JP2017519031A - インドリン−２−オン又はピロロ−ピリジン−２−オン誘導体 - Google Patents

インドリン−２−オン又はピロロ−ピリジン−２−オン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ａｒ１は、フェニル又は、Ｎ、Ｓ、もしくはＯから選択される１、２、もしくは３つのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基中のＮ−ヘテロ原子は、Ｎ＋−（Ｏ−）に酸化されていることができ、Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、又はシクロアルキルであり、Ａｒ２は、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基中のＮ−ヘテロ原子は、Ｎ＋−（Ｏ−）に酸化されていることができ、又は、ベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、アミノで置換されている低級アルキル、アルコキシで置換されている低級アルキル、アミドで置換されている低級アルキルであるか、又は、シクロアルキルであり、Ｘは、ＣＨ又はＮであり、ｎは、１又は２であり、ｍは、１又は２である］で示される２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール、ならびにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくはその立体異性体に関する。本化合物は、総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、てんかん、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害の処置に使用することができる。

Description

本発明は、一般式
Figure 2017519031
［式中、
Ａｒ１は、フェニル、又はＮ、Ｓ、もしくはＯから選択される１、２、もしくは３つのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基中のＮ−ヘテロ原子は、Ｎ＋−（Ｏ−）に酸化されていることができ、
Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、又はシクロアルキルであり、
Ａｒ２は、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基中のＮ−ヘテロ原子は、Ｎ＋−（Ｏ−）に酸化されていることができ、又はベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、アミノで置換されている低級アルキル、アルコキシで置換されている低級アルキル、アミドで置換されている低級アルキルであるか、又はシクロアルキルであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、１又は２である］
で示されるインドリン−２−オン又はピロロ−ピリジン−２−オン誘導体、ならびにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体に関する。
国際公開公報第９１０６５４５号（特許文献１）には、赤血球及び血小板両方の凝集を予防するための、Ａｒ１についてフェニルで置換されているイミダゾール部分を含有するが、Ａｒ２の位置にヘテロアリール基を含有しない、近い構造が記載されている。欧州特許第２１０８６４１号及び国際公開公報第２００８０４６０８３号（特許文献２及び３）には、非常に広い範囲の類似する化合物が開示されている。これらの化合物は、炎症性疾患及び良性前立腺肥大症それぞれを処置するためのｐ３８窒素活性化プロテインキナーゼの阻害剤である。
現在、式Ｉで示される化合物が、ＣＮＳ疾患の処置に使用することができることが見出されてきた。記載された化合物は、D. Alberati et al. in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191（非特許文献１）に記載された、Ｌ−６８７，４１４（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン、ＮＭＤＡグリシン部位アンタゴニスト）誘因性自発運動の亢進（総合失調症についての行動薬力学的マウスモデル）を反転させると示されてきた。著者は、Ｌ−６８７，４１４により誘引された自発運動の亢進が一連の公知の抗精神病薬により阻害されたことを記載した。式Ｉで示される化合物は、このモデルにおいて、顕著な活性を示す。これらの知見から、本化合物についての抗総合失調症活性が予測され、このため、総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、関節炎における抗炎症作用、ならびに平衡障害の処置に有用であると予測される。
上記されたＬ−６８７，４１４誘因性自発運動の亢進実験の反転に加えて、本発明の一部の化合物は、SmartCube（登録商標）において試験されてきた。SmartCube（登録商標）は、複数回のチャレンジに応じて化合物で処置されたマウスの行動がデジタルビデオによりキャプチャされ、コンピュータアルゴリズムで分析される自動システムである（Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4；Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99）（非特許文献２及び３）。この方法において、試験化合物の神経薬理学的作用を、主な分類の化合物、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗うつ薬に対する類似性により予測することができる。実施例９、２５、４８、及び５３には、非定型抗精神病薬に対する類似性が示されている。結果を、表２に示す。
上記された実験に加えて、式Ｉで示される化合物の一部は、ＥＮＴ１（受動拡散型ヌクレオシドトランスポーター１タンパク質）阻害剤でもある。ＥＮＴ１阻害剤の治療活性は、下記疾患の処置についての文献に、直接又は（アデノシン及び／又はアデノシンレセプターモデュレーション作用を介して）間接的に記載されている。
自己免疫疾患（米国特許出願公開公報第２００６／２５３２６３号（特許文献４））、ガン（国際公開公報第９８５７４３号（特許文献５））、ウイルス感染及び真菌感染（国際公開公報第２００４０６０９０２号（特許文献６））、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、精神病、物質乱用、ＡＤＨＤ、うつ病、てんかん、不安、総合失調症（国際公開公報第０１６８１０５号、欧州特許第１２５２９１０号、同第１６１２２１０号、国際公開公報第２００９０１８２７５号（特許文献７〜１０））自閉症スペクトラム障害（Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121（非特許文献４））、疼痛（国際公開公報第２００９０６２９９０号、同第２００９０６４４９７号（特許文献１１及び１２））、炎症、喘息（米国特許出願公開公報第２００７２１３２９６号（特許文献１３）、Inflammation research, 2011, 60, 75-76（非特許文献５））、心血管疾患（Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425（非特許文献６））、睡眠障害（Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439（非特許文献７））、ならびに眼科及び炎症性網膜疾患（World Journal of Diabetes, vol. 1, 12 - 18（非特許文献８））
総合失調症は、世界中の成人人口の１％に蔓延しており、思春期後期又は成人早期に典型的に現れる、複雑な精神障害であり、莫大な社会的及び経済的影響を有する。総合失調症を診断するための欧州精神病医学会（ＩＣＤ）及び米国精神病医学会（ＤＳＭ）の評価基準は、妄想、幻覚、著しく混乱した会話、著しく混乱もしくは緊張した行動（陽性症状）又は陰性症状（アロギー、感情の平板化、意欲の欠如、快感消失）の内の２つ以上の特徴的症状が存在するのを必要とする。集団として、総合失調症を患う人々は、子供時代に始まり、成人期全体を通して続き、大部分の患者において、正常な職務を維持することをできなくなり、又は、他の状態で正常な社会的機能を有することができなくなる機能障害を有する。また、総合失調症を患う人々は、一般的な集団と比較して寿命が短く、物質乱用、強迫性症状、及び異常不随意運動を含む広い各種の他の精神神経症候群の有病率上昇に苦しむ。また、総合失調症は、広い各種の認知障害、双極性障害、大うつ病、及び気分障害にも関連している。その重症度は、精神病症状が十分制御されている場合でも、患者の機能を制限してしまう。総合失調症の主な処置は、精神病治療である。しかしながら、抗精神病薬、例えば、リスペリドン、オランザピンは、陰性症状及び認知障害を十分に改善することができない。
抗精神病薬は、下記疾患を処置するための臨床的有効性を示している。
線維筋痛症、この症状は、種々の身体症状、例えば、睡眠障害、疲労、こわばり、平衡障害、物理的及び精神的環境刺激に対する過敏性、うつ病、ならびに不安に関連する、慢性全身性疼痛により特徴付けられる症候群である（CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53）（非特許文献９）。
統合失調感情障害：この障害は、精神病及び感情的症状を含む。この障害は、双極性障害（躁うつ病エピソード、アルコール及び薬物中毒、物質乱用を伴う）と総合失調症との間の範囲に入る。J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9、Pediatr. Drugs 2011, 13, 5, 291-302（非特許文献１０及び１１）。
大うつ病：BMC Psychiatry 2011, 11, 86（非特許文献１２）。
治療抵抗性うつ病：Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1-16（非特許文献１３）。
不安：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449（非特許文献１４）。
双極性障害：Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104、International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12；J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1-15（非特許文献１５〜１７）。
気分障害：J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11、CNS Drugs, 2010, 2, 131-61（非特許文献１８及び１９）。
自閉症：Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621-627；J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276（非特許文献２０及び２１）。
アルツハイマー病：J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121-128（非特許文献２２）。
パーキンソン病：Movement Disorders, 2011, 26, 6（非特許文献２３）。
慢性疲労症候群：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286（非特許文献２４）。
境界性人格障害：J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365、J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362（非特許文献２５及び２６）。
関節炎における抗炎症作用：European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60（非特許文献２７）。
国際公開公報第９１０６５４５号 欧州特許第２１０８６４１号 国際公開公報第２００８０４６０８３号 米国特許出願公開公報第２００６／２５３２６３号 国際公開公報第９８５７４３号 国際公開公報第２００４０６０９０２号 国際公開公報第０１６８１０５号 欧州特許第１２５２９１０号 欧州特許第１６１２２１０号 国際公開公報第２００９０１８２７５号 国際公開公報第２００９０６２９９０号 国際公開公報第２００９０６４４９７号 米国特許出願公開公報第２００７２１３２９６号
D. Alberati et al. in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191 Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4 Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99 Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121 Inflammation research, 2011, 60, 75-76 Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425 Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439 World Journal of Diabetes, vol. 1, 12-18 CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53 J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9 Pediatr. Drugs 2011, 13, 5, 291-302 BMC Psychiatry 2011, 11, 86 Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1-16 European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449 Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104 International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12 J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1-15 J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11 CNS Drugs, 2010, 2, 131-61 Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621-627 J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276 J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121-128 Movement Disorders, 2011, 26, 6 European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286 J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365 J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362 European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60
本発明の目的は、式Ｉで示される新規な化合物、ならびに、総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、てんかん、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害の処置のための、式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩の使用である。
本発明の更なる目的は、このような新規化合物を含有する医薬及び式Ｉで示される化合物を製造するための方法、式Ｉで示される化合物と市販されている抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は気分安定薬との組み合わせ、ならびに、上記されたＣＮＳ障害の処置のための方法である。
式Ｉで示される化合物の対応するプロドラッグは、本発明に包含される。
図１：化合物９、２５、４９、及び５３（５mg/kg）のSmartCube（登録商標）サインは、非定型抗精神病薬のサインに類似する。 図２：非定型抗精神病薬であるクロザピン、オランザピン、及びリスペリドンの種々の濃度でのSmartCube（登録商標）サイン。
総合失調症を処置するための一般的な抗精神病薬は、オラザピンである。オランザピン（Zyprexa）は、非定型抗精神病薬として知られている薬物分類に属する。この分類の他のメンバーは、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、及びジプラシドン（Geodon)を含む。
オランザピンは、精神障害の処置、双極性障害の長期処置、ならびに、フルオキセチンとの組み合わせにおける、双極性障害に関連するうつ病エピソードの処置、及び抵抗性うつ病の処置について承認されている。
本発明の化合物は、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、アミスルプリド（Solian）、アセナピン（Saphris）、ブロナンセリン（Lonasen）、クロチアピン（Entumine）、イロペリドン（Fanapt）、ルラシドン（Latuda）、モサプラミン（Cremin）、パリペリドン（Invega）、ペロスピロン（Lullan）、クエチアピン（Seroquel）、レモキシプリド（Roxiam）、セルチンドール（Serdolect）、スルピリド（Sulpirid、Eglonyl）、ジプラシドン（Geodon、Zeldox）、ゾテピン（Nipolept）、ハロペリドール（Haldol、Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）、クロルプロマジン（Thorazine、Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril、Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）、及びシアメマジン（Tercian）等の抗精神病薬と組み合わせることができる。
本発明の好ましい一実施態様は、市販されている抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである、組み合わせである。
さらに、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤［シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、フルボキサミン（Luvox）、セルトラリン（Zoloft、Lustral)］、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、デスベンラファキシン（Pristiq）、トラマドール（Tramal、Ultram）、シブトラミン（Meridia、Reductil)］、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤［エトペリドン（Axiomin、Etonin）、ルバゾドン（YM-992、YM-35,995）、ネファゾドン（Serzone、Nefadar）、トラゾドン（Desyrel)］、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤［レボキセチン（Edronax）、ビロキサジン（Vivalan）、アトモキセチン（Strattera)］、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤［ブプロピオン（Wellbutrin、Zyban）、デクスメチルフェニデート（Focalin）、メチルフェニデート（Ritalin、Concerta)］、ノルエピネフリン−ドーパミン放出剤［アンフェタミン（Adderall）、デキストロアンフェタミン（Dexedrine）、デキストロメタンフェタミン（Desoxyn）、リスデキサンフェタミン（Vyvanse)］、三環系抗うつ薬［アミトリプチリン（Elavil、Endep）、クロミプラミン（Anafranil）、デシプラミン（Norpramin、Pertofrane）、ドスレピン［ドチエピン］（Prothiaden）、ドキセピン（Adapin、Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、ロフェプラミン（Feprapax、Gamanil、Lomont）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、トリミプラミン（Surmontil)］、四環系抗うつ薬［アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、ミアンセリン（Bolvidon、Norval、Tolvon）、ミルタザピン（Remeron)］、モノアミンオキシダーゼ阻害剤［イソカルボキサジド（Marplan）、モクロベミド（Aurorix、Manerix）、フェネルジン（Nardil）、セレギリン［Ｌ−デプレニル］（Eldepryl、Zelapar、Emsam）、トラニルシプロミン（Parnate）、ピルリンドール（Pirazidol)］、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト［ブスピロン（Buspar）、タンドスピロン（Sediel）、ビラゾドン（Viibryd)］、５−ＨＴ２受容体アンタゴニスト［アゴメラチン（Valdoxan）、ネファゾドン（Nefadar、Serzone）、選択的セロトニン再取り込み促進剤［チアネプチン］等の抗うつ薬と組み合わせることができる。
本発明の好ましい実施態様は、市販されている抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron）である、組み合わせである。
また、化合物は、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、ブレタゼニル、ブロマゼパム（Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam）、ブロチゾラム（Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、シノラゼパム（Gerodorm）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、クロラゼプ酸（Tranxene、Tranxilium）、クロチアゼパム（Veratran、Clozan、Rize）、クロキサゾラム（Sepazon、Olcadil）、デロラゼパム（Dadumir）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エチゾラム（Etilaam、Pasaden、Depas）、フルニトラゼパム（Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm）、フルラゼパム（Dalmadorm、Dalmane）、フルトプラゼパム（Restas）、ハラゼパム（Paxipam）、ケタゾラム（Anxon）、ロプラゾラム（Dormonoct）、ロラゼパム（Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz）、ロルメタゼパム（Loramet、Noctamid、Pronoctan）、メダゼパム（Nobrium）、ミダゾラム（Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid）、ニメタゼパム（Erimin）、ニトラゼパム（Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon）、ノルダゼパム（Madar、Stilny）、オキサゼパム（Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax）、フェナゼパム（Phenazepam）、ピナゼパム（Domar)、プラゼパム（Lysanxia、Centrax）、プレマゼパム、クアゼパム（Doral）、テマゼパム（Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox）、テトラゼパム（Mylostan）、トリアゾラム（Halcion、Rilamir）、クロバザム（Frisium、Urbanol）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、ゾピクロン（Imovane、Rhovane、Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone）、プレガバリン（Lyrica）、及びガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）等の抗不安薬と組み合わせることもできる。
本発明の好ましい一実施態様は、市販されている抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、組み合わせである。
