JP2024513500A - Ｔａａｒ１及びセロトニン調節剤、及び医薬組成物、並びにそれらの使用方法 - Google Patents

Ｔａａｒ１及びセロトニン調節剤、及び医薬組成物、並びにそれらの使用方法 Download PDF

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Abstract

本明細書において、式（Ｉ）：TIFF2024513500000267.tif42161[式中、変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８）の値は、本明細書に開示される通りである]の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。本明細書にはまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びに、化合物、その薬学的に許容される塩及びそれらの医薬組成物を、例えば、神経又は精神疾患若しくは障害を治療するために使用する方法も提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０２１年４月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／１７３，３６８号の利益を主張するものである。上記出願の全教示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、化合物、医薬組成物、及びそれらの使用方法に関し、神経又は精神疾患若しくは障害を治療する方法を含む。
神経又は精神疾患及び障害の治療は、通常、特定の神経伝達物質部位を標的とする。例えば、Ｄ２ドーパミン受容体は、様々な神経又は精神疾患若しくは障害を治療するために使用される典型的及び非典型的抗精神病薬両方の主要な標的となっている。非特許文献１。しかし、Ｄ２ドーパミン受容体を標的とする薬物の多くは、重篤又は潜在的に生命を脅かす副作用を引き起こす可能性がある。非特許文献１。非Ｄ２ドーパミン受容体の作用機序に関する数十年の研究にもかかわらず、安全且つ有効な非Ｄ２ドーパミン受容体療法の開発は困難であった。非特許文献２。グルタミン酸作動性、セロトニン作動性、コリン作動性、神経ペプチド作動性、ホルモンベース、ドーパミン作動性、代謝性、ビタミン／自然療法性、ヒスタミン作動性、感染／炎症ベース、及びそれ以外にも統合失調症を治療するための多種多様な機構を用いて１９７０年～２０１７年に実施された２５０の研究を含め、統合失調症（多くの神経又は精神疾患及び障害の１つとして）の実験的治療に関連する文献の包括的な再調査を行った後、Ｇｉｒｇｉｓは次のように述べた、「ＮＭＤＡ及びα７ニコチン性受容体のアロステリック調節など、いくつかの有望な［非Ｄ２ドーパミン受容体］標的があるにもかかわらず、この再調査に含まれる機構として新規の実験的治療法のいずれかが、統合失調症の治療に確実に有効であり、臨床使用できる状態にあると確信を持って言うことはできない」。
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＮＡＴＵＲＥ ５５５，２６９－２７３（２０１８） Ｇｉｒｇｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＩＣ ＲＥＳ．（２０１８），ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊｐｓｙｃｈｉｒｅｓ．２０１８．０７．００６
従って、神経並びに精神疾患及び障害を治療するための治療薬が求められている。
一態様では、本開示は、式Ｉ：
Figure 2024513500000002
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数（例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、Ｒ１、Ｒ２）の値は、本明細書に開示される通りである。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物と、１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様では、本開示は、本開示の化合物と、１種又は複数種の追加の治療薬を含む医薬組合せを提供する。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象の神経又は精神疾患若しくは障害、例えば、本明細書に開示される神経又は精神疾患若しくは障害を治療する方法であって、本開示の化合物、又は本明細書に開示される医薬組成物若しくは組合せを治療有効量で対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるＴＡＡＲ１をアゴナイズする方法であって、本開示の化合物、又は本明細書に開示される医薬組成物若しくは組合せを、対象におけるＴＡＡＲ１をアゴナイズするのに十分な量で対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象における５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ７、又は５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７をアンタゴナイズする方法であって、本開示の化合物、又は本明細書に開示される医薬組成物若しくは組合せを、対象における５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ７、又は５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７をそれぞれアンタゴナイズするのに十分な量で対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、対象における本明細書に開示される疾患又は障害（例えば、神経又は精神疾患若しくは障害）を治療するのに使用するための、本開示の化合物、又は本明細書に開示される医薬組成物若しくは組合せを提供する。別の態様は、本明細書に開示される疾患又は障害（例えば、神経又は精神疾患若しくは障害）を治療するための薬剤の製造を目的とする、本開示の化合物、又は本明細書に開示される医薬組成物若しくは組合せの使用である。
以下に実施形態を説明する。
本開示の解釈を助けるための定義を本明細書に提供する。必要に応じて、単数形で使用される用語には複数形も含まれる。文脈から明らかに別の趣旨が指示されない限り、本明細書で使用される用語は、下記の意味を有する。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書中で提供されるあらゆる例、又は例示を表す表現（例えば、「など」）の使用は、単に本開示をより明らかにすることを意図するに過ぎず、それ以外に請求される本開示の範囲に制限を課すものではない。
定義
本開示に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の用語は、本明細書において別段の指示がない限り、又は文脈から明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含するように解釈されるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、指定数の炭素原子、及び一般式ＣｎＨ２ｎ＋１を有する分岐鎖又は直鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。従って、用語「（Ｃ１～Ｃ６）アルキル」は、ｎが１、２、３、４、５又は６である一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の分岐鎖又は直鎖の、一価炭化水素基を指す。アルキルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ネオペンチル、３，３－ジメチルプロピル、ヘキシル、２－メチルペンチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、且つ２～４個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の一価炭化水素ラジカル（即ち、Ｃ２～Ｃ４アルケニル）を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、及びブタジエニル（１，２－ブタジエニル、及び１，３－ブタジエニルなど）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、且つ２～４個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の一価炭化水素ラジカル（即ち、Ｃ２～Ｃ４アルキニル）を指す。用語「アルキニル」は、１つの三重結合と１つの二重結合を有する基も含む。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素結合原子を介して結合されたアルキルラジカルを指し、ここで、アルキルは、本明細書に記載される通りである。「（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ」とは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルが、酸素結合原子を介して結合しているアルコキシ基を指す。アルコキシ基の例として、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、並びにブトキシ（例えば、ｔ－ブトキシ）が挙げられる。
本明細書で使用される「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。一部の実施形態では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ又はブロモである。一部の実施形態では、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。一部の実施形態では、ハロゲンはフルオロである。
本明細書で使用される「ハロアルキル」は、１又は複数個の水素原子が各々独立に、ハロゲンで置換されているアルキルラジカルを指し、ここで、アルキル及びハロゲンは、本明細書に記載される通りである。「ハロアルキル」は、モノ、ポリ及びペルハロアルキル基を含む。「（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル」は、１又は複数個の水素原子が各々独立に、ハロゲンで置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルを指す。ハロアルキルの例として、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」は、酸素結合原子を介して結合されたハロアルキルラジカルを指し、ここで、ハロアルキルは、本明細書に記載される通りである。「（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ」とは、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルが酸素結合原子を介して結合されているハロアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの例として、限定はされないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書で使用される「シアノ」又は「－ＣＮ」は、－Ｃ≡Ｎを意味する。
本明細書で使用される用語「置換された」は、少なくとも１（例えば、１、２、３、４、５、６など、１～５、１～３、１又は２）個の水素原子が非水素置換基で置換されていることを意味するが、但し、この場合、正常原子価が維持され、置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。別段の指示がない限り、「任意選択的に置換された」基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、また、任意の所与の構造における１つ以上の位置が、指定された基から選択される１つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同一でも異なっていてもよい。或いは、「任意選択的に置換された基」は、置換されていなくてもよい。
本開示の化合物中に窒素原子が存在する場合、窒素原子は、酸化剤で処理することにより、独立にＮ－オキシドに変換され得る（例えば、ｍＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）を用いて、本開示の他の化合物を得る。従って、表示され、請求の範囲に記載される窒素原子は、表示される窒素、及びそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含するとみなされる。
化合物のいずれかの構成要素又は式中に変数が２回以上出現する場合、各出現時のその定義は、他の全ての出現時の定義から独立している。従って、例えば、式Ｉの化合物における各Ｒ３の値は、他の全ての出現から独立しており、Ｃ（Ｒ３）２のそうした１つの出現は、Ｃ（Ｈ）２又はＣ（ＣＨ３）（Ｈ）となり得る。
置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容可能である。
当業者であれば、例えば、分子中のケトン（Ｃ（Ｈ）Ｃ（Ｏ））基が、そのエノール型（－Ｃ＝Ｃ（ＯＨ））に互変異性化し得ることを理解するであろう。本開示は、構造がそれらのうちの１つだけを表す場合であっても、全ての可能な互変異性体を網羅することを意図する。
「薬学的に許容される」という語句は、その語句が修飾する物質又は組成物が、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなくヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適したものでなければならず、しかも、妥当な利益／リスク比に相応することを意味する。物質が、組成物又は製剤の一部である場合、その物質は、組成物又は製剤中の他の成分と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならない。
他に明記されない限り、用語「本開示の化合物」は、本明細書に描かれる任意の構造式の化合物（例えば、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の部分式の化合物、例えば、式Ｉ（Ａ）、Ｉ（Ｂ）、ＩＩ、ＩＩＩ（Ａ）、ＩＩＩ（Ｂ）、ＩＩＩ（Ｃ）、ＩＩＩ（Ｄ）、ＩＩＩ（Ｅ）、ＩＩＩ（Ｆ）、ＩＩＩ（Ｇ）、ＩＩＩ（Ｈ）、ＩＶ、Ｖ（Ａ）、Ｖ（Ｂ）、Ｖ（Ｃ）、Ｖ（Ｄ）、Ｖ（Ｅ）、Ｖ（Ｆ）、Ｖ（Ｇ）、及び／又はＶ（Ｈ）の化合物）、並びに異性体、例えば、立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びラセミ体など）、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアトロプ異性体など）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換物など）、並びにそれらの本質的に形成された部分（例えば、多形体及び／又は溶媒和物、例えば水和物）を指す。塩を形成することができる部分が存在する場合、塩、特に薬学的に許容される塩も含まれる。
本開示の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル平面（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ－ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９－１１９０に記載される通り）を有してもよく、ラセミ混合物、個々の異性体（例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体、幾何異性体、配座異性体（回転異性体及びアトロプ異性体）、互変異性体）並びに中間体混合物として存在してもよく、それらの全ての考えられる異性体及び混合物が本開示に含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置及び立体配置が異なる様々な化合物を指す。
「鏡像異性体」は、一対の立体異性体で、互いに重ね合わせることできない鏡像である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「ラセミ体」又は「ラセミ（の）」は、適切であれば、ラセミ混合物を呼称するために使用される。本開示の化合物について立体化学を示す場合、２つのキラル中心の既知の相対及び絶対配置を有する単一の立体異性体が、通常のＲＳ系（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））を用いて示され；既知の相対配置を有するが、絶対配置が不明な単一の立体異性体は、アスタリスク記号で示され（例えば、（Ｒ＊）、（Ｓ＊）、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））；ラセミ体は、２文字を用いて示される（例えば、（１Ｒ，２Ｒ）と（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物としての（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）と（１Ｓ，２Ｒ））のラセミ混合物としての（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有し、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン－インゴールド－プレローグＲ－Ｓ表記法（Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓ ｓｙｓｔｅｍ）に従って表記することができる。
化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかによって表記され得る。分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（－）と示すことができる。これに代わり又は加えて、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣを介した対応する鏡像異性体／ジアステレオマーのそれぞれの保持時間によって定義することができる。
本明細書で使用されるラセミ、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）及びスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又は鏡像異性体として純粋な化合物の図式表現は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２：１１４－１２０（１９８５）から採用した表示の修正バージョンであり：単純な線は、立体化学に関する情報を提供するものではなく、接続性のみを示し；実線及び破線の楔形は、キラル要素の絶対配置を示すために使用され；実線及び破線の太線は、不確定な絶対配置の相対立体化学を示すものであった。例えば、図式表現：
Figure 2024513500000003
 は、鏡像異性体、即ち、以下の２つの表現：
Figure 2024513500000004
 のいずれかを任意の比で示し、同様に、
Figure 2024513500000005
 は
Figure 2024513500000006
 の別の鏡像異性体であり、これは、以下の２つの表現：
Figure 2024513500000007
 のいずれかを任意の比で示すのに対し、表現：
Figure 2024513500000008
は、描かれた絶対配置を有する単一の鏡像異性体、例えば、上の図の（Ｒ）－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミンを示す。
組成物の「鏡像体過剰率」又は「％鏡像体過剰率」又は「％ｅｅ」は、以下に示す式を用いて算出することができる。以下に示す例では、組成物は、９０％の一方の鏡像異性体、例えば、Ｓ鏡像異性体と、１０％の他方の鏡像異性体、例えば、Ｒ鏡像異性体を含有する。この例では、％ｅｅ＝（９０－１０）／１００＝８０％である。従って、９０％の一方の鏡像異性体と、１０％の他方の鏡像異性体を含有する組成物は、８０％の鏡像異性体過剰を有すると言う。本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、７５％、９０％、９５％、又は９９％の鏡像体過剰率の本開示の化合物を含有する。本明細書に記載されるいくつかの組成物、特に、単一のキラル中心を有する本開示の化合物、例えば、上に描かれた７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミンなどを含有する組成物は、少なくとも約５０％、７５％、９０％、９５％、又は９９％の鏡像体過剰率Ｓの鏡像異性体を含有する。換言すれば、組成物は、Ｒ鏡像異性体に対して過剰のＳ鏡像異性体を含有する。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物、特に、単一のキラル中心を有する本開示の化合物、例えば、上に描かれた７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミンなどを含有する組成物は、少なくとも約５０％、７５％、９０％、９５％、又は９９％の鏡像体過剰率のＲ鏡像異性体を含有する。換言すれば、組成物は、Ｓ鏡像異性体に対して過剰のＲ鏡像異性体を含有する。
例えば、異性体（例えば、ジアステレオマー）／鏡像異性体は、一部の実施形態では、対応する異性体（例えば、ジアステレオマー）／鏡像異性体を実質的に含まずに提供することができ、これは、「光学的に富化された」、「鏡像異性的に富化された」、「鏡像異性的に純粋な」及び「非ラセミ」と呼ぶことができ、これらは全て本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、１つの異性体（例えば、ジアステレオマー）／鏡像異性体の重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中の該当する１つの異性体（例えば、ジアステレオマー）／鏡像異性体の量よりも大きい（例えば、重量で１：１を超える）組成物を指す。例えば、Ｓ鏡像異性体の鏡像異性的に富化された調製物とは、Ｒ鏡像異性体に対して約５０重量％を超えるＳ鏡像異性体、例えば、少なくとも約７５重量％、さらには少なくとも約８０重量％のＳ鏡像異性体を有する化合物の調製物を意味する。一部の実施形態では、富化は、約８０重量％をはるかに超えてもよく、「実質的に鏡像異性的に富化された」、「実質的に鏡像異性的に純粋な」又は「実質的に非ラセミ」調製物を提供し得るが、これは、他の異性体に対して少なくとも約８５重量％の一方の鏡像異性体（例えば、ジアステレオマー／鏡像異性体、例えば少なくとも約９０重量％、さらには少なくとも９５重量％以上を有する開示の化合物の調製物を指す。特定の実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも約９０重量％の１つの鏡像異性体から構成される。他の実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、又は９９重量％の１つの鏡像異性体から構成される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％超、若しくはそれ以上のジアステレオマー又は鏡像体過剰率（例えば、鏡像体過剰率）で存在する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約５５％～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％超、約６５％～約９９．５％超、約７０％～約９９．５％超、約７５％～約９９．５％超、約８０％～約９９．５％超、約８５％～約９９．５％超、約９０％～約９９．５％超、約９５％～約９９．５％超、約９６％～約９９．５％超、約９７％～約９９．５％超、約９８％～約９９．５％超、約９９％超超～約９９．５％超、又はそれ以上のジアステレオマー又は鏡像体過剰率（例えば、鏡像体過剰率）で存在する。
一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－及び（Ｒ）－異性体のラセミ混合物である。他の実施形態では、混合物の個々の化合物が主に（Ｓ）－又は（Ｒ）－異性体配置で存在する化合物の混合物が本明細書に提供される。例えば、いくつかの実施形態、特に、化合物が単一のキラル中心を有するもの、例えば、上に描かれる７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミンにおいて、化合物混合物は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、又はそれ以上の（Ｓ）鏡像体過剰率を有する。他の実施形態、特に、化合物が単一のキラル中心を有するもの、例えば、上に描かれる７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミンにおいて、化合物混合物は、約５５％～約９９．５％超、約６０％～約９９．５％超、約６５％～約９９．５％超、約７０％～約９９．５％超、約７５％～約９９．５％超、約８０％～約９９．５％超、約８５％～約９９．５％超、約９０％～約９９．５％超、約９５％～約９９．５％超、約９６％～約９９．５％超、約９７％～約９９．５％超、約９８％～約９９．５％超、約９９％～約９９．５％超、又はそれ以上の（Ｓ）鏡像体過剰率を有する。
他の実施形態、特に、化合物が単一のキラル中心を有するもの、例えば、上に描かれる７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミンにおいて、化合物混合物は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、又はそれ以上の（Ｒ）鏡像体過剰率を有する。他の実施形態、特に、化合物が単一のキラル中心を有するもの、例えば、上に描かれる７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミンにおいて、化合物混合物は、約５５％～約９９．５％超、約６０％～約９９．５％超、約６５％～約９９．５％超、約７０％～約９９．５％超、約７５％～約９９．５％超、約８０％～約９９．５％超、約８５％～約９９．５％超、約９０％～約９９．５％超、約９５％～約９９．５％超、約９６％～約９９．５％超、約９７％～約９９．５％超、約９８％～約９９．５％超、約９９％～約９９．５％超、又はそれ以上の（Ｒ）鏡像体過剰率を有する。
他の実施形態では、化合物混合物は、それらの立体化学配向を除いて同一の化学実体、即ち（Ｓ）－又は（Ｒ）－異性体を含有する。例えば、本明細書に開示される化合物が－ＣＨ（Ｒ）－－単位を有し、且つ、Ｒが水素でない場合、－－ＣＨ（Ｒ）－－は、同一の化学実体の各々について（Ｓ）－又は（Ｒ）－立体化学配向にある。一部の実施形態では、同一の化学実体の混合物は、（Ｓ）－及び（Ｒ）－異性体のラセミ混合物である。別の態様では、同一の（それらの立体化学配向を除く）化学実体の混合物は、例えば、式Ｉの化合物において－ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２が結合している炭素原子に、主に（Ｓ）－異性体又は主に（Ｒ）－異性体を含む。例えば、同一の化学的実体の混合物中の（Ｓ）－異性体、特に、式Ｉの化合物において－ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２が結合している炭素原子に（Ｓ）配置を有する式Ｉの化合物の混合物中の異性体は、（Ｒ）異性体に対して、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、又はそれ以上で存在する。一部の実施形態では、同一の化学的実体の混合物中の（Ｓ）－異性体、特に、式Ｉの化合物において－ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２が結合している炭素原子に（Ｓ）立体配置を有する式Ｉの化合物の混合物中のそれらの異性体は、約５５％～約９９．５％超、約６０％～約９９．５％超、約６５％～約９９．５％超、約７０％～約９９．５％超、約７５％～約９９．５％超、約８０％～約９９．５％超、約８５％～約９９．５％超、約９０％～約９９．５％超、約９５％～約９９．５％超、約９６％～約９９．５％超、約９７％～約９９．５％超、約９８％～約９９．５％超、約９９％～約９９．５％超、又はそれ以上の（Ｓ）鏡像体過剰率で存在する。
別の実施形態では、同一の（それらの立体化学配向を除く）化学的実体の混合物中の（Ｒ）－異性体、特に、式Ｉの化合物において－ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２が結合している炭素原子に（Ｒ）配置を有する式Ｉの化合物の混合物中の異性体は、（Ｓ）異性体に対して、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％、又はそれ以上で存在する。一部の実施形態では、同一（それらの立体化学配向を除く）の化学的実体の混合物中の（Ｒ）－異性体、特に、式Ｉの化合物において－ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２が結合している炭素原子に（Ｒ）立体配置を有する式Ｉの化合物の混合物中のそれらの異性体は、約５５％～約９９．５％超、約６０％～約９９．５％超、約６５％～約９９．５％超、約７０％～約９９．５％超、約７５％～約９９．５％超、約８０％～約９９．５％超、約８５％～約９９．５％超、約９０％～約９９．５％超、約９５％～約９９．５％超、約９６％～約９９．５％超、約９７％～約９９．５％超、約９８％～約９９．５％超、約９９％～約９９．５％超、又はそれ以上の（Ｒ）鏡像体過剰率で存在する。
幾何異性体は、化合物が二重結合又は分子に一定量の構造剛性を付与する他の何らかの特徴を含むときに発生し得る。化合物が二重結合を含む場合、二重結合は、Ｅ－又はＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有してもよい。
配座異性体（又は配座異性体）は、１つ又は複数の結合を中心とする回転によって異なり得る異性体である。回転異性体は、単結合のみを中心とする回転が異なる配座異性体である。
本明細書で使用される用語「アトロプ異性体」は、分子内の制限された回転から生じる軸性又は面性キラリティーに基づく構造異性体を指す。
光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製するか、又は従来の技術を用いて分離することができる（例えば、適切な溶媒又は溶媒の混合物を用いて、ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）カラム又は他の同等のカラムなどのキラルＳＦＣ又はＨＰＬＣクロマトグラフィーカラム上で分離することにより、好適な分離を達成する）。
本開示の化合物は、光学活性体又はラセミ体に単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割によって、又は光学活性な出発物質からの合成によって調製することができる。本開示の化合物及びそこで作製される中間体を調製するために使用される全てのプロセスは、本開示の一部であるとみなされる。鏡像異性体又はジアステレオマー生成物を調製する場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化によって分離され得る。
プロセス条件に応じて、本開示の最終生成物は、遊離（中性）又は塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態及び塩の両方が、本開示の範囲内にある。そのように所望される場合、或る形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基又は酸を塩に変換してもよく；塩を遊離化合物又は別の塩に変換してもよく；本開示の異性体化合物の混合物を個別の異性体に分離してもよい。
薬学的に許容される塩が好ましい。しかし、例えば、調製中に使用され得る単離又は精製ステップにおいて、他の塩が有用となる場合もあるため、そうした塩も本開示の範囲内にあることが企図される。
「薬学的に許容される」という語句は、その語句が修飾する物質又は組成物が、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適したものでなければならず、しかも、妥当な利益／リスク比に相応することを意味する。物質が、組成物又は製剤の一部である場合、その物質は、組成物又は製剤中の他の成分と化学的及び／又は毒物学的に適合性でいなければならない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、しかも、妥当な利益／リスク比に相応する好適な無機及び有機酸並びに塩基に由来する塩を指す。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩として、限定はされないが、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表の列ＩからＸＩＩまでの金属を含む。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、又は銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基として、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。有機アミンの例として、限定はされないが、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタンアミンが挙げられる。
塩、例えば、本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水若しくは有機溶媒中、又はこれら２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．，ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）に見出され、その関連する開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
水素結合の供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含む本開示の化合物は、適切な共結晶形成剤を用いて共結晶を形成することができると考えられる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本開示の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で本開示の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は溶液中で接触させ、それによって形成された共結晶を単離することを含む。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されるものが挙げられる。従って、本開示はさらに、本開示の化合物と共結晶形成剤とを含む共結晶を提供する。
また、本明細書に記載されるあらゆる式は、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置換される以外は、本明細書に記載される式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。本開示は、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いて）、検出又は画像化技術、例えば、薬物若しくは基質組織分布アッセイなどの陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、又は患者の放射線治療において有用である。とりわけ、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。
さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性から得られる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加又は投薬所要量の減少又は治療指数の改善をもたらし得る。これに関連する重水素は、本開示の化合物の置換基とみなされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される用語「同位体濃縮係数」は、指定される同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。本開示の化合物における置換基が重水素と表記される場合、こうした化合物は、指定される重水素原子の各々について、少なくとも３５００（指定重水素原子各々につき５２．５％の重水素結合）、少なくとも４０００（６０％の重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素結合）、少なくとも５０００（７５％の重水素結合）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素結合）、少なくとも６０００（９０％の重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素結合）、少なくとも６６００（９９％の重水素結合）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素結合）の同位体濃縮係数を有する。
