JP4833834B2 - 増強認知訓練 - Google Patents
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Description
本出願は、2003年4月8日に出願された米国出願番号10/410,508の一部継続出願であり、これは2001年8月10日に出願された米国出願番号09/927,914の一部継続出願であり、これは2000年8月10日に出願された米国仮出願番号60/224,227の恩恵を主張している。これらの出願の全教示を参考として明細書中に援用する。
推定4〜5百万人のアメリカ人(全年齢の約2%および65歳より老いた人の15%)が、ある型または程度の認知不全を有する。認知不全(知識を習得し、保持し、使用する過程である認知機能の不全または喪失)は、一般に中枢神経系(CNS)の障害または状態と関連して生じ、それは年齢関連記憶欠陥、譫妄(時々急性錯乱状態と呼ばれる)、痴呆(時々アルツハイマー型または非アルツハイマー型に分類される)、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病(舞踏病)、精神遅滞、脳血管の疾患(例えば、脳卒中、虚血)、情動障害(例えば、鬱病)、精神病性障害(例えば、精神分裂病、自閉症(カンナー症候群))、神経症性疾患(例えば、不安症、強迫性障害)、注意欠陥障害(ADD)、硬膜下血腫、正常圧水頭症、脳腫瘍、頭部または脳の損傷を含む。
本発明は、新規の方法論(本明細書では増強認知訓練(ACT)とも呼ぶ)に関する。それは、(1)いかなる現在の方法よりも効率的に様々な型の認知機能障害を機能回復訓練するか、または(2)正常な認知能力(能力または機能)を増強し得る。ACTは、認知訓練後に永続的な能力の増進を示す任意な面の脳機能に対しても適用され得る。従って、ACTは、ある型または程度の認知機能障害を有する動物を機能回復訓練すること、または動物における正常な認知能力を増強(向上)することにおいて用いられ得る。ACTはまた、適切な神経回路を働かせるのに用いられ得、神経細胞に分化する、新たに獲得され、移植された幹細胞のシナプス結合を微調整する。
即ち、本発明の要旨は、
〔1〕精神遅滞に付随した認知障害の治療に用いる医薬の製造のためのHT0712の使用であって、ここで該治療が
a)該治療を必要とする動物にHT0712を投与すること;および
b)該動物による認知課題における能力の向上を生み出すのに十分な条件下で該動物を訓練し、それにより該認知障害が治療されること、ここで、該動物の障害は精神遅滞に付随したものである、
を含み、該認知障害が記憶障害である、使用、
〔2〕ルービンスタイン−テービ症候群に付随した認知障害の治療に用いる医薬の製造のためのHT0712の使用であって、ここで該治療は
a)該治療を必要とする動物にHT0712を投与すること;および
b)該動物による認知課題における能力の向上を生み出すのに十分な条件下で該動物を訓練し、それにより該認知障害が治療されること、ここで、該動物の障害はルービンスタイン−テービ症候群に付随したものである、
を含み、該認知障害が記憶障害である、使用
に関する。
ヒトを含む、多くの種における多くの課題に対して、分散訓練プロトコル(それぞれの間に休息期間を有する多くの訓練セッション)が、集中訓練プロトコル(間に休息期間を有さない多くの訓練セッション)より強く、かつより長期間続く記憶をもたらす。ショウジョウバエでのパブロフの嗅覚学習の行動遺伝学的な研究によって、集中訓練が長期間続く記憶をもたらし、これはそれでも少なくとも4日間で衰え、タンパク質合成依存ではなく、CREBリプレッサー導入遺伝子の過剰発現によって破壊されず、ラディッシュ変異体において破壊されることを立証した(Tully, T. ら, Cell, 79(1):35-47 (1994);およびYin, J.C.ら, Cell, 79(1):49-58 (1994))。対照的に分散訓練は、長期間続く記憶をもたらし、これは少なくとも7日間続き、タンパク質合成依存性であり、CREBリプレッサー導入遺伝子の過剰発現によって破壊され、ラディッシュ変異体において正常である(Tully, T. ら, Cell, 79(1):35-47 (1994);およびYin, J.C. ら, Cell, 79(1):49-58 (1994))。分散訓練の1日後に、記憶の保持は、タンパク質合成およびCREB非依存性の早期記憶(ARM)、ならびにタンパク質合成およびCREB依存性の長期記憶(LTM)の両方からなる。さらなる集中訓練はLTMを誘導するには不十分である(Tully, T. ら, Cell, 79(1):35-47 (1994);およびYin, J.C. ら, Cell, 79(1):49-58 (1994))。
