PT1355669E - Treino cognitivo aumentado - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "TREINO COGNITIVO AUMENTADO"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Um número estimado de 4 a 5 milhões de americanos (aproximadamente 2 % de todas as idades e 15 % daqueles maiores de 65) tem alguma forma e grau de falha cognitiva. A falha cognitiva (disfunção ou perda de funções cognitivas, o processo pelo qual o conhecimento é adquirido, retido e utilizado) comummente ocorre em associação com distúrbios ou patologias do sistema nervoso central (CNS), incluindo comprometimento da memória associado à idade, delírio (algumas vezes chamado estado confusional agudo), demência (algumas vezes classificada como do tipo Alzheimer ou não-Alzheimer), doença de

Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington (coreia), doença cerebrovascular (por exemplo, acidente vascular cerebral, isquemia), distúrbios afectivos (por exemplo, depressão), distúrbios psicóticos (por exemplo, esquizofrenia, autismo (Síndrome de Kanner)), distúrbios neuróticos (por exemplo, ansiedade, distúrbio obsessivo- compulsivo) , distúrbio de défice de atenção (DDA), hematoma subdural, hidrocefalia com pressão normal, tumor cerebral, traumatismo cerebral ou craniano. A disfunção cognitiva é tipicamente manifestada por um ou mais défices cognitivos, que incluem comprometimento de memória (capacidade comprometida de aprender informação nova ou relembrar informação aprendida anteriormente), afasia (perturbação da fala/linguagem), apraxia (capacidade comprometida para levar a cabo actividades motoras apesar da função motora intacta), agnosia (falha em reconhecer ou identificar objectos apesar da função sensorial intacta) , perturbação no funcionamento executivo (isto é, planear, organizar, sequenciar, resumir). 2 A disfunção cognitiva causa comprometimento significativo do funcionamento social e/ou ocupacional, que pode interferir com a capacidade de um indivíduo de realizar actividades da vida cotidiana e ter um impacto enorme na autonomia e qualidade de vida do indivíduo.

Protocolos de treino cognitivo são geralmente utilizados na reabilitação de indivíduos que têm alguma forma e grau de disfunção cognitiva. Por exemplo, protocolos de treino cognitivo são comummente utilizados na reabilitação de acidente vascular cerebral e em reabilitação de perda de memória relacionada com a idade. Por serem frequentemente necessárias múltiplas sessões de treino antes de uma melhoria ou potenciação de um aspecto específico de desempenho cognitivo (capacidade ou função) ser obtida nos indivíduos, os protocolos de treino cognitivo são com frequência muito custosos e consomem tempo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de um agente de aumento de acordo com a reivindicação 1 que envolve uma nova metodologia, também referida no presente documento como treino cognitivo aumentado (TCA), que pode reabilitar a perda dependente de traumatismo de função mais eficientemente que qualquer método actual. 0 TCA pode ser aplicado para qualquer aspecto de função cerebral que mostra um ganho de desempenho duradouro após treino cognitivo. Consequentemente, o TCA pode ser utilizado na reabilitação de um animal com perda dependente de traumatismo de função. 0 TCA também pode ser utilizado para exercitar circuitos neuronais apropriados para realizar o ajuste fino das ligações sinápticas de células estaminais transplantadas recentemente adquiridas que se diferenciam em neurónios. 3

Como é descrito no presente documento, TCA compreende duas partes indivisíveis: (1) um protocolo de treino específico para cada função cerebral (cognitiva) e (2) administração de fármacos que potencializam a via da proteína de ligação do elemento de resposta de AMP cíclico (CREB). Esta combinação pode aumentar o treino cognitivo por meio da redução do número de sessões de treino requeridas para proporcionar um ganho de desempenho em relação a esse obtido com o treino cognitivo somente ou por requerer intervalos mais curtos ou sem descanso entre sessões de treino para proporcionar um ganho de desempenho. Esta combinação pode também aumentar o treino cognitivo por meio da redução da duração e/ou número de sessões de treino requeridas para a indução num(ns) circuito(s) neuronal(is) específico(s) de um padrão de actividade neuronal ou por meio da redução da duração e/ou número de sessões de treino ou padrão fundamental de actividade neuronal requerida para induzir mudança de função/estrutural a longo prazo dependente de CREB (isto é, duradoura) entre ligações sinápticas do circuito neuronal. Desta maneira, TCA pode melhorar a eficácia de protocolos de treino cognitivo existentes, deste modo rendendo benefícios económicos significativos.

Por exemplo, os protocolos de treino cognitivo são utilizados no tratamento de pacientes com depressão (monopolar) e/ou fobias para ajudar os mesmos a desaprender respostas patológicas associadas à depressão e/ou fobia(s) e aprender um comportamento apropriado. A administração de um fármaco de potenciação da via de CREB em conjunto com o treino cognitivo reduz o tempo e/ou número de sessões de treino requeridas para proporcionar um ganho no desempenho nestes pacientes. Como tal, o tratamento global é conseguido num período mais curto de tempo.

Similarmente, os protocolos de treino cognitivo são utilizados no tratamento de pacientes com autismo para 4 ajudar os mesmos a desaprender respostas patológicas e para aprender o comportamento apropriado. A administração de um fármaco de potenciação da via de CREB em conjunto com o treino cognitivo reduz o tempo e/ou número de sessões de treino requeridas para proporcionar um ganho no desempenho nestes pacientes.

Os protocolos de treino cognitivo (por exemplo, terapêutica física, métodos de biofeedback) são utilizados na reabilitação de pacientes com acidente vascular cerebral (reabilitação de acidente vascular cerebral), particularmente reabilitando função(ções) motoras-sensoras perdidas ou comprometidas. De acordo com a invenção, a administração de um agente de aumento como foi definido na reivindicação 1, em conjunto com o treino cognitivo reduz o tempo e/ou número de sessões de treino requeridas para proporcionar um ganho no desempenho nestes pacientes. A recuperação mais rápida e mais eficaz de função(ções) cognitivas perdidas é esperada como um resultado.

Os protocolos de treino cognitivo (por exemplo, treino em massa, treino espaçado) são utilizados no aprendizado de uma nova língua ou no aprendizado para tocar um novo instrumento musical. A administração de um fármaco de potenciação da via de CREB em conjunto com o treino cognitivo reduz o tempo e/ou número de sessões de treino requeridas para proporcionar um ganho no desempenho. Como um resultado, menos prática (sessões de treino) é requerida para aprender a nova língua ou para aprender a tocar o novo instrumento musical.