本発明の更なる目的は、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、及びバルプロ酸（Depakote）等の気分安定薬と組み合わせることができる。
また、化合物は、ドネペジル（Aricept）、ガランタミン（Razadyne）、リバスチグミン（Exelon）、及びメマンチン（Namenda)等の認知向上化合物と組み合わせることもできる。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、総合失調症等の精神疾患である。
本明細書で使用する時、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和で直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書で使用する時、「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が酸素原子を介して付着している、上記で定義されたアルキル基を意味する。
本明細書で使用する時、「ヒドロキシで置換されている低級アルキル」という用語は、アルキル残基が上記で定義された通りであり、少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基で置換されている基を意味する。
本明細書で使用する時、「ハロゲンで置換されている低級アルキル」という用語は、アルキル残基が上記で定義された通りであり、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
本明細書で使用する時、「アミノで置換されている低級アルキル」という用語は、アルキル残基が上記で定義された通りであり、少なくとも１つの水素原子がＮＨ２で置換されている基を意味する。
本明細書で使用する時、「アミドで置換されている低級アルキル」という用語は、アルキル残基が上記で定義された通りであり、少なくとも１つの水素原子がＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又はＣ（Ｏ）ＮＨ２で置換されている基を意味する。
本明細書で使用する時、「アルコキシで置換されている低級アルキル」という用語は、アルキル残基が上記で定義された通りであり、少なくとも１つの水素原子がアルコキシ基で置換されている基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素環原子を有するアルキル環を意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
「Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基」という用語は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、又はオキサゾリルからなる群より選択される芳香環を意味する。
「ヘテロアリール基中のＮ−ヘテロ原子は、Ｎ＋−（Ｏ−）に酸化されていることができる」という用語は、例えば、下記基
Figure 2017519031
を意味する。
「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本発明の一実施態様は、ＸがＣＨである化合物である。本発明の更なる実施態様は、Ａｒ１及びＡｒ２が、両方ともＮ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基である、この群からの化合物、例えば、下記化合物
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１，６−ビス（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１，６−ビス（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
１−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリノニトリル
１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（３−クロロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（４−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１，６−ビス（５−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１，６−ビス（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
１−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
１−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルピリミジン １−オキシド
１−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−［２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル］−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドール−２−オン
３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−メチルピリダジン １−オキシド
３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−オキシドピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−メチルピリダジン １−オキシド
１−（２−（フルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
６−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（５−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドール−２−オン
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（５−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−１−（６−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（６−メチル−２−ピリジル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ニコチノニトリル
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（５−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（５−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
６−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
５−［３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソ−インドリン−６−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル、又は
１−（５−エチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である。
本発明の更なる実施態様は、Ａｒ１が、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基であり、Ａｒ２が、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基である、その群（Ｘ＝ＣＨ）からの化合物、例えば、下記化合物
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（５−エチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
１−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
２−（３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
である。
本発明の更なる実施態様は、Ａｒ１が、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基であり、Ａｒ２が、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基である、その群（Ｘ＝ＣＨ）からの化合物、例えば、下記化合物
３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である。
本発明の更なる実施態様は、Ａｒ１及びＡｒ２が、両方ともＮ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基である、その群（Ｘ＝ＣＨ）からの化合物、例えば、下記化合物
６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
である。
本発明の更なる実施態様は、Ａｒ２が、ベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、他の置換基が、上記された通りである、その群（Ｘ＝ＣＨ）からの化合物、例えば、下記化合物
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
である。
本発明の一実施態様は、Ｘが、Ｎであり、そしてその他の置換基が、上記された通りである化合物、例えば、下記化合物
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、又は
６−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
である。
式Ｉで示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、以下に記載された方法により調製することができる。同方法は、
ａ）
式
Figure 2017519031
で示される化合物を、式
（Ｒ２）ｎ−ＡＲ２−Ｙ ８
で示される化合物と反応させて、式
Figure 2017519031
［式中、
Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そしてその他の基は、上記の通りの意味を有する］
で示される化合物を得ることを含み、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続的又は収束的な合成経路において行うことができる。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技能は、当業者に公知である。この方法の下記説明にしようされる置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書で先に与えられた意味を有する。
より詳細に、式Ｉで示される化合物は、以下に与えられる方法により、実施例において与えられた方法により、又は類似する方法により製造することができる。個々の反応工程に適した反応条件は、当業者に公知である。反応の順序は、スキームに表されたものに限定されないが、出発原料及びその各反応性により決まる。反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発原料は、市販されているか、又は、以下に与えられる方法に類似する方法により、実施例に記載された方法により、もしくは当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
Figure 2017519031
式Ｉ（式中、Ａｒ１＝非置換及び置換されているピリミジン、ピリジン、ピラゾール、及びイミダゾール、ならびに、Ｘ＝ＣＨ又はＮ）で示される化合物（スキーム１）を、カリウム tert−ブトキシド等の塩基及び臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体の存在下において、６−ハロ−オキシインドール１（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）をＭｅ−ＬＧ（ＬＧは、脱離基、例えば、ヨージド、ブロミド、クロリド、トシラート）でジメチル化して、化合物２を与えることにより調製することができる。一般式２で示される化合物を、パラジウム触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基、例えば、酢酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下において、ボロン酸４又はボロン酸エステル５とカップリングさせて、アリール化化合物７を与える。あるいは、化合物７を、ボロン酸エステル３を介し、続けて、アリール−ハロゲニド６（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とカップリングさせることにより調製することができる。第２のアリール残基（Ａｒ２−（Ｒ２）ｎ）の導入を、ヨウ化銅（Ｉ）、リガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において、化合物７をアリール−ハロゲニド８とカップリングさせて、式Ｉで示される化合物を与えることにより達成することができる。
Figure 2017519031
式Ｉａで示されるイミダゾール（スキーム２）を、ハロゲン−オキシインドール２（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から、ｐ−メトキシベンジル保護基（ＰＭＢ）を使用するアミン基の保護、続けて、臭化銅、ケトン、例えば、２−アセチル−シクロヘキサノン、及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において、保護された生成物９を置換されているイミダゾール１０（Ｒ１＝アルキル又はシクロアルキル）とカップリングさせて、ＰＭＢ−保護されたイミダゾール１１を与えることにより調製することができる。ＰＭＢ基の脱保護を、強酸、例えば、ＴＦＡで処理して、インドリノン１２を提供することができる。１２の置換されているアリールハロゲニド８（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とのカップリングを、ヨウ化銅、リガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において、又は、１２のボロン酸１４とのカップリングを、酢酸銅及び塩基、例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下において達成して、ターゲットのイミダゾールＩａを与える。
Figure 2017519031
式Ｉｂで示されるオキサジアゾール（スキーム３）を、ハロゲンーオキシインドール２（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から、メタノール中で、フェロセン−パラジウム触媒の存在下において、一酸化炭素によるカルボニル化により調製することができる。例えば、水酸化ナトリウムを使用して、メチルエステル１５を加水分解して、酸１６を生成する。酸１６を、アセチルヒドラジンと、ＥＤＣＩ及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３−］トリアゾール−１−オールの存在下において反応させて、アセチルヒドラジド１７を提供することができる。ｐ−トルエンスルホニルクロリドを使用する１７の環化により、オキサジアゾール１８を与える。オキサジアゾール１８を、置換されているアリールハロゲニド（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応させて、式Ｉｂで示される化合物を提供することができる。
Figure 2017519031
式Ｉｃで示されるオキサゾール（スキーム４）を、保護されているハロゲンーオキシインドール９（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）及びオキサゾール１９から、パラジウムジアセタート及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルならびに塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において、保護されているオキサゾール２０を与えて調製することができる。ＰＭＢ基の脱保護を、強酸、例えば、ＴＦＡで処理して、インドリノン２１を与えることができる。２１の置換されているアリールハロゲニド８（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とのカップリングを、ヨウ化銅、リガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において達成して、ターゲットのオキサゾールＩｃを与えることができる。
スキーム５
Figure 2017519031
スキーム３で上記されたカルボン酸１６を、Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ−メチルーカーボンイミドイル誘導体２２に、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンの添加により変換し、その後に、例えば、加熱に基づいて脱水させて、対応する−［１，２，４］オキサジアゾール２３に変換することができる。２３の置換されているアリールハロゲニド８（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とのカップリングを、ヨウ化銅、リガンド、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、及び塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下において達成して、ターゲットのオキサジアゾールＩｄを与えることができる。
Figure 2017519031
一部のヘテロ芳香環（例えば、５員環）上の交換可能／酸性プロトンの存在が、７に対するカップリング反応に有害である場合がある。このような場合には、保護基（ＰＰ、例えば、テトラヒドロピラニル、tert−ブチルカルバマート、トリメチルシリルエトキシメチル等）を使用して、化合物２４の保護を提供することができる。
これらの保護基の導入及び開裂は、当業者に公知の方法による（参考文献．Protective groups in organic synthesis, third edition, Wiley interscience, from T. H. Greene and P. G. M. Wuts）。
保護基のその後の開裂により、化合物Ｉｅを与える。化合物Ｉｅを、場合により、アルキルハロゲニド（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によるアルキル化により更に置換して、一般式Ｉｆで示される化合物を与えることができる。
Figure 2017519031
２６に酸化剤（例えば、メタクロロ過安息香酸）を使用して、一般式Ｉｇ、Ｉｈ、及び／又はＩｉで示されるＮ−オキシド誘導体を与えることができる。このようなＮ−酸化の位置選択性及び数は、ヘテロ芳香族化合物の相対的な電子密度及び反応条件の化学量論により決まる。種々の生成物の分離は、ＨＰＬＣの使用を必要とする場合がある。
Figure 2017519031
一般式７で示される化合物へのシアン化臭素の付加を、強塩基、例えば、水素化ナトリウムの使用により達成することができる。アジ化ナトリウムを、銅又は亜鉛触媒の存在下において、２６に反応させて、一般式Ｉｋで示されるテトラゾールを与えることができる。この方法は、「クリックケミストリー」として公知である。このテトラゾールを、アルキルハライド２５（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）及び塩基、例えば、炭酸カリウムによりアルキル化して、一般式Ｉｌで示される化合物を与えることができる。
実験部
以下の実施例は、本発明の例示ために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に、その代表例であると考えるべきである。
略称：
Ｂｏｃ、ｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣＩ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；
ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＭｅＯＨ、メタノール；
ＮＭＰ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＰＭＢ、ｐ−メトキシベンジル；
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン
概要：シリカゲルクロマトグラフィーを、ISCO Combi Flash Companionにおける、シリカゲル（ISOLUTE（登録商標）カラム、TELOSTMフラッシュカラム）もしくはシリカ−ＮＨ２ゲル（TELOSTMフラッシュＮＨ２カラム）を充填したカートリッジを使用するか、又は、シリカゲル６０（３２〜６０メッシュ、６０Å）でのガラスカラムにおけるかのいずれかで行った。ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）を、Perkin-Elmer SCIEX API 300において、イオンスプレーポジティブ又はネガティブ法で測定した。
実施例１
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン
無水ＴＨＦ（８０mL）中のカリウム tert−ブチラート（１２．８ｇ）の懸濁液に、６−ブロモインドリン−２−オン（５．０ｇ）を０℃で少しずつ加え、続けて、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（４７０mg）を加えた。ＭｅＩ（６．８２ｇ）を、内部温度８℃未満を維持して、４５分以内に滴下した。混合物を、２２℃に温め、攪拌を、１６時間継続した。混合物を、０℃において、塩化アンモニウムの飽和水溶液で停止させ、ＴＢＭＥ及び水で希釈した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、１：１）により精製して、表記化合物（５．１７ｇ）を、褐色の固体として与えた（５．１７ｇ、９１％）。
MS (m/z): 240.4/ 242.4 [(M+H)+]。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
ＤＭＳＯ（１４mL）中の６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（１．００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６０ｇ）、酢酸カリウム（０．８３ｇ）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、ついで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５２mg）で処理し、攪拌を、１１０℃で１６時間継続した。混合物を、塩酸水溶液（０．１M）とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中の０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（０．９２ｇ、７７％）を、淡黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 288.2 [(M+H)+]。
ｃ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，４−ジオキサン（２mL）及び炭酸カリウム水溶液（２M）中の３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２００mg）及び５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１８１mg）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、ついで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６mg）を加え、攪拌を、１１５℃で３時間継続した。混合物を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中の０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、表記化合物（１４８mg、８４％）を、褐色の固体として与えた。
MS (m/z): 254.2 [(M+H)+]。
ｄ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン（実施例１）
