JP2009537568A - 認知および運動のリハビリテーションのためのホスホジエステラーゼ4インヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
推定4〜500万の米国人(全年齢の約2%および65歳以上の高齢者の15%)は、なんらかの形態およびある程度の認知不全(failure)を有する。認知不全(知識を習得、保持および使用するプロセスである認知機能の不全または低下)は、一般的に、加齢関連記憶障害、せん妄(時々、急性錯乱状態とよばれる)、痴呆(時々、アルツハイマー型または非アルツハイマー型に分類される)、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病(舞踏病)、精神遅滞、脳血管疾患(例えば、脳卒中、虚血)、情動障害(例えば、鬱)、精神病性障害(例えば、統合失調症、自閉症(カンナー症候群))、神経症性障害(例えば、不安、強迫性障害)、注意欠陥障害(ADD)、硬膜下血腫、正常圧水頭症、脳腫瘍、頭または脳の外傷を含む、中枢神経系(CNS)の障害または状態に伴って起こる。
本発明は、(1)任意の現行の方法よりも効率的な種々の形態の認知機能不全のリハビリ、(2)通常の認知動作(能力もしくは機能)の増強、(3)任意の現行の方法よりも効率的な種々の形態の運動機能不全のリハビリ、または(4)通常の運動動作(能力もしくは機能)の増強のいずれかを可能にするための、環状AMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)経路増強薬の投与に関する。環状AMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)経路増強薬の投与は、認知または運動の訓練後の持続性動作の進歩(gain)を示す脳機能の任意の局面に適用され得る。したがって、環状AMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)経路増強薬の投与は、なんらかの形態およびある程度の認知もしくは運動機能不全を有する動物のリハビリ、または動物における通常の認知もしくは運動動作の向上(改善)に使用され得る。環状AMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)経路増強薬の投与はまた、ニューロンに分化する新たに獲得された移植幹細胞のシナプス結合を微調整するためにも使用され得る。
(式中、「Me」は「メチル」を意味し、「cPent」は「シクロペンチル」を意味する)の化合物が挙げられる。上記式は、そのエナンチオマーおよび混合物の両方を包含することが理解される。該化合物は、米国特許第6,458,829号に示された方法論を用いて調製され得、その教示は参照により本明細書に援用される。特定の態様において、この上記の式の3位および5位の炭素はS配置である(HT-0712):
(式中、「Me」は「メチル」を意味し、「cPent」は「シクロペンチル」を意味する)。PDE4インヒビターの他の例は、米国特許公開公報第2002/0028842 A1(2002年3月7日公開)号;米国特許第6,458,829B1号;米国特許第6,525,055B1号;米国特許第5,552,438号;米国特許第6,436,965号;および米国特許第6,204,275号に見られ得る。さらに他のPDE4インヒビターは、当該技術分野において公知であり、容易に入手可能である。
ヒトを含む多くの種における多くの課題では、離間(spaced)訓練プロトコル(合間に休息間隔を有する多数回の訓練セッション)は、集中(massed)訓練プロトコル(合間に休息間隔のない多数回の訓練セッション)よりも強くて長期持続性の記憶をもたらす。
1)加齢関連記憶障害;
2)神経変性障害、例えば、せん妄(急性錯乱状態);痴呆、例えば、アルツハイマー型および非アルツハイマー型痴呆、例えば、限定されないが、レヴィー小体痴呆、血管性痴呆、ビンスヴァンガー痴呆(皮質下性動脈硬化性脳障害脳症)、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上性麻痺、ハンティングトン病(舞踏病)、ピック病、正常圧水頭症、クロイツフェルト‐ヤーコブ病、ゲルストマン‐シュトロイスラー‐シャインカー病、神経梅毒(全身不全麻痺)またはHIV感染、前頭葉痴呆症候群、頭部外傷と関連する痴呆、例えば、拳闘痴呆、脳外傷、硬膜下血腫、脳腫瘍、甲状腺機能低下症、ビタミンB12欠乏症、頭蓋内放射線;他の神経変性障害;
