артриті і порушень рівноваги, епілепсії і порушення розвитку ЦНС із супутньою епілепсією.
Крім усунення симптомів 1-687414-індукованої гіперлокомоції в експерименті, описаному вище, деякі сполуки даного винаходу були протестовані в ЗтагіСире?-, автоматизованій паспортній системі, в якій поведінка оброблених сполуками мишей у відповідь на стимуляції фіксують за допомогою цифрової відеотехніки і аналізують, використовуючи комп'ютерні алгоритми (Нобего5 еї аї., Егопіїєї5 іп Мешигозсіепсе, 2011, Мої. 5, Ап. 103, 1-4; Мадіт АіІехапагом,
Бапі Вгиппег, Таієєп Напапіа, Етег І еапу Єипк. У. Рпаптасої. 2015, 750, 82-99). Таким чином, нейрофармакологічні ефекти тестованої сполуки можуть бути передбачені на підставі подібності з основними класами сполук, такими як антипсихотичні засоби, анксіолітики і антидепресанти. У прикладах 2, 7, 11, 16, 24 і 29 продемонстровано подібність до атипових антипсихотичних засобів. Результати показані в Таблиці 3.
На додаток до вищевказаних експериментів було показано, що деякі сполуки формули І є також інгібіторами ЕМТІ (білок рівноважного нуклеозидного траспортеру 1 типу). Терапевтичний потенціал інгібіторів ЕМТ1 прямо або непрямо (через ефекти модуляції аденозину та/або рецептора аденозину) описаний в літературі для лікування таких захворювань: аутоїмунні захворювання (05 2006/253263), рак (М/09857643), вірусні інфекції та грибкові інфекції (МИО2004060902), нейродегенеративні захворювання, хвороба Паркінсона, хвороба
Альцгеймера, хвороба Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, психіатричні захворювання, наркоманія, СДУГ, депресія, епілепсія, занепокоєння, шизофренія (М/00168105, ЕР 1252910,
ЕР1612210, М/О2009018275), захворювання аутистичного спектру (Зизап А. Мазіпоа, Мазапно
Кажатитга уг., дезвіса І. Соїєа, Вебесса В. МуШіатв, Раміа М. Ви5Кіпа, Мейигорнаптасоіоду, 2013, 68, 116-121., біль (МУО2009062990, УМО2009064497), запалення, астма, (05 2007213296,
ІпПаттаййоп гезеагтсй, 2011, 60, 75-76), серцево-судинне захворювання (Тгепаз «(іп
Рпаптасоіодіса! зсіепсе, 2006, 27, 416-425), порушення сну, (Рзуспорпаптасої!оду, 1987, 91, 434- 439), офтальмологічні і запальні захворювання сітківки (Умогід дошигпаї! ої Оіарегцев, мої. 1, 12-18), епілепсія і порушення розвитку ЦНС із супутньою епілепсією (ЕМТ1 Іппірйоп АКепиаїез Еріїеріїс
Зеігиге 5емепу Міа Ведшіайоп ої Сішатаїгегаіс Меигоїгапетіввіоп, Хи єї аі, Меигото! Меа (2015) 1711-11 ії Ерідепеїїс спапдез іпдисей Бу адепозіпе айшдтепіайоп ІПегару ргемепі ерііеріодепезвів,
М ПШіатв-Катезку еї а! У Сіїп Іпмевзі. 2013 Ацд;123(8):3552-63.
Шизофренія являє собою комплексну групу психічних розладів, які зазвичай з'являються в пізньому підлітковому віці або в ранньому дорослому віці з поширеністю по всьому світу, що становить приблизно 1 95 дорослого населення, яка має величезний соціальний і економічний ефект. Критерії Асоціації європейських психіатрів (Іпіегпайопаї! сіаззійсайоп ої дізеазе5 (ІСВ) -
Міжнародна класифікація хвороб) і Американської асоціації психіатрів (Оіадповіїс апа зіаїівіїсаї
Мапциаї ої Мепіа! Оізогаєтв (О5М) - Керівництво по діагностиці і статистиці психічних розладів)
Зо відносно діагностики шизофренії вимагають наявності двох або більше характерних симптомів: маячних розладів, галюцинацій, дезорганізованої мови, глибоко дезорганізованого або кататонічного стилю поведінки (позитивних симптомів) або негативних симптомів (алогії, афективної тупості, відсутності мотивації, ангедонії). Як група, люди з шизофренією мають функціональні порушення, початок прояви яких може бути виявлено в дитячому віці, які можуть тривати протягом усього дорослого життя і робити більшість пацієнтів нездатними підтримувати нормальну трудову діяльність або іншим чином виконувати нормальну соціальну функцію. Крім того, вони мають скорочену тривалість життя в порівнянні з населенням в цілому і страждають від підвищення захворюваності цілим рядом інших нейропсихіатричних синдромів, включаючи зловживання лікарськими засобами, обсесивно-компульсивні симптоми і патологічні мимовільні рухи. Шизофренія також асоційована з цілою серією когнітивних порушень, біполярних розладів, глибокою депресією і тривожними розладами, тяжкість яких обмежує життєдіяльність пацієнтів, навіть коли психотичні симптоми знаходяться під задовільним контролем. Первинне лікування шизофренії полягає в застосуванні антипсихотичних засобів. Антипсихотичні засоби, наприклад, рисперидон і оланзапін, однак, не суттєво послаблюють негативні симптоми і когнітивну дисфункцію.
Антипсихотичні лікарські засоби продемонстрували клінічну ефективність відносно лікування наведених нижче захворювань:
Фіброміалгії, яка являє собою синдром, що характеризується хронічним генералізованим болем, асоційованим з різними соматичними симптомами, такими як порушення сну, втома, тугорухливість, порушення рівноваги, гіперчутливість до фізичних і психологічних зовнішніх стимулів, депресія і тривога (СМ5 Огидв, 2012, 26, 2, 135-53);
Шизоафективних розладів: які включають психотичні і афективні симптоми, цей розлад потрапляє в спектр між біполярними розладами (з депресивними і маніакальними епізодами, алкогольною і лікарською залежністю, зловживанням лікарськими засобами) і шизофренією. ..
Сіїп. Рзусніайгу, 2010, 71, 5. 2, 14-9; Редіаїг. Огидв, 2011, 13 (5), 291-302;
Глубокої депресії: ВМС Рзуспіаїгу, 2011, 11, 86;
Терапевтично резистентної депресії: дУошигпаї ої Роуспорпаптасо!оду, 0 (0), 1-16;
Тривоги: Еигореап Меигорзуспорпаптасоїоду, 2011, 21, 429-449;
Біполярних розладів: Епсерпаїе, Іп(егпабопаї 9. ої Меигорзуспорпаптасоїоду, 2011, 14, 1029- 1049; Іпіегтпаїйопаї! 9. ої Мешорзуспорпаптасоі!оду, 2012, 1-12; 9. ої Мешорзуспорпаттасо!оду, 2011, 0(0), 1-15;
Розладів настрою: -). Роуспорпаптасої. 2012, дап 11 СМ5 Огидв», 2010, 2, 131-61;
Аутизму: Сигтепі оріпіоп іп редіайіс5, 2011, 23: 621-627; у). Сііп. Рзуспіайгу, 2011, 72(9), 1270- 1276;
Хвороби Альцгеймера: У). Сііп. Рзуспіатгу, 2012, 73(1), 121-128;
Хвороби Паркінсона: Мометепі Оізогаегв, 2011, 26, 6;
Синдрому хронічної втоми: Еигореап Меигорзуспорпаптасоїоду, 2011, 21, 282-286;
Пограничного розладу особистості: .). Сійп. Р5успіайу, 2011, 72 (10), 1363-1365; 9. Сііп.
Рзуспіаїгу, 2011, 72 (10), 1353-1362;
Протизапальних ефектів при артриті: Еигореап у). ОЇ Рпапгтасоїоду, 678, 2012, 55-60.
Об'єктами винаходу є нові сполуки формули І і застосування сполук формули І! та їх фармацевтично прийнятних солей для лікування захворювань центральної нервової системи, пов'язаних з позитивними (психоз) і негативними симптомами шизофренії, зловживанням лікарськими засобами, алкогольною і лікарською залежністю, обсесивно-компульсивними розладами, когнітивними порушеннями, біполярними розладами, розладами настрою, глибокою депресією, терапевтично резистентною депресією, тривожними розладами, хворобою
Альцгеймера, аутизмом, хворобою Паркінсона, хронічним болем, пограничним розладом особистості, нейродегенеративними захворюваннями, порушеннями сну, синдром хронічної втоми, тугопорухливістю, запальними захворюваннями, астмою, хворобою Хантінгтона, СДУГ, бічним аміотрофічним склерозом, артритом, аутоїмунними захворюваннями, вірусними та грибковими інфекціями, серцево-судинними захворюваннями, офтальмологічними та запальними захворюваннями сітківки та порушеннями рівноваги, епілепсією і порушеннями розвитку ЦНС із супутньою епілепсією.
Додатковими об'єктами даного винаходу є лікарські засоби, що містять такі нові сполуки, а також способи одержання сполук формули І, комбінації сполук формули І з доступними на ринку антипсихотичними засобами, антидепресантами, анксіолітиками або нормотиміками, і способи лікування захворювань центральної нервової системи, як згадано вище.
Зо Даний винахід містить відповідні проліки сполук формули І.
Широко відомим антипсихотичним лікарським засобом для лікування шизофренії є оланзапін. Оланзапін (зипрекса) належить класу лікарських засобів, відомих як атипові антипсихотичні засоби. Інші представники цього класу включають, наприклад клозапін (клозарил), рисперидон (риспердал), арипіпразол (абіліфай) і зипрасидон (геодон).
Оланзапін схвалений до застосування для лікування психотичних розладів, довгострокового лікування біполярних розладів і в комбінації з флуоксетином для лікування депресивних епізодів, асоційованих з біполярними розладами, і для лікування терапевтично резистентної депресії.
Сполуки за даним винаходом можуть бути об'єднані з антипсихотичними лікарськими засобами, такими як оланзапін (зипрекса), клозапін (клозарил), рисперидон (риспердал), арипіпразол (абіліфай), амісульприд (соліан), азенапін (сафрис), блонансерин (лоназен), клотіапін (ентумін), ілоперидон (фанапт), луразидон (латуда), мосапрамін (кремін), паліперидон (інвега), пероспірон (люллан), кветіапін (сероквель), ремоксиприд (роксіам), сертіндол (сердолект), сульпірид (сулпірид, еглоніл), зипрасидон (геодон, зелдокс), зотепін (ніполепт), галоперидол (галдол, серенас), дроперидол (дролептан), хпорпромазин (торазин, ларгактил), флуфеназин (проліксин), перфеназин (трилафон), прохпорперазин (компазин), тіоридазин (мелларил, меллерил), трифлуоперазин (стелазин), трифлупромазин (весприн), левомепромазин (нозинан), прометазин (фенерган), пімозид (орал) і ціамемазин (терціан).
Одним з переважних втілень винаходу є комбінація, де зареєстрований для продажу антипсихотичний лікарський засіб являє собою оланзапін (зипрекса), клозапін (клозарил), рисперидон (риспердал), арипіпразол (абіліфай) або зипрасидон.
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути об'єднані з антидепресантами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (|циталопрам (целекса), есциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), флувоксамін (лувокс), сертралін (золофт, люстрал))|, інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину |дулоксетин (симбалта), мілнаципран (іксел, савелла), венлафаксин (еффексор), дезвенлафаксин (пристик), трамадол (трамал, ультрам), сибутрамін (меридіа, редуктил))|, антагоністи та інгібітори зворотного захоплення серотоніну (етоперидон (аксіомін (ахіотіп), етонін (еопіп)), лубазодон (УМ-992, УМ-35995), нефазодон (серзон, нефадар), бо тразодон (дезирел)|, інгібітори зворотного захоплення норепінефрину Іребоксетин (едронакс),
вілоксазин (вівалан), атомоксетин (страттера))|, інгібітори зворотного захоплення норепінефрину-дофаміну |бупропіон (велбутрин, зибан), дексметилфенідат (фокалін), метилфенідат (риталін, концерта))Ї, норепінефрин-дофамін- рилізинг-агенти (амфетамін (аддерал), декстроамфетамін (декседрин), декстрометамфетамін (дезоксин), ліздексамфетамін (віванс (мумапзе))), трициклічні антидепресанти (амітриптилін (елавіл (еїЇамії), ендеп (епаер)), кломіпрамін (анафраніл), дезипрамін (норпрамін, пертофран), досулепін Ідотіепін| (протіаден), доксепін (адапін, синекван), іміпрамін (тофраніл), лофепрамін (фепрапакс (Тергарах), гаманіл, ломонт (топі)), нортриптилін (памелор), протриптилін (вівактил), триміпрамін (сурмонтил)|, тетрациклічні антидепресанти (Ц(амоксапін (азендин), мапротилін (лудіоміл), міансерин (больвидон, норвал, толвон), міртазапін (ремерон)|), інгібітори моноаміноксидази
Ізокарбоксазид (марплан), моклобемід (аурорикс, манерикс), фенелзин (нардил), селегілин (-- депренілі (елдеприл, зелапар, емсам), транілципромін (парнат), пірліндол (піразидол)|, агоністи рецепторів 5-НТ1ТА (буспірон (буспар), тандоспірон (седієль (зедіеєї)), вілазодон (віїбрид)|, антагоністи рецепторів 5-НТ2 (агомелатин (вальдоксан), нефазодон (нефадар, серзон)|, селективні підсилювачі зворотного захоплення серотоніну (тіанептин).
Переважним втіленням даного винаходу є комбінація, де зареєстрований для продажу антидепресивний лікарський засіб являє собою циталопрам (целекса), есциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), сертралін (золофт, люстрал), дулоксетин (симбалта), мілнаципран (іксель, савелла), венлафаксин (еффексор) або міртазапін (ремерон).