アセトニトリル（１．５mL）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg）及び４−ヨードピリジン（９７mg）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、ついで、炭酸カリウム（１２０mg）、ヨウ化銅（Ｉ）（８mg）、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７mg）を加え、攪拌を、マイクロ波オーブン中において、１２０℃で１．５時間継続した。混合物を、水とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘプタン中の３０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。化合物含有画分を蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃから結晶化させて、表記化合物（６４mg、４９％）を、淡褐色の固体として与えた。
MS (m/z): 331.2 [(M+H)+]。
実施例２
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例２を、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５９％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 334.3 [(M+H)+]。
実施例３
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例３を、３−ヨードピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５０％）を、白色の針晶として与えた。
MS (m/z): 331.3 [(M+H)+]。
実施例４
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例４を、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（７５％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 334.2 [(M+H)+]。
実施例５
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５を、３−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（６７％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 348.3 [(M+H)+]。
実施例６
３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６を、４−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（７９％）を、白色の泡状物として与えた。
MS (m/z): 345.3 [(M+H)+]。
実施例７
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例７を、４−ブロモ−６−メチルピリミジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（２７％）を、黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
実施例８
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例８を、５−ブロモピリミジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５５％）を、淡黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 332.2 [(M+H)+]。
実施例９
３，３−ジメチル−１，６−ビス（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例９を、５−ブロモ−２−メチルピリミジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（２８％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
実施例１０
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
１，４−ジオキサン（４mL）及び炭酸カリウム水溶液（１．３mL）中の実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（２５０mg）及び６−メチルピリジン−３−ボロン酸（２１４mg）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、ついで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８mg）を加え、攪拌を、１１５℃で６時間継続した。混合物を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中の１０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（２０５mg、７８％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 253.3 [(M+H)+]。
ｂ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン（実施例１０）
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例１ｄと同様に調製して、淡黄色の固体として得た（５５％）。
MS (m/z): 333.3 [(M+H)+]。
実施例１１
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、２−メチルピリミジン−５−ボロン酸を使用し、実施例１０ａと同様に調製して、淡褐色の固体として得た（４９％）。
MS (m/z): 253.3 [(M+H)+]。
ｂ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン（実施例１１）
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例１ｄと同様に調製して、褐色の油状物として得た（４３％）。
MS (m/z): 333.2 [(M+H)+]。
実施例１２
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例１２を、５−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（６５％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 345.2 [(M+H)+]。
実施例１３
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例１３を、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例１０ｂと同様に調製して、表記化合物（７６％）を、淡黄色の油状物として与えた。
MS (m/z): 333.2 [(M+H)+]。
実施例１４
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
表記化合物を、４−フルオロピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例１０ａと同様に調製して、淡褐色の固体として得た（１９％）。
MS (m/z): 257.3 [(M+H)+]。
ｂ）６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン（実施例１４）
表記化合物を、６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例１ｄと同様に調製して、褐色の固体として得た（３９％）。
MS (m/z): 337.2 [(M+H)+]。
実施例１５
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（４mL）及び炭酸カリウム水溶液（２M、１mL）中の６−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２００mg、Woolford et al.、国際公開公報第２０１２１４３７２６号に従って調製）及び２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（３３６mg）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、ついで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７mg）を加え、攪拌を、１１０℃で５時間継続した。混合物を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中の０％〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、表記化合物（２２１mg、８５％）を、褐色の固体として与えた。
MS (m/z): 255.1 [(M+H)+]。
ｂ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（実施例１５）
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例１ｄと同様に調製して、白色の固体として得た（２９％）。
MS (m/z): 335.2 [(M+H)+]。
実施例１６
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2017519031
実施例１６を、実施例１５ａからの３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（９１％）を、淡褐色の固体として与えた。
MS (m/z): 335.2 [(M+H)+]。
実施例１７
３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2017519031
実施例１７を、実施例１５ａからの３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン及び４−ブロモ−２−メチルピリジンから、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（７４％）を、褐色の固体として与えた。
MS (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
実施例１８
３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＤＭＦ（４０mL）中の実施例１ａからの６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（４．００ｇ）の溶液に、炭酸セシウム（３．５０ｇ）及び４−メトキシベンジルクロリド（５．００ｇ）を加え、攪拌を、８０℃で１６時間継続した。混合物を、水とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、１：４）により精製して、表記化合物（３．５０ｇ、５８％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 362.0 [(M+H)+]。
ｂ）１−（４−メチルベンジル）−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＮＭＰ（２．５mL）中の６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（０．５０ｇ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ）、及び４−メチルイミダゾール（０．５７ｇ）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、ついで、ＣｕＢｒ（２０mg）及び２−アセチル−シクロヘキサノン（３９mg）を加え、攪拌を、１３５℃で１６時間継続した。混合物を、水とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、３：２）により精製して、表記化合物（０．１７ｇ、３５％）を、淡黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 361.8 [(M+H)+]。
ｃ）３，３−ジメチル−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＴＦＡ（１０mL）中の１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１７０mg）の溶液を、１１０℃で７２時間加熱した。混合物を蒸発させた。残留物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（７０mg、６１％）を、淡黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 241.8 [(M+H)+]。
ｄ）３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン（実施例１８）
無水トルエン（２mL）中の３，３−ジメチル−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（７０mg）、２−メチルピリジン−５−ボロン酸（８０mg）、ＤＭＡＰ（１０６mg）、及び酢酸銅（５６mg）の懸濁液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１M、０．０６mL）を、乾燥空気を混合物にバブリングさせながら、２５℃で加え、攪拌を、９５℃で１６時間継続した。混合物を、塩酸水溶液（２M）とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して、表記化合物（３６mg、３７％）を、褐色の固体として与えた。
MS (m/z): 333.1 [(M+H)+]。
実施例１９
３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例１９を、４−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例１０ｂと同様に調製して、表記化合物（５１％）を、淡黄色の油状物として与えた。
MS (m/z): 344.2 [(M+H)+]。
実施例２０
３，３−ジメチル−１，６−ビス（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例２０を、４−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例１１ｂと同様に調製して、表記化合物（６５％）を、白色の泡状物として与えた。
MS (m/z): 344.3 [(M+H)+]。
実施例２１
６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）６−（４−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
表記化合物を、工程１８ｂにおいて、４−シクロプロピルイミダゾール（Chen, Y.、国際公開公報第２０１００９６３９５号に従って調製）を使用し、実施例１８ａ〜ｃと同様に調製して、黄色の固体を得た（５８％）。
MS (m/z): 267.9 [(M+H)+]。
ｂ）６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン（実施例２１）
表記化合物を、６−（４−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び２−メチル−４−ピリジン−４−ボロン酸を使用し、実施例１８ｄと同様に調製して、表記化合物（９％）を、黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 358.9 [(M+H)+]。
実施例２２
３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例２２を、２−メチルピリジン−４−ボロン酸を使用し、実施例１８ｄと同様に調製して、表記化合物（２２％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 332.9 [(M+H)+]。
実施例２３
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例２３を、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例１４ｂと同様に調製して、表記化合物（７４％）を、淡黄色の油状物として与えた。
MS (m/z): 337.2 [(M+H)+]。
実施例２４
６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例２４を、４−ブロモ−２−メチルピリジンを使用し、実施例１４ｂと同様に調製して、表記化合物（３７％）を、淡黄色の泡状物として与えた。
MS (m/z): 348.1 [(M+H)+]。
実施例２５
１−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例２５を、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（２１％）を、無色の油状物として与えた。
MS (m/z): 363.2 [(M+H)+]。
実施例２６
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、実施例１ｂからの３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例１ｃと同様に調製して、表記化合物（２６％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 242.1 [(M+H)+]。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２６）
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オンから、５−ブロモ−２−メチルピリミジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５９％）を、無色の油状物として与えた。
MS (m/z): 334.2 [(M+H)+]。
実施例２７
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例２７を、２−ヨード−５−メチルチオフェンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（３８％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 350.2 [(M+H)+]。
実施例２８
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例２８を、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（１８％）を、黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 334.2 [(M+H)+]。
実施例２９
３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、実施例１ｂからの３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、実施例１ｃと同様に調製して、表記化合物（１６％）を、褐色の固体として与えた。
MS (m/z): 242.2 [(M+H)+]。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例２９）
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン及び５−ブロモ−２−メチルピリミジンから、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（３４％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 334.2 [(M+H)+]。
実施例３０
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリノニトリル
Figure 2017519031
実施例３０を、５−ブロモピコリノニトリルを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（６６％）を、白色の泡状物として与えた。
MS (m/z): 356.2 [(M+H)+]。
実施例３１
１−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例３１を、（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノールを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５５％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 361.2 [(M+H)+]。
実施例３２
１−６−（シクロプロピルピリジン−３−イル）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例３２を、５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（２６％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 371.2 [(M+H)+]。
実施例３３
６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）６−（４−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
表記化合物を、工程１８ｂにおいて、４−イソプロピルイミダゾール（Dolby et al.、米国特許出願公開公報第２００５０１０１７８５号に従って調製）を使用し、実施例１８ａ〜ｃと同様に調製して、オフホワイト色の固体として得た（６７％）。
MS (m/z): 269.9 [(M+H)+]。
ｂ）６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン（実施例３３）
実施例３３を、６−（４−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び２−メチル−４−ピリジン−４−ボロン酸から、実施例１８ｄと同様に調製して、表記化合物（２５％）を、黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 360.8 [(M+H)+]。
実施例３４
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
メタノール（４０mL）中の６−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５．００ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２６．９mL）、及びＤＭＦ（５mL）の溶液を、アルゴンでフラッシュし、ついで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２０ｇ）を加え、撹拌を、１５０psi ＣＯ圧でのオートクレーブ中において、１００℃で１８時間継続した。混合物を蒸発させた。残留物を、水とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（３．０ｇ、６６％）を、褐色の固体として与えた。
MS (m/z): 220.0 [(M+H)+]。
ｂ）３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
ＴＨＦ（６０mL）中の３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（６．００ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．５ｇ）及び水（１０mL）を加え、撹拌を、２５℃で１８時間継続した。混合物を蒸発させた。残留物を、氷冷水中に溶解させた。ｐＨを、塩酸水溶液（６N、４０mL）を使用して、５〜６に調整した。懸濁液をろ過した。残留物を乾燥させて、表記化合物（３．５０ｇ、６２％）を、淡黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 204.1 [(M-H)-]。
ｃ）３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸 Ｎ’−アセチル−ヒドラジド
無水ＤＭＦ（５mL）中の３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２．００ｇ）及び酢酸ヒドラジド（０．８１ｇ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１．５８ｇ）、ＥＤＣＩ（２．２０ｇ）、及びＤＩＰＥＡ（４．３mL）を加え、撹拌を、２５℃で１８時間継続した。混合物を蒸発させて、粗製の表記化合物（２．２０ｇ、８２％）を与えた。同化合物を、更なる精製をすることなく、次の工程で使用した。
MS (m/z): 262.1 [(M+H)+]。
ｄ）３，３−ジメチル−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＤＭＦ（５mL）及びアセトニトリル（１０mL）中の粗製３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸 Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（４３）（１．４０ｇ）の溶液に、塩化トシル（１．５０ｇ）及びトリエチルアミン（２．２mL）を加え、撹拌を、２５℃で１８時間継続した。混合物を蒸発させて、残留物を、水とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（０．５０ｇ、３８％）を与えた。