3)精神病性障害、例えば、情動障害(気分障害)、例えば、限定されないが、鬱、例えば、抑鬱仮性痴呆;精神病性障害、例えば、限定されないが、統合失調症および自閉症(カンナー症候群);神経症性障害、例えば、限定されないが、不安および強迫性障害;注意欠陥障害;
4)外傷依存性認知機能の低下、例えば、限定されないが、脳血管疾患、例えば、脳卒中および虚血、例えば、虚血性脳卒中;脳外傷、例えば、硬膜下血腫および脳腫瘍;頭部損傷、冠状動脈バイパス移植(CABG)術による合併症および神経毒性(neurotoxcicity)、興奮毒性、ならびに発作と関連するもの(によるもの);
5)遺伝的欠陥により生じるなんらかの形態およびある程度の認知機能不全に関連する障害、例えば、限定されないが、ルービンスタイン‐テービ症候群、ダウン症候群、アンジェルマン症候群、ぜい弱X症候群(ぜい弱X-1、ぜい弱X-2)、神経線維腫症、コフィン‐ローリー症候群、筋緊張性ジストロフィ、レット症候群、ウィリアムズ症候群、クラインフェルター症候群、モザイク現象、13トリソミー(パトー症候群)、18トリソミー(エドワーズ症候群)、ターナー症候群、ネコ鳴き症候群、レッシュ‐ナイハン症候群(尿酸過剰血症)、ハンター症候群、ロウ眼脳腎症候群、ゴーシェ病、ハーラー症候群(ムコ多糖症)、ニーマン‐ピック病、テイ‐サックス病、ガラクトース血症、カエデシロップ病、フェニルケトン尿症、アミン酸尿症、酸血症、結節硬化症および原発性小頭蓋症;
6)特に、小児における学習、言語または読解の障害。「学習障害」は、個体が学習する過程に影響する基本的な心理学的プロセスの障害を意味する。学習障害は、聴解、思考、会話、読解、筆記、スペリング、計算または前記のものの任意の組合せに困難を引き起こし得る。学習障害としては、知覚のハンディキャップ、失読症および発達上の失語症が挙げられる。
以下の式:
の化合物が挙げられる。
である。
本研究で使用された千鳥状ステップ課題は、Klint et al., Journal of Neurotrauma, 21st Annual National Neurotrauma Society Symposium, 20(10):(2003)によって以前に特徴付けされた。これは、一連の上り28段が付属した長さ8フィートおよび幅3.5フィートの走路からなる。段は中線から5cmおよび段の間隔が25cmで交互に「ずらされた」。この配置に350gラットの自然歩行跡を直接描く上部歩行表面を置いた。薄片のプレキシグラス(8フィート長さ2.5インチ幅2mm厚さ)を走路の中央に置き、段の途中でラットが迷わないようにし、段の歩行表面から落ちた後に動物が足をつく支えとして働くようにした。走路の側面および上部はプレキシグラスで囲まれ、動物の側方移動および垂直移動を制限する。暗くした飼育箱(12インチ×12インチ×12インチ)を、走路の両端に取り付けた。明光と白色雑音発生器を有するスピーカーを、走路を囲むように飼育箱の内部および飼育箱の外部に取り付けた。コンピューターで制御されたドアが使用され、飼育箱の入口/出口を管理した。
運動リハビリテーションを完了した1週間後に、ラットを痕跡恐怖条件付けについて訓練した。標準化されたラット状況把握恐怖条件付け装置(Med Associates, Inc., VA)を暗くした音減衰箱(Med Associates, Inc., VA)内に置いた。訓練日に、75dBで20秒間続く2800Hz音の条件付け刺激(CS)の開始前に2分間条件付けチャンバーにラットを置いた。音が終わった30秒後に、0.5mAのショック非条件付け刺激(US)を動物に2秒間送達した。USのオフセットとCSの進行との試行間間隔を3分離した。ラットを5組のCSおよびUSで訓練した。最後のUS後に、ラットをさらに30秒間チャンバーに置き、次に飼育箱に戻した。各実験対象の後に、装置は75%エタノール、水で完全に洗浄され、乾燥され、換気した。ラットを訓練の7日後に試験した。訓練日と状況把握を区別するために、試験は新規の音減衰チャンバーおよび新規の寸法、色、表面および明るさを有する内部チャンバー内で行った。チャンバーは、エタノールの代わりにWindex溶液を用いて洗浄した。各試験は120秒の慣らしで始まり、次の20秒の音(CS)、さらに240秒の休息間隔が続き、CSは3回提示された。すくみを5秒間間隔でスコア化した。すくみを、5秒のうち3秒の運動の完全な欠失として定義した。すくみスコアパーセントは、CS後のすくみ全パーセントからCS前すくみパーセント(最初の120秒間)を引くことで計算された。各実験は、映像化された。全ての実験で、実験者は薬物処理および被験体の訓練条件に盲検であった。