Os protocolos de treino cognitivo são utilizados na melhora do aprendizado e/ou desempenho em indivíduos com deficiências de aprendizagem, língua ou leitura. A administração de um fármaco de potenciação da via de CREB em conjunto com o treino cognitivo reduz o tempo e/ou número de sessões de treino requeridas para proporcionar um ganho no desempenho nestes indivíduos. 5

Os protocolos de treino cognitivo são utilizados para exercitar circuitos neuronais em indivíduos para realizar o ajuste fino de ligações sinápticas de células estaminais transplantadas recentemente adquiridas que se diferenciam em neurónios. A administração de um fármaco de potenciação da via de CREB em conjunto com o treino cognitivo reduz o tempo e/ou número de sessões de treino requeridas para a indução em (um) circuito (s) neuronal(is) específico(s) de um padrão de actividade neuronal nestes indivíduos.

Os protocolos de treino cognitivo são utilizados para a estimulação repetida de actividade neuronal ou um padrão de actividade neuronal que é a base de (um) circuito (s) neuronal(is) específico(s) em indivíduos. A administração de um fármaco de potenciação da via de CREB em conjunto com o treino cognitivo reduz o tempo e/ou número de sessões de treino e/ou padrão fundamental de actividade neuronal requerida para induzir mudança de função/estrutura a longo prazo dependente de CREB (isto é, duradoura) entre ligações sinápticas do circuito neuronal.

Proporcionam-se métodos de potenciação de um aspecto específico de desempenho cognitivo num animal (particularmente um ser humano ou outro mamífero ou vertebrado) em necessidade do mesmo que são revelados no presente documento que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para produzir uma melhora no desempenho de uma tarefa cognitiva de interesse pelo animal. "Agentes de aumento" são também referidos no presente documento como "fármacos de potenciação da via de CREB". Métodos são proporcionados no presente documento para tratar um défice cognitivo associado a um distúrbio ou patologia do sistema nervoso central (CNS) num animal em necessidade do dito tratamento que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa 6 a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para produzir uma melhora no desempenho de uma tarefa cognitiva particular pelo animal. Os distúrbios e patologias do CNS incluem comprometimento da memória associado à idade, doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington (coreia), outra demência senil), doenças psiquiátricas (por exemplo, depressão, esquizofrenia, autismo, distúrbio de défice de atenção), perda dependente de traumatismo de função (por exemplo, doenças cerebrovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, isquemia), tumor cerebral, lesão cerebral ou craniana), defeitos genéticos (por exemplo, sindrome de Rubin-stein-Taybi, sindrome de down) e deficiências de aprendizagem. Métodos são também proporcionados no presente documento para a terapêutica de um défice cognitivo associado a um distúrbio ou patologia do CNS num animal que passou por manipulação de célula estaminal neuronal que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para estimular ou induzir a actividade neuronal ou um padrão de actividade neuronal no animal. Por "manipulação de célula estaminal neuronal" se quer dizer que (1) células estaminais neuronais exógenas são transplantadas no cérebro ou medula espinal de um animal ou (2) células estaminais neuronais endógenas são estimuladas ou induzidas para proliferar no animal. Métodos são proporcionados no presente documento para a estimulação repetida de actividade neuronal ou um padrão de actividade neuronal, tal como esse que constitui a base de um(ns) circuito(s) neuronal(is) específico(s), num animal que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para estimular 7 ou induzir a actividade neuronal ou um padrao de actividade neuronal no animal.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO A Figura é um diagrama esquemático que ilustra um mecanismo neuronal de plasticidade cerebral, que forma a base neurológica para o treino cognitivo aumentado. Protocolos de treino cognitivo específicos produzem mudanças (dependentes de experiência) na actividade neural de circuitos neuronais fundamentais específicos. Esta actividade neural activa um processo bioquímico que modula a expressão do gene dependente de CREB. Efectores a jusante desta cascata de factor de transcrição então produzem mudanças funcionais e estruturais duradouras em conectividade sináptica do circuito (isto é, memória duradoura). Este processo de modificação sináptica dependente de experiência está em curso em animais normais e usualmente requer múltiplas sessões de treino para a maioria das tarefas. 0 aumento da via de CREB durante treino reduzirá o número de sessões de treino (ou encurtará o intervalo de descanso entre as mesmas) requeridas para produzir as mudanças dependentes de experiência em estrutura e/ou função sináptica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Para muitas tarefas em muitas espécies, incluindo o ser humano, protocolos de treino espaçados (múltiplas sessões de treino com um intervalo de descanso entre cada uma) produzem memória duradoura mais forte que protocolos de treino em massa (múltiplas sessões de treino sem nenhum intervalo de descanso entre as mesmas). Estudos genéticos de comportamento de aprendizagem olfactiva de Pavlov em Drosophila estabeleceram que o treino em massa produz uma memória duradoura que apesar disso decai em pelo menos quatro dias, não é dependente da síntese de proteínas, não é quebrado pela sobre-expressão de um transgene repressor de CREB, e é quebrado em mutantes de radish (Tully, T. et 8 al., Cell, 79(1):35-47 (1994); e Yin, J.C. et al.r Cell, 79(1):49-58 (1994)). Em contraste, o treino espaçado produz uma memória duradoura que persiste durante pelo menos sete dias, é dependente da síntese de proteínas, é quebrado pela sobre-expressão de um transgene repressor de CREB e é normal em mutantes de radish (Tully, T. et al., Cell, 79(1):35-47 (1994); e Yin, J.C. et al. , Cell, 79 (1):49-58 (1994)). Um dia após o treino espaçado, a retenção de memória é composta de ambos a memória precoce independente de CREB e síntese de proteínas (ARM) e a memória duradoura dependente de CREB e síntese de proteínas (LTM). Treino em massa adicional é insuficiente para induzir LTM (Tully, T. et al.r Cell, 79(1):35-47 (1994); e Yin, J.C. et al., Cell, 79(1) : 49-58 (1994)) .