Крім того, сполуки можуть бути об'єднані з анксіолітиками, такими як алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс (опах), алпрокс, рестил, тафіл, паксил, бретазеніл, бромазепам (лектопам (Іесіорат), лексотаніл, лексотан, бромам (Ббготат)), бротизолам (лендормін, дормекс, синтонал (5іпіопаї), ноктилан (посійап)), хлордіазепоксид (лібріум, ризолід (гізоїіа), еленіум), цинолазепам (геродорм), клоназепам (ривотрил, клонопін, ікторивіл, пакспам, клоразепат (транксен, транксиліум), клотіазепам (вератран (мегаїгап), клозан (сіо7ап), різе (піге)), клоксазолам (сепазон (зера?7оп), олкадил (оїісадії)), делоразепам (дадумир (дадитіг)), діазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалід, паке, стесолід, стедон, валіум, вівал, валаксона (маїіахопа)), естазолам (просом), етізолам (етілаам (ейаат), пасаден (разаадеп),
Зо депас (дераз)), флунітразепам (рохіпнол, флусканд, флуніпам, ронал, рогідорм (гопудогт)), флуразепам (далмадорм, далман), флутопразепам (рестас (гевзіа5)), галазепам (паксипам), кетазолам (анксон), лопразолам (дормонокт), лоразепам (ативан, теместа, тавор, лорабенз), лорметазепам (лорамет, ноктамід, проноктан), медазепам (нобріум), мідазолам (дормікум, версед, гіпновель, дормонід), німетазепам (еримін (егітіп)), нітразепам (могадон, алодорм, пасісин (расізуп), думолід, нітразадон), нордазепам (мадар, стілні (5йІпу)), оксазепам (сереста, серакс, серенід, серепакс, собрил (5орбгії), оксабенз, оксапакс), феназепам, піназепам (домар), празепам (лісанксіа (узапхіа), центракс), премазепам, квазепам (дорал), темазепам (ресторил, нормісон, еугіпнос, темаз, тенокс), тетразепам (міоластан), триазолам (гальціон, риламір (патіг)), клобазам (фризіум, урбанол (играпої)), есзопіклон (лунеста), залеплон (соната, старнок (5іагпос)), золпідем (амбіен, нітамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), зопіклон (імован, рован (гпПомапе), ксимован (хітомап); зилез (7Пе7е); зимоклон; зимован; зопітан (20ріап); зоркпон), прегабалін (лірика) і габапентин (фанатрекс, габарон, граліз, нейронтин, нупентин (пирепіїп)).
Одним з переважних втілень винаходу є комбінація, де зареєстрованим для продажу анксіолітичним лікарським засобом є алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс, алпрокс, рестил, тафіл, паксал), хпордіазепоксид (лібріум, ризолід, еленіум), клоназепам (ривотрил, клонопін, ікторивіл, паксам), діазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалід, паке, стесолід, стедон, валіум, вівал, валаксона), естазолам (просом), есзопіклон (лунеста), залеплон (соната, старнок), золпідем (амбіен, нітамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), прегабалін (лірика) або габапентин (фанатрекс, габарон, граліз, нейронтин, нупентин).
Іншим об'єктом винаходу є комбінація із стабілізаторами настрою (нормотимік), такими як карбамазепін (тегретол), ламотриджин (ламіктал), літій (ескаліт, пітан, літобід) і вальпроєва кислота (депакот).
Крім того, дані сполуки можуть бути об'єднані з сполуками з прокогнітивною дією, такими як донепезил (арисепт), галантамін (разадин), ривастигмін (екселон) і мемантин (наменда).
Переважними показаннями, при яких використовують сполуки за даним винаходом, є психотичні захворювання типу шизофренії.
Як тут використовується, термін "нижчий алкіл" означає групу з насиченим прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл,
ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 2-бутил, трет-бутил і тому подібне. Переважними алкільними групами є групи з 1-4 атомів вуглецю.
Як тут використовується, термін "нижчий алкокси" означає алкільну групу, як визначено вище, де залишок алкілу приєднаний через атом кисню.
Як тут використовується, термін "нижчий алкіл, заміщений гідрокси" означає групу, де алкільний залишок є таким, як визначено вище, де щонайменше один атом водню замінений на гідроксигрупу.
Як тут використовується, термін "нижчий алкіл заміщений галогеном" означає групу, де залишок алкілу є таким, як визначено вище, де щонайменше один атом водню замінений на атом галогену.
Термін "циклоалкіл" означає алкільне кільце з 3-6 кільцевими атомами вуглецю.
Термін "галоген" означає атом хлору, йоду, фтору і брому.
Термін "фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі" охоплює солі з неорганічними і органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота і т.п.
Одним втіленням даного винаходу є сполуки формули ІА о -ХО М
А | ках
Фе -М " (в)
В'-м хи
КОЛА, де
В'/А2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл заміщений галогеном, нижчий алкіл заміщений гідрокси, -(СНг)»--нижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНо-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або К'і Кк? можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу й ;
ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також їх фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери, наприклад, сполуки: 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіразин-2-
Ко) карбоксамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіразин-2-карбоксамід 1-(6-(азетидин-1-карбоніл)піразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метил-М-(2,2,2- трифторетил)піразин-2-карбоксамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-метоксіетил)-М- метилпіразин-2-карбоксамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-гідроксіетил)піразин-2- карбоксамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-метоксіетил)піразин-2- карбоксамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2,2,2-трифторетил)піразин-2- карбоксамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-ізопропілпіразин-2- карбоксамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)/піразин-2-карбоксамід 5-ІЗ,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндол-1-іл|-диметилпіразин-2-карбоксамід
М-(трет-бутил)-5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіразин- 2-карбоксамід
1-(5-(азетидин-1-карбоніл)піразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-метоксіетил)-М- метилпіразин-2-карбоксамід 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)/піразин-2-карбоксамід
М-циклопропіл-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2- карбоксамід
М-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін- 1- іл)піразин-2-карбоксамід
М-циклобутил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2- карбоксамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(оксетан-3-іл)піразин-2- карбоксамід або
М-(трет-бутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2- карбоксамід.
Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули ІВ (в) усу
А Лю
М М
(в) вА-м
М
Кк ІВ, де
В'/А2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл заміщений галогеном, нижчий алкіл заміщений гідрокси, -(СНг)»--нижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНо-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або Ві Кк? можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу 5
ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також їх фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери, наприклад, сполуки: 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіримідин-4- карбоксамід 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,М-диметилпіримідин-4- карбоксамід або 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,5-диметилпіримідин-4- карбоксамід.
Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули ІС о -ХохО8 М о,
М во х
М о
В-М
Ми
Кк ІС, де
В'/А2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл заміщений галогеном, нижчий алкіл заміщений гідрокси, -(СНг)»--нижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНо-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або Ві Кк? можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу
ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також їх фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери, наприклад, сполуки: 5 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,М-диметилпіримідин-2- карбоксамід або 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіримідин-2- карбоксамід.
Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули ІЮ о у о 5 « М
Ге)
Ві-М хи в ІО, де
В'/А2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл заміщений гідрокси, -(СНг)»--нижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНо-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або К' і Кк? можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу 5
ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також їх фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери, наприклад, сполука 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіридазин-3- карбоксамід.
Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули ІЕ (о)
М М
Му з І)
Кк щш-
Ге) тм хи
ТЕ, де
В'/82 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл заміщений галогеном, нижчий алкіл заміщений гідрокси, -(СНг)»--нижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНо-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або Ві Кк? можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу 5
Зо ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також їх фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери, наприклад, сполуки:
6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіколінамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіколінамід
М-циклопропіл-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піколінамід
М-(циклопропілметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін- 1- іл)упіколінамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піколінамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,З-диметилпіколінамід 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М,З-триметилпіколінамід або 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилнікотинамід.
Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули ІГ о
М і М й Те в УМ
Ге) ві-М хи в ІЕ, де
В'/82 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл заміщений гідрокси, -(СНг)»--нижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНо-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або К' і Кк? можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу 5
ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також їх фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери, наприклад, сполуки: 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилнікотинамід 1-(5-(азетидин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2,2,2- трифторетил)нікотинамід 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилнікотинамід або 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М, 2-диметилнікотинамід.
Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули І
Ге) оо, ну в о
ВМ ов, де
Ко) В'/82 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл заміщений гідрокси, -(СНг)»--нижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНо-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або К'і Кк? можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу 5
ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл;
а також їх фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери, наприклад, сполуки: 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,б-диметилпіколінамід або 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіколінамід
Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули ІН (в) й М раз | - шо 2 (в) і в ІН, де
В'/А2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл заміщений гідрокси, -(СНг)»--нижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНо-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або Ві Кк? можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу ф;
ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також їх фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери, наприклад, сполуки 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,1-диметил-1 Н-імідазол-2- карбоксамід або 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М,1-триметил-1 Н-імідазол-2- карбоксамід.
Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули Її, де А являє собою феніл або п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, що містить один або два атоми М, і амідна група -С(0)-МА'В2 утворює разом з двома сусідніми атомами вуглецю з групи А додаткове конденсоване кільце, де сполуки являють собою
М М М» М МО» М
І | І р; М и б ле на: 5:
М К Мн
Іі-а, І-Б, Іі-с.
Сполуки за даним винаходом формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способами, відомими в рівні техніки, наприклад, методиками, описаними далі, які містять а) взаємодію сполуки формули :о) т у
А, | Н й 1
Зо із сполукою формули
У-А(ВЗ)-С(0)-МА'В? 2 до сполуки формули і)
М
Ї і хи
А сл - '
М-в в І, де У являє собою СІ, Вг або І та інші групи мають значення, як описано вище і, в разі необхідності, перетворення одержаних сполук в фармацевтично прийнятні кислотно- адитивні солі; або р) взаємодію сполуки формули
Ге) с | М
А вих
А з НМКЕ'В2 за допомогою амінокарбонілування в присутності фероценпаладієвого каталізатора, з джерелом монооксиду вуглецю, переважно молібденгексакарбонілу або газоподібного СО (50 бар) до сполуки формули о
М
Али м й но ' в
В І, де Х являє собою СІ або Вг та інші групи мають значення, як описано вище, та, в разі необхідності, перетворення одержаних сполук в фармацевтично прийнятні кислотно- адитивні солі; або с) амідування сполуки формули е)
М
Ди
ХУ ше З
Н б з НМВ'В- з використанням активуючого агента, переважно є НАТО або ТВТИ, з одержанням сполук формули І (в)
М ре | и
Зм ви о ' -в 2/
Кк І, де групи мають значення, як описано вище, і, в разі необхідності, перетворення одержаних сполук в фармацевтично прийнятні кислотно- адитивні солі;
Одержання сполук формули | даного винаходу може бути здійснено шляхом послідовного або конвергентного синтезів. Шляхи синтезу сполук даного винаходу показані на наведених далі схемах. Знання, необхідні для проведення даної реакції і очищення одержаних продуктів, відомі фахівцям в даній області техніки. Замісники та індекси, використані в наступному далі описі способів, мають значення, наведене в даному описі раніше, якщо не вказано інше.
Більш детально, сполуки формули | можуть бути одержані наведеними нижче способами, способами, наведеними в розділі Приклади, або аналогічними способами. Відповідні реакційні умови для окремих стадій реакцій відомі фахівцеві в даній області техніки. Послідовність реакцій не обмежується послідовністю, показаною на схемах, однак в залежності від вихідних речовин і відповідної їм реакційної здатності послідовність стадій реакцій можна змінювати на свій розсуд. Вихідні речовини або є у продажу, або можуть бути одержані способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними в розділі Приклади, або способами, відомими в даній галузі техніки.
Схема 1 о 0 М-А-ВЗ-СОМВВ2 о
М М й М
А | і ? Ї | Х й м 1 ХА я - див! 10 . . . . . ) . . . . .
Сполука формули І, де А - заміщені піразини, піримідини, піридазини, піридини, імідазоли і конденсовані кільця може бути одержана зв'язуванням сполук 1 (М/О2014/202493 АТ) з арил- галогенідами 2 (М-СЇ, ВГ, І) в присутності йодиду міді (І), ліганда, такого як М,М'- диметилетилендіамін і основи, наприклад, карбонату калію.
Схема 2 ; і ї Їде х і І щей яд й м На жа
ЦІ Що Мн їні пнеттнттютссфх ве» нт и ший пе но и ; мае г х
М Ї; о М З І. ї й А й
Ах | Ж ай ай я во -- шт і
СО атмосфера, же онНМАЧче х.
Н на Її ше шо ех,
Ек, х н нн їй
Мо га о ц АС
З Би і Кк
Сполуки формули 4 можуть бути синтезовані за допомогою сполук 1 (М/О2014/202493 АТ) і арилгалогенідів З (М-СІ, ВГ, І) в присутності йодиду міді (І), ліганда, такого як М,М'- диметилетилендіамін, і основи, наприклад карбонату калію. Кінцеві сполуки І можуть бути одержані з сполук 4 (з ХАСІ або Ві) шляхом амінокарбонілування в присутності фероценпаладієвого каталізатора, з джерелом монооксиду вуглецю, переважно молібденгексакарбонілу (0.3 екв.) або з газоподібним СО (50 бар).
Схема З я і рак ї я св. щ. с не диня фен
Ше шко ж-к-вв.воон | Го м. ши чі пи о ца сан се и в ее а а шк й й ЩЕ чи
Ма КІ що р в кй т пе
Ск
В дктивуючий жеент і онМаче х / де й
Ї і ей песня де те її я шт хр ще В вин
І Ще
Сполуку формули І може бути одержано зв'язуванням сполук 1 (М/О2014/202493 А1) і кислотних арилгалогенідів 5 (М-СІ, Ві, І) в присутності основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію. Потім проводять амідування сполук б з використанням активуючого агента, переважно НАТИи або ТВТИ, приводячи до цільових сполук І.
Експериментальна частина
Наступні приклади наведені для ілюстрації винаходу. Вони не повинні розглядатися як обмежуючі обсяг даного винаходу, але скоріше як такі, що є характерними представниками.
Абревіатури: Вос, І-бутилоксикарбоніл; ОІРЕА, діізопропілетиламін; ОМАР, диметиламінопіридин; ОМЕ, диметилформамід; ОМ5О, диметилсульфоксид; ЕОСІ, 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід; ЕАс, етилацетат; НАТИ, 1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н- 1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридинію 3-оксид гексафторфосфат;
НОВІ, 1-гідроксибензотриазол; МеоН, метанол; ММР, М-метил-2-піролідон; РМВ, р- метоксибензил; ТВТИ, О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М -тетраметилуронію тетрафторборат;
ТФО, трифтороцтова кислота; ТГФ, тетрагідрофуран.
Загальне: Хроматографія на силікагелі проводилася або з використанням картриджів, наповнених силікагелем (колонки ІБОГШТЕ?, колонки ТЕГО5БТМ Ріазі) або силіка-МН2 гелем (колонки ТЕГО5ТМ Ріазп МН2) на хроматографі ІЗСО Сотрбі Ріазпй Сотрапіоп або на скляних колонках з силікагелем 60 (32-60 меш, 60 А). МО: Мас-спектри (М5) вимірювалися за допомогою методу позитивного або негативного іонорозпилювання на обладнанні РегКіп-ЕІтег 5СІЕХ АРІ 300.