開放式探求アリーナ(黒プレキシグラスボックス80cm長さ、60cm幅、および50cm高さ、間接的に55ルーメンで照明)は、薄層のケージベッディングを含み、それぞれの日の開始に新しいベッディングを半分取り替えた。アリーナ上に直接載せたビデオカメラは、全ての訓練および試験セッションを記録した。物体をボックスの中央領域の印をつけた位置に置き、物体の空間位置(左右側)は物体間でバランスが取られた。OR訓練前に、動物を取り扱い、連続して3日間1日当たり4分間探求アリーナに慣らした。訓練について、ラットは、7.5分で2つの同一物体(例えば、ろうそく)を含む探求アリーナを自由に探求した。訓練24時間後に、ラットは、前日に探求したある物体および類似サイズのある新規物体について5分間探求アリーナに戻された。この研究の目的で、本発明者らは、訓練セッションおよび24時間後の次の試験セッションを単一の「試行」と呼ぶ。試行完了1日(24時間)後に、動物は、新しい組の同一物体に訓練することによって新しい試行を開始し、次の日に試験セッションを続けた。認知リハビリテーション中に、ラットは休息日が全く無く訓練または試験のいずれかを行った。全部で、各ラットは17対の物体に対して訓練された(損傷前5および損傷後13)。訓練中に、アプローチ数および各物体を探求するのに費やした時間を記録した。試験中に、各物体を探求するのに費やした時間を記録した。識別指標は、以下の式((新規物体-古い物体)/(新しい物体+古い物体))×100を用いて新規および古い物体の探求時間を用いて算出した。
外傷性脳損傷は十分に特徴付けられた外側液体衝撃モデル(LFP)を用いてもたらされた(Mcintosh et al., Neuroscience, 28(1):233-44(1989), Hallam et al., J Neurotrauma, 21(5):521-39(2004)。要するに、ラットは、麻酔され、挿管され、担体ガスとして外科用ガスを用いて2%イソフルランで機械的に換気された。体温はフィードバック温度調節器(Physitemp Instruments, Clifton, New Jersey)によって37.5±0.5℃でモニターおよび維持された。正中切開がナイフで行われ、4.8mmの円状開頭術をラムダと中央縫合線の3.0mm右のブレグマとの間の中間で行った。2.6mm内部直径の改変ルアー(leur)ロック連結器(外傷カンニューレ)が、シアノアクリル接着剤と歯科用アクリルを用いて開頭部に固定された。TBIを、液体衝撃デバイス(VCU Biomedical Engineering, Richmond,VA)で閉じた頭部間隙に少容積の食塩水を急速に注入することによって作り出した。次に動物をデバイスから除いて、アクリルおよびカンニューレを除去し、切開部を縫合した。換気は一次的な呼吸が再開するまでイソフルランなしで室内空気で続けた。LFPデバイスは重度の(3.2atm)脳損傷に対して較正された。この脳損傷は34%致死率となった(30のうち22のラットがOR研究で生存し、85のうち57のラットがSS研究で生存した)。
PDE4インヒビターHT-0712(0.15mg/kg)またはロリプラム(0.1mg/kg)を1.5%ジメチルスルホキシド(DMSO)および10%クレモフォアを含む食塩水ビヒクル中で送達した。この用量は、0.15mg/kgのHT-0712がラットで運動記憶を高める最も有効な用量であることを示す以前の研究から選ばれた(McDonald et al., Society for Neuroscience, Vol.24, Abstract 681.7.(2004)。
全てのデータは平均±SEMとして表される。データ解析はSPSS 12.0ソフトウェア(SPSS, Chicago, Illinois)を用いて実施された。有意なレベルは全試験でP<0.05であった。千鳥状ステップでの損傷前と損傷後の動作の比較について、対称t検定が分析の全ての群を用いて実施された。ANOVAは、損傷後ベースラインの分析群(1日目)とリハビリ後運動評価の分析群(10日目)との間で実施された。千鳥状ステップリハビリテーション(2〜10日目)の分析のために、従属変数(足の踏外しまたは潜伏期)が被験体変数で繰り返した日数について繰り返し基準ANOVAを用いて分析された。ダネットhoc後試験はビヒクル注射群と薬物注射群との間での統計的差異を決定するために実施された。物体認識と痕跡条件付けデータの分析のために、スチューデント非対称t検定を用いて、各試験日の群で比較した。
PDE4インヒビターは運動リハビリテーションを高める
