JP2004501192A - Ｋｃｎｑカリウムチャネルモジュレーターとしての３−置換オキシインドール誘導体の使用方法 - Google Patents

Ｋｃｎｑカリウムチャネルモジュレーターとしての３−置換オキシインドール誘導体の使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、カリウムＫＣＮＱチャネルのモジュレーターとして置換された３−フェニルオキインドール誘導体を使用する方法、これらの化合物を含有する薬学的調合物及びこれらを用いて治療する方法に関する。

Description

【０００１】
技術分野
本発明はカリウムＫＣＮＱチャネルのモジュレーターとして置換３−フェニルオキインドール誘導体を使用する方法、これらの化合物を含有する薬学的調合物及びこれらを用いて治療する方法に関する。
【０００２】
従来技術
カリウム（Ｋ＋ ）チャネルは、Ｋ＋ 選択性チャネル蛋白質の構造的及び機能的に異なったファミリーであって、この蛋白質は多くの重要な細胞機能を調節することにその中心的な重要性を示す細胞中に偏在する。ある分類として広汎に分布しているが、Ｋ＋ チャネルはこの分類の個々のメンバーとして又はファミリーとして特異的に分布される。
【０００３】
一般に、細胞中でのＫ＋ チャネルの活性化は細胞膜の過分極化をもたらすか又分極化細胞の場合再分極化をもたらし、それによって内因性膜電圧クランプとして作用する。これは興奮性細胞、たとえば神経細胞及び筋肉細胞で特に重要である。Ｋ＋ チャネルは重要な細胞事象（ｃｅｌｌ ｅｖｅｎｔ） 、たとえばＡＴＰの細胞内濃度又はカルシウム（Ｃａ２＋）の細胞内濃度の変化に反応することができる。多くの細胞機能の調節でのＫ＋ チャネルの中心的役割は、この細胞事象を治療の発展にとっての特に重要な目標とする。
【０００４】
したがって、欧州特許第４７７８１９号にはＢＫｃａチャネルのオプンナーとして有用なベンズイミダゾール誘導体が記載され、そして欧州特許第７４７３５４号にはｍａｘｉ− Ｋ（ＢＫｃａ）モジュレーターとして有用な３−置換オキシインドール誘導体が記載されている。
【０００５】
最近、カリウムチャネルのその他のファミリー、すなわちＫＣＮＱチャネルは治療の発展にとっての目標として注目された。したがってヒトＫＣＮＱ１チャネルはＷａｎｇ， Ｑ 等［Ｗａｎｇ， Ｑ等； Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． １９９６ １２ １７−２３］に記載され、ヒトＫＣＮＱ２チャネルはＢｉｅｒｖｅｒｔ等［Ｂｉｅｒｖｅｒｔ 等； Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８ ２７９ ４０３−４０６］ に記載され、ヒトＫＣＮＱ３チャネルはＳｃｈｒｏｅｄｅｒ 等［Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ等； Ｎａｔｕｒｅ １９９８ ３９６ ６８７−６９０］に記載され、ヒトＫＣＮＱ４チャネルはＫｕｂｉｓｃｈ 等［Ｋｕｂｉｓｃｈ等； Ｃｅｌｌ １９９９ ９６（３） ４３７−４６］ に記載され、そしてヒトＫＣＮＱ５チャネルはＳｃｈｒｏｅｄｅｒ 等［Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ等； Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．ｏｎ−ｌｉｎｅ ２０００年５ 月１７日］に記載されている。突然変異及び非突然変異ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３カリウムチャネルは国際特許出願（ＷＯ）第９９／０７８３２号、第９９／２１８７５号及び第９９／３１２３２号明細書に記載されている。
【０００６】
ＢＫチャネルがカリウムチャネルの単独のサブファミリーに属しているのに対して、ＫＣＮＱチャネルはカリウムチャネルの新規ＫＱＴファミリーに属するサブファミリーを構成する。これらのチャネルの種々の性質は、ＢＫチャネルに作用する化合物がＫＣＮＱチャネルに必ずしも作用しないし、そしてその逆も必ずしもないという事実によって決定される。したがってサソリ毒のようなＢＫ活性化合物はＫＣＮＱチャネルに作用を示さず、そして一方強力なＫＣＮＱ阻害化合物であるＸＥ−９９１及びリノピリジンはＢＫチャネルに作用を示さない。
【０００７】
本発明の要旨
本発明によれば、本発明者はＢＫチャネルのオプンナーとして以前知られていた化合物の特定グループが優れたＫＣＮＱモジュレーション活性を示すことを見出した。
【０００８】
更に、本発明者はこれらの化合物が苦痛、特に神経障害性苦痛の治療又は緩和に特に有用であって、その作用がＫＣＮＱチャネルでのその活性に応答すると考えられることを見出した。
【０００９】
その第一の観点で、本発明は苦痛、特に神経障害性苦痛、慢性頭痛、中枢神経系の障害による苦痛、慢性頭痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹神経痛に関連する又は末梢神経傷害に関連する苦痛の治療又は緩和のために、ＫＣＮＱチャネルに作用することができる化学物質の使用方法に関する。
【００１０】
別の観点によれば、本発明はＫＣＮＱカリウムチャネルのモジュレーターとして、そして特に苦痛の治療、予防又は緩和のために３−置換オキシインドール誘導体の特定グループを使用する方法に関する。
【００１１】
本発明のその他の目的は以下の詳細な説明及び例から当業者によって明らかになるであろう。
【００１２】
発明の詳細な説明
ＫＣＮＱ活性化化合物
その第一の観点で、本発明は苦痛、特に神経障害性苦痛、慢性頭痛、中枢神経　系の障害による苦痛、慢性頭痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹神経痛に関連する又は末梢神経傷害に関連する苦痛の治療又は緩和のために、ＫＣＮＱチャネルを活性化することができる化学物質の使用方法に関する。