MS (m/z): 244.2 [(M+H)+]。
ｅ）３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン（実施例３４）
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン及び５−ブロモ−２−メチル−ピリジンから、実施例１ｄと同様に調製して、オフホワイト色の固体（２９％）として得た。
MS (m/z): 335.1 [(M+H)+]。
実施例３５
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例３５を、実施例３４ｄからの３，３−ジメチル−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン及び４−ブロモ−２−メチル−ピリジンから、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（２７％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 335.2 [(M+H)+]。
実施例３６
６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
アセトニトリル（１０mL）中の実施例３３ａからの６−（４−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５０mg）、４−ブロモ−メチル−ピリジン（１１６mg）、及び炭酸カリウム（１６９mg）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、ついで、ＣｕＩ（１０mg）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１６mg）を加え、撹拌を、１１０℃で５時間継続した。混合物を、水とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（２４％）を、黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 361.0 [(M+H)+]。
実施例３７
６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例３７を、実施例３３ａからの６−（４−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例３６と同様に調製して、表記化合物（３１％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 349.8 [(M+H)+]。
実施例３８
６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例３８を、実施例３３ａからの６−（４−イソプロピル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンから、実施例３６と同様に調製して、表記化合物（３１％）（２９％）を、淡黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 361.9 [(M+H)+]。
実施例３９
６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例３９を、実施例２１ａからの６−（４−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例３６と同様に調製して、表記化合物（３１％）を、淡黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 347.9 [(M+H)+]。
実施例４０
６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例４０を、実施例２１ａからの６−（４−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び３−ブロモ−１−メチル−ピラゾールから、実施例３６と同様に調製して、表記化合物（３３％）を、灰色の固体として与えた。
MS (m/z): 347.8 [(M+H)+]。
実施例４１
６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例４１を、実施例２１ａからの６−（４−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンから、実施例３６と同様に調製して、表記化合物（２８％）を、淡黄色の半固体として与えた。
MS (m/z): 359.9 [(M+H)+]。
実施例４２
３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１，４−ジオキサン（１０mL）中の６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．００ｇ）、２−メチルオキサゾール（０．５０ｇ）、及び炭酸カリウム（１．１５ｇ）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、ついで、パラジウムジアセテート（３１mg）及び２−（ジシクロへキシルホスフィノ）ビフェニル（１０mg）を加え、撹拌を、１１０℃で１６時間継続した。混合物を、水とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（０．４５ｇ、４５％）を、黄色の液体として与えた。
MS (m/z): 363.0 [(M+H)+]。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＴＦＡ（２０mL）中の１−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４５０mg）の溶液を、１１０℃で７２時間加熱した。混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、４：１）により精製して、表記化合物（２００mg、６６％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 243.3 [(M+H)+]。
ｃ）３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例４２）
実施例４２を、３，３−ジメチル−６−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（３０％）を、黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 323.0 [(M+H)+]。
実施例４３
３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例４３を、実施例３４ｄからの３，３−ジメチル−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン及び５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンから、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（４０％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 336.6 [(M+H)+]。
実施例４４
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例４４を、２−ヨードピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５３％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 331.2 [(M+H)+]。
実施例４５
１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例４５を、２−フルオロ−４−ヨードピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（７０％）を、白色の泡状物として与えた。
MS (m/z): 349.1 [(M+H)+]。
実施例４６
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例４６を、３−フルオロ−４−ヨードピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（２３％）を、白色の泡状物として与えた。
MS (m/z): 349.2 [(M+H)+]。
実施例４７
１−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例４７を、２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（６％）を、白色の泡状物として与えた。
MS (m/z): 363.2 [(M+H)+]。
実施例４８
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例４８を、３−ヨード−６−メチルピリダジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（６７％）を、淡黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
実施例４９
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例４９を、３，３−ジメチル−６−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドリン−２−オン及び３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（２２％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 323.1 [(M+H)+]。
実施例５０
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５０を、４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 386.2 [(M+H)+]。
実施例５１
３，３−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５１を、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（３１％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 336.2 [(M+H)+]。
実施例５２
１−（３−クロロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５２を、４−ブロモ−３−クロロピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（２１％）を、淡黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 365.1/367.1 [(M+H)+]。
実施例５３
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５３を、２−ブロモ−５−メチルピリミジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（６０％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
実施例５４
３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５４を、実施例３４ｄからの３，３−ジメチル−６−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールから、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（２５％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 324.0 [(M+H)+]。
実施例５５
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５５を、tert−ブチル ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（４１％）を、白色の固体として与えた。反応条件下において、Ｂｏｃ基を開裂させた。
MS (m/z): 320.1 [(M+H)+]。
実施例５６
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５６を、２−ブロモ−５−メチルピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（７４％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 345.2 [(M+H)+]。
実施例５７
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５７を、２−ブロモ−５−メチルピラジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（３５％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
実施例５８
３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５８を、実施例１８ｃからの３，３−ジメチル−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン及び５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンから、実施例３６と同様に調製して、表記化合物（３１％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 333.8 [(M+H)+]。
実施例５９
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例５９を、３−ブロモ−５−メチル−ピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（４９％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 345.2 [(M+H)+]。
実施例６０
３，３−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６０を、２−ブロモ−４−メチル−ピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（７２％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 345.2 [(M+H)+]。
実施例６１
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６１を、２−ブロモ−６−メチル−ピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（６７％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 345.2 [(M+H)+]。
実施例６２
３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６２を、４−クロロ−２−メチル−ピリミジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（６％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
実施例６３
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６３を、２−ブロモ−６−メチルピラジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（６０％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
実施例６４
３，３−ジメチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６４を、２−ブロモ−４−メチルピリミジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５０％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
実施例６５
１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６５を、４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（８％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 348.2 [(M+H)+]。
実施例６６
１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６６を、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５２％）を、オフホワイト色の固体として与えた。
MS (m/z): 359.2 [(M+H)+]。
実施例６７
１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６７を、２−ブロモ−４，６−ジメチルピリミジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５０％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 360.2 [(M+H)+]。
実施例６８
１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６８を、４−ブロモ−２，６−ジメチルピリミジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（４６％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 360.2 [(M+H)+]。
実施例６９
１−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
実施例６９を、２−ブロモ−４，５−ジメチルピリジンを使用し、実施例１ｄと同様に調製して、表記化合物（５０％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z): 359.2 [(M+H)+]。
実施例７０
１−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（ＣＡＳ［１５８３２６−８４−２］）
無水テトラヒドロフラン（８０mL）中のカリウムtert−ブチラート（１２．８ｇ）の懸濁液に、６−ブロモインドリン−２−オン（５．０ｇ、ＣＡＳ［９９３６５−４０−９］）を、０℃で少しずつ加え、続けて、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（４７０mg）を加えた。ヨウ化メチル（６．８２ｇ）を、内部温度８℃未満を維持して、４５分以内に滴下した。混合物を、２２℃に温め、攪拌を、１６時間継続した。混合物を、０℃において、塩化アンモニウムの飽和水溶液で停止させ、tert−ブチルメチルエーテル及び水で希釈した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、１：１）により精製して、表記化合物（５．１７ｇ）を、褐色の固体として与えた（５．１７ｇ、９１％）。
MS (m/z): 240.4/ 242.4 [(M+H)+]。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
ジメチルスルホキシド（１４mL）中の６−ブロモ−３，３−ジメチル−インドリン−２−オン（１．００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６０ｇ）、酢酸カリウム（０．８３ｇ）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、ついで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５２mg）で処理し、攪拌を、１１０℃で１６時間継続した。混合物を、塩酸水溶液（０．１M）とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ｎ−ヘプタン中の０％〜８０％ 酢酸エチル）により精製して、表記化合物（０．９２ｇ、７７％）を、淡黄色の固体として与えた。
MS (m/z): 288.2 [(M+H)+]。
ｃ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１，４−ジオキサン（２mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２M）中の３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２００mg）及び５−ブロモ−２−メチルピリミジン（１８１mg）の懸濁液を、アルゴンでフラッシュし、ついで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６mg）を加え、攪拌を、１１５℃で３時間継続した。混合物を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配、ジクロロメタン中の０％〜１０％ メタノール）により精製して、表記化合物（１４８mg、８４％）を、褐色の固体として与えた。
MS (m/z): 254.2 [(M+H)+]。
ｄ）１−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、当量：１．００）及び６−ブロモ−２，３−ジメチルピリジン（８８．１mg、４７４μmol、当量：１．２０）、炭酸カリウム（１２０mg、８６９μmol、当量：２．２０）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５２mg、３９．５μmol、当量：０．１０）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６．９６mg、８．５μL、７９．０μmol、当量：０．２０）、及びアセトニトリル（２mL）の脱気した懸濁液を、１２０℃に１８時間加熱した。
混合物を、水（１０mL）とジクロロメタン（１０mL）で分液した。ついで、水層を、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、白色の固体として与えた（７３mg、５２％）。
MS (m/z)= 359.2 [M+H]+。
実施例７１
３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
ジメチルホルムアミド（９０mL）中の６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（３ｇ、１２．５mmol、当量：１．００、ＣＡＳ［１５８３２６−８４−２］、実施例７０の工程ａ）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．９６ｇ、１．６９mL、１２．５mmol、当量：１．００）の溶液に、炭酸セシウム（４．０７ｇ、１２．５mmol、当量：１．００）を、２２℃で加えた。反応混合物を、８０℃で加熱し、６時間撹拌した。揮発物質を、真空下で除去した。残留物を、水と酢酸エチルで分液し、ついで、酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。組み合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、淡赤色の油状物として与えた（３．９８ｇ、８８％）。
MS (m/z)=360.1/362.1 [M+H]+。
ｂ）１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（７２０mg、２mmol、当量：１．００、実施例７１の工程ａ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．５mg、１００μmol、当量：０．０５）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピルビフェニル（９６．１mg、２００μmol、当量：０．１）、ピバル酸（８１．７mg、９２．８μL、８００μmol、当量：０．４）、炭酸カリウム（８２９mg、６．００mmol、当量：３）、ジメチルアセトアミド（７．５mL）、及びオキサゾール（２７６mg、４．００mmol、当量：２）の脱気した混合物を、油浴中において、１１５℃に１５時間加熱した。２２℃に冷却した後、反応混合物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより直接精製して、所望の化合物を、淡黄色の油状固体（５００mg、７２％）として与えた。
MS (m/z)=349.2 [M+H]+。
ｃ）１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