Um conjunto crescente de provas estende estes resultados de invertebrados até mamíferos. Por exemplo, em Aplysia, manipulações moleculares de expressão de CREB, similar a aqueles em moscas, suprimem ou potencializam (i) LTM de uma resposta electrofisiológica facilitadora numa monosinapse motora-sensora em cultura celular e (ii) as ligações sinápticas entre neurónios motores e sensoriais que são produzidas normalmente após aplicações espaçadas do estímulo facilitador (Bartsch, D. et al., Cell, 83(6): 979-992 (1995)). Em ratos, injecções de oligonucleótidos de ARN antissenso em hipocampo ou formação de LTM em bloco de amígdala de duas tarefas diferentes que são dependentes da actividade nestas regiões anatómicas, respectivamente (Guzowski, J.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 94(6): 2693-2698 (1997); e Lamprecht, R. et al., J Neurosci., 17(21):8443-8450 (1997)). Em ratinhos, a formação de LTM para ambas as tarefas explícitas e implícitas é defeituosa em ratinhos mutantes de CREB (Bourtchuladze, R. et al., Cell, 79 (1) :59-68 (1994)) . em 0 treino de ratinhos transgénicos, transportando um gene repórter dependente de CREB (beta-galactosidase), 9 tarefas de condicionamento de medo contextuai dependente de hipocampo ou evitação passiva induz expressão génica de repórter dependente de CRE nas áreas CAI e CA3 do hipocampo. 0 treino destes ratinhos numa tarefa de condicionamento de medo dependente de amígdala induz expressão génica de repórter dependente de CRE na amígdala, mas não no hipocampo. Assim, protocolos de treino que induzem a formação de LTM também induzem transcrição génica dependente de CRE em áreas anatómicas especificas do cérebro de mamíferos (Impey, S. et ai., Nat. Neurosci., 1(7):595-601 (1998)).

Com estes modelos animais, três casos salientes de potenciação de LTM foram demonstrados. Em primeiro lugar, a sobre-expressão de um transgene activador de CREB revoga os requisitos de múltiplas sessões de treino espaçadas e, ao invés disso, induz a formação de LTM após somente uma sessão de treino (que normalmente produz pouca ou nenhuma retenção de memória 24 horas depois (Yin, J.C. et ai., Cell, 81 (1):107-115 (1995)). Em segundo lugar, a injecção de um transgene activador de CREB expressado viralmente em amígdala de rato também é suficiente para potencializar a memória após o treino em massa para a resposta de susto potencializado por medo, que revoga o requisito de um intervalo de descanso em treino espaçado (Josselyn, S.A. et ai., Society for Neuroscience, Vol. 24, Resumo 365.1.0 (1998)). Em terceiro lugar, a formação de LTM em ratinhos deficientes de CREB (Bourtchuladze, R. et ai., Cell, 79(1):59-68 (1994)) pode formar normalmente, se ratinhos mutantes são submetidos a um protocolo de treino espaçado diferente (Kogan, J.H. et ai., Curr. Biol., 7(1):1-11 (1997)). CREB também aparece envolvida em várias formas de plasticidade de desenvolvimento e celular no cérebro de vertebrados. Por exemplo, a actividade neuronal aumenta a actividade de CREB no córtex (Moore, A.N. et al., J. Biol. 10

Chem., 271(24):14214-14220 (1996)). CREB também media plasticidade de desenvolvimento no hipocampo (Murphy, D.D. et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 94(4):1482-1487 (1997)), no córtex somatosensor (Glazewski, S. et al., Cereb. Córtex, 9(3):249-256 (1999)), no estriado (Liu, F.C. et ai., Neuron, 17(6):1133-1144 (1996)), e no córtex visual (Pham, T.A. et ai., Neuron, 22(1): 63-72 (1999)). CREB parece ser afectada em doença neurodegenerativa humana e lesão cerebral. Por exemplo, activação e/ou expressão de CREB é quebrada na doença de Alzheimer (Ikezu, T. et al., EMBO J, 15(10): 2468-2475 (1996); Sato, N. et ai., Biochem. Biophys. Res. Commun., 232(3):637-642 (1997); e Yamamoto-Sasaki, M. et ai., Brain. Res., 824(2):300-303 (1999) . A activação e/ou expressão de CREB é também elevada após acessos ou isquemia (Blendy, J.A. et al., Brain Res., 681 (1-2):8-14 (1995); e Tanaka, K. et ai., Neuroreport, 10 (11):2245-2250 (1999)). "Ambiental enrichment" é neuroprotective, preventing cell death by acting through CREB (Young, D. et ai., Nat. Med., 5(4):448-453 (1999)).

As funções de CREB durante sensibilidade e retirada de fármaco. Por exemplo, CREB é afectada por etanol (Pandey, S.C. et ai., Álcool Clin. Exp. Res., 23(9): 1425-1434 (1999); Constantinescu, A. et al., J. Biol. Chem., 274(38):26985-26991 (1999); Yang, X. et al., Alcohol Clin.

Exp. Res., 22(2):382-390 (1998); Yang, X. et ai., J. Neurochem., 70(1):224-232 (1998); e Moore, M.S. et ai.,

Cell, 93(6):997-1007 (1998)), por cocaína (Carlezon, W.A.,

Jr. et al., Science, 282(5397): 2272-2275 (1998)), por morfina (Widnell, K.L. et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 276(1):306-315 (1996)), por metanfetamina (Muratake, T. et ai., Ann N. Y. Acad Sei., 844:21-26 (1998)) e por canabinóide (Calandra, B. et ai., Eur. J. Pharmacol., 374(3):445-455 (1999); e Herring, A.C. et al., Biochem.

Pharmacol., 55(7): 1013-1023 (1998)). 11

Uma via de transdução de sinal que pode estimular a via transcricional CREB/CRE é o sistema regulador de cAMP. Consistente com isto, ratinhos que não possuem ambas as enzimas adenilato ciclase 1 (AC1) e AC8 falham em aprender (Wong S.T. et al., Neuron, 23(4):787-798 (1999)). Nestes ratinhos, a administração de forskolin à área CAI do hipocampo restaura a aprendizagem e memória de tarefas dependentes de hipocampo. Além disso, o tratamento de ratos velhos com fármacos que elevam niveis de cAMP (tais como rolipram e agonistas de receptor Dl) melhora uma perda dependente de idade de memória dependente de hipocampo e potenciação a longo prazo celular (Barad, M. et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 95(25):15020-15025 (1998)). Estes últimos dados sugerem que uma sinalização de cAMP está defeituosa em ratos velhos de aprendizagem comprometida (Bach, M.E. et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 96(9):5280-5285 (1999) ) . A presente invenção refere-se a um agente de aumento de CREB para utilização num método de tratamento de perda dependente de traumatismo de função como foi definido na reivindicação 1. TCA age via um mecanismo molecular geral de plasticidade sináptica, que converte aparentemente o efeito bioquímico de uma experiência adquirida recentemente numa mudança estrutural duradoura da sinapse. TCA pode ser aplicado para qualquer aspecto de função cerebral que mostra um ganho de desempenho duradouro após o treino cognitivo. Consequentemente, TCA pode ser utilizado na reabilitação de um animal com perda dependente de traumatismo de função.