正常の若成体マウスでの本発明者らの以前の実験によって、長期記憶形成がPDE4インヒビターHT-0712およびロリプラムによって高められたことが確立された(Bourtchouladze R., et al.(2003) A mouse model of Rubinstein Taybi Syndorome:defective long-term memory is ameliorated by inhibitors of phosphodiesterase 4. Proceeding of the National Academy of Science U.S.A. 100:10518-10522; Scott R., et al.,(2002)CREB and the discovery of cognitive enhancers. Journal of Molecular Neuroscience 19:171-177; Tully T., et al.(2003) Targeting the CREB pathway for memory enhancers. Nature Reviews Drug Discovery 2:267-77)。具体的には、これらの薬物は、最大の長期記憶を生み出すのに必要な訓練量を低減することによって記憶形成を高める。これらのPDE4インヒビターがラットで脳損傷後の運動リハビリテーションを促進するかどうかは、熟練した運動機能を回復するのに必要なリハビリテーション量を低減することによって試験された。最後に、ラットは、熟練した運動課題、千鳥状ステップ課題に対する基準動作まで訓練された。基準動作に達した後に、ラットは、LFP脳損傷デバイスを用いて損傷され、1週間回復させた。損傷7日後(リハビリ1日目)に、全ての脳損傷群は、損傷前ベースラインと比較して足の踏外し(t=-18.36、p=4.28e-25)(図2A)および横断潜伏期(t=-13.52、p=7.86e-19)(図2B)の有意な増大を測定することによって、歩行および熟練した運動歩行精度の有意な阻害を有した。リハビリ1日目のANOVAは、処置群間の損傷後のベースライン動作の有意差を明らかにしなかった(F4,50=0.646, p=0.632)。次の日、ラットは、リハビリテーション有りのビヒクル/PDE4インヒビターの毎日投与またはリハビリテーション無しのビヒクル/PDE4インヒビターの毎日注射のいずれかを受けるようにランダムに指定された。
本発明者らの以前の実験によって、PDE4インヒビターロリプラムおよびHT-0712は、マウス、具体的にCBP+/-変異体マウスの長期記憶障害を改善し得ることが示された。これらのCBP+/-変異体マウスは、ルーベンステインーテービ症候群のマウスモデルであり、CREB経路の分子欠失によって生じる記憶障害を有する(Bourtchouladze et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 100(18):10518-22, (2003);Olike et al., Hum Mol Genet.8(3):387-96.(1999))。訓練中にPDE4インヒビターHT-0712を用いた処置は長期記憶機能を野生型マウスに類似するレベルまで回復することができた。多くの研究によって、LFP損傷ラットは長期記憶の障害を有することが示された(引用)。2つの主な仮説、(1)訓練中に与えた単一投与のPDE4インヒビターHT-0712が観察された脳損傷ラットでの記憶障害を改善できること、および(2)PDE4インヒビターHT-0712を使用して脳損傷ラットでの認知リハビリテーションを促進できることを試験した。これらの仮説を試験するために、課題を必要としたが、1)長期記憶形成を必要とすること、2)記憶動作の繰り返し訓練および試験を可能にすることおよび3)個々の試行で動作を確実にすることは以前の試行での記憶動作で交絡されていなかった。物体認識課題はこれらの要件のうち3つを全て満たした。物体認識は、ラットの本能探求行動に依存する有害でない課題である。この課題での訓練中に、ラットに2つの同一物体が提示される。十分な曝露(訓練時間)の場合に、正常ラットは探求物体のLTMを形成する。ラットに2つの異なる物体(即ち、1つは新規の物体で1つは以前に探求した物体)が提示される場合、ラットは新規物体(引用(cite))を探求することに多くの時間を費やすことを選択する。この課題は、異なる組の新規物体に連続して曝露することを同じ動物で繰り返して実施することができる。従って、物体認識は、これらの仮説を試験するための理想的な課題である。
Claims (33)
- 正式認知訓練の非存在下で、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)インヒビターで動物を治療する工程を含む、動物の中枢神経系(CNS)障害または状態と関連する認知障害を改善する方法。
- 前記動物がヒトである、請求項1記載の方法。