Приклад 1 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіразин-2- карбоксамід о
Її
Же ж (в) и
М. 7 а) 1-(6-Бромопіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (о)
М М
Ох яра
З,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2д-он (1200 мг, 4.74 ммоль, Екв: 1,
МО2014/202493 АТ) 2,6-дибромопіразин (1.35 г, 568 мкмоль, Екв: 1.2), йодид міді (І) (90.2 мг, 474 мкмоль, Екв: 0.1), трансо-Мм,М-диметилциклогексан 1,2-діамін (135 мг, 149 мкл, 947 мкмоль,
Екв: 0.2) і карбонат калію (1.31 г, 9.47 ммоль, Екв: 2) розчинили в дегазованому 1,4-діоксані (15 мл) в інертній атмосфері. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С і перемішували протягом 16 г.
Неочищену реакційну суміш охолодили, потім розбавили етилацетатом і промили насиченим бікарбонатом натрію. Органічні фази об'єднали і промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (920 мг, 47 95). М5 (т/727)-412.1 (МАНІ
Бр) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіразин-2- карбоксамід (в)
ЩО )
Ае ж (є) ми
М
7 1-(6-Бромопіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (140 мг, 341 мкмоль, Екв: 1), диметиламіну гідрохлорид (41.7 мг, 512 мкмоль, Екв: 1.5), трибутиламін (190 мг, 243 мкл, 1.02 ммоль, Екв: 3.00), тетраетиламонію хлорид (10.6 мг, 64 мкмоль, Екв: 0.188) і молібденгексакарбоніл (25.1 мг, 95.2 мкмоль, Екв: 0.279) об'єднали з діетиленгліколю диметиловим ефіром (З мл). Реакційну суміш нагріли до 150 "С і перемішували протягом 20 г.
Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом і потім розбавили етилацетатом і промили 1 н. соляною кислотою і водою. Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (60 мг, 48 95), М5 (т/2)-403.3 |(М.--НІ"
Приклад 2 6-(3,3-диметил-6-(2-метиппіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіразин-2карбоксамід (9)
У )
М
Же ж (в) ий
М а)1-(6-Хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (е)
М М
Же ж - сі -их
З,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (З Г, 11.8 ммоль, Екв: 1,
МО2014/202493А1), 2-бромо-6-хлорпіразин (2.98 г, 15.4 ммоль, Екв: 1.30), йодид міді (І) (226 мг, 1.18 ммоль, ЄЕкв: 0.10), карбонат калію (3.27 г, 23.7 ммоль, Екв: 2) і трано-М,М- диметилциклогексан 1,2-діамін (347 мг, 385 мкл, 2.37 ммоль, Екв: 0.20) об'єднали з дегазованим 1,4-діоксаном (30 мл) в інертній атмосфері. Реакційну суміш нагріли до 110 "С і перемішували протягом 20 г. Реакційну суміш влили в насичений бікарбонат натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Органічні шари об'єднали і промили водою і сольовим розчином і на закінчення висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (2 г, 46 95). М5 (пт/2)-366.2 МАНІ.
Бр) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М-метилпіразин-2- карбоксамід о роза, г ж |) й й-
В реакторному автоклаві 1-(6-хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5- іл)індолін-2-он (1000 МГ, 2.13 ммоль, Екв: 1), 11 - бісідифенілфосфіно)фероценпаладій(ПІ)дихлориду дихлорметановий аддукт (178 мг, 218 мкмоль, Екв: 0.0798), метиламіну гідрохлорид (277 мг, 4.1 ммоль, Екв: 1.5), триетиламін (836 мг, 1.15 мл, 4.1 ммоль, Екв: 3) об'єднали з тетрагідрофураном (20 мл) і перемішували під тиском 50 атмосфер монооксиду вуглецю при 110 "С протягом 18 г.
Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (900 мг, 84 9).
М5 (т/2)-389.3 (М.-НІ".
Приклад З 1-(6-(Азетидин-1-карбоніл)піразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (9)
Її )
Же ж (в) и о 1-(6-Хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (140 мг, 383 мкмоль, Екв: 1, Приклад 2а), азетидин (26.8 мг, 31.6 мкл, 459 мкмоль, Екв: 1.2), трибутиламін (78 мг, 100 мкл, 421 мкмоль, Екв: 1.1), тетраетиламонію хлорид (12.7 мг, 76.5 мкмоль, Екв: 0.2) і молібденгексакарбоніл (20.2 мг, 76.5 мкмоль, Екв: 0.2) об'єднали з діеєтиленгліколю диметиловим ефіром (2.8 мл). Реакційну суміш нагрівали до 150 "С і перемішували протягом 20 г.
Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом і потім розбавили етилацетатом і промили 1 н. соляною кислотою і водою. Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, з наступною препаративною
ВЕРХ з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (28 мг, 17 95). М5 (т/2)-415.2
ІМ-АНІ..
Приклад 4 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метил-М-(2,2,2- трифторетил)піразин-2-карбоксамід ге) о )
Же ж |в) Е яд й я
Зо 7 1-(6-Хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (140 мг, 383 мкмоль, Екв: 1, Приклад 2а), метил(2,2,2-трифторетил)аміну гідрохлорид (68.7 мг, 459 мкмоль,
Екв: 1.2), трибутиламін (156 мг, 200 мкл, 842 мкмоль, Екв: 2.2) тетраетиламонію хлорид (12.7 мг, 76.5 мкмоль, Екв: 0.2), молібденгексакарбоніл (20.2 мг, 76.5 мкмоль, Екв: 0.2) об'єднали з діетиленгліколю диметиловим ефіром (2.8 мл). Реакційну суміш нагріли до 150 "С і перемішували протягом 20 г. Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом і потім розбавили етилацетатом і промили 1 н. соляною кислотою і водою. Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, з наступною препаративною
ВЕРХ з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (25 мг, 13 95). М5 (т/2)-471.2
ІМ-ААНІ..
Приклад 5 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-метоксіетил)-М- метилпіразин-2-карбоксамід іо)
М М
Же ж (в)
Й /
Й-о
Приклад 5 одержали з 1-(б-хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін- 2-ону (Приклад га) і 2-метокси-М-метилетанаміну за аналогією з прикладом З з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (32 95), у вигляді безбарвного масла. М5 (т/2)-447.2 |((М.--Н)Я.
Приклад 6 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-гідроксіетил)піразин-2- карбоксамід (о)
І ) обу
М-- нм, Тон
Приклад 6 одержали з 1-(6-бромопіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін- 2-ону (Приклад Та) і етаноламіну за аналогією з прикладом З з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (65 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/2) -119.3 (МАН).
Приклад 7 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-метоксіетил)піразин-2- карбоксамід ге)
Її )
Ае ж (в) ий / нм. Йо
Приклад 7 одержали з 1-(б-хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін- 2-ону (Приклад 2а) і 2-метоксіетанаміну за аналогією з прикладом З з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (36 90), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (т/27)-33.2 |((М--Н)Ч.
Приклад 8 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2,2,2-трифторетил)піразин-2- карбоксамід (в) /щ )
Е
М р. зо нм
Приклад 8 одержали з 1-(б-хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін- 2-ону (Приклад 2а) і 2,2,2-трифторетанаміну за аналогією з прикладом З з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (45 90), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (т/2)-457.3 (М--Н)У.
Приклад 9 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-ізопропілпіразин-2- карбоксамід о
Її )
А ж (в) ми й
Приклад 9 одержали з 1-(б-хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін- 2-ону (Приклад га) і пропан-2-аміну за аналогією з прикладом 3, з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (50 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/2)-417.3 (МАН).
Приклад 10 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)/піразин-2-карбоксамід ге) ло )
Же ж (в) й чн 1-(6-Хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (140 мг, 383 мкмоль, Екв: 1, Приклад 2а), амоній 7М в Мен (547 мкл, 3.83 ммоль, Екв: 10), трибутиламін (78 мг, 100 мкп, 421 мкмоль, Екв; 1.1), тетраетиламонію хлорид (12.7 мг, 76.5 мкмоль, Екв: 0.2) і молібденгексакарбоніл (20.2 мг, 76.5 мкмоль, Екв: 0.2) об'єднали з діеєтиленгліколю диметиловим ефіром (2.8 мл). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С і перемішували протягом 20 г.
Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом і потім розбавили етилацетатом і промили 1 н. соляною кислотою і водою. Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (20 мг, 14 95), М5 (т/2)-375.2 |(М.-НІ".
Приклад 11 5-ІЗ,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндол-1-іл|-диметилпіразин-2-карбоксамід ге) її )
Же ж і 4 ми а) 1-(5-Бромопіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он о
Її )
Же ж 8,
Вг
З,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (600 мго 2.37 ммоль, Екв: 1,
МО2014/202493А1), 2,5-дибромопіразин (676 мг, 2.84 ммоль, Екв: 1.2), йодид міді (І) (45.1 мг, 237 мкмоль, Екв: 0.1), трансо-М,М-диметилциклогексан 1,2-діамін (67.4 мг, 74.7 мкл, 474 мкмоль,
Зо Екв: 0.2) і карбонат калію (655 мг, 4,74 ммоль, Екв: 2) розчинили в дегазованому 1,4-діоксані (8 мл). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 16 г в інертній атмосфері. Реакційну суміш влили в насичений карбонат натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Органічні шари об'єднали і промили водою і сольовим розчином і на закінчення висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (328 мг, 33 95), М5 (т/2)-412.2 МАНІ". р) 5-ІЗ,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндол-1-іл|-диметилпіразин-2-карбоксамід (в) /Щ )
Же ж - 4 ми 1-(5-Бромопіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (328 мг, 799 мкмоль, Екв: 1), диметиламіну гідрохлорид (97.8 мг, 1.2 ммоль, Екв: 1.5), трибутиламін (445 мг, 570 мкл, 2.4 ммоль, Екв: 3.00), тетраетиламонію хлорид (24.8 мг, 150 мкмоль, Екв: 0.187) і молібденгексакарбоніл (58.8 мг, 223 мкмоль, Екв: 0.278) об'єднали з діетиленгліколю диметиловим ефіром (6.56 мл). Реакційну суміш нагріли до 150 "С і перемішували протягом 20 г.
Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом і потім розбавили етилацетатом і промили 1 н. соляною кислотою і водою. Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (105 мг, 32 95), М5 (т/2)-403.2 (МАНІ.
Приклад 12
М-(трет-бутил)-5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіразин- 2-карбоксамід о у ) р ж
М-. ри. ми
З,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (200 мг, 790 мкмоль, Екв: 1,
УМО2014/202493 АТ), 5-бромо-М-(трет-бутил)-М-метилпіразин-2-карбоксамід (322 мг, 1.18 ммоль,
Екв: 1.50), карбонат калію (218 мг, 1.58 ммоль, Екв: 2.00), йодид міді (І) (15 мг, 79 мкмоль, Екв: 0.10) ї М,М,2-диметилетан-1,2-діамін (14.1 мг, 17.2 мкл, 158 мкмоль, Екв: 0.20) об'єднали з дегазованим ацетонітрилом (б мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагріли до 100 "С і перемішували протягом 24 г. Неочищену реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, потім розбавили етилацетатом і промили насиченим карбонатом натрію і водою. Органічні фази
Зо об'єднали і промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (320 мг, 91 95). М5 (т/2)-445.3 (МАНІ.
Приклад 13 1-(5-(Азетидин-1-карбоніл)піразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (в) у )
Же ж - о
1-(5-Бромопіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (140 мг, 341 мкмоль, Екв: 1, Приклад 114), азетидин (28.2 мкл, 409 мкмоль, Екв: 1.2), трибутиламін (69.6 мг, 89.2 мкл, 375 мкмоль, Екв: 1.1), тетраетиламонію хлорид (11.3 мг, 68.2 мкмоль, Екв: 0.2) і молібденгексакарбоніл (18 мг, 68.2 мкмоль, Екв; 0.2) об'єднали з діетиленгліколю диметиловим ефіром (2.8 мл). Реакційну суміш нагріли до 150 "С і перемішували протягом 20 г.
Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом і потім розбавили етилацетатом і промили 1 н. соляною кислотою і водою. Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, з наступною препаративною
ВЕРХ з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (27 мг, 19 95), М5 (т/2)-415.2
ІМ-АНІ..
Приклад 14 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-метоксіетил)-М- метилпіразин-2-карбоксамід о о )
Же ж
М--. ми о
Приклад 14 одержали з 1-(5-бромопіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5- ілліндолін-2-ону (Приклад 11а) і 2-метокси-М-метилетанаміну за аналогією з прикладом 13 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (26905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (т/27)-447.3 (М-АНН)А.
Приклад 15 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)/піразин-2-карбоксамід
Ге) /Щ )
Же ж - о Мн.
Приклад 15 одержали з 1-(5-бромопіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5- ілліндолін-2-ону (Приклад 11а) за аналогією з прикладом 10 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (29 95) у вигляді білого осаду. М5 (т/2)-375.2 (М--Н).
Приклад 16 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіримідин-4- карбоксамід ог
М М
АХ ше (є) а) 2-хлор-М-метилпіримідин-4-карбоксамід
СІ
М н ще (9) 2-Хлорпіримідин-4-карбонову кислоту (100 мг, 631 мкмоль, Екв: 1), тіонілхлорид (82.5 мг, 50.6 мкл, 694 мкмоль, Екв: 1.1) і диметилформамід (4.61 мг, 4.88 мкл, 63.1 мкмоль, Екв: 0.1)
об'єднали з толуолом (2.1 мл). Реакційну суміш нагріли до 120 "С і перемішували протягом 2 г.
Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Реакційну суміш розбавили дихлорметаном (4.2 мл). М,М-діїззопропілетиламін (245 мг, 330 мкл, 1.89 ммоль, Екв: 3) і метанаміну гідрохлорид (46.8 мг, 694 мкмоль, Екв: 1.1) додали при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 г. Реакційну суміш влили в воду (25 мл) і екстрагували дихлорметаном (2х20 мл). Органічні шари висушили над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (78 мг, 72 95). М5 (т/2)-172.2 |М.-НІ".
Бр) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіримідин-4- карбоксамід уст.