Um conjunto crescente de provas sugere que os neurónios continuam a proliferar no cérebro adulto (Arsenijevic, Y. et al., Exp. Neurol., 170: 48-62 (2001); Vescovi, A. L. et al., Biomed. Pharmacother., 55:201-205 (2001); Cameron, Η. A. e McKay, R. D., J. Comp. Neurol., 435: 406-417 (2001); e Geuna, S. et ai., Anat. Rec. , 265: 12 132-141 (2001)) e que tal proliferação é em resposta a várias experiências (Nilsson, M. et al., J. Neurobiol., 39:569-578 (1999); Gould, E. et al., Trends Cogn. Sei., 3:186-192 (1999); Fuchs, E. e Gould, E., Eur. J. Neu-rosci., 12: 2211-2214 (2000); Gould, E. et ai., Biol. Psychiatry, 48:715-720 (2000); e Gould, E. et ai., Nat. Neurosci., 2:260-265 (1999)). Estratégias experimentais são agora em progresso para transplantar células estaminais neuronais em cérebros adultos para várias indicações terapêuticas (Kurimoto, Y. et ai., Neurosci. Lett., 306:57-60 (2001); Singh, G., Neuropathology, 21:110-114 (2001); e Cameron, Η. A. e McKay, R. D., Nat. Neurosci., 2:894-897 (1999)) . Muito já é conhecido sobre a neurogénese em estágios embriónicos de desenvolvimento (Saitoe, M. e Tully, T., "Making connections between synaptic and behavioral plasticity in Drosophila", In Toward a Theory of Neuroplasticity, J. McEachern e C. Shaw, Eds. (Nova Iorque: Psychology Press.), pp. 193-220 (2000)). Diferenciação neuronal, extensão de neurito e reconhecimento de alvo sináptico todos parecem ocorrer de uma maneira independente de actividade. Subsequente sinaptogénese e crescimento sináptico, no entanto, então requerem actividade neuronal em curso para realizar o ajuste fino de ligações sinápticas de uma maneira funcionalmente relevante. Estes achados sugerem que a integração funcional (final) de células estaminais neurais transplantadas requer a actividade neuronal. Assim, TCA pode ser utilizado para exercitar circuitos neuronais apropriados para realizar o ajuste fino das ligações sinápticas de células estaminais transplantadas recentemente adquiridas que se diferenciam em neurónios. Por "exercitar circuito(s) neurona(is) apropriado(s)" entende-se a indução no(s) circuito(s) neuronal(is) apropriado(s) de um padrão de actividade neuronal, que corresponde a esse produzido por um protocolo de treino cognitivo particular. O protocolo de treino 13 cognitivo pode ser utilizado para induzir tal actividade neuronal. Alternativamente, a actividade neuronal pode ser induzida por estimulação eléctrica directa do conjunto de circuitos neuronais. "Actividade neuronal" e "actividade neural" são utilizadas intercambiavelmente no presente documento. TCA compreende um protocolo de treino especifico para cada função cerebral e uma administração geral de fármacos de potenciação da via de CREB. 0 protocolo de treino (treino cognitivo) induz a actividade neuronal em regiões cerebrais especificas e produz desempenho melhorado de uma função cerebral especifica (cognitiva). Os fármacos de potenciação da via de CREB, também referidos no presente documento como agentes de aumento, potencializam a função da via de CREB, que é requerida para consolidar a informação adquirida recentemente em LTM. Por "potencializar a função da via de CREB" entende-se a capacidade para potencializar ou melhorar a expressão do gene dependente de CREB. A expressão do gene dependente de CREB pode ser potencializada ou melhorada pelo aumento de produção de CREB endógena, por exemplo, pela estimulação directa ou indirecta do gene endógeno para produzir quantidades de CREB aumentadas, ou pelo aumento de CREB funcional (biologicamente activo). Veja-se, por exemplo, Patente US N° 5.929.223; Patente US N° 6.051.559; e Publicação Internacional N° W09611270 (publicado em 18 de Abril de 1996) . A administração de fármacos de potenciação da via de CREB diminui o treino necessário para proporcionar um ganho de desempenho em relação a esse produzido com o treino somente. Em particular, TCA pode potencializar o treino cognitivo por meio da redução do número de sessões de treino requeridas para proporcionar um ganho de desempenho em relação a esse produzido com o treino cognitivo somente ou por requerer intervalos mais curtos ou sem descanso 14 entre sessões de treino para proporcionar um ganho de desempenho. Desta maneira, TCA pode melhorar a eficácia de técnicas de treino cognitivo, deste modo rendendo benefícios económicos significativos. Por "ganho de desempenho" entende-se uma melhora num aspecto de desempenho cognitivo.

Revelam-se métodos para potencializar um aspecto específico de desempenho cognitivo num animal (particularmente num ser humano ou outro mamifero ou vertebrado) em necessidade do mesmo que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para produzir uma melhora no desempenho de uma tarefa cognitiva particular pelo animal. 0 treino pode compreender uma ou múltiplas sessões de treino e é o treino apropriado para produzir uma melhora no desempenho da tarefa cognitiva de interesse. Por exemplo, se uma melhora na aquisição de linguagem é desejada, o treino enfocaria na aquisição de linguagem. Se uma melhora na capacidade de aprender a tocar um instrumento musical é desejada, o treino enfocaria na aprendizagem de tocar o instrumento musical. Se uma melhora numa habilidade motora particular é desejada, o treino enfocaria na aquisição da habilidade motora particular. A tarefa cognitiva específica de interesse é correspondida com o treino apropriado.

Revelam-se também métodos para a estimulação repetida de actividade neuronal ou um padrão de actividade neuronal, tal como esse que constitui a base de (um) circuito (s) neuronal(is) específico(s), num animal que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para estimular ou induzir a actividade neuronal ou um padrão de actividade neuronal no animal. Neste caso, o treino é treino apropriado para 15 estimular ou induzir a actividade neuronal ou um padrão de actividade neuronal no animal.

Por "múltiplas sessões de treino" entende-se duas ou mais sessões de treino. 0 agente de aumento pode ser administrado antes de, durante ou após uma ou mais das sessões de treino. Numa forma de realização particular, o agente de aumento é administrado antes de e durante cada sessão de treino. 0 tratamento com agente de aumento em conjunto com cada sessão de treino é também referido como o "tratamento de aumento". Por "treino" entende-se treino cognitivo.