これと一致して、アデニル酸シクラーゼ1(AC1)およびAC8酵素の両方を欠損するマウスは学習不能である(Wong S.Tら,Neuron, 23(4):787-798 (1999))。これらのマウスにおいて、海馬の領域CA1へのフォルスコリンの投与は、海馬依存の課題からの学習および記憶を保持する。さらに、cAMPのレベル(ロリプラムおよびD1レセプターアゴニストのような)を上昇させる薬物での年老いたラットの治療は、海馬依存性の記憶の年齢依存性喪失および細胞の長期間の相乗を改善する(Barad, Mら,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(25):15020-15025 (1998))。これらの後者のデータは、cAMPのシグナル伝達が学習不能な年老いたマウスで不完全であることを示唆する(Bach, M.Eら,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96(9):5280-5285 (1999))。
1)年齢関連記憶障害;
2)譫妄(急性錯乱状態)のような、神経変性障害;レヴィー小体痴呆、血管性痴呆、ビンスヴァンガー痴呆(皮質下性動脈硬化性脳障害脳症)、パーキンソン病に関連する痴呆、進行性核上性麻痺、ハンチントン病(舞踏病)、ピック病、正常圧水頭症、クロイツフェルト‐ヤーコブ病、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー症候群、神経梅毒(全身不全麻痺)およびHIV感染、前頭葉痴呆症候群、頭部損傷に相関する痴呆、それはボクシングによる痴呆、脳損傷、硬膜下血腫、脳腫瘍、甲状腺機能低下不全症、ビタミンB12欠乏症、頭蓋内への放射線のような(これらに限定しない)、アルツハイマー病および非アルツハイマー型を含む、痴呆、または別の神経変性疾患;
3)抑鬱性仮性痴呆を含む鬱病のような(これらに限定しない)感情障害(気分障害)を含む精神障害;精神分裂病および自閉症(カンナー症候群)のような(これらに限定しない)精神病性障害;不安症および強迫神経症疾患のような(これらに限定しない)神経症性障害;注意欠陥障害;
4)脳卒中を含む脳血管疾患および虚血性の脳卒中を含む虚血に関連する(による)もののような(これらに限定しない)外傷依存性の認知機能の喪失;硬膜下血腫および脳腫瘍を含む、脳損傷;頭部損傷;
5)ルービンスタイン-テービ症候群、ダウン症候群、アンジェルマン症候群、ぜい弱X症候群(例えば、ぜい弱X-1、ぜい弱X-2)、神経線維腫症、コフィン-ローリー症候群、筋緊張性ジストロフィー、レット症候群、ウィリアムズ症候群、クラインフェルター症候群、モザイク現象、トリソミー13(パトー症候群)、トリソミー18(エドワーズ症候群)、ターナー症候群、ネコ鳴き症候群、レッシュ−ナイハン症候群(過塩類血症)、ハンター症候群、ロウ眼脳腎症候群、ゴーシェ病、ハーラー症候群(ムコ多糖体沈着症)、ニーマン−ピック病、テイ−サックス病、ガラクトース血症、カエデシロップ病、フェニルケトン血症、アミノ酸耐性、結節硬化症および原発性小頭症のような(これらに限定しない)遺伝的な障害によって生ずるある型または程度の認知機能障害に関連する障害;
6)特に子供における学習障害、言語障害および読書障害。「学習障害」とは、基本的な精神過程の異常を意味する。その過程は各個人が学習する方法に影響する。学習障害は聴くこと、考えること、話すこと、読むこと、書くこと、文字をつづること、計算または前述の結合における障害をもたらし得る。学習障害は認知的なハンデキャップ、失読症および発生的な失語症を含む。
この研究は、精神遅滞に関連した認知障害が、認知訓練プロトコルに関連してホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を用いて治療され得ることを論証するために行われた。この研究はルービンスタイン−テービ症候群(RTS)の動物モデルを用いて行われた。
マウス
