KR20180080305A - 인돌린-2-온 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 인돌린-2-온 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서, 치환기는 청구항 제 1 항에 정의되어 있다.
상기 화합물은 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질환, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질환, 천식, 헌팅턴병, ADHD, 근위축성 측삭 경화증, 관절염에서의 효과, 자가면역 질환, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질환, 안과 및 염증성 망막 질환 또는 균형 장애, 뇌전증 및 병적인 뇌전증을 동반한 신경발달 장애와 관련된 CNS 질환의 치료에 사용될 수 있다.
[화학식 I]
상기 식에서, 치환기는 청구항 제 1 항에 정의되어 있다.
상기 화합물은 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질환, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질환, 천식, 헌팅턴병, ADHD, 근위축성 측삭 경화증, 관절염에서의 효과, 자가면역 질환, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질환, 안과 및 염증성 망막 질환 또는 균형 장애, 뇌전증 및 병적인 뇌전증을 동반한 신경발달 장애와 관련된 CNS 질환의 치료에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 인돌린-2-온 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 페닐, 또는 하기로부터 선택되는, 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이거나:
상기 아미드 기 -C(O)-NR1R2가 상기 기 A로부터의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는, 추가적인 융합 고리를 형성할 수 있고:
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
상기 아미드 기 C(O)-NR1R2 및 R3은 A 상의 위치가 상이할 수 있다.
WO 91/06545는 적혈구 및 혈소판 둘 다의 응집을 방지하기 위한, Ar1에 대하여 페닐 치환된 이미다졸 잔기를 함유하나 Ar2의 위치에 헤테로아릴 기를 포함하지 않는 유사한 구조를 기재한다. EP 2108641 및 WO 2008/046083은 각각 염증 질환 및 양성 전립선 비대증의 치료를 위한 p38 질소 활성화된 단백질 키나아제의 억제제인 매우 넓은 범위의 유사 화합물을 개시하고 있다.
화학식 I의 화합물은 중추신경계(CNS) 질환의 치료에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 기술된 화합물은 L-687,414((3R,4R)-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-피롤리딘-2-온, NMDA 글리신 부위 길항제) 유도된 과운동성(정신분열증에 대한 약물동태학적 거동 마우스 모델, 문헌[D. Alberati et al. in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185 - 191] 참조)을 반전시키는 것으로 나타났다. 그 저자들은, L-687,414에 의해 유발된 과운동성은 일련의 공지된 항정신병제 약물에 의해 억제된다고 기술하고 있다. 화학식 I의 화합물은 이 모델에서 현저한 활성을 나타낸다. 이러한 발견은 본 발명의 화합물에 대한 항정신병 활성을 예측하여, 본 발명의 화합물이 정신분열증의 양성(정신병) 및 음성 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염의 항염증성 효과 및 균형 장애, 뇌전증 및 병적인 뇌전증을 동반한 신경발달 장애의 치료에 유용하도록 한다.
전술한 바와 같은 L-687,414 유도된 과운동성 실험의 반전 이외에, 본 발명의 일부 화합물은 스마트큐브(SmartCube, 등록상표)에서 시험되었으며, 스마트큐브(등록상표)는, 여러 번의 시험에 대한 반응에서의 화합물-처리된 마우스의 거동이 디지털 비디오로 수집되어 컴퓨터 알고리즘에 의해 분석되는 자동화된 시스템이다(문헌[Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4]; [Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99]). 이런 방식으로, 시험 화합물의 신경-약리학적 효과는 주요 부류의 화합물, 예컨대 항정신병제, 항불안제 및 항우울제에 대한 유사성에 의해 예측될 수 있다. 실시예 2, 7, 11, 16, 24 및 29는 비전형적 항정신병제와 유사성을 보였다. 결과는 표 3에 나타나 있다.
상기에 언급된 실험에 더하여, 화학식 I의 화합물 중 일부는 ENT1 억제제(균형유지 뉴클레오시드 운반체 1 단백질)임이 밝혀졌다. ENT1 억제제의 치료적 잠재력은 하기 질환의 치료에 대하여 문헌에 직접적으로 또는 간접적으로(아데노신 및/또는 아데노신 수용체 조절제의 효과를 통해) 기재되어 있다: 자가면역 질환(US 2006/253263), 암(WO 98/57643), 바이러스 감염 및 균류 감염(WO 2004/060902), 신경퇴행성 질환, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 정신 질환, 약물 남용, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 우울증, 뇌전증, 불안, 정신분열증(WO 01/68105, EP 1252910, EP 1612210, WO 2009/018275), 자폐 범주성 장애(문헌[Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121]), 통증(WO 2009/062990, WO 2009/064497), 염증, 천식(US 2007/213296, 문헌[Inflammation research, 2011, 60, 75-76]), 심혈관 질환(문헌[Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425]), 수면 장애(문헌[Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439]), 안과 및 염증성 망막 질환(문헌[World Journal of Diabetes, vol. 1, 12 - 18]), 뇌전증 및 병적인 뇌전증을 동반한 신경발달 장애(문헌[(ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity Via Regulation of Glutamatergic Neurotransmission, Xu et al, Neuromol Med (2015) 17:1-11 and Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis, Williams-Karnesky et al J Clin Invest. 2013 Aug;123(8):3552-63])
정신분열증은 전형적으로 청소년기 후기 또는 성인기 초기에 발병하는 복합 정신 장애로서 성인 인구의 약 1%로 세계적으로 만연해 있으며, 이는 막대한 사회적 및 경제적 충격을 준다. 정신분열증 진단에 대한 유럽 정신과 의사 협회(ICD) 및 미국 정신과 의사 협회(DSM)의 기준은 하기와 같은 특징적 증상이 2개 이상 존재할 것을 요구한다: 망상, 환각, 와해된 언변(disorganized speech), 심하게 와해된 또는 긴장된 행동(양성적 증상), 또는 음성적 증상(무논리증, 정동성 둔마, 동기 결여, 무쾌감증). 집단적으로, 정신분열증을 가진 사람은, 유년기에 시작하여 성인 시기 전체에 걸쳐 지속할 수 있으며 대부분의 환자가 정상적 고용을 유지할 수 없게 하거나 다르게는 정상적 사회적 직능을 가질 수 없게 하는 기능적 손상을 갖는다. 이들은 또한 일반 인구에 비해 짧은 수명을 갖고, 약물 남용, 강박성 증상 및 비정상 불수의 운동을 비롯한 매우 다양한 신경정신병적 증후군의 유병률 증가를 겪는다. 정신분열증은 또한 폭 넓은 인지 손상, 양극성 장애, 주요 우울증 및 불안 장애와 관련되며, 이의 심각성은 정신병 증상이 잘 제어되는 경우조차도 환자의 기능성을 제한한다. 정신분열증의 1차적 치료는 항정신병제이다. 그러나, 항정신병제, 예컨대 리스페리돈, 및 올란자핀은 음성적 증상 및 인지 손상를 상당하게 경감시키지 못한다.
항정신병제 약물은 하기의 질환의 치료에서의 임상적 효능을 보였다:
섬유근육통: 여러 가지 신체 증상, 예컨대 수면 장애, 피로, 경직, 균형 장애, 물리적 및 정신적 환경 자극에 대한 과민증, 우울증 및 불안과 연관된 일반화된 만성 통증을 특징으로 하는 증후군(문헌[CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53]).
분열정동 장애: 정신병 및 정동 증상을 포함하며, 이 장애는 양극성 장애(우울 및 조병 에피소드, 알코올 및 약물 중독, 약물 남용)와 정신분열증 사이의 스펙트럼에 포함된다. 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9], [Pediatr. Drugs 2011, 13, 5, 291-302].
주요 우울증: 문헌[BMC Psychiatry 2011, 11, 86]
치료 저항성 우울증: 문헌[Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1- 16]
불안: 문헌[European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449]
양극성 장애: 문헌[Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104], [International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12], [J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1- 15]
기분 장애: 문헌[J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11, CNS Drugs, 2010, 2, 131-61]
자폐증: 문헌[Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621 - 627]; [J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276]
알츠하이머병: 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121-128]
파킨슨병: 문헌[Movement Disorders, 2011, 26, 6], [Chronic fatique syndrome: European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286]
경계성 인격 장애: 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365], [J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362]
관절염에서의 항염증성 효과: 문헌[European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60].
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 및 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질환, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질환, 천식, 헌팅턴병, ADHD, 근위축성 측삭 경화증, 관절염, 자가면역 질환, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질환, 안과 및 염증성 망막 질환 또는 균형 장애, 뇌전증 및 병적인 뇌전증을 동반한 신경발달 장애와 관련된 중추신경계(CNS) 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 추가적 목적은 상기 신규한 화합물을 함유하는 약제, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물과 시판 항정신병제, 항우울제, 항불안제 또는 기분 안정제의 병용제, 및 상기에 언급된 CNS 장애의 치료 방법이다.
화학식 I의 화합물의 상응하는 전구약물이 본 발명에 포함된다.
정신분열증의 치료를 위한 통상적인 항정신병제 약물은 올란자핀이다. 올란자핀(자이프렉사)은 비전형적 항정신병제로 공지된 약물 부류에 속한다. 이들 부류의 다른 것들은 예컨대 클로자핀(클로자릴(Clozaril)), 리스페리돈(리스페르달(Risperdal)), 아리피프라졸(아빌리파이(Abilify)) 및 지프라시돈(제오돈(Geodon))을 포함한다.
올란자핀은 정신병 장애의 치료, 양극성 장애의 장기간 치료, 및 플루옥세틴과 병용으로 양극성 장애와 관련된 우울 에피소드의 치료 및 저항성 우울증의 치료용으로 승인되었다.