Os protocolos de treino cognitivo são conhecidos e disponíveis facilmente na especialidade. Veja-se, por exemplo, Kami, A. e Sagi, D., "Where practice makes perfect in text discrimination: evidence for primary visual córtex plasticity", Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 88:4966-4970 (1991); Kami, A. e Sagi, D., "The time course of learning a visual skill", Nature, 365:250-252 (1993); Kramer, A.F. et al., "Task coordination and aging: explorations of executive control processes in the task switching paradigm", Acta Psychol. (Amst.), 101:339-378 (1999); Kramer, A.F. et al., "Training for executive control: Task coordination strategies and aging", In Aging and Skilled Performance: Advances In Theory and Applications, W. Rogers et al. , eds. (Hillsdale, N.J.: Erlbaum) (1999); Rider, R.A. and Abdulahad, D.T., "Effects of massed versus distributed practice on gross and fine motor proficiency of educable mentally handicapped adolescents", Percept. Mot. Skills, 73:219-224 (1991); Willis, S.L. and Schaie, K.W., "Training the elderly on the ability factors of spatial orientation and inductive reasoning", Psychol. Aging, 1:239-247 (1986); Willis, S.L. and Nesselroade, C.S., "Long-term effects of fluid ability training in old-old age", Develop. Psychol., 26:905-910 (1990); Wek, S.R. and Husak, W.S., "Distributed and massed 16 practice effects on motor performance and learning of autistic children", Percept. Mot. Skills, 68:107-113 (1989); Verhaehen, P. et al. , "Improving memory performance in the aged through mnemonic training: a meta-analytic study", Psychol. Aging, 7:242-251 (1992); Verhaeghen, P. and Salthouse, T.A., "Meta-analyses of age-cognition relations in adulthood: estimates of linear and nonlinear age effects and structural models", Psychol. Buli., 122:231-249 (1997); Dean, C.M. et al., "Task-related circuit training improves performance of locomotor tasks in chronic stroke: a randomized, controlled pilot trial", Arch. Phys. Med. Rehabil., 81:409-417 (2000); Greener, J. et al., "Speech and language therapy for aphasia following stroke", Cochrane Database Syst. Rev., CD000425 (2000); Hummelsheim, H. and Eickhof, C., "Repetitive sensorimotor training for arm and hand in a patient with locked-in syndrome", Scand. J. Rehabil. Med., 31:250-256 (1999); Johansson, B.B., "Brain plasticity and stroke rehabilitation. The Willis lecture", Stroke, 31:223-230 (2000); Ko Ko, C., "Effectiveness of rehabilitation for multiple sclerosis", Clin. Re-habil., 13 (Suppl. 1) :33-41 (1999); Lange, G. et al., "Organizational strategy influence on visual memory performance after stroke: cortical/subcortical and left/right hemisphere contrasts", Arch. Phys. Med. Rehabil., 81: 89-94 (2000); Liepert, J. et al. , "Treatment-induced cortical reorganization after stroke in humans", Stroke, 31:1210-1216 (2000); Lotery, A.J. et al., "Correctable visual impairment in stroke rehabilitation patients", Age Ageing, 29:221-222 (2000); Majid, M.J. et al. , "Cognitive rehabilitation for memory déficits following stroke" (Cochrane review), Cochrane Database Syst. Rev., CD002293 (2000); Merzenich, M. et al., "Cortical plasticity underlying perceptual, motor, and cognitive skill development: implications for neurorehabilitation", Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 17 61:1-8 (1996); Merzenich, Μ.M. et al., "Temporal processing déficits of language-learning impaired children ameliorated by training", Science, 271: 77-81 (1996); Murphy, E., "Stroke rehabilitation", J. R. Coll. Physicians Lond., 33:466-468 (1999); Nagarajan, S.S. et al. , "Speech modifications algorithms used for training language learning-impaired children", IEEE Trans. Rehabil. Eng., 6:257-268. (1998); Oddone, E. et al., "Quality Enhancement

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Como é utilizado no presente documento, o termo "animal" inclui mamíferos, bem como outros animais, vertebrados e invertebrados (por exemplo, pássaros, peixe, repteis, insectos (por exemplo, espécies de Drosophila), moluscos (por exemplo, Aplysia). Os termos "mamífero" e "de mamífero", como são utilizados no presente documento, referem-se a qualquer animal vertebrado, incluindo monotremas, marsupiais e placentário, que amamentam suas crias e dão a luz a crias vivas (mamíferos eutarianos ou placentários) ou são ovíparos (mamíferos metatarianos ou não placentários). Os exemplos de espécies de mamíferos incluem seres humanos e primatas (por exemplo, macacos, chimpanzés), roedores (por exemplo, ratos, ratinhos, porquinhos-da-índia) e ruminantes (por exemplo, porcos, cavalos). 18 0 animal pode ser um animal com alguma forma e grau de disfunção cognitiva ou um animal com desempenho cognitivo normal (isto é, um animal sem qualquer forma de falha cognitiva (disfunção ou perda de qualquer cognitivo função)).

Disfunção cognitiva, comummente associada a disfunção cerebral e distúrbios ou patologias do sistema nervoso central (CNS), surge devido a hereditariedade, doença, lesão e/ou idade. Os distúrbios e patologias do CNS associados a alguma forma e grau de falha cognitiva (disfunção) incluem, mas não são limitados ao seguinte: 1) comprometimento da memória associado à idade; 2) distúrbios neurodegenerativos, tais como delírio (estado confusional agudo); demência, incluindo doença de Alzheimer e demências não do tipo de Alzheimer, tais como, mas não são limitadas a, demência de corpo de Lewy, demência vascular, demência Binswanger (encefalopatia arteriosclerótica subcortical), demências associadas a doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, doença de Huntington (coreia), doença de Pick, hidrocefalia com pressão normal, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Strâussler-Scheinker, neurosífilis (paresia geral) ou infecção por VIH, síndromes de demência do lobo frontal, demências associadas a traumatismo craniano, incluindo demência pugilística, traumatismo cerebral, hematoma subdural, tumor cerebral, hipotiroidismo, deficiência de vitamina B12, radiação intracraniana; outros distúrbios neurodegenerativos; limitados 3) distúrbios psiquiátricos, incluindo distúrbios afectivos (distúrbios de humor), tais como, mas não são limitados a, depressão, incluindo 19 pseudodemência depressiva; distúrbios psicóticos, tais como, mas não são limitados a, esquizofrenia e autismo (Sindrome de Kanner); distúrbios neuróticos, tais como, mas não são limitados a, ansiedade e distúrbio obsessivo-compulsivo; distúrbio de défice de atenção; 4) perda dependente de traumatismo de função cognitiva, tal como, mas não é limitada a essa associada a (devido a) , doenças cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral e isquemia, incluindo acidente vascular cerebral isquémico; traumatismo cerebral, incluindo hematoma subdural e tumor cerebral; lesão craniana; 5) distúrbios associados a alguma forma e grau de disfunção cognitiva que surgem devido a um defeito genético, tal como, mas não é limitado a, sindrome de Rubinstein-Taybi e sindrome de down; 6) deficiências de aprendizagem, língua ou leitura, particularmente em crianças. Por "deficiências de aprendizagem" entende-se distúrbios dos processos psicológicos básicos que afectam a maneira em que um indivíduo aprende. As deficiências de aprendizagem podem causar dificuldades em ouvir, pensar, falar, ler, escrever, soletrar, fazer contas ou combinações de quaisquer dos precedentes. As deficiências de aprendizagem incluem deficiências perceptuais, dislexia e afasia do desenvolvimento.

