JP2011528667A - 記憶剤の評価のための方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年7月18日に出願された米国特許仮出願第61/081,845号の35 U.S. C. § 119に基づく優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に完全に援用される。
本発明は、被検体に投与される記憶剤(memory agent)および/または訓練プロトコルの有効性を評価、同定または評定する方法およびシステムに関する。
記憶とは、過去の経験の回想である。人は、新しい情報を銘記し、保存し、次いで、後に時々想起することができる。事実および事象の回想は、意識的または明確な記憶の形態である。また、人は、より潜在的な記憶の形態である自転車に乗る、楽器を弾く、または単純な手掛かりを報酬もしくは罰と関連付けるなどの意識性の低い能力も思い出せる。これらのどちらの場合も、記憶の形成プロセスは、3つの一般的な段階を経て進行するようである。習得 (学習)は、新しい経験の最初の知覚を伴う。この新たに獲得された経験の短期記憶は、そのときは、一過性で不安定なようである。しばしば、反復と安静が必要とされる適切な条件下において、 経験の短期記憶は、次いで、より持続性の長期記憶へと「強固にされ」得る。
本発明は、被験体に投与される記憶剤の有効性を評定する工程を含む方法を含み、前記評定工程は、被験体に刺激のセットを提示すること、および該刺激に対する被験体の応答を評価することを含む。評定工程は、被験体に数セットで連合された刺激を提示することおよび刺激に対する被験体の応答を評価して基準を確立することを含む第一の期間、ならびに被験体に複数セットで連合された刺激を提示することおよび該刺激に対する被験体の応答を評価して、長期成功測定(long term success measurement)を確立することを含む第二の期間を含み得る。いくつかの態様において、第二の期間は、第一の期間の完了の少なくとも一日後に開始される。被験体の応答の評価は、基準と長期成功測定を比較することを含む。刺激のセットは、複数の刺激のペアを含み得る。いくつかの態様において、複数の刺激のペアのそれぞれは、正の要素および/または負の要素を含み得る。他の態様において、複数の刺激のペアのそれぞれは、他方のペアの要素と識別可能な連合性(identifiable association)を有する要素を含み得る。いくつかの態様において、この識別可能な連合性は、顔-名前連合性であり得るか、または言葉-言葉連合性であり得る。被験体は動物であり得る。特定の態様において、動物は霊長類、哺乳動物、マウスまたはラットであり得る。いくつかの態様において、霊長類は、ヒト、サル、キツネザル、マカークまたは類人猿であり得る。いくつかの態様において、第一の期間は、約1日〜約10日であり得る。いくつかの態様において、第二の期間は約1日であり得る。いくつかの態様において、対照群および実験群を含み得る複数の被験体があり得る。特定の態様において、評定工程は、対照集団と実験集団を比較することを含み得る。いくつかの態様において、被験体の応答の評価は、長期成功測定対基準の比、長期記憶保持、特定の基準を達成するのに必要な時間、および/または長期成功測定対基準の比率が一定、ほぼ一定に維持もしくは改善された状態である第一の期間から第二の期間までの時間からなる群より選択される1つ以上の局面を計算および/または測定することを含む。
(式中、Y1、Y2、Y3、およびY4のぞれぞれは独立して、-H;直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Br、または-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2、または-COOR4;アリールまたはヘテロアリールであるか;あるいは隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4の任意の2つは、メチレンジオキシ基を構成し得る;ここで各R4は、独立して-H;直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;AはA'、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである;ここでA'は
(式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、H、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CNである;R3はH、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールである;R5は直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4またはアリールである;R6は直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキルまたはアリールである;Bはアリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル(napthyridinyl)、プテリジニル、またはフタルイミジルである;ただし、イミン結合の窒素原子に対してオルトの1つまたは複数の炭素原子は、以下:-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でだけで置換され得るものとする;nは1以上4以下の整数である;ここでアリールは、フェニルまたはナフチル、例えば以下:-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)mCH3の1つ以上で置換されるフェニルおよびナフチルである)である)
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩からなる群より選択される1つ以上である記憶剤を利用する。
(式中、Meはメチルであり、cPentはシクロペンチルであり、第3炭素および第5炭素はS配置である)
を有する化合物からなる群より選択される1つ以上である記憶剤を利用する。
以下の段落において、本発明は添付の図面を参照した例により説明される。この説明を通じて、示される好ましい態様および例は、本発明の限定としてではなく例示として見なされるべきである。本明細書で使用する場合、「本発明」は、本明細書に記載される発明の態様のいずれか1つおよび任意の均等物のことをいう。さらに、この文書を通じての「本発明」の種々の特徴(1つまたは複数)についての言及は、全ての特許請求される態様または方法が言及された特徴(1つまたは複数)を含まなければならないということを意味するものではない。
いくつかの態様において、本発明は、動物の記憶能力の1つ以上の局面を評定するための特定の課題の使用を含む。例えば、動物の学習能力、短期記憶または長期記憶保持を試験および/または評価し得る。本明細書で使用する場合、用語「記憶」は、更なる修飾語(例えば短期記憶)がなければ長期記憶のことをいう。本明細書で使用する場合、用語「記憶剤(memory agent)」は、記憶増大剤または記憶抑制剤をいう。記憶増大剤および記憶抑制剤としては、限定されないが、例えば開示が全体において参照により本明細書に援用される米国特許第5,929,223号、6,051,559号、6,689,557号および6,890,516号、ならびに米国特許出願第11/066,125号に記載されるように、CREB経路に作用する分子、化合物および/または薬剤が挙げられる。
本明細書に記載されるように、本発明の方法およびシステムを使用した評定は、二つの部分:(1) 特定の訓練プロトコルおよび(2) 記憶剤の投与を含み得る。いくつかの態様において、訓練プロトコルのみが使用される。他の態様において、訓練プロトコルおよび記憶剤の投与の両方が生じる。この組合せにより、訓練のみで得られた能力と比べて能力の向上を生じるために必要な訓練期間の日数を減少すること、または能力の向上を生じるための訓練期間の休息をより短くまたはなくすることによって、訓練プロトコルが補強され得る。また、この組合せにより、ニューロン活性のパターンの特定のニューロン回路(1つまたは複数)における誘導に必要な訓練期間の持続時間および/または数を低減すること、あるいはニューロン回路のシナプス結合におけるサイクリックAMP応答因子結合タンパク質(CREB)依存型長期構造的/機能(すなわち長期間持続)変化の誘導に必要な訓練期間またはニューロン活性の存在するパターンの持続時間および/または数を低減することによって、訓練プロトコルが補強され得る。このようにして、既存の訓練プロトコルの有効性を改善することができ、それにより有意な機能的および経済的恩恵をもたらすことができる。
本明細書で使用する場合、記憶剤は、記憶障害および/または記憶機能不全に対して薬学的活性を有する化合物であり、薬物、化合物、イオン化合物、有機化合物、補因子などの有機リガンド、糖類、組換えおよび合成ペプチド、タンパク質、ペプトイド、遺伝子などの核酸配列、核酸産物および他の分子ならびに組成物を含む。例えば、記憶剤は短期または長期記憶を増強または障害し得る。例えば、記憶剤は、発明の名称「Therapeutic Piperazones」で2007年2月27日に出願された米国特許出願第11/679,782号;発明の名称「Indolone Compounds Useful To Treat Cognitive Impairment」で2006年12月8日に出願された米国特許出願第11/608,746号;および発明の名称「Therapeutic Compounds」で2006年2月27日に出願された米国特許出願第11/679,775号、発明の名称「Therapeutic Pyrazoloquinoline Urea Derivatives」で2007年6月8日に出願された米国仮特許出願第60/942,992号(上記特許出願の各々は、その全体において参照により本明細書中に明確に援用される)に記載された化合物のいずれかであってもよい。