【００１３】
本発明の範囲において、ＫＣＮＱ活性化化合物は、その物質の不在下での活性に比べた場合及び生理学的条件で測定された場合、その物質のマイクロモル濃度又は好ましくはサブマイクロモル濃度の存在下にＫＣＮＱチャネルの活性、すなわちチャネルを通過する電流を増加することができる物質である。
【００１４】
増加した活性は、チャネルが生理学的条件下に電流を伝導する任意に付与される膜電位で生理学的条件下で得られる電流の増加として又はＫＣＮＱチャネルの活性化に対する増加した閾値として特に測定することができる。
【００１５】
活性をＫＣＮＱチャネル含有細胞の膜電位で変化を監視する通常の方法によって、たとえば電気生理学的方法によって又はう蛍光変化の記録に基づく方法によって測定することができる。
【００１６】
ＫＣＮＱチャネルは種々のＫＣＮＱチャネルサブユニット、特にＫＣＮＱ１サブユニット、ＫＣＮＱ２サブユニット、ＫＣＮＱ３サブユニット、ＫＣＮＱ４サブユニット及びＫＣＮＱ５サブユニットの連合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって形成される、ホモメリック又はヘテロメリックチャネルであることができる。
【００１７】
本発明の使用に対して好ましいホモメリックＫＣＮＱチャネルはＫＣＮＱ１サブユニットから、ＫＣＮＱ２サブユニットから、ＫＣＮＱ３サブユニットから、ＫＣＮＱ４サブユニットから又はＫＣＮＱ５サブユニットからなるものである。一方、本発明の使用に対して好ましいヘテロメリックＫＣＮＱチャネルはＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ１チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ２チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ３チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ４チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ１及びＫＣＮＱ２チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ１及びＫＣＮＱ３チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ１及びＫＣＮＱ４チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ４チャネルチャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ３及びＫＣＮＱ４チャネルチャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ１及びＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ１及びＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ４チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ１及びＫＣＮＱ３及びＫＣＮＱ４チャネルサブユニットから、ＫＣＮＱ５及びＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３及びＫＣＮＱ４チャネルサブユニットから成るものである。
【００１８】
好ましい実施態様において、ＫＣＮＱ含有細胞の膜電位の監視はパッチクランプ法によって、たとえばＨａｍｉｌｌ，Ｏ．Ｐ． 等，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．１９８１ ３５１ ８５−１００ に記載されているように実施される。
【００１９】
別の好ましい実施態様において、ＫＣＮＱ含有細胞の膜電位の監視は、たとえば国際特許出願（ＷＯ）第９９／１９７２９号、第９９／３１５０３号、第９９／３４２０２号及び第９９／６４５５９号、第９９／６６３２９号、第００／３４７７６号、第００／７１７４２号又は第００／７３４３１号明細書に記載された電気生理学的方法を用いて実施される。
【００２０】
もう一つの好ましい実施態様において、ＫＣＮＱ含有細胞の膜電位の監視は、蛍光方法を用いて実施される。
【００２１】
好ましい実施態様において、ＫＣＮＱ含有細胞のＫＣＮＱチャネルは、当該細胞にとって外因性であるイオンチャネルであり、この細胞は特にヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞、ＨＥＫ２９細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、Ｘｅｎｏｐｕｓｌｅａｖｉｓ卵母細胞（ＸＬＯ）又はＫＣＮＱチャネルを発現することができるすべての他の細胞であってよい。
【００２２】
オキシインドール誘導体
もう一つの観点で、本発明はオキシインドール誘導体及びその使用、すなわち苦痛、特に神経障害性苦痛、慢性頭痛、中枢神経系の障害による苦痛、慢性頭痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹神経痛に関連する又は末梢神経傷害に関連する苦痛の治療又は緩和のためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【００２３】
本発明で使用される３−置換オキシインドール誘導体は、一般式（Ｉ）
【００２４】
【化３】
Figure 2004501192
【００２５】
（式中、
Ｒは水素、ハロゲン又はヒドロキシを示し、