本開示の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、又は以下に記載されるスキーム若しくは実施例及び調製に開示されるプロセス（又は本明細書に記載されるものと類似のプロセス）によって、適切な、若しくは容易に入手可能な同位体標識試薬を、そうでなければ用いられた非同位体標識試薬の代わりに使用することによって、調製することができる。このような化合物は、例えば、標的タンパク質若しくは受容体に結合する潜在的な医薬化合物の能力を決定する際の標準物質及び試薬として、又はインビボ若しくはインビトロで生体受容体に結合した本開示の化合物を画像化する目的で、様々な潜在的な用途を有する。
「薬学的に許容される担体」とは、動物、特に哺乳動物への生物学的に活性な物質の送達のために当技術分野で一般に受け入れられている媒体を指し、そうしたものとして、当業者には周知であるように、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料など、並びにこれらの組合せが挙げられる（例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．，Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２ Ｖｏｌｕｍｅｓ），２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓ（２０１２）を参照されたい）。
投与が企図される「対象」は、ヒト（即ち、任意の年齢群の男性若しくは女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、若しくは青年）又は成人対象（例えば、若年、中年、若しくは高齢の成人））又は非ヒト動物を指す。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル又はアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例えば、畜牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、若しくはイヌ））、又は鳥類（例えば、商業的に関連する鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、又はシチメンチョウ）である。特定の実施形態では、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、又は両生類である。非ヒト動物は、発達の任意の段階において雄又は雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物又は遺伝子操作動物であり得る。用語「患者」は、疾患又は障害の治療を必要とするヒト対象を指す。対象（例えば、ヒト）は、そうした対象が、このような治療から生物学的、医学的又は生活の質において利益を得る場合、例えば、対象が本明細書に開示される疾患又は障害などの疾患又は障害を有する場合、治療を「必要とする」。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療する」、及び「治療する（こと）」という用語は、本明細書に記載されるような疾患若しくは障害、又はそれらの１つ若しくは複数の症状の発症を逆転させる、緩和する、遅延させるか、或いはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、治療は、本明細書に開示される疾患又は障害などの疾患又は障害を有する対象に投薬又は医療を施すことによって実施される。一部の実施形態では、治療は、１若しくは複数の症状が発症した後に、対象に投薬又は医療を施すことによって実施され得る。他の実施形態では、治療は、症状がない状態で対象に投薬又は医療を施すことによって実施され得る。例えば、投薬又は医療は、症状の発症前に、罹患しやすい個体に投与してもよい（例えば、症状の病歴を考慮して及び／又は遺伝的又は他の感受性因子を考慮して）。投薬又は医療の実施は、症状が解消した後に、例えば、再発を予防又は遅延させるために継続することもできる。
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、ヒトなどの対象に投与されたとき、治療を実施するのに十分である、本開示の化合物などの治療薬の量を指す。「治療有効量」を構成する治療薬の量は、例えば、治療薬、治療される状態及びその重症度、投与様式、治療期間、又は治療を受ける対象（例えば、対象の年齢、体重、適合度）以下に応じて変動し得るが、当業者により、当業者自身の知識及び本開示に基づいて常用的に決定され得る。複数の実施形態では、「治療有効量」は、１つ若しくは複数の適応症、症状、徴候、診断テスト、バイタルサインなどにおける統計的に有意な変化により測定して、治療をもたらす。他の実施形態では、「治療有効量」は、１つ若しくは複数の適応症、症状、徴候、診断テスト、バイタルサインなどにおける統計的に有意な変化の欠如により測定して、状態を管理又は予防する。
投与計画は、治療有効量を構成するものに影響を与え得る。例えば、複数の分割用量、並びに時間差用量を、毎日若しくは連続して投与することができ、又は用量を連続的に注入することができ、或いはボーラス注射とすることができる。さらに、用量は、治療的又は予防的状況の要件に応じて、比例的に増加又は減少させることもできる。
化合物
一態様では、本開示は、式Ｉ：
Figure 2024513500000009
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｘ１及びＸ２のうちの一方はＯであり、他方は独立に、Ｃ（Ｒ３）２又はＯであり；
各Ｒ３は独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又は（Ｃ２～Ｃ４）アルキニルであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は各々独立に、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８の１つのみがＮであり；
各Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又は（Ｃ２～Ｃ４）アルキニルである。
一部の実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ３）２又はＯであり、Ｘ２はＯである。
一部の実施形態では、Ｘ１はＯである。一部の実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ３）２である。
一部の実施形態では、Ｘ２はＯである。一部の実施形態では、Ｘ２はＣ（Ｒ３）２である。
一部の実施形態では、Ｘ１及びＸ２は各々、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣ（Ｒ３）２である。一部の実施形態では、Ｘ２はＯであり、Ｘ１はＣ（Ｒ３）２である。
一部の実施形態では、各Ｒ３は独立に、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ３は独立に、Ｈ又はメチルである。一部の実施形態では、各Ｒ３はＨである。
一部の実施形態では、１つのＲ３はＨであり、１つのＲ３は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、１つのＲ３はＨであり、１つのＲ３はメチルである。
一部の実施形態では、各Ｒ３は、独立に、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ３はメチルである。
一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は各々、Ｃ（Ｒ４）である。
一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８のうちの１つは、Ｎであり、残りはそれぞれＣ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ３、及びＹ５のうちの１つは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８のうちの１つは、Ｎである。
一部の実施形態では、Ｙ１はＮである。一部の実施形態では、Ｙ１はＣ（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｙ１はＣ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ１はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｙ１はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｙ１はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４はＨである。
一部の実施形態では、Ｙ２はＮである。一部の実施形態では、Ｙ２はＣ（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｙ２はＣ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ２はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｙ２はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｙ２はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４はＨである。
一部の実施形態では、Ｙ３はＮである。一部の実施形態では、Ｙ３は、Ｃ（Ｈ）又はＣ（Ｆ）である。一部の実施形態では、Ｙ３はＣ（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｙ３はＣ（Ｆ）である。一部の実施形態では、Ｙ３はＣ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ３はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｙ３はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｙ３はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４はＨである。一部の実施形態では、Ｙ３はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｆである。
一部の実施形態では、Ｙ４はＮである。一部の実施形態では、Ｙ４はＣ（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｙ４はＣ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ４はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｙ４はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｙ４はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４はＨである。
一部の実施形態では、Ｙ５はＮである。一部の実施形態では、Ｙ５はＣ（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｙ５はＣ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ５はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｙ５はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｙ５はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は。
一部の実施形態では、Ｙ６はＮである。一部の実施形態では、Ｙ６はＣ（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｙ６はＣ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ６はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｙ６はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｙ６はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４はＨである。
一部の実施形態では、Ｙ７はＮである。一部の実施形態では、Ｙ７は、Ｃ（Ｈ）又はＣ（Ｆ）である。一部の実施形態では、Ｙ７はＣ（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｙ７はＣ（Ｆ）である。一部の実施形態では、Ｙ７はＣ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ７はＣ（Ｒ４）であり、ここでＲ４は、Ｈ又はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｙ７はＣ（Ｒ４）であり、ここでＲ４は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｙ７はＣ（Ｒ４）であり、ここでＲ４はＨである。一部の実施形態では、Ｙ７はＣ（Ｒ４）であり、ここでＲ４はＦである。
一部の実施形態では、Ｙ８はＮである。一部の実施形態では、Ｙ８はＣ（Ｈ）である。一部の実施形態では、Ｙ８はＣ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ８はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンである。一部の実施形態では、Ｙ８はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４は、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、Ｙ８はＣ（Ｒ４）であり、ここで、Ｒ４はＨである。
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ４）アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々独立に、Ｈ又はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々、Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルである。
一部の実施形態では、各Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシである。一部の実施形態では、各Ｒ４は独立に、Ｈ又はハロゲンである。一部の実施形態では、各Ｒ４は独立に、Ｈ又はＦである。一部の実施形態では、各Ｒ４はＨである。
一部の実施形態では、１つのＲ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシであり、残りはＨである。一部の実施形態では、１つのＲ４は、ハロゲン、－ＣＮ、又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、残りはＨである。一部の実施形態では、１つのＲ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル又はシアノであり、残りはＨである。一部の実施形態では、１つのＲ４はハロゲンであり、残りはＨである。一部の実施形態では、１つのＲ４はフルオロであり、残りはＨである。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中：
Ｘ１及びＸ２のうちの一方はＯであり、他方は独立に、Ｃ（Ｒ３）２又はＯであり；
各Ｒ３はＨであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は各々独立に、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８の１つのみがＮであり；
各Ｒ４は独立に、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中：
Ｘ１はＣ（Ｒ３）２又はＯであり、Ｘ２はＯであり；
各Ｒ３は独立に、Ｈ又はメチルであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は各々独立に、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８のうちの１つのみがＮであり；
１つのＲ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシであり、残りはＨであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。
一部の実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｒ３）２又はＯであり、Ｘ２はＯである。一部の実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｈ）２であり、Ｘ２はＯである。一部の実施形態では、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は各々、Ｃ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８のうちの１つがＮであり、残りは各々、Ｃ（Ｒ４）である。一部の実施形態では、Ｙ１、Ｙ３、及びＹ５のうちの１つが、Ｎである。一部の実施形態では、Ｙ１は、Ｎである。一部の実施形態では、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８のうちの１つが、Ｎである。一部の実施形態では、Ｙ５はＮである。一部の実施形態では、各Ｒ４はＨである。一部の実施形態では、１つのＲ４は、ハロゲン、－ＣＮ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、残りはＨである。一部の実施形態では、１つのＲ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル又はシアノであり、残りはＨである。一部の実施形態では、１つのＲ４はハロゲンであり、残りはＨである。一部の実施形態では、１つのＲ４はフルオロであり、残りはＨである。一部の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
別の態様では、本開示は、式Ｉ（Ａ）：
Figure 2024513500000010
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は、本明細書に定義される通りである。
別の態様では、本開示は、式Ｉ（Ｂ）：
Figure 2024513500000011
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は、本明細書に定義される通りである。
別の態様では、本開示は、式ＩＩ：
Figure 2024513500000012
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＲ４は本明細書に定義される通りである。
別の態様では、本開示は、式ＩＩＩ（Ａ）、式ＩＩＩ（Ｂ）、式ＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＩＩ（Ｄ）、式ＩＩＩ（Ｅ）、式ＩＩＩ（Ｆ）、式ＩＩＩ（Ｇ）、若しくは式ＩＩＩ（Ｈ）：
Figure 2024513500000013
Figure 2024513500000014
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、及びＲ４は本明細書に定義される通りである。
別の態様では、本開示は、式ＩＶ：
Figure 2024513500000015
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は本明細書に定義される通りである。
別の態様では、本開示は、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式Ｖ（Ｃ）、式Ｖ（Ｄ）、式Ｖ（Ｅ）、式Ｖ（Ｆ）、式Ｖ（Ｇ）、若しくは式Ｖ（Ｈ）：
Figure 2024513500000016
Figure 2024513500000017
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は本明細書に定義される通りである。
一実施形態では、表１から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、化合物は、Ｎ－（（１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）－Ｎ－メチルプロプ－２－イン－１－アミン、又はその塩ではない。
医薬組成物、組合せ及びキット
本開示の化合物は、典型的には、例えば、本明細書に記載の方法に従って、医薬組成物（例えば、本開示の化合物と、１種又は複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物）に使用される。
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、本開示の化合物（例えば、治療有効量の本開示の化合物）と、１種又は複数種の薬学的に許容される担体を含む組成物（例えば、医薬組成物）が本明細書に提供される。担体及び賦形剤の例は、当業者に周知であり、例えば、以下の文献に詳述されている：Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５。製剤はまた、薬物（例えば、本開示の化合物若しくはその医薬組成物）の好ましい形態を提供するか、又は医薬品（例えば、薬剤）の製造を助けるために、１種又は複数種の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動化剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤を含有してもよい。
好ましくは、薬学的に許容される担体は、無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内投与）及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。加えて、本開示の医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤若しくは坐剤など）、又は液体形態（限定はされないが、溶液、懸濁液又はエマルジョンなど）に調製することができる。医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に供することができ、且つ／又は通常の不活性希釈剤、滑沢剤、又は緩衝剤、並びに補助薬、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及びバッファーなどを含有することができる。典型的には、医薬組成物は、以下：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料
のうちの１つ若しくは複数と一緒に、有効成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである。錠剤は、当技術分野で公知の方法に従ってフィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかを施してもよい。
本開示の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入により、局所的に、直腸、鼻内、口腔、舌下、膣内に、又は移植されたリザーバを介して投与することができる。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内又は静脈内に投与される。本開示の組成物の滅菌注射形態は、水性又は油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用い、当技術分野で公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射液若しくは懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として一般的に使用されている。本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤又は溶液剤を含め、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。
経口投与に好適な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉剤若しくは顆粒剤、エマルジョン、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態の本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩）を含む。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に好ましく、且つ口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存料からなる群から選択される１種又は複数種の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有し得る。こうした賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクが挙げられる。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長期間にわたって持続的な作用を提供するように、既知の技術によりコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、又は有効成分が水若しくは油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供することができる。
特定の注射用組成物は、水性等張溶液若しくは懸濁液の形態での本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩）、及び本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩）を含む特定の坐剤は、脂肪エマルジョン又は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、且つ／又は補助薬、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又はバッファーを含有してもよい。さらに、それらは、他の治療上価値のある物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ従来の混合、造粒又はコーティング方法に従って調製され、約０．１～７５％、又は約１～５０％の有効成分を含有する。
経皮適用に好適な組成物は、好適な担体と一緒に本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩）を含む。経皮送達に適した担体には、宿主の皮膚への透過を補助する吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択的に担体と共に化合物を含有するレザバー、任意選択的に長期間にわたり制御された所定の速度で化合物を宿主の皮膚に送達する速度制御バリア、並びにデバイスを皮膚に固定する手段を含む帯具の形態をしている。
例えば、皮膚及び眼への局所適用のための、本開示の化合物を含む好適な組成物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、又は例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能な製剤を含む。このような局所送達システムは、特に、皮膚適用のために、例えば、皮膚癌の治療のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために適切であろう。従って、それらは、化粧品を含め、当技術分野で公知の局所製剤における使用に特に適している。こうした製剤は、可溶化剤、安定剤、浸透圧上昇剤、緩衝剤及び保存料を含有してもよい。
本明細書で使用される場合、局所適用はまた、吸入又は鼻腔内適用にも関係し得る。吸入又は鼻腔内投与に適した組成物は、適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、若しくは例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれか）の形態で、或いは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーからのエアロゾルスプレー形態で、好都合に送達することができる。
本開示はさらに、水が特定の化合物の分解を促進し得ることから、本明細書に提供される化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物）、又はその薬学的に許容される塩を含む無水医薬組成物及び剤形も提供する。本開示の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分並びに低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように、調製し、保存することができる。従って、無水組成物は、適切な処方キットに収容することができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例として、限定はされないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
本開示はさらに、有効成分としての本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩）が分解される速度を低下させる１若しくは複数の薬剤を含む医薬組成物及び剤形も提供する。本明細書において「安定剤」と呼ばれるそのような薬剤として、限定はされないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液などが挙げられる。
本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩）は、典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供し、しかも、外観が好ましく、且つ取り扱いやすい製品を患者に付与するような医薬剤形に製剤化される。本開示の化合物の投与計画は、当然のことながら、具体的な薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方法及び投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、及び体重；症状の性質及び程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；さらには所望される効果などの既知の因子に応じて変動し得る。本開示の化合物は、１回の１日用量で投与してもよいし、又は１日総投与量を分割用量で、例えば、１日２回、３回、若しくは４回投与してもよい。
特定の事例では、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩）を１種又は複数種の追加の治療薬と組み合わせて投与するのが有利となり得る。
用語「併用療法」は、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための２種以上の治療薬の投与を指す。このような投与は、固定比の有効成分を有する単一のカプセルとしてなど、実質的に同時様式での治療薬の同時投与を包含する。或いは、このような投与は、各有効成分について複数、又は別々の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）での同時投与を包含する。このような投与はまた、ほぼ同時又は異なる時点のいずれかで、連続した各種の治療薬の使用も包含する。本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩）及び追加の治療薬は、同じ投与経路で、又は異なる投与経路で投与することができる。粉末及び／又は液体は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈してもよい。典型的には、治療計画は、本明細書に記載される疾患又は障害の治療に際して、薬物組合せの有益な効果をもたらすであろう。
併用療法に使用するための組成物は、医薬組合せ物として一緒に製剤化されるか、又は個別投与のために提供される（例えば、キットに付属する）。従って、別の実施形態は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩）（例えば、治療有効量の本開示の化合物）、及び１種又は複数種の追加の治療薬（例えば、治療有効量の１種又は複数種の他の治療薬）を含む。医薬組合せは、１種又は複数種の薬学的に許容される担体、例えば、本明細書に記載される１種又は複数種の薬学的に許容される担体をさらに含んでもよい。
さらに別の実施形態は、本開示の化合物（例えば、本開示の化合物を含む医薬組成物）と、１種又は複数種の追加の治療薬（例えば、 １種若しくは複数種の追加の治療薬を含む１又は複数の医薬組成物）を含むキットである。本開示のキットは、典型的には、本明細書に記載される疾患又は障害を治療するために、その中に含まれる治療薬の投与のための説明書を含む。
本開示の併用療法において、本開示の化合物と他の治療薬は、同一若しくは異なる製造者によって製造及び／又は製剤化されてもよい。さらに、本開示の化合物と他の治療薬は、（ｉ）医師が併用製剤を利用可能になる前に（例えば、本開示の化合物と他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本開示の化合物及び他の治療薬の連続した投与の最中に、一緒に合わせて併用療法にしてもよい。
本開示の化合物と組み合わせて使用され得る好適な医薬剤としては、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗虚血薬、ＣＮＳ抑制薬、抗コリン作用薬、ヌートロピック、てんかん薬、注意障害（例えば、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）薬、睡眠促進薬、覚醒促進薬、及び鎮痛薬が挙げられる。
適切な抗パーキンソン病薬としては以下のものが挙げられる：ドーパミン補充療法（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ、カルビドパ、エンタカポン又はトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト（例えば、Ｄ１アゴニスト、Ｄ２アゴニスト、混合Ｄ１／Ｄ２アゴニスト、ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、ピリベジル、又はドンペリドンと組み合わせたアポモルヒネ）、ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、セレギリン、ラサギリン、サフィナミド、及びトラニルシプロミン）、ピマバンセリンなどの特定の非定型抗精神病薬（非ドーパミン作動性非定型抗精神病薬及びセロトニン５－ＨＴ２Ａ受容体のインバースアゴニスト）、並びにアマンタジン。
本開示の化合物は、以下：レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と併用して、若しくは併用せずに）、ビペリデン（任意選択的にその塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキシル）塩酸塩などの抗コリン作用薬、エンタカポン又はトルカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ Ａ／Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、並びにドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと組み合わせて使用することができる。ドーパミンアゴニストは、薬学的に許容される塩、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリド及びメシル酸ペルゴリドの形態であってもよいことが理解されるであろう。リスリド及びプラミペキソールは、一般的に非塩形態で使用される。
好適な抗アルツハイマー病薬としては、β－セクレターゼ阻害剤、γ－セクレターゼ阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、ガランタミン又はリバスチグミン、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェン、ビタミンＥ、及び抗アミロイド抗体を含むＮＳＡＩＤが挙げられる。一部の実施形態では、抗アルツハイマー病薬は、メマンチンである。
適切な抗うつ薬及び抗不安薬としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系など）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α－アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５－ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５－ＨＴ１Ａ部分作動薬、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。