Ме М
Же ще 5 (в)
У пробірці для роботи під тиском аргон барботували через суспензію 3,3-диметил-6-(2- метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (100 мг, 395 мкмоль, Екв: 1, УМО2014/202493 АТ), 2-хлор-М- метилпіримідин-4-карбоксаміду (75 мг, 437 мкмоль, Екв: 1.11) і карбонату цезію (193 мг, 592 мкмоль, Екв: 1.5) в 1,4-діоксані (3.95 мл) протягом 5 хвилин. Ксантфос (22.8 мг, 39.5 мкмоль,
Екв; 01) ї трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (36.2 мг, 39.5 мкмоль, Екв: 0.1) додали і пробірку закрили і реакційну суміш нагріли до 110 С протягом ночі в атмосфері аргону.
Ксантфос (22.8 мг, 39.5 мкмоль, Екв: 0.1) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (36.2 мг, 39.5 мкмоль, Екв: 0.1) додали знову в атмосфері аргону і реакційну суміш нагрівали до 1107 протягом 24 г.
Залишок евапорували під вакуумом і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді світло-жовтого осаду (110 мг, 71 95), М5 (т/727)-389.2
ІМ-АНІ..
Приклад 17 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,М-диметилпіримідин-4- карбоксамід уст»
М М
Ху С (г) а) 2-хлор-М,М-диметилпіримідин-4-карбоксамід
СІ з-м у
Коо) о
Приклад 17а одержали з 2-хлорпіримідин-4-карбонової кислоти з диметиламіну гідрохлоридом за аналогією з прикладом 1ба з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (73 Фо) у вигляді коричневого осаду.
М5 (т/2)-186.1 (МАН).
Бр) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,М-диметилпіримідин-4- карбоксамід ог
МИ М
Ху С (о)
Приклад 175 одержали З З,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (М/О2014/202493 АТ) з 2-хлор-М,М-диметилпіримідин-4-карбоксамідом за аналогією з прикладом 160 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (6890), у вигляді жовтого осаду. М5 (т/27)-403.3 (М-АНН)А.
Приклад 18 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,5-диметилпіримідин-4- карбоксамід во
М М
Же ж ча - а) 2-хлор-М,5-диметилпіримідин-4-карбоксамід
СІ
М Нн їж М. (9) 2-хплор-5-метилпіримідин-4-карбонову кислоту (40 мг, 232 мкмоль, Екв: 1), оксалілхлорид (88.3 мг, 60.9 мкл, 695 мкмоль, Екв: 3) і диметилформамід (1.69 мг, 1.79 мкл, 23.2 мкмоль, Екв: 0.1) об'єднали з дихлорметаном (2,32 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 г. Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Реакційну суміш розбавили дихлорметаном (2.32 мл) і М,М-діїізопропілетиламін (89.9 мг, 121 мкл, 695 мкмоль, Екв: 3) і метанаміну гідрохлорид (17.2 мг, 255 мкмоль, Екв: 1.1) додали при 0 "0.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 г. Реакційну суміш влили в воду (25 мл) і екстрагували дихлорметаном (2х20 мл). Органічні шари висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (46 мг, 100 95). М5 (т/2)-186.1 (МАНІ.
Бр) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,5-диметилпіримідин-4- карбоксамід ус»
М М
Же їж ча -
Приклад 186 одержали З 3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (МО2014/202493 АТ) з 2-хлор-М, 5-диметилпіримідин-4-карбоксамідом за аналогією з прикладом 160 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (5890), у вигляді світло- коричневого осаду.
Зо М5 (т/2)-403.3 (МАН).
Приклад 19 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,М-диметилпіримідин-2- карбоксамід
(в) її )
Же г
М
(в) а) 4-хлор-М,М-диметилпіримідин-2-карбоксамід
СІ мо що 7-
М
Ге) 4-Хлорпіримідин-2-карбонову кислоту (600 мг, 3.78 ммоль, Екв: 1), 2-(1Н- бензо|д1(1,2,3|гриазол-1-іл)-1,1,3,3-тераметилізоуронію тетрафторборат (1.46 г, 4.54 ммоль, Екв: 1.20) ї М.М-діїзопропілетиламін (2.5 г, 3.37 мл, 18.9 ммоль, Екв: 5.00) об'єднали з безводним диметилформамідом (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хв., потім диметиламіну гідрохлорид (346 мг, 4.16 ммоль, Екв: 1.10) додали.
Реакційну суміш перемішували при 22"С протягом 16 г. Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Залишок розбавили насиченим бікарбонатом натрію і екстрагували дихлорметаном (х2). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді оранжевого масла (8 95). М5 (т/2)-186.1 ІМ.АНГ..
Бр) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,М-диметилпіримідин-2- карбоксамід (в)
М М
Ж р М Х
М 4 іде
М
(е)
З,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (70 мг, 276 мкмоль, Екв: 1,
МО2014/202493А1) і гідрид натрію (12.2 мг, 304 мкмоль, ЄЕкв: 1.10) об'єднали з диметилацетамідом (2 мл). 4-хлор-М,М-диметилпіримідин-2-карбоксамід (56.4 мг, 304 мкмоль,
Екв: 1.10) додали через 10 хв. Реакційну суміш нагріли до 110 "С і перемішували протягом 24 г в атмосфері азоту. Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Залишок розбавили насиченим бікарбонатом натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази промили водою і сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого осаду (15 мг, 12 95). М5 (т/2)-403.2 МАНІ.
Приклад 20 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М-метилпіримідин-2-
Ко) карбоксамід (в) дО )
А 2 М. й (в) а) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)/піримідин-2-карбонова кислота
(в)
Її )
Же ща
М
(е) 3.3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2д-он (150 мг, 592 мкмоль, Екв: 1,
МО2014/202493 АТ) об'єднали з диметилформамідом (2 мл). Гідрид натрію (59.2 мг, 1.48 ммоль, Екв: 2.50) додали. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім 4-хлорпіримідин-2-карбонову кислоту (98.6 мг. 622 мкмоль, Екв: 1.05) додали і перемішування продовжили при кімнатній температурі протягом ночі, потім при 80 "С протягом 24 г. Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Залишок влили в насичений бікарбонат натрію і промили етилацетатом (2х). Водний шар підкислили соляною кислотою 2 н і потім знову екстрагували етилацетатом (Зх). Органічні шари об'єднали і висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого осаду (135 мг, 48 905). М5 (т/27)-376.2 |МАНІ".
Бр) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіримідин-2- карбоксамід (в) у )
А г ч й (в) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піримідии-2-карбонову кислоту (70 мг, 186 мкмоль, Екв: 1), О-Ібензотриазол-1-іліІ)-М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат (92.6 мг, 280 мкмоль, Екв: 1.50) і М.,М-діїізопропілетиламін (72.3 мг, 97.7 мкл, 559 мкмоль, Екв: 3.00) об'єднали з диметилформамідом (З мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв, потім метанамін 2М в тетрагідрофурані (112 мкл, 224 мкмоль, Екв: 1.20) додали і перемішування продовжили при кімнатній температурі протягом 16 г. Потім 1 еквівалент кожного реагента додали знову і перемішування продовжили при кімнатній температурі протягом додаткових 24 г. Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом.
Неочищену суміш потім розбавили насиченим бікарбонатом натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні фази промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білої піни (20 мг, 24 Фо). М5 (т/2)-389.3 (М--НІ".
Приклад 21 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіридазин-3-
Ко) карбоксамід (е) од - М о /
І а) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-ілупіридазин-3-карбонова кислота
(в) - М 4 о о он
З,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (500 мг, 1.97 ммоль, Екв: 1,
МО2014/202493 АТ) об'єднали з диметилацетамідом (б мл). Карбонат калію (409 мг, 2.96 ммоль, Екв: 1.50) потім метил б-хлорпіридазин-3-карбоксилат (443 мг, 2.57 ммоль, Екв: 1.30) додали. Реакційну суміш нагріли до 110 "С і перемішували протягом З днів.
Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Залишок помістили в насичений бікарбонат натрію і промили етилацетатом (2х). Водний шар підкислили соляною кислотою 2 н і потім знову екстрагували етилацетатом (Зх). Органічні шари об'єднали, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом з одержанням необхідного продукту у вигляді коричневого масла (29 905). М5 (т/72)-376.2 МАНІ".
Бр) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіридазин-3- карбоксамід (в) 7, - М з, 4 ми 6-(3.3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-ілупіридазин-З-карбонову кислоту (215 мг, 573 мкмоль, Екв: 1), 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1Н-1,2,3-триазолої|4,5Бб|піридинію 3- оксиду гексафторфосфат (444 мг, 1.15 ммоль, Екв: 2.00) і М,М-діїізопропілетиламін (453 мг, 612 мкл, 3.44 ммоль, Екв: 6.00) об'єднали з диметилформамідом (4 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв, потім диметиламіну гідрохлорид (71.5 мг, 859 мкмоль, Екв: 1.50) додали і перемішування продовжили при кімнатній температурі протягом 16 г. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом. Залишок потім розбавили насиченим бікарбонатом натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднані органічні шари промили сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, з наступною препаративною
ВЕРХ з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (30 мг, 13 95). М5 (т/2)-403.3
ІМ-АНІ..
Приклад 22 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіколінамід о
Її )
М р п» е)
Зо У пробірці для роботи під тиском аргон барботували через суспензію 3,3-диметил-б- (2метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (50 мг, 197 мкмоль, Екв: 1, ММО2014/202493 АТ), б-хлор-М- метилпіколінаміду (40.4 мг, 237 мкмоль, Екв: 1.2) і карбонату цезію (83.6 мг, 257 мкмоль, Екв: 1.3) в діоксані (987 мкл) протягом 5 хвилин. Ксантфос (22.8 мг, 39.5 мкмоль, Екв: 0.2) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (36.2 мг, 39.5 мкмоль, Екв: 0.2) додали і реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 1 дня в атмосфері аргону.
Залишок евапорували під вакуумом і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, з наступною препаративною ВЕРХ з одержанням необхідного продукту у вигляді світло-жовтого осаду (45 мг, 58 Об).
М5 (т/2)-388.2 (М.-НІ".
Приклад 23 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіколінамід о
Її
Ху ще о! а) 6-бромо-М,М-диметилпіколінамід
Вг мо ще о
Приклад 23а одержали з 6-бромопіколінової кислоти з диметиламіну гідрохлоридом за аналогією з прикладом 1ба з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (64 95), у вигляді жовтого масла.
М5 (т/2)-229/231 (М.Н. р) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіколінамід (в)
М М
Ж - М у
М жк М. о
У пробірці для роботи під тиском аргон барботували через суспензію 3,3-диметил-б- (2метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (80 мг, 316 мкмоль. Екв: 1, УМО2014/202493 АТ), 6-бромо-
М,М-диметилнікелінаміду (109 мг, 474 мкмоль, Екв: 1.5) і карбонату калію (87.3 мг, 632 мкмоль,
Екв: 2) в ацетонітрилі (1.58 мл) протягом 5 хвилин. Иодид міді (І) (12 мг, 63.2 мкмоль, Екв: 0.2) і
М,М'-диметилетилендіамін (7.59 мг, 8.45 мкл, 126 мкмоль, Екв: 0.4) додали, пробірку закрили і реакційну суміш нагріли до 120 "С протягом ночі в атмосфері аргону.
Залишок евапорували під вакуумом і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді світло-жовтого осаду (125 мг, 95 95), М5 (т/72)-402.3
ІМ-АНІ".
Приклад 24
М-циклопропіл-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піколінамід (е)
Я, - М н
ОО
(в) а) 6-бромо-М-циклопропілпіколінамід
Вг я в)
Приклад 24а одержали з б-бромопіколінової кислоти з циклопропанаміном за аналогією з прикладом 16ба з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (70 905), у вигляді жовтого в'язкого масла.
М5 (т/2)-241/243 (М.Н).
Юр) М-циклопропіл-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піколінамід (в) у ) 5 (в)
Приклад 24р одержали з /3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УММО2014/202493 АТ) з 6б-бромо-М-циклопропілпіколінамідом за аналогією з прикладом 2356 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (98 95), у вигляді світло-жовтої піни. М5 (іт/2)-414.3 (МАН).
Приклад 25
М-(циклопропілметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін- 1- іл)упіколінамід (в
ЩО ) р би
З в) а) 6-бромо-М-(циклопропілметил)піколінамід
Вг
М Н бу
Ге;
Приклад 24а одержали з б-бромопіколінової кислоти з циклопропілметанаміну гідрохлоридом за аналогією з прикладом 1ба з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (72 9), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (т/2)-255/257 ("М.Н
Бр) М-(циклопропілметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1- іл)упіколінамід ге)
Її )
Же би (в)
Приклад 250 одержали з /З3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) з 6б-бромо-М-(циклопропілметил)піколінамідом за аналогією з прикладом 235 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (99 90), у вигляді світло-жовтої піни. М5 (т/27)-428.3 (М-АНН)А.
Приклад 26 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піколінамід (в)
Її ) ре С» о)
Приклад 26 одержали З З,З3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) з 6-бромпіколінамідом за аналогією з прикладом 2360 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (49 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/2)-374.2 (("М-АН)УЯ.
Приклад 27 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,З-диметилпіколінамід (о) у )
Же /й М ЧІ (о) а) б-хлор-М,З-диметилпіколінамід
СІ
М н й Х М о)
Приклад 27а одержали з б-хлор-3З-метилпіколінової кислоти з метанаміну гідрохлоридом за аналогією з прикладом 1ба з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (70 90), у вигляді білого осаду.
М5 (т/2)-185.0 (МАН). р) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,З-диметилпіколінамід (е)
Її
Н
Ж й М М. (в)
Приклад 270 одержали з /З3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УММО2014/202493 АТ) з б6-хлор-М,З-диметилпіколінамідом за аналогією з прикладом 22 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (79 Фо), у вигляді оранжевого осаду. М5 (іт/2)-402.3 (МАНІ.
Приклад 28 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М,З-триметилпіколінамід (е)
Її )
Же ї М Ко (о) а) б-хлор-М,М,З-триметилпіколінамід
СІ
М
У в)
Приклад 28а одержали з 6б-хлор-3-метилпіколінової кислоти з диметиламіну гідрохлоридом за аналогією з прикладом 1ба з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (77 905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (т/72)-199.1 (МАНІ. р) 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М,З-триметилпіколінамід о у )
Же й М ко (в)
Приклад 28р одержали з /3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
ММО2014/202493 АТ) з 6б-хлор-М,М,З-триметилпіколінамідом за аналогією з прикладом 22 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (91 905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (т/27)-416.2 (МАН).