Os termos "desempenho cognitivo" e "função cognitiva" são termos reconhecidos na especialidade e são utilizados no presente documento de acordo com seus significados aceitados na especialidade. Por "tarefa cognitiva" entende-se uma função cognitiva. As funções cognitivas incluem aquisição de memória, discriminação visual, discriminação 20 auditiva, funcionamento executivo, aprendizagem de habilidade motora, raciocínio abstracto, capacidade espacial, habilidades de fala e língua e aquisição de linguagem. Por "potencializam um aspecto específico de desempenho cognitivo" entende-se a capacidade para potencializar ou melhorar uma função cognitiva específica ou cerebral, tal como, por exemplo, a aquisição de memória ou o desempenho de uma tarefa aprendida. Por "melhora no desempenho de uma tarefa cognitiva particular" entende-se uma melhora no desempenho de uma tarefa cognitiva específica ou aspecto de função cerebral em relação ao desempenho antes do treino. Por exemplo, se após um acidente vascular cerebral, um paciente pode somente mexer seu dedo do pé, uma melhora no desempenho (ganho de desempenho) no paciente seria a capacidade de andar, por exemplo.

Revelam-se métodos de tratamento de um défice cognitivo associado a um distúrbio ou patologia do CNS num animal (particularmente num ser humano ou outro mamífero ou vertebrado) em necessidade do dito tratamento que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para produzir uma melhora no desempenho de uma tarefa cognitiva particular pelo animal.

Revela-se um método de tratamento de um défice cognitivo associado a comprometimento da memória associado à idade num animal em necessidade do dito tratamento que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para produzir uma melhora no desempenho pelo animal de uma tarefa cognitiva cuja perda é associada ao comprometimento da memória associado à idade. 21

Revela-se um método de tratamento de um défice cognitivo associado a uma doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, outra demência senil) num animal em necessidade do dito tratamento que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para produzir uma melhora no desempenho pelo animal de uma tarefa cognitiva cujo défice é associado à doença neurodegenerativa.

Revela-se um método de tratamento de um défice cognitivo associado a uma doença psiquiátrica (por exemplo, depressão, esquizofrenia, autismo, distúrbio de défice de atenção) num animal em necessidade do dito tratamento que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para produzir uma melhora no desempenho pelo animal de uma tarefa cognitiva cujo défice é associado à doença psiquiátrica. A invenção refere-se a um agente de aumento para utilização num método de tratamento de um défice cognitivo associado a perda dependente de traumatismo de função cognitiva (por exemplo, doenças cerebrovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, isquemia), tumor cerebral, lesão cerebral ou craniana) num animal em necessidade do dito tratamento que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para produzir uma melhora no desempenho pelo animal de uma tarefa cognitiva cujo défice é associado a perda dependente de traumatismo de função cognitiva.

Revela-se um método de tratamento de um défice cognitivo associado a um defeito genético (por exemplo, sindrome de Rubin-Stein-Taybi, sindrome de down) num animal 22 em necessidade do dito tratamento que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para produzir uma melhora no desempenho pelo animal de uma tarefa cognitiva cujo défice é associado a um defeito genético.

Revelam-se métodos de terapêutica de um défice cognitivo associado a um distúrbio ou patologia do CNS num animal que passou por manipulação de célula estaminal neuronal que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para estimular ou induzir a actividade neuronal ou um padrão de actividade neuronal no animal. Por "manipulação de célula estaminal neuronal" se quer dizer que (1) células estaminais neuronais exógenas são transplantadas no cérebro ou medula espinal de um animal ou (2) células estaminais neuronais endógenas são estimuladas ou induzidas para proliferar no animal. Métodos de transplante de células estaminais neuronais no cérebro ou medula espinal de um animal são conhecidos e disponíveis facilmente na especialidade (veja-se, por exemplo, Cameron, Η. A. e McKay, R. D., Nat. Neurosci., 2:894-897 (1999); Kurimoto, Y. et al., Neuro-sci. Lett. , 306:57-60 (2001); e Singh, G., Neuropathology, 21:110-114 (2001)). Métodos de estimulação ou indução da proliferação de células estaminais neuronais endógenas num animal são conhecidos e disponíveis facilmente na especialidade (veja-se, por exemplo, Gould, E. etal., Trends Cogn. Sei" 3:186-192 (1999); Gould, E. et al., Biol. Psychiatry, 48:715-20 (2000); Nilsson, M. et al, J. Neurobiol., 39:569-578 (1999); Fuchs, E. e Gould, E., Eur. J. Neurosci., 12 : 2211-2214 (2000); e Gould, E. et al., Nat. Neurosci., 2:260-265 (1999)). Os métodos particulares de transplante de células estaminais neuronais no cérebro ou medula espinal de um animal e os métodos 23 particulares de estimulação ou indução da proliferação de células estaminais neuronais endógenas num animal não são críticos à prática da invenção.

Revelam-se métodos de melhora ou potenciação da aprendizagem e/ou desempenho num animal com uma deficiência de aprendizagem, linguagem ou leitura, ou combinações de quaisquer dos precedentes, que compreendem (a) administrar ao animal um agente de aumento que potencializa a função da via de CREB; e (b) treinar o animal sob condições suficientes para produzir uma melhora no desempenho pelo animal de uma tarefa cognitiva associados à deficiência no aprendizado de, desempenho de linguagem ou leitura.