テトラヒドロフラン（４mL）中の１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（オキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（２００mg、５７４μmol、当量：１．００、実施例７１の工程ｂ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のボランテトラヒドロフラン錯体の溶液（１M、６８９μL、６８９μmol、当量：１．２）を、室温で加えた。３０分後、溶液を、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６M、４３１μL、６８９μmol、当量：１．２）を加えた。−７８℃で１５分後、ヨードメタン（９７．８mg、４３．０μL、６８９μmol、当量：１．２）を加えた。混合物を、−２０℃に温め、この温度で４時間撹拌した。ついで、エタノール中の酢酸の溶液（５％v/v、１０．３ｇ、９．８６mL、８．６１mmol、当量：１５）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とジエチルエーテルで分液し、ついで、エーテルで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、淡黄色の固体（３６mg、１７％）として与えた。
MS (m/z)=363.2 [M+H]+。
ｄ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（３５mg、９６．６μmol、当量：１．００、実施例７１の工程ｃ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（６６１mg、４４６μL、５．７９mmol、当量：６０）中に溶解させた。反応混合物を、マイクロ波において、１４０℃で１時間反応させた。揮発物質を、真空下で除去した。緑色の残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、淡褐色の固体（１５．９mg、６８％）として与えた。
MS (m/z)=243.1 [M+H]+。
ｅ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７１の工程ｄ）及び５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：２９％。
MS (m/z)=335.4 (M+H)+。
実施例７２
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン
密封チューブ中において、Ｎ−メチルピロリドン（１．２mL）中の６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１５０mg、６２５μmol、当量：１．００、ＣＡＳ［１５８３２６−８４−２］、実施例７０の工程ａ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２５６mg、３．１２mmol、当量：５．０）、炭酸カリウム（９０．７mg、６５６μmol、当量：１．０５）、及び２−アセチルシクロヘキサノン（２１．９mg、２０．３μL、１５６μmol、当量：０．２５）と、塩化銅（Ｉ）（６．１８mg、６２．５μmol、当量：０．１）との脱気した混合物を、１３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチルで分液し、ついで、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー、ついで、逆相−ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を、白色の固体（３９mg、２６％）として与えた。
MS (m/z)=242.2 [M+H]+。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）インドリン−２−オン（実施例７２の工程ａ）及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。黄色の固体。収率：３３％。
MS (m/z)=322.2 [M+H]+。
実施例７３
３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）メチル ３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−カルボキシラート
無水ジメチルホルムアミド（９０．５mL）中のメチル ２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（６．２４ｇ、３１．７mmol、当量：１）及びヨウ化メチル（９．０８ｇ、４mL、６４mmol、当量：２．０２）の黄色の溶液に、鉱油中のＮａＨの懸濁液（６０％w/w、２．５４ｇ、６３．４mmol、当量：２）を、水浴で発熱を抑制しながら、１．５時間にわたって少しずつ加えた。反応混合物を、約１１ｇ 炭酸水素ナトリウム、水（１５０mL）、及び酢酸エチル（１５０mL）の氷冷混合物に、注意深く注いだ。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。
残留物を、ヘプタン／酢酸エチル １：１で粉砕した。沈殿物をろ過し、ヘプタン／酢酸エチル １：１で洗浄した。固体を、真空下で乾燥させて、所望の生成物を、淡褐色の固体（５．０２６ｇ、７２％）として与えた。
MS (m/z)=218.1 [M+H]+。
ｂ）３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（６０mL）中のメチル ３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−カルボキシラート（６．０ｇ、２７．４mmol、実施例７３の工程ａ）の溶液に、水酸化リチウム（１１．５ｇ、２７３．９mmol）及び水（１０mL）を加えた。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を、真空下で除去した。氷水（１００mL）を、反応混合物に加えた。反応混合物のｐＨを、塩酸（６N、４０mL）の添加により、５〜６に調整した。白色の沈殿物が形成された。この沈殿物をろ過し、水（２×２５mL）で洗浄し、ついで、真空下で乾燥させ、所望の生成物（３．５ｇ、６２％）を、暗褐色の固体として与えた。
MS (m/z)=204.1 (M-H)-。
ｃ）Ｎ−［（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ−メチル−カーボンイミドイル］−３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（１０mL）及びジメチルホルムアミド（１mL）中の３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１．５ｇ、７．３１７mmol、実施例７３の工程ｂ）及びＮ−ヒドロキシ−アセトアミジン（０．５４ｇ、７．３１７mmol）の溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（３．４５ｇ、１０．９７６mmol）及びトリエチルアミン（３．０mL、２１．９mmol）を加えた。得られた混合物を、２５℃で１８時間の期間にわたって撹拌した。溶媒を、真空下で除去して、所望の生成物（１．５ｇ、７８％）を与えた。この生成物を、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
MS (m/z)=262.2 [M+H]+。
ｄ）３，３−ジメチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ジオキサン（２５mL）中のＮ−［（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ−メチル−カーボンイミドイル］−３，３−ジメチル−２−オキソ−インドリン−６−カルボキサミド（１．５ｇ、５．７４mmol、実施例７３の工程ｃ）の溶液を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（３００mg、２１％）として与えた。
MS (m/z)=242.2 [M-H]-。
ｅ）３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（実施例７３の工程ｄ）及び５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡黄色の固体。収率：２４％。
MS (m/z)=336.0 [M+H]+。
実施例７４
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡褐色の固体。収率：９％。
MS (m/z)= 334.2 (M+H)+。
実施例７５
１−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ブロモ−２，３−ジメチルピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：５２％。
MS (m/z)= 359.2 (M+H)+。
実施例７６
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−ブロモピリダジン（ＣＡＳ［８８４９１−６１−６］を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：７１％。
MS (m/z)= 332.2 (M+H)+。
実施例７７
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２−ヨードピラジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：５５％。
MS (m/z)= 332.3 (M+H)+。
実施例７８
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＣＡＳ［５６６１６−９３−４］）を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：６５％。
MS (m/z)= 349.2 (M+H)+。
実施例７９
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２−ブロモピリミジン（ＣＡＳ［４５９５−６０−２］）を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：３２％。
MS (m/z)= 332.1 (M+H)+。
実施例８０
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ［１５８０３−０２−８］）を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：３０％。
MS (m/z)= 334.2 (M+H)+。
実施例８１
３，３−ジメチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）２−［（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
マグネチックスターター、セプタム、温度計、及びアルゴンバルーンを備える５０mLの三頸フラスコ中において、３．３４ｇ ４，５−ジヨード−２−メチルイミダゾールを溶解させた（無水テトラヒドロフラン ３０mL中の［７３７４６−４４−８］）。この溶液に、１．６M ブチルリチウム６．９mL（１．１０当量）／ヘキサンを、−７５℃〜−６５℃で滴下した。ブチルリチウムの最初の添加に基づいて、この溶液は、乳白色の懸濁液に変わる。この懸濁液は、ブチルリチウムの更なる添加に基づいて、黄色の溶液になった。反応を、−７５℃で１０分間撹拌し、ついで、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロリド １．８５mL（１．７５ｇ、１１．０mmol、１．０５当量）を、−７５℃で滴下した。反応を、室温まで温めた。溶液を、−７５℃に冷却し、１．６M ブチルリチウム６．２mL（１．００当量）／ヘキサンを、−６５℃未満の温度を維持しながら滴下した。−７５℃で３０分後、メタノール ２mL（５．０当量）を、−７５℃で滴下した。混合物を、−７５℃で１０分間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（３mL）を加えた。混合物を、室温まで温め、ついで、水と酢酸エチルで分液した。水層を、酢酸エチルで抽出し、真空下で乾燥させた。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物（１．２７ｇ、３７％）を与えた。
ｂ）３，３−ジメチル−１−（２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び４−ヨード−２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（実施例８１の工程ａ）を出発原料として使用し、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。黄色の固体。収率：９１％。
MS (m/z)= 464.3 (M+H)+。
ｃ）３，３−ジメチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
ジクロロメタン（３mL）中の３，３−ジメチル−１−（２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１６４mg、３５４μmol、当量：１．００）及びエタノール（２４４mg、３１０μL、５．３１mmol、当量：１５）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．６１ｇ、１．０９mL、１４．１mmol、当量：４０）を加えた。反応混合物を、２２℃で２０時間撹拌した。エタノール（３mL）を加えた。反応混合物を、７０℃で２０時間撹拌した。これにより、ジクロロメタンを蒸発させた。揮発物質を、真空下で除去した。残留物を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチルで分液した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。
残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、白色の固体（５３mg、４５％）として与えた。
MS (m/z)= 334.2 [M+H]+。
実施例８２
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：８０％。
MS (m/z)= 335.2 [M+H]+。
実施例８３
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、当量：１．００、参照．実施例７０の工程ｃ）及びtert−ブチル ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１３９mg、４７４μmol、当量：１．２０）の懸濁液を、アセトニトリル（２mL）中において混合した。炭酸カリウム（１２０mg、８６９μmol、当量：２．２０）、続けて、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５２mg、３９．５μmol、当量：０．１０）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６．９６mg、８．５μL、７９．０μmol、当量：０．２０）を加えた。混合物を、油浴中において、１２０℃に２０時間加熱し、ついで、マイクロ波において、１６０℃に２時間加熱した。
混合物を、水とジクロロメタンで分液した。水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。
残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、無色の泡状物（１６mg、１３％）として与えた。
MS (m/z)= 320.2 [M+H]+。
実施例８４
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（４−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ヨード−４−メチルピリミジン（ＣＡＳ［９１７４９−２６−７］）を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：１１％。
MS (m/z)= 346.2 [M+H]+。
実施例８５
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）tert−ブチル ４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（２．５９ｇ、１７．６mmol、当量：１．００）及びジ−tert−ブチルジカーボナート（４．０４ｇ、４．３mL、１８．５mmol、当量：１．０５）を、テトラヒドロフラン（１９mL）と混合した。ジメチルアミノピリジン（４３．１mg、３５２μmol、当量：０．０２）を加えた。反応を、２５℃で１．５時間撹拌した。粗製の反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルに入れ、１M 塩酸溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（４．２ｇ、９５％）として与えた。
ｂ）１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及びtert−ブチル ４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラート（実施例８５の工程ａ）を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡黄色の固体。収率：１２％。
MS (m/z)= 320.2 [M+H]+。
実施例８６
３，３−ジメチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン 塩酸塩
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ヨード−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡黄色の油状物。収率：３３％。
MS (m/z)= 418.3 [M+H]+。
ｂ）３，３−ジメチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン 塩酸塩
ジクロロメタン（１mL）中の３，３−ジメチル−１−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（５５mg、１３２μmol、当量：１．００）の淡黄色の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４M）（３２９μL、１．３２mmol、当量：１０）を加えた。混合物を、２２℃で４時間撹拌した。溶媒を、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５mL）中において結晶化させて、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（１８mg、３５％）として与えた。
MS (m/z)= 334.2 [M+H]+。
実施例８７
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
マイクロ波チューブ中において、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、当量：１．００、参照．実施例７０の工程ｃ）及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７６．７mg、４７４μmol、当量：１．２）の混合物に、アセトニトリル（３mL）を加えた。溶媒を、窒素を懸濁液に１０分間バブリングすることにより脱気した。ついで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６．９６mg、８．５μL、７９．０μmol、当量：０．２）、続けて、炭酸カリウム（１３６mg、９８７μmol、当量：２．５）及びヨウ化銅（Ｉ）（７．５２mg、３９．５μmol、当量：０．１）を加えた。このチューブを、不活性にし、密封した。混合物を、マイクロ波において、１７０℃で３０分間加熱した。混合物を、水 ２mLで処理し、酢酸エチル（２×２mL）で抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。
残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、白色の固体（８mg、６％）として与えた。
MS (m/z)= 335.2 [M+H]+。
実施例８８
３，３−ジメチル−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及びtert−ブチル ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシラートを出発原料として使用して、実施例８７と同様に調製した。白色の固体。収率：６％。
MS (m/z)= 334.2 [M+H]+。
実施例８９
３，３−ジメチル−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、当量：１．００、参照．実施例７０の工程ｃ）、５−ヨード−３−メチルイソオキサゾール（９９．０mg、４７４μmol、当量：１．２）、及び炭酸セシウム（３２２mg、９８７μmol、当量：２．５）の混合物に、ジオキサン（１mL）を加えた。溶媒を、窒素を懸濁液に１０分間バブリングすることにより脱気した。ついで、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９．４１mg、１９．７μmol、当量：０．０５）、続けて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．６２mg、３．９５μmol、当量：０．０１）を、２２℃において加えた。このチューブを、不活性にし、密封した。混合物を、１２０℃で２時間加熱した。混合物を、水 ２mLで処理し、酢酸エチル（３×２mL）で抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。
残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、淡黄色の固体（５mg、３％）として与えた。
MS (m/z)= 335.2 [M+H]+。
実施例９０
３，３−ジメチル−１，６−ビス（５−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（５−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｂ）及び２−ブロモ−５−メチルピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率４３％。
MS (m/z): 254.2 [M+H]+。
ｂ）３，３−ジメチル−１，６−ビス（５−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
密封したチューブ中において、アセトニトリル（２．５mL）中の３，３−ジメチル−６−（５−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン（８０mg、３１６μmol、当量：１．００）及び２−ブロモ−５−メチルピリミジン（６５．６mg、３７９μmol、当量：１．２０）の懸濁液に、アルゴンを、５分間バブリングした。炭酸カリウム（９６．０mg、６９５μmol、当量：２．２０）、続けて、ヨウ化銅（Ｉ）（６．０２mg、３１．６μmol、当量：０．１０）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５．５７mg、６．８μL、６３．２μmol、当量：０．２０）を加えた。混合物を、マイクロ波において、１３０℃で１時間加熱した。混合物を、水（１０mL）とジクロロメタン（１０mL）で分液した。水層を、ジクロロメタン（３×１０mL）で３回抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。
残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物を、オフホワイト色の固体（８３mg、７６％）として与えた。
MS (m/z)= 346.2 [M+H]+。
実施例９１
３，３−ジメチル−１，６−ビス（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｂ）及び２−ブロモ−５−メチルピラジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率６３％。
MS (m/z)= 254.2 [M+H]+。
ｂ）３，３−ジメチル−１，６−ビス（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例９１の工程ａ）及び２−ブロモ−５−メチルピラジンを出発原料として使用して、実施例９０の工程ｂと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率６８％。
MS (m/z)= 346.2 [M+H]+。
実施例９２
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）２−（イミダゾール−１−イルメトキシ）エチル−トリメチル−シラン