- 前記認知障害が精神遅滞である、請求項2記載の方法。
- 前記認知障害が記憶障害である、請求項2記載の方法。
- 前記記憶障害が加齢に関連する、請求項4記載の方法。
- 前記認知障害が神経変性疾患または状態と関連する、請求項2記載の方法。
- 前記認知障害が精神疾患または状態と関連する、請求項2記載の方法。
- 前記認知障害が外傷依存性の認知機能の低下と関連する、請求項2記載の方法。
- 前記認知障害が遺伝的欠陥と関連する、請求項2記載の方法。
- 前記認知障害が神経幹細胞操作で生じる、請求項2記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ4(PDE4)インヒビターが、ロリプラムまたは
式I:
の化合物ならびにそのエナンチオマーおよび混合物から選択され、式中「Me」は「メチル」を表し、「cPent」は「シクロペンチル」を表す、請求項1記載の方法。 - ホスホジエステラーゼ4(PDE4)インヒビターが、構造:
を含み、式中「Me」は「メチル」を表し、「cPent」は「シクロペンチル」を表す、請求項11記載の方法。 - 動物にホスホジエステラーゼ4(PDE)インヒビターを投与する工程、および持続した改善を検出する工程を含む、動物の中枢神経系(CNS)障害または状態と関連する認知障害における持続した改善を提供する方法。
- 特定の認知課題の動作における改善を生じるのに十分な条件下で動物を訓練する工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
- 訓練のみで達成される前記認知課題の動作と比べて、動作の進歩が達成される、請求項14記載の方法。
- 訓練が複数訓練セッションを含む、請求項14記載の方法。
- 前記ホスホジエステラーゼ4インヒビターが各訓練セッションの前およびその間に投与される、請求項14記載の方法。
- 前記ホスホジエステラーゼ4インヒビターが各訓練セッションの後に投与される、請求項14記載の方法。
- 正式認知訓練の非存在下で、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)インヒビターで動物を治療する工程を含む、動物において、特定の神経回路を基礎とするような神経活動の刺激または神経活動のパターンを改善する方法。
- 前記動物がヒトである、請求項19記載の方法。
- 動物にホスホジエステラーゼ4(PDE4)インヒビターを投与する工程、および持続した改善を検出する工程を含む、動物において、特定の神経回路を基礎とするような神経活動の刺激または神経活動のパターンにおける持続した改善を提供する方法。
- 動物における神経活動または神経活動のパターンを刺激または誘導するのに十分な条件下で動物を訓練する工程をさらに含む、請求項21記載の方法。
- 前記動物がヒトである、請求項22記載の方法。
- 正式認知訓練の非存在下で、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)インヒビターで動物を治療する工程を含む、動物の中枢神経系(CNS)障害または状態と関連する運動障害を改善する方法。
- 前記動物がヒトである、請求項24記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ4(PDE4)インヒビターが、ロリプラムまたは
式I:
の化合物ならびにそのエナンチオマーおよび混合物から選択され、式中「Me」は「メチル」を表し、「cPent」は「シクロペンチル」を表す、請求項24記載の方法。 - ホスホジエステラーゼ4(PDE4)インヒビターが、構造:
を含み、式中「Me」は「メチル」を表し、「cPent」は「シクロペンチル」を表す、請求項26記載の方法。 - 動物にホスホジエステラーゼ4(PDE4)インヒビターを投与する工程、および持続した改善を検出する工程を含む、動物の中枢神経系(CNS)障害または状態と関連する運動障害における持続した改善を提供する方法。
- 特定の認知課題の動作における改善を生じるのに十分な条件下で動物を訓練する工程をさらに含む、請求項28記載の方法。
- 訓練のみで達成される前記認知課題の動作と比べて、動作の進歩が達成される、請求項29記載の方法。
- 訓練が複数訓練セッションを含む、請求項29記載の方法。
- 前記ホスホジエステラーゼ4インヒビターが各訓練セッションの前およびその間に投与される、請求項29記載の方法。
- 前記ホスホジエステラーゼ4インヒビターが各訓練セッションの後に投与される、請求項29記載の方法。
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