CBP+/-マウスの作製はOikeらによって記載された(Human Molecular Genetics, 8: 387-396 (1999) )。CBP+/-マウスは、特に(i)CBP+/-マウスにおける分子の損傷(切断されたタンパク質)は、RTS患者の一部で知られているものと類似しており、(ii)CBP+/-ヘテロ接合のマウスにおけるCBP機能は、減少されるがブロックされず、(iii)学習または短期記憶ではなく、長期記憶の形成は、これらの変異体動物において特に妨害されるようであることから、ルービンスタイン−テービ症候群の一般に容認されたマウスモデルである(Oike, Y. ら, Human Molecular Genetics, 8: 387-396 (1999) )。これらの研究のために、CBP+/-マウスをC57BL/6雌(Jackson laboratory)に交雑させることによって動物を作製した。マウスは前述したPCRプロトコルを用いて遺伝子型を決定した(Oike, Y. ら, Human Molecular Genetics, 8: 387-396 (1999) )。年齢(操作時に12〜14週齢)および性別が対応した変異体マウスおよび野生型同腹子を全ての実験に使用した。
マウスを5日間3〜5分間取り扱った。訓練前日、各マウスを訓練装置(薄暗く照明された部屋に置かれている、長さ = 48 cm; 幅 = 38 cmかつ高さ = 20 cmのプレキシグラス箱)に入れ、15分間環境に慣れさせた(Pittenger, C.ら, Neuron, 34: 447-462 (2002) も参照)。慣れの後24時間に訓練を開始した。二つの同じ物体(例えば、小さな円錐型の物体)を含んだ訓練箱にマウスを戻し、これらの物体を探査させた。物体は箱の中心部に置き、物体の空間的位置(左-右側)は課題間で釣り合わせた。実験の間、訓練時間を3.5分〜20分で変動させた。
訓練20分前、マウスに彼らの家用カゴ内でHT0712( ( 3S, 5S)-5-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-2-オン; IPL 455,903としても知られている)), ロリプラム (1% DMSO/PBS中)の指示された用量またはビヒクルのみ (1% DMSO/PBS)を注入した。HT0712は以下の構造式を有する:
実験をオーバーヘッドのビデオカメラ系によってビデオテープに録画した。タイプは、何も知らない観察者によって検討され、以下の行動パラメーター、各物体の探査時間;物体の探査の合計時間;物体への接近回数;物体に最初に接近するまでの時間(潜伏)、が測定された。差別化する指標は前述したように決定された(Ennaceur, A. およびAggleton, J. P., Behav. Brain Res., 88: 181-193 (1997) )。データは統計学ソフトウェアパッケージを用いて、スチューデント非対称t検定によって解析された(Statwiew 5.0.1; SAS Institute, Inc)。本文および図の凡例中の全ての値は平均±SEMとして表される。
CBPはリン酸化CREB(cAMP反応性要素結合タンパク質)転写因子に結合して遺伝子発現を制御する転写の共活性因子である(Lonze, B. E. およびGinty, D. D., Neuron, 35: 605-623 (2002) )。CREB依存性遺伝子発現は、いろいろな脊椎動物および無脊椎動物種における長期記憶形成の基礎となることが示され(Poser, S. およびStorm, D. R., Int. J. Dev. Neurosci., 19: 387-394 (2001); Bailey, C. H.ら, Nat. Rev. Neurosci., 1: 11-20 (2000); Dubnau, J. およびTully, T., Ann. Rev. Neurosci., 21: 407-444 (1998); およびMenzel, R., Learn Mem., 8: 53-62 (2001))、RTS患者の精神遅滞は、長期記憶の形成中の減少したCBP機能由来であり得るとの興味深い推測を導いた(D' Arcangelo, G. およびCurran, T., Nature, 376:292-293 (1995)。このために、Oikeら(Human Molecular Genetics, 8: 387-396 (1999))はRTS患者で観察される多くの異常を再現するドミナントネガティブな様式で行動すると思われる、マウスCBPのC末端切断変異体を作製した。ホモ接合のCBP-/-変異体は胚性致死であり、一方、ヘテロ接合のCBP+/-マウスは減少した生存能力、成長遅滞、骨成熟遅延および発育不全上顎骨を示す(Oike, Y.ら, Human Molecular Genetics, 8: 387-396 (1999))。重要なことに、CBP+/-マウスは正常な学習および短期記憶を示したが、二つの受動的な嫌悪課題についての長期記憶に欠損があり、記憶形成に正常なCBP機能が要求されるという概念を実証する(Oike, Y.ら, Human Molecular Genetics, 8: 387-396 (1999))。