본 발명의 화합물은 항정신병제 약물, 예컨대 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스페르달), 아리피프라졸(아빌리파이), 아미술프라이드(솔리안(Solian)), 아세나핀(사프리스(Saphris)), 블로난세린(로나센(Lonasen)), 클로티아핀(엔투민(Entumine)), 일로페리돈(파납트(Fanapt)), 루라시돈(라투다(Latuda)), 모사프라민(크레민(Cremin)), 팔리페리돈(인베가(Invega)), 페로스피론(룰란(Lullan)), 퀘티아핀(세로?(Seroquel)), 레목시프라이드(록시암(Roxiam)), 서틴돌(서돌렉트(Serdolect)), 설피라이드(설피리드(Sulpirid), 에글로닐(Eglonyl)), 지프라시돈(지오돈, 젤독스(Zeldox)), 조테핀(니폴렙트(Nipolept)), 할로페리돌(할돌(Haldol), 세레네이스(Serenace)), 드로페리돌(드롤렙탄(Droleptan)), 클로르프로마진(토라진(Thorazine), 라각틸(Largactil)), 플루페나진(프롤릭신(Prolixin)), 퍼페나진(트릴라폰(Trilafon)), 프로클로르페라진(콤파진(Compazine)), 티오리다진(멜라릴(Mellaril), 멜러릴(Melleril)), 트라이플루오페라진(스텔라진(Stelazine)), 트라이플루프로마진(베스프린(Vesprin)), 레보메프로마진(노지난(Nozinan)), 프로메타진(페너간(Phenergan)), 피모자이드(오랩(Orap)) 및 사이아메마진(터시안(Tercian))과 병용될 수 있다.
본 발명의 한 바람직일 실시양태는 병용제이며, 이때 시판 항정신병제 약물은 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스페르달), 아리피프라졸(아빌리파이) 또는 지프라시돈이다.
또한, 본 발명의 화합물은 항우울제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제[시타로프람(셀렉사(Celexa)), 에스시탈로프람(렉사프로(Lexapro), 시프랄렉스(Cipralex)), 파록세틴(팍실(Paxil), 세록사트(Seroxat)), 플루옥세틴(프로작(Prozac))), 플루복사민(루복스(Luvox)), 세르트랄린(졸로프트(Zoloft), 루스탈(Lustral))], 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제[둘록세틴(사임발타(Cymbalta))), 밀나시프란(익셀(Ixel), 사벨라(Savella)), 벤라팍신(이펙소르(Effexor)), 데스벤라팍신(프리스틱(Pristiq)), 트라마돌(트라말(Tramal), 울트람(Ultram)), 시부트라민(메리디아(Meridia), 리덕틸(Reductil))], 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제[에토페리돈(악시오민(Axiomin), 에토닌(Etonin)), 루바조돈(YM-992, YM-35,995), 네파조돈(서존(Serzone), 네파다르(Nefadar)), 트라조돈(데사이렐(Desyrel))], 노르에피네프린 재흡수 억제제[리복세틴(에드로낙스(Edronax)), 빌록사진(바이발란(Vivalan)), 아토목세틴(스트라테라(Strattera))], 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제[부프로피온(웰부트린(Wellbutrin), 자이반(Zyban)), 덱스메틸페니데이트(포칼린(Focalin)), 메틸페니데이트(리탈린(Ritalin), 콘서타(Concerta))], 노르에피네프린-도파민 방출제[암페타민(아데랄(Adderall)), 덱스트로암페타민(덱세드린(Dexedrine)), 덱스트로메탐페타민(덱소사인(Desoxyn)), 리스덱삼페타민(바이반스(Vyvanse))], 트라이사이클릭 항우울제[아미트립틸린(엘라빌(Elavil), 엔뎁(Endep)), 클로미프라민(아마프라닐(Anafranil)), 데시프라민(노르프라민(Norpramin), 퍼토프란(Pertofrane)), 도술레핀[도티에핀(Dothiepin)](프로티아덴(Prothiaden)), 독세핀(아다핀(Adapin), 시네콴(Sinequan)), 이미프라민(노프라닐(Tofranil)), 로페프라민(페프락스(Feprapax), 가마닐(Gamanil), 로몬트(Lomont)), 노르트립틸린(파멜로(Pamelor)), 프로트립틸린(비박틸(Vivactil)), 트리미프라민(서몬틸(Surmontil))], 테트라사이클릭 항우울제[아목사핀(아센딘(Asendin)), 마프로탈린(루디오밀(Ludiomil)), 미안세린(볼비돈(Bolvidon), 노발(Norval), 톨본(Tolvon)), 미르타자핀(레메론(Remeron))], 모노아민 옥시다아제 억제제[이소카복사지드(마플란(Marplan)), 모클로베미드(오로릭스(Aurorix), 마네릭스(Manerix)), 페넬진(나르딜(Nardil)), 셀레질린[L-데프레닐(Deprenyl)](엘데프릴(Eldepryl), 젤라파(Zelapar), 엠삼(Emsam)), 트라닐사이프로민(파네이트(Parnate)), 피르린돌(피라지돌(Pirazidol))], 5-HT1A 수용체 작용제[부스피론(부스파(Buspar)), 탄도스피론(세딜(Sediel)), 빌라조돈(비브리드(Viibryd))], 5-HT2 수용체 길항제[아고멜라틴(발독산(Valdoxan)), 네파조돈(네파다(Nefadar), 서존(Serzone)), 선택적 세로토닌 재흡수 증진제[티아텝틴]과 병용될 수 있다.
본 발명의 바람직일 실시양태는 병용제이며, 이때 시판 항우울제 약물이 시타로프람(셀렉사), 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스), 파록세틴(팍실, 세록사트), 플루옥세틴(프로작), 세르트랄린(졸로프트, 루스탈) 둘록세틴(사임발타), 밀나시프란(익셀, 사벨라), 벤라팍신(이펙소르), 또는 미르타자핀(레메론)이다.
또한, 화합물은 항불안제, 예컨대 알프라졸람(헬렉스(Helex), 자낙스(Xanax), 자노르(Xanor), 오낙스(Onax), 알프록스(Alprox), 레스틸(Restyl), 타필(Tafil), 팍살(Paxal)), 브레타제닐, 브로마제팜(렉토팝(Lectopam), 렉소타닐(Lexotanil), 렉소탄(Lexotan), 브로맘(Bromam)), 브로티졸람(Lendormin, Dormex, Sintonal, Noctilan), 클로르다이아제폭사이드(리비륨(Librium), 리솔리드(Ri고체), 엘레늄(Elenium)), 시놀라제팜(제로돔(Gerodorm)), 클로나제팜(리보트릴(Rivotril), 클로노핀(Klonopin), 익토리빌(Iktorivil), 팍삼(Paxam)), 클로라제페이트(트란젠(Tranxene), 트란질륨(Tranxilium)), 클로티아제팜(베라트란(Veratran), 클로잔(Clozan), 라이즈(Rize)), 클록사졸람(세파존(Sepazon), 올카딜(Olcadil)), 델로라제팜(다두미르(Dadumir)), 다이아제팜(안테넥스(Antenex), 아파우린(Apaurin), 압제팜(Apzepam), 아포제팜(Apozepam), 헥살리드(Hexalid), 팍스(Pax), 스테솔리드(Ste고체), 스테돈(Stedon), 발륨(Valium), 바이발(Vival), 발락소나(Valaxona)), 에스타졸람(프로솜(ProSom)), 에티졸람(에틸라암(Etilaam), 파사덴(Pasaden), 데파스(Depas)), 플루니트라제팜(로하이놀(Rohypnol), 플루스캔드(Fluscand), 플루니팜(Flunipam), 로날(Ronal), 로하이돔(Rohydorm)), 플루라제팜(달라돔(Dalmadorm), 달만(Dalmane)), 플루토프라제팜(레스타스(Restas)), 할라제팜(팍시팜(Paxipam)), 케타졸람(안존(Anxon)), 로프라졸람(도모녹트(Dormonoct)), 로라제팜(아티반(Ativan), 테메스타(Temesta), 타보(Tavor), 로라벤즈(Lorabenz)), 로메타제팜(로라메트(Loramet), 녹타미드(Noctamid), 프로녹칸(Pronoctan)), 메다제팜(노브륨(Nobrium)), 미다졸람(도미컴(Dormicum), 버세드(Versed), 하이프노벨(Hypnovel), 도모니드(Dormonid)), 니메타제팜(에리민(Erimin)), 니트라제팜(모가돈(Mogadon), 알로돔(Alodorm), 파시사인(Pacisyn), 두몰리드(Dumolid), 니트라자돈(Nitrazadon)), 노다제팜(마다(Madar), 스틸나이(Stilny)), 옥사제팜(세레스타(Seresta), 세락스(Serax), 세레니드(Serenid), 세라팍스(Serepax), 소브릴(Sobril), 옥사벤즈(Oxabenz), 옥사팍스(Oxapax)), 페나제팜(페나제팜(Phenazepam)), 피나제팜(도마(Domar)), 프라제팜(라이산시아(Lysanxia), 센트락스(Centrax)), 프레마제팜, 퀴아제팜(도랄(Doral)), 테마제팜(레스토릴(Restoril), 노미슨(Normison), 유힙노스(Euhypnos), 테메이즈(Temaze), 테녹스(Tenox)), 테트라제팜(마일로스탄(Mylostan)), 트라이아졸람(할시온(Halcion), 리라미르(Rilamir)), 클로바잠(프리슘(Frisium), 어바놀(Urbanol)), 에스조피클론(루네스타(Lunesta)), 잘레플론(소나타(Sonata), 스타르녹(Starnoc)), 졸피뎀(암비엔(Ambien), 나이타멜(Nytamel), 스틸녹트(Stilnoct), 스틸녹스(Stilnox), 졸뎀(Zoldem), 졸노드(Zolnod)), 조피클론(이모반(Imovane), 로반(Rhovane), 시모반(Ximovan), 질레제(Zileze), 지모클론(Zimoclone), 지모반(Zimovane), 조피탄(Zopitan), 조클론(Zorclone)), 프레가발린(라이리카((Lyrica))) 및 가바펜틴(파나트렉스(Fanatrex), 가바론(Gabarone), 그랄리스(Gralise), 뉴론틴(Neurontin), 누펜틴(Nupentin))과 병용될 수 있다.
본 발명의 한 바람직일 실시양태는 병용제이며, 이때 시판 항불안제 약물은 알프라졸람(헬렉스, 자낙스, 자노르, 오낙스, 알프록스, 레스틸, 타필, 팍살), 클로르다이아제폭사이드(리비륨, 리솔리드, 엘레늄), 클로나제팜(리보트릴, 클로노핀, 익토리빌, 팍삼), 다이아제팜(안테넥스, 아파우린, 압제팜, 아포제팜, 헥살리드, 팍스, 스테솔리드, 스테돈, 발륨, 바이발, 발락소나), 에스타졸람(프로솜), 에스조피클론(루네스타), 잘레플론(소나타, 스타르녹), 졸피뎀(암비엔, 나이타멜, 스틸녹트, 스틸녹스, 졸뎀, 졸노드), 프레가발린(라이리카) 또는 가바펜틴(파나트렉스, 가바론, 그랄리스, 뉴론틴, 누펜틴)이다.
본 발명의 추가적 목적은 기분 안정제, 예컨대 카바마제핀(테그레톨(Tegretol)), 라모트리진(라믹탈(Lamictal)), 리튬(에스칼리트(Eskalith), 리탄(Lithane), 리토비드(Lithobid)) 또는 발프로산(데파코트(Depakote))과의 병용제이다.
또한, 화합물은 전인지(procognitive) 화합물, 예컨대 도네페질(아리셉트(Aricept)), 갈란타민(라자다인(Razadyne)), 리바스티그민(엑셀론(Exelon)) 및 메만틴(나멘다(Namenda))과 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 정신병적 질환, 예컨대 정신분열증이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 부착된 상기에 정의된 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 알킬 잔기가 상기에 정의된 바와 같되, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 알킬 잔기가 상기에 정의된 바와 같되, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 알킬 고리를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함하는 염을 포괄한다.
본 발명의 일 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IA]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
예를 들면, 하기 화합물들이다:
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피라진-2-카복스아미드,
1-(6-(아제티딘-1-카보닐)피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-이소프로필피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드,
5-[3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌-1-일]-다이메틸피라진-2-카복스아미드,
N-(3급-부틸)-5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피라진-2-카복스아미드,
1-(5-(아제티딘-1-카보닐)피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피라진-2-카복스아미드,
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드,
N-사이클로프로필-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드,
N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드,
N-사이클로부틸-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카복스아미드, 또는
N-(3급-부틸)-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드.
본 발명의 추가적 실시양태는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IB]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
예를 들면, 하기 화합물들이다:
2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드,
2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드, 또는
2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,5-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드.
본 발명의 추가적 실시양태는 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IC]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
예를 들면, 하기 화합물들이다:
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리미딘-2-카복스아미드, 또는
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피리미딘-2-카복스아미드.
본 발명의 추가적 실시양태는 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 ID]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
예를 들면, 하기 화합물들이다:
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리다진-3-카복스아미드.
본 발명의 추가적 실시양태는 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IE]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
예를 들면, 하기 화합물들이다:
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피콜린아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피콜린아미드,
N-사이클로프로필-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드,
N-(사이클로프로필메틸)-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,3-다이메틸피콜린아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N,3-트라이메틸피콜린아미드, 또는
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸니코틴아미드.
본 발명의 추가적 실시양태는 하기 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IF]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
예를 들면, 하기 화합물들이다:
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸니코틴아미드,
1-(5-(아제티딘-1-카보닐)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)니코틴아미드,
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸니코틴아미드, 또는
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,2-다이메틸니코틴아미드.
본 발명의 추가적 실시양태는 하기 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IG]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
예를 들면, 하기 화합물들이다:
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,6-다이메틸피콜린아미드, 또는
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피콜린아미드.
본 발명의 추가적 실시양태는 하기 화학식 IH의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체이다:
[화학식 IH]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
R3은 수소 또는 저급 알킬이다.
예를 들면, 하기 화합물들이다:
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,1-다이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드, 또는
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-트라이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드.
본 발명의 추가적 실시양태는 하기 화학식 Ii의 화합물이다:
상기 식에서, A는 페닐 또는 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고,
아미드 기 -C(O)-NR1R2는 기 A로부터의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께 추가적인 융합 고리를 형성한다.
상기 화합물은 다음과 같다:
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 1]
[화학식 2]
Y-A(R3)-C(O)-NR1R2
[화학식 I]
[상기 식에서, Y는 Cl, Br 또는 I이고, 다른 기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다];
필요한 경우, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
b) 일산화탄소 공급원, 바람직하게는 몰리브덴-헥사카보닐 또는 CO 기체(50 bar)를 사용하여 페로센-팔라듐 촉매의 존재하에서 아미노카보닐화에 의해 하기 화학식 4의 화합물을 HNR1R2와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 4]
[화학식 I]
[상기 식에서, X는 Cl 또는 Br이고, 다른 기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다]; 및
필요한 경우, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
c) 활성화제, 바람직하게는 HATU 또는 TBTU를 사용하여 하기 화학식 6의 화합물을 HNR1R2에 의해 아미드화 반응하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 6]
[화학식 I]
[상기 식에서, 기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다]; 및
필요한 경우, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식에 나타냈다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 제시된 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식에 나타낸 것으로 제한되지 않으며, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서가 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 하기에 주어진 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 개시된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
화학식 I의 화합물(여기서 A는 치환된 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리딘, 이미다졸 및 융합 고리임)은 요오화구리(I), 리간드 예컨대 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 및 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서 화합물 1(WO2014/202493 A1)을 아릴-할로겐화물 2(Y = Cl, Br, I)와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응식 2]
화학식 4의 화합물은 요오화구리(I), 리간드 예컨대 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 및 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서 화합물 1(WO2014/202493 A1)과 아릴-할로겐화물 3(Y = Cl, Br, I)에 의해 합성될 수 있다. 최종 화합물 I는 일산화탄소 공급원, 바람직하게는 몰리브덴-헥사카보닐(0.3 당량) 또는 CO 기체(50 bar)와 함께 페로센-팔라듐 촉매의 존재 하에서 아미노카보닐화에 의해 화합물 4(X = Cl 또는 Br)로부터 제조될 수 있다.
[반응식 3]
화학식 I의 화합물은 염기 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에서 화합물 1(WO2014/202493 A1)과 산-아릴-할로겐화물 5(Y = Cl, Br, I)를 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 활성화제, 바람직하게는 HATU 또는 TBTU를 사용하여 화합물 6의 아미드화를 수행하여 표적 화합물 I를 수득하였다.
실험 파트
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 이는 단지 본 발명을 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
약어:
Boc: t-부틸옥시카본일;
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민;
DMAP: 다이메틸아미노피리딘;
DMF: 다이메틸폼아미드;
DMSO: 다이메틸설폭사이드;
EDCI: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트;
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸;
MeOH: 메탄올;
NMP: N-메틸-2-피롤리돈;
PMB: p-메톡시벤질;
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
TFA: 트라이플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로퓨란.
일반: 실리카겔 크로마토그래피는, ISCO 콤비 플래쉬 컴패니언(ISCO Combi 플래쉬 Companion) 상에서 실리카겔로 충전된 카트리지(이솔루트(ISOLUTE, 등록상표) 컬럼, 텔로스(TELOS, 상표) 플래쉬 컬럼) 또는 실리카-NH2 겔로 충전된 카트리지(텔로스(상표) 플래쉬 NH2 컬럼)를 사용하거나 또는 실리카겔 60(32 내지 60 메쉬, 60 Å) 상의 유리 컬럼을 사용하여 수행하였다. MS: 질량 스펙트럼(MS)은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) SCIEX API 300 상에서 이온 분무 포지티브 또는 네거티브 방법을 사용하여 측정하였다.
실시예 1
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피라진-2-카복스아미드
a) 1-(6-브로모피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(1200 mg, 4.74 mmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 2,6-다이브로모피라진 (1.35g, 568 μmol, Eq: 1.2), 요오드화구리(I)(90.2 mg, 474 μmol, Eq: 0.1), 트랜스-N,N-다이메틸사이클로헥산 1,2- 다이아민(135 mg, 149 μl, 947 μmol, Eq: 0.2) 및 탄산칼륨(1.31 g, 9.47 mmol, Eq: 2)을 불활성 분위기하에서 탈기된 1,4-다이옥산(15 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨으로 세척했다. 유기 상들을 합치고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(920 mg, 47%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 412.1 [M + H]+
b) 6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피라진-2-카복스아미드
1-(6-브로모피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(140 mg, 341 μmol, Eq: 1), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(41.7 mg, 512 μmol, Eq: 1.5), 트라이부틸아민(190 mg, 243 μl, 1.02 mmol, Eq: 3.00), 테트라에틸암모늄 클로라이드(10.6 mg, 64 μmol, Eq: 0.188) 및 올리브덴-헥사카보닐(25.1 mg, 95.2 μmol, Eq: 0.279) 을 다이에틸렌 글리콜 다이메틸에터(3 ml)와 조합시켰다. 반응 혼합물을 150℃로 가열하고 20시간 동안 교반했다.
조 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산과 물로 세척했다. 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(60 mg, 48%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 403.3 [M + H]+
실시예 2
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피라진-2-카복스아미드
a) 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(3 g, 11.8 mmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 2-브로모-6-클로로피라진(2.98 g, 15.4 mmol, Eq: 1.30), 요오드화구리(I)(226 mg, 1.18 mmol, Eq: 0.10), 탄산칼륨(3.27g, 23.7 mmol, Eq: 2) 및 트랜스-N,N-다이메틸사이클로헥산 1,2-다이아민(347 mg, 385 μl, 2.37 mmol, Eq: 0.20)을 불활성 분위기하에서 탈기된 1,4-다이옥산(30 ml)과 조합시켰다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고 물과 염수로 세척하고 최종적으로 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(2 g, 46%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 366.2 [M + H]+.
b) 6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피라진-2-카복스아미드
반응기 오토클레이브에서, 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(1000 mg, 2.73 mmol, Eq: 1), 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(178 mg, 218 μmol, Eq: 0.0798), 메틸아민 하이드로클로라이드(277 mg, 4.1 mmol, Eq: 1.5), 트라이에틸아민(836 mg, 1.15 ml, 4.1 mmol, Eq: 3)을 테트라하이드로퓨란(20 ml) 과 조합하고 110℃에서 18시간 동안 50 기압의 일산화탄소 하에서 교반했다.
조 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 및 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 백색 고체(900 mg, 84%)로서 수득하였다.
MS (m/z) = 389.3 [M + H]+.
실시예 3
1-(6-(아제티딘-1-카보닐)피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(140 mg, 383 μmol, Eq: 1, 실시예 2a), 아제티딘(26.8 mg, 31.6 μl, 459 μmol, Eq: 1.2) , 트라이부틸아민(78 mg, 100 μl, 421 μmol, Eq: 1.1), 테트라에틸암모늄 클로라이드(12.7 mg, 76.5 μmol, Eq: 0.2) 및 몰리브덴-헥사카보닐(20.2 mg, 76.5 μmol, Eq: 0.2)을 다이에틸렌 글리콜 다이메틸에터(2.8 ml)와 조합시켰다 .반응 혼합물을 150℃로 가열하고 20시간 동안 교반했다.
조 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산과 물로 세척했다. 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(28 mg, 17%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 415.2 [M + H]+.
실시예 4
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라진-2-카복스아미드
1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(140 mg, 383 μmol, Eq: 1, 실시예 2a), 메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아민 하이드로클로라이드(68.7 mg, 459 μmol, Eq: 1.2), 트라이부틸아민(156 mg, 200 μl, 842 μmol, Eq: 2.2) 테트라에틸암모늄 클로라이드(12.7 mg, 76.5 μmol, Eq: 0.2), 몰리브덴-헥사카보닐(20.2 mg, 76.5 μmol, Eq: 0.2)을 다이에틸렌 글리콜 다이메틸에터(2.8 ml)와 조합시켰다. 반응 혼합물을 150℃로 가열하고 20시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산과 물로 세척했다. 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(25 mg, 13%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 471.2 [M + H]+.
실시예 5
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피라진-2-카복스아미드
실시예 5는 실시예 3과 유사하게 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 2a) 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 제조하여 표제 화합물(32%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/z) = 447.2 [(M+H)+].
실시예 6
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)피라진-2-카복스아미드
실시예 6은 실시예 3과 유사하게 1-(6-브로모피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 1a) 및 에탄올아민으로부터 제조하여 표제 화합물(65%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 419.3 [(M+H)+].
실시예 7
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-카복스아미드
실시예 7은 실시예 3과 유사하게 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 2a) 및 2-메톡시에탄아민으로부터 제조하여 표제 화합물(36%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 433.2 [(M+H)+].
실시예 8
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라진-2-카복스아미드
실시예 8은 실시예 3과 유사하게 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 2a) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄아민으로부터 제조하여 표제 화합물(45%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 457.3 [(M+H)+].
실시예 9
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-이소프로필피라진-2-카복스아미드
실시예 9는 실시예 3과 유사하게 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 2a) 및 프로판-2-아민으로부터 제조하여 표제 화합물(50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 417.3 [(M+H)+].
실시예 10
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드
1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(140 mg, 383 μmol, Eq: 1, 실시예 2a), MeOH 중의 암모니아 7M (547 μl, 3.83 mmol, Eq: 10), 트라이부틸아민(78 mg, 100 μl, 421 μmol, Eq: 1.1), 테트라에틸암모늄 클로라이드(12.7 mg, 76.5 μmol, Eq: 0.2) 및 몰리브덴-헥사카보닐(20.2 mg, 76.5 μmol, Eq: 0.2)을 다이에틸렌 글리콜 다이메틸에터(2.8 ml)와 조합시켰다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 20시간 동안 교반했다.
조 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산과 물로 세척했다. 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(20 mg, 14%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 375.2 [M + H]+.
실시예 11
5-[3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌-1-일]-다이메틸피라진-2-카복스아미드
a) 1-(5-브로모피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(600 mg, 2.37 mmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 2,5-다이브로모피라진 (676 mg, 2.84 mmol, Eq: 1.2), 요오드화구리(I)(45.1 mg, 237 μmol, Eq: 0.1), 트랜스-N,N-다이메틸사이클로헥산 1,2- 다이아민(67.4 mg, 74.7 μl, 474 μmol, Eq: 0.2) 및 탄산칼륨(655 mg, 4.74 mmol, Eq: 2)을 탈기된 1,4-다이옥산(8 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 불활성 분위기하에서 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고 물 및 염수로 세척하고 최종적으로 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(328 mg, 33%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 412.2 [M + H]+.
b) 5-[3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌-1-일]-다이메틸피라진-2-카복스아미드
1-(5-브로모피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(328 mg, 799 μmol, Eq: 1), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(97.8 mg, 1.2 mmol, Eq: 1.5), 트라이부틸아민(445 mg, 570 μl, 2.4 mmol, Eq: 3.00), 테트라에틸암모늄 클로라이드(24.8 mg, 150 μmol, Eq: 0.187) 및 몰리브덴-헥사카보닐(58.8 mg, 223 μmol, Eq: 0.278)을 다이에틸렌 글리콜 다이메틸에터(6.56 ml)와 조합시켰다. 반응 혼합물을 150℃로 가열하고 20시간 동안 교반했다.
조 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산과 물로 세척했다. 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(105 mg, 32%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 403.2 [M + H]+.
실시예 12
N-(3급-부틸)-5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피라진-2-카복스아미드
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(200 mg, 790 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 5-브로모-N-(3급-부틸)-N-메틸피라진-2-카복스아미드(322 mg, 1.18 mmol, Eq: 1.50), 탄산칼륨(218 mg, 1.58 mmol, Eq: 2.00), 요오드화구리(I)(15 mg, 79 μmol, Eq: 0.10) 및 N1,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(14.1 mg, 17.2 μl, 158 μmol, Eq: 0.20)을 질소 분위기 하에서 탈기된 아세토니트릴(6 ml)과 조합하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 24시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 탄산나트륨과 물로 세척했다. 유기 상들을 합치고 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(320 mg, 91%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 445.3 [M + H]+
실시예 13
1-(5-(아제티딘-1-카보닐)피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1-(5-브로모피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(140 mg, 341 μmol, Eq: 1, 실시예 11a), 아제티딘(28.2 μl, 409 μmol, Eq: 1.2), 트라이부틸아민(69.6 mg, 89.2 μl, 375 μmol, Eq: 1.1), 테트라에틸암모늄 클로라이드(11.3 mg, 68.2 μmol, Eq: 0.2) 및 몰리브덴-헥사카보닐(18 mg, 68.2 μmol, Eq: 0.2)을 다이에틸렌 글리콜 다이메틸에터(2.8 ml)와 조합시켰다. 반응 혼합물을 150℃로 가열하고 20시간 동안 교반했다.
조 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산과 물로 세척했다. 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(27 mg, 19%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 415.2 [M + H]+.
실시예 14
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피라진-2-카복스아미드
실시예 14는 실시예 13과 유사하게 1-(5-브로모피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인 돌린-2-온(실시예 11a) 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로부터 제조하여 표제 화합물(26%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 447.3 [(M+H)+].
실시예 15
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드
실시예 15는 실시예 10과 유사하게 1-(5-브로모피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 11a)으로부터 제조하여 표제 화합물(29%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 375.2 [(M+H)+].
실시예 16
2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드
a) 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드
2-클로로피리미딘-4-카복실산(100 mg, 631 μmol, Eq: 1), 티오닐 클로라이드(82.5 mg, 50.6 μl, 694 μmol, Eq: 1.1) 및 다이메틸폼아미드(4.61 mg, 4.88 μl, 63.1 μmol, Eq: 0.1)를 톨루엔(2.1 ml)과 조합하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 2시간 동안 교반했다.
조 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(4.2 ml)으로 희석시켰다. N,N-다이이소프로필에틸아민(245 mg, 330 μl, 1.89 mmol, Eq: 3) 및 메탄아민 하이드로클로라이드(46.8 mg, 694 μmol, Eq: 1.1)를 0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(25 ml)에 붓고 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출했다. 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(78 mg, 72%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 172.2 [M + H]+.
b) 2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드
압력 튜브에서, 1,4-다이옥산(3.95 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(100 mg, 395 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 2-클로로-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드(75 mg, 437 μmol, Eq: 1.11) 및 탄산세슘(193 mg, 592 μmol, Eq: 1.5)의 현탁액을 통해 아르곤을 5분 동안 버블링시켰다. 잔포스(22.8 mg, 39.5 μmol, Eq: 0.1) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(36.2 mg, 39.5 μmol, Eq: 0.1)을 가하고 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 밤새 아르곤 분위기 하에 110℃로 가열했다. 잔포스(22.8 mg, 39.5 μmol, Eq: 0.1) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(36.2 mg, 39.5 μmol, Eq: 0.1) 을 아르곤 분위기 하에 다시 가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 110℃로 가열했다.
잔사를 진공에서 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체(110 mg, 71%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 389.2 [M + H]+.
실시예 17
2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드
a) 2-클로로-N,N-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드
실시예 17a는 실시예 16a와 유사하게 2-클로로피리미딘-4-카복실산 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 제조하여 표제 화합물(73%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z) = 186.1 [(M+H)+].
b) 2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드
실시예 17b는 실시예 16b와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 2-클로로-N,N-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드로부터 제조하여 표제 화합물(68%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 403.3 [(M+H)+].
실시예 18
2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,5-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드
a) 2-클로로-N,5-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드
2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카복실산(40 mg, 232 μmol, Eq: 1), 옥살릴 클로라이드(88.3 mg, 60.9 μl, 695 μmol, Eq: 3) 및 다이메틸폼아미드(1.69 mg, 1.79 μl, 23.2 μmol, Eq: 0.1)를 다이클로로메탄(2.32 ml)과 조합했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(2.32 ml)으로 희석하고 N,N-다이이소프로필에틸아민(89.9 mg, 121 μl, 695 μmol, Eq: 3) 및 메탄아민 하이드로클로라이드(17.2 mg, 255 μmol, Eq: 1.1)를 0℃에서 가했다
반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(25 ml)에 붓고 다이클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출했다. 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(46 mg, 100%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 186.1 [M + H]+.
b) 2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,5-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드
실시예 18b는 실시예 16b와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 2-클로로-N,5-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드로부터 제조하여 표제 화합물(58%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z) = 403.3 [(M+H)+].
실시예 19
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리미딘-2-카복스아미드
a) 4-클로로-N,N-다이메틸피리미딘-2-카복스아미드
4-클로로피리미딘-2-카복실산(600 mg, 3.78 mmol, Eq: 1), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄테트라플루오로보레이트(1.46 g, 4.54 mmol, Eq: 1.20) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.5 g, 3.37 ml, 18.9 mmol, Eq: 5.00)을 무수 다이메틸폼아미드(10 ml)와 조합시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이어서 다이메틸아민 하이드로클로라이드(346 mg, 4.16 mmol, Eq: 1.10)를 가했다. 반응 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 다이클로로메탄으로 추출했다 (x2). 합친 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고 목적 생성물을 주황색 오일(8%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 186.1 [M + H]+.
b) 4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리미딘-2-카복스아미드
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(70 mg, 276 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1) 및 수소화나트륨(12.2 mg, 304 μmol, Eq: 1.10)을 다이메틸아세트아미드(2 ml)와 조합했다. 4-클로로-N,N-다이메틸피리미딘-2-카복스아미드(56.4 mg, 304 μmol, Eq: 1.10)를 10분 후에 가했다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 질소 분위기 하에서 24시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기 상들을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체(15 mg, 12%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 403.2 [M + H]+.
실시예 20
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피리미딘-2-카복스아미드
a) 4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피리미딘-2-카복실산
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(150 mg, 592 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1)을 다이메틸폼아미드(2 ml)와 조합했다. 수소화나트륨(59.2 mg, 1.48 mmol, Eq: 2.50)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 4-클로로피리미딘-2-카복실산(98.6 mg, 622 μmol, Eq: 1.05)을 가하고, 교반을 실온에서 밤새 그리고 80℃에서 24시간 동안 계속했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 세척했다. 수성 층을 2N 염산으로 산성화하고 이어서 에틸 아세테이트로 역-추출(3x)하였다. 유기 층들을 합치고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켜 목적 생성물을 황색 고체(135 mg, 48%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 376.2 [M + H]+.
b) 4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피리미딘-2-카복스아미드
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피리미딘-2-카복실산(70 mg, 186 μmol, Eq: 1), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(92.6 mg, 280 μmol, Eq: 1.50) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(72.3 mg, 97.7 μl, 559 μmol, Eq: 3.00)을 다이메틸폼아미드(3 ml)와 조합했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 이어서 테트라하이드로퓨란(112 μl, 224 μmol, Eq: 1.20) 중의 2M 메탄아민을 가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반했다. 이어서, 1 당량의 각각의 반응물을 다시 가하고 실온에서 추가 24시간 동안 교반을 계속했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 포움(20 mg, 24%)으로서 수득하였다. MS (m/z) = 389.3 [M + H]+.
실시예 21
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리다진-3-카복스아미드
a) 6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피리다진-3-카복실산
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(500 mg, 1.97 mmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1)을 다이메틸아세트아미드(6 ml)와 조합했다. 탄산칼륨(409 mg, 2.96 mmol, Eq: 1.50) 및 메틸 6-클로로피리다진-3-카복실레이트(443 mg, 2.57 mmol, Eq: 1.30)를 가했다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 3일 동안 교반했다.
반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨에 흡수시키고 에틸 아세테이트(2x)로 세척했다. 수성 층을 2N 염산으로 산성화하고 이어서 에틸 아세테이트(3x)로 역-추출하였다. 유기 층들을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켜 목적 생성물을 갈색 오일(29%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 376.2 [M + H]+.
b) 6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리다진-3-카복스아미드
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피리다진-3-카복실산(215 mg, 573 μmol, Eq: 1), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(444 mg, 1.15 mmol, Eq: 2.00) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(453 mg, 612 μl, 3.44 mmol, Eq: 6.00)을 다이메틸폼아미드(4 ml)와 조합했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 다이메틸아민 하이드로클로라이드(71.5 mg, 859 μmol, Eq: 1.50)를 가하고 교반을 실온에서 16시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨으로 희석시키고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(30 mg, 13%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 403.3 [M + H]+.
실시예 22
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피콜린아미드
압력 튜브에서, 다이옥산(987 μl) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(50 mg, 197 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 6-클로로-N-메틸피콜린아미드(40.4 mg, 237 μmol, Eq: 1.2) 및 탄산세슘(83.6 mg, 257 μmol, Eq: 1.3)의 현탁액을 통해 아르곤을 5분 동안 버블링시켰다. 잔포스(22.8 mg, 39.5 μmol, Eq: 0.2) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(36.2 mg, 39.5 μmol, Eq: 0.2)을 가하고 반응 혼합물을 아르곤 하에서 120℃에서 1일 동안 가열했다.
잔사를 진공에서 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체(45 mg, 58%)로서 수득하였다.
MS (m/z) = 388.2 [M + H]+.
실시예 23
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피콜린아미드
a) 6-브로모-N,N-다이메틸피콜린아미드
실시예 23a는 실시예 16a와 유사하게 6-브로모피콜린산 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 제조하여 표제 화합물(64%)을 황색 오일로서 수득하였다.
MS (m/z) = 229/231 [(M+H)+].
b) 6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피콜린아미드
압력 튜브에서, 아세토니트릴(1.58 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(80 mg, 316 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 6-브로모-N,N-다이메틸피콜린아미드(109 mg, 474 μmol, Eq: 1.5) 및 탄산칼륨(87.3 mg, 632 μmol, Eq: 2)의 현탁액을 통해 아르곤을 5분 동안 버블링시켰다. 요오드화구리(I)(12 mg, 63.2 μmol, Eq: 0.2) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(7.59 mg, 8.45 μl, 126 μmol, Eq: 0.4)을 가하고, 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 아르곤 하에서 120℃로 밤새 가열했다.
잔사를 진공에서 증발시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체(125 mg, 95%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 402.3 [M + H]+.
실시예 24
N-사이클로프로필-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드
a) 6-브로모-N-사이클로프로필피콜린아미드
실시예 24a는 실시예 16a와 유사하게 6-브로모피콜린산 및 사이클로프로판아민으로부터 제조하여 표제 화합물(70%)을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
MS (m/z) = 241/243 [(M+H)+].
b) N-사이클로프로필-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드
실시예 24b는 실시예 23b와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및6-브로모-N-사이클로프로필피콜린아미드로부터 제조하여 표제 화합물(98%)을 연황색 포움으로서 수득하였다. MS (m/z) = 414.3 [(M+H)+].
실시예 25
N-(사이클로프로필메틸)-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드
a) 6-브로모-N-(사이클로프로필메틸)피콜린아미드
실시예 24a는 실시예 16a와 유사하게 6-브로모피콜린산 및 사이클로프로필메탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하여 표제 화합물(72%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 255/257 [(M+H)+].
b) N-(사이클로프로필메틸)-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드
실시예 25b는 실시예 23b와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 6-브로모-N-(사이클로프로필메틸)피콜린아미드로부터 제조하여 표제 화합물(99%)을 연황색 포움으로서 수득하였다. MS (m/z) = 428.3 [(M+H)+].
실시예 26
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드
실시예 26은 실시예 23b와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 6-브로모피콜린아미드로부터 제조하여 표제 화합물(49%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 374.2 [(M+H)+].
실시예 27
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,3-다이메틸피콜린아미드
a) 6-클로로-N,3-다이메틸피콜린아미드
실시예 27a는 실시예 16a와 유사하게 6-클로로-3-메틸피콜린산 및 메탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하여 표제 화합물(70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z) = 185.0 [(M+H)+].
b) 6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,3-다이메틸피콜린아미드
실시예 27b는 실시예 22와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 6-클로로-N,3-다이메틸피콜린아미드로부터 제조하여 표제 화합물(79%)을 주황색 오일로서 수득하였다. MS (m/z) = 402.3 [(M+H)+].
실시예 28
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N,3-트라이메틸피콜린아미드
a) 6-클로로-N,N,3-트라이메틸피콜린아미드
실시예 28a는 실시예 16a와 유사하게 6-클로로-3-메틸피콜린산 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 제조하여 표제 화합물(77%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 199.1 [(M+H)+].
b) 6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N,3-트라이메틸피콜린아미드
실시예 28b는 실시예 22와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 6-클로로-N,N,3-트라이메틸피콜린아미드로부터 제조하여 표제 화합물(91%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 416.2 [(M+H)+].
실시예 29
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸니코틴아미드
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(100 mg, 395 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1)을 다이메틸아세트아미드(2 ml)와 조합했다. 탄산칼륨(109 mg, 790 μmol, Eq: 2.00) 및 6-클로로-N,N-다이메틸니코틴아미드(87.5 mg, 474 μmol, Eq: 1.20)를 가했다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 4일 넘게 교반했다.
반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고 물 및 염수로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 증발시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고 목적 생성물을 백색 포움(70 mg, 44%)으로서 수득하였다. MS (m/z) = 402.3 [M + H]+.
실시예 30
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸니코틴아미드
실시예 30은 실시예 1a와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 5-브로모-N,N-다이메틸니코틴아미드([292170-96-8])로부터 제조하여 표제 화합물(56%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 402.2 [(M+H)+].
실시예 31
1-(5-(아제티딘-1-카보닐)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
a) 아제티딘-1-일(5-브로모피리딘-3-일)메타논
실시예 31a는 실시예 19a와 유사하게 5-브로모니코틴산 및 아제티딘으로부터 제조하여 표제 화합물(87%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 242.9 [(M+H)+].
b) 1-(5-(아제티딘-1-카보닐)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
실시예 31b는 실시예 1a와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및아제티딘-1-일(5-브로모피리딘-3-일)메타논으로부터 제조하여 표제 화합물(65%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 414.2 [(M+H)+].
실시예 32
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)니코틴아미드
a) 5-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)니코틴아미드
실시예 32a는 실시예 19a와 유사하게 5-브로모니코틴산 및 2,2,2-트라이플루오로에틸아민으로부터 제조하여 표제 화합물(50%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z) = 285.0 [(M+H)+].
b) 5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)니코틴아미드
실시예 32b는 실시예 1a와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 5-브로모-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)니코틴아미드로부터 제조하여 표제 화합물(13%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 456.3 [(M+H)+].
실시예 33
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸니코틴아미드
a) 5-브로모-N-메틸니코틴아미드
실시예 33a는 실시예 19a와 유사하게 5-브로모니코틴산 및 메틸아민 하이드로클로라이드로부터 제조하여 표제 화합물(95%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z) =214.9 [(M+H)+].
b) 5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸니코틴아미드
실시예 33b는 실시예 1a와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 5-브로모-N-메틸니코틴아미드로부터 제조하여 표제 화합물(78%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 388.2 [(M+H)+].
실시예 34
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,6-다이메틸피콜린아미드
a) 4-클로로-N,6-다이메틸피콜린아미드
실시예 34a는 실시예 16a와 유사하게 4-클로로-6-메틸피콜린산 및 메탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하여 표제 화합물(40%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 185.0 [(M+H)+].
b) 4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,6-다이메틸피콜린아미드
실시예 34b는 실시예 22와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 4-클로로-N,6-다이메틸피콜린아미드로부터 제조하여 표제 화합물(84%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 402.3 [(M+H)+].
실시예 35
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피콜린아미드
실시예 35는 실시예 16b와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 4-클로로-N-메틸피콜린아미드로부터 제조하여 표제 화합물(25%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 388.2 [(M+H)+].
실시예 36
3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
a) 에틸 5-브로모-2-(브로모메틸)니코티네이트
에틸 5-브로모-2-메틸니코티네이트(400 mg, 1.64 mmol, Eq: 1), N-브로모숙신이미드(417 mg, 2.29 mmol, Eq: 1.4) 및 벤조일 퍼옥사이드(15.9 mg, 49.2 μmol, Eq: 0.03)을 탄소 테트라클로라이드(5 ml)와 조합했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 20시간 동안 교반했다. 반응을 23℃로 냉각시키고, 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 나트륨 티오설페이트로 세척했다. 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 목적 화합물을 추가 정제 없이 고체(520 mg, 98%)로서 수득하였다.
b) 3-브로모-6-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
에틸 5-브로모-2-(브로모메틸)니코티네이트(520 mg, 1.61 mmol, Eq: 1) 및 메틸아민(8.05 ml, 16.1 mmol, Eq: 10)을 메탄올(3.25 ml)과 조합했다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(120 mg, 32%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 227.1 [M + H]+.
c) 3-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-6-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(100 mg, 395 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 3-브로모-6-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(117 mg, 513 μmol, Eq: 1.30), 요오드화구리(I)(7.52 mg, 39.5 μmol, Eq: 0.10), 탄산칼륨(109 mg, 790 μmol, Eq: 2.00) 및 트랜스-N,N-다이메틸사이클로헥산 1,2-다이아민(11.6 mg, 12.8 μl, 79 μmol, Eq: 0.20)을 아르곤 분위기 하에서 탈기된 1,4-다이옥산(1.2 ml)과 조합했다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고 물과 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체(100 mg, 63%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 400.3 [M + H]+.
실시예 37
3,3-다이메틸-1-(2-메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
실시예 37은 실시예 36과 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 6-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온으로부터 제조하여 표제 화합물(44%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 399.3 [(M+H)+].
실시예 38
2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-5,5-다이메틸-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온
a) 메틸 3-(브로모메틸)-6-클로로피콜리네이트
메틸 6-클로로-3-메틸피콜리네이트(100 mg, 539 μmol, Eq: 1) 및 N-브로모숙신이미드(95.9 mg, 539 μmol, Eq: 1)를 아르곤 분위기 하에서 1,2-다이클로로에탄(1.1 ml)에 용해시켰다. 이어서, 아조비스이소부티로니트릴(8.85 mg, 53.9 μmol, Eq: 0.1)을 가했다. N-브로모숙신이미드 및 아조비스이소부티로니트릴을 2번 더 첨가한 후, 반응 혼합물을 85℃에서 3일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(92 mg, 64%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 266.0 [M + H]+.
b) 2-클로로-6-(4-메톡시벤질)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온
메틸 3-(브로모메틸)-6-클로로피콜리네이트(92 mg, 348 μmol, Eq: 1)를 테트라하이드로퓨란(1.39 ml)에 용해시켰다. (4-메톡시페닐)메탄아민(57.3 mg, 54.5 μl, 417 μmol, Eq: 1.2) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(89.9 mg, 121 μl, 696 μmol, Eq: 2)을 가했다. 반응물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(69 mg, 69%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 289.2 [M + H]+.
c) 2-클로로-6-(4-메톡시벤질)-5,5-다이메틸-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온
2-클로로-6-(4-메톡시벤질)-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온(70 mg, 242 μmol, Eq: 1)을 테트라하이드로퓨란(1.21 ml)과 조합했다. 수소화나트륨(29.1 mg, 727 μmol, Eq: 3)을 0℃에서 서서히 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 메틸 요오다이드(172 mg, 75.8 μl, 1.21 mmol, Eq: 5)를 0℃에서 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 25 mL의 물에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(48 mg, 62%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 317.2 [M + H]+.
d) 2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-6-(4-메톡시벤질)-5,5-다이메틸-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온
다이옥산(1.38 ml) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(0.035 g, 138 μmol, Eq: 1, WO2014/202493 A1), 2-클로로-6-(4-메톡시벤질)-5,5-다이메틸-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온(48.1 mg, 152 μmol, Eq: 1.1) 및 탄산세슘(58.5 mg, 180 μmol, Eq: 1.3)의 현탁액을 5분 동안 아르곤으로 스파징하였다. 이어서, 잔포스(16 mg, 27.6 μmol, Eq: 0.2) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(25.3 mg, 27.6 μmol, Eq: 0.2)을 가하고, 튜브를 밀봉하고 반응을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고 목적 생성물을 연갈색 비정형 고체(64 mg, 86%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 414.3 [M + H]+.
e) 2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-5,5-다이메틸-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온
트라이플루오로아세트산(731 mg, 494 μl, 6.41 mmol, Eq: 60) 중의 2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-6-(4-메톡시벤질)-5,5-다이메틸-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7(6H)-온(0.057 g, 107 μmol, Eq: 1)의 용액을 밀봉된 튜브에서3일 동안 110℃ 내지 125℃로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고 1 M 수성 탄산나트륨 용액으로 염기화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기 층들을 1 M 수성 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합친 유기 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 갈색 고체(20 mg, 45%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 414.3 [M + H]+.
실시예 39
N-사이클로프로필-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드
실시예 39는 실시예 3과 유사하게 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 2a) 및 사이클로프로판아민으로부터 제조하여 표제 화합물(53%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 515.3 [(M+H)+].
실시예 40
N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드
실시예 40은 실시예 2b와 유사하게 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 2a) 및 3,3-다이플루오로사이클로부탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하여 표제 화합물(41%)을 연회색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 465.3 [(M+H)+].
실시예 41
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,2-다이메틸니코틴아미드
a) 메틸 5-브로모-3-(브로모메틸)피콜리네이트
메틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트(600 mg, 2.61 mmol, Eq: 1), N-브로모숙신이미드(663 mg, 3.65 mmol, Eq: 1.4) 및 벤조일 퍼옥사이드(25.3 mg, 78.2 μmol, Eq: 0.03)를 탄소 테트라클로라이드(7.5 ml) 와 조합했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 20시간 동안 교반했다. 반응을 23℃로 냉각시키고, 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 나트륨 티오설페이트로 세척했다. 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 목적 화합물을 백색 고체(800 mg, 99%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 310.0 [M + H]+.
b) 5-브로모-N,3-다이메틸피콜린아미드
메틸 5-브로모-3-(브로모메틸)피콜리네이트(800 mg, 2.59 mmol, Eq: 1) 및 메틸아민 용액(12.9 ml, 25.9 mmol, Eq: 10)을 메탄올(5 ml)과 조합했다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체(59 mg, 10%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 229.0 [M + H]+.
c) 5-[3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소-인돌린-1-일]-N,3-다이메틸-피리딘e-2-카복스아미드
실시예 41c는 실시예 36과 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 5-브로모-N,3-다이메틸피콜린아미드로부터 제조하여 표제 화합물(64%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 402.3 [(M+H)+].
실시예 42
N-사이클로부틸-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드
실시예 42는 실시예 2b와 유사하게 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 2a) 및 사이클로부틸아민으로부터 제조하여 표제 화합물(51%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 429.3 [(M+H)+].
실시예 43
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카복스아미드
실시예 43은 실시예 2b와 유사하게 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 2a) 및 3-옥세탄아민으로부터 제조하여 표제 화합물(46%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 431.3 [(M+H)+].
실시예 44
N-(3급-부틸)-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드
실시예 44는 실시예 2b와 유사하게 1-(6-클로로피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 2a) 및 3급-부틸아민으로부터 제조하여 표제 화합물(55%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 431.4 [(M+H)+].
실시예 45
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,1-다이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드
a) 1-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,2,2-트라이클로로에타논
무수 테트라하이드로퓨란(17.2 ml) 중의 2,2,2-트라이클로로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에타논(0.98 g, 4.31 mmol, Eq: 1)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.53 g, 8.62 mmol, Eq: 2)를 -15℃에서 가했다. 이어서, 이를 실온에서 20시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 연황색 고체(331 mg, 25%)로서 수득하였다.
b) 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트
메탄올(1.11 g, 1.41 ml, 34.7 mmol, Eq: 40) 중의 1-(4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2,2,2-트라이클로로에타논(0.266 g, 868 μmol, Eq: 1)의 현탁액을 3시간 동안 가열 환류시킨 다음 실온에서 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물에, 나트륨 메톡사이드(15.6 mg, 16.1 μl, 86.8 μmol, Eq: 0.1)를 가하고 교반을 실온에서 3시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 연갈색 고체(155 mg, 81%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 219.1, 221.1 [(M+H)+].
c) 4-브로모-N,1-다이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드
다이옥산(3.88 ml) 중의 메틸아민 하이드로클로라이드(78.6 mg, 1.16 mmol, Eq: 3)의 현탁액에 톨루엔(582 μl, 1.16 mmol, Eq: 3) 중의 2 M 트라이메틸알루미늄을 적가하고(약간의 기체 방출), 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트(0.085 g, 388 μmol, Eq: 1)를 가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 120 μl의 물로 켄칭하고(강한 기체 방출) 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 이어서, 황산 나트륨을 가하고 교반을 1시간 동안 계속했다. 현탁액을 여과하고 다이클로로메탄 및 다이클로로메탄/메탄올9:1로 세척했다. 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다.
잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(51 mg, 60%)로서 수득하였다. MS (m/z) = 218.1, 220.1 [(M+H)+].
d) 4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,1-다이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드
실시예 45d는 실시예 23b와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 4-브로모-N,1-다이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드로부터 제조하여 표제 화합물(73%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 391.3 [(M+H)+].
실시예 46
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N,1-트라이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드
a) 4-브로모-N,N,1-트라이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드
실시예 46a는 실시예 45c와 유사하게 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트 (실시예 45b) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터 제조하여 표제 화합물(22%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 232.0, 234.0 [(M+H)+].
b) 4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N,1-트라이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드
실시예 46b는 실시예 23b와 유사하게 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(WO2014/202493 A1) 및 4-브로모-N,N,1-트라이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드로부터 제조하여 표제 화합물(84%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z) = 405.3 [(M+H)+].
이제, 화학식 I의 화합물이 CNS 질환의 치료에 사용될 수 있음이 확인되었다.
생물학적 분석 및 데이터
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 L-687,414-유도된 과운동성을 감소시킨다. 이는, 컴퓨터식 디지스캔 16 동물 활동 모니터링 시스템(Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System, 미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 옴니테크 일렉트로닉스(Omnitech Electronics))을 사용하여 운동 활동을 정량함으로써 산정되었다. 동물을 12시간의 명(light)/암(dark) 주기 하에 기르고, 실험을 명 기간 동안 수행하였다. 각각의 활동 모니터링 챔버는, 보이지 않는 수평 및 수직 적외선 센서 빔으로 둘러싸인 플로어 상에 톱밥이 깔린 플렉시글라스(Plaxiglas) 박스(41x41x28 cm; WxLxH)로 구성되었다. 시험 박스를 플렉시글라스 크로스로 분할하여 각각의 마우스에 20x20 cm의 이동 공간을 제공하였다. 빔 상태 정보를 계속 수집하는 컴퓨터에 연결된 디지스캔 분석기에 케이지를 연결하였다. 개별 동물에 대한 포토셀 빔 중단의 기록을 실험 기간 동안에 걸쳐 5분 마다 기록하고, 최초 6개의 기간의 합을 최종 파라미터로서 사용하였다. 8 마리 이상의 마우스를 각각의 처리군에서 사용하였다. 50 mg/kg의 L-687,414의 피하(s.c.) 주사 전 15분에 복강(i.p.) 주사로 화합물을 투여하였다. 이어서, 마우스를 홈 케이지로부터 기록 챔버로 15분의 동화기(habituation phase)로 이동시켜 새로운 환경에서의 자유 탐험을 가능케 하였다. 이어서, 수평 활동을 30분 기간 동안 기록하였다. L-687,414-유도된 과운동성의 억제율(%)을 하기 수학식 1에 따라 계산하였다:
[수학식 1]
억제율 = [{(비히클(Veh)+L-687,414의 수평 활동) - (약물+L-687,414의 수평 활동)}/ (Veh+L-687,414의 수평 활동)] x 100
L-687,414-유도된 과운동성의 50%를 각각의 화합물이 억제하는 투여량으로 정의되는 ID50 값을, 엑셀 기반 컴퓨터 피팅 프로그램을 사용하여 투여량-반응 데이터의 선형 회귀 분석으로 계산하였다.
데이터가 정상적으로 분포될 것으로 예상되지 않기 때문에, 시험 화합물로 처리되는 군을 단측적 만 휘트니 U 시험(one-tailed Mann Whitney U test)을 사용하여 대조군(비히클-처리됨)과 통계적으로 비교하였다. 통계학에서, 만-휘트니 U 시험(만-휘트니-윌콕슨(MWW) 또는 윌콕슨 랭크-합(rank-sum) 시험으로도 지칭됨)은, 2개의 독립적 관찰 샘플 중 하나가 나머지 것보다 큰 값을 갖는 경향을 갖는지를 산정하기 위한 비모수의 통계적 가설 시험이다. 이는 가장 잘 알려진 비모수 유의 시험 중 하나이다. p 값은, 두 군이 서로 유의하게 상이할 확률을 제공하고, 0.05 미만의 값이 일반적으로 기준으로서 받아들여지며, 이는 두 군이 서로 실제로 상이할 가능성이 95% 초과임을 의미한다. 단지 운동성 감소만을 예상하고 그에 대하여 시험하였기 때문에, 표 1에 제공된 p 값은 단측적이다(문헌[Mann, H. B., Whitney, D. R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60]).
아데노신 운반 활성의 측정
포유동물 세포의 ENT-1 아데노신 운반 활성을 측정 하기 위해, 마우스 ENT-1 운반체를 발현하는 안정한 세포를 제1일에 글루타맥스, 10% FBS 및 10 μg/ml 퓨로 마이신으로 보충된 DMEM/F12 배지 내에 60,000 세포/웰의 밀도로 96-웰 배양 플레이트에 두었다. 제2일에, 배지를 빨아내고, 세포를 2회 흡수 완충제(10 mM Hepes-Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 2.5 mM KCl, 2.5 mM MgSO4, 10 mM D-글루코스)(UB)로 세척하였다. 이어서, 억제 실험을 위해, 세포를 실온에서 다양한 농도의 화합물 및 1% DMSO와 함께 배양하였다. 비-특이적 흡수는 10 μM S-(4-니트로벤질)-6-티오이노신(NBTI, 시그마(Sigma) Cat #N2255)의 존재하에 정의된다.
이어서, [2,8-3H]-아데노신 6 nM을 함유하는 용액(40 Ci/mmol, 아메리칸 라디오라벨드 케미컬즈 인코포레이티드(American Radiolabeled chemicals Inc), Cat #ART 0287A)을 즉시 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 20분 동안 부드러운 진탕과 함께 항온처리하고, 반응을 혼합물의 흡입에 의해 중단시키고 매우 찬 UB로 세척하였다(3회). 세포를 섬광 액체의 첨가에 의해 용해시키고 3시간 동안 진탕시키고, 세포 내 방사능을 마이크로플레이트 섬광 계수기(탑카운트(TopCount)) NXT, 패커드(Packard))를 사용하여 평가하였다.
[표 1] ENT1 억제에 대한 화학식 I의 화합물의 효과
[표 2] L-687,414-유도된 과운동성에 대한 화학식 I의 화합물의 효과
전술된 바와 같이, 일부 화합물을 스마트큐브(등록상표)(사이코제닉스 인코포레이티드(PsychoGenics Inc.)에 의해 개발된 분석 시스템) 내에서 시험하였다.
스마트큐브(등록상표)는, 증상마다 분유되고 임상적으로 승인된 참고 약물의 큰 세트로부터 수득된 거동 시그니쳐의 데이터베이스와 시험 화합물의 거동 시그니쳐를 비교하기 위해 사용되었다. 이런 방식으로, 주요 부류의 화합물, 예컨대 항정신병제, 항불안제 및 항우울제에 대한 유사성에 의해, 시험 화합물의 신경-약리학적 효과를 예측할 수 있다. 이런 방법은 과거에 공지되지 않은 신경약리학적 효과를 가진 현존 약물 또는 약물 후보의 스크린 수집에 이상적으로 적합하며, 이는 정신의학적 장애에 대한 새롭고 예상되지 않은 치료법의 개발을 가속화시킬 수 있다.
본 발명의 일부 화합물을 시험 전 15분에 상이한 투여량으로 복강 주사하였다. 8 마리 이상의 마우스가 각각의 처리군에서 사용되었다. 치료 대상의 디지털 비디오를 컴퓨터 비젼 알고리즘(computer vision algorithm)으로 처리하여 많은 상이한 거동 상태의 빈도 및 지속을 비롯한 2000개의 종속적 척도(dependent measure)에 대해 추출하였다. 분류의 결과는 각 화합물 및 투여량(mg/kg)에 대해 막대 그래프로서 제공되며, Y-축은 시험 화합물이 특정 CNS 증상에 효능을 보일 상대적 확률을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 비전형적 항정신병제와 유사한 시그니쳐를 보인다. 비분류된 데이터에 대해 독립적 분석을 수행하여 공지의 비전형적 항정신병제의 활성 투여량에 대한 실시예 화합물의 유사성을 결정하였다. 이 분석을 위해, 본 발명자들은 2종의 약물 간의 분리능(즉, 하나의 약물의 다른 약물로부터의 "식별능")의 척도로서 차별률(discrimination rate)을 사용하였다. 50%의 비율(0.5)은 0의 식별능에 상응한다. 경험적(empirical) 데이터는, 신뢰할 수 있는 분리에 대한 문턱 비율이 70%를 초과하여 있음을 보여 주며, 즉, 70% 이하의 차별률을 보이는 2종의 약물은 유사한 것으로 고려되는 반면, 70%보다 높은 차별률은 2종의 약물이 비유사함을 의미한다. 하기의 표는 몇몇 비전형적 항정신병제에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 유사성 분석을 보여 준다. 대부분의 경우, 실시예 화합물은 0.70 이하의 판별률(discrimination rate)로 리스페리돈, 클로자핀 및 올라자핀에 대한 유사성을 나타낸다.
[표 3] 스마트큐브(등록상표))에서의 효과를 나타내는 화학식 I의 화합물의 유사성 분석
따라서, 본 발명의 화합물이 공지의 비전형적 항정신병제와 유사한 효능을 갖는 것으로 추정할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여, 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적 비활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 및 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라, 담체는 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 비활성 부형제를 함유하는 약제가 본 발명의 목적이고, 마찬가지로 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 비활성 담체와 함께 생약 투여량 형태로 제조하는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다. 상기 활성 화합물은 또한 이의 전구약물 형태로 사용될 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이, 상기에 언급된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 경구 투여에 대한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/ kg/일의 투여량이 개시된 모든 적응증에 바람직하다. 따라서, 70 kg의 성인 인간에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 조성의 정제를 일반적 방법으로 제조한다:
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조한다.
3. 적합한 분쇄 장치에 과립을 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다; 적합한 프레스 상에서 압축한다.
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후에, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 상기 혼합기로 복귀시키고, 거기에 활석을 첨가하고, 충분히 혼합한다. 혼합물을 적합한 캡슐, 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐에 기계로 충전한다.
하기 조성의 주사 용액을 제조한다:
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사 용액용 물의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절한다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조절한다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.
Claims (33)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 페닐, 또는 하기로부터 선택되는, 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이거나:
; 또는
상기 아미드 기 -C(O)-NR1R2가 상기 기 A로부터의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께, 하기로부터 선택되는, 추가적인 융합 고리를 형성할 수 있고:
;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
[화학식 IA]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다. - 제 2 항에 있어서,
상기 화합물이,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피라진-2-카복스아미드,
1-(6-(아제티딘-1-카보닐)피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-하이드록시에틸)피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-이소프로필피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드,
5-[3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌-1-일]-다이메틸피라진-2-카복스아미드,
N-(3급-부틸)-5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피라진-2-카복스아미드,
1-(5-(아제티딘-1-카보닐)피라진-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피라진-2-카복스아미드,
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드,
N-사이클로프로필-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드,
N-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드,
N-사이클로부틸-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카복스아미드, 또는
N-(3급-부틸)-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피라진-2-카복스아미드
인, 화학식 IA의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
[화학식 IB]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다. - 제 4 항에 있어서,
상기 화합물이,
2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드,
2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드, 또는
2-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,5-다이메틸피리미딘-4-카복스아미드
인, 화학식 IB의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
[화학식 IC]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다. - 제 6 항에 있어서,
상기 화합물이,
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리미딘-2-카복스아미드, 또는
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피리미딘-2-카복스아미드
인, 화학식 IC의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
[화학식 ID]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다. - 제 8 항에 있어서,
상기 화합물이 6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피리다진-3-카복스아미드인, 화학식 ID의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
[화학식 IE]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다. - 제 10 항에 있어서,
상기 화합물이,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피콜린아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸피콜린아미드,
N-사이클로프로필-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드,
N-(사이클로프로필메틸)-6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)피콜린아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,3-다이메틸피콜린아미드,
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N,3-트라이메틸피콜린아미드, 또는
6-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸니코틴아미드
인, 화학식 IE의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
[화학식 IF]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다. - 제 12 항에 있어서,
상기 화합물이,
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-다이메틸니코틴아미드,
1-(5-(아제티딘-1-카보닐)피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)니코틴아미드,
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸니코틴아미드, 또는
5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,2-다이메틸니코틴아미드
인, 화학식 IF의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
[화학식 IG]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다. - 제 1 항에 있어서,
상기 화합물이,
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,6-다이메틸피콜린아미드, 또는
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N-메틸피콜린아미드
인, 화학식 IG의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IH의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체:
[화학식 IH]
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, -(CH2)2-저급 알콕시, 옥세타닐, 사이클로알킬, CH2-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬 고리는 임의적으로 할로겐으로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 하기 기를 형성할 수 있고:
;
R3은 수소 또는 저급 알킬이다. - 제 16 항에 있어서,
상기 화합물이,
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,1-다이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드, 또는
4-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-N,N-트라이메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드
인, 화학식 IH의 화합물. - 제 1 항에 있어서,
A가 페닐, 또는 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고,
상기 아미드 기 -C(O)-NR1R2가 상기 기 A로부터의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께 추가적인 융합 고리를 형성하는,
화학식 Ii의 화합물. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물과 공지의 시판되는 항정신병제, 항우울제, 항불안제 또는 기분 안정제의 병용제(combination).
- 제 20 항에 있어서,
상기 시판되는 항정신병제 약물이 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스페르달), 아리피프라졸(아빌리파이) 또는 지프라시돈인, 병용제. - 제 20 항에 있어서,
상기 시판되는 항우울제 약물이 시타로프람(셀렉사), 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스), 파록세틴(팍실, 세록사트), 플루옥세틴(프로작), 세르트랄린(졸로프트, 루스탈), 둘록세틴(사임발타), 밀나시프란(익셀, 사벨라), 벤라팍신(이펙소르) 또는 미르타자핀(레메론)인, 병용제. - 제 20 항에 있어서,
상기 시판되는 항불안제 약물이 알프라졸람(헬렉스, 자낙스, 자노르, 오낙스, 알프록스, 레스틸, 타필, 팍살), 클로르다이아제폭사이드(리비륨, 리솔리드, 엘레늄), 클로나제팜(리보트릴, 클로노핀, 익토리빌, 팍삼), 다이아제팜(안테넥스, 아파우린, 압제팜, 아포제팜, 헥살리드, 팍스, 스테솔리드, 스테돈, 발륨, 바이발, 발락소나), 에스타졸람(프로솜), 에스조피클론(루네스타), 잘레플론(소나타, 스타르녹), 졸피뎀(암비엔, 나이타멜, 스틸녹트, 스틸녹스, 졸뎀, 졸노드), 프레가발린(라이리카) 또는 가바펜틴(파나트렉스, 가바론, 그랄리스, 뉴론틴, 누펜틴)인, 병용제. - 제 20 항에 있어서,
상기 시판되는 기분 안정제가 카바마제핀(테그레톨), 라모트리진(라믹탈), 리튬(에스칼리트, 리탄, 리토비드) 또는 발프로산(데파코트)인, 병용제. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 1]
[화학식 2]
Y-A(R3)-C(O)-NR1R2
[화학식 I]
[상기 식에서, Y는 Cl, Br 또는 I이고, 다른 기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다];
필요한 경우, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
b) 일산화탄소 공급원, 바람직하게는 몰리브덴-헥사카보닐 또는 CO 기체(50 bar)를 사용하여 페로센-팔라듐 촉매의 존재하에서 아미노카보닐화 반응에 의해 하기 화학식 4의 화합물을 HNR1R2와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 4]
[화학식 I]
[상기 식에서, X는 Cl 또는 Br이고, 다른 기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다]; 및
필요한 경우, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
c) 활성화제, 바람직하게는 HATU 또는 TBTU를 사용하여 하기 화학식 6의 화합물을 HNR1R2에 의해 아미드화 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 6]
[화학식 I]
[상기 식에서, 기들은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다]; 및
필요한 경우, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 7]
[화학식 8]
(R2)n-Ar2-Y
[화학식 I]
[상기 식에서, Y는 Cl, Br 또는 I이고, 나머지 기는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다]; 및
필요에 따라, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 방법. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 25 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 활성 담체를 포함하는, 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질환, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질환, 천식, 헌팅턴병, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 근위축성 측삭 경화증, 관절염에서의 효과, 자가면역 질환, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질환, 안과 및 염증성 망막 질환 또는 균형 장애, 뇌전증 및 병적인 뇌전증을 동반한 신경발달 장애와 관련된 중추신경계(CNS) 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
- 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질환, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질환, 천식, 헌팅턴병, ADHD, 근위축성 측삭 경화증, 관절염에서의 효과, 자가면역 질환, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질환, 안과 및 염증성 망막 질환 또는 균형 장애, 뇌전증 및 병적인 뇌전증을 동반한 신경발달 장애와 관련된 CNS 질환의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질환, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질환, 천식, 헌팅턴병, ADHD, 근위축성 측삭 경화증, 관절염에서의 효과, 자가면역 질환, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질환, 안과 및 염증성 망막 질환 또는 균형 장애, 뇌전증 및 병적인 뇌전증을 동반한 신경발달 장애와 관련된 CNS 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질환, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질환, 천식, 헌팅턴병, ADHD, 근위축성 측삭 경화증, 관절염에서의 효과, 자가면역 질환, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질환, 안과 및 염증성 망막 질환 또는 균형 장애, 뇌전증 및 병적인 뇌전증을 동반한 신경발달 장애와 관련된 CNS 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 신경퇴행성 질환, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 염증성 질환, 천식, 헌팅턴병, ADHD, 근위축성 측삭 경화증, 관절염에서의 효과, 자가면역 질환, 바이러스 및 균류 감염, 심혈관 질환, 안과 및 염증성 망막 질환 또는 균형 장애, 뇌전증 및 병적인 뇌전증을 동반한 신경발달 장애와 관련된 CNS 질환의 치료 방법.
- 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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