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ は相互に独立して水素、ハロゲン、アルキル、トリ
ハロゲンメチル、フェニル、ｐ−メチル−フェニル又はｐ−トリハロゲンメ
チル−フェニルを示すか、又は
Ｒ１ 及びＲ２ 、Ｒ２ 及びＲ３ 又はＲ３ 及びＲ４ は一緒になってベンゾ縮合環を
形成し、
Ｒ５ は水素又はアルキルを示し、
Ｒ６ はハロゲン又はトリハロゲンメチルを示す。）
によって特徴づけることができる。
【００２６】
好ましい実施態様において、Ｒは水素、フッ素又はヒドロキシ基を示す。
【００２７】
もう一つの好ましい実施態様において、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ は相互に独立して水素、ハロゲン、アルキル又はトリハロゲンメチルを示す。
【００２８】
第三の好ましい実施態様において、Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ が水素であり、Ｒ２ はハロゲン、トリハロゲンメチル又はフェニルを示す。
【００２９】
第四の好ましい実施態様において、Ｒ１ 及びＲ２ 、Ｒ２ 及びＲ３ 又はＲ３ 及びＲ４ は一緒になってベンゾ縮合環を形成する。
【００３０】
第五の好ましい実施態様において、Ｒ５ は水素又はアルキルである。
【００３１】
第六の好ましい実施態様において、Ｒ６ は塩素である。
【００３２】
最も好ましい実施態様において、本発明で使用される３−置換オキシインドール誘導体は、
（＋）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（−）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（− ）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−ブロモ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，６−ビス−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（＋）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（−）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−ブロモ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（３Ｒ）−（−）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−５−ブロモ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−４，６−ビス−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；又は
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オンである。
【００３３】
最も好ましい実施態様において、本発明で使用される３−置換オキシインドール誘導体は
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１）；又は
（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１Ａ）；又は
（３Ｒ）−（−）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１Ｂ）であり、次の構造を有する：
【００３４】
【化４】
Figure 2004501192
【００３５】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。したがって、トリハロゲンメチル基はたとえばトリフルオロメチル及びトリクロロメチル基を示す。
【００３６】
本発明の範囲において、アルキルは一価の飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ１−１８アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ１−６ アルキル；低級アルキル）、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包含する。好ましい実施態様において、アルキルはＣ１−４ アルキルを示し、ブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルを包含する。本発明の好ましい実施態様において、アルキルはＣ１−３ アルキルを示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００３７】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物は、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は、薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を包含している。
【００３８】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機− 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸（ｅｎａｎｔｈｉｃ ａｃｉｄ） に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２− スルホン酸に由来するナフタレン−２− スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン−ｐ− スルホン酸に由来するトルエン−ｐ− スルホン酸塩を包含している。この様な塩は従来公知の方法で製造することができる。