Приклад 29 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилнікотинамід (в)
Її )
Ж з) / б
З,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (100 мг, 395 мкмоль, Екв: 1,
УМО2014/202493 АТ) об'єднали з диметилацетамідом (2 мл). Карбонат калію (109 мг, 790 мкмоль, Екв: 2.00) ї б-хлор-М,М-диметилнікотинамід (87.5 мг, 474 мкмоль, Екв: 1.20) додали.
Реакційну суміш нагріли до 110 "С і перемішували протягом більше ніж 4 дні.
Реакційну суміш влили в насичений бікарбонат натрію і екстрагували етилацетатом (2х).
Органічні шари об'єднали і промили водою і сольовим розчином. Органічну фазу висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і евапорували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білої піни (70 мг, 44 90). М5 (т/2)-402.3 (М.--НІ".
Приклад 30 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилнікотинамід (в) ех М
Же
М жк т
М-- о
Приклад 30 одержали З З,З3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) з 5-бромо-М,М-диметилнікотинамідом ((292170-96-8)Ї) за аналогією з прикладом Та з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (56 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/27)-402.2 (М.Н).
Приклад 31 1-(5-(Азетидин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он ге)
Її ) жде
М- (о) а) Азетидин-1-іл(х-бромпіридин-3-іл)уметанон
Вг жк і
М-- (9)
Приклад З1а одержали з 5-бромнікотинової кислоти і азетидину за аналогією з прикладом 19а з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (87 90), у вигляді жовтого осаду. М5 (т/27)-242.9 (М-АН)А. р) 1-(5-(Азетидин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он 1Ф) / )
Же ЇЇ Їх І
М--. (Ф)
Приклад 3160 одержали з /3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) і азетидин-1-іл(5-бромпіридин-3-іл)уметанону за аналогією з прикладом а з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (65 95), у вигляді жовтого осаду. М5 (т/2) - 414.2 (МАНІ.
Приклад 32 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2,2,2- трифторетил)нікотинамід (о)
Ме М КЕ
Ши ж Оу
М-- (в) а) 5-бромо-М-(2,2,2-трифторетил)нікотинамід
Ве КЕ
Е жк н/-
М- (в)
Приклад 32а одержали з 5-бромнікотинової кислоти і 2,2,2-трифторетиламіну за аналогією з прикладом 19а з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (50 95), у вигляді світло-жовтого осаду.
М5 (т/2)-285.0 (МАН).
Бр) 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін- 1-іл)-М-(2,2,2- трифторетил)нікотинамід (о)
М» М КЕ ноя
Ж й Х М
М-. (в)
Приклад 320 одержали з /З3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) і 5-бромо-М-(2,2,2-трифторетил)нікотинаміду за аналогією з прикладом Та з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (13 95), у вигляді жовтого осаду. М5 (т/2) - 456.3 (МАН).
Приклад 33 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилнікотинамід о
І иа
Мі-. (о) а) 5-бромо-М-метилнікотинамід
Вг жк чн
М- (Ф)
Приклад ЗЗа одержали з 5-бромнікотинової кислоти і метиламіну гідрохлориду за аналогією з прикладом 19а з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (95 Фо), у вигляді жовтого осаду.
М5 (т/2)-214.9 (МАН). р) 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилнікотинамід о
І ) о
М-- (с)
Приклад З33р одержали з /3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) і 5-бромо-М-метилнікотинаміду за аналогією з прикладом 1а з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (78 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/2)-388.2 (М.Н).
Приклад 34 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,б-диметилпіколінамід (в)
І ж де
М
(о) а) 4-хлор-М,б-диметилпіколінамід
СІ н дк Щ
М
Ге)
Приклад З34а одержали з 4-хлор-б-метилпіколінової кислоти і метанаміну гідрохлориду за аналогією з прикладом 1ба з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (40 95), у вигляді білого осаду.
М5 (т/2)-185.0 (МАН). р) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,б-диметилпіколінамід ге)
І ) щи де
М с)
Приклад 34р одержали з /3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УММО2014/202493 АТ) і 4-хлор-М,б-диметилпіколінаміду за аналогією з прикладом 22 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (84905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (т/27)-402.3 (М-АНН)А.
Приклад 35 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіколінамід ге)
Її ) ле З
ЗМ
(в)
Приклад 35 одержали з /3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) і 4-хлор-М-метилпіколінаміду за аналогією з прикладом 166 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (25 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/2)-388.2 (М.Н).
Приклад 36 3-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-6-метил-6, 7-дигідро-5Н- піроло|3,4-б|піридин-5-он (в)
Її )
Же й Х о
М-
М
М а) Етил 5-бромо-2-(бромметил)нікотинат
Вг жк о
М-- в)
Вг З
Етил 5-бромо-2-метилнікотинат (400 мг, 1.64 ммоль, Екв: 1), М-бромсукцинімід (417 мг, 2.29 ммоль, Екв: 1.4) і бензоїлпероксид (15.9 мг, 49.2 мкмоль, Екв: 0.03) об'єднали з тетрахлоридом вуглецю (5 мл). Реакційну суміш нагріли до 80 "С і перемішували протягом 20 г. Реакційну суміш охолодили до 23 "С, розбавили 30 мл етилацетату, промили водою і тіосульфатом натрію.
Органічні шари висушили над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням необхідної сполуки у вигляді осаду (520 мг, 98 95), без додаткового очищення. р) 3-бромо-6-метил-б,7-дигідро-5Н-піролоЇ3,4-Б|Іпіридин-5-он
Вг /й Х о
М--
М
М
Етил 5-бромо-2-(бромметил)нікотинат (520 мг, 1.61 ммоль, Екв: 1) і метиламін (8.05 мл, 16.1 ммоль, Екв: 10) об'єднали з метанолом (3.25 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20 г.
Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (120 мг, 32 95). М5 (т/2)-227.1 МАНІ. с) 3-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-б-метил-6,7-дигідро-5ІН- піроло|3,4-б|піридин-5-он
Зо
Ге / ) р ог
М-
М
М
З,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (100 мг, 395 мкмоль, Екв: 1,
МО2014/202493 А1), 3-бромо-6б-метил-6,7-дигідро-5Н-піроло|3,4-бБ|Іпіридин-5-он (117 мг, 513 мкмоль, Екв: 1.30), йодид міді (І) (7.52 мг, 39.5 мкмоль, Екв: 0.10), карбонат калію (109 мг, 790 мкмоль, Екв: 2.00) ії транс-М,М-диметилциклогексан 1,2-діамін (11.6 мг, 12.8 мкл, 79 мкмоль, Екв: 0.20) об'єднали з дегазованим 1,4-діоксаном (1.2 мл) в атмосфері аргону. Реакційну суміш нагрівали до 110 С і перемішували протягом 20 г. Реакційну суміш влили в насичений бікарбонат натрію і екстрагували етилацетатом (2х). Органічні шари об'єднали і промили водою і сольовим розчином. Органічну фазу висушили над сульфатом натрію, потім відфільтрували і сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді жовтого осаду (100 мг, 63 9). М5 (т/2)-400.3 (М-А-НІ..
Приклад 37
З,З-диметил-1-(2-метил-3З-оксоизоіндолін-5-іл)-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он (о)
МО М
Ж 4 м о
М х
Приклад 37 одержали З З,З3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) і 6-бромо-2-метилизоіндолін-ї-ону за аналогією з прикладом 36 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (44 95) у вигляді сіро-білого осаду. М5 (т/2)-399.3 (Ману.
Приклад 38 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-5,5-диметил-5Н-піролої3,4-
БІпіридин-7(6Н)-он (в)
Її )
М ра /4 х о чн а) Метил 3-(бромметил)-б-хлорпіколінат
СІ й М о) о
Ве
Метил 6б-хлор-3-метилпіколінат (100 мг, 539 мкмоль, Екв: 1) і М-бромсукцинімід (95.9 мг, 539 мкмоль, Екв: 1) розчинили в 1,2-дихлоретані (1.1 мл) в атмосфері аргону. Азобісізобутиронітрил (8.85 мг, 53.9 мкмоль, Екв: 0.1) потім додали. Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом
З днів після 2 додаткових додавань М-бромсукциніміду і азобісізобутиронітрилу. Реакційну
Зо суміш сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (92 мг, 64 95). М5 (т/2)-266.0 (М.-НІ".
р) 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5Н-піроло|3,4-б|піридин-7(6Н)-он сі
М
/й х о
Яр мя
Метил 3-(бромметил)-б-хлорпіколінат (92 мг, 348 мкмоль, ЄЕкв: 1) розчинили в тетрагідрофурані (1.39 мл). (4-метоксифеніл)метанамін (57.3 мг, 54.5 мкл, 417 мкмоль, Екв: 1.2) і М.М-діїізопропілетиламін (89.9 мг, 121 мкл, 696 мкмоль, Екв: 2) додали. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (69 мг, 69 95). М5 (т/2)-289.2 |М.-НІ". с) 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-7(6Н)-он сі м пох / у 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5Н-піроло|3,4-бБ|Іпіридин-7(6Н)-он (70 мг, 242 мкмоль, Екв: 1) об'єднали з тетрагідрофураном (1.21 мл). Гідрид натрію (29.1 мг, 727 мкмоль, Екв: 3) повільно додали при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Потім метилиодид (172 мг, 75.8 мкл, 1.21 ммоль, Екв: 5) додали при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 г. Реакційну суміш влили в 25 мл води і екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Органічні шари промили водою, висушили над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (48 мг, 62 95). М5 (т/2)-317.2 (М.-НІ". а) 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-6-(4-метоксибензил)-5,5- диметил-5Н-піроло|3,4-б|піридин-7(6Н)-он о роса г 4 їх
Бу
Суспензію З3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (0.035 г, 138 мкмоль, Екв: 1,
МО2014/202493 АТ), 2-хлор-6-(4-метоксибензил)-5,5-диметил-5Н-піроло|Ї3,4-б|Іпіридин-7(6Н)-ону (48.1 мг, 152 мкмоль, Екв: 1.1) і карбонату цезію (58.5 мг, 180 мкмоль, Екв: 1.3) в діоксані (1.38 мл) продули аргоном протягом 5 хвилин. Потім ксантфос (16 мг, 27.6 мкмоль, Екв: 0.2) р трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (25.3 мг, 27.6 мкмоль, Екв: 0.2) додали, пробірку закрили і реакційну суміш нагрівали до 120 "С протягом 24 г. Неочищену суміш сконцентрували
Зо під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді світло-коричневого аморфного осаду (64 мг, 86 95). М5 (т/2)-414.3 (МАНІ. е) /2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-5,5-диметил-5Н-піролої3,4-
БІпіридин-7(6Н)-он
(о)
Її )
М
Же /4 х о чн
Розчин 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-6-(4-метоксибензил)-5,5- диметил-5Н-піроло|3,4-б|Іпіридин-7(6Н)-ону (0.057 г, 107 мкмоль, Екв: 1) в трифтороцтовій кислоті (731 мг, 494 мкл, 6.41 ммоль, Екв: 60) нагрівали від 110 "С до 125 "С в закритій пробірці протягом З днів. Реакційну суміш розбавили етилацетатом і водою і підлуговували за допомогою 1М водним розчином карбонату натрію. Суміш екстрагували 2 рази етилацетатом і органічні шари промили 1М водним розчином карбонату натрію. Об'єднані органічні шари висушили над сульфатом натрію, відфільтрували і сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді коричневого осаду (20 мг, 45 95). М5 (т/72)-414.3 ІМ.АНІ..
Приклад 39
М-циклопропіл-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2- карбоксамід ге) о )
Же ж о и
НМ
Приклад 39 одержали з 1-(б-хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін- 2-ону (Приклад га) і циклопропанаміну за аналогією з прикладом З з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (53 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/2)-515.3 (МАН).
Приклад 40
М-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін- 1- іл)упіразин-2-карбоксамід (в) у )
Же ж о и нм дя
Е
Приклад 40 одержали з 1-(б-хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін- 2-ону (Приклад 2а) і 3,3-дифторциклобутанаміну гідрохлориду за аналогією з прикладом 260 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (4195), у вигляді світло-сірого осаду. М5 (т/27)-465.3 (М-АНН)А.
Приклад 41 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М, 2-диметилнікотинамід
(в)
Її )
Же /й Х
М--
Н
М ми а) Метил 5-бромо-3-(бромметил)піколінат
Вг /4 Їх Вг
М-- з
Метил 5-бромо-3-метилпіколінат (600 мг, 2.61 ммоль, Екв: 1), М-бромсукцинімід (663 мг, 3.65 ммоль, Екв: 1.4) і бензоїлпероксид (25.3 мг, 78.2 мкмоль, Екв: 0.03) об'єднали з тетрахлоридом вуглецю (7.5 мл). Реакційну суміш нагріли до 80 "С і перемішували протягом 20 г. Реакційну суміш охолодили до 23 "С, розбавили 30 мл етилацетату, промили водою і тіосульфатом натрію. Органічні шари висушили над сульфатом натрію і сконцентрували під вакуумом з одержанням необхідної сполуки у вигляді білого осаду (800 мг, 99 95). М5 (пт/2)-310.0 (МАНІ. р) 5-бромо-М,З-диметилпіколінамід
Вг жк
М--
МН ми
Метил 5-бромо-3-(бромметил)піколінату (800 мг, 2.59 ммоль, Екв: 1) і метиламіну розчин (12.9 мл, 25.9 ммоль, Екв: 10) об'єднали з метанолом (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 20 г. Неочищену реакційну суміш сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді світло-жовтого осаду (59 мг, 10 95). М5 (т/2)-229.0 (МАНІ. с) 5-ІЗ,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксо-індолін-1-іл|-М,З-диметил-піридин-2- карбоксамід о
Її )
Же й Х
М--
Н в
Приклад 41с одержали з 3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) і 5-бромо-М,З-диметилпіколінаміду за аналогією з прикладом 36 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (64 95), у вигляді білого осаду. М (т/2)-402.3 (Мен.
Приклад 42
М-Циклобутил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2- карбоксамід
(в) у ) да
М-- ни
Приклад 42 одержали з 1-(б-хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін- 2-ону (Приклад 2а) і циклобутиламіну за аналогією з прикладом 20 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (51 905), у вигляді світло-жовтого осаду. М5 (т/727) - 429.3 (М.Н).
Приклад 43 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(оксетан-3-іл)піразин-2- карбоксамід ге)
Її )
Же ж о ак нм да:
Приклад 43 одержали з 1-(б-хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін- 2-ону (Приклад 2а) і З-оксетанаміну за аналогією з прикладом 26 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (46 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/2)-431.3 (М.Н).