Agentes de aumento, como é utilizado no presente documento, são compostos com actividade farmacológica e incluem fármacos, compostos químicos, compostos iónicos, compostos orgânicos, ligandos orgânicos, incluindo cofactores, sacáridos, péptidos recombinante e sintéticos, proteínas, peptóides, sequências de ácido nucleico, incluindo genes, produtos de ácido nucleico, e outras moléculas e composições.

De acordo com a invenção, os agentes de aumento são inibidores das fosfodiesterases responsáveis pela quebra de cAMP (por exemplo, rolipram (que inibe fosfodiesterase 4).

As sequências de ácido nucleico são definidas no presente documento como heteropolímeros de moléculas de ácido nucleico. As moléculas de ácido nucleico podem ser de cadeia dupla ou cadeia simples e podem ser uma molécula de desoxirribonucleótido (ADN), tal como ADNc ou ADN genómico, ou uma molécula de ribonucleótido (ARN). Como tal, a sequência de ácido nucleico pode, por exemplo, incluir um ou mais exões, com ou sem, como for apropriado, intrões, bem como uma ou mais sequências de controlo adequadas. Em um exemplo, a molécula de ácido nucleico contém uma única grelha de leitura aberta que codifica um produto de ácido 24 nucleico desejado. A sequência de ácido nucleico é "ligada operavelmente" a um promotor adequado.

Uma sequência de ácido nucleico que codifica uma proteína CREB, análogo de CREB (incluindo CREM, ATF-1), molécula do tipo de CREB, fragmento de CREB biologicamente activo, proteína de fusão de CREB ou modulador de função de CREB desejado pode ser isolada da natureza, modificada a partir de sequências nativas ou fabricada de novo, como é descrito em, por exemplo, Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1998); e Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a edição, Cold Spring Harbor University Press, Nova Iorque. (1989) . Os ácidos nucleicos podem ser isolados e fusionados juntos por meio de métodos conhecidos no estado da técnica, tal como exploração e fabrico de clonagem compatível ou locais de restrição.

Tipicamente, a sequência de ácido nucleico será um gene que codifica a proteína CREB, análogo de CREB, molécula do tipo de CREB, proteína de fusão de CREB ou modulador de função de CREB desejados. Tal gene é tipicamente ligado operavelmente a sequências de controlo adequadas capazes de realizar a expressão da proteína CREB ou modulador de função de CREB, preferentemente no CNS. 0 termo "ligado operavelmente", como é utilizado no presente documento, é definido como sendo o gene (ou a sequência de ácido nucleico) que é ligado a sequências de controlo de uma maneira que permita a expressão do gene (ou a sequência de ácido nucleico). Geralmente, ligado operavelmente significa contíguo.

Sequências de controlo incluem um promotor transcricional, uma sequência operadora opcional para controlar a transcrição, uma sequência que codifica locais de ligação ribossomal a ARN mensageiro (ARNm) adequados e sequências que controlam a terminação de transcrição e tradução. Numa forma de realização particular, um gene 25 recombinante (ou uma sequência de ácido nucleico) que codifica uma proteína CREB, análogo de CREB, molécula do tipo de CREB, fragmento de CREB biologicamente activo, proteína de fusão de CREB ou modulador de função de CREB pode ser colocado sob o controlo regulador de um promotor que pode ser alvo de indução ou repressão, deste modo oferecendo um maior grau de controlo com respeito ao nível do produto.

Como é utilizado no presente documento, o termo "promotor" refere-se a uma sequência de ADN, usualmente a montante (5') da região codificadora de um gene estrutural, que controla a expressão da região codificadora pela provisão de locais de ligação e reconhecimento e para ARN polimerase e outros factores que podem ser requeridos para a iniciação de transcrição. Promotores adequados são bem conhecidos na especialidade. Promotores exemplares incluem o SV40 e factor de alongamento humano (EFI). Outros promotores adequados estão disponíveis facilmente na especialidade (veja-se, por exemplo, Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1998); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a edição, Cold Spring Harbor University Press, Nova Iorque (1989); e Patente US N° 5.681.735).

Os agentes de aumento podem potencializar a função da via de CREB por uma variedade de mecanismos. Por exemplo, um agente de aumento pode afectar uma via de transdução de sinal que leva a indução de expressão do gene dependente de CREB. A indução de expressão do gene dependente de CREB pode ser conseguida, por exemplo, via regulação positiva de efectores positivos de função de CREB e/ou regulação negativa de efectores negativos de função de CREB. Efectores positivos de função de CREB incluem adenilato ciclases e activadores de CREB. Efectores negativos de 26 função de CREB incluem cAMP fosfodiesterase (cAMP PDE) e repressores de CREB.

Um agente de aumento pode potencializar a função da via de CREB por meio da acção de bioquímica a montante de ou acção directa numa forma de activador ou repressor de uma proteína CREB e/ou numa proteína CREB que contém o complexo de transcrição. Por exemplo, a função da via de CREB pode ser afectada pelo aumento dos níveis de proteína CREB transcricionalmente, pós-transcricionalmente, ou ambos transcricionalmente e pós-transcricionalmente; por meio da alteração da afinidade de proteína CREB a outros componentes necessários do complexo de transcrição, tal como, por exemplo, a proteína de ligação a CREB (proteína CBP) ; por meio da alteração da afinidade de uma proteína CREB que contém complexo de transcrição para elementos de respondedores a CREB ADN na região promotora; ou por meio da indução de imunidade passiva ou activa às isoformas de proteína CREB. 0 mecanismo particular pelo qual um agente de aumento potencializa a função da via de CREB não é crítico à prática da invenção.

Os agentes de aumento podem ser administrados directamente a um animal numa variedade de maneiras. Numa forma de realização preferida, os agentes de aumento são administrados sistemicamente. Outras vias de administração são geralmente conhecidas no estado da técnica e incluem intravenosa incluindo infusão e/ou injecção de bolus, intracerebroventricularmente, intratecal, parentérica, mucosa, implante, intraperitoneal, oral, intradérmica, transdérmica (por exemplo, em polímeros de libertação lenta), intramuscular, subcutânea, tópica, epidural, etc. vias. Outras vias de administração adequadas também podem ser utilizadas, por exemplo, para alcançar a absorção através de revestimentos epitelial ou mucocutâneo. Os agentes de aumento particulares também podem ser administrados por terapêutica génica, em que uma molécula 27 de ADN que codifica um proteína ou péptido terapêutico particular é administrada ao animal, por exemplo, via um vector, que faz com que a proteína ou péptido particular seja expressa e secretada a níveis terapêuticos in vivo.