が挙げられ得る。
(式中、「Me」はメチルを意味し、「cPent」は「シクロペンチル」を意味する)が挙げられ得る。前述の式は、両エナンチオマーおよびそれらの混合物包含する。特定の態様において、(HT-0712)、上記の式の第3炭素および第5炭素は、S配置にある。
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4のそれぞれは独立して、-H;直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Brもしくは-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールであるか、または隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4の任意の2つはメチレンジオキシ基を構成し得る;ここで、各R4は独立して-H;直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;AはA'、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである;ここで、A'は
(式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、H、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CNである;R3は、H、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールである;R5は、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4またはアリールである;R6は、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキルまたはアリールである;nは1以上4以下の整数である)である;Bは、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アダマンチル、アリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ(2,1-b)チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、またはフタルイミジルである;ただし、Bがアリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、またはフタルイミジルである イミン結合の窒素原子に対してオルトである1つまたは複数の炭素原子は、1つ以上の以下の、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシでのみ置換され得る;アリールは、フェニルまたはナフチル、例えば以下:-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルケニル、C3C7シクロアルキル、C3〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)m.-CH3の1つ以上で置換されたフェニルおよびナフチルである)
を有する化合物が挙げられ得る。
である。
である。
を有する化合物が挙げられる。
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4の各々は独立して、-H;直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキルまたはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Brまたは-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2または-COOR4;アリールまたはヘテロアリールであるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4の任意の2つは、メチレンジオキシ基を構成し得る;ここで、各R4は独立して、-H;直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルまたはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルケニルまたはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;AはA'、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルである;A'は、
(式中、R1およびR2はそれぞれ独立して、H、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、または-CNである;R3は、H、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールである;R5は、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4またはアリールである;R6は、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキルまたはアリールである;nは、1以上4以下の整数である)である;Bは、アリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニルまたはフタルイミジルである;しかしながら、イミン結合の窒素原子に対してオルトである1つまたは複数の炭素原子は、以下、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上のみで置換され得るものとする;アリールは、フェニルまたはナフチル、例えば、以下:-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖C2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)m-CH3の1つ以上で置換されたフェニルおよびナフチルである)
を有する化合物または薬学的に許容され得るその塩が挙げられる。いくつかの態様において、Y1、Y2、Y3およびY4の各々は、独立して-H;直鎖もしくは分岐鎖C1〜C7アルキル、-CF3、-F、-Cl、-Br、-I、-OR4、-N(R4)2、または-CON(R4)2である。
である。
が挙げられる。
(式中、
R1、R2、R3、およびR4はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、-CONRaRb、-NRaRb、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アミノ(C1〜C6)アルキル、5個までのフッ素で任意に置換された(C1〜C6)アルキルおよび5個までのフッ素で任意に置換された(C1〜C6)アルコキシからなる群より選択される;
各RaおよびRbは独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、(C1〜C6)アルキルOC(O)-もしくはアリールOC(O)-であるか、またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素と共に、1つ以上のRdで任意に置換された複素環を形成する;ここで、複素環基は、任意にO(酸素)、S(O)2およびNRcから選択される1つ以上の基を含む;
各zは、0、1および2から選択される整数である;
各Rcは独立して、水素、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、-C(O)O(C1〜C6)アルキル、-C(O)Oアリール、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルO(CH2)m、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールO(C1〜C6)アルキル、-C(O)NRg(C1〜C6)アルキル、-C(O)NRgアリール、-S(O)、(C1〜C6)アルキル、-S(O)、アリール、-C(O)(C1〜C6)アルキル、アリールC(O)-、5個までのフッ素で任意に置換された(C1〜C6)アルキルまたは5個までのフッ素で任意に置換された(C1〜C6)アルコキシである;
各mは、2、3、4、5および6から選択される整数である;
各Rdは独立して、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NRaRb、-NRaRb、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、5個までのフッ素で任意に置換された(C1〜C6)アルキルおよび5個までのフッ素で任意に置換された(C1〜C6)アルコキシからなる群より選択される;
RcおよびRrはそれぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、アリール、-S(O)、(C1〜C6)アルキル、-S(O)、アリール、-CONRg(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6)アルキルC(O)-、アリールC(O)-、(C1〜C6)アルキルOC(O)-、およびアリールOC(O)-からなる群より選択される;
Rgは、水素または(C1〜C6)アルキルである;
R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルおよびアリールからなる群より選択されるか、またはR5およびR6は、それらが結合する窒素と共に、1つ以上のRdで任意に置換された複素環基を形成する;ここで複素環基は、O(酸素)、S(O)z、およびNRCから選択される1つ以上の基を任意に含み得る;
R7は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、5個までのフッ素で任意に置換された(C1〜C6)アルキルおよび5個までのフッ素で任意に置換された(C1〜C6)アルコキシからなる群より選択される;
Arは、それぞれ1つ以上のR8で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである;ならびに
各R8は独立して、水素、ハロ、CF3、CF2H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-NRaRb、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が挙げられ得る。
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
(式中:XはN(RC)、O(酸素)、C(Rd)2またはS(O)zである;zは0、1および2から選択される整数である;各Rdは独立して、水素、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、-C(O)NRaRb, -NRaRb、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、5個までのフッ素で任意に置換された(C1〜C6)アルキルおよび5個までのフッ素で任意に置換された(C1〜C6)アルコキシからなる群より選択される;ならびにnは、0、1および2から選択される整数である;ただし、n=0である場合、XはC(Rd)2であるものとする)
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
(式中、nは0、1または2である)
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられ、式中、各Yは独立して、NまたはC(R8)である。いくつかの態様において、R5およびR6は、それらが結合する窒素と共に、それぞれ1つ以上のRdで任意に置換されたピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルの環を形成する。
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
の化合物およびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
(式中:R1は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル((C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシまたはhet(C1〜C6)アルカノイルである;
nは1または2である;
mは1または2である;
Wは、O、Sまたは2つの水素である;
Xは、OまたはN-Y-R4である;
Yは、直接結合、-CH2-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)NRa-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-S(=O)2NRa-である;
R4は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、het、NRdRe、-C(=O)NRdRe、NRdRe(C1〜C6)アルキルまたはhet(C1〜C6)アルキルである;
Raは、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルである;
Zは、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルコキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル環であるか;またはZは、飽和、部分不飽和、もしくは芳香族、単環もしくは二環式の炭素、酸素およびNRbから選択される約3〜約8個の原子を含む環系に縮合したフェニル環である、ここでZの単環または二環式の系は、1つ以上のRdで任意に置換され、該単環または二環式の環系に縮合したフェニル環は、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、および(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される;
Rbは、非存在、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、または(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキルである;
Rcは、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルコキシ、アリール(C1〜C6)アルカノイル、het、het(C1〜C6)アルキル、het(C1〜C6)アルコキシ、またはhet(C1〜C6)アルカノイルである;
各RdおよびReは独立して、H、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C6)アルケニルオキシ、(C2〜C6)アルキニルオキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、NRfRgまたはアリール(C1〜C6)アルコキシである;ならびに
各RfおよびRgは独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキルもしくはアリール(C1〜C6)アルコキシであるか;またはRfおよびRgは、それらが結合する窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノの環を形成する;
R1およびR4の任意のアリールまたはhetは、(C1〜C6)アルキル、フェニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキルオキシ、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C2〜C6)アルコキシ、シアン、窒素、ハロ、カルボキシまたはNRdReから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される;ならびに
Xを含む環は、炭素がハロ、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシの1つ以上で任意に置換される)
の化合物が挙げられる。
(式中:R1は、非置換または1つ以上のReで置換された(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキルまたはアリールである;
R2およびR3の一方は非存在であり、他方は、水素、非置換もしくはアルキル、ハロ、ハロアルキルもしくはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で置換された(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキルもしくはアリールである;
Bは、アリール、チオフェン、ヘテロアリール、フランまたはピロールである;
Xは、-C(=O)、-C(-S)、-C(R4)2、-C(OH)-、または-S(O)zである;
各zは、独立して0、1または2である;
Yは、R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4または-C(R4)3である;
各R4は独立して、水素、非置換もしくは1つ以上で置換される(C1C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、HetまたはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択されるか、または2つのR4基は、それらが結合する原子と共に、アリール、Het、または炭素原子および任意にO、S(O)zおよびNR0から選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の3〜8員単環もしくは8〜12員二環式の環系を形成する、ここでそれぞれの環系は、1つ以上のRdで任意に置換される;
各RaおよびRbは独立して、水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは独立して、水素、非置換または1つ以上の置換基Reで置換されたアリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(cabonyl)もしくは(C1〜C6)アルキルである;
各Rdは独立して、非置換または1つ以上の置換基Reで置換されたハロ、ヒドロキシ、シアノ、窒素、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキルアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カルバメートであるか、または2つのRdは、それらが結合する原子と共に、ケトンもしくはスピロ環式炭素環もしくは複素環を形成するか、または2つのRdは、それらが結合する原子と共に、二環式炭素環もしくは複素環を形成し、ここで各スピロ環もしくは二環は、非置換または1つ以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニル、またはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カルバメートで置換され、ここでRfおよびRgは、それらが結合する窒素と共に、非置換または1つ以上の置換基Reで置換されたピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノの環を形成する;
各Reは独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシおよび(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5は、H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6は、H、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケトまたはアリール(C1〜C6)アルキルである、
ただしBがチオフェンである場合、R1はトリフルオロメチルであり、R2はメチルであり、R3およびR6は非存在であり、R5はHであり、XはC(=0)であり、YはN(R4)2であり、R4は両方ともメチルでない)
の化合物が挙げられる。
(式中、R1は、非置換または1つ以上のReで置換された(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキルまたはアリールである;
R2およびR3の一方は非存在であり、他方は、水素であるか、それぞれ非置換またはアルキル、ハロ、ハロアルキルまたはニトロ、Het、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)またはHet(C1〜C6)アルキルから選択される1つ以上の基で置換された(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アミノ(C2〜C6)アルキルまたはアリールである;
Z1、Z2およびZ3のそれぞれは独立して、C(R6)P、N(R6)q、OまたはSであり、ここでZ1がN(R6)q、OまたはSである場合、Z1またはZ2の少なくとも一つはN(R6)q、OまたはSでなければならない;
各pは、独立して0、1または2である;
各qは、独立して0または1である;
Xは、-C(=O)、-C(=S)、-C(R4)2または-S(O)Lである;
各zは、独立して0、1または2である;
Yは、R4、-N(R4)z、-OR4、-SR4または-C(R4)3である;
各R4は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキチオ(C2〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ(C2〜C6)アルキル、ハロ(C2〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、NRaRb、HetまたはHet(C1〜C6)アルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アリールまたはHetの各々は、非置換または1つ以上のRdで置換される、または2つのR4基は、それらが結合する原子と共に、アリール、Het、または炭素原子を含み、O、S(O)zおよびNRcから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、飽和もしくは不飽和の3〜8員単環または8〜12員二環系を形成し、ここで各環系は、1つ以上のRdで任意に置換される;
RaおよびRbのそれぞれは、独立して水素または(C1〜C6)アルキルである;
各Rcは、独立して、水素、非置換または1つ以上の置換基Reで置換されたアリール、S(O)2、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アルコキシ(C1〜C6)アルキル、Het、(C1〜C6)アルコキシカルボニルまたは(C1〜C6)アルキルである;
各Rdは、独立して、非置換または1つ以上の置換基Reで置換されたハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、アミド、(C1〜C6)アルキルアミド、アリールアミド、カルボン酸、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、Het、アリール、Het(C1〜C6)アルキルまたはアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カルバメートであるか、あるいは2つのRdは、それらが結合する原子と共に、ケトンまたはスピロ環式炭素環もしくは複素環を形成するか、あるいは2つのRdは、それらが結合する原子と共に、二環式の炭素環または複素環を形成し、ここで各スピロ環または二環は、非置換または1つ以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRfRg、RfRgNC(=O)-、フェニルまたはフェニル(C1〜C6)アルキル、スルホニル、スルホンアミド、尿素、カルバメートで置換され、RfおよびRgは、それらが結合する窒素と共に、非置換または1つ以上の置換基Reで置換されたピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノの環を形成する;
各Reは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アジド、(C1〜C6)アルキル、Het、アリール、(C1〜C6)アルキルHet、(C1〜C6)アルキルアリール、(C1〜C6)アルキルHet(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアリール(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)ハロアルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、カルボキシおよび(C1〜C6)アルカノイルオキシから選択される;
R5は、H、(C1〜C6)アルキル、アリール(C1〜C6)アルキルである;ならびに
各R6は、H、(C1〜C6)アルキル、アミノ、アミド、ケトまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;ただし、Xが-C(=O)である場合、YはN(R4)zであり、Z1はOであり、Z2はNであり、Z3はCHであり、YのR4は両方ともHでないものとする)
の化合物が挙げられる。
記憶剤(HT-0712)の効果を調べるための試験を行なった。
このタスクでは、動物に2つの刺激ペア(例えば、1ペアの形、および1ペアの線)を、毎日の試験期間中に提示する。各刺激ペアについて、一方の刺激を自由裁量で正の刺激と指定する(すなわち、その刺激に触れると報酬が得られる)。各刺激ペアを、28回の試行からなる毎日の期間中に14回提示する。刺激ペア(形または線)は、各期間中、擬似ランダム化様式で提示する。動物は、快い音を伴う固形砂糖の報酬を得るためには、「正」の形または線に触れなければならない。別の形または線に触れると負の音が鳴り、固形砂糖はなく、時間切れとなる。動物は、毎日の期間85%の正解応答の能力基準に達するまで毎日試験する。この基準に達したら、動物には次の7日間、さらなる試験を行なわない。基準に達した後、第8日目、学習した弁別の長期想起を評定するため、先で学習が見られた同じ刺激ペアを用いて動物を再度試験する。
すべての薬物はマシュマロ中にて経口投与するとともに、動物は特別に設計された試験用ケージ内に入れた。ビヒクルはマシュマロ単独とした。
毎日の試行の全回数に対する正解応答の割合を、基準 (1回の試験期間での少なくとも85%の正解応答)に達するのに要した日数とともに記録した。保持試行(retention trial)に対する正解応答の割合は、全保持試行期間について記録し、試行1〜14と試行15〜28での能力の差についてサブ解析(sub-analyze)した。
HT-0712の投与後、試験中に与えたいずれの用量においても、顕著な行動的または身体的副作用はなかった。使用した6匹の動物のうち5匹は、基準に達するのに要する日数の減少によって示されるように、記憶能力の改善を示した。1匹の動物(old-9)は、投与したHT-0712のいずれの用量でもタスク能力の改善を示さなかった。この非応答動物のデータは統計学的解析から除外した。
第1のビヒクル試験中、すべての動物は26.3±4.6日の期間で基準に達した。達した平均基準値は89.3±1.8%の正解応答であった。保持試行時の平均能力は、79.7±5.9%の正解応答であった。保持試行時能力を試行1〜14と試行15〜28に分けた場合、動物の能力は、それぞれ、77.5±5.1%の正解応答および82.3±7.5%の正解応答であった。
この試験で使用したHT-0712の最低用量(1mg/kg)では、動物は、91.4±1.8%の正解応答の能力レベルで12.0±3.6日間の期間で基準に達した。保持試行での動物の平均能力は85.8±4.6%の正解応答であった。保持試行時能力を試行1〜14と試行15〜28に分けると、動物の能力は、それぞれ、80.2±6.2%の正解応答および91.6±3.4%の正解応答のレベルであった。
符号の説明:C:基準;RT:保持試験、RT 1-14 保持試験の試行1〜14;RT 15-28:保持試験の試行15〜28
符号の説明:C:基準;RT:保持試験、RT 1-14 保持試験の試行1〜14;RT 15-28:保持試験の試行15〜28
符号の説明:C:基準;RT:保持試験、RT 1-14 保持試験の試行1〜14;RT 15-28:保持試験の試行15〜28
1. PAL:最も困難なレベルのタスクを終了するのに必要であった試行の平均回数(3回刺激/3ヶ所)。
2. DMTS:より長く遅延したときの平均正解応答回数
試験の設計
実施例1に示した一般プロトコルおよび薬物投与を用いた試験は、ヒトを用いて行われ得る。後述するように、長期想起タスクには、顔-名前および/または職業ペアリングの形態の刺激が使用され得る。ヒト被検体には、顔の写真とともに名前および/または人の職業が示され得る。職業は、各名前-顔のペアに対して列挙され得る。記銘(encoding)中、ヒト被検体には、名前と職業が適合しているかどうかの判断が求められる。試験中、ヒト被検体には、新たな顔-名前のそのままのペア、入れ替えたペア、および新しいペア(職業なしで提示)が示され、顔と名前のペアリングがそのままか、入れ替えたものか、新しいものかの判断が求められる。この試験を使用し、次いで、ヒト被検体は実施例1に示した様式で評価され得る。
第I群の被検体には、45mg用量のHT-0712を1、2、3、4、5、6および7日目に;45mg用量のHT-0712+2.5mg用量のワルファリンを第15、16、17、18、19、20および21日目に;ならびに2.5mg用量のワルファリンを第29、30、31、32、33、34および35日目に与えた。第II群の被検体には、45mg用量のHT-0712+2.5mg用量のワルファリンを第1、2、3、4、5、6および7日目に;2.5mg用量のワルファリンを15、16、17、18、19、20および21日目に;ならびに45mg用量のHT-0712を29、30、31、32、33、34および35日目に与えた。第III群の被検体には、2.5mg用量のワルファリンを第1、2、3、4、5、6および7日目に;45mg用量のHT-0712を15、16、17、18、19、20および21日目に;ならびに45mg用量のHT-0712+2.5mg用量のワルファリンを第29、30、31、32、33、34および35日目に与えた。
材料:材料は、21機のLenovoノートブックコンピュータからなるものとした。各ノートブックは、すべてのオートコンフィギュレーションソフトウェアが排除され、内部クロック設定およびE-Runソフトウェアを妨害し得る設定が低減されるように構成した。すべてのノートブックコンピュータにE-Run (vl .2.1.68)をインストールして対連合試験を実施した。120のグレースケールの顔(男性および女性)を、「消防士(fire fighter)」などの二語の職業名とペアリングさせた。グレースケールの顔の画像は、Lund University Cognitive Science Labの顔データベースから得た。二語だけ、または複合語の職業名を使用した。120の顔-名前のペアを、40の3つの群に分けた。各回では、通して同じ40の顔-名前のペアを使用した。
Claims (145)
- 被検体に投与された記憶剤の有効性を評定する工程、ここで、前記評定工程は、前記被検体に刺激の組を提示する工程を含む;および
前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程
を含む方法。 - 前記刺激がCREB経路に影響を及ぼす、請求項1記載の方法。
- 前記刺激が被検体の長期記憶に影響を及ぼす、請求項2記載の方法。
- 前記評定工程が、さらに、能力基準の選択、および被検体が能力基準に達するのに要する訓練日数の評価を含む、請求項1記載の方法。
- 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項1記載の方法。
- 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項5記載の方法。
- 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- 前記被検体が動物である、請求項1記載の方法。
- 前記動物が哺乳動物である、請求項8記載の方法。
- 前記哺乳動物が、霊長類、マウスおよびラットからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 前記霊長類が、ヒト、サル、キツネザル、マカクザルおよび類人猿からなる群より選択される、請求項10記載の方法。
- 前記霊長類がヒトである、請求項11記載の方法。
- 前記被検体が複数の被検体である、請求項1記載の方法。
- 前記複数の被検体が対照群と実験群を含む、請求項13記載の方法。
- 前記評定工程が前記対照群と前記実験群との比較を含む、請求項14記載の方法。
- 前記記憶剤が、構造:
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4は各々、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Brもしくは-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールであるか;または隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のうちの任意の2つがメチレンジオキシ基を構成し得る;ここで、各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;Aは、A’、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり;ここで、A’は、
であり、R1およびR2は各々、独立して、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2または-CNであり;R3は、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールであり;R5は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4またはアリールであり;R6は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキルまたはアリールである;Bは、アリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、またはフタルイミジルである;ただし、イミン結合の窒素原子に対してオルトの炭素原子(1つまたは複数)が、以下-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でだけで置換され得るものとする;nは、1〜4の整数(両端を含む)である;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、以下:-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)mCH3の1つ以上で置換されたフェニルおよびナフチルを含む)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される1種類以上である、請求項1記載の方法。 - 前記記憶剤が、構造:
(式中、Meはメチルであり、cPentはシクロペンチルであり、第3炭素と第5炭素はS配置である)
を有する化合物からなる群より選択される1種類以上である、請求項1記載の方法。 - 被検体に投与された記憶剤の有効性を評定する工程、前記評定工程は能力基準の選択を含む、被検体に刺激の組を提示することにより該被検体を訓練する工程、該刺激に対する該被検体の応答を評価し、該被検体が能力基準に達したかどうかを調べる工程、および能力基準に達するのに要する訓練日数を調べる工程を含む工程を含む方法。
- 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項18記載の方法。
- 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項19記載の方法。
- 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項20記載の方法。
- 前記刺激がCREB経路に影響を及ぼす、請求項18記載の方法。
- 前記刺激が被検体の長期記憶に影響を及ぼす、請求項18記載の方法。
- 能力基準が、刺激に対する被検体の応答の質を表すパーセンテージである、請求項18記載の方法。
- 能力基準が被検体の長期記憶の獲得を表す、請求項18記載の方法。
- 前記被検体が動物である、請求項18記載の方法。
- 前記動物が哺乳動物である、請求項26記載の方法。
- 前記哺乳動物が、霊長類、マウスおよびラットからなる群より選択される、請求項27記載の方法。
- 前記霊長類が、ヒト、サル、キツネザル、マカクザルおよび類人猿からなる群より選択される、請求項28記載の方法。
- 前記霊長類がヒトである、請求項29記載の方法。
- 前記被検体が複数の被検体である、請求項18記載の方法。
- 前記複数の被検体が対照群と実験群を含む、請求項31記載の方法。
- 前記評定工程が前記対照群と前記実験群との比較を含む、請求項32記載の方法。
- 前記記憶剤が、構造:
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4は各々、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Brもしくは-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールであるか;または隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のうちの任意の2つがメチレンジオキシ基を構成し得る;ここで、各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;Aは、A’、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり;ここで、A’は、
であり、R1およびR2は各々、独立して、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2または-CNであり;R3は、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールであり;R5は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4またはアリールであり;R6は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキルまたはアリールである;Bは、アリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、またはフタルイミジルである;ただし、イミン結合の窒素原子に対してオルトの炭素原子(1つまたは複数)が、以下-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でだけで置換され得るものとする;nは、1〜4の整数(両端を含む)である;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、以下:-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)mCH3の1つ以上で置換されたフェニルおよびナフチルを含む)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される1種類以上である、請求項18記載の方法。 - 前記記憶剤が、構造:
(式中、Meはメチルであり、cPentはシクロペンチルであり、第3炭素と第5炭素はS配置である)
を有する化合物からなる群より選択される1種類以上である、請求項18記載の方法。 - 被検体に投与された記憶剤の有効性を評定する工程、前記評定工程は能力基準の選択を含む、被検体に刺激の組を提示することにより該被検体を訓練する工程、前記刺激に対する該被検体の応答を評価し、該被検体が能力基準に達したかどうかを調べる工程、前記提示と評価を、該被検体が能力基準に達するまで反復する工程、および被検体が能力基準に達するのに要する訓練日数を調べる工程を含む方法。
- 前記刺激がCREB経路に影響を及ぼす、請求項36記載の方法。
- 前記刺激が被検体の長期記憶に影響を及ぼす、請求項36記載の方法。
- 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項36記載の方法。
- 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項39記載の方法。
- 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項40記載の方法。
- 前記被検体が動物である、請求項36記載の方法。
- 前記動物が哺乳動物である、請求項42記載の方法。
- 前記哺乳動物が、霊長類、マウスおよびラットからなる群より選択される、請求項43記載の方法。
- 前記霊長類が、ヒト、サル、キツネザル、マカクザルおよび類人猿からなる群より選択される、請求項44記載の方法。
- 前記霊長類がヒトである、請求項45記載の方法。
- 前記被検体が複数の被検体である、請求項36記載の方法。
- 前記複数の被検体が対照群と実験群を含む、請求項47記載の方法。
- 前記評定工程が前記対照群と前記実験群との比較を含む、請求項48記載の方法。
- 前記記憶剤が、構造:
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4は各々、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Brもしくは-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールであるか;または隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のうちの任意の2つがメチレンジオキシ基を構成し得る;ここで、各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;Aは、A’、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり;ここで、A’は、
であり、R1およびR2は各々、独立して、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2または-CNであり;R3は、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールであり;R5は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4またはアリールであり;R6は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキルまたはアリールである;Bは、アリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、またはフタルイミジルである;ただし、イミン結合の窒素原子に対してオルトの炭素原子(1つまたは複数)が、以下-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でだけで置換され得るものとする;nは、1〜4の整数(両端を含む)である;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、以下:-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)mCH3の1つ以上で置換されたフェニルおよびナフチルを含む)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される1種類以上である、請求項36記載の方法。 - 前記記憶剤が、構造:
(式中、Meはメチルであり、cPentはシクロペンチルであり、第3炭素と第5炭素はS配置である)
を有する化合物からなる群より選択される1種類以上である、請求項36記載の方法。 - 薬物候補として記憶剤を選択する工程、前記選択工程は、前記記憶剤を被検体に投与することにより前記記憶剤を評定する工程;ならびに前記被検体に刺激の組を提示し、前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程を含む方法。
- 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項52記載の方法。
- 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項53記載の方法。
- 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項54記載の方法。
- 前記刺激がCREB経路に影響を及ぼす、請求項52記載の方法。
- 前記刺激が被検体の長期記憶に影響を及ぼす、請求項52記載の方法。
- 前記評定工程が、さらに能力基準の選択を含み、前記評価工程が、被検体が能力基準に達するのに要する刺激の量の測定を含む、請求項52記載の方法。
- 能力基準が、刺激に対する被検体の応答の質を表すパーセンテージである、請求項58記載の方法。
- 能力基準が被検体の長期記憶の獲得を表す、請求項59記載の方法。
- 前記被検体が動物である、請求項52記載の方法。
- 前記動物が哺乳動物である、請求項61記載の方法。
- 前記哺乳動物が、霊長類、マウスおよびラットからなる群より選択される、請求項62記載の方法。
- 前記霊長類が、ヒト、サル、キツネザル、マカクザルおよび類人猿からなる群より選択される、請求項63記載の方法。
- 前記霊長類がヒトである、請求項64記載の方法。
- 前記被検体が複数の被検体である、請求項52記載の方法。
- 前記複数の被検体が対照群と実験群を含む、請求項66記載の方法。
- 前記評定工程が前記対照群と前記実験群との比較を含む、請求項67記載の方法。
- 前記記憶剤が、構造:
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4は各々、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Brもしくは-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールであるか;または隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のうちの任意の2つがメチレンジオキシ基を構成し得る;ここで、各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;Aは、A’、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり;ここで、A’は、
であり、R1およびR2は各々、独立して、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2または-CNであり;R3は、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールであり;R5は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4またはアリールであり;R6は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキルまたはアリールである;Bは、アリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、またはフタルイミジルである;ただし、イミン結合の窒素原子に対してオルトの炭素原子(1つまたは複数)が、以下-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でだけで置換され得るものとする;nは、1〜4の整数(両端を含む)である;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、以下:-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)mCH3の1つ以上で置換されたフェニルおよびナフチルを含む)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される1種類以上である、請求項52記載の方法。 - 前記記憶剤が、構造:
(式中、Meはメチルであり、cPentはシクロペンチルであり、第3炭素と第5炭素はS配置である)
を有する化合物からなる群より選択される1種類以上である、請求項52記載の方法。 - 長期記憶増強因子としての記憶剤を試験する工程を含む方法であって、前記試験工程が、
前記記憶剤を被検体に投与する工程;
前記被検体に刺激の組を提示する工程;および
前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程
を含む、方法。 - 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項71記載の方法。
- 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項72記載の方法。
- 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項73記載の方法。
- 第2の被検体が動物である、請求項71記載の方法。
- 動物が哺乳動物である、請求項75記載の方法。
- 前記哺乳動物が、霊長類、マウスおよびラットからなる群より選択される、請求項76記載の方法。
- 前記霊長類が、ヒト、サル、キツネザル、マカクザルおよび類人猿からなる群より選択される、請求項77記載の方法。
- 前記霊長類がヒトである、請求項78記載の方法。
- 前記被検体が複数の被検体である、請求項71記載の方法。
- 前記複数の被検体が対照群と実験群を含む、請求項80記載の方法。
- 前記評定工程が前記対照群と前記実験群との比較を含む、請求項81記載の方法。
- 前記記憶剤が、構造:
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4は各々、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Brもしくは-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールであるか;または隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のうちの任意の2つがメチレンジオキシ基を構成し得る;ここで、各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;Aは、A’、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり;ここで、A’は、
であり、R1およびR2は各々、独立して、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2または-CNであり;R3は、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールであり;R5は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4またはアリールであり;R6は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキルまたはアリールである;Bは、アリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、またはフタルイミジルである;ただし、イミン結合の窒素原子に対してオルトの炭素原子(1つまたは複数)が、以下-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でだけで置換され得るものとする;nは、1〜4の整数(両端を含む)である;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、以下:-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)mCH3の1つ以上で置換されたフェニルおよびナフチルを含む)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される1種類以上である、請求項71記載の方法。 - 前記記憶剤が、構造:
(式中、Meはメチルであり、cPentはシクロペンチルであり、第3炭素と第5炭素はS配置である)
を有する化合物からなる群より選択される1種類以上である、請求項71記載の方法。 - 刺激の組を含むシステムであって、前記刺激の組が、前記刺激の組に対する被検体の応答の評価が可能となるように構成されており、それにより、前記被検体に投与された記憶剤の有効性が評定される、システム。
- 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項85記載のシステム。
- 前記複数の刺激ペアの各々が正の要素または負の要素を含む、請求項86記載のシステム。
- 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項86記載のシステム。
- 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項88記載のシステム。
- 前記被検体が動物である、請求項85記載のシステム。
- 前記動物が哺乳動物である、請求項90記載のシステム。
- 前記哺乳動物が、霊長類、マウスおよびラットからなる群より選択される、請求項91記載のシステム。
- 前記霊長類が、ヒト、サル、キツネザル、マカクザルおよび類人猿からなる群より選択される、請求項92記載の方法。
- 前記霊長類がヒトである、請求項93記載の方法。
- 前記被検体が複数の被検体である、請求項85記載のシステム。
- 前記複数の被検体が対照群と実験群を含む、請求項95記載のシステム。
- 前記評定工程が前記対照群と前記実験群との比較を含む、請求項96記載のシステム。
- 前記記憶剤が、構造:
(式中、Y1、Y2、Y3およびY4は各々、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキルもしくはC5〜C7シクロアルケニル;-F、-Cl、-Brもしくは-I;-NO2;-N3;-CN;-OR4、-SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-N(R4)2、-CON(R4)2もしくは-COOR4;アリールもしくはヘテロアリールであるか;または隣接する炭素原子上に存在するY1、Y2、Y3およびY4のうちの任意の2つがメチレンジオキシ基を構成し得る;ここで、各R4は、独立して、-H;直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、モノフルオロアルキルもしくはポリフルオロアルキル;直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニルもしくはアルキニル;C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリールまたはアリール(C1〜C6)アルキルである;Aは、A’、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C6)アルキルまたはヘテロアリール(C1〜C6)アルキルであり;ここで、A’は、
であり、R1およびR2は各々、独立して、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2または-CNであり; R3は、H、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-OR6、アリールまたはヘテロアリールであり;R5は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、-N(R4)2、-OR4またはアリールであり;R6は、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキルまたはアリールである;Bは、アリール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラン-4-イル、ベンゾ[b]フラン-5-イル、ベンゾ[b]フラン-6-イル、ベンゾ[b]フラン-7-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]チアゾリル、プリニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、2,1,3-ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、またはフタルイミジルである;ただし、イミン結合の窒素原子に対してオルトの炭素原子(1つまたは複数)が、以下-F、-Cl、-Br、-I、-CN、メチル、エチルまたはメトキシの1つ以上でだけで置換され得るものとする;nは、1〜4の整数(両端を含む)である;ここで、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、以下:-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、直鎖もしくは分枝C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7モノフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C1〜C7ポリフルオロアルキル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルケニル、直鎖もしくは分枝C2〜C7アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C7モノフルオロシクロアルキル、C3〜C7ポリフルオロシクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、-OR4、SR4、-OCOR4、-COR4、-NCOR4、-CO2R4、-CON(R4)2または(CH2)n-O-(CH2)mCH3の1つ以上で置換されたフェニルおよびナフチルを含む)
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される1種類以上である、請求項85記載のシステム。 - 前記記憶剤が、構造:
(式中、Meはメチルであり、cPentはシクロペンチルであり、第3炭素と第5炭素はS配置である)
を有する化合物からなる群より選択される1種類以上である、請求項85記載のシステム。 - 被検体に施与された訓練プロトコルの有効性を評定する工程を含む方法であって、前記評定工程が、前記被検体に刺激の組を提示し、前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程を含む、方法。
- 長期記憶増強因子としての訓練プロトコルを試験する工程を含み、前記試験工程が、
訓練プロトコルを被検体に施与する工程;および
前記被検体に刺激の組を提示し、前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程
を含む方法。 - 刺激の組を含むシステムであって、前記刺激の組が、前記刺激の組に対する被検体の応答の評価が可能となるように構成されており、それにより、前記被検体に施与された訓練プロトコルの有効性が評定される、システム。
- 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項102記載のシステム。
- 前記複数の刺激ペアの各々が正の要素または負の要素を含む、請求項103記載のシステム。
- 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項103記載のシステム。
- 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項105記載のシステム。
- 被検体に投与された記憶障害薬の有効性を評定する工程を含む方法であって、前記評定工程が、前記被検体に刺激の組を提示し、前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程を含む、方法。
- 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項107記載の方法。
- 前記複数の刺激ペアの各々が正の要素または負の要素を含む、請求項108記載の方法。
- 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項108記載の方法。
- 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項110記載の方法。
- 前記被検体が動物である、請求項107記載の方法。
- 動物が哺乳動物である、請求項112記載の方法。
- 前記哺乳動物が、霊長類、マウスおよびラットからなる群より選択される、請求項113記載の方法。
- 前記霊長類が、ヒト、サル、キツネザル、マカクザルおよび類人猿からなる群より選択される、請求項114記載の方法。
- 前記霊長類がヒトである、請求項115記載の方法。
- 前記被検体が複数の被検体である、請求項107記載の方法。
- 前記複数の被検体が対照群と実験群を含む、請求項117記載の方法。
- 前記評定工程が前記対照群と前記実験群との比較を含む、請求項118記載の方法。
- 薬物候補として記憶障害薬を選択する工程を含む方法であって、前記選択工程が、
前記記憶障害薬を被検体に投与することにより
前記記憶障害薬を評定する工程;および
前記被検体に刺激の組を提示し、
前記刺激に対する前記被検体の応答を評価する工程
を含む、方法。 - 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項120記載の方法。
- 前記複数の刺激ペアの各々が正の要素または負の要素を含む、請求項121記載の方法。
- 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項121記載の方法。
- 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項123記載の方法。
- 被検体が動物である、請求項120記載の方法。
- 前記動物が哺乳動物である、請求項125記載の方法。
- 前記哺乳動物が、霊長類、マウスおよびラットからなる群より選択される、請求項126記載の方法。
- 前記霊長類が、ヒト、サル、キツネザル、マカクザルおよび類人猿からなる群より選択される、請求項127記載の方法。
- 前記霊長類がヒトである、請求項128記載の方法。
- 前記被検体が複数の被検体である、請求項120記載の方法。
- 前記複数の被検体が対照群と実験群を含む、請求項130記載の方法。
- 前記評定工程が前記対照群と前記実験群との比較を含む、請求項131記載の方法。
- 刺激の組を含むシステムであって、前記刺激の組が、前記刺激の組に対する被検体の応答の評価が可能となるように構成されており、それにより、前記被検体に投与された記憶障害薬の有効性が評定される、システム。
- 前記刺激の組が複数の刺激ペアを含む、請求項133記載のシステム。
- 前記複数の刺激ペアの各々が正の要素または負の要素を含む、請求項134記載のシステム。
- 前記複数の刺激ペアの各々が、前記ペアの他方の要素と識別可能な連合性を有する要素を含む、請求項134記載のシステム。
- 前記識別可能な連合性が、顔-名前の連合性および言葉-言葉の連合性からなる群より選択される、請求項136記載のシステム。
- 被検体が動物である、請求項133記載のシステム。
- 前記動物が哺乳動物である、請求項138記載のシステム。
- 前記哺乳動物が、霊長類、マウスおよびラットからなる群より選択される、請求項139記載のシステム。
- 前記霊長類が、ヒト、サル、キツネザル、マカクザルおよび類人猿からなる群より選択される、請求項140記載のシステム。
- 前記霊長類がヒトである、請求項141記載のシステム。
- 前記被検体が複数の被検体である、請求項133記載のシステム。
- 前記複数の被検体が対照群と実験群を含む、請求項143記載のシステム。
- 前記評定工程が前記対照群と前記実験群との比較を含む、請求項144記載のシステム。
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