【００３９】
その他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に許容し得るとは考えられていない──は、本発明の化合物及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
【００４０】
本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を包含している。
【００４１】
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩を含む。
【００４２】
本発明の化合物は薬学的に許容し得る溶剤、たとえば水、エタノール等々と共に溶解性形（ｄｉｓｓｏｌｕｂｌｅ ｆｏｒｍｓ）で又は非溶解性形（ｉｎｄｉｓｓｏｌｕｂｌｅ ｆｏｒｍｓ）で提供されてよい。溶解性形は水和された形、たとえば一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物等を包含してよい。一般に、溶解性形は本発明の目的のための非溶解性形に相当するものと考えられる。
【００４３】
製造方法
本発明の３−置換オキシインドール誘導体は通常の化学合成法、たとえば欧州特許第７４７３５４号明細書に記載された方法によって製造することができる。本発明の処理のための出発化合物は公知であるか又は市販の化合物から常法で容易に製造することができる。
【００４４】
ここに記載される反応の最終生成物は通常の処理、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等々によって単離することができる。
【００４５】
薬学的調合物
更に、ある観点によれば、本発明は一般式Ｉで表わされる３−置換オキシインドール誘導体又はその薬学的許容し得る付加塩をヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は状態───この疾患又は障害又は状態はＫＣＮＱチャネルのモジュレーションに応答する───の治療、予防又は緩和のための薬学的調合物の製造に使用する方法関する。
【００４６】
別の観点によれば、本発明は一般式Ｉで表わされる３−置換オキシインドール誘導体の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共にＫＣＮＱチャネルのモジュレーションに応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和のために含有する薬学的調合物を提供する。
【００４７】
好ましい実施態様において、疾患、障害又は状態はＣＮＳの疾患又は不都合な状態である。
【００４８】
更に、好ましい実施態様において、疾患、障害又は状態は疾患、障害又は状態が情動障害、アルツハイマー病、不安、運動失調、外傷に起因するＣＮＳ損傷、脳卒中、神経変性病又は疾患、認識欠損、強迫神経症（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ） 、痴呆症、ＨＩＶ痴呆症、うつ病、ハッチングトン病、躁病、認識障害、記憶損傷、記憶障害、記憶機能障害、行動障害、運動障害、神経変性疾患、パーキンソン病及びパーキンソン様運動障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症、脊髄損傷、脳卒中、トルサード・ド・ポワント、振せん、筋痙攣、発作、痙攣、癲癇、苦痛、神経障害性苦痛、中枢神経系の障害による苦痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹神経痛に関連する又は末梢神経傷害に関連する苦痛又は薬物嗜癖を包む。
【００４９】
もう一つの好ましい実施態様において、疾患、障害又は状態は心不全、心筋症、不整脈、心虚血、ＱＴ延長症候群、行動障害、又は運動障害、筋痙攣、尿失禁、重症筋無力症、喘息、偏頭痛、緊張性頭痛、腸障害、炎症障害、潰瘍性大腸（結腸）炎、クローン病、クロイツヤコブ病、眼の状態、進行性聴覚損失又は耳鳴、熱、多発性硬化症、糖尿病又は転移性腫瘍成長、閉塞性又は炎症性気道疾患、気道過敏症、塵肺症、たとえばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉症、テイロウシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ） 、鉄症、珪肺症、喫煙症、綿肺症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症の悪化又は嚢胞性線維症に関連するものである。
【００５０】
またその他の好ましい実施態様において、３−置換オキシインドール誘導体は偏頭痛、緊張性頭痛、進行性聴覚損失、耳鳴、癲癇性発作、又は心臓不整脈の治療、予防又は緩和に使用される。
【００５１】
本発明の３−置換オキシインドール誘導体を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【００５２】
好ましい具体例において、本発明は更に本発明の３−置換オキシインドール誘導体を薬学的に許容し得るキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）技術上周知のかつ使用される予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【００５３】
本発明の薬学的調合物を脂肪の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
【００５４】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