具体的な好適な抗うつ薬及び抗不安薬としては、以下のものが挙げられる：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、シタロプラム、エスシタロプラム、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；デスベンラファキシン、デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、ビラゾドン、ミルタザピン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、レボキセチン、ボルチオキセチン、クロラゼペート、及びケタミン、並びにそれらの薬学的に許容される塩。一部の実施形態では、好適な抗うつ薬及び抗不安薬は、チアネプチン又はその薬学的に許容される塩である。
好適な抗精神病薬及び気分安定薬としては、Ｄ２アンタゴニスト、５ＨＴ２Ａアンタゴニスト、非定型抗精神病薬、リチウム、及び抗けいれん薬が挙げられる。
具体的な好適な抗精神病薬及び気分安定薬としては、以下のものが挙げられる：クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、アミスルプリド、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、ブレクスピプラゾール、パリペリドン、カリプラジン、ピマバンセリン、イロペリドン、ルマテペロン、ＭＩＮ－１０１、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、フルペンチキソール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、ズクロペンチキソール、オランザピン及びフルオキセチン、リチウム、カルバマゼピン、ラモトリギン、バルプロ酸、イロペリドン、チオチキセン、ガバペンチン、チアガビン及び薬学的に許容されるそれらの塩。
好適なてんかん薬としては、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、クロバザム、レチガビン、ゾニサミド、フェルバメート、エスクリカルバゼピン酢酸塩、ラコサミド、カルバマゼピン、チアガビン、メトスクシミド、プロガビド、バルプロ酸、ラモトリギン、ブリバラセタム、ルフィナミド、トピラマート及びペランパネルが挙げられる。
好適な注意障害薬としては、メチルフェニデート、アトモキセチン、グアンファシン、Ｄ－アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、メチルアンフェタミン、及びクロニジンがある。
好適な睡眠促進薬としては、ラメルテオン、トリアゾラム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、テマゼパム、及びトラゾドンがある。
好適な覚醒促進薬としては、モダフィニル、Ｄ－アンフェタミン、カフェイン、及びアルモダフィニルがある。
好適な鎮痛薬としては、デキストロメトルファン、タペンタドール、ブプレノルフィン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナロキセゴール、オキシコドン、トラマドール、ガバペンチル、ジフルプレデン酸、プレガバリン、アセチルサリチル酸、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシン、ケトロラク、メオキシカン、及びナプロキセンが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の化合物及び本明細書に開示される組成物は、他の療法と組み合わせて使用してもよい。好適な治療法には、心理療法、認知行動療法、電気痙攣療法、経頭蓋磁気刺激、迷走神経刺激、及び脳深部刺激がある。
本開示の化合物及び組成物は、投与しやすさ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で製剤化されるのが好ましい。本明細書で使用される「投薬単位形態」という表現は、治療しようとする対象に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本開示の化合物及び組成物の１日の総使用量は、信頼できる医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。
単回剤形で組成物を製造するために担体材料と組み合わせることができる本開示の化合物の量は、例えば、治療される宿主及び特定の投与様式を含む様々な要因に応じて変動する。例えば、単位剤形は、約５０～約７０ｋｇの対象に対して約１～約１０００ｍｇの有効成分、又は約５０～約７０ｋｇの対象に対して約１～約５００ｍｇ、約１～約２５０ｍｇ、約１～約１５０ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、若しくは約１～約５０ｍｇの有効成分を含有し得る。また、任意の特定の対象に対する特定の投与量及び治療計画は、例えば、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、並びに治療を行う医師の判断及び治療対象の具体的な疾患の重症度を含む様々な要因に左右されることも理解すべきである。組成物中の本開示の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも左右される。
適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために用いられる方法に応じて様々な方法で包装され得る。一般に、流通のための製剤は、適切な形態で医薬製剤をその中に配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、例えばボトル（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまた、パッケージの内容物への不注意なアクセスを防止するための不正開封防止集合体を含んでもよい。また、容器には、容器の内容物を記載したラベルが貼付されている。ラベルは、適切な警告も含み得る。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される１種又は複数種の治療薬の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、若しくは０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖ未満である。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される１種又は複数種の治療薬の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、若しくは０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ又はｖ／ｖ超である。
一部の実施形態では、医薬組成物中に提供される１種又は複数種の治療薬の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、約１％～約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ若しくはｖ／ｖの範囲である。
一部の実施形態では、医薬組成物に提供される１種又は複数種の治療薬の濃度は、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ若しくはｖ／ｖの範囲である。
使用方法
本開示の化合物は、ＴＡＡＲ１を調節する（例えば、アゴナイズする）ことが判明している。従って、本明細書に提供される方法は、細胞（例えば、ＴＡＡＲ１を発現する細胞）においてＴＡＡＲ１を調節する（例えば、アゴナイズする）方法であって、上記細胞を本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、例えば、治療有効量の式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と接触させることを含む方法である。
本明細書に記載の方法が、細胞を本開示の化合物と接触させることを含む場合、この方法は、インビトロ、エクスビボ又はインビボで実施できることが理解されよう。従って、いくつかの実施形態は、インビトロで細胞を接触させることを含む。いくつかの実施形態は、細胞をエクスビボで接触させることを含む。いくつかの実施形態は、例えば、細胞がヒトなどの対象内にある場合など、細胞をインビボで接触させることを含む。
従って、本明細書には、それを必要とする対象（例えば、本明細書に記載される疾患又は障害、例えば、本明細書に記載される神経又は精神疾患若しくは障害を有する対象）においてＴＡＡＲ１を調節する（例えば、アゴナイズする）方法であって、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を対象に投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態は、治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、対象においてＴＡＡＲ１を調節する（例えば、アゴナイズする）のに十分な量で本開示の化合物を対象に投与することを含む。
本開示の化合物は、ＴＡＡＲ１を選択的に調節（例えば、アゴナイズ）することができるか、又はＴＡＡＲ１調節活性の代わりに、若しくはそれに加えて他の活性を発揮することができる。例えば、本開示の特定の化合物は、ＴＡＡＲ１を選択的に調節（例えば、アゴナイズ）し、本開示の特定の化合物は、ＴＡＡＲ１を調節（例えば、アゴナイズ）すると共に、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ７又は５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７を調節（例えば、アンタゴナイズ）することが判明している。
従って、特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＴＡＡＲ１に対して選択的であり、例えば、細胞又は対象においてＴＡＡＲ１を選択的にアゴナイズする。本明細書において、化合物がＴＡＡＲ１などの特定の標的に対して「選択的」であると表される場合、化合物は、５－ＨＴ２Ａ及び／又は５－ＨＴ７などの別の標的、又は他の潜在的な標的（例えば、細胞内で遭遇したもの）よりも大きな程度で、指示標的に結合する。選択性は、別の標的の活性を調節（例えば、アゴナイズ、阻害）する際の化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０値に対する、特定の標的の活性を調節（例えば、アゴナイズ、阻害）する際の化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０値の商によって測定され得る。選択性はまた、化合物と別の標的との付加物のＫｄ値に対する、化合物と特定の標的との付加物のＫｄ値の商によって測定することもできる。選択性は、同等の試験条件下で、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍又は１００倍超であり得る。
他の実施形態では、本開示の化合物は、５－ＨＴ２Ａを調節（例えば、アンタゴナイズ）する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、５－ＨＴ７を調節（例えば、アンタゴナイズ）する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７を調節（例えば、アンタゴナイズ）する。
また、本明細書には、細胞（例えば、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ７、又は５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７を発現する細胞）において５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ７、又は５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７を調節（例えば、アンタゴナイズ）する方法であって、上記細胞を本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、例えば、治療有効量の式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と接触させることを含む方法も提供される。
さらに、本明細書には、それを必要とする対象（例えば、本明細書に記載の疾患又は障害、例えば、本明細書に記載の神経又は精神疾患若しくは障害を有する対象）において、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ７、又は５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７を調節（例えば、アンタゴナイズ）する方法であって、本開示の化合物（例えば、式Ｉ若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、治療有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ７、又は５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７をそれぞれ調節（例えば、アンタゴナイズ）するのに十分な量で本開示の化合物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、５－ＨＴ２Ａを調節（例えば、アンタゴナイズ）する方法である。一部の実施形態では、本方法は、５－ＨＴ７を調節（例えば、アンタゴナイズ）する方法である。一部の実施形態では、本方法は、５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７を調節（例えば、アンタゴナイズ）する方法である。一部の実施形態では、本開示の化合物は、５－ＨＴ７よりも５－ＨＴ２Ａについて選択的である。
２０１３年に米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって発行され、修正又は補足された精神疾患の診断・統計マニュアル、第５版（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄ．）（「ＤＳＭ－５」）は、当業者が様々な疾患及び障害の診断のために依拠する標準的な診断システムを提供し、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＤＳＭ－５は、混合指定子を含む亜症候群性混合症状を伴う患者の大部分を捕捉することを試みる。さらに、疾病の国際統計分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）（ＩＣＤ １０）コーディングシステムは、特定の診断について伝達するための認識システムであり（例えば、米国では、請求書作成の目的で）、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、ＩＣＤ １０の第６章は、神経系の疾患のコードに関する。
本開示の方法は、本開示及び神経又は精神疾患若しくは障害を治療するための本開示の化合物及び本明細書に開示される組成物の使用に関する。従って、本明細書には、それを必要とする対象の神経又は精神疾患若しくは障害を治療する方法であって、本開示の化合物（例えば、治療有効量の本開示の化合物）を対象に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、神経又は精神疾患若しくは障害は、修正若しくは補足されたＤＳＭ－５、又は疾病の国際統計分類（ＩＣＤ１０）コーディングシステムに記載されている。
神経又は精神疾患若しくは障害のクラスの非限定的な例は、以下を含む：運動障害、認知障害、疼痛、神経発達障害；統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害；双極性障害及び関連障害；うつ病性障害；不安障害；強迫性障害及び関連障害；心的外傷及びストレス因関連障害；解離性障害；身体症状症及び関連障害；栄養補給障害及び摂食障害；排泄障害；睡眠覚醒障害；性機能障害；性別違和；秩序破壊的・衝動制御・素行症群；物質関連障害及び嗜癖性障害；神経認知障害；パーソナリティ障害；パラフィリア症群；その他の精神障害；並びに医薬品誘発性運動障害及び医薬品のその他の副作用。
神経又は精神疾患若しくは障害のクラスの非限定的な例を以下に挙げる：
運動障害
振戦；ジスキネジア；ジストニア；チック症；発声障害；運動失調症（例えば、脊髄小脳変性症）；ミオクローヌス；本態性振戦；てんかん；遅発性ジスキネジア：レストレスレッグ症候群；トゥレット症候群；多系統性萎縮症（ＭＳＡ）；多発性硬化症；ハンチントン病；パーキンソン病；パーキンソニズム；非定型パーキンソニズム（例えば、パーキンソン病振戦など）；ウィルソン病；脳卒中。アキネジア及び無動性硬直症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ－ｒｉｇｉｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の例を以下に挙げる：パーキンソン病、医薬品誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、続発性パーキンソニズム、パーキンソンプラス症候群、非定型パーキンソニズム、特発性パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底膜変性症、パーキンソン－ＡＬＳ認知症複合及び基底核石灰化症、薬剤性パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群など、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア及び薬剤性姿勢時振戦）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙攣、並びに振戦を含む筋痙縮又は筋力低下を伴う障害。ジスキネジアの例を以下に挙げる：薬物（例 Ｌ－ＤＯＰＡ）誘発性ジスキネジア振戦（安静時振戦、姿勢時振戦、意図振戦など）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞台病、医薬品誘発性舞台病、血球振戦など）、ミオクローヌス（全般性ミオクローヌス、局所性ミオクローヌスなど）、チック（単純チック、複雑チック、症候性チックを含む）。ジストニアの例を以下に挙げる：全般性ジストニア、特発性ジストニア、医薬品誘発性ジストニア、症候性ジストニア、発作性ジストニア、局所性ジストニア、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙及び片麻痺性ジストニア。運動疾患又は障害のその他の例を以下に挙げる：常同運動障害、持続性（慢性）運動障害、医薬品誘発性運動障害、心因性運動障害、物質／医薬品誘発性運動障害、錐体外路性運動障害、多動性運動障害、運動低下性運動障害、交互性片麻痺、アンジェルマン症候群、ハレルヴォルデン・シュパッツ病、運動失調症、小脳歯状核失調症、毛細血管拡張性失調症（ルイ・バー症候群）、フリードライヒ失調症、遺伝性脊髄性運動失調症、遺伝性脊髄硬化症、マハド－ヨーゼフ病、脊髄小脳失調症、進行性ミオクローヌス運動失調症、アテトーゼ、バリスムス、眼瞼痙攣（眼球痙攣）、脳性麻痺、遅発性ジストニア、遅発性ジスキネジア、特発性捻転性ジストニア、捻転性ジストニア、局所性ジストニア、特発性家族性ジストニア、特発性非家族性ジストニア、頸部ジストニア（痙性斜頸）、原発性ジストニア、口腔顔面ジストニア、発達性協調運動障害、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、シャイ・ドレーガー症候群、及びスティッフ・パーソン（スティッフ・マン）症候群。一部の実施形態では、本開示は、以下に挙げるものを含むてんかん及び／又は発作の１つ若しくは複数の症状を処置する方法を提供する：腹部てんかん、欠神発作、後天性てんかん、後天性てんかん性失語症、アイカルディ症候群、アルパーズ（Ａｌｐｅｒｓ）病、アルパーズ－フッテンロッハー（Ａｌｐｅｒｓ－Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈｅｒ）症候群、アンゲルマン（Ａｎｇｅｌｍａｎ）症候群、良性焦点てんかん、小児良性焦点てんかん、良性頭蓋内圧亢進症、良性ローランドてんかん（ＢＲＥ）、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん、小脳歯状核失調症、ドーゼ症候群、ドラベ症候群、認知障害焦点発作、痙攣大発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、てんかん性片麻痺、熱性痙攣、焦点性発作、前頭葉てんかん、全般性強直間代発作、遺伝性てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、視床下部過誤腫、特発性てんかん、特発性全般てんかん、特発性局在関連てんかん、特発性部分てんかん、特発性発作、若年性欠神てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、ラフォラ病、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、ランダウ－クレフナー症候群、ラッスール－グラハム－リトル症候群、レノックス症候群、レノックス－ガストー症候群、医学的難治性てんかん、中側頭葉硬化症、ミオクロニー発作、新生児てんかん、後頭葉てんかん、大田原症候群、パナイオトプロス症候群、頭頂葉てんかん、ＰＣＤＨ１９てんかん、光過敏性てんかん、進行性ミオクロニーてんかん、ラスムッセン脳炎、ラスムッセン症候群、難治性てんかん、発作性障害、てんかん重積状態、スタージ・ウェーバー症候群、症候性全般てんかん、症候性部分てんかん、ＴＢＣＫ関連ＩＤ症候群、側頭葉てんかん、側頭葉発作、強直間代発作、ウエスト症候群、振戦、小脳振戦、小脳流出振戦、意図振戦、本態性振戦、良性本態性振戦、パーキンソン振戦、及び医薬品誘発性姿勢時振戦。
認知障害
アルツハイマー病；認知機能障害；認知症（以下を含む：例えば、意味性認知症；前頭側頭型認知症；抑うつ特徴を伴う認知症；持続性、皮質下認知症；レビー小体型認知症；パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合；アルツハイマー病など、他の疾患若しくは障害に関連する認知症；虚血；多発性梗塞性認知症；外傷；血管障害；脳卒中；ＨＩＶ疾患；パーキンソン病；ハンチントン病；ダウン症候群；ピック病；クロイツフェルト・ヤコブ病；周産期低酸素症、若しくは薬物乱用を含む）、せん妄、健忘障害、又は加齢に伴う認知力低下。認知障害には、認知機能又は認知領域（例えば、ワーキングメモリー、注意及び警戒、言語学習及び記憶、視覚学習及び記憶、推論及び問題解決（例えば、実行機能、処理速度及び／又は社会的認知））の低下が含まれる。特に、認知障害は、注意力欠如、支離滅裂な思考、思考緩徐、理解の困難さ、集中力不足、問題解決の障害、記憶力貧困、思考を表現する上での困難さ、及び／若しくは思考、感情及び行動を統合する上での困難さ、又は無関係な思考の消滅の困難さを示し得る。認知障害は、認知（ＤＳＭ－５により定義される認知領域は、複雑な注意、実行機能、学習及び記憶、言語、知覚－運動、社会的認知である）の障害として発現する可能性があり；場合によっては、以下：ドーパミンシグナル伝達の障害と関連する；大脳基底核機能不全と関連する；運動調節障害と関連する；前頭前皮質機能の障害と関連することがある。
疼痛
線維筋痛症；神経障害性疼痛（以下を含む：例えば、ヘルペス後（若しくは帯状疱疹後）神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛又は神経外傷、幻肢痛、手根管症候群、及び末梢神経障害（例えば、糖尿病性神経障害又は慢性アルコール使用に起因する神経障害など））、神経障害性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛；急性疼痛；侵害受容性疼痛；関節痛；関節リウマチ；変形性関節症；関節痛；筋骨格痛；背部痛；背痛；椎間板膨隆；股関節痛；内臓痛；頭痛；緊張型頭痛；急性緊張型頭痛；慢性緊張型頭痛；慢性群発頭痛；一般的片頭痛；古典的片頭痛；群発頭痛；混合型頭痛；外傷後頭痛；眼精疲労性頭痛；短時間持続性片側神経痛様（ＳＵＮＣＴ）頭痛；ＳＵＮＣＴ症候群；帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ Ｚｏｓｔｅｒ）；急性帯状疱疹；帯状疱疹（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ）；ヘルペス後神経痛（帯状疱疹（Ｓｈｉｎｇｌｅｓ））；灼熱痛；中枢痛；中枢痛症候群；慢性背痛；神経痛；神経障害性疼痛症候群；神経障害；糖尿病性神経障害；糖尿病関連神経障害；糖尿病関連神経痛；線維炎；化学療法に起因する末梢神経障害；末梢神経疾患；末梢神経障害；神経痛；神経外傷；神経障害性疼痛を伴う感作；複合性局所疼痛症候群；圧迫性神経障害；頭蓋顔面痛；慢性関節痛；慢性膝痛；慢性疼痛症候群；癌性疼痛；三叉神経痛；有痛性チック；反射性交感神経性カウザルギー；有痛性末梢神経障害；脊髄神経損傷；くも膜炎；脊髄痛；ベルンハルト－ロート症候群（大腿外側皮神経痛）；手根管症候群；脳脊髄液症候群；シャルコー－マリー－トゥース病；遺伝性運動・感覚神経障害；腓骨筋萎縮症；群発－チック症候群；尾骨痛症候群；コンパートメント症候群；椎間板変性疾患；脊椎手術後疼痛症候群；性器－骨盤痛／挿入障害；痛風；炎症性疼痛；腰部神経根症；神経腫（痛みを伴う瘢痕）；多発性硬化症に関連する疼痛；骨盤底障害；幻肢痛；梨状筋症候群；心因性疼痛；神経根痛症候群；レーダー症候群；関連痛；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；坐骨神経痛；坐骨神経痛性疼痛：脊柱側湾症；椎間板ヘルニア；体性痛；脊柱管狭窄症；スティッフ・パーソン症候群／スティッフ・マン症候群；断端痛；交感神経依存性疼痛；トロサ－ハント症候群；むち打ち症；ライム病に関連する痛み。
神経発達障害
知的障害（知的発達障害）；全般的発達遅滞；特定不能の知的障害（知的発達障害）；言語障害；言語音障害；小児期発症流暢性障害（吃音）；社会的（語用論的）コミュニケーション症；特定不能のコミュニケーション症；自閉症スペクトラム障害（例えば、アスペルガー症候群；広汎性発達障害；レット症候群；及び脆弱Ｘ症候群など）；注意欠如／多動性障害；その他の特定された注意欠如／多動性障害；特定不能の注意欠如／多動性障害；限局性学習障害；小児期学習障害；発達性協調運動障害；常同運動障害；チック障害；その他の特定されたチック障害；特定不能のチック障害；その他の特定された神経発達障害；特定不能の神経発達障害。
統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害
統合失調型（人格）障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；統合失調症様障害；統合失調症（妄想型、解体型、緊張型、又は鑑別不能型）；統合失調感情障害；物質／医薬品誘発性精神病性障害；他の医学的状態による精神病性障害；他の精神疾患に関連する緊張病（緊張病の特定用語）；他の医学的状態による緊張病性障害；特定不能の緊張病；他の特定された統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害；特定不能の統合失調症スペクトラム及び他の精神病性障害。統合失調症は、原因不明の障害であり、通常、早期成人期に初めて出現し、精神病症状、段階的進行及び発達、並びに／又は社会的行動及び職業能力の低下などの特徴を特徴とする。特徴的な精神病症状は、思考内容の障害（例えば、複数の、断片的な、支離滅裂な、あり得ない、若しくは単なる妄想的な内容、又は迫害の観念）及び精神性の障害（例えば、関連性の欠如、想像の飛躍、理解不能に至る一貫性の欠如）、並びに知覚障害（例えば、幻覚）、感情障害（例えば、表面的な感情若しくは感情の欠如）、自己認識障害、意図障害、衝動障害、並びに／又は人間関係障害、精神運動障害（例えば、緊張病）である。その他の症状もこの障害と関連している。統合失調症は、次の亜群に分類される：妄想と幻覚を特徴とし、且つ、思考障害、無秩序な行動、情動の平板化はみられない妄想型；思考障害と情動の平板化が同時に存在する解体型（「破瓜型統合失調症」とも呼ばれる）；顕著な精神運動障害が明らかな緊張病型（症状は、緊張性昏迷やろう屈症を含む）；並びに、精神病症状は存在するが、妄想型、解体型、若しくは緊張病型の基準を満たさない鑑別不能型。統合失調症の症状は通常、大きく３つのカテゴリー：陽性症状、陰性症状、及び認知症状で発現する。陽性症状とは、幻覚や妄想など、正常な経験の「過剰」を示す症状である。陰性症状とは、無感覚や社会的交流の欠如など、正常な体験の欠如を患う症状である。認知症状は、持続的注意力の欠如や意思決定力の欠如など、統合失調症患者の認知障害に関連するものである。
双極性障害と関連障害
双極性Ｉ型障害；双極性ＩＩ型障害；気分循環性障害；物質／医薬品誘発性双極性障害及び関連障害；他の医学的状態による双極性障害及び関連障害；その他の特定された双極性障害及び関連障害；特定不能の双極性障害及び関連障害；双極性障害及び関連障害の特定用語。双極性障害（双極性Ｉ型と双極性ＩＩ型の両方を含む）は、人口の約２％の有病率を有する重篤な精神障害であり、男女とも同様に罹患する。双極性障害は、気分の高揚（即ち、躁状態）と抑うつ状態の間を周期的に繰り返すことを特徴とする再発寛解型の疾患であり、大うつ病性障害及び統合失調症などの他の疾患とは区別される。双極性Ｉ型は、完全な躁病エピソードの発生によって定義されるが、ほとんどの個体は、著しい抑うつ状態を経験する。躁病の症状としては、高揚した気分及びいらいらした気分、多動、誇大性、睡眠欲求の低下、レーシング思考、場合によっては精神病などが挙げられる。抑うつエピソードは、無快感症、悲しい気分、絶望感、自尊心の低下、集中力の低下及び無気力を特徴とする。双極性ＩＩ型は、大うつ病エピソードと軽躁病エピソード（低重症度の躁病）の発症として定義されるが、対象は、うつ状態で過ごす時間の方がかなり長い。他の関連疾患には気分循環性障害がある。
うつ病性障害
うつ病、重篤気分調節症；大うつ病性障害（ＭＤＤ）（単極性うつ病）；持続性うつ病性障害（ディスチミア）；月経前不快気分障害；物質／医薬品誘発性うつ病性障害；治療抵抗性うつ病；他の医学的状態によるうつ病性障害；その他の特定されたうつ病性障害；特定不能のうつ病性障害；付随的大うつ病性障害。
不安障害
不安障害；分離不安障害；場面緘黙症；限局性恐怖症；社交不安症（対人恐怖症）；パニック障害；パニック発作特定用語；広場恐怖症；全般性不安障害；物質／医薬品誘発性不安障害；他の医学的状態による不安障害；その他の特定された不安障害；特定不能の不安障害。不安障害は、恐怖、心配及び不安を特徴とし、通常、状況に対する過剰反応のように、全般性及び非限局性である。不安障害は、恐怖、不安若しくは回避行動を誘発する状況又は物体の種類、及び関連する認知的観念化において異なる。恐怖は、知覚される又は現実の差し迫った脅威に関連するのに対して、不安は、知覚される将来の脅威に対する情動反応であるという点で、恐怖とは異なる。また、不安は、関連する思考又は信念の内容の点でも異なる。不安障害の例としては、以下が挙げられる：分離不安障害、場面緘黙症、限局性恐怖症、社交不安症（対人恐怖症）、パニック障害、パニック発作特定用語、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／医薬品誘発性不安障害、他の医学的状態による不安障害、疾病不安障害、社会的（語用論的）コミュニケーション症、その他の特定された不安障害、及び特定不能の不安障害；反応性愛着障害、脱抑制社会的関与障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、及び適応障害などのストレス因関連障害。
強迫性障害及び関連障害
強迫性障害；身体醜形障害；ためこみ症；トリコチロマニア（抜毛症）；皮膚むしり（皮膚引っ掻き）症；物質／医薬品誘発性強迫性障害及び関連障害；他の医学的状態による強迫性障害及び関連障害；その他の特定された強迫性障害及び関連障害；特定不能の強迫性障害及び関連障害。
心的外傷及びストレス因関連障害
反応性愛着障害；脱抑制社会的関与障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；適応障害；その他の特定された心的外傷及びストレス因関連障害；特定不能の心的外傷及びストレス因関連障害。
解離性障害
解離性同一性障害；解離性健忘症；離人性／現実感喪失障害；その他の特定された解離性障害；特定不能の解離性障害。
身体症状及び関連障害
身体症状症；病気不安障害；転換性障害（機能性神経症状症）；他の医学的状態に影響を及ぼす心理的要因；虚偽性障害；その他の特定された身体症状及び関連障害；特定不能の身体症状及び関連障害。
摂食障害
異食症；反芻性障害；回避／制限性食物摂取障害；神経性食欲不振症；神経性過食症；むちゃ食い障害（ｂｉｎｇｅ ｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；その他の特定された摂食障害又は摂食障害；特定不能の摂食障害又は摂食障害。
排泄障害
遺尿症；尿失禁；その他の特定された排泄障害；特定不能の排泄障害。
睡眠覚醒障害
不眠症；過眠症；ナルコレプシー；閉塞型睡眠時無呼吸低呼吸；中枢型睡眠時無呼吸；睡眠関連低換気；概日リズム睡眠覚醒障害；非急速眼球運動睡眠覚醒障害；悪夢障害；急速眼球運動（レム）睡眠行動障害；レストレスレッグス症候群；物質／医薬品誘発性睡眠障害；その他の特定された不眠障害；特定不能の不眠障害；その他の特定された過眠症；特定不能の過眠症；その他の特定された睡眠覚醒障害；特定不能の睡眠覚醒障害。
性的機能障害
遅漏；勃起障害；女性オーガズム障害；女性の性的関心／興奮障害；性器－骨盤痛／挿入障害；男性性欲減退障害；早漏；物質／医薬品誘発性性機能障害；その他の特定された性機能障害；特定不能の性機能障害。
性別違和
性同一性障害；その他の特定された同一性障害；特定不能の性同一性障害。
秩序破壊的・衝動制御・素行症群
社会性障害；反抗的行為障害；間欠爆発症；行為障害；反社会性パーソナリティ障害；パイロマニア；クレプトマニア；その他の特定された秩序破壊的・衝動制御・素行症群；特定不能の秩序破壊的・衝動制御・素行症群。
物質関連障害及び嗜癖性障害
中毒；アルコール使用障害；アルコール中毒；アルコール離脱症；特定不能のアルコール関連障害；胎児性アルコール症候群；カフェイン中毒；カフェイン離脱症；特定不能のカフェイン関連障害；大麻使用障害；大麻中毒；大麻離脱症；特定不能の大麻関連障害；フェンサイクリジン使用障害；その他の幻覚剤使用障害；フェンサイクリジン中毒；その他の幻覚剤中毒；幻覚剤持続性知覚障害；特定不能のフェンサイクリジン関連障害；特定不能の幻覚剤関連障害；吸入薬使用障害；吸入薬中毒；特定不能の吸入薬関連障害；オピオイド使用障害；オピオイド中毒；オピオイド離脱；特定不能のオピオイド関連障害；鎮静剤、催眠剤、又は抗不安剤使用障害；鎮静剤、催眠剤、又は抗不安剤中毒；鎮静剤、催眠剤、又は抗不安剤離脱；特定不能の鎮静剤、催眠剤、又は抗不安剤関連障害；精神刺激薬使用障害；精神刺激薬中毒；精神刺激薬離脱；特定不能の精神刺激薬関連障害；タバコ使用障害；タバコ離脱；特定不能のタバコ関連障害；その他（又は不明）の物質使用障害；その他（又は不明）の物質中毒；その他（又は不明）の物質離脱；特定不能のその他（又は不明）の物質関連障害；ギャンブル障害。
神経認知障害
せん妄；その他の特定されたせん妄；特定不能のせん妄；認知症及び軽度神経認知障害；アルツハイマー病による認識症又は軽度神経認知障害；前頭側頭型認知症又は軽度前頭側頭型認知障害；レビー小体を伴う認知症又は軽度認知障害；血管性認知症又は軽度血管性認知障害；外傷性脳損傷による認知症又は軽度認知障害；物質／医薬品誘発性の認知症又は軽度認知障害；ＨＩＶ感染による認知症又は軽度認知障害；プリオン病による認知症又は軽度認知障害；パーキンソン病による認知症又は軽度認知障害；ハンチントン病による認知症又は軽度認知障害；他の医学的状態による認知症又は軽度認知障害；複数の病因による認知症又は軽度認知障害；特定不能の神経認知障害。
パーソナリティ障害
パーソナリティ障害の次元モデル；パーソナリティ障害全般；妄想性パーソナリティ障害；スキゾイドパーソナリティ障害；統合失調症型パーソナリティ障害；反社会性パーソナリティ障害；境界性パーソナリティ障害；演技性パーソナリティ障害；自己愛性パーソナリティ障害；回避性パーソナリティ障害；依存性パーソナリティ障害；強迫性パーソナリティ障害；別の医学的状態による人格変化；その他の特定されたパーソナリティ障害；特定不能のパーソナリティ障害。
パラフィリア障害
窃視症；露出障害；窃触障害；性的マゾヒズム障害；性的サディズム障害；小児性愛障害；フェティシズム障害；異性装障害；その他の特定されたパラフィリア障害；特定不能のパラフィリア障害。
その他の精神障害
他の医学的状態による他の特定された精神障害；他の医学的状態による特定不能の精神障害；他の特定された精神障害；特定不能の精神障害。
医薬品誘発性運動障害及びその他の医薬品有害作用
神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、その他の医薬品誘発性パーキンソニズム；神経遮断薬悪性症候群；医薬品誘発性急性ジストニア；医薬品誘発性急性アカシジア；遅発性ジスキネジア；遅発性ジストニア；遅発性アカシジア；医薬品誘発性姿勢時振戦；その他の医薬品誘発性運動障害；抗うつ薬中断症候群；その他の医薬品有害作用。
神経又は精神疾患及び障害の症状