鉱油中の水素化ナトリウム（６０％w/w、５．２ｇ、１３０mmol、当量：１．３０）を、テトラヒドロフラン ２４０mL中に懸濁させ、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン １００mL中に溶解させたイミダゾール（６．８ｇ、１００mmol、当量：１．００）の溶液を、反応混合物にゆっくり滴下し、撹拌を、室温で４５分間継続した。ついで、反応混合物を、氷浴で冷却した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１６．６７ｇ、１７．６４mL、１００mmol、当量：１．００）を加えた。懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウムの添加により停止させた。溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。
残留物を、クーゲルロール蒸留により精製して、表記化合物を、無色の液体（１８．６ｇ、９３％）として与えた。
ｂ）２−ヨード−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（イミダゾール−１−イルメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（２ｇ、１０mmol、当量：１．００、実施例９２の工程ａ）を、無水テトラヒドロフラン（２０mL）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６M、６．９３mL、１１mmol、当量：１．１０）を、２０分間滴下した。反応溶液を、０℃に温め、０℃で５分間攪拌した。ついで、それを、−６０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン １０mL中のヨウ素（２．８１ｇ、１１mmol、当量１．１０）の溶液を、１０分間加えた。冷却浴を取り外し、溶液を、室温に温めた。反応を、水で停止させた。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機層を、炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物を、淡黄色の油状物（２．３４ｇ、７１％）として与えた。
ｃ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（実施例９２の工程ｂ）を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。黄色の油状物。収率：１５％。
MS (m/z)= 450.3 (M+H)+。
ｄ）１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
テトラヒドロフラン（１mL）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インドリン−２−オン（３５mg、７７．８μmol、当量：１．００、実施例９２の工程ｃ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１M）（３１１μL、３１１μmol、当量：４．００）を加えた。混合物を、室温で２０時間攪拌した。混合物を、水（１０mL）とジクロロメタン（１０mL）で分液した。水層を、ジクロロメタン（２×１０mL）で２回抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。
残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を、白色の固体（３mg、１４％）として与えた。
MS (m/z): 320.2 [M+H]+。
実施例９３
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、当量：１．００、実施例７０の工程ｃ）、４−ブロモピリミジン塩酸塩（１５４mg、７９０μmol、当量：２）、及び炭酸セシウム（４５０mg、１．３８mmol、当量：３．５）の混合物に、脱気したジオキサン（３mL）を加えた。ついで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．７mg、７９．０μmol、当量：０．２）を、室温で加え、続けて、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（６８．５mg、１１８μmol、当量：０．３）を加えた。チューブを不活性にし、密封した。混合物を、１１５℃で２時間加熱した。反応を、真空下で濃縮した。
残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー、続けて、ペンタン中における沈殿により精製して、表記化合物を、淡褐色の固体（６０mg、４７％）として与えた。
MS (m/z)= 332.2 [M+H]+。
実施例９４
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：８％。
MS (m/z)= 348.2 [M+H]+。
実施例９５
１−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡褐色の固体。収率：８５％。
MS (m/z)= 372.2 [M+H]+。
実施例９６
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：３３％。
MS (m/z): 357.1 [M+H]+。
実施例９７
１−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２−ブロモ−６−シクロプロピルピラジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡褐色の固体。収率：８９％。
MS (m/z)= 372.2 [M+H]+。
実施例９８
１−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−ブロモ−４，５−ジメチルピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：２％。
MS (m/z)= 359.2 [M+H]+。
実施例９９
３，３−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−ブロモ−４−メチルピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：４％。
MS (m/z)= 345.2 [M+H]+。
実施例１００
１−（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ブロモ−２，４−ジメチルピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：３％。
MS (m/z)= 359.2 [M+H]+。
実施例１０１
５−（３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルピリミジン １−オキシド
Figure 2017519031
ジクロロメタン（０．６mL）中の３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（２０mg、５７．９μmol、当量１．００、実施例５３）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（１９mg、当量：１．３）を、２２℃で加えた。混合物を、２２℃で２日間攪拌した。混合物を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５mL、２N）とジクロロメタン（５mL）で分液した。水層を、ジクロロメタン（３×５mL）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（８mg、３８％）として与えた。
MS (m/z)= 362.1 [M+H]+。
実施例１０２
１−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１１６の工程ａ）及び（５−ブロモピリミジン−２−イル）メタノール（例えば、Hasnik, Zbynek et al, Synlett, (4), 543-546; 2008に以前に記載されたように調製）を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡褐色の固体。収率：３１％。
MS (m/z)= 362.2 (M+H)+。
実施例１０３
１−［２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル］−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）tert−ブチル Ｎ−［［５−［３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−インドリン−１−イル］ピリミジン−２−イル］メチル］カルバマート
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１１６の工程ａ）及びtert−ブチル（５−ブロモピリミジン−２−イル）メチルカルバマートを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：７４％。
MS (m/z)= 464.4.3 (M+H)+。
ｂ）１−［２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル］−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
ジクロロメタン（１mL）中のtert−ブチル （５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリミジン−２−イル）メチルカルバマート（１００mg、２１７μmol、当量：１．００、実施例１０３の工程ａ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２４８mg、１６７μL、２．１７mmol、当量：１０）を、０℃で加えた。ついで、混合物を、０℃で１５分間及び２２℃で１６時間攪拌した。
反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（２N、ｐＨ約１４）を滴下することにより塩基性化し、ついで、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。組み合わせた有機層を、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（３６mg、４６％）として与えた。
MS (m/z)= 361.2 [M+H]+。
実施例１０４
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−インドリン−１−カルボニトリル
ジメチルホルムアミド（４．５mL）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（３００mg、１．１８mmol、当量：１．００、実施例７０の工程ｃ）の溶液に、油中の水素化ナトリウム（６０％、６２．０mg、１．４２mmol、当量：１．２）の懸濁液を、０℃で加えた。混合物を、２２℃に温め、攪拌を、３０分間継続した。淡黄色の溶液に、シアン化臭素（１６３mg、１．５４mmol、当量：１．３）を、０℃で加え、攪拌を、２２℃で１．５時間継続した。
反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、水（１０mL）と酢酸エチル（１０mL）で分液した。水層を、酢酸エチル（３×１０mL）で３回抽出した。
組み合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、白色の固体（２３０mg、７０％）として与えた。
MS (m/z)= 279.2 [M+H]+。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）インドリン−２−オン
ジメチルホルムアミド（３mL）、水（２mL）、及びイソプロピルアルコール（１mL）の混合物中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソ−インドリン−１−カルボニトリル（１００mg、３５９μmol、当量：１．００、実施例１０４の工程ａ）の溶液に、アジ化ナトリウム（７０．１mg、１．０８mmol、当量：３．００）及び臭化亜鉛（６８．８mg、３０５μmol、当量：０．８５）を、０℃で加えた。反応混合物を、０℃で１６時間攪拌した。
揮発物質を、真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタン（１５mL）中において攪拌させた。懸濁液をろ過した。ろ液を、真空下で濃縮して、無色の油状物を与えた。この油状物を、沸騰したＥｔＯＨ（５mL）から結晶化させて、表記化合物（６１mg、５３％）を、白色の固体として与えた。
MS (m/z)= 322.1 [M+H]+。
実施例１０５
３，３−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
アセトン（２．５mL）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）インドリン−２−オン（６０mg、１８７μmol、当量：１、実施例１１０）の懸濁液に、炭酸カリウム（５１．６mg、３７３μmol、当量：２．００）及びヨウ化メチル（５３mg、２３．４μL、３７３μmol、当量：２．００）を、０℃で加えた。反応混合物を、２２℃で２０時間攪拌した。さらに、ヨウ化メチル（２６．５mg、１１．７μL、１８７μmol、当量：１）を加えた。混合物を、５０℃で１６時間攪拌した。混合物を、水（１０mL）とジクロロメタン（１０mL）で分液した。水層を、ジクロロメタン（３×１０mL）で３回抽出した。
組み合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体として与えた（１０mg、１６％）。
MS (m/z)= 336.2 [M+H]+。
実施例１０６及び１０７
３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−メチルピリダジン １−オキシド及び３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−オキシドピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−メチルピリダジン １−オキシド
Figure 2017519031
ジクロロメタン（３mL）中の３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、２９０μmol、当量：１、実施例４８）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１００mg、当量：１．２５）を、２２℃で加えた。反応混合物を２２℃で２０時間撹拌した。
反応を、炭酸ナトリウム水溶液（１０％m/m、１０mL）とジクロロメタン（１０mL）で分液した。水層を、ジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。
組み合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、２つの画分を与えた
画分１：３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−メチルピリダジン １−オキシド（４４mg、４２％）、淡黄色の固体、Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール １５：１）＝０．２５（ＵＶ）、ＬＣ−ＭＳ：m/z = 362.3 [M+H]+。
画分２：３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−オキシドピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−メチルピリダジン １−オキシド（１５mg、１４％）、白色の固体、Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール １５：１）＝０．２０（ＵＶ）、MS (m/z) = 378.3 [M+H]+。
実施例１０８
１−（２−（フルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）５−ブロモ−２−（フルオロメチル）ピリミジン
ジクロロメタン（１１mL）中の（５−ブロモピリミジン−２−イル）メタノール（４００mg、２．１２mmol、当量：１）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４０９mg、３３６μL、２．５４mmol、当量：１．２０）を加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、ついで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とジクロロメタンで分液した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。
組み合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、オフホワイト色の固体（１１０mg、２７％）として与えた。
MS (m/z)= 191.0/193.0 [M+H]+。
ｂ）１−（２−（フルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ブロモ−２−（フルオロメチル）ピリミジン（実施例１０８の工程ａ）を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：９０％。
MS (m/z)= 364.2 (M+H)+。
実施例１０９
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（８．１４mL）中の６−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（４００mg、２．０３mmol、当量：１、Woolford et al.、国際公開公報第２０１２１４３７２６号に従って調製）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（４１８mg、３．０５mmol、当量：１．５）、炭酸ナトリウム水溶液（２M、２．０３mL）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４．４mg、１０２μmol、当量：０．０５）の脱気した懸濁液を、密封したバイアル中において、１１０℃で６時間加熱した。揮発物質を、真空下で除去した。残留物を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を、淡褐色の固体として与えた（４１５mg、７７％）。
MS (m/z)= 254.2 (M+H)+。
ｂ）３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１０９の工程ａ）及び３−ヨード−６−メチルピリダジン（ＣＡＳ［１６１８−４７−９］）を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率８０％。
MS (m/z)= 346.2 (M+H)+。
実施例１１０
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１１６の工程ａ）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の泡状物。収率：９７％。
MS (m/z)= 334.2 (M+H)+。
実施例１１１
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１１６の工程ａ）及び４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：８１％。
MS (m/z)= 334.2 (M+H)+。
実施例１１２
６−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2017519031
ａ）６−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン
表記化合物を、６−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Woolford et al.、国際公開公報第２０１２１４３７２６号に従って調製）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を出発原料として使用して、実施例１０９の工程ａと同様に調製した。白色の固体。収率：４７％。
MS (m/z)= 257.2 (M+H)+。
ｂ）６−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
表記化合物を、６−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−オン（実施例１１２の工程ａ）及び５−ブロモ−２−メチルピリミジン塩酸塩を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：８８％。
MS (m/z)= 349.3 (M+H)+。
実施例１１３
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−クロロ−２−ヨードピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：８４％。
MS (m/z)= 366.2 (M+H)+。
実施例１１４
１−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２−クロロ−５−ヨードピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：２０％。
MS (m/z)= 366.2 (M+H)+。
実施例１１５
１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：６３％。
MS (m/z)= 399.2 (M+H)+。
実施例１１６
１−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ブロモ−２−シクロプロピルピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：７０％。
MS (m/z)= 372.3 (M+H)+。
実施例１１７
１−（５−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドール−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２，５−ジクロロピラジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：６％。
MS (m/z)= 366.2 (M+H)+。
実施例１１８
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３，６−ジクロロピリダジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：２％。
MS (m/z)= 366.2 (M+H)+。
実施例１１９
１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡黄色の固体。収率：４２％。
MS (m/z)= 379.2 (M+H)+。
実施例１２０
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び４−ブロモピリダジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：４２％。
MS (m/z)= 332.2 (M+H)+。
実施例１２１
１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：１０％。
MS (m/z)= 380.2 (M+H)+。
実施例１２２
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−ブロモ−５−メチルピリダジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：７％。
MS (m/z)= 346.2 (M+H)+。
実施例１２３
３，３−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ブロモ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：２１％。
MS (m/z)= 352.2 (M+H)+。
実施例１２４
３，３−ジメチル−１−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ブロモ−３−メチルイソチアゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：９４％。
MS (m/z)= 351.2 (M+H)+。
実施例１２５
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２−ブロモ−５−メチルチアゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡褐色の固体。収率：７４％。
MS (m/z)= 351.2 (M+H)+。
実施例１２６
１−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ブロモ−３−クロロピリダジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：６６％。