【００５５】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【００５６】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【００５７】
治療の方法
もう一つの観点において、本発明は、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾患又は状態─────この障害又は疾患又は状態はＫＣＮＱチャネルのモジュレーションに応答する─────の予防、治療又は緩和方法において、本発明の一般式Ｉで表わされる３−置換オキシインドール誘導体の治療上有効な量がこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与されることを特徴とする、上記方法に関する。
【００５８】
さらに好ましい実施態様において、疾患、障害又は状態は疾患、障害又は状態が情動障害、アルツハイマー病、不安、運動失調、外傷に起因するＣＮＳ損傷、脳卒中、神経変性病又は疾患、認識欠損、強迫神経症（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ） 、痴呆症、ＨＩＶ痴呆症、うつ病、ハッチングトン病、躁病、認識障害、記憶損傷、記憶障害、記憶機能障害、行動障害、運動障害、神経変性疾患、パーキンソン病及びパーキンソン様運動障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症、脊髄損傷、脳卒中、トルサード・ド・ポワント、振せん、筋痙攣、発作、痙攣、癲癇、苦痛、神経障害性苦痛、中枢神経系の障害による苦痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹神経痛に関連する又は末梢神経傷害に関連する苦痛又は薬物嗜癖を包む。
【００５９】
もう一つの好ましい実施態様において、疾患、障害又は状態は心不全、心筋症、不整脈、心虚血、ＱＴ延長症候群、行動障害、又は運動障害、筋痙攣、尿失禁、重症筋無力症、喘息、偏頭痛、緊張性頭痛、腸障害、炎症障害、潰瘍性大腸（結腸）炎、クローン病、クロイツヤコブ病、眼の状態、進行性聴覚損失又は耳鳴、熱、多発性硬化症、糖尿病又は転移性腫瘍成長、閉塞性又は炎症性気道疾患、気道過敏症、塵肺症、たとえばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉症、テイロウシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ） 、鉄症、珪肺症、喫煙症、綿肺症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症の悪化又は嚢胞性線維症に関連するものである。
【００６０】
またその他の好ましい実施態様において、３−置換オキシインドール誘導体は偏頭痛、緊張性頭痛、進行性聴覚損失、耳鳴、癲癇性発作、又は心臓不整脈の治療、予防又は緩和に使用される。
【００６１】
適する投薬量範囲は通常、投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基づいて１日０．１〜１０００ｍｇ、１０〜５００ｍｇ、特に３０〜１００ｍｇであると現在考えられている。
【００６２】
満足な結果は、ある場合、０．００５ｍｇ／ｋｇ静脈内、及び０．０１ｍｇ／ｋｇ腹腔内ほどの低い投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は、約１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ静脈内及び約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内である。
【００６３】
生物学的活性
本発明によれば、上記式Ｉで表わされる３−置換オキシインドール誘導体はＫＣＮＱカリウムチャネルのモジュレーターとして有用であることが分かった。
【００６４】
現在、５つのこのチャネルは公知であり、すなわちＫＣＮＱ１チャンネル、ＫＣＮＱ２チャンネル、ＫＣＮＱ３チャンネル、ＫＣＮＱ４チャンネル及びＫＣＮＱ５チャンネル、並びにそのヘテロメリック組み合わせである。更にモジュレトリー活性は阻害性（すなわち阻害活性）であるか又は刺激する（すなわち活性を活性化する）ことができる。
【００６５】
好ましい実施態様において、本発明の３−置換オキシインドール誘導体はＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４及び（又は）ＫＣＮＱ５カリウムチャネル、並びにそのヘテロメリック組み合わせで活性の刺激を示す。
【００６６】
モジュレトリー活性は常法、たとえば当該技術分野で周知の結合又は活性法を用いて又は実施例に記載されているように測定することができる。
【００６７】
図面の簡単な説明
本発明を添付の図によって更に説明する：
図１は化合物１（それぞれ０．１、０．３、１．３及び１０μＭ）によってＨＥＫ−２９３細胞中で安定に発現されるＫＣＮＱ４の薬用量依存活性化を示す［電流； Ｉ／ｎＡ対時間／ 秒］。
【００６８】
図２は３μＭの化合物１によって誘発されたＩＶ関係（ＩＶ ｒｅｌａｔｉｏｎ）及び活性　化曲線中での変化を示す。
【００６９】
図３は化合物１によってＫＣＮＱ４発現細胞の過分極を示す。
【００７０】
図４は化合物１によってＨＥＫ−２９３細胞中で安定に発現されるＫＣＮＱ５の活性化を示す［電流； Ｉ／ｎＡ対時間／ 秒］。
【００７１】
実施例
本発明を更に例にしたがって説明するが、これらは請求項に記載された本発明の範囲を何ら限定することを意図しない。
【００７２】
例１
ＨＥＫ−２９３細胞中でＫＣＮＱ４及びＫＣＮＱ５チャネルの安定発現
ＫＣＮＱ４及びＫＣＮＱ５を哺乳類発現ベクターｐＮＳ１ｎ（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ）、ｐｃＤＮＡ３Ｎｅｏの注文でつくられた誘導体（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローン化する。ＨＥＫ−２９３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ） を５％ＣＯ２ 中で３７℃で１０％ＦＣＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で培養する。
【００７３】
トランスフェクションの１日前に、１０６ 細胞を細胞培養Ｔ２５フラスコ（Ｎｕｎｃ．）中に植菌する。細胞を２．５μｇのプラスミドｐＮＳ１ｎ− ＫＣＮＱ４で又は２．５μｇのプラスミドｐＮＳ１ｎ− ＫＣＮＱ５でリポフェクタミン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて製造業者の指示書にしたがってトランスフェクトする。ｐＮＳ１ｎ− ＫＣＮＱ４で又はｐＮＳ１ｎ− ＫＣＮＱ５でトランスフェクトされた細胞を０．５ｍｇ／ｍｌのゲネチシン（Ｇ４１８；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充された培地で選択する。
【００７４】
単一コロニーを採取し、これらが安定であるとみなされた後の５継代の間選択培地で増殖させる。ついで細胞を選択試剤の不在下に通常の培地で培養する。
【００７５】
機能的ＫＣＮＱ４チャネル又はＫＣＮＱ５チャネルの発現をパッチクランプ測定法（ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ） によって証明する。
【００７６】
例２
電気生理学
この例によって例１に記載したように得られたＫＣＮＱ４又はＫＣＮＱ５含有細胞の電気生理学活性を例示する。この際本発明の典型的化合物として欧州特許第７４７、３５４号明細書の例１４の記載にしたがって得られた（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン（化合物１）を使用する。
【００７７】
トランスフェクトした細胞を小記録チエンバーに移つされたガラスカバースリップ（Ф＝３ｍｍ）上で培養する。毎秒毎にチエンバー容量（１５μＬ）の完全な交換が生じる１ｍｌ／分の速度でこのチエンバーに細胞外溶液を注入する。
【００７８】
全細胞電流をＨＥＫＡＥＰＣ−９増幅器及び先端抵抗１．５−３ＭΩを有するボロシリケートガラスマイクロピペットを用いて記録する。連続抵抗は５ｍΩ以下であり、実験の間おおかた一定を保ち、７０％補償される。電流は漏れ控除されない。
【００７９】
すべての実験を室温（２１−２５℃）で実施する。Ｉｇｏｒソフトウエアー（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ， Ｌａｋｅ Ｏｓｗｅｇｏ， ＯＲ） を分析に使用する。
【００８０】
化合物１は線によって示した間隔で浴溶液中に及び図１−４に挙げられた濃度（μＭ）で存在する。
【００８１】
浴濃度は１４４ｍＭＮａＣｌ、４ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ２ 、１ｍＭＭｇＣｌ２ 及び１０ｍＭＨＥＰＥＳから成る（７．４に調整されたｐＨ）。ピペット溶液は１４４ｍＭＫＣｌ、５．４ｍＭＣａＣｌ２ 、１．８ｍＭＭｇＣｌ２ 、４ｍＭＮａＡＴＰ、０．４ｍＭＧＴＰ、１０ｍＭＥＧＴＡ及び１０ｍＭＨＥＰＥＳから成る（７．２に調整されたｐＨ）。
【００８２】
ＫＣＮＱ４の薬用量依存活性化（図１参照）
電流をパッチクランプ法の全細胞立体配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を用いて電圧モード中で測定する。維持電位は−９０ｍＶであり、電流を５秒毎に繰り返して１秒脱分極工程によって−４０ｍＶを引き出し、ついで５００ｍ 秒（ｍｓｅｃｏｎｄ） 工程によって−６０ｍＶを引き出す（上方の図）。中央の図は化合物１の指示濃度の不在（コントロール）及び存在下で記録された電流トレースを示す。下方の図は時間の関数として（中央の図で矢印で示された）−４０ｍＶへの工程の最後で記録された電流を用いた実験の時間経過を示す。
【００８３】
この実験の結果を図１に示す。
【００８４】
ＩＶ　関係及び活性化曲線での変化（図２）
実験条件は上述した通りであるが、この実験で脱分極化電位は、短時間の内部末端電流が記録される−１２０ｍＶに下げる前に−１２０ｍＶから＋４０ｍＶの範囲にある。
【００８５】
３μＭの化合物１の不在（コントロール）及び存在下での電流トレースを、−１２０，−９０，−６０，−３０，０及び＋３０ｍＶへの工程に関して示す。上方の右図は脱分極化電位の関数としてプラトー（ｐｌａｔｅａｕ）で測定された電流の大きさを示す。
【００８６】
化合物の不在下でのＩＶ関係を白丸で示す。一方、３μＭの化合物１の存在下でのＩＶ曲線を黒丸で示す。下方の右図は先行する活性化電位の関数として末端電流の最大の大きさを示す（白丸：コントロール、黒丸：３μＭの化合物１）。
【００８７】
この実験の結果を図２に示す。
【００８８】
ＫＣＮＱ４発現細胞の過分極（図３）
パッチクランプ法の全細胞立体配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を用いて、膜電位を電流クランプモードで測定する。約−６０ｍＶの活動していない膜電位をこの細胞から予め記録し、ついで浴溶液に１０μＭの化合物１を添加して膜電位の過分極を−８３ｍＶに誘導する。
【００８９】
化合物１の洗浄除去後、膜電位を−６９ｍＶに戻し、ついで１０μＭレチガビン、ＫＣＮＱ活性剤の添加がより速いが、より小さい過分極を−７６ｍＶの膜電位に誘導する。
【００９０】
レチガビンの洗浄除去後、１０μＭのＸＥ−９９１、強力なＫＣＮＱ阻害化合物を添加し、これが脱分極を−１２ｍＶ（この膜電位は洗浄除去の際にコントロールレベルへ極めてゆっくり戻る）に誘導する。
【００９１】
化合物は線によって示された時間の間浴溶液中に存在する。
【００９２】
この実験の結果は図３に示す。
【００９３】
ＨＥＫ−２９３細胞の活性化（図４）
電流を全細胞電圧クランプ立体配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）にクランプされた細胞パッチから測定する。保持電位は−９０ｍＶであり、電流を２秒脱分極工程によって−３０ｍＶに、ついで５００ｍ秒（ｍｓｅｃｏｎｄ）工程によって−６０ｍＶに活性化する（上方の図）。
【００９４】
参考Ｍ電流遮断剤ＸＥ−９９１の１０μＭの不在（コントロール）及び存在下で記録された電流を左図に示す。右図にＸＥ−９９１の洗浄除去後、１０μＭの化合物１による同一細胞への活性化を示す。ＸＥ−９９１による阻害は完全に元に戻ることができず、それ故に化合物１の添加直前に測定されたコントロール電流は最初のコントロール電流よりも小さい。
【００９５】
この実験の結果を図４に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は化合物１（それぞれ０．１、０．３、１．３及び１０μＭ）によってＨＥＫ−２９３細胞中で安定に発現されるＫＣＮＱ４の薬用量依存活性化を示す［電流； Ｉ／ｎＡ対時間／ 秒］。
【図２】
図２は２μＭの化合物１によって誘発されたＩＶ関係（ＩＶ ｒｅｌａｔｉｏｎ）及び活性　化曲線中での変化を示す。
【図３】
図３は化合物１によってＫＣＮＱ４発現細胞の過分極を示す。
【図４】
図４は化合物１によってＨＥＫ−２９３細胞中で安定に発現されるＫＣＮＱ５の活性化を示す［電流； Ｉ／ｎＡ対時間／ 秒］。

Claims (15)

  1. 苦痛、特に神経障害性苦痛、慢性頭痛、中枢神経系の障害による苦痛、慢性頭痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹神経痛に関連する又は末梢神経傷害に関連する苦痛の治療又は緩和のために、ＫＣＮＱチャネルを活性化することができる化学物質の使用方法。
  2. ＫＣＮＱチャネルのモジュレーションに応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和のために少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に、一般式（Ｉ）
    Figure 2004501192
    （式中、
    Ｒは水素、ハロゲン又はヒドロキシを示し、
    Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ は相互に独立して水素、ハロゲン、アルキル、トリ
    ハロゲンメチル、フェニル、ｐ−メチル−フェニル又はｐ−トリハロゲンメ
    チル−フェニルを示すか、又は
    Ｒ１ 及びＲ２ 、Ｒ２ 及びＲ３ 又はＲ３ 及びＲ４ は一緒になってベンゾ縮合環を
    形成し、
    Ｒ５ は水素又はアルキルを示し、
    Ｒ６ はハロゲン又はトリハロゲンメチルを示す。）
    で表わされる３−置換オキシインドール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を含有する薬学的調合物。
  3. Ｒが水素、ハロゲン又はヒドロキシを示し、
    Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ は相互に独立して水素、ハロゲン、アルキル、トリハ
    ロゲンメチル、フェニル、ｐ−メチル−フェニル又はｐ−トリハロゲンメチル
    −フェニルを示し、そして
    Ｒ１ 及びＲ４ が水素である場合、Ｒ２ 又はＲ３ はフェニル、ｐ−メチル−フェ
    ニル又はｐ−トリハロゲンメチル−フェニルを示すか、又は
    Ｒ１ 及びＲ２ 、Ｒ２ 及びＲ３ 又はＲ３ 及びＲ４ が一緒になってベンゾ縮合環を形
    成し、
    Ｒ５ が水素又はアルキルを示し、
    Ｒ６ がハロゲン又はトリハロゲンメチルを示す、
    請求項１記載の薬学的調合物。
  4. Ｒ１ 、Ｒ３ 及びＲ４ が水素を示し、Ｒ２ がハロゲン、トリハロゲンメチル又はフェニルを示す、請求項１記載の薬学的調合物。
  5. Ｒ１ 及びＲ２ 、Ｒ２ 及びＲ３ 又はＲ３ 及びＲ４ が一緒になってベンゾ縮合環を形成する、請求項１記載の薬学的調合物。
  6. Ｒ５ が水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
  7. Ｒ６ が塩素である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
  8. 本発明で使用される３−置換オキシインドール誘導体が、
    （＋）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （−）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （− ）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−ブロモ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，６−ビス−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （＋）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （−）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−ブロモ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （３Ｒ）−（−）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−５−ブロモ−２Ｈ−インドール−２−オン；
    （±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−４，６−ビス−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；又は
    （±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
    又はその薬学的に許容し得る付加塩である、請求項１記載の薬学的調合物。
  9. 疾患、障害又は状態がＣＮＳの疾患又は不都合な状態である、請求項１〜７のいずれかに記載の薬学的調合物。
  10. 疾患、障害又は状態が情動障害、アルツハイマー病、不安、運動失調、外傷に起因するＣＮＳ損傷、脳卒中、神経変性病又は疾患、認識欠損、強迫神経症（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ） 、痴呆症、ＨＩＶ痴呆症、うつ病、ハッチングトン病、躁病、認識障害、記憶損傷、記憶障害、記憶機能障害、行動障害、運動障害、神経変性疾患、パーキンソン病及びパーキンソン様運動障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症、脊髄損傷、脳卒中、トルサード・ド・ポワント、振せん、筋痙攣、発作、痙攣、癲癇、苦痛、神経障害性苦痛、中枢神経系の障害による苦痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹神経痛に関連する又は末梢神経傷害に関連する苦痛又は薬物嗜癖である、請求項８記載の薬学的調合物。
  11. 疾患、障害又は状態が心不全、心筋症、不整脈、心虚血、ＱＴ延長症候群、行動障害、又は運動障害、筋痙攣、尿失禁、重症筋無力症、喘息、偏頭痛、緊張性頭痛、腸障害、炎症障害、潰瘍性大腸（結腸）炎、クローン病、クロイツヤコブ病、眼の状態、進行性聴覚損失又は耳鳴、熱、多発性硬化症、糖尿病又は転移性腫瘍成長、閉塞性又は炎症性気道疾患、気道過敏症、塵肺症、たとえばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉症、テイロウシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ） 、鉄症、珪肺症、喫煙症、綿肺症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症の悪化又は嚢胞性線維症である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
  12. ヒトを含めた動物生体の障害、疾患又は状態（この障害、疾患又は状態はＫＣＮＱチャネルのモジュレーションに応答する）の治療、予防又は緩和方法であって、一般式（Ｉ）
    Figure 2004501192
    （式中、
    Ｒは水素、ハロゲン又はヒドロキシを示し、
    Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 及びＲ４ は相互に独立して水素、ハロゲン、アルキル、トリ
    ハロゲンメチル、フェニル、ｐ−メチル−フェニル又はｐ−トリハロゲンメ
    チル−フェニルを示すか、又は
    Ｒ１ 及びＲ２ 、Ｒ２ 及びＲ３ 又はＲ３ 及びＲ４ は一緒になってベンゾ縮合環を　　形成し、
    Ｒ５ は水素又はアルキルを示し、
    Ｒ６ はハロゲン又はトリハロゲンメチルを示す。）
    で表わされる３−置換オキシインドール誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程から成ることを特徴とする、上記方法。
  13. 疾患、障害又は状態がＣＮＳの疾患又は不都合な状態である、請求項１２記載の方法。
  14. 疾患、障害又は状態が情動障害、アルツハイマー病、不安、運動失調、外傷に起因するＣＮＳ損傷、脳卒中、神経変性病又は疾患、認識欠損、強迫神経症（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ） 、痴呆症、ＨＩＶ痴呆症、うつ病、ハッチングトン病、躁病、認識障害、記憶損傷、記憶障害、記憶機能障害、行動障害、運動障害、神経変性疾患、パーキンソン病及びパーキンソン様運動障害、恐怖症、ピック病、精神病、双極性障害、統合失調症、脊髄損傷、脳卒中、トルサード・ド・ポワント、振せん、筋痙攣、発作、痙攣、癲癇、苦痛、神経障害性苦痛、中枢神経系の障害による苦痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹神経痛に関連する又は末梢神経傷害に関連する苦痛又は薬物嗜癖である、請求項１３記載の方法。
  15. 疾患、障害又は状態が心不全、心筋症、不整脈、心虚血、ＱＴ延長症候群、行動障害、又は運動障害、筋痙攣、尿失禁、重症筋無力症、喘息、偏頭痛、緊張性頭痛、腸障害、炎症障害、潰瘍性大腸（結腸）炎、クローン病、クロイツヤコブ病、眼の状態、進行性聴覚損失又は耳鳴、熱、多発性硬化症、糖尿病又は転移性腫瘍成長、閉塞性又は炎症性気道疾患、気道過敏症、塵肺症、たとえばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉症、テイロウシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ） 、鉄症、珪肺症、喫煙症、綿肺症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症の悪化又は嚢胞性線維症である、請求項１２記載の方法。
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