Приклад 44
М-(трет-бутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2- карбоксамід ге) /щ )
АХ М й х (в) ак йо:
Приклад 44 одержали з 1-(б-хлорпіразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін- 2-ону (Приклад 2а) і терт-бутиламіну за аналогією з прикладом 260 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (55 90), у вигляді жовтого осаду. М5 (т/2)-431.4 |("М-А-НУ.
Приклад 45 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,1-диметил-1 Н-імідазол-2- карбоксамід о
Її
ХА 7 Її ак / но а) 1-(4-бромо-1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)-2,2,2-трихлоретанон
Вг 7 Ї
М (в) / СІ
СІ сі
До розчину 2,2,2-трихлор-1-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)уетанону (0.98 г, 4.31 ммоль, Екв: 1) в безводному тетрагідрофурані (17.2 мл) додали М-бромсукцинімід (1.53 г, 8.62 ммоль, Екв: 2) при -1457С. Мого потім перемішували при кімнатній температурі протягом 20 г і суміш сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді світло-жовтого осаду (331 мг, 25 95).
Юр) Метил 4-бромо-1-метил-1Н-імідазол-2-карбоксилат
Вг лі нак
Суспензію 1-(4-бромо-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2,2,2-трихлоретанону (0.266 г, 868 мкмоль,
Екв: 1) в метанолі (1.11 г, 1.41 мл, 34.7 ммоль, Екв: 40) нагрівали до кипіння протягом З годин, потім при кімнатній температурі протягом ночі. В реакційну суміш додали метоксид натрію (15.6 мг, 16.1 мкл, 86.8 мкмоль, Екв: 0.1) і перемішування продовжили при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді світло-коричневого осаду (155 мг, 81 95). М5 (т/2)-219.1, 221.1 (М.-Н)Я. с) 4-бромо-М,1-диметил-1 Н-імідазол-2-карбоксамід
Вг 2 Ї у?
НМ
До суспензії метиламіну гідрохлориду (78.6 мг, 1.16 ммоль, Екв: 3) в діоксані (3.88 мл) додали по краплях 2 М триметилалюминій в толуолі (582 мкл, 1.16 ммоль, Екв: 3) (невелике виділення газу) і суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім метил 4-бромо-1-метил-1 Н-імідазол-2-карбоксилат (0.085 г, 388 мкмоль, Екв: 1) додали і суміш нагрівали до кипіння протягом ночі. Реакційну суміш погасили 120 мкл води (сильне виділення газу) і суміш перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Потім додали сульфат натрію і перемішування продовжили протягом 1 години. Суспензію відфільтрували і промили дихлорметаном і сумішшю дихлорметан/метанол 9:1. Одержаний розчин сконцентрували під вакуумом.
Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням необхідного продукту у вигляді білого осаду (51 мг, 60 95). М5 (т/2)-218.1, 220.1 (МАН). а) 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,1-диметил-1Н-імідазол-2- карбоксамід о о - М р по
М
/ нм
Приклад 4540 одержали з /З3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) і 4-бромо-М,1-диметил-1Н-імідазол-2-карбоксаміду за аналогією з прикладом 2356 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (73 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/27)-391.3 (М-АНН)А.
Приклад 46 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М,1-триметил-1 Н-імідазол-2- карбоксамід о
І
ЖуУ їд ну? ра а) 4-бромо-М,М,1-триметил-1 Н-імідазол-2-карбоксамід
Вг 7: Ї у? роя
Приклад 4ба одержали з метил 4-бромо-1-метил-1Н-імідазол-2-карбоксилату (Приклад 45Б) і диметиламіну гідрохлориду за аналогією з прикладом 45с з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (22 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/2)-232.0, 234.0 (("М-АНУЯ.
Б). 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М,1-триметил-1Н-імідазол- 2-карбоксамід о
Її р уд.
АК
Приклад 46р одержали з /3,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-ону (з
УМО2014/202493 АТ) і 4-бромо-М,М,1-триметил-1Н-імідазол-2-карбоксаміду за аналогією з прикладом 2356 з утворенням сполуки, зазначеної в заголовку (84 95), у вигляді білого осаду. М5 (т/27)-405.3 (М-АНН)А.
В даний час виявлено, що сполуки формули І можуть бути використані для лікування захворювань ЦНО.
Біологічні аналізи і дані
Описані сполуки формули !/ послаблюють 1-687,414-індуковану гіперлокомоцію. Це оцінювали, використовуючи комп'ютеризовану систему моніторингу фізичної активності тварин
Рідівсап 16 (Отпіїесп ЕІесігопіс5, Соїмтрив5, ОпПіо) з метою кількісного визначення локомоторної активності. Тварин утримували в умовах 12-ти годинного циклу світло/темрява і експерименти проводили під час світлого періоду. Кожна камера для моніторингу фізичної активності складалася з боксу з оргскла (41х41х28 см, ширина х довжина х висота (МУХІ-хН)) з підстилкою з тирси на підлозі який перетинається невидимими горизонтальними і вертикальними інфрачервоними променями, що реєструється датчиками. Бокси для проведення випробувань були розділені хрестом з оргскла, що забезпечує кожній миші простір для пересування розміром 20х20 см. Клітини під'єднували до аналізатору Оідієсап, пов'язаному з комп'ютером, який
Зо постійно збирав інформацію про стан променів. Реєстрації переривань променя, падаючого на фотоелемент, для окремих тварин виконували кожні 5 хв протягом сесії експериментів і як кінцевий параметр використовували суму перших б періодів часу. У кожній групі лікування використовували щонайменше 8 мишей. Сполуки вводили за 15 хв внутрішньобрюшинно (в./б.)
Перед п./ш. ін'єкцією І -687,414 в концентрації 50 мг/кг. Потім мишей переносили з клітин їх перебування в реєструючі камери для фази звикання протягом 15 хв, що дозволяє здійснити вільне обстеження нового оточення. Потім реєстрували горизонтальну активність протягом 30- хвилинного періоду часу. Відсоток (95) інгібування 1-687,414-індукованої гіперлокомоції розраховували відповідно до рівняння: ((|НосійхІ -687,414 горизонтальна активність--ліки І -687,414 горизонтальна активність)/Носійті -687,414 горизонтальна активність) х 100
Величини ІЮзхо, які визначаються як дози кожної сполуки, що викликають 50 95-ве інгібування
І -687,414-індукованої гіперлокомоції, розраховували із застосуванням лінійного регресійного аналізу даних залежно доза-відповідь, використовуючи комп'ютерну програму апроксимації по точках на основі Ехсеї.
Оскільки дані не припускають нормального розподілення, статистичне порівняння груп, оброблених тестованими сполуками, з 5 контрольною групою (обробленою розчинником) проводили, використовуючи односторонні О-критерії Манна-Уіїтні. У статистиці О-критерій
Манна-Уітні (також званий критерій Манна-Уїтні-Уілкоксона (Мапп-УУНіпеу-Умісохоп; МУЛ) або критерій суми рангів Уілкоксона) являє собою критерій непараметричної статистичної гіпотези для оцінки того, чи проявляє один 10 з двох зразків незалежних спостережень тенденцію мати більш високі значення р в порівнянні з іншим. Це один з найбільш добре відомих критеріїв непараметричної статистичної значності. Значення р дає ймовірність того, що дві групи будуть істотно відрізнятися одна від одної, і як міру оцінки зазвичай приймають значення менше 0,05; це означає, що є шанс більше 95 95 для того, щоб дві групи реально відрізнялися одна від одної. Значення р, наведені в Таблиці 1, є односторонніми, оскільки враховували і тестували тільки зменшення локомоції (Мапп Н. В., УУпіїпеу 0. К. (1947), "Оп а Теві ої УУпеїйпег опе ої То
Вапдот Маїабіез із біосНавзіїсаПу І агдег ШТап Ше Оїпе!", Аппа!5 ої Маїйпетаїіса! аїїівіїсв, 18 (1), 50-60.
Визначення активності аденозинового транспорту
Для вимірювання активності аденозинового транспорту ЕМТ-1 клітини ссавців, стабільні клітини, які експресують мишиний траспортер ЕМТ-1 помістили в день 1 в 96-лункові культуральні планшети при щільності 60,000 клітин на лунку, в повному середовищі ОМЕМ/Е12 з добавкою глутамаксу, 10 95 ФБС і 10 мкг/мл пуроміцину. На день 2 середовище аспірували і клітини промили двічі за допомогою поглинаючого буфера (10 мМ Нерез-Тті5, рН 7.4 містить 150
ММ Масі, 1 мМ Сасі», 2.5 мМ КСІ, 2.5 ММ Мао5О5, 10 мМ О-глюкози) (ШВ). Для експериментів інгібування клітини потім інкубували при кімнатній температурі з різними концентраціями сполук з кінцевою концентрацією ДМСО 1 95. Неспецифічне поглинання визначали в присутності 10
МКМ 5- (4-нітробензил)-6-тіоінозину (МВТІ, Зідта Саї ЯМ2255).
Розчин, що містить І2,8--НІ-аденозину 6 нМ (40 Кі/ммоль, Атегісап Кайдіоїареїєд спетіса!5
Зо Іпс, Саї ЖАКТ 0287А) потім відразу додали в лунки. Потім планшети інкубували протягом 20 хв при акуратному струшуванні і реакцію зупинили аспіруванням суміші і промиванням (три рази) крижаним ШВ. Клітини лізували за допомогою додавання сцинтиляційної рідини, струшували З години і радіоактивність в клітинах оцінювалася за допомогою мікропланшетного сцинтиляційного лічильника (ТорСошпі МХТ, РаскКага).
Таблиця 1
Ефекти сполук формули І на інгібування ЕМТ1
Сполука ЕМТІ, поглинання аденозину, суку 4 р и ІА 0.0195
Млищ, А--
ІФ) 2 СІ 0 ІА 0.0280 ра Й Ми
НМ о
З С | | ІА 0.0314 " 5 ра -й у о са М 4 щу с ІА 0.5127
АЙ р С / поз
К ІА 0.3823 » о її
М
(о) в) са М щ | ІА 0.0300
В; С ото пд (в) о 7 оз, ІА 0.0884 з с оди
Ми о о
Фу р я ІА 04511
М Х р М щі . вк о
С | 0 ІА 0.1957 с й Н
М М.
Ах р (о) в)
М | М ІА 0.1969 с шо
М МН, й Ми (в) гуд
М- кі 11 р 2 ІА 0.1230
Х
/ Ч-о 4 М 12 АЙ 8) ІА 0.9268
Мк ра я
Ів) сус 13 р з; ІА 0.7665
М. как:
оз, ем 14 м о ІА 0.1860
М. / о) і
О- ге) щу заст ІА 0.3909 рам -
М о МН, й
Тв) 16 суккя 0.2410 річ Ки їі 2
Ннк-- й в) ос; 0 5З66 17 ря ба (в)
Ми
М- / й ле 18 | 0.0784
Я ба о і є
НМ о) 19 ІС 0.7251
М
М--- / ді
Фо 2 М
Х | х | ІС 0.1203
М 4 й о
НМ. во оч с | М 21 ря о 0.9641
М
- (9)
М
М с о 22 щи, І 0.0085 ря о,
Ї 2 9) гук не й М 23 ря ба ІЕ 0.3735
М Хи ра (9) о 4 | З М 24 рч м І 0.0458 н Ли
М с:
Ж о и зи ря не І 0.0499 н ) 2 вч (в)
АК | о и зи 26 І 0.2526
А М Ше ) 7
Н.М 6) й о "с2 | М 27 Іє 0.0148 ря й ів ) 2 (6)
ХХ т) в, 28 І 0.3507 ря ем Ін ) 2 0) :о) мя | М 29 річ в; ІЕ 0.5846 - то)
М
М грсо-
У ІЄ
Ф щ 0.6083 ра у 7 т о
То) 31 ПО | ІЄ 0.2020 ь, у ра -й
Ге) о 32 "і | в ІЕ 0.4773 ь С С іл о;
0) 33 С | А ІЄ 0.5588
М ши я 9)
Ж
-і о суБоу 34 р схе Те 1.1400 їй ра й (в) пукку: м З М
ЗБ А с Іс 0.5337 її, р й
Ге) уко 4 | М 36 А й 0.6373
Мо,
М
М
/ -о 2 | М 37 й 0.6681
М
М
7 У-о и: М зв Ж, І (с 0.2390 (в)
МН о кс М 39 і ІА 0.0764
М
Б ' - і-й р о у- 40 к (- о ІА 0.3234 дк. м --К
Е
6)
Іс 41 щ | ІЕ 0.4132 й Ше ча р. їй в) 6) оо, 42 щу сок ІА 0.1286
М Х (6) ра А
Шеф :о) ог, 43 хх 0 ІА 0.3194
М (9) ни
То)
Ф) 4 М 44 у, о ІА 0.2426 й Ми с | о из ки 45 А ів ІН 0.0210 -и / Н - | о мен ДИ 46 А гі ІН 0.0469
М Ха 7 раль
Таблиця 2
Ефект сполук формули І на зниження 1 -687,414-індукованої гіперлокомоції о Пришадо дово р вані рло Комі і
Приклад я то
Як згадано вище, деякі сполуки були протестовані в 5тагіСибе-, аналітичній системі, розробленої Рзуспобепісзв Іпс.
ЗтапсСирве? використовували для порівняння поведінкової картини для тестованої сполуки з базою даних поведінкових картин, отриманих з великого набору схвалених до клінічного застосування еталонних лікарських засобів, згрупованих за показаннями. Таким чином, нейрофармакологічні ефекти тестованої сполуки можуть бути передбачені на підставі подібності з основними класами сполук, такими як антипсихотичні засоби, анксіолітики і антидепресанти. Цей підхід ідеально підходить для скринінгу колекцій існуючих лікарських засобів або лікарських засобів-кандидатів з раніше невідомими нейрофармакологічними властивостями, що могло б прискорити розробку нових і несподіваних методів лікування психічних розладів.
Деякі сполуки за даним винаходом вводили в./б. ін'єкцією в різних дозах за 15 хвилин до тестування. У кожній оброблюваній групі використовували щонайменше 8 мишей. Цифрові відеозображення суб'єктів обробляли з використанням алгоритмів комп'ютерної обробки зображень для вилучення понад 2000 залежних Реальні показники можуть відрізнятися, включаючи частоту появи і тривалість багатьох різних поведінкових станів. Результати таких класифікацій представлені у вигляді гістограм для кожної дози (мг/кг); на осі У вказана відносна ймовірність того, що тестована сполука буде демонструвати ефективність при конкретному показанні ЦНС.