MS (m/z)= 366.1 (M+H)+。
実施例１２７
３，３−ジメチル−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２−ブロモ−３−メチルピラジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：８８％。
MS (m/z)= 346.1 (M+H)+。
実施例１２８
１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び２−ブロモ−４−クロロピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：７％。
MS (m/z)= 366.2 (M+H)+。
実施例１２９
１−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ブロモ−２−（メトキシメチル）ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の泡状物。収率：定量的。
MS (m/z)= 375.2 (M+H)+。
実施例１３０
１−（５−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３−クロロ−５−シクロプロピルピリダジン
ジオキサン（９２３μL）中の５−ブロモ−３−クロロピリダジン（５０mg、２５８μmol、当量：１）及びシクロプロピルボロン酸（３３．３mg、３８８μmol、当量：１．５）と、水中の炭酸ナトリウム（２M、３６９μL）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８．９mg、２５．８μmol、当量：０．１）の脱気した混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに吸着させ、真空下で乾燥させた。残留物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物（２７mg、６８％）を、黄色の粘性油状物として与えた。
MS (m/z): 155.0 [(M+H)+]。
ｂ）１−（５−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−クロロ−５−シクロプロピルピリダジン（実施例１３０の工程ａ）を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：４３％。
MS (m/z)= 372.2 (M+H)+。
実施例１３１
１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）tert−ブチル ３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及びtert−ブチル ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡黄色の固体。収率：４０％。
MS (m/z)= 420.2 (M+H)+。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
ジオキサン（３mL）に溶解させたtert−ブチル ３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（８０mg、１９１μmol、当量：１、実施例１３１の工程ａ）及びジオキサン中の塩酸溶液（９５．４μL、３８１μmol、当量：２）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。さらに、ジオキサン中の塩酸溶液（９５．４μL、３８１μmol、当量：２）を加えた。反応混合物を、５０℃に更に６時間加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー、ついで、ＨＰＬＣにより精製して、２２mg（３６％） 所望の生成物を、白色の固体として与えた。
MS (m/z)= 320.1 (M+H)+。
ｃ）１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
ジメチルホルムアミド（８３３μmol）に溶解させた３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン（２５mg、７８．３μmol、当量：１、実施例１３１の工程ｂ）、炭酸セシウム（５１mg、１５７μmol、当量：２．００）、及び２−ヨードプロパン（２０．４mg、１２μL、１１７μmol、当量：１．５）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。粗製の反応混合物を、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー、及びついで、ＨＰＬＣにより精製して、１２mg（４２％） 所望の生成物を、白色の固体として与えた。
MS (m/z)= 362.2 (M+H)+。
実施例１３２
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−１−（６−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｂ）及び２−ブロモ−５−メチルピラジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率６３％。
MS (m/z)= 254.2 (M+H)+。
ｂ）３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−１−（６−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１３２の工程ａ）及び２−ブロモ−２−メチルピラジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：９３％。
MS (m/z)= 346.2 (M+H)+。
実施例１３３
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１３２の工程ａ）及び５−ブロモ−２−メチルピリミジン塩酸塩を出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：８６％。
MS (m/z)= 346.2 (M+H)+。
実施例１３４
１−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−ブロモ−６−シクロプロピルピリダジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：８７％。
MS (m/z)= 372.1 (M+H)+。
実施例１３５
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（６−メチル−２−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例７０の工程ａ）及び２−ブロモ−６−メチル−ピラジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：８４％。
MS (m/z)= 331.8 (M+H)+。
ｂ）３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
表記化合物を、６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１３５の工程ａ）を出発原料として使用して、実施例１３６の工程ｂと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：９６％。
MS (m/z)= 379.8 (M+H)+。
ｃ）３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（６−メチル−２−ピリジル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３５の工程ｂ）及び２−ブロモ−６−メチル−ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：３３％。
MS (m/z)= 344.8 (M+H)+。
実施例１３６
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
表記化合物を、６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例７０の工程ａ）及び２−ブロモ−５−メチル−ピラジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：６２％。
MS (m/z)= 333.8 (M+H)+。
ｂ）３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
ジオキサン（２０mL）中の６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（１．７ｇ、５．１２mmol、実施例１３６の工程ａ）、酢酸カリウム（１．００４ｇ、１０．２４mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５５９ｇ、６．１４mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．４１８ｇ、０．５１mmol）の脱気した懸濁液を、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮し、シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を、白色固体（３３％）として与えた。
MS (m/z)= 379.9 (M+H)+。
ｃ）３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３６の工程ｂ）及び４−ブロモ−２−メチル−ピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率：３３％。
MS (m/z)= 346.0 (M+H)+。
実施例１３７
３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１３２の工程ａ）及び３−ヨード−６−メチルピリダジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：７３％。
MS (m/z)= 346.1 (M+H)+。
実施例１３８
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１３２の工程ａ）及び３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。淡黄色の固体。収率：６５％。
MS (m/z)= 334.2 (M+H)+。
実施例１３９
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン（実施例１３１の工程ｂ）及び２，２，２−トリフルオロエチルヨージドを出発原料として使用して、実施例１３１の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率：１５％。
MS (m/z)= 402.2 (M+H)+。
実施例１４０
１−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン（実施例１３１の工程ｂ）及び２−ブロモエチルメチルエーテルを出発原料として使用して、実施例１３１の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率：２７％。
MS (m/z)= 378.2 (M+H)+。
実施例１４１
２−（３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン（実施例１３１の工程ｂ）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを出発原料として使用して、実施例１３１の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率：４０％。
MS (m/z)= 405.2 (M+H)+。
実施例１４２
１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−ブロモ−５−フルオロピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：定量的。
MS (m/z)= 349.1 (M+H)+。
実施例１４３
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ニコチノニトリル
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び５−ブロモニコチノニトリルを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：９８％。
MS (m/z)= 356.1 (M+H)+。
実施例１４４
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３５の工程ｂ）及び４−ブロモ−２−メチル−ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率：３８％。
MS (m/z)= 344.9 (M+H)+。
実施例１４５
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（５−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３５の工程ｂ）及び３−ブロモ−５−メチル−ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：３４％。
MS (m/z)= 344.9 (M+H)+。
実施例１４６
６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３５の工程ｂ）及び３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：３７％。
MS (m/z)= 348.8 (M+H)+。
実施例１４７
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３６の工程ｂ）及び４−ブロモ−２−メチル−ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率：４６％。
MS (m/z)= 344.9 (M+H)+。
実施例１４８
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３６の工程ｂ）及び５−ブロモ−２−メチル−ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率：２３％。
MS (m/z)= 344.8 (M+H)+。
実施例１４９
３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（５−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３６の工程ｂ）及び３−ブロモ−５−メチル−ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率：２５％。
MS (m/z)= 344.9 (M+H)+。
実施例１５０
６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３６の工程ｂ）及び３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率：３７％。
MS (m/z)= 349.2 (M+H)+。
実施例１５１
６−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３６の工程ｂ）及び５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチル−ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。白色の固体。収率：５３％。
MS (m/z)= 363.0 (M+H)+。
実施例１５２
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：定量的。
MS (m/z)= 399.1 (M+H)+。
実施例１５３
１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：７５％。
MS (m/z)= 361.2 (M+H)+。
実施例１５４
３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３５の工程ｂ）及び４−ブロモ−２−メチル−ピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：４６％。
MS (m/z)= 346.1 (M+H)+。
実施例１５５
５−［３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソ−インドリン−６−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例１３５の工程ｂ）及び５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリルを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：１６％。
MS (m/z)= 357.3 (M+H)+。
実施例１５６
１−（５−エチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
表記化合物を、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例７０の工程ｃ）及び３−ブロモ−５−エチルピリジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。白色の固体。収率：９６％。
MS (m/z)= 359.2 (M+H)+。
実施例１５７
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2017519031
ａ）６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン（実施例７０の工程ａ）及び５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｄと同様に調製した。オフホワイト色の固体。収率：３９％。
MS m/z= 334.2 (M+H)+。
ｂ）３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例１５７の工程ａ）を出発原料として使用して、実施例１３６の工程ｂと同様に調製した。オフホワイト色の固体。更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
MS m/z= 380.0 (M+H)+。
ｃ）６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
表記化合物を、３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（実施例１５７の工程ｂ）及び５−ブロモ−２−シクロプロピル−ピリミジンを出発原料として使用して、実施例７０の工程ｃと同様に調製した。オフホワイト色の固体。２工程にわたって、収率：１４％。
MS m/z= 372.1 (M+H)+。
生物学的アッセイ法及びデータ
これまで、式Ｉで示される化合物は、ＣＮＳ疾患の処置に使用することができるのが見出されてきた。
記載された式Ｉで示される化合物は、Ｌ−６８７，４１４誘因性自発運動の亢進を低下させる。これを、コンピュータ化Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System（Omnitech Electronics, Columbus, Ohio）を使用して、自発運動活動を定量化することにより評価した。動物を、１２時間 明／暗サイクル下で維持した。実験を、明期中に行った。各活動モニタリングチャンバは、床におが屑敷料が敷かれ、目に見えない水平及び垂直の赤外線センサビームにより囲まれた、Plexiglasボックス（４１×４１×２８ｃｍ；Ｗ×Ｌ×Ｈ）からなった。この試験ボックスを、各マウスに２０×２０ｃｍの移動空間を提供するPlexiglasクロスにより分割した。ケージを、ビーム状況情報を常時収集するコンピュータに接続したDigiscan分析器に連結した。個々の動物についてのフォトセルビーム中断の記録を、実験セッションの期間にわたって５分毎に取った。最初の６回の期の合計を、最終的なパラメータとして使用した。少なくとも８匹のマウスを、各処置群において使用した。化合物を、５０mg/kg Ｌ−６８７，４１４のｓ．ｃ．注入前に、ｐ．ｏで１５分、又は、５０mg/kg Ｌ−６８７，４１４のｓ．ｃ．注入と同時に、ｉ．ｐ．でのいずれかで投与した。ついで、マウスを、新しい環境での自由な探索を可能にする１５分の慣れ期の間に、そのホームケージから記録チャンバに移した。ついで、水平活動を、３０分の期間記録した。Ｌ−６８７，４１４誘因性自発運動の亢進の％ 阻害を、等式：
（（Ｖｅｈ＋Ｌ−６８７，４１４水平活動−薬剤＋Ｌ−６８７，４１４水平活動）／Ｖｅｈ＋Ｌ−６８７，４１４水平活動）×１００
に従って算出した。
Ｌ−６８７，４１４誘因性自発運動の亢進の５０％阻害を生じる各化合物の用量として規定されるＩＤ５０値を、エクセル系コンピュータ適合プログラムを使用する用量応答データの線形回帰分析により算出した。
データが正常に分布すると推定されなかった場合には、試験化合物で処置した群を、対照（媒体処置）群と、片側マンホイットニー検定を使用して統計学的に比較した。統計学的には、マン−ホイットニーＵ検定（マン−ホイットニー−ウィルコクソン（ＭＷＷ）又はウィルコクソン順位和検定とも呼ばれる）は、独立した観察における２つのサンプルの内の一方が他方より大きな値を有する傾向があるかどうかを評価するための、非パラメータ統計学的仮説検定である。これは、最も周知の非パラメータ有意差検定の１つである。ｐ値は、２つの群同士が有意に異なる確率を与える。＜０．０５の値が、評価基準として一般的に許容される。この評価基準は、２つの群同士が真に異なる、＞９５％の可能性が存在することを意味する。表１に与えられたｐ値は、片側である。自発運動の減少のみが予測され、試験されるためである（Mann, H. B., Whitney, D.R. (1947), 「On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other」, Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60）。
アデノシン輸送活性の測定
ＥＮＴ−１哺乳類細胞のアデノシン輸送活性を測定するために、マウスＥＮＴ−１トランスポータを安定的に発現する細胞を、９６ウェルの培養プレートにおいて、glutamax、１０％ ＦＢＳ、及び１０μg/mL ピューロマイシンを添加した完全ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中に、６０，０００個／ウェルの密度で、１日目に撒いた。２日目に、培地を吸引し、細胞を、取込みバッファー（１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM Ｄ−グルコースを含有する１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）（ＵＢ）で、２回洗浄した。阻害実験のために、ついで、細胞を、最終濃度１％ ＤＭＳＯでの種々の濃度の化合物と、ＲＴでインキュベーションした。非特異的取込みを、１０μM Ｓ−（４−ニトロベンジル）−６−チオイノシン（ＮＢＴＩ、Sigma Cat #N2255）の存在下において規定した。
ついで、６nM ［２，８−３Ｈ］−アデノシンを含有する溶液（４０Ci/mmol、American Radiolabeled chemicals Inc, Cat #ART 0287A）を、直ちにウェルに加えた。ついで、プレートを、穏やかに振とうしながら、２０分間インキュベーションした。反応を、混合物の吸引及び氷冷したＵＢによる洗浄（３回）により停止させた。細胞を、シンチレーション液の添加により溶解させ、３時間振とうした。細胞における放射性を、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT, Packard）を使用して評価した。
Figure 2017519031
Figure 2017519031

Figure 2017519031

Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
Figure 2017519031
上記の通り、一部の化合物を、PsychoGenics Incにより開発された分析システムであるSmartCube（登録商標）において試験した。
SmartCube（登録商標）を、試験化合物の行動サインを、臨床的に承認されている参照薬剤の大きなセットから得られ、適応症毎に分類された行動サインのデータベースと比較するのに使用した。この方法において、試験化合物の神経薬理学的作用を、主な分類の化合物、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗うつ薬に対する類似性により予測することができる。このアプローチは、事前に知られていない神経薬理学による既存の薬剤又は薬剤候補の収集をスクリーニングするのに理想的に適している。このスクリーニングにより、精神障害のための新たな予期せぬ処置の開発が促進される可能性がある。