Claims (19)
- 精神遅滞に付随した認知障害の治療に用いる医薬の製造のためのHT0712の使用であって、ここで該治療が
a)該治療を必要とする動物にHT0712を投与すること;および
b)該動物による認知課題における能力の向上を生み出すのに十分な条件下で該動物を訓練し、それにより該認知障害が治療されること、ここで、該動物の障害は精神遅滞に付随したものである、
を含み、該認知障害が記憶障害であり、HT0712は、以下の式:
- 訓練のみによって達成される該認知課題における能力に比べて、能力の増大が達成される、請求項1記載の使用。
- 該精神遅滞が、ルービンスタイン−テービ症候群、ダウン症候群、エンジェルマン症候群、神経線維腫症、コフィン−ローリー症候群、レット症候群、筋緊張性ジストロフィ、ぜい弱X-1症候群、ぜい弱X-2症候群およびウィリアムズ症候群からなる群から選択される障害に付随したものである、請求項1記載の使用。
- 工程(b)において、訓練が複数の訓練期間を含む、請求項1記載の使用。
- HT0712が、体重1kgあたり0.05〜10.0 mgの用量で投与される、請求項1記載の使用。
- HT0712が、各訓練期間前および期間中に投与される、請求項1記載の使用。
- HT0712が各訓練期間後に投与される、請求項1記載の使用。
- 該動物が哺乳動物である、請求項1記載の使用。
- 該哺乳動物がヒトである、請求項8記載の使用。
- ルービンスタイン−テービ症候群に付随した認知障害の治療に用いる医薬の製造のためのHT0712の使用であって、ここで該治療は
a)該治療を必要とする動物にHT0712を投与すること;および
b)該動物による認知課題における能力の向上を生み出すのに十分な条件下で該動物を訓練し、それにより該認知障害が治療されること、ここで、該動物の障害はルービンスタイン−テービ症候群に付随したものである、
を含み、該認知障害が記憶障害であり、HT0712は、以下の式:
- 訓練のみによって達成される該認知課題における能力に比べて、能力の増大が達成される、請求項10記載の使用。
- 工程(b)において、訓練が複数の訓練期間を含む、請求項10記載の使用。
- HT0712が、各訓練期間前および期間中に投与される、請求項10記載の使用。
- HT0712が、体重1kgあたり0.05〜10.0 mgの用量で投与される、請求項10記載の使用。
- HT0712が各訓練期間後に投与される、請求項10記載の使用。
- 該動物が哺乳動物である、請求項10記載の使用。
- 該哺乳動物がヒトである、請求項16記載の使用。
- 精神遅滞に付随した認知障害の治療に用いる医薬の製造のためのホスホジエステラーゼ4阻害剤の使用であって、ここで該治療が
a)該治療を必要とする動物にホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤を投与すること;および
b)該動物による認知課題における能力の向上を生み出すのに十分な条件下で該動物を訓練し、それにより該認知障害が治療されること、ここで、該動物の障害は精神遅滞に付随したものである、
を含み、該認知障害が記憶障害であり、該ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤は、式I:
- ルービンスタイン−テービ症候群に付随した認知障害の治療に用いる医薬の製造のためのホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤の使用であって、ここで該治療は
a)該治療を必要とする動物にホスホジエステラーゼ4阻害剤を投与すること;および
b)該動物による認知課題における能力の向上を生み出すのに十分な条件下で該動物を訓練し、それにより該認知障害が治療されること、ここで、該動物の障害はルービンスタイン−テービ症候群に付随したものである、
を含み、該認知障害が記憶障害であり、該ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤は、式I:
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