Сполуки за даним винаходом демонструють картини, подібні таким для атипових антипсихотичних засобів. Незалежний аналіз здійснювали на некласифікованих даних для визначення подібності сполук з прикладів з активними лікарськими формами відомих атипових антипсихотичних засобів. Для цього аналізу автори винаходу застосовують показник розрізнення як запобіжне розрізнення таких лікарських засобів, тобто "Можливості розрізнення" одного лікарського засобу від іншого. Показник, що дорівнює 50 95 (або 0,5), відповідає нульовій можливості розрізнення. Емпіричні дані показали, що граничне значення показника для
Зо надійного розрізнення лежить близько 70 95, тобто два лікарських засоби, що демонструють показник розрізнення 70 95 або менше, вважаються схожими, в той час як показник розрізнення більше 70 95 вказує на те, що два лікарських засоби є різними. У наведеній нижче таблиці показані дані аналізу подібності вибраних сполук за даним винаходом з декількома атиповими антипсихотичними засобами. У більшості випадків сполуки з прикладів демонструють схожість з рисперидоном, кпозапіном і оланзапіном з показником розрізнення не більше 0,70.
Таблиця З
Аналіз подібності сполук формули І, що демонструють ефекти з використанням ЗтапйСибре? 7 24(Зми) | 061 ї77777777171069 | юр 065 щ ЗщЗМЖ і 29(5ми) | 0601 067 | --: 063
Таким чином, можна припустити, що сполуки за даним винаходом мають аналогічну ефективність відомих атипових антипсихотичних засобів.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад, в формі фармацевтичних препаратів. Ці фармацевтичні препарати можна вводити перорально, наприклад, в формі таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак ефективним також може бути їх ректальне введення, наприклад, в формі супозиторіїв, або парентеральне, наприкладр, в формі розчинів для ін'єкцій.
Для виготовлення фармацевтичних препаратів сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна обробляти, використовуючи фармацевтичні інертні неорганічні або органічні носії. Наприклад, як такі носії для таблеток, таблеток, вкритих оболонкою, драже і твердих желатинових капсул можна використовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо. Відповідними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, віск, жири, напівтверді і рідкі поліоли тощо; в разі м'яких желатинових капсул ніяких носіїв звичайно не потрібно, однак це залежить від природи активної речовини. Відповідними носіями для виготовлення розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертований цукор, глюкоза тощо. Для водних розчинів для ін'єкцій водорозчинних солей сполук формули (І) можна використовувати такі ад'юванти, як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо, однак, як правило, в цьому немає необхідності.
Відповідними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або затверділі жири, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли тощо.
Крім цього фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші додаткові терапевтично корисні речовини.
Зо Як згадано раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі і терапевтично інертний ексципієнт, також являють собою об'єкт винаходу, так само як і спосіб виготовлення таких лікарських засобів, який включає введення одної або більше ніж одної сполуки формули І або однієї або більше ніж однієї їх фармацевтично прийнятної солі і, при бажанні, одної або більше ніж одної іншої терапевтично корисної речовини в лікарську форму у вигляді галенового препарату разом з одним або більше ніж одним терапевтично інертним носієм. Активні сполуки також можна використовувати у формі їх проліків.
Як ще згадувалося раніше, застосування сполук формули (І) для виготовлення лікарських засобів, корисних в попередженні та/або лікуванні перелічених вище захворювань, також являє собою об'єкт винаходу.
Дозування можна варіювати в широких межах, і, без сумніву, в кожному конкретному випадку воно повинно бути підібрано з урахуванням індивідуальних потреб. У загальному випадку ефективне дозування для перорального або парентерального введення складає 0,01- 20 мг/кг/добу, причому для всіх описаних показань переважне дозування 0,1 10 мг/кг/добу.
Добова доза для дорослої людини масою 70 кг відповідно лежить в діапазоні 0,7-1400 мг на добу, переважно від 7 до 700 мг на добу.
Одержання фармацевтичних композицій, що містять сполуки за винаходом:
Таблетки наступного складу виробляють звичайним способом:
Ва-вх1500 77777771 Ї11171617 1111716 771717111716 | 60
Методика виробництва 1. Змішати інгредієнти 1, 2, З і 4 ігранулювати з очищеною водою. 2. Висушити гранули при 50 "С. 3. Пропустити гранули через відповідне подрібнююче обладнання. 4. Додати інгредієнт 5 і перемішувати З хвилини; спресувати на відповідному пресі.
Виготовляють капсули наступного складу:
Вологалактоза. 77777771 11115977 |171111237 17717148 | 7-7 (Всього 77777771 1111200... |. 200 | з00 | 600
Методика виробництва 1. Змішують інгредієнти 1, 2 і З у відповідному міксері протягом 30 хвилин. 2. Додають інгредієнти 4 і 5 і змішують протягом З хвилин. 3. Заповнюють відповідні капсули.
Сполуку формули І, лактозу і кукурудзяний крохмаль спочатку змішують в міксері і потім в подрібнювачі. Суміш повертають в міксер; туди додають тальк і ретельно змішують. Сумішшю заповнюють відповідні капсули, наприклад, тверді желатинові капсули, за допомогою обладнання.
Виготовляють розчин для ін'єкцій наступного складу:
Інгредієнт розчин
Вода для ін'єкційних)
Методика виробництва
Сполуку формули І розчиняють в суміші поліетиленгліколь 400 та води для ін'єкцій (частина). Доводять рН до 5.0 за допомогою оцтової кислоти. Об'єм доводять до 1.0 мл за допомогою додавання залишеної кількості води. Розчин фільтрують, наливають у флакони з використанням відповідного обладнання і стерилізують.

Claims (31)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули: 0 /у во шк їй І Ї рен и и М І Ї й у до шк Бе а в й ї Я Шк: ;! де А являє собою феніл або п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, що містить один або два атоми М, вибрану з: печу пу их шен не т т ре м Ж. Ї г шкі, роя т ши ши ши ни о нн о п о о ч і! ' , я ще хх Я ї- о С М і. що М р ск. ши КМ 7 Боня йо "М я оре йо ТЕ М и , ; й , ; й або. М , або амідна група -С(0)-МА'В? може утворювати разом з двома сусідніми атомами вуглецю з групи А додаткове конденсована кільце, вибране з: ЩА ДІЇ М Т Ка тр дою. ночь, ра Ко уко й уесо й » -- м М саун х х Див ' або " , В'/В2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -(СНг)г---ижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНео-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; М або КК: і 2 можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу ; ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також її фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери, та/або їх стереоізомери.
2. Сполука формули А за п. 1: ни КИ ие Мо М з Я Л й М де Ще їм. се й зд «А де В'/В2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -(СНг)г---ижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНео-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; й або В" ії 22 можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу ; ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл;
а також її фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери, та/або їх стереоізомери.
3. Сполука формули ІА за п. 2, де сполуки являють собою: 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,М-диметилпіразин-2-карбоксамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М-метилпіразин-2-карбоксамід, 1-(6-(азетидин-1-карбоніл)піразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метил-М-(2,2,2- трифторетил)піразин-2-карбоксамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-метоксіетил)-М-метилпіразин- 2-карбоксамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-гідроксіетил)піразин-2- карбоксамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-метоксіетил)піразин-2- карбоксамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2,2,2-трифторетил)піразин-2- карбоксамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1 -іл)-М-ізопропілпіразин-2-карбоксамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2-карбоксамід, 5-ІЗ,З-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндол-1-іл|-диметилпіразин-2-карбоксамід, М-(трет-бутил)-5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіразин-2- карбоксамід, 1-(5-(азетидин-1-карбоніл)піразин-2-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он, 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2-метоксіетил)-М-метилпіразин- 2-карбоксамід, 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2-карбоксамід, М-циклопропіл-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2- карбоксамід, М-(3,3-дифторциклобутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1 -іл)піразин- 2-карбоксамід, Зо М-циклобутил-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2- карбоксамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(оксетан-3-іл)піразин-2- карбоксамід або М-(трет-бутил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піразин-2- карбоксамід.
4. Сполука формули ІВ за п. 1: / р о ще сон
Її. Ї ре мая ще в --М з ; ІВ де В'/В2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -(СНг)г---ижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНео-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або В" ії 22 можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу
М о. ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також її фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери, та/або їх стереоізомери.
5. Сполука формули ІВ за п. 4, де сполуки являють собою: 5О0
2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіримідин-4-карбоксамід, 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,М-диметилпіримідин-4- карбоксамід або 2-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,5-диметилпіримідин-4- карбоксамід.
6. Сполука формули 1 за п. 1: р Ба у обо ! ща о тк » вою, ді ,1С де В'/В2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -(СНг)г---ижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНео-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або В" ії 22 можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу т С » ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також її фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери, та/або їх стереоізомери.
7. Сполука формули 1сС за п. 6, де сполуки являють собою: 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,М-диметилпіримідин-2- карбоксамід або 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіримідин-2-карбоксамід.
8. Сполука формули ІО за п. 1: ай д- вх ЛИ М ше т й Х ДИ й т тн оно ЯК, а в ЄЮ де В'/В2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -(СНг)г---ижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНео-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або КК: і 2 можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу ях я ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; Зо а також її фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери, та/або їх стереоізомери.
9. Сполука формули ІО за п. 8, де сполука являє собою 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5- іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіридазин-3-карбоксамід.
10. Сполука формули ІЕ за п. 1: лот (ге Ми М У, аа х. М пове КК вк «ООЛЕ де В'/В2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -(СНг)г---ижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНео-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або КК: і 2 можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу М я 9; ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також її фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери, та/або їх стереоізомери.
11. Сполука формули ІЕ за п. 10, де сполуки являють собою: 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіколінамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилпіколінамід, М-циклопропіл-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піколінамід, М-(циклопропілметил)-6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піколінамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)піколінамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,З-диметилпіколінамід, 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М,З-триметилпіколінамід або 6-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилнікотинамід.
12. Сполука формули ІЕ за п. 1: ех в ва: г ям р о та Мф ско в ЛЕ де В'/В2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -(СНг)г---ижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНео-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або КК: і 2 можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу зиннскців Ф, ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; Зо а також її фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери, та/або їх стереоізомери.
13. Сполука формули ІЕ за п. 12, де сполуки являють собою: 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М-диметилнікотинамід,
1-(5-(азетидин-1-карбоніл)піридин-3-іл)-3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)індолін-2-он, 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-(2,2,2-трифторетил)нікотинамід, 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилнікотинамід або 5-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,2-диметилнікотинамід.
14. Сполука формули ІС за п. 1: ех г | мав сті І як м в сія Й уко в М "в в де В'/В2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -(СНг)г---ижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНео-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або К/ і 2 можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу Ф; ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також її фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери, та/або їх стереоізомери.
15. Сполука формули ІС за п. 1, де сполуки являють собою: 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,б-диметилпіколінамід або 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М-метилпіколінамід.
16. Сполука формули ІН за п. 1: ся ро Її. Со а ооо ес й я де ц ще вх вико М ї й ІН де В'/В2 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, -(СНг)г---ижчий алкокси, оксетаніл, циклоалкіл, СНео-циклоалкіл, де циклоалкільні кільця можливо заміщені галогеном; або С ї Кг можуть утворювати разом з атомом М, до якого вони приєднані, групу М 5; ВЗ являє собою водень або нижчий алкіл; а також її фармацевтично прийнятні солі, рацемічні суміші або їх відповідні енантіомери, та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери. Зо 17. Сполука формули ІН за п. 16, де сполуки являють собою: 4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіїндолін-1-іл)-М,1-диметил-1 Н-імідазол-2- карбоксамід або
4-(3,3-диметил-6-(2-метилпіримідин-5-іл)-2-оксоіндолін-1-іл)-М,М,1-триметил-1Н-імідазол-2- карбоксамід.
18. Сполука формули Їі за п. 1, де А являє собою феніл або п'яти- або шестичленну гетероарильну групу, що містить один або два атоми М, і амідна група -С(0)-МА'В? утворює разом з двома сусідніми атомами вуглецю з групи А додаткове конденсоване кільце.
19. Сполука формули Їі за п. 1, де сполуки являють собою: и х й ни Х Ще ел пе Її зго І Я йо ОЇ жо с А шнек м: м незх Ж Ї І п А в) ре Її Ї мч а й т сах ні ТА і Ж но те ре я М Х У. - содой т т що в това ол Кв.
20. Комбінація сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-19 разом з відомим зареєстрованим для продажу антипсихотичним засобом, антидепресантом, анксіолітиком або нормотиміком.
21. Комбінація за п. 20, де зареєстрованим для продажу антипсихотичним лікарським засобом є оланзапін (зипрекса), клозапін (клозарид), рисперидон (риспердал), арипіпразол (абіліфай) або зипрасидон.
22. Комбінація за п. 20, де зареєстрованим для продажу антидепресивним лікарським засобом є циталопрам (целекса), есциталопрам (лексапро, ципралекс), пароксетин (паксил, сероксат), флуоксетин (прозак), сертралін (золофт, люстрал), дулоксетин (симбалта), мілнаципран (іксель, савелла), венлафаксин (еффексор) або міртазапін (ремерон).
23. Комбінація за п. 20, де зареєстрованим для продажу анксіолітичним лікарським засобом є алпразолам (хелекс, ксанакс, ксанор, онакс, алпрокс, рестил, тафіл, паксал), хлордіазепоксид (лібріум, ризолід, еленіум), клоназепам (ривотрил, клонопін, ікторивіл, паксам), діазепам (антенекс, апаурин, апзепам, апозепам, гексалід, паке, стесолід, стедон, валіум, вівал, валаксона), естазолам (просом), есзопіклон (лунеста), залеплон (соната, старнок), золпідем (амбіен, нітамел, стилнокт, стилнокс, золдем, золнод), прегабалін (лірика) або габапентин (фанатрекс, габарон, граліз, нейронтин, нупентин).
24. Комбінація за п. 20, де зареєстрованим для продажу стабілізатором настрою (нормотиміком) є карбамазепін (тегретол), ламотриджин (ламіктал), літій (ескаліт, пітан, литобід) і вальпроєва кислота (депакот).