本発明の一部の化合物を、試験前１５分に、種々の用量において、ｉ．ｐ．で注入した。少なくとも８匹のマウスを、各処置群において使用した。対象のデジタルビデオを、コンピュータビジョンアルゴリズムで処理して、多種類の行動状態の頻度及び期間を含む、２０００を超える従属変数を抽出した。分類結果を、各化合物及び用量（mg/kg）についてのバーチャートとして表す。Ｙ軸は、試験化合物が特定のＣＮＳ適応症において有効性を示すであろう相対的な確率を示す。
５mg/kg 実施例化合物９、２５、４８、及び５３のバーチャートを、図１に示す。比較のために、非定型抗精神病薬であるクロザピン、オランザピン、及びリスペリドンの行動サインを、図２に示す。本発明の化合物は、非定型抗精神病薬のサインと同様のサインを示す。独立分析を、未分類データに行って、公知の非定型抗精神病薬の活性用量に対する実験化合物の類似性を決定した。この分析のために、２つの薬剤間の分離性、すなわち、一方の薬剤の他方との「識別性」の測定として、識別割合を使用する。５０％（又は０．５）に等しい割合は、ゼロ識別性に相当する。経験的データから、信頼分離についての閾値割合は、７０％を上回る。すなわち、７０％以下の識別割合を示す２つの薬剤が、類似であるとみなされる。一方、７０％を上回る識別割合は、２つの薬剤が類似していないことを示す。以下の表は、本発明の選択された化合物の複数の非定型抗精神病薬に対する類似性分析を示す。ほとんどの場合において、実施例化合物は、リスペリドン、クロザピン、及びオランザピンに対する類似性を、０．７０以下の識別割合を有して示す。
Figure 2017519031
したがって、本化合物は、公知の非定型抗精神病薬に類似する有効性を有すると推定することができる。
図１：化合物９、２５、４９、及び５３（５mg/kg）のSmartCube（登録商標）サインは、非定型抗精神病薬のサインに類似する。
図２：非定型抗精神病薬であるクロザピン、オランザピン、及びリスペリドンの種々の濃度でのSmartCube（登録商標）サイン。
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、例えば、医薬調製物の形態において、医薬として使用することができる。医薬調製物は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で投与することができる。ただし、該投与は、直腸的に、例えば、座剤の形態で、又は、非経口的に、例えば、注射液剤の形態でも達成することができる。
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬調製物の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤等に使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質、及び液状ポリオール等である。ただし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体は、通常必要とされない。液剤又はシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。補助剤、例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等は、式（Ｉ）で示される化合物の水溶性塩の水性注射液剤に使用することができるが、一般的には、必須ではない。座剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体物質又は液状ポリオール等である。
加えて、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。また、医薬調製物は、他の治療的に価値のある物質を更に含有することができる。
先に記載されたように、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する医薬も、本発明の目的である。同様に、１つ以上の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、必要に応じて、１つ以上の他の治療的に価値のある物質を、１つ以上の治療不活性な担体と共にガレヌス製剤にすることを含む、このような医薬を製造するための方法は、本発明の目的である。また、活性化合物は、そのプロドラッグの形態でも使用することができる。
先に更に記載されたように、また、上記で列記された疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬を製造するための式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
用量は、広い範囲で変えることができ、当然、各特定の症例における個々の要求に適合させられるであろう。一般的には、経口又は非経口投与に有効な用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された全ての適応症に好ましい。したがって、体重７０kgの成人についての一日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgであり、好ましくは、１日あたり７〜７００mgである。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
Figure 2017519031
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加えて、３分間混合する；適切なプレス機で打錠する。
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 2017519031
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻す；タルクをそこに加え、充分に混合する。この混合物を機械で適切なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の注射液剤を製造する：
Figure 2017519031
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。

Claims (28)

  1. 式
    Figure 2017519031
    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、又はＮ、Ｓ、もしくはＯから選択される１、２、もしくは３つのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基中のＮ−ヘテロ原子は、Ｎ＋−（Ｏ−）に酸化されていることができ、
    Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、又はシクロアルキルであり、
    Ａｒ２は、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基中のＮ−ヘテロ原子は、Ｎ＋−（Ｏ−）に酸化されていることができ、又はベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、アミノで置換されている低級アルキル、アルコキシで置換されている低級アルキル、アミドで置換されている低級アルキルであるか、又はシクロアルキルであり、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    ｎは、１又は２であり、
    ｍは、１又は２である］
    で示される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体。
  2. Ｘが、ＣＨである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  3. Ａｒ１及びＡｒ２が、両方ともＮ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
  4. 化合物が、
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１，６−ビス（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１，６−ビス（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
    ６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
    １−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピコリノニトリル
    １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
    １−（２−フルオロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（３−クロロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（４−メチルピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（５，６−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（４−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１，６−ビス（５−メチルピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１，６−ビス（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
    １−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
    １−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（４，５−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ５−（３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−２−オキソインドリン−６−イル）−２−メチルピリミジン １−オキシド
    １−（２−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−［２−（アミノメチル）ピリミジン−５−イル］−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドール−２−オン
    ３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−メチルピリダジン １−オキシド
    ３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチル−１−オキシドピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−６−メチルピリダジン １−オキシド
    １−（２−（フルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ６−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    １−（５−クロロピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（５−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドール−２−オン
    １−（６−クロロピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（ピリダジン−４−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（４−クロロピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（５−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−１−（６−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−シクロプロピルピリダジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（６−メチル−２−ピリジル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）インドリン−２−オン
    １−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ニコチノニトリル
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（５−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
    ６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（５−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
    ６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ６−（５−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−３，３−ジメチル−１−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
    １−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
    ５−［３，３−ジメチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２−オキソ−インドリン−６−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル、又は
    １−（５−エチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
  5. Ａｒ１が、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基であり、Ａｒ２が、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
  6. 化合物が、
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
    ６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ６−（４−フルオロピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（５−エチルピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    １−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ３，３−ジメチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−メチルチアゾール−２−イル）インドリン−２−オン
    １−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    １−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
    ２−（３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
    である、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
  7. Ａｒ１が、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基であり、Ａｒ２が、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
  8. 化合物が、
    ３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
    ６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（６−メチル−３−ピリジル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
    ６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチル−４−ピリジル）インドリン−２−オン
    ６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
    ３，３−ジメチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    である、請求項７記載の式Ｉで示される化合物。
  9. Ａｒ１及びＡｒ２が、両方ともＮ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、又は３つのヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
  10. 化合物が、
    ６−（４−イソプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    ６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    ６−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−３，３−ジメチル−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１−（１−メチルピラゾール−３−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）インドリン−２−オン、又は
    ３，３−ジメチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インドリン−２−オン
    である、請求項９記載の式Ｉで示される化合物。
  11. Ａｒ２が、ベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、そしてその他の置換基が、請求項１に記載された通りである、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
  12. 化合物が、
    １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オンである、請求項１１記載の式Ｉで示される化合物。
  13. Ｘが、Ｎであり、他の置換基が、請求項１に記載された通りである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  14. 化合物が、
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ３，３−ジメチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、又は
    ６−（４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    である、請求項１３記載の式Ｉで示される化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物と、公知の市販されている抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は気分安定薬との組み合わせ。
  16. 市販されている抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである、請求項１５記載の組み合わせ。
  17. 市販されている抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron）である、請求項１５記載の組み合わせ。
  18. 市販されている抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、請求項１５記載の組み合わせ。
  19. 市販されている気分安定薬が、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、及びバルプロ酸（Depakote）である、請求項１５記載の組み合わせ。
  20. 式
    Figure 2017519031
    で示される化合物を、式
    （Ｒ２）ｎ−ＡＲ２−Ｙ ８
    で示される化合物と反応させて、式
    Figure 2017519031
    ［式中、
    Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そしてその他の基は、上記の通りの意味を有する］
    で示される化合物を得ることを含み、
    必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む、
    請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を製造するための方法。
  21. 請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  22. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  23. 総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、てんかん、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害の処置のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物と、治療活性担体とを含む、
    医薬粗製物。
  24. 総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、てんかん、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害の処置のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉ
    Figure 2017519031
    ［式中、
    Ａｒ１は、フェニル、又はＮ、Ｓ、もしくはＯから選択される１、２、もしくは３つのヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基中のＮ−ヘテロ原子は、Ｎ＋−（Ｏ−）に酸化されていることができ、
    Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、又はシクロアルキルであり、
    Ａｒ２は、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、ここで、ヘテロアリール基中のＮ−ヘテロ原子は、Ｎ＋−（Ｏ−）に酸化されていることができ、又はベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、アミノで置換されている低級アルキル、アルコキシで置換されている低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であるか、又はシクロアルキルであり、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    ｎは、１又は２であり、
    ｍは、１又は２である］
    で示される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくはその光学異性体及び／もしくはその立体異性体の使用。
  25. 総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、てんかん、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
  26. 総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、てんかん、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害の処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  27. 総合失調症の陽性（精神病）及び陰性症状に関連するＣＮＳ疾患、物質乱用、アルコール及び薬物中毒、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性人格障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、こわばり、炎症性疾患、喘息、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋委縮性側索硬化症、てんかん、関節炎の影響、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染、心血管疾患、眼科及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡障害の処置のための方法であって、
    有効量の請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、
    方法。
  28. 本明細書に記載された発明。
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