Um vector, como o termo é utilizado no presente documento, refere-se a um vector de ácido nucleico, por exemplo, um plasmídeo de ADN, vírus ou outro replicão adequado (por exemplo, vector virai). Vectores virais incluem retrovírus, adenovírus, parvovírus (por exemplo, vírus adeno-associados), coronavírus, vírus de ARN decadeia negativa tais como ortomixovírus (por exemplo, influenza vírus), rhabdovírus (por exemplo, vírus da estomatite vesicular e raiva), para-mixovírus (por exemplo, sarampo e Sendai), vírus de ARN de cadeia positiva tais como picornavírus e alfavirus, e vírus de ADN de cadeia dupla incluindo adenovírus, herpesvírus (por exemplo, vírus do Herpes Simplex tipos 1 e 2, vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus), e poxvírus (por exemplo, vacínia, bouba aviária e canarypox). Outros vírus incluem vírus de Norwalk, togavirus, flavivírus, reovírus, papovavirus, hepadnavírus, e vírus da hepatite, por exemplo. Os exemplos de retrovírus incluem: leucose-sarcoma aviária, vírus do tipo C, do tipo B, do tipo D de mamíferos, grupo HT-LV-BLV, lentivírus, spumavírus (Coffin, J.M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Terceira Edição, B.N. Fields, et al., Eds. , Lippincott-Raven Publishers, Filadélfia, 1996). Outros exemplos incluem vírus da leucemia murina, vírus do sarcoma murino, vírus do tumor mamário de ratinho, vírus da leucemia bovina, vírus da leucemia felina, vírus do sarcoma felino, vírus da leucemia aviária, vírus da leucemia de célula T humana, vírus endógeno de babuíno, vírus da leucemia de macaco Gibbon, vírus de macaco Mason Pfizer, vírus da imunodeficiência dos símios, vírus do sarcoma dos símios, vírus do sarcoma de Rous e lentivírus. Outros exemplos de 28 vectores são descritos, por exemplo, em McVey et al. , Patente US N° 5.801.030, cujos ensinamentos são incorporados no presente documento por referência.

Uma sequência de ácido nucleico que codifica uma proteína ou péptido (por exemplo, proteína CREB, análogo de CREB (incluindo CREM, ATF-1), molécula do tipo de CREB, fragmento de CREB biologicamente activo, proteína de fusão de CREB, modulador de função de CREB) pode ser inserida num vector de ácido nucleico de acordo com métodos geralmente conhecidos no estado da técnica (veja-se, por exemplo, Ausubel et al., Eds., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1998); Sambrook et al. , Eds., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a edição, Cold Spring Harbor University Press, Nova Iorque (1989)). 0 modo de administração é preferentemente na localização das células alvo. Numa forma de realização particular, o modo de administração é a neurónios.

Os agentes de aumento podem ser administrados juntamente com outros componentes de agentes biologicamente activo, tais como tensioactivos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, glicéridos), excipientes (por exemplo, lactose), estabilizantes, conservantes, humectantes, emolientes, antioxidantes, portadores, diluentes e veículos. Se for desejado, certos agentes adoçante, aromatizante e/ou colorante também podem ser adicionados.

Os agentes de aumento podem ser formulados como uma solução, suspensão, emulsão ou pó liofilizado em associação com um veículo parentérico farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de tais veículos são água, solução salina, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotónico, solução de dextrose, e albumina de soro humano a 5 %. Lipossomas e veículos não aquosos tais como óleos fixados também podem ser utilizados. 0 veiculo ou pó liofilizado pode conter 29 aditivos que mantêm a isotonicidade (por exemplo, cloreto de sódio, manitol) e estabilidade química (por exemplo, tampões e conservantes). A formulação pode ser esterilizada por meio de técnicas comummente utilizadas. Portadores farmacêuticos adequados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences. A dosagem de agente de aumento administrado a um animal é a quantidade requerida para realizar uma mudança na expressão do gene dependente de CREB, particularmente em neurónios. A dosagem administrada a um animal, incluindo a frequência de administração, variará dependendo de uma variedade de factores, incluindo características farmacodinâmicas do agente de aumento particular, modo e via de administração; tamanho, idade, sexo, saúde, peso corporal e dieta do receptor; natureza e extensão de sintomas a serem tratados ou natureza e extensão da(s) função(ões) cognitiva(s) a ser(em) potencializada(s) ou modulada(s), tipo de tratamento concorrente, frequência de tratamento, e o efeito desejado.

Os agentes de aumento podem ser administrados em doses únicas ou divididas (por exemplo, uma série de doses separadas por intervalos de dias, semanas ou meses), ou numa forma de libertação sustentada, dependendo de factores tais como natureza e extensão de sintomas, tipo de tratamento concorrente e o efeito desejado. Outros regimes terapêuticos ou agentes podem ser utilizados em conjunto com a presente invenção. 30

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 5929223 A [0030] • US 6051559 A [0030] • WO 9611270 A [0030] • US 5681735 A [0055] • US 5801030 A [0059]

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Claims (3)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um agente de aumento da CREB para utilização num método de tratamento de perda da função cognitiva resultante de um traumatismo, que compreende: a) administrar o dito agente de aumento a um animal que tem um défice cognitivo associado a um distúrbio ou patologia do sistema nervoso central; b) proporcionar um protocolo de treino cognitivo ao dito animal sob condições suficientes para produzir uma melhoria duradoura no desempenho pelo dito animal de uma tarefa cognitiva cujo défice é associado ao dito distúrbio ou patologia do sistema nervoso central; e deste modo aumentar o dito protocolo de treino cognitivo por meio da redução do número de sessões de treino necessárias para produzir a dita melhoria duradoura no desempenho em relação à obtida apenas com o treino cognitivo; em que o dito agente de aumento é um inibidor das fosfodiesterases responsáveis pela degradação de cAMP.

2. 0 agente de aumento da CREB para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o dito distúrbio ou patologia do sistema nervoso central é seleccionado do grupo que consiste em: a) uma doença cerebrovascular, incluindo acidente vascular cerebral ou isquemia; e b) traumatismo cerebral e traumatismo craniano.

3. 0 agente de aumento da CREB para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o dito agente de aumento é administrado antes de e durante cada sessão de treino. 2 4. 0 agente de aumento da CREB para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o dito método de tratamento de um défice cognitivo é uma terapêutica em mamíferos, por exemplo, terapêutica em seres humanos. 5. 0 agente de aumento da CREB para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o dito agente de aumento induz a expressão de genes dependentes da CREB.