25. Спосіб одержання сполуки формули І, як описано в будь-якому з пп. 1-19, який включає: Зо а) взаємодію сполуки формули г сне і Х в: но ши: ре 1 із сполукою формули: У-А(ВНЩО»МА В о з одержанням сполуки формули: Ї Ї дого о ца он Ся ра З гема Щі Ме зи ТВ Кі Кк Н де М являє собою СІ, Вг або І та інші групи мають значення, як описано вище, ії, в разі необхідності, перетворення одержаних сполук в фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі; або р) взаємодію сполуки формули
/ та в: ав а Хі дах А з НМКЕ'В2 за допомогою амінокарбонілування в присутності фероценпаладієвого каталізатора, з джерелом монооксиду вуглецю, переважно молібденгексакарбонілу або з газоподібним СО (50 бар) з одержанням сполуки формули: і кет Її ни ва пд ми те Ї у и мех У прин шт ск КЕ і зиб-в! ЕС де Х являє собою Сі або Вг та інші групи мають значення, як описано вище, їі, в разі необхідності, перетворення одержаних сполук в фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.
26. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 для застосування як терапевтично активної речовини.
27. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-19 і терапевтично активний носій, для лікування для лікування захворювань ЦНС, пов'язаних з позитивними (психоз) і негативними симптомами шизофренії, зловживанням лікарськими засобами, алкогольною і лікарською залежністю, обсесивно-компульсивними розладами, когнітивними порушеннями, біполярними розладами, розладами настрою, глибокою депресією, терапевтично резистентною депресією, тривожними розладами, хворобою Альцгеймера, аутизмом, хворобою Паркінсона, хронічним болем, пограничним розладом особистості, нейродегенеративними захворюваннями, порушеннями сну, синдромом хронічної втоми, тугорухливістю, запальними захворюваннями, астмою, хворобою Хантінгтона, СДУГ, бічним аміотрофічним склерозом, артритом, аутоїмунними захворюваннями, вірусними та грибковими інфекціями, серцево- судинними захворюваннями, офтальмологічними та запальними захворюваннями сітківки та порушеннями рівноваги, епілепсією і порушеннями розвитку ЦНС із супутньою епілепсією.
28. Застосування сполук формули І за будь-яким з пп. 1-19 для лікування захворювань ЦНС, пов'язаних з позитивними (психоз) і негативними симптомами шизофренії, зловживанням лікарськими засобами, алкогольною і лікарською залежністю, обсесивно-компульсивними розладами, когнітивними порушеннями, біполярними розладами, розладами настрою, глибокою депресією, терапевтично резистентною депресією, тривожними розладами, хворобою Альцгеймера, аутизмом, хворобою Паркінсона, хронічним болем, пограничним розладом особистості, нейродегенеративними захворюваннями, порушеннями сну, синдромом хронічної втоми, тугорухливістю, запальними захворюваннями, астмою, хворобою Хантінгтона, СДУГ, бічним аміотрофічним склерозом, артритом, аутоїмунними захворюваннями, вірусними та грибковими інфекціями, серцево-судинними захворюваннями, офтальмологічними та запальними захворюваннями сітківки та порушеннями рівноваги, епілепсією і порушеннями розвитку ЦНС із супутньою епілепсією.
29. Застосування сполуки формули І за будь-яким пп. 1-19 для виробництва лікарського засобу для лікування захворювань ЦНС, пов'язаних з позитивними (психоз) і негативними симптомами шизофренії, зловживанням лікарськими засобами, алкогольною і лікарською залежністю, обсесивно-компульсивними розладами, когнітивними порушеннями, біполярними розладами, розладами настрою, глибокою депресією, терапевтично резистентною депресією, тривожними розладами, хворобою Альцгеймера, аутизмом, хворобою Паркінсона, хронічним болем, пограничним розладом особистості, нейродегенеративними захворюваннями, порушеннями сну, синдромом хронічної втоми, тугорухливістю, запальними захворюваннями, астмою, хворобою Хантінгтона, СДУГ, бічним аміотрофічним склерозом, артритом, аутоїмунними захворюваннями, вірусними та грибковими інфекціями, серцево-судинними захворюваннями, офтальмологічними та запальними захворюваннями сітківки та порушеннями рівноваги, епілепсією і порушеннями розвитку ЦНС із супутньою епілепсією.
30. Сполука за будь-яким з пп. 1-19 для застосування при лікуванні захворювань ЦНС, пов'язаних з позитивними (психоз) і негативними симптомами шизофренії, зловживанням лікарськими засобами, алкогольною і лікарською залежністю, обсесивно-компульсивними розладами, когнітивними порушеннями, біполярними розладами, розладами настрою, глибокою депресією, терапевтично резистентною депресією, тривожними розладами, хворобою Альцгеймера, аутизмом, хворобою Паркінсона, хронічним болем, пограничним розладом особистості, нейродегенеративними захворюваннями, порушеннями сну, синдромом хронічної втоми, тугорухливістю, запальними захворюваннями, астмою, хворобою Хантінгтона, СДУГ, бічним аміотрофічним склерозом, артритом, аутоїмунними захворюваннями, вірусними та грибковими інфекціями, серцево-судинними захворюваннями, офтальмологічними та запальними захворюваннями сітківки та порушеннями рівноваги, епілепсією і порушеннями розвитку ЦНС із супутньою епілепсією.
31. Спосіб лікування захворювань ЦНС, пов'язаних з позитивними (психоз) і негативними симптомами шизофренії, зловживанням лікарськими засобами, алкогольною і лікарською залежністю, обсесивно-компульсивними розладами, когнітивними порушеннями, біполярними розладами, розладами настрою, глибокою депресією, терапевтично резистентною депресією, тривожними розладами, хворобою Альцгеймера, аутизмом, хворобою Паркінсона, хронічним болем, пограничним розладом особистості, нейродегенеративними захворюваннями, порушеннями сну, синдромом хронічної втоми, тугорухливістю, запальними захворюваннями, астмою, хворобою Хантінгтгона, СДУГ, бічним аміотрофічним склерозом, артритом, аутоїмунними захворюваннями, вірусними та грибковими інфекціями, серцево-судинними захворюваннями, офтальмологічними та запальними захворюваннями сітківки та порушеннями рівноваги, епілепсією і порушеннями розвитку ЦНС із супутньою епілепсією, який включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-19.
UAA201806057A 2015-11-06 2016-11-02 Похідні індолін-2-ону UA122589C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15193342 2015-11-06
PCT/EP2016/076332 WO2017076852A1 (en) 2015-11-06 2016-11-02 Indolin-2-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122589C2 true UA122589C2 (uk) 2020-12-10

Family

ID=54476820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201806057A UA122589C2 (uk) 2015-11-06 2016-11-02 Похідні індолін-2-ону

Country Status (34)

Country Link
US (2) US10710985B2 (uk)
EP (1) EP3371168B1 (uk)
JP (1) JP6857662B2 (uk)
KR (1) KR20180080305A (uk)
CN (1) CN108349944B (uk)
AR (1) AR106588A1 (uk)
AU (1) AU2016348493B2 (uk)
BR (1) BR112018008056A2 (uk)
CA (1) CA3002489C (uk)
CL (1) CL2018001085A1 (uk)
CO (1) CO2018005718A2 (uk)
CR (1) CR20180255A (uk)
DK (1) DK3371168T3 (uk)
ES (1) ES2808920T3 (uk)
HK (1) HK1257170A1 (uk)
HR (1) HRP20201158T1 (uk)
HU (1) HUE050083T2 (uk)
IL (1) IL258656A (uk)
LT (1) LT3371168T (uk)
MA (1) MA43159B1 (uk)
MX (1) MX2018005121A (uk)
MY (1) MY197370A (uk)
PE (1) PE20181885A1 (uk)
PH (1) PH12018500978A1 (uk)
PL (1) PL3371168T3 (uk)
PT (1) PT3371168T (uk)
RS (1) RS60504B1 (uk)
RU (1) RU2727179C2 (uk)
SG (1) SG11201803796SA (uk)
SI (1) SI3371168T1 (uk)
TW (1) TWI631117B (uk)
UA (1) UA122589C2 (uk)
WO (1) WO2017076852A1 (uk)
ZA (1) ZA201802411B (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3371168T (pt) 2015-11-06 2020-07-17 H Hoffnabb La Roche Ag Derivados de indolin-2-ona
EP3371174B1 (en) 2015-11-06 2021-03-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
CN108349942B (zh) 2015-11-06 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns和相关疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
WO2017076932A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases
CA3152752A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Thomas Henley Genetic engineering of fungi to modulate tryptamine expression
WO2021219418A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 Basf Se Preparation of aromatic carboxyamides by palladium-catalyzed carbonylation reaction

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3935514A1 (de) 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW251284B (uk) 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
DE4427648A1 (de) 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6403589B1 (en) 1997-06-16 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of treating pain with draflazine-analogues
WO2000040581A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives
IT1318403B1 (it) 2000-03-17 2003-08-25 Cooperativa Ct Ricerche Poly T Esteri polisaccaridici di n-derivati di acido glutammico.
AU2001249397A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Cor Therapeutics, Inc. Oxindole inhibitors of factor xa
FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2002-08-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CN1222288C (zh) 2000-06-29 2005-10-12 神经研究公司 3－取代的羟吲哚衍生物作为kcnq钾通道调节剂的用途
US6524302B2 (en) 2001-04-26 2003-02-25 Scimed Life Systems, Inc. Multi-lumen catheter
AU2003300124A1 (en) 2002-12-31 2004-07-29 BUOLAMWINI, John, K Novel nucleoside transport inhibitors
EP1751134A1 (en) * 2004-05-11 2007-02-14 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents
ATE374202T1 (de) 2004-06-29 2007-10-15 Gruenenthal Gmbh Neue analoga von nitrobenzylthioinosin
US20060253263A1 (en) 2005-04-11 2006-11-09 Meshkin Brian J Method to optimize drug selection, dosing and evaluation and to help predict therapeutic response and toxicity from immunosuppressant therapy
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
AR053713A1 (es) * 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AU2006268713A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazole derivatives as 5-HT6,5-HT24
WO2007098214A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
EP1993540A4 (en) 2006-03-07 2010-06-09 Combinatorx Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF IMMUNOINFLAMMATORY DISORDERS
CN101484159A (zh) 2006-06-26 2009-07-15 海利空医疗公司 通过使用加兰肽-3受体拮抗剂调节轴突外生长的方法
US7952109B2 (en) 2006-07-10 2011-05-31 Alcatel-Lucent Usa Inc. Light-emitting crystal structures
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
PE20081401A1 (es) * 2006-12-28 2008-10-24 Hoffmann La Roche Derivados de indol como antagonistas de receptores vasopresina
SI2114921T1 (sl) 2006-12-30 2013-05-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituiran oksindolni derivat in njegova uporaba kot ligand vazopresinskega receptorja
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
CA2698625A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 University Of Rochester Adenosine and its mimetics, modulators, transport inhibitors, and receptor agonists as a therapeutic tool to replace or improve the efficacy of deep brain stimulation
JO3126B1 (ar) 2007-11-14 2017-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات ناقل نيوكليوسيد متوازن اي ان تي 1
WO2009064497A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Prostatic acid phosphatase for the treatment of pain
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
US9090610B2 (en) * 2011-04-21 2015-07-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof
RU2642463C2 (ru) * 2012-04-20 2018-01-25 Аннцзи Фармасьютикал Ко., Лтд. Циклопропанкарбоксилатные эфиры пуриновых аналогов
AU2013314417B2 (en) * 2012-09-13 2016-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of CNS disorders
EP3010914B1 (en) * 2013-06-19 2017-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin/pyrimidin-2-one derivatives
CR20160578A (es) 2014-06-26 2017-02-21 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona o pirrolo-piridin-2-ona
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
PT3371168T (pt) 2015-11-06 2020-07-17 H Hoffnabb La Roche Ag Derivados de indolin-2-ona
CA3004506A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Samumed, Llc Use of n-(5-(3-(7-(3- fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide in the treatment of osteoarthritis
EP3371174B1 (en) 2015-11-06 2021-03-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives
WO2017076932A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases
CN108349936B (zh) 2015-11-06 2021-10-01 纽罗克里生物科学有限公司 作为毒蕈碱性受体4拮抗剂的化合物
CN108349942B (zh) 2015-11-06 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns和相关疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
IL258656A (en) 2018-06-28
US11066393B2 (en) 2021-07-20
US10710985B2 (en) 2020-07-14
DK3371168T3 (da) 2020-08-03
PH12018500978A1 (en) 2019-01-28
MY197370A (en) 2023-06-14
ES2808920T3 (es) 2021-03-02
EP3371168A1 (en) 2018-09-12
PL3371168T3 (pl) 2020-11-02
SI3371168T1 (sl) 2020-08-31
CO2018005718A2 (es) 2018-06-12
PT3371168T (pt) 2020-07-17
TWI631117B (zh) 2018-08-01
CL2018001085A1 (es) 2018-08-24
CA3002489C (en) 2023-11-07
WO2017076852A1 (en) 2017-05-11
JP6857662B2 (ja) 2021-04-14
US20180251449A1 (en) 2018-09-06
CR20180255A (es) 2018-06-22
RU2018120703A (ru) 2019-12-06
ZA201802411B (en) 2019-01-30
HRP20201158T1 (hr) 2020-11-13
AU2016348493A1 (en) 2018-04-26
HK1257170A1 (zh) 2019-10-18
CN108349944B (zh) 2021-03-30
EP3371168B1 (en) 2020-05-27
MX2018005121A (es) 2018-06-06
RU2727179C2 (ru) 2020-07-21
CN108349944A (zh) 2018-07-31
JP2018536703A (ja) 2018-12-13
PE20181885A1 (es) 2018-12-07
SG11201803796SA (en) 2018-06-28
TW201726654A (zh) 2017-08-01
KR20180080305A (ko) 2018-07-11
AR106588A1 (es) 2018-01-31
BR112018008056A2 (pt) 2018-10-23
HUE050083T2 (hu) 2020-11-30
AU2016348493B2 (en) 2021-02-25
LT3371168T (lt) 2020-10-12
RS60504B1 (sr) 2020-08-31
MA43159B1 (fr) 2020-08-31
US20200299278A1 (en) 2020-09-24
CA3002489A1 (en) 2017-05-11
RU2018120703A3 (uk) 2020-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122589C2 (uk) Похідні індолін-2-ону
EP3371169B1 (en) Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
Wang et al. Synthesis and evaluation of anticonvulsant and antidepressant activities of 5-alkoxytetrazolo [1, 5-c] thieno [2, 3-e] pyrimidine derivatives
EP3371174B1 (en) Indolin-2-one derivatives
US10377746B2 (en) Indolin-2-one derivatives
JP6246227B2 (ja) Ｔａｒｐ−ガンマ８依存性ａｍｐａ受容体アンタゴニストとしての６−（（ｓ）−１−｛１−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−１ｈ−ピラゾール−３−イル｝−エチル）−３ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン