JP2009541493A - ガラニン−3レセプターアンタゴニストの使用による神経突起伸長の調節方法 - Google Patents
ガラニン−3レセプターアンタゴニストの使用による神経突起伸長の調節方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ガラニンは、29〜30個のアミノ酸を含有し、種々の末梢および中枢の生理学的および病理学的プロセス、例えば、胃腸の運動性、心臓血管の収縮、神経内分泌機能、食物摂取行動、痛みの知覚、学習、記憶、不安および鬱に関与する神経ペプチドである。神経ペプチドガラニンは、その効果が3種類の公知のG-タンパク質共役型レセプター亜型GalR1、GalR2およびGalR3によって媒介され、多くの生理学的プロセス、例えば、食物摂取行動、痛みおよび鬱に関与している。中枢ガラニン-3レセプター(GalR3)mRNAの分布は、不連続であり、視床下部において顕著な提示を有し、いくつかの大脳辺縁系領域、例えば、青斑(locus ceuleus)、背面縫線(dorsal raphe)および中脳中心灰白質では、低レベルである。
本発明は、神経突起伸長を調節するためのガラニン-3レセプター(GalR3)アンタゴニストの投与に関する。
(式中、各Y1、Y2、Y3およびY4は、独立して、-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、もしくはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Br、もしくは-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2、もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールである;または隣接する炭素原子に存在するY1、Y2、Y3およびY4の任意の2つがメチレンジオキシ基を構成し得る;
各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;
Aは、A’、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである;
A’は、
である;
R1およびR2は、各々独立して、-H、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、もしくは-CN;
である;
R3は、-H、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールである;
R5は、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR6またはアリールである;
R6は、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキルまたはアリールである;
Bは、アリールまたはヘテロアリールである;しかしながら、Bがアリールまたはヘテロアリールである場合、イミン結合の窒素原子に対してオルトの1つ以上の炭素原子のみが以下:-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上で置換され得るものとする;
各nは、独立して、1〜4までの整数である)
を有し、
該化合物は、純粋なZイミン異性体、純粋なEイミン異性体、もしくはZおよびEイミン異性体の混合物;またはその薬学的に許容され得る塩である。
ガラニン-3レセプターアンタゴニストは、構造:
(式中、各R24は、独立して、以下:H、F、Cl、Br、I、CF3またはOCH3の1つ以上である;
R25は、メチル、エチル、アリルまたはフェニルであり、フェニルは任意にF、Cl、Br、CF3またはOR4で置換されている;ならびに
各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである)
を有する。
(各R24は、独立して、以下:H、F、Cl、Br、I、CF3またはOCH3の1つ以上である;
R25は、メチル、エチル、アリルまたはフェニルであり、フェニルは任意にF、Cl、Br、CF3またはOR4で置換されている;ならびに
各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである)
を有する。
、そのE/Z異性体または混合物であることが構想される。
一連の証拠の増加により、ニューロンは、成体脳において増殖し続けることが示唆されている(Arsenijevic, Y. et al., Exp. Neurol., 170:48-62 (2001);Vescovi, A. L. et al., Biomed. Pharmacother., 55:201-205 (2001);Cameron, H. A.およびMcKay, R. D., J. Comp. Neurol., 435:406-417 (2001);ならびにGeuna, S. et al., Anat. Rec., 265:132-141 (2001))。種々の治療適応症のためにニューロン幹を成体脳に移植する実験ストラテジーが、現在、進行中である(Kurimoto, Y. et al., Neurosci. Lett., 306:57-60 (2001);Singh, G., Neuropathology, 21:110-114 (2001);およびCameron, H. A. and McKay, R. D., Nat. Neurosci., 2:894-897 (1999))。胚発生段階における神経発生に関して多くが既に知られている(Saitoe, M.およびTully, T.,「Making connections between synaptic and behavioral plasticity in Drosophila」, In Toward a Theory of Neuroplasticity, J. McEachem and C. Shaw, Eds. (New York:Psychology Press.), pp. 193-220 (2000))。ニューロンの分化、神経突起伸長および初期シナプス標的認識はすべて、活性非依存的に起こるようである。
(式中、各Y1、Y2、Y3およびY4は、独立して、-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、もしくはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Br、もしくは-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2、もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールである;または隣接する炭素原子に存在するY1、Y2、Y3およびY4の任意の2つが、メチレンジオキシ基を構成し得る;
各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;
Aは、A’、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである;
A’は、
である;
R1およびR2は、各々独立して、H、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CNである;
R3は、H、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールである;
R5は、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR6またはアリールである;
R6は、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキルまたはアリールである;
Bは、アリールまたはヘテロアリールである;しかしながら、Bがアリールまたはヘテロアリールである場合、イミン結合の窒素原子に対してオルトの1つ以上の炭素原子のみが以下:-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上で置換され得るものとする;
各nは、独立して、1〜4までの整数である)
を有し、
該化合物は、純粋なZイミン異性体、純粋なEイミン異性体、もしくはZおよびEイミン異性体の混合物である。
(式中、各R24は、独立して、以下:H、F、Cl、Br、I、CF3またはOCH3の1つ以上である;
R25は、メチル、エチル、アリルまたはフェニルであり、フェニルは任意にF、Cl、Br、CF3またはOR4で置換されている;および
各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである)
を有する。
(式中、各Y1、Y2、Y3およびY4は、独立して、-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-CF3、-F、-Cl、-Br、-I、-OR4、-N(R4)2、または-CON(R4)2である;
各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-CF3、またはフェニルである;
Aは、A’、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
A’は、
である)
を有する。
からなる群より選択される。
からなる群より選択される。
である。
である。
である。
化合物の合成
以下の記載は、本発明のインドロン化合物を合成するために使用され得る方法を示す。該化合物の合成は、2006年12月6日に出願された、参照によりその全体が援用される米国特許出願第11/608,746号に記載されている。
すべての反応は、アルゴン雰囲気下で行ない、試薬は、そのまままたは適切な溶媒中で、シリンジおよびカニューレ技術によって反応容器に移した。無水溶媒はAldrich Chemical Companyから購入し、受領したまま使用した。以下に記載する化合物は、ACD/Name Program (バージョン4.01、Advanced Chemistry Development Inc., Toronto、Ontario、M5H2L3、Canada)を用いて命名した。1H NMRおよび13C NMRスペクトルは、特に記載のない限り、溶媒としてのCDCl3および内部標準としてのテトラメチルシラン中、300 MHz (GEQE Plus)または400 MHz (Bruker Avance)いずれかで記録した。化学シフト(δ)はppmで示し、結合定数(J)はHzで示し、分裂(splitting)パターンは、以下:s = 一重項;d = 二重項;t = 三重項;q = 四重項;五重項;六重項;七重項;br = 広域;m = 多重項;dd = 二重項の二重項;dt = 三重項の二重項で示す。元素分析は、Robertson Microlit Laboratories、Incで行なった。特に記載のない限り、質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI、Micromass Platform II)を用いて得、MH+を報告する。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル60 F254 (0.25mm、EM Separations Tech.)をプレコートしたガラスプレートにおいて行なった。分取用TLCは、シリカゲルGF (2mm、Analtech)をプレコートしたガラスシートにおいて行なった。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60 (230〜400メッシュ)において行なった。融点(mp)は、Mel-Temp装置の開放毛細管内で測定し、補正していない。
以下の方法は、本発明の化合物の合成に有用な手順を示す(スキーム1〜5に示す)。本発明の化合物の合成に有用な置換イサチンは、代替的に、以下の文献:
Garden, S. J.;Da Silva, L. E.;Pinto, A.C.;Synthetic Communications, 1998, 28, 1679 - 1689.
Coppola, G.M.;Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 1249.
Hess, B. A. Jr;Corbino, S.;Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 8, 161.
Bryant, W. M. III;Huhn, G.F.;Jensen, J.H.;Pierce, M. E.;Stammbach, C;Synthetic Communications, 1993, 23, 1617 - 1625.
に記載の手順を用いて得られ得る。
適切に置換されたイサチン(10mg〜10g)をフラスコに入れ、適切なアニリン(1.0〜1.1当量)を添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。次いで、混合物を110℃まで2〜7時間加熱し、次いで、冷却した。固体を高温メタノールから結晶化させ、濾過し、所望の生成物(通常、分離不可能なE/Z異性体相互転換性混合物として)を得た。
1-(3-チエニル)-1H-インドール-2,3-ジオン:トリエチルアミン(56.9mL、0.408mol)を、CH2Cl2(500mL)中1H-インドール-2,3-ジオン(15.0g、0.102mol)、酢酸銅(II)(46.0g、0.255mol)および3-チエニルボロン酸(19.6g、0.153mol)の混合物に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、Celite(登録商標)により濾過し、EtOAc/ヘキサン(1:1、300mL)で濯ぎ、真空にて濃縮した。ヘキサン/EtOAc (1:1)を使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の生成物(1.1g、50%)を得た。
(3E)-3-[(4-メチルフェニル)イミノ]-1-(3-チエニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン:1%HOAc/MeOH(8mL)中1-(3-チエニル)-1H-インドール-2,3-ジオン(20mg、0.087mmol)の溶液を、1%HOAc/MeOH(8mL)中p-トルイジン(19mg、0.18mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌し、50℃で1時間加熱し、真空にて濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(3:7、0.1%TEA)を使用するシリカ上での分取用TLCによって精製し、所望の生成物(14mg、50%)を得た。
(3Z)-5-ブロモ-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン:メタノール中1%酢酸の溶液中5-ブロモ-1H-インドール-2,3-ジオン(1.0g、0.442mmol)および3-トリフルオロメチルアニリン(0.993g、6.2mmol)の混合物を50℃で12時間攪拌した。粗生成物を真空にて濃縮し、所望の粗生成物(640mg、40%)を得た。
(3Z)-5-ブロモ-1-フェニル-3-{[3-トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン:5mLのCH2Cl2中(3Z)-5-ブロモ-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(100mg、0.272mmol)、酢酸銅(II)(54mg、0.33mmol)、トリエチルアミン(82.8mg、0.817mmol)およびベンゼンボロン酸(40mg、0.325mmol)の混合物を室温で12時間攪拌した。粗混合物を真空にて濃縮し、EtOAc:ヘキサン(3:7、1%トリエチルアミン)を使用した分取用TLCによって精製し、所望の生成物(22mg、20%)を得た。
(3Z)-1,5-ジフェニル-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン:THF(5mL)中(3Z)-5-ブロモ-1-フェニル-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(22mg、0.05mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.0mg、0.01mmol)、ベンゼンボロン酸(10mg、0.08mmol)、および水性Na2CO3(2M、100μL)の混合物を67℃で24時間加熱した。粗生成物を真空にて濃縮し、残渣をCH2Cl2(3×1ml)で抽出し、濃縮し、CHCl3中10%メタノールを使用した分取用TLCによって精製し、所望の生成物(4mg、18%)を得た。
1-[(5-クロロ-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]-2H-インドール-2,3-ジオン:無水ジオキサン(10mL)中イサチン(125mg、0.85mmol)の溶液を、無水ジオキサン(10mL)中水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、25mg、0.62mmol)の溶液に、アルゴン下0℃で滴下した。混合物を5分間攪拌し、次いで、ジオキサン(10mL)中3-(ブロモメチル)-5-クロロベンゾ[b]チオフェン(267mg、1.02mmol)の溶液を、反応混合物に滴下した。アルゴン下で反応混合物を16時間還流加熱し、真空にて濃縮した。溶出液としてクロロホルム中1:24メタノールを使用した分取用TLCによって粗物質を精製し、黄色固形物として所望の生成物(125mg、0.38mmol、45%)を得た。
1-[(5-クロロ-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]-3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン:1-[(5-クロロ-1-ベンゾチエン-3-イル)メチル]-2H-インドール-2,3-ジオン(50mg、0.15mmol)および3-トリフルオロメチルアニリン(0.020mL、0.15mmol)の混合物をそのまま140℃で2時間加熱した。溶出液として1:3の酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用した分取用TLCによって粗物質を精製し、黄色固形物として所望の生成物(13mg、0.030mmol、18%)を得た。
6-メトキシ-1-フェニル-1H-インドール-2,3-ジオン:エーテル(3mL)中N-(3-メトキシフェニル)-N-フェニルアミン(1.14g、5.72)の溶液を、塩化オキサリル(728g、5.75mmol)の溶液に添加し、1時間還流加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させ、ニトロベンゼン(35mL)に再溶解した。溶液を、ニトロベンゼン(0.762g、5.72mmol)中AlCl3の溶液に添加し、得られた混合物を70℃で16時間加熱した。粗生成物を真空にて濃縮し、EtOAc/ヘキサン(1:1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(60mg、50%)を得た。化合物2〜17までは、Bionet Research Ltd., 3 Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, UKから購入した。これらの化合物はまた、上記の一般手順を用いて合成され得る。
化合物2:1-フェニル-3-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物3:3-[(3-メチルフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物4:3-[(3-クロロフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物5:1-フェニル-3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物6:3-[(4-メチルフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物7:3-[(4-クロロフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物8:3-[(4-ブロモフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物9:3-[(4-フルオロフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物10:3 -[(4-フェノキシフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物11:3-[(4-エトキシフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物12:3 -[(4-メトキシフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物13:3-[(3,5-ジクロロフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物14:3-[(3,5-ジメチルフェニル)イミノ]-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物15:1-アリル-3-[(3,4-ジクロロフェニル)イミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物16:1-アリル-3-[(3,5-ジクロロフェニル)イミノ]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
化合物17:3-[(4-ブロモフェニル)イミノ]-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
ジヒドロ-2H-インドール-2-オン::手順AおよびB(MeOH中1% HOAc)によって調製した。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67〜6.78(m,11H)、2.39(s,3H); ESI-MS m/z 319(MH+).
本発明の化合物の経口組成物の具体的な態様として、本明細書に記載される化合物の1つの100mgが、十分に微細なラクトースと配合され、全量580〜590mgとし、サイズOの硬式ゲルカプセルに充填される。
凍結保存したマウス海馬神経を、ポリ-L-リジン-コート96ウェルプレート(BD BioCoat)に、Neurobasal/B27培地(Invitrogen)のウェル当たり35,000細胞で播種した。24時間後に、神経を様々な濃度のHT-2157で処理し、次に処理48時間後に固定した。
NS-1細胞を、I型コラーゲンコート6ウェルプレート(BD BioCoat)に、ウェル当たり150,000細胞で播種した。200ng/mLのNGF処理48時間後に、NS-1細胞を、示される濃度のHT-2157で2時間、4時間または24時間目に処理し、続いてAmbionのRNAqueous-4PCRキットを用いてRNAを単離した。逆転写反応をTaqman逆転写試薬(Applied Biosystem)で実施した。qPCRを光学96ウェル反応プレート(Applied Biosystem)を用いた7900リアルタイムPCR機器で実施した。発現レベルをマウスのTBP転写レベルに対して標準化した。
HT-2157処理NS-1細胞において、神経突起は、用量依存的な様式で、その数、長さおよび分岐点が増加したことを示した。図1Aは、ArrayScan HCSリーダー上で10X対物レンズによって獲得されたNS-1細胞の画像を示す。上部画像は生画像であり、下部画像は拡張神経突起伸長バイオアプリケーションによって同定された種々の特徴を示す色オーバーレイを有する同じ視野である。色オーバーレイ画像において、細胞核は青で標識され、細胞体は赤で標識され、神経突起は緑で標識され、分岐点はマゼンダで標識される。却下された細胞はオレンジで標識される。図1B〜1Eは拡張神経突起伸長バイオアプリケーションによるNS-1細胞画像の定量的解析から生じた4つの出力特徴のプロットを示す。プロットデータは、化合物の濃度当たり2ウェルの各特徴の平均値±標準偏差である。出力特徴の定義は、以下:神経突起の数:選択された神経に関連する神経突起の数;神経突起の全長;選択された神経の神経突起の全長;神経突起の平均長;選択された神経の神経突起の数で割った神経突起の全長;および分岐点:3つの神経突起セグメントの結合部分の通りである。神経突起はその長さ、数および分岐点で増加することがわかる。
神経細胞培養
C57B1/6またはCD1マウス胚性(E17.5)海馬神経をQBM Cell Science(University of Ottawa, Ontario, Canada)から購入した。神経を、ポリ-D-リジンコート96または24ウェルプレート上の2%B27、500μM L-グルタミンおよび1mMピルビン酸を添加した血清無しNeurobasal培地で培養した。細胞を(神経突起伸長アッセイのための)96ウェルプレート上にウェル当たり20,000の密度、および(qPCR解析のための)48ウェルプレート上にウェル当たり100,000で播種した。神経突起伸長アッセイについて、神経は2日間培養され、次に24時間刺激された。遺伝子発現アッセイについて、神経は8日間成長させ、次にHT-2157またはビヒクルで刺激された。
Neuroscreen1(NS1)細胞(Cellomics Inc.)を、5%CO2の37℃の加湿インキュベーター中のI型コラーゲンコート75cm2プラスチックフラスコ(Biocoat, Becton Dickinson)上で培養した。細胞を、10%加熱不活性化ウマ血清(Invitrogen)、5%加熱不活性化ウシ胎児血清(Cellgro)および2mM L-グルタミン(Cambrex)を添加したRPMI完全細胞培養培地(Cambrex)中で培養した。拡大について、細胞をトリプシン処理し、80%コンフルエントで分けた。細胞培養培地を2〜3日ごとに交換した。
神経突起伸長アッセイを、Collomics Arrayscan II Vti HCS スキャナーを用いて実施した。細胞を、製造者の説明書に従って、HitKitTM HCS 試薬キット(Cellomics)を用いて染色した。アッセイは、神経突起および神経細胞体の両方を特異的に標識するように確立された抗体を用いた免疫蛍光に基づいた。要するに、細胞を3.7%ホルムアルデヒドで固定し、ヘキスト色素で核を染色した。次に細胞を神経突起成長バッファで洗浄し、神経突起を、神経突起伸長高含有量スクリーニング用Cellomics専売の一次抗体で染色した。一次抗体で1時間インキュベーションした後、細胞を、再度洗浄し、次に1時間蛍光標識二次抗体溶液とインキュベートした。抗体染色96ウェルプレートをスキャニングするまで暗所の4℃で保存した。プレートをCellomics ArrayScan II Vti HCS スキャナーを用いてスキャンした。神経突起伸長アッセイは2つのチャンネルを使用してスキャンを実施する。チャンネル1はヘキスト色素を検出し、細胞の同定および自動化フォーカスのためのソフトウェアによって用いられる。チャンネル2は二次抗体のFITC蛍光を検出し、神経突起を参照して生じる全てのデータを計算するソフトウェアによって用いられる。
RNAを、HT-2157処置後の指示された時点での培養神経から単離した。ウェル当たり、1つのRNA調製物を、製造業者の説明書に従ってQIAgen RNeasy kit(Qiagen)を用いて実施した。cDNAを、TaqMan逆転写酵素キット(Applied Biosystems)を用いて生じた。RNA/cDNA複製当たり2リアルタイムPCR反応を、ABI prismおよびSDS 2.1ソフトウェアを用いて実施した。必要に応じてABIアッセイ(Applied Biosystems)を用いて、BDNF、NGFβ、およびHes5のmRNAレベルを試験した。各cDNA試料の平均CT値を決定した。次にデータをTATA結合タンパク質(TBP)に標準化し、ΔCT値を決定した。mRNAレベルをビヒクル(0.2%DMSO)処理対照群に対して標準化した。
NS1細胞を、NGFβを用いて神経表現型に発生するように72時間刺激し、次に100nMのsiGENOME siRNAおよびDharmafect3を用いてトランスフェクトした。本発明者らは、Hes5に対するsiGENOME siRNAのプールおよび専売非標的対照siRNA(Dharmacon, Lafayette, USA)を使用した。細胞を、48時間siRNAまたはDharmafect3のみ(ビヒクル)とインキュベートし、次に上記のように神経突起伸長アッセイのために染色した。
培養NS1細胞を、プロテイナーゼインヒビター(Roche)を含むRIPAバッファ(Upstate Biotechnology)中でホモゲナイズした。タンパク質濃度をBiorad DC タンパク質アッセイキット(Biarad)を用いて決定した。20μgのタンパク質溶解物をSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)で分離し、ナイロン膜にブロットした。ウエスタンブロットは0.05%Tween 20を含むTris緩衝生理食塩水(TBS-T)中の5%非脂肪乾燥ミルクでブロッキングし、一次抗体を4℃で一晩適用した。ブロットは二次抗体と結合したホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)を用いて室温で1時間プローブし、SuperSignal(登録商標)West Pico 化学発光基質(Pierce)を用いて発色した。本発明者らは、GalR3に対するポリクローナル抗体(Alpha Diagnostics)を使用した。ブロットを、β-アクチン(Sigma)に対して標準化した。
いくつかの実験複製(48ウェルまたは96ウェル)の平均および標準偏差を決定した。データをスチューデントt-検定または一方向ANOVAによって解析した。特に記載のない限り、グラフに示される値は、平均±SDを表す。
Claims (24)
- 動物へのガラニン-3レセプターアンタゴニストの投与によって、動物の神経突起伸長を調節する方法。
- 前記動物がヒトである、請求項1記載の方法。
- 前記動物が神経変性疾患または状態を有する、請求項2記載の方法。
- 前記動物が神経幹細胞操作を有する、請求項2記載の方法。
- ガラニン-3レセプターアンタゴニストインヒビターが、HT-2157
、そのE/Z異性体または混合物である、請求項1記載の方法。 - 前記ガラニン-3レセプターアンタゴニストが一回投与される、請求項1記載の方法。
- 前記ガラニン-3レセプターアンタゴニストがある期間にわたって繰り返し投与される、請求項1記載の方法。
- ガラニン-3レセプターアンタゴニストが構造:
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4のそれぞれは独立して-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、またはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Br、または-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2、または-COOR4;アリールまたはヘテロアリールである;あるいは隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のいずれか2つはメチレンジオキシ基を構成し得る;
R4はそれぞれ独立して-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;
AはA'、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである;
A'は
である;
R1およびR2はそれぞれ独立して-H、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CN;
である;
R3は-H、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールである;
R5は直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR6またはアリールである;
R6は直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキルまたはアリールである;
Bはアリール、またはヘテロアリールである;ただしBがアリールまたはヘテロアリールである場合、イミン結合の窒素原子に対する炭素原子またはオルト炭素原子は以下の-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でのみ置換され得る;
nはそれぞれ独立して1〜4までの整数である)
を有し、該化合物は純粋Zイミン異性体、純粋Eイミン異性体、もしくはZおよびEイミン異性体の混合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項1記載の方法。 - ガラニン-3レセプターアンタゴニストが構造:
(式中、R24はそれぞれ独立して以下のH、F、Cl、Br、I、CF3またはOCH3の1つ以上である;
R25はメチル、エチル、アリルまたはフェニルであり、フェニルは任意にF、Cl、Br、CF3、またはOR4で置換される;
R4はそれぞれ独立して-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである)
を有する、請求項1記載の方法。 - ガラニン-3レセプターアンタゴニスト化合物が構造:
(式中、R24はそれぞれ独立して以下のH、F、Cl、Br、I、CF3またはOCH3の1つ以上である;
R25はメチル、エチル、アリルまたはフェニルであり、フェニルは任意にF、Cl、Br、CF3、またはOR4で置換される;
R4はそれぞれ独立して-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである)
を有する、請求項1記載の方法。 - ガラニン-3レセプターアンタゴニストを被験体に投与する工程を含む、神経細胞損傷および/または外傷について治療の必要がある被験体を治療する方法。
- 前記動物が神経幹細胞操作を有する、請求項11記載の方法。
- ガラニン−3レセプターアンタゴニストインヒビターがHT-2157
、そのE/Z異性体または混合物である、請求項11記載の方法。 - 前記ガラニン-3レセプターアンタゴニストが一回投与される、請求項11記載の方法。
- 前記ガラニン-3レセプターアンタゴニストがある期間にわたって繰り返し投与される、請求項11記載の方法。
- ガラニン-3レセプターアンタゴニストが構造:
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4のそれぞれは独立して-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、またはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Br、または-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2、または-COOR4;アリールまたはヘテロアリールである;あるいは隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のいずれか2つはメチレンジオキシ基を構成し得る;
R4はそれぞれ独立して-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;
AはA'、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである;
A'は
である;
R1およびR2はそれぞれ独立して-H、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CN;
である;
R3は-H、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールである;
R5は直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR6またはアリールである;
R6は直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキルまたはアリールである;
Bはアリール、またはヘテロアリールである;ただしBがアリールまたはヘテロアリールである場合、イミン結合の窒素原子に対する炭素原子またはオルト炭素原子は以下の-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でのみ置換され得る;
nはそれぞれ独立して1〜4までの整数である)
を有し、該化合物は純粋Zイミン異性体、純粋Eイミン異性体、もしくはZおよびEイミン異性体の混合物、またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項11記載の方法。 - ガラニン-3レセプターアンタゴニストが構造:
(式中、R24はそれぞれ独立して以下のH、F、Cl、Br、I、CF3またはOCH3の1つ以上である;
R25はメチル、エチル、アリルまたはフェニルであり、フェニルは任意にF、Cl、Br、CF3、またはOR4で置換される;
R4はそれぞれ独立して-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである)
を有する、請求項11記載の方法。 - ガラニン-3レセプターアンタゴニスト化合物が構造:
(式中、R24はそれぞれ独立して以下のH、F、Cl、Br、I、CF3またはOCH3の1つ以上である;
R25はメチル、エチル、アリルまたはフェニルであり、フェニルは任意にF、Cl、Br、CF3、またはOR4で置換される;
R4はそれぞれ独立して-H;直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである)
を有する、請求項11記載の方法。 - 神経細胞損傷または外傷が、閉じた頭部損傷および鈍外傷、穿通性外傷、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、緑内障、脳虚血、または腫瘍切除のような手術によって生じた損傷からなる群より選択される一次神経系損傷である、請求項11記載の方法。
- 神経細胞損傷または外傷が、糖尿病神経障害および筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される中枢または末梢神経系の一次疾患または障害である、請求項11記載の方法。
- 神経細胞損傷または外傷が、ポルフィリン症、急性感覚神経障害、慢性運動神経障害、種々の薬物および毒素の合併症、アミロイド多発性神経障害、副腎脊髄神経障害、または巨大軸索神経障害からなる群より選択される末梢神経損傷および末梢または局所神経障害である、請求項11記載の方法。
- 神経細胞損傷または外傷が脊髄外傷である、請求項11記載の方法。
- 細胞が神経変性部位での移植によって患者に投与される前に、幹細胞または神経前駆細胞を処理する工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
- ガラニン-3レセプターアンタゴニストを含む神経細胞損傷および/または外傷の治療用キット。
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