神経又は精神疾患若しくは障害は、様々な症状として発現する。神経又は精神疾患若しくは障害の症状の非限定的な例としては、無関心、抑うつ症、不安、認知障害、精神病、攻撃性、動揺、衝動制御障害、睡眠障害、高揚した気分又はいらいらした気分、多動性、誇大性、睡眠欲求の低下、レーシング思考、並びに場合によっては精神病、無快感症、悲しい気分、絶望感、低い自尊心、集中力の低下及び無気力、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球（萎縮）麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症（例えば、ＳＭＡＩ型（ウェルドニッヒ－ホフマン病とも呼ばれる）、ＳＭＡＩＩ型、ＳＭＡＩＩＩ型（クーゲルベルク－ウェランダー病とも呼ばれる）、及びケネディ病（進行性球脊髄性筋萎縮症とも呼ばれる））、ハラーフォルデン－シュパッツ（Ｈａｌｌｅｒｖｏｒｄｅｎ－Ｓｐａｔｚ）病、ザイテルベルガー（Ｓｅｉｔｅｌｂｅｒｇｅｒ）病（小児神経軸性ジストロフィー）、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、常染色体優性遺伝性小脳失調症（ＡＤＣＡ）、純粋自律神経不全症（ブラッドバリー・エグルストン（Ｂｒａｄｂｕｒｙ－Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ）症候群）、ＣＡＤＡＳＩＬ症候群、並びにバッテン病（スピルマイヤー・フォークト・シェーグレン（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ－Ｖｏｇｔ－Ｓｊｏｅｇｒｅｎ））などの神経細胞セロイドリポフスチノース障害）、老人性認知症、早期発症アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、失認、失語症、失行、軽度認知障害（ＭＣＩ）、良性物忘れ、軽度認知障害、認知症、疾患による神経認知障害（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病、外傷性脳損傷、ＨＩＶ又はＡＩＤＳ）、ビンスワンガー病（皮質下白質脳症）、及びカプグラ症候群；或いは本明細書に開示される神経又は精神疾患若しくは障害に関連するいずれか他の症状。
ＴＡＡＲ１アゴニストは代謝制御にも有用である。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ５（２０１６）４７－５６．
一部の実施形態では、神経又は精神疾患若しくは障害は、統合失調症である。
一部の実施形態では、神経又は精神疾患若しくは障害は、双極性障害である。
一部の実施形態では、神経又は精神疾患若しくは障害は、パーキンソン病である。
一部の実施形態では、神経又は精神疾患若しくは障害は、アルツハイマー病である。
一部の実施形態では、神経又は精神疾患若しくは障害は、自閉症スペクトラム障害である。
一部の実施形態では、神経又は精神疾患若しくは障害は、物質関連又は嗜癖性障害である。
一部の実施形態では、神経又は精神疾患若しくは障害は、代謝性疾患である。代謝性疾患の例を、限定はしないが、以下に挙げる：耐糖能障害；血糖値の上昇；空腹時血糖値の上昇；インスリン抵抗性；インスリン非感受性；高血糖；過体重又は体重の増加；ボディマス指数の増加；メタボリックシンドローム；１型糖尿病及び２型糖尿病を含む糖尿病。
本明細書に記載の方法に従って対象に投与される治療薬（例えば、本開示の化合物）の治療有効量は、本明細書に提供されるガイダンス及び当技術分野で公知の他の方法を用いて、通常の臨床医が決定することができる。例えば、好適な投与量は、投与経路に応じて、とりわけ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本開示の化合物を含む本明細書に記載の治療薬は、化合物及び治療しようとする具体的な疾患に応じて、例えば、経口、食事、局所、経皮、直腸、非経口（例えば、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下注射、皮内注射）、静脈内注入及び吸入（例えば、気管支内、鼻腔内又は経口吸入、鼻腔内滴剤）の投与経路など、様々な投与経路を介して投与することができる。投与は、指示に従って局所的又は全身であり得る。好ましい投与方法は、選択される具体的な化合物に応じて変わり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は静脈内投与される。
一部の実施形態では、本方法はさらに、１種又は複数種の他の療法（例えば、心理療法、認知行動療法、電気痙攣療法、経頭蓋磁気刺激、迷走神経刺激、及び脳深部刺激）を対象に施すことを含む。一部の実施形態では、本方法はさらに、１種又は複数種の追加の治療薬（例えば、治療有効量の１種又は複数種の追加の治療薬）を対象に投与することを含む。好適な追加治療薬の例としては、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗虚血薬、ＣＮＳ抑制薬、抗コリン作用薬、ヌートロピック、てんかん薬、注意障害（例えば、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）医薬、睡眠促進薬、覚醒促進薬、及び鎮痛薬が挙げられる。本明細書に開示される方法に使用するための他の好適な追加の療法及び治療薬には、併用療法及び医薬組合せに関連して本明細書で論じたものが含まれる。
別の療法と組み合わせて投与する場合、本開示の化合物は、他の療法（例えば、追加の治療薬）の前、後、又はそれと同時に投与することができる。２種以上の治療薬を同時に（例えば、並行で）共投与する場合、本開示の化合物と他の治療薬は、個別の製剤又は同じ製剤中に存在し得る。或いは、本開示の化合物及び他の療法は、熟練した臨床医によって決定される適切な時間枠内で（例えば、本開示の化合物と他の療法の薬学的効果の重複を許容するのに十分な時間）連続して（例えば、個別の組成物として）投与することができる。
例示
本開示の化合物は、本明細書に提供される方法、反応スキーム及び実施例を考慮して、当業者には周知のいくつかの有機合成方法で調製することができる。本開示の化合物は、以下に記載される方法を用いて、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法と共に、又はその変更によって、当業者により理解されるように合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、使用される試薬及び材料に適切であり、しかも、実施される転換に適した溶媒又は溶媒混合物中で行われる。有機合成の当業者には、分子上に存在する機能性が、提案される転換と一致すべきであることが理解されよう。これは、時として、開示の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序を変更するか、又は別のものよりも１つの特定のプロセススキームを選択する判断を必要とすることがある。例は、特に断りのない限り、相対立体化学で描かれている。
出発物質は、一般に、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ若しくは他の販売業者などの供給元から入手可能であるか、又は本開示に記載のように調製されるか、或いは当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、補足を含め、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７－１９９９ ｅｄ．），Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（１９９９）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎに記載される方法により調製される（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）。
例示の目的で、以下に示される反応スキームは、本開示の化合物並びに主要な中間体を合成するために有望な方法を提供する。当業者は、他の合成方法を使用して、本開示の化合物を合成し得ることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬がスキームに描かれ、以下で論じられるが、他の出発物質及び試薬を容易に代用して、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。加えて、以下に記載される方法によって調製された化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用い、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
本開示の化合物の調製では、中間体の遠隔機能性の保護が必要な場合がある。このような保護の必要性は、遠隔機能性の性質と調製方法の条件に応じて変動し得る。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用の一般的な説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照されたい。本開示の化合物を作製する際に組み込まれる保護基、例えば、トリチル保護基は、１つの位置異性体として示され得るが、これは、位置異性体の混合物としても存在し得る。
以降使用される下記の略語は、次の対応する意味を有する：
Ａｃ アセチル；
ＡＣＮ アセトニトリル；
Ａｑ 水性；
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン；
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；
Ｃ 摂氏；
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン；
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム；
ｄ ダブレット；
ｄｄ ダブルダブレット；
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＤＥＡ ジエチルアミン；
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＥｔＯＨ エタノール；
ｇ グラム；
ｈ 時間；
ＨＥＰＥＳ （４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー；
ＨＴＲＦ 均質な時間分解蛍光；
ｋｇ キログラム；
ＫＲＨ クレブス－リンガーヘンゼライトバッファー；
Ｌ リットル；
ＬＣ 液体クロマトグラフィー；
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー及び質量分析；
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム；
ＭｅＯＨ メタノール；
ＭＳ 質量分析；
Ｍ モル；
ｍ マルチプレット；
ｍ－ＣＰＢＡ ３－クロロペルオキシ安息香酸；
Ｍｅ メチル；
ｍｉｎ／ｍｉｎ． 分；
ｍＬ ミリリットル；
μＭ マイクロモル；
ｍ／ｚ 質量電荷比；
ｎｍ ナノメートル；
ｎＭ ナノモル；
Ｎ 正常；
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン；
ＮＭＲ 核磁気共鳴；
ＰＢＳ－ＥＤＴＡ リン酸緩衝生理食塩水－エチレンジアミン四酢酸；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）；
ＰＧ 保護基；
Ｐｈ フェニル；
ＰＳ ポリマー担持；
ｒａｃ ラセミ；
ｒｔ 室温
ｓ シングレット；
ｓａｔ． 飽和；
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー；
ｔ トリプレット；
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル；
ＴＥＡ トリエチルアミン；
ｔｏｌ トルエン；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＴＦＥ トリフルオロエタノール；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｘ－Ｐｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル。
一般的な合成スキーム。本明細書に開示される方法を用いて、以下の実施例を調製し、単離した後、特性決定した。以下の実施例は、本開示の部分的な範囲を示すものであり、本開示の範囲の限定を意図するものではない。
特に明記されていない限り、出発材料は、以下：ＴＣＩＦｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｊａｐａｎ）、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｈｅｒｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦＣＨ Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ Ｃｈｅｍ ＆ Ｐｈａｒｍ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．（ＵＫ），Ａｌｌｉｃｈｅｍ ＬＬＣ．（ＵＳＡ）及びＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）などの非限定的な供給業者から一般に入手可能である。
スキーム１～４（以下に示す）は、式Ｉ及びその部分式の化合物を含む本開示の化合物を調製するための有望な方法を表す。以下の反応スキームの出発材料は、市販のものが入手可能であるか、又は当業者に周知の方法に従って、又は本明細書に開示される方法によって調製することができる。式Ｉの化合物は、実質的に光学的に純粋な出発材料を使用するか、又は当技術分野で公知の分離クロマトグラフィー、再結晶若しくは他の分離技術のいずれかにより、実質的に光学的に純粋にすることができる。
一般的合成スキーム１（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、又はＹ４の１つがＮである）。適切なクロロ－ピリジンカルボキシアルデヒドＡ及びヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルを臭化銅のＤＭＳＯ溶液と一緒に加熱した。次に、環化中間体をその酸塩化物に変換し、メタノールで処理してＢを取得した。１，４－Ｂの還元によりＣが得られ、水素化アルミニウムリチウムによるエステルの還元によりアルコールＤが得られた。光延条件を用いて、まずアルコールＤをフタルイミドＥに変換し、これをヒドラジンで処理し、標準条件を用いてＢｏｃ誘導体Ｆとして保護した。Ｂｏｃ誘導体Ｆを２つの鏡像異性体（Ｇ及びＨ）に分離した後、これらを有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジエチルエーテル）中のＨＣｌで処理して、それぞれ最終化合物Ｉ及びＪを得た。或いは、２つの分離された鏡像異性体（Ｇ及びＨ）を各々、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルで処理して、中間体Ｋ及びＭを取得した後、これらを有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジエチルエーテル中のＨＣｌで処理して、それぞれ、最終化合物Ｌ及びＮを得た。一般的合成スキーム１の化合物において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８の各々がＣ（Ｒ４）である場合、化合物Ｉ、Ｊ、Ｌ、及びＮを調製するのに同様の方法を使用する。
Figure 2024513500000018
一般的合成スキーム２（Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、又はＹ８のうち１つがＮである）。２－ヒドロキシベンズアルデヒドＡと適切なメチル－ブロモピリジニル酢酸塩の環化反応により、環化生成物Ｂが得られた。Ｂの１，４－還元によりＣが得られ、水素化アルミニウムリチウムによるエステルの還元によりアルコールＤが得られた。光延条件を用いて、アルコールＤをフタルイミドＥに変換し、これをヒドラジンで処理し、Ｂｏｃ誘導体Ｆとして保護した。Ｂｏｃ誘導体Ｆを２つの鏡像異性体（Ｇ及びＨ）に分離した後、これらを有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジエチルエーテル）中のＨＣｌで処理して、それぞれ最終化合物Ｉ及びＪを得た。或いは、２つの分離された鏡像異性体（Ｇ及びＨ）を各々、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルで処理して、中間体Ｋ及びＭを取得した後、これらを有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジエチルエーテル）中のＨＣｌで処理して、それぞれ最終化合物Ｌ及びＮを得た。一般的合成スキーム２の化合物において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８の各々がＣ（Ｒ４）である場合、化合物Ｉ、Ｊ、Ｌ、及びＮを調製するための同様の方法を使用する。
Figure 2024513500000019
一般的合成スキーム３（Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、又はＹ８のうち１つがＮである）。２－（ベンジルオキシ）フェノールＡ、適切なハロ－ピリジンカルボキシアルデヒド及び炭酸カリウムをＤＭＡ中で加熱し、中間体Ｂを得た。Ｂをヨウ化亜鉛及びトリメチルシリルシアニドで処理して、シアノ－ベンジルアルコールＣを得た。ニトリル基の還元によりアミンＤが得られ、これは、Ｂｏｃ誘導体Ｅとして保護した。Ｅの脱ベンジル化によりフェノールＦが得られ、光延条件を用いて環化することにより、三環Ｇが得られた。三環Ｇをその２つの鏡像異性体（Ｈ及びＩ）に分離した後、これらを有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジエチルエーテル）中のＨＣｌで処理して、それぞれ、最終化合物Ｊ及びＫを得た。或いは、２つの分離された鏡像異性体（Ｈ及びＩ）を水素化ナトリウム及びヨウ化メチルで処理して、中間体Ｌ及びＮを取得し、次に、これらを有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジエチルエーテル）中のＨＣｌで処理して、それぞれ、最終化合物Ｍ及びＯを得た。
Figure 2024513500000020
一般的合成スキーム４（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、又はＹ４のうち１つが－ＣＦである）。適切に置換された２－メトキシフェノールと２－フルロベンズアルデヒドを、炭酸カリウムＤＭＦ溶液を用いて結合させ、エーテルＢを得た。三臭化ホウ素による脱メチル化によってフェノールＣが得られ、これをベンジルエーテルＤとして保護した。Ｄをヨウ化亜鉛及びトリメチルシリルシアニドで処理すると、シアノ－ベンジルアルコールＥが得られた。ニトリル基の還元によりアミンＦが得られ、これをＢｏｃ誘導体Ｇとして保護した。Ｇの脱ベンジル化によりフェノールＨが得られ、光延条件を用いて環化して、三環Ｉを得た。三環Ｉをその２つの鏡像異性体（Ｊ及びＫ）に分離した後、これらを有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジエチルエーテル）中のＨＣｌで処理して、それぞれ最終化合物Ｌ及びＭを得た。或いは、２つの分離された鏡像異性体（Ｊ及びＫ）を各々、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルで処理して、中間体Ｎ及びＰを取得し、次に、これらを有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジエチルエーテル）中のＨＣｌで処理して、それぞれ、最終化合物Ｏ及びＱを得た。
Figure 2024513500000021
実施例１．（Ｒ＊）－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物１）及び（Ｓ＊）－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物２）
ａ．１－（２－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）エタノン－１－オンの合成
Figure 2024513500000022
 １－（２－フルオロフェニル）エタノン－１－オン（１３．８ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２７．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）と３－フルオロフェノール（１１．１ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約９０℃で一晩撹拌した。反応が完了したら、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応容器に添加し、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、酢酸エチル（５％）及び石油エーテル（９５％）のアイソクラティック溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－［２－（３－フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン－１－オンを得た。
ｂ．２－（２－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）酢酸の合成
Figure 2024513500000023
 １－［２－（３－フルオロフェノキシ）フェニル］エタノン－１－オン（２１ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１５．８ｇ、１８２ｍｍｏｌ）とイオウ（５．８２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約５時間にわたって約１２０℃に加熱した。ほぼ室温まで冷却させた後、ＨＣｌ（５０ｍＬ）とＨＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を還流下で約２時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空で蒸発させた。次に、２００ｍＬの４Ｎ ａｑ．ＮａＯＨを添加し、続いて酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。水相を分離し、６Ｎ ａｑ．ＨＣｌをほぼｐＨ１になるまで添加した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、粗生成物を得た。石油エーテル中での再結晶化後、２－（２－（３－フルオロフェノキシ）フェニル）酢酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．７－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０（１１Ｈ）－オンの合成
Figure 2024513500000024
 ２－［２－（３－フルオロフェノキシ）フェニル］酢酸（７．５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）ポリリン酸（６０ｍＬ）中の溶液を約７０℃で約８ｈ加熱した。反応が完了したら、混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、真空で蒸発させた後、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製して、７－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０（１１Ｈ）－オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．（Ｅ）－２－（７－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０（１１Ｈ）－イリデン）酢酸エチルの合成
Figure 2024513500000025
 ７－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０（１１Ｈ）－オン（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液中に、２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（５．８７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中６０％）（１．０４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を窒素下、ほぼ室温で添加した。添加後、混合物を還流下で一晩加熱した。反応が完了したら、混合物を氷水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）－２－（７－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０（１１Ｈ）－イリデン）酢酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．２－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）酢酸エチルの合成
Figure 2024513500000026
 （Ｅ）－２－（７－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０（１１Ｈ）－イリデン）酢酸エチル（１．２５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液中に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェット）（２２２ｍｇ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１８時間水素化した。反応が完了したら、珪藻土でろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、２－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）酢酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ．２－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）酢酸の合成
Figure 2024513500000027
 ２－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）酢酸エチル（１．２５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１：１（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５２０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を２Ｎ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ３前後まで酸性にし、酢酸エチルで抽出（４０ｍＬ×２）し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）酢酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｇ．２－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）アセトアミドの合成
Figure 2024513500000028
 ２－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）酢酸（１．１５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、３－（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１．６１ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。約３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（６７４ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を水１５０ｍＬでクエンチングし、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を取得し、これをエーテル中で粉砕して、２－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）アセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｈ．（（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024513500000029
 ギ酸（８５％ａｑ．３．１２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水＝３：１（２０ｍＬ）中の溶液に、ヨードシルベンゼン（２．５５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をほぼ室温で提供する。混合物を約１５分間撹拌した後、２－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）アセトアミド（１．０５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を添加し、混合物を約１８時間撹拌した。混合物を２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨでｐＨ＞１２になるまで塩基性にしてから、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をほぼ室温で約２時間撹拌した。反応が完了したら、１００ｍＬの水でクエンチングし、酢酸エチル（７５ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝８：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｉ．（（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラルカラム分離
Figure 2024513500000030
 （（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルは、以下を用いるキラルカラム分離により分離した：
機器：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒｓ，Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（アンモニア中０．２％メタノール）＝８７／１３
流量：８０ｇ／分 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：３．６分
サンプル溶液：５２０ｍｇを２５ｍＬメタノールに溶解させる
注入量：０．６ｍＬ
溶媒を除去した後、第１溶出異性体（Ｉ－９－９－Ｐ１）（１８０ｍｇ、保持時間＝１．２６分）と、第２溶出異性体（Ｉ－９－９－Ｐ２）（１８０ｍｇ、保持時間＝１．５６分）を取得した。
（Ｒ＊）－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物１）及び（Ｓ＊）－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物２）の合成
独立に、個別の異性体Ｉ－９－９－Ｐ１及びＩ－９－９－Ｐ２各々について、各化合物（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（３Ｍ、０．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物ほぼ室温で約１８時間撹拌した。反応が完了したら、減圧下で濃縮して、以下の化合物を得た：化合物１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３－７．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ、Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ２０％ Ｂ１、共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、ランタイム：６．０分、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃、保持時間：１．９７０ｍｉｎ；及び化合物２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３３－７．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ、Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ ２０％ Ｂ１、共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ ７Ｍ）］、ランタイム：６．０分、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃、保持時間：１．５５８ｍｉｎ。
実施例２．（Ｒ＊）－１－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３）及び（Ｓ＊）－１－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物４）の合成
Figure 2024513500000031
 （Ｒ＊）－１－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３）及び（Ｓ＊）－１－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物４）の合成
独立に、Ｉ－９－９－Ｐ１及びＩ－９－９－Ｐ２の各化合物について、各化合物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（２３．２ｍｇ、５８２μｍｏｌ）を約０℃で添加した。約１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（６１．９ｍｇ、４３６μｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌してから、室温まで昇温させた。反応が完了したら、水５０ｍＬでクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させた後、蒸発させた。この物質を１０ｍｍｏｌ／Ｌ ａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３を用いた分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－メチル化中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
各Ｎ－メチル化中間体（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌの酢酸エチル溶液（３Ｍ、８２０ｕＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して、以下の化合物を得た；化合物３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）、保持時間：４．３６５ｍｉｎ；及び化合物４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）、保持時間：４．６３５ｍｉｎ。
実施例５．（Ｒ＊）－（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物８０）及び（Ｓ＊）－（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物８１）の合成
ａ．１－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸エチルの調製
Figure 2024513500000032
 ２，６－ジフルオロベンズアルデヒド（４．７６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の溶液に、エチル２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸（５．５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．４３ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、ほぼ室温で添加した。混合物を約１１０℃で約４時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応容器に水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸エチルを取得した。ＭＳ ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸エチルの調製
Figure 2024513500000033
 １－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸エチル（３．０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／ＣＨ３ＣＯＯＨ（５：１、３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。次に、混合物を水素雰囲気下、約４５℃で約１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、物質が得られたが、これは、それ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタノールの調製
Figure 2024513500000034
 １－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸エチル（２．９ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（７７０ｍｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。次に、混合物を約０℃で約２時間撹拌した。反応物を水（３．０ｍＬ）でクエンチングしてから、混合物をろ過した。濾液を濃縮して、物質が得られたが、これは、それ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．２－（（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024513500000035
 （１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタノール（２．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、イソインドリン－１，３－ジオン（１．５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５３ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．３５ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、約０℃で添加した。混合物を約２時間撹拌し、濃縮してから、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物を濾過し、回収した後、乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミンの調製
Figure 2024513500000036
 ２－（（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．０ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液にヒドラジン水和物（２．３３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約９０℃で約４時間撹拌した。ほぼ室温まで冷却させた後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ．（（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000037
 （１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（１．５ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（９３４ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）及びジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．０１ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をほぼ室温で添加した後、ほぼ室温で約２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応容器に添加し、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８８［Ｍ－５５］＋．
ｇ．（（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラルカラム分離
Figure 2024513500000038
 以下の条件を用いたキラルカラム分離により、（（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを分離した：
機器：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒｓ，Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（アンモニア中０．２％メタノール）＝８５／１５
流量：８０ｇ／ｍｉｎ 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：５．０ｍｉｎ
サンプル溶液：２０００ｍｇを３０ｍＬメタノールに溶解させる
注入量：１．０ｍＬ
溶媒を除去した後、第１溶出異性体（Ｉ－１０－７－Ｐ１）（８００ｍｇ、保持時間＝１．７７分）と、第２溶出異性体（Ｉ－１０－７－Ｐ２）（８２０ｍｇ、保持時間＝２．１６分）を取得した。
（Ｒ＊）－（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物８０）及び（Ｓ＊）－（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物８１）の合成
独立に、個別の異性体Ｉ－１０－７－Ｐ１及びＩ－１０－７－Ｐ２の各々について、各化合物（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液をほぼ室温で約１６時間撹拌した。濃縮後、物質を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で粉末化し、真空下で乾燥させて、以下の化合物を得た：化合物８０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｑｄ，Ｊ＝１７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝６．３１４ｍｉｎ；及び化合物８１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｑｄ，Ｊ＝１７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝７．２２５ｍｉｎ．
実施例６．（Ｒ＊）－１－（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物８２）及び（Ｓ＊）－１－（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物８３）の合成
Figure 2024513500000039
 （Ｒ＊）－１－（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物８２）及び（Ｓ＊）－１－（１－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物８３）の合成
独立に、化合物Ｉ－１０－７－Ｐ１及びＩ－１０－７－Ｐ２の各々について、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の各化合物（４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７８．３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物をほぼ室温で約２時間撹拌した。反応容器に水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、各Ｎ－メチル化中間体を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ－５５］＋．
各Ｎ－メチル化中間体（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液をほぼ室温で約１６時間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、固体を真空下で乾燥して、以下の化合物を得た：化合物８２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝５．３４４ｍｉｎ．；及び化合物８３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４２－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝４．３３８ｍｉｎ．
実施例１３．（Ｒ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物９）及び（Ｓ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１０）の合成
Figure 2024513500000040
 化合物９及び１０は、一般的合成スキーム２と同様に調製される。
実施例１４．（Ｒ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物１１）及び（Ｓ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物１２）の合成
Figure 2024513500000041
 化合物１１及び１２は、一般的合成スキーム２と同様に調製される。
実施例１５．（Ｒ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物１３）及び（Ｓ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物１４）の合成
Figure 2024513500000042
 化合物１３及び１４は、一般的合成スキーム２と同様に調製される。
実施例１６．（Ｒ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１５）及び（Ｓ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１６）の合成
Figure 2024513500000043
 化合物１５及び１６は、一般的合成スキーム２と同様に調製される。
実施例１７．（Ｒ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物１７）及び（Ｓ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物１８）の合成
ａ．ベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024513500000044
 ２－クロロピリジン－３－カルバルデヒド（５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．７４ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）と２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（６．３６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約１００℃に約１８時間加熱した。混合物を水（３００ｍＬ）でクエンチングし、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、真空で蒸発させて、粗生成物を取得し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１で溶出して、ベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024513500000045
 ベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（３．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と塩化コバルト六水和物（１．３６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（４．３３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物をほぼ室温で１８時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１ｇ）を反応混合物に添加した。反応が完了したら、混合物を真空で蒸発させて、残渣を取得し、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した後、乾燥させ、減圧下で濃縮して、５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノールの合成
Figure 2024513500000046
 ５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸エチル（１．９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（５９７ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２．６７ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物をほぼ室温で１８時間撹拌した。出発材料がなくなるまで追加のＮａＢＨ４（０．５ｇ）を添加した。混合物を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した後、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を取得し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．２－（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2024513500000047
 （５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタノール（１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（２．９８ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とＤＩＡＤ（２．３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を窒素下、約０℃で添加した。混合物をこの温度で約２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濃縮して、残渣を取得し、これをメタノール中で再結晶化した後、濾過して、２－（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024513500000048
 ２－（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（８５％ａｑ．１．２１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約８５℃で約２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を真空で蒸発乾固させた。得られた混合物のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ジカルボン酸ジｔｅｒｔ－ブチル（６７４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をほぼ室温で添加した。混合物をこの温度で約２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させて、粗生成物を取得し、これを、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ．（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024513500000049
 ５００ｍｇの（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルをキラルカラム及び以下の条件により分離した：
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｒｅｇｉｓ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（０．５％メタノールアンモニア）＝８５／１５
流量：１００グラム／ｍｉｎ 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：３．６ｍｉｎ
サンプル溶液：５００ｍｇを３０ｍＬメタノールに溶解させる
注入量：１ｍＬ
溶媒の除去後、第１溶出異性体Ｉ－３－６－Ｐ１（１８０ｍｇ、保持時間＝３．３６分）とＩ－３－６－Ｐ２（１８０ｍｇ、保持時間＝３．９５分）を得た。
（Ｒ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物１７）及び（Ｓ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物１８）の合成
独立に、個別の異性体Ｉ－３－６－Ｐ１及びＩ－３－６－Ｐ２各々について、各化合物（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（３Ｍ、４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をほぼ室温で添加した。混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応の終了時に、混合物を真空で蒸発させて乾固し、次に凍結乾燥することにより、以下の化合物を得た：化合物１７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３７（ｍ，４Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＺ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ、Ａｃｑ．メソッドセット：ＯＺ ２５％ Ｂ１、共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃、保持時間＝１．７６４ｍｉｎ；及び化合物１８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３７（ｍ，４Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＺ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ、Ａｃｑ．メソッドセット：ＯＺ ２５％Ｂ１、共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃、保持時間＝２．２９７ｍｉｎ。
実施例１８．（Ｒ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１９）及び（Ｓ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物２０）の合成
Figure 2024513500000050
 （Ｒ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１９）及び（Ｓ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物２０）の合成
独立に、個別の異性体Ｉ－３－６－Ｐ１及びＩ－３－６－Ｐ２各々について、各化合物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（９．７９ｍｇ、２４５μｍｏｌ）を約０℃で添加した。約１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（２５．９ｍｇ、１８３μｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で約３０分間撹拌した後、ほぼ室温まで昇温させた。反応が完了したら、混合物を水５０ｍＬでクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥、真空で蒸発させ、粗生成物を取得し、これを１０ｍｍｏｌ／Ｌのａｑ．ＮＨ４ＨＣＯ３での分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－メチル化中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
各Ｎ－メチル化中間体（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（３Ｍ、３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）をほぼ室温で添加した。混合物をこの温度で一晩撹拌した。反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、以下の化合物を得た：化合物１９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、保持時間＝８．５３８ｍｉｎ；及び化合物２０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、保持時間＝６．６４６ｍｉｎ。
実施例１９．（Ｒ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物２１）及び（Ｓ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物２２）の合成
ａ．５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチルの合成
Figure 2024513500000051
 ３－クロロイソニコチンアルデヒド（１０．０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に、２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１１．８ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（１０．２ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９．４ｇ、２１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。Ａｒ下、約１４０℃で混合物を約１００時間撹拌した。反応物を室温まで冷却させた。反応容器に水（８００ｍＬ）を加え、３Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて、混合物のｐＨを約６に調整した。混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣にＤＣＭ（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。塩化オキサリル（２７．０ｇ、２１２．８ｍｍｏｌ）を上記懸濁液に滴下した。反応物をほぼ室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮してから、残渣にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。この溶液をほぼ室温で約２０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（７０％）及び酢酸エチル（３０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．ベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチルの合成
Figure 2024513500000052
 ５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（３．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ＣｏＣｌ２－６Ｈ２Ｏ（２．９２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１．４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を真空で濃縮して、メタノールを除去した。残りの混合物にＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（７０％）及び酢酸エチル（３０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ）．
ｃ．（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノールの合成
Figure 2024513500000053
 ベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（２．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４１８ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌した。水（０．４２ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物をクエンチングした。次に、１５％ＮａＯＨ（ａｑ）（０．８４ｍＬ）と水（１．２６ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（７０％）及び酢酸エチル（３０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノールを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．２－（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－Ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2024513500000054
 （５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノール（２．１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（４．８４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）とＤＩＡＤ（３．７３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌した。次に、混合物を真空で濃縮した。得られた物質にメタノール（１０ｍＬ）を加え、ほぼ室温で約３０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を回収して、２－（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024513500000055
 ２－（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（１．８２ｇ、３６．５ｍｍｏｌを添加した。混合物を約８５℃で約３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却させてから、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残渣にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、次いでＥｔ３Ｎ（１．４７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３．１８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（７０％）及び酢酸エチル（３０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｓ，１Ｈ），３．５２－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ｆ．（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024513500000056
 １．８ｇの（（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを以下の条件で分離した：
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｒｅｇｉｓ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（０．５％メタノールアンモニア）＝７５／２５
流量：１００ｇ／ｍｉｎ 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：２．７ｍｉｎ
サンプル溶液：１８００ｍｇを８０ｍＬメタノールに溶解させる
注入量：１ｍＬ
溶媒の除去後、第１溶出異性体Ｉ－２－６－Ｐ１（８００ｍｇ、保持時間＝１．４５６分）と第２溶出異性体Ｉ－２－６－Ｐ２（７００ｍｇ、保持時間＝１．７１８分）を得た。
（Ｒ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物２１）及び（Ｓ＊）－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物２２）の合成
独立に、個別の異性体Ｉ－２－６－Ｐ１及びＩ－２－６－Ｐ２各々について、各化合物（１００ｍｇ、３０６μｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、８ｍＬ）中の溶液をほぼ室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。混合物をほぼ室温で約１０分間撹拌した後、濾過した。物質を回収し、水（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を凍結乾燥機で凍結乾燥して、以下の化合物を取得した：化合物２１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，３Ｈ）．キラル分析：メソッド情報：ＡＤ－Ｈ １０％ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］；流量：４ｍＬ／ｍｉｎ；温度：４０℃；保持時間＝２．７９ｍｉｎ；及び化合物２２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，３Ｈ）．キラル分析：メソッド情報：ＡＤ－Ｈ １０％ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］；流量：４ｍＬ／ｍｉｎ；温度：４０℃；保持時間＝３．２８ｍｉｎ．
実施例２０．（Ｒ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物２３）及び（Ｓ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物２４）の合成
Figure 2024513500000057
 （Ｒ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物２３）及び（Ｓ＊）－１－（５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物２４）の合成
独立に、個別の異性体Ｉ－２－６－Ｐ１及びＩ－２－６－Ｐ２各々について、各化合物（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６０％）（１８３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。混合物を約０℃で約１０分間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（６５１ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約０℃で約２時間撹拌した。反応容器に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、ＤＣＭ（１００％）からＤＣＭ（９８％）及びＭｅＯＨ（２％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－メチル化中間体を得た（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Ｎ－メチル化中間体（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、３０ｍＬ）中の溶液を、ほぼ室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル／ＭｅＯＨ（２０／１）（１５ｍＬ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１０分間撹拌した後、濾過した。物質を回収し、水（３０ｍＬ）に溶解させた。混合物を凍結乾燥機で凍結乾燥して、以下の化合物を取得した：化合物２３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；波長：２２０ｎｍ；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；温度：４０℃；保持時間＝１２．２３３ｍｉｎ；及び化合物２４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；波長：２２０ｎｍ；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；温度：４０℃；保持時間＝１０．２８０ｍｉｎ。
実施例２１．２－（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－Ｃ］ピリジン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－４－５）の合成
ａ．ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024513500000058
 ４－クロロニコチンアルデヒド（８．３ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）と２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（１０．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１５．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（６０％）及び酢酸エチル（４０％）のアイソクラティック溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－カルボン酸エチルを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．９．［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２０（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
ｂ．１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024513500000059
 ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－カルボン酸エチル（３．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、塩化コバルト六水和物（６７４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１．６０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物をほぼ室温で約２４時間撹拌した。混合物に１Ｍ ＨＣｌを添加し、ｐＨを６に調整した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、ＤＣＭ（８０％）及びＭｅＯＨ（２０％）のアイソクラティック溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－カルボン酸エチルを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－イル）メタノールの合成
Figure 2024513500000060
 １０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－カルボン酸エチル（２．２３８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（５０４ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１．３５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約２４時間撹拌した。混合物に１Ｍ ＨＣｌを添加して、ｐＨを６に調整し、混合物を濃縮して、溶媒を除去した。水（２５ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、ＤＣＭ（８５％）及び酢酸エチル（１５％）のアイソクラティック溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－イル）メタノールを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．２－（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン：
Figure 2024513500000061
 （１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－イル）メタノール（１．６２６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、フタルイミド（１．９５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＡＤ（２．７７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌した。追加量のトリフェニルホスフィン（２３７ｍｇ、８８９μｍｏｌ）、フタルイミド（１２６ｍｇ、８４９μｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１９７ｍｇ、９３０μｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（５０％）及び酢酸エチル（５０％）のアイソクラティック溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗２－（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２．（Ｒ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物２７）及び（Ｓ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｃ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物２８）の合成
Figure 2024513500000062
 化合物２７及び２８は、一般的合成スキーム１と同様に調製される。
実施例２３．（Ｒ＊）－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物２９）及び（Ｓ＊）－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物３０）の合成
ａ．１－（２－（２－ブロモピリジン－３－イルオキシ）フェニル）エテノンの合成
Figure 2024513500000063
 １－（２－フルオロフェニル）エタノン（４１．６ｇ、３０１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５００ｍＬ）溶液に、２－ブロモピリジン－３－オール（７８．４ｇ、４５１ｍｍｏｌ）とフッ化セシウム（６８．５ｇ、４５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約１４０℃に加熱し、その温度で約２日間撹拌した。反応容器に水（２Ｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－（２－ブロモピリジン－３－イルオキシ）フェニル）エタノンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２，２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．
ｂ．ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０（１１Ｈ）－オンの合成
Figure 2024513500000064
 １－（２－（２－ブロモピリジン－３－イルオキシ）フェニル）エタノン（１１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１．７２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２．１７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３６．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約１１０℃に加熱し、その温度で約２時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（７０％）及び酢酸エチル（３０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０（１１Ｈ）－オンを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ）．
ｃ．ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
Figure 2024513500000065
 ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０（１１Ｈ）－オン（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液にトリエチルアミン（４．３１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．９８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をほぼ室温で約１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イルトリフルオロメタンスルホネートを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）．
ｄ．ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－カルボニトリルの合成
Figure 2024513500000066
 ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イルトリフルオロメタンスルホネート（２．５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、シアン化亜鉛（１．７０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とＸ－Ｐｈｏｓ（１．３８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、約１１０℃で約１時間撹拌した。反応容器に水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（６５％）及び酢酸エチル（３５％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－カルボニトリルを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ）．
ｅ．（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024513500000067
 ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－カルボニトリル（１．２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（６１９ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＢＨ３－ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１６．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）をゆっくりと加えて、反応物をクエンチングし、次に、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、混合物のｐＨを８に調整した。続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（６６％）及び酢酸エチル（３４％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝０．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｂｓ，１Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ｆ．（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラルカラム分離
Figure 2024513500000068
 ３００ｍｇの（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを以下の条件下でキラルＨＰＬＣにより分離した：
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｒｅｇｉｓ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（０．５％メタノールアンモニア）＝８５／１５
流量：１００ｇ／ｍｉｎ 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：３．３７ｍｉｎ
サンプル溶液：３００ｍｇを３０ｍＬメタノールに溶解させる
注入量：１ｍＬ
溶媒の除去後、第１溶出異性体（Ｉ－１－６－Ｐ１）（１００ｍｇ、保持時間＝２．５８分）と第２溶出異性体（Ｉ－１－６－Ｐ２）（１００ｍｇ、保持時間＝３．１１分）を得た。
（Ｒ＊）－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物２９）及び（Ｓ＊）－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物３０）の合成
独立に、個別の異性体Ｉ－１－６－Ｐ１及びＩ－１－６－Ｐ２各々について、化合物（５０ｍｇ、１５３μｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、１０ｍＬ）中の溶液をほぼ室温で約１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１０分間撹拌した後、濾過した。物質を回収し、水（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を凍結乾燥機で凍結乾燥して、以下の化合物を取得した：化合物２９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，３Ｈ）．）（キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］；Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ １５％ Ｂ１；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；保持時間＝３．１１８ｍｉｎ．）；及び化合物３０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，３Ｈ）．）（キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］；Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ １５％ Ｂ１；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝２．４８５ｍｉｎ．）
実施例２４．（Ｒ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３１）及び（Ｓ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３２）の合成
ａ．（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024513500000069
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％鉱油溶液）（１１０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（３９２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約３時間撹拌した。反応容器に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、ＤＣＭ（１００％）からＤＣＭ（９８％）及びＭｅＯＨ（２％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－Ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラルカラム分離
Figure 2024513500000070
 化合物Ｉ－１－７を以下の条件で分離した：
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝８５／１５
流量：１００ｇ／ｍｉｎ 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：２．２３ｍｉｎ
サンプル溶液：３００ｍｇを２０ｍＬメタノール及びジクロロメタンに溶解させる
注入量：１ｍＬ
溶媒の除去後、Ｉ－１－７－Ｐ１（１００ｍｇ、保持時間：１．６２６分）及びＩ－１－７－Ｐ２（１００ｍｇ、保持時間：１．８８４分）を得た。
（Ｒ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３１）及び（Ｓ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３２）の合成
独立に、個別の異性体Ｉ－１－７－Ｐ１及びＩ－１－７－Ｐ２各々について、各化合物（１００ｍｇ、２９４μｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）中の溶液をほぼ室温で約１６時間撹拌し、混合物を真空で濃縮した。残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。混合物をほぼ室温で約１０分間撹拌した後、濾過した。物質を回収し、水（１０ｍＬ）に溶解させた。この物質を凍結乾燥機で凍結乾燥して、以下の化合物を得た：化合物３１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３５（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７２－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］；Ａｃｑ．メソッドセット：ＩＧ ２０％Ｂ１；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝２．９１７ｍｉｎ；及び化合物３２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３６（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７２－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］；Ａｃｑ．メソッドセット：ＩＧ ２０％Ｂ１；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝２．３５２ｍｉｎ。
実施例２７．（Ｒ＊）－１－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３７）及び（Ｓ＊）－１－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３８）の合成
Figure 2024513500000071
 化合物３７及び３８は、一般的合成スキーム１と同様に調製される。
実施例２９．（Ｒ＊）－（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）メタンアミン（化合物４１）及び（Ｓ＊）－（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）メタンアミン（化合物４２）
ａ．２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ニコチンアルデヒドの調製
Figure 2024513500000072
 ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－メトキシフェノール（１．４２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロベンズアルデヒド（１．２３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．７５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を約８０℃約６時間で撹拌した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質を酢酸エチル（１０％）及び石油エーテル（９０％）のアイソクラティック溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）ベンズアルデヒドを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2024513500000073
 ２－（５－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒド（５．１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、トリブロモボラン（１０．３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を約－５０℃で添加した。混合物をほぼ室温で約２時間撹拌し、氷水（３０ｍＬ）でクエンチングした。有機層を濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＨＣｌ（６Ｍ水溶液、１０ｍＬ）に溶解した。混合物を約７０℃で約４時間撹拌し、室温に冷却した。ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、混合物のｐＨを８に調整した。反応容器に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）ベンズアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2024513500000074
 ２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）ベンズアルデヒド（２．１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．４８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）と（ブロモメチル）ベンゼン（１．５４ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約６０℃で約２時間撹拌した。反応容器に水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）で精製して、２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．２－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）フェニル）－２－ヒドロキシアセトニトリルの調製
Figure 2024513500000075
 ２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（２．１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（１．２８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）とヨード亜鉛（２０７ｍｇ、６５１μｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）フェニル）－２－ヒドロキシアセトニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．２－アミノ－１－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）フェニル）エタン－１－オールの調製
Figure 2024513500000076
 ２－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）フェニル）－２－ヒドロキシアセトニトリル（粗生成物）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４３２ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。混合物をほぼ室温で約１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（２．０ｇ）でクエンチングした。混合物をほぼ室温で約２０分間撹拌し、濾過した。濾液を乾燥させ、濃縮して、２－アミノ－１－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）フェニル）エタン－１－オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ．（２－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000077
 ２－アミノ－１－｛２－［２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ］フェニル｝エタン－１－オール（１．８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をほぼ室温で約３時間撹拌した。反応容器に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、（２－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｇ．（２－（２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000078
 （２－（２－（２－（ベンジルオキシ）－５－フルオロフェノキシ）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１気圧）下、ほぼ室温で約３時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、（２－（２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｈ．（（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000079
 （２－（２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェノキシ）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（４３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＮ－［（エトキシカルボニル）イミノ］エトキシホルムアミド（２８５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチングした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、（（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｉ．（（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラルカラム分離
Figure 2024513500000080
 ラセミ体（（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを以下の条件を用いたキラルカラム分離により精製した：
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝８８／１２
流量：１００ｇ／ｍｉｎ 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：８ｍｉｎ
サンプル溶液：１７０ｍｇを３０ｍＬのメタノールに溶解させる
注入量：２ｍＬ
溶媒の除去後、第１溶出異性体（Ｉ－１１－９－Ｐ１）（８０ｍｇ、保持時間＝２．１０分）及び第２溶出異性体（Ｉ－１１－９－Ｐ２）（８０ｍｇ、保持時間＝２．５２分）を得た。
（Ｒ＊）－（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）メタンアミン（化合物４１）及び（Ｓ＊）－（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）メタンアミン（化合物４２）の合成
独立に、個別の異性体Ｉ－１１－９－Ｐ１及びＩ－１１－９－Ｐ２各々について、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の各化合物（４０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。凍結乾燥機で水相を凍結乾燥して、以下の化合物を得た：化合物４１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５１－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６１（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ、共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ２５％ Ｂ１、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、保持時間＝１．４８ｍｉｎ；及び化合物４２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１３．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ、共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ２５％ Ｂ１、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、保持時間＝２．００ｍｉｎ．
実施例３０．（Ｒ＊）－１－（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物４３）及び（Ｓ＊）－１－（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物４４）の合成
Figure 2024513500000081
 （Ｒ＊）－１－（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物４３）及び（Ｓ＊）－１－（７－フルオロ－１１Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジオキセピン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物４４）の合成
各化合物Ｉ－１１－９－Ｐ１及びＩ－１１－９－Ｐ２について独立に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の各化合物（４０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１１．０ｍｇ、４６０μｍｏｌ）とヨードメタン（４８．９ｍｇ、３３４５μｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物をほぼ室温で約３時間撹拌し、氷水（３ｍＬ）でクエンチングした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、各々Ｎ－メチル化中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８２［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の各Ｎ－メチル化中間体（４０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。水相を凍結乾燥して、以下の化合物を得た：化合物４３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５５－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ、共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ２５％ Ｂ１、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、保持時間＝１．１０ｍｉｎ；及び化合物４４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．５２－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ、共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、Ａｃｑ． メソッドセット：ＡＤ２５％ Ｂ１、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、保持時間＝１．８９ｍｉｎ．
実施例３１．（Ｒ＊）－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物４７）及び（Ｓ＊）－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物４８）
ａ．２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ニコチンアルデヒドの調製
Figure 2024513500000082
 ２－（ベンジルオキシ）フェノール（４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の溶液に、２－クロロニコチンアルデヒド（２．８１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約１２０℃に加熱し、その温度で約２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（６０％）及び酢酸エチル（４０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ニコチンアルデヒドを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．２－（２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリルの調製
Figure 2024513500000083
 ２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（４．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（３．１０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）及びヨード亜鉛（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、２－（２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．２－アミノ－１－（２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）エタノン－１－オールの調製
Figure 2024513500000084
 ２－（２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリル（４．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡＨ４（１．０７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（１．０ｇ）でクエンチングした。混合物をほぼ室温で約２０分間撹拌し、濾過した。濾液を乾燥させ、濃縮して、２－アミノ－１－（２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）エタノン－１－オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．（２－（２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000085
 ２－アミノ－１－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オール（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．９０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌した。反応容器に水（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、（２－（２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．（２－ヒドロキシ－２－（２－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000086
 （２－（２－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０％）を添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、粗化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル（（５Ｈ－ベンゾ［２、３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000087
 （２－ヒドロキシ－２－（２－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．０１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＮ－（エトキシカルボニル－イミノ－エトキシホルムアミド）（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物を室温で約２時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｇ．（（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラルカラム分離
Figure 2024513500000088
 ラセミ体の（（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを以下の条件を用いたキラルＨＰＬＣで分離した：
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（０．５ＭＥＡ）＝７０／３０
流量：１００ｇ／ｍｉｎ 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：２．０１ｍｉｎ
サンプル溶液：１０００ｍｇを３５ｍＬのメタノールに溶解させる
注入量：１ｍＬ
溶媒の除去後、第１溶出異性体（Ｉ－５－７－Ｐ１）（４００ｍｇ、保持時間＝１．５０分）及び第２溶出異性体（Ｉ－５－７－Ｐ２）（４００ｍｇ、保持時間＝１．８６分）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ＊）－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物４７）及び（Ｓ＊）－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物４８）の合成
個別の異性体Ｉ－５－７－Ｐ１及びＩ－５－７－Ｐ２の各々について独立に、各化合物の溶液（１００ｍｇ、３０４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、３ｍＬ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。水相を凍結乾燥して、化合物４７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６０（ｍ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、保持時間＝９．４８ｍｉｎ．；及び化合物４８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃、保持時間＝８．４８ｍｉｎ．
実施例３２．（Ｒ＊）－１－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物４５）及び（Ｓ＊）－１－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物４６）
Figure 2024513500000089
 （Ｒ＊）－１－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物４５）及び（Ｓ＊）－１－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物４６）の合成
個別の異性体Ｉ－５－７－Ｐ１及びＩ－５－７－Ｐ２各々について独立に、各化合物（１３０ｍｇ、３９５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（２８．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（８４．０ｍｇ、５９２μｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物をほぼ室温で約３時間撹拌し、氷水（３ｍＬ）でクエンチングした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、Ｎ－メチル化中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
各Ｎ－メチル化中間体（１４０ｍｇ、４０８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。凍結乾燥機で水相を凍結乾燥して、以下の化合物を得た：化合物４５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６４－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．９１－５．６９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＣ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］；Ａｃｑ．メソッドセット：ＩＣ ３５％ Ｂ１；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１．３６ｍｉｎ；及び化合物４６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｐｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄｔ，Ｊ＝３９．０，１９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＣ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］；Ａｃｑ．メソッドセット：ＩＣ ３５％ Ｂ１；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝２．８４ｍｉｎ．
実施例３３．（Ｒ＊）－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物４９）及び（Ｓ＊）－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物５０）
ａ．３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）イソニコチンアルデヒドの調製
Figure 2024513500000090
 ２－（ベンジルオキシ）フェノール（５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）溶液に、３－フルオロイソニコチンアルデヒド（３．１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約１２０℃に加熱し、その温度で約２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（６０％）及び酢酸エチル（４０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）イソニコチンアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－４－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリルの調製
Figure 2024513500000091
 ３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピコリンアルデヒド（６．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（４．２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）とジヨード亜鉛（６７３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－４－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．２－アミノ－１－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2024513500000092
 ２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－４－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリル（６．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．３６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（１０．０ｇ）でクエンチングした。混合物をほぼ室温で約２０分間撹拌し、濾過した。濾液を乾燥し、濃縮して、２－アミノ－１－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．（２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－４－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000093
 ２－アミノ－１－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－オール（５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌した。反応容器に水（１００ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、（２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－４－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．（２－ヒドロキシ－２－（３－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－４－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000094
 （２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－４－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％）を添加した。混合物をほぼ室温で約２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、（２－ヒドロキシ－２－（３－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－４－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル（（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000095
 （２－ヒドロキシ－２－（３－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－４－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の溶液中に、トリフェニルホスフィン（１．８１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びＮ［（エトキシカルボニル）イミノ］エトキシホルムアミド（１．２０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物を室温で約１０分間撹拌し、真空下で濃縮した後、得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、（（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｇ．（（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－Ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000096
 ラセミ体の（（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、以下を用いるキラルカラムで精製した：
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝７０／３０、
流量：１００ｇ／ｍｉｎ 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：４ｍｉｎ
サンプル溶液：１２００ｍｇを５０ｍＬのメタノールに溶解させる
注入量：１．５ｍＬ
溶媒の除去後、第１溶出異性体（Ｉ－７－７－Ｐ１）（５００ｍｇ、保持時間＝１．７９分）及び第２溶出異性体（Ｉ－７－７－Ｐ２）（５００ｍｇ、保持時間＝２．３８分）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ＊）－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物４９）及び（Ｓ＊）－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）メタンアミン（化合物５０）の合成
個別の異性体Ｉ－７－７－Ｐ１及びＩ－７－７－Ｐ２の各々について独立に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の各化合物（１７０ｍｇ、５１７μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。凍結乾燥機で水相を凍結乾燥して、以下の化合物を得た。化合物４９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１５．１１ｍｉｎ；及び化合物５０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．１０（ｍ，２Ｈ），５．９３－５．６８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；保持時間＝１６．２９ｍｉｎ．
実施例３４．（Ｒ＊）－１－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５１）及び（Ｓ＊）－１－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５２）の合成
Figure 2024513500000097
 （Ｒ＊）－１－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５１）及び（Ｓ＊）－１－（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５２）の合成
個別の化合物Ｉ－７－７－Ｐ１及びＩ－７－７－Ｐ２の各々について独立に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の各化合物（１２０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０３ｍｇ、７３０μｍｏｌ）とヨウ化メチル（１０３ｍｇ、７３０μｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物をほぼ室温で約３時間撹拌し、氷水（３ｍＬ）でクエンチングした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、Ｎ－メチル化中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ－メチル化中間体（１２０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で分配した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥機で凍結乾燥して、以下の化合物を得た：化合物５１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．０６（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１０．３６ｍｉｎ；及び化合物５２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１３．５８ｍｉｎ．
実施例３５．（Ｒ＊）－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物５３）及び（Ｓ＊）－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物５４）の合成
ａ．４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ニコチンアルデヒドの調製
Figure 2024513500000098
 ２－（ベンジルオキシ）フェノール（２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、４－クロロピリジン－３－カルバルデヒド（１．４１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約１２０℃に加熱し、その温度で約２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（６０％）及び酢酸エチル（４０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ニコチンアルデヒドを取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．２－（４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリルの調製
Figure 2024513500000099
 ４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（８．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（５．５１ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）とジヨード亜鉛（８８７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、２－（４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．２－アミノ－１－（４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2024513500000100
 ２－（４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリル（６．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．４８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（１０．０ｇ）でクエンチングした。混合物をほぼ室温で約２０分間撹拌し、濾過した。濾液を乾燥し、濃縮して、２－アミノ－１－（４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．（２－（４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000101
 ２－アミノ－１－（４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オール（６．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、（２－（４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．（２－ヒドロキシ－２－（４－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000102
 （２－（４－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％）を添加した。混合物をほぼ室温で約２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、（２－ヒドロキシ－２－（４－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ．（（５Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［５，６－ｃ］ピリジン－５－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000103
 （２－ヒドロキシ－２－（４－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．１３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）とＮ［（エトキシカルボニル）イミノ］エトキシホルムアミド（１．４１ｇ、８．１３ｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物を室温で約１０分間撹拌し、真空下で濃縮して粗化合物を取得し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、（（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｇ．（（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラルカラム分離
Figure 2024513500000104
 ラセミ体の（（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、以下を用いるキラルカラムで精製した：
機器：ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝７０／３０
流量：８０ｇ／ｍｉｎ 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：６．７ｍｉｎ
サンプル溶液：６５０ｍｇを２５ｍＬのメタノールに溶解させる
注入量：０．６ｍＬ
溶媒の除去後、第１溶出異性体（Ｉ－８－７－Ｐ１）（３００ｍｇ、保持時間＝１．６３分）及び第２溶出異性体（Ｉ－８－７－Ｐ２）（２５０ｍｇ、保持時間＝２．２６分）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ＊）－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物５３）及び（Ｓ＊）－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物５４）の合成
個別の異性体Ｉ－８－７－Ｐ１及びＩ－８－７－Ｐ２の各々について独立に、各異性体（１００ｍｇ、３０４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。凍結乾燥機上で水相を凍結乾燥し、以下の化合物を得た：化合物５３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１４．３８ｍｉｎ；及び化合物５４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１７．３５ｍｉｎ。
実施例３６．（Ｒ＊）－１－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５５）及び（Ｓ＊）－１－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５６）の合成
Figure 2024513500000105
 （Ｒ）－１－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５５）及び（Ｓ）－１－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｃ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５６）
化合物Ｉ－８－７－Ｐ１及びＩ－８－７－Ｐ２の各々について独立に、各化合物（１００ｍｇ、３０４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（２６．１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（７７．６ｍｇ、５４７μｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物をほぼ室温で約３時間撹拌し、氷水（３ｍＬ）でクエンチングした。混合物を酢酸エチル（１５×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、各々Ｎ－メチル化中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
各Ｎ－メチル化中間体（５０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。凍結乾燥機で水相を凍結乾燥して、以下の化合物を得た：化合物５５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；保持時間＝８．３１ｍｉｎ；化合物５６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流量：１．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；保持時間＝１３．４４ｍｉｎ。
実施例３７．（Ｓ＊）－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物５９）及び（Ｒ＊）－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物６０）の合成
ａ．３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピコリンアルデヒドの調製
Figure 2024513500000106
 ２－（ベンジルオキシ）フェノール（４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、３－フルオロピコリンアルデヒド（２．４８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約１２０℃に加熱し、その温度で約２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（６０％）及び酢酸エチル（４０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピコリンアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリルの調製
Figure 2024513500000107
 ３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピコリンアルデヒド（５．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（３．４３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及びヨード亜鉛（５５２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．２－アミノ－１－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 2024513500000108
 ２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリル（４．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物をほぼ室温で約１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（１．０ｇ）でクエンチングした。混合物をほぼ室温で２０分間撹拌し、濾過した。濾液を乾燥させ、濃縮して、２－アミノ－１－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）エタン－１－オールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．（２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000109
 ２－アミノ－１－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．９０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で１時間撹拌した。反応容器に水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、（２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．（２－ヒドロキシ－２－（２－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000110
 （２－（３－（２－（ベンジルオキシ）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％）を添加した。混合物をほぼ室温で約２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、（２－ヒドロキシ－２－（２－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ．（（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000111
 （２－ヒドロキシ－２－（２－（２－ヒドロキシフェノキシ）ピリジン－３－イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０００ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．８１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びＮ－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］イミノ｝（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホルムアミド（１．５９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物を室温で約１０分間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、（（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｇ．（（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラルカラム分離
Figure 2024513500000112
 ラセミ体のｔｅｒｔ－ブチル（（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－Ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、以下を用いるキラルカラム分離により精製した：
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＯＸ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５
流量：１２０ｇ／ｍｉｎ 背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ サイクルタイム：２．４ｍｉｎ
サンプル溶液：６００ｍｇを６０ｍＬのメタノールに溶解させる
注入量：２ｍＬ
溶媒の除去後、第１溶出異性体（Ｉ－６－７－Ｐ１）（２９０ｍｇ、保持時間＝１．４９分）及び第２溶出異性体（Ｉ－６－７－Ｐ２）（２９０ｍｇ、保持時間＝１．９２分）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ＊）－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物５９）及び（Ｓ＊）－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物６０）の合成
個別の異性体Ｉ－６－７－Ｐ１及びＩ－６－７－Ｐ２の各々について、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の各異性体（１００ｍｇ、３０４μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。凍結乾燥機で水相を凍結乾燥して、以下の化合物を得た：化合物５９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．９６－５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｑｄ，Ｊ＝１３．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１２．５１ｍｉｎ；及び化合物６０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９８（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．６５（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１８．７３ｍｉｎ。
実施例３８．（Ｓ＊）－１－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５７）及び（Ｒ＊）－１－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５８）の合成
Figure 2024513500000113
 （Ｒ＊）－１－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５７）及び（Ｓ＊）－１－（１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５８）の合成
個別の異性体Ｉ－６－７－Ｐ１及びＩ－６－７－Ｐ２の各々について、各々（１２０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１０３ｍｇ、７３０μｍｏｌ）とヨウ化メチル（１０３ｍｇ、７３０μｍｏｌ）を約０℃で添加した。反応物をほぼ室温で約３時間撹拌し、氷水（３ｍＬ）でクエンチングした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、Ｎ－メチル化中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
各Ｎ－メチル化中間体（１２０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をほぼ室温で約１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。凍結乾燥機で水相を凍結乾燥して、以下の化合物を得た：化合物５７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｐｄ，Ｊ＝７．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝８．９６ｍｉｎ；及び化合物５８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１５．６５ｍｉｎ．
実施例３９．（Ｓ＊）－１－（７－フルオロ－１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物６１）及び（Ｒ＊）－１－（７－フルオロ－１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物６２）の合成
Figure 2024513500000114
 化合物６１及び６２は、一般的合成スキーム３と同様に調製される。
実施例４０．（Ｓ＊）－（７－フルオロ－１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物６３）及び（Ｒ＊）－（７－フルオロ－１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物６４）の合成
Figure 2024513500000115
 化合物６３及び６４は、一般的合成スキーム３と同様に調製される。
実施例４１．（Ｓ＊）－１－（３－フルオロ－１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メタンアミン（化合物６５）及び（Ｒ＊）－１－（３－フルオロ－１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メタンアミン（化合物６６）の合成
Figure 2024513500000116
 化合物６５及び６６は、一般的合成スキーム３と同様に調製される。
実施例４２．（Ｓ＊）－（３－フルオロ－１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物６７）及び（Ｒ＊）－（３－フルオロ－１１Ｈ－ベンゾ［２，３］［１，４］ジオキセピノ［６，５－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物６８）の合成
Figure 2024513500000117
 化合物６７及び６８は、一般的合成スキーム３と同様に調製される。
実施例４３．（Ｒ＊）－１－（３－フルオロ－１０Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物６９）及び（Ｓ＊）－１－（３－フルオロ－１０Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物７０）の合成
Figure 2024513500000118
 化合物６９及び７０は、一般的合成スキーム４と同様に調製される。
実施例４４．（Ｒ＊）（３－フルオロ－１０Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物７１）及び（Ｓ＊）－（３－フルオロ－１０Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物７２）の合成
Figure 2024513500000119
 化合物７１及び７２は、一般的合成スキーム４と同様に調製される。
実施例４５．（Ｒ＊）－１－（７－フルオロ－１０Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物７３）及び（Ｒ＊）－１－（７－フルオロ－１０Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物７４）の合成
Figure 2024513500000120
 化合物７３及び７４は、一般的合成スキーム３と同様に調製される。
実施例４６．（Ｒ＊）－（７－フルオロ－１０Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物７５）及び（Ｓ＊）－（７－フルオロ－１０Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジオキセピノ［２，３－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物７６）の合成
Figure 2024513500000121
 化合物７５及び７６は、一般的合成スキーム３と同様に調製される。
実施例４７．（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－６－イル）メタンアミン（化合物７７）、（Ｒ＊）－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－６－イル）メタンアミン（化合物７８）、及び（Ｓ＊）－（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－６－イル）メタンアミン（化合物７９）
Figure 2024513500000122
 ａ．（２－ブロモフェニル）（メトキシフェニル）メタノールの調製
Figure 2024513500000123
 １－ブロモ－２－メトキシベンゼン（９．３３ｇ、４９．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ、２５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で１時間撹拌した後、２－ブロモベンズアルデヒド（１２ｇ、６４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で３時間撹拌した。完了したら、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させた後、濃縮した。残渣を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５，２７７［Ｍ－ＯＨ］＋．
ｂ．１－ブロモ－２－（２－メトキシベンジル）ベンゼンの調製
Figure 2024513500000124
 （２－ブロモフェニル）（２－メトキシフェニル）メタノール（７．９ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（ＴＥＳ）（１８．６７ｇ、１６１．７ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（９．２２ｇ、８０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製すせずに、次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７，２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．２－（２－ブロモベンジル）フェノールの調製
Figure 2024513500000125
 １－ブロモ－２－（２－メトキシベンジル）ベンゼン（７ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、－２０℃でトリブロモボラン（１８．９８ｇ、７５．７８ｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。完了したら、反応物に水を添加し、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３，２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．（２－（２－ブロモベンジル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの調製
Figure 2024513500000126
 ２－（２－ブロモベンジル）フェノール（２．８９ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１．９９ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）と１Ｈ－イミダゾール（１．５３ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。石油エーテルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｉ－７－５を得た。
ｅ．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2024513500000127
 （２－（２－ブロモベンジル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３．６９ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、ジシアノ亜鉛（２．３ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で一晩１３０℃に加熱した。完了したら、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。石油エーテルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ．２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2024513500000128
 ２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）ベンゾニトリル（１．７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ溶液１０．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。次に、混合物をこの温度で２時間撹拌した。完了したら、２．４ｍＬの水を混合物に添加し、混合物を濾過した。濾過物を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を取得し、これを、石油エーテルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｇ．２－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）フェニル）－２－ヒドロキシアセトニトリルの調製
Figure 2024513500000129
 ２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）ベンズアルデヒド（１．３８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリメチルシランカルボニトリル（０．８４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（０．２７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｈ．２－アミノ－１－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）フェニル）エタノールの調製
Figure 2024513500000130
 ２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）フェニル）－２－ヒドロキシアセトニトリル（１．４８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、ボラン／テトラヒドロフラン（１Ｍ）（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に２時間加熱した。完了したら、水（２０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチングし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｉ．２－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）フェニル）－２－ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000131
 ２－アミノ－１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）フェニル）エタノールのジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．３７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（７５％）及び酢酸エチル（２５％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ－７－１０を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｊ．２－ヒドロキシ－２－（２－（２－ヒドロキシベンジル）フェニル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000132
 （２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（０．６４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（７５％）及び酢酸エチル（２５％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
ｋ．（（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000133
 トルエン（１０ｍＬ）中の（２－ヒドロキシ－２－（２－（２－ヒドロキシベンジル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスファン（６２３．６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（４１４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ－１００＋Ｈ］＋，２７０［Ｍ－５５］＋．
ｌ．（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－６－イル）メタンアミン（化合物７７）の合成
Figure 2024513500000134
 （（６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の塩化水素／メタノール（３ｍＬ）中の溶液を室温で３時間撹拌した。完了したら、溶媒を除去し、凍結乾燥機により固体を乾燥させ、化合物７７塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（ｆｒｅｅｂａｓｅ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２８～７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０３～６．９４（ｍ，２Ｈ），５．３６～５．３４（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９～４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２～４．０９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２～３．３０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
化合物７７のキラルクロマトグラフィー分離により、化合物７８及び７９を取得する。
実施例５０．（Ｒ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物９２）及び（Ｓ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物９３）の合成
ａ．８－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸メチルの調製
Figure 2024513500000135
 ２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１０．８ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に、窒素下、２－フルオロベンズアルデヒド（１０．９ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２．２２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌しながら、１１０℃に加熱した。完了したら、混合物を５００ｍＬの水でクエンチングし、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、真空で蒸発させて粗生成物を得、これを石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸メチル（１．８ｇ、収率：９．５％）を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸メチルの調製
Figure 2024513500000136
 ８－フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸メチル（１．８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ウェット）（３６０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（４ｍＬ）を添加した。混合物を水素下、４５℃で一晩撹拌した。完了したら、珪藻土で濾過し、濾過物を真空で蒸発させて、８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸メチル（１．５ｇ、収率：７２．８％）を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタノールの調製
Figure 2024513500000137
 ８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－カルボン酸メチル（１．５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２５１ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を氷浴中で少量ずつ添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌した。完了したら、混合物を１．５ｇの水で注意深くクエンチングし、濾過し、濾過物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を回収し、これを、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８５％）及び酢酸エチル（１５％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（６－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタノール（１．２ｇ、収率：８９．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７［Ｍ－ＯＨ］＋．
ｄ．２－（（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024513500000138
 （６－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタノール（１．２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスファン（２．５８ｇ、９．８４ｍｏｌ）、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジイソプロピル（１．９９ｇ、９．８４ｍｏｌ）及びイソインドリン－１，３－ジオン（１．０８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で添加した。混合物をその温度で２時間撹拌した。完了したら、混合物を１００ｍＬの水でクエンチングし、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、真空で蒸発、乾固させた。それ以上精製せずに、粗生成物を次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．（（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000139
 ２－（（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（粗生成物、４．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８５％ａｑ．８６６ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、その温度で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、残渣を回収し、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（４０ｍＬ×２）で抽出した。水相を、ｐＨ約１２まで、２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨを用いて塩基性にし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、真空で蒸発させて乾固した。得られた混合物のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９９２ｍｇ、９．８２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．６１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を回収し、これを、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６０ｍｇ、収率：３９．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ－９９］＋．
ｆ．（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミンの調製
Figure 2024513500000140
 （（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空で蒸発乾固させ、残渣をｐＨ約１２まで、２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物９２）及び（Ｓ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物９３）の合成
Figure 2024513500000141
 以下：機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ（０．２％メタノールアンモニア）＝９：１）＝７５／２５、流量：１２０ｇ／ｍｉｎ、背圧：１００バール、検出波長：２１４ｎｍ、サイクルタイム：３．４ｍｉｎ、サンプル溶液：４００ｍｇを１９ｍＬメタノール及びジクロロメタンに溶解、並びに注入量：１．５ｍＬを用いるキラル分離により混合物を精製して、化合物９２遊離塩基形態（１７０ｍｇ、保持時間＝１．３６０分）及び化合物９３遊離塩基形態（１５０ｍｇ、保持時間＝１．７３２分）を得た。
上記からの化合物９２遊離塩基形態（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中の溶液に、室温で酢酸エチル（０．２ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍｍｏｌ）中の塩化水素を添加した。混合物をこの温度で１５分間撹拌した。完了したら、混合物を真空で蒸発乾固させ、残渣を過剰の水でクエンチングし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した後、水相を凍結乾燥して、化合物９２をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２８－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ ２０％Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；ランタイム：６．０分；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃；保持時間：１．３６０ｍｉｎ。
上記からの化合物９３遊離塩基形態（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中の溶液に、室温で酢酸エチル（０．２ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍｍｏｌ）中の塩化水素を添加した。混合物をこの温度で１５分間撹拌した。完了したら、混合物を真空で蒸発乾固させ、残渣を過剰の水でクエンチングし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗浄した後、凍結乾燥して、化合物９３をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２８－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ ２０％Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；ランタイム：６．０分；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃；保持時間：１．７３２ｍｉｎ。
実施例５１．（Ｒ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物９４）及び（Ｓ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物９５）の合成
Figure 2024513500000142
 （Ｒ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物９４）及び（Ｓ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物９５）の合成
化合物９２（遊離塩基形態、８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１４４ｍｇ、６６０μｍｏｌ）とトリエチルアミン（８３．０ｍｇ、８２２μｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空で蒸発乾固させ、残渣を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＢＯＣ保護中間体を取得した。これに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加し、得られた溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（１３ｍｇ、３２０μｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（３４ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。完了したら、混合物を５０ｍＬの水でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。残渣を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ－１５－８（２４ｍｇ、収率：４２．０％）を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｎａ］＋．化合物Ｉ－１５－８（２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１ｍＬ）に、酢酸エチル（２ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ、６ｍｍｏｌ）中の塩化水素を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。完了したら、混合物を真空で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（３ｍＬ）で粉砕し、凍結乾燥して、化合物９４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９－７．０３（ｍ，７Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ ２０％Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；ランタイム：３．０分；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃；保持時間：０．９７０ｍｉｎ。
化合物９３（遊離塩基形態、８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１４４ｍｇ、６６０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８３．０ｍｇ、８２２μｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空で蒸発乾固させ、残渣を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ＢＯＣ保護された中間体を提供した。これに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（２３ｍｇ、５８０μｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（６２ｍｇ、４３５μｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で２時間撹拌した。完了したら、混合物を５０ｍＬの水でクエンチングし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。残渣を石油エーテル（１００％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Ｉ－１５－９（８８ｍｇ、収率：８５．０％）を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｎａ］＋．化合物Ｉ－１５－９（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）中の溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液（２ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。完了したら、混合物を真空で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（６ｍＬ）で粉砕し、凍結乾燥して、化合物９５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２９－７．０３（ｍ，７Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ ２０％Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；ランタイム：３．０分；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃；保持時間：１．０３２ｍｉｎ。
実施例５２．（Ｒ＊）－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物８８）及び（Ｓ＊）－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物８９）の合成
Figure 2024513500000143
 化合物８８及び化合物８９を、実施例５０に記載したのと同様の手順を用いて調製した。
化合物８８．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；メソッドセット：ＡＤ ２０％Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；温度：４０℃；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ。保持時間：１．８５５ｍｉｎ。
化合物８９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム： ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；メソッドセット：ＡＤ ２０％Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；温度：４０℃；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ。保持時間：１．３８０ｍｉｎ。
実施例５３．（Ｒ＊）－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物９０）及び（Ｓ＊）－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物９１）の合成
Figure 2024513500000144
 化合物９０及び化合物９１を、実施例５１に記載したのと同様の手順を用いて調製した。
化合物９０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。保持時間：４．８２５ｍｉｎ。
化合物９１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。保持時間：５．８９８ｍｉｎ。
実施例５４．（Ｒ＊）－（４－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物８４）及び（Ｓ＊）－（４－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物８５）の合成
Figure 2024513500000145
 化合物８４及び化合物８５を、実施例５０に記載したのと同様の手順を用いて調製した。
化合物８４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；Ａｃｑ．メソッドセット：ＯＪ １０％Ｂ１；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１．４５５ｍｉｎ。
化合物８５．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；Ａｃｑ．メソッドセット：ＯＪ １０％Ｂ１；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；保持時間＝１．８８３ｍｉｎ。
実施例５５．（Ｒ＊）－（４－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物８６）及び（Ｓ＊）－（４－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物８７）の合成
Figure 2024513500000146
 化合物８６及び化合物８７を、実施例５１に記載したのと同様の手順に従って調製した。
化合物８６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；注入量：０．８μｌ；バイアル：４８；保持時間＝５．３２５ｍｉｎ。
化合物８７．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；注入量：０．８μｌ；バイアル：４９；保持時間＝６．０７８ｍｉｎ。
実施例５６．（Ｒ＊）－（２－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物９６）及び（Ｓ＊）－（２－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物９７）の合成
Figure 2024513500000147
 化合物９６及び化合物９７を、実施例５０に記載したのと同様の手順を用いて調製した。
化合物９６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム名：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ ２０％Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；注入量：５．００μｌ；ランタイム：３．０分；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃；保持時間：１．４５７ｍｉｎ。
化合物９７．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０３－６．９６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム名：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ ２０％Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；注入量：５．００μｌ；ランタイム：３．０分；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃；保持時間：１．８００ｍｉｎ。
実施例５７．（Ｒ＊）－（２－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物９８）及び（Ｓ＊）－（２－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物９９）の合成
Figure 2024513500000148
 化合物９８及び化合物９９を、実施例５１に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物９８．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．３６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５２（ｄｄ，Ｊ ＝３．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１６（ｄｄ，Ｊ ＝６．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５；波長：２７５ｎｍ；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；温度：４０℃；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝６．０９ｍｉｎ。
化合物９９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．３６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５２（ｄｄ，Ｊ ＝３．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１６（ｄｄ，Ｊ ＝６．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５；波長：２７５ｎｍ；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；温度：４０℃；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝５．５８ｍｉｎ。
実施例５８．（Ｒ＊）－（６－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物１００）及び（Ｓ＊）－（６－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物１０１）の合成
Figure 2024513500000149
 化合物１００及び化合物１０１を、実施例５０に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１００．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２７０ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝１１．５１３ｍｉｎ。
化合物１０１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２７０ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝１４．８０３ｍｉｎ。
実施例５９．（Ｒ＊）－（６－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１０２）及び（Ｓ＊）－（６－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１０３）の合成
Figure 2024513500000150
 化合物１０２及び化合物１０３を、実施例５１に記載したものと同様の手順に従って調製した。
化合物１０２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．２９－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝５．２９２ｍｉｎ。
化合物１０３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．２９－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；波長：２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝４．６１２ｍｉｎ。
実施例６０．（Ｒ＊）－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物１０４）及び（Ｓ＊）－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）メタンアミン（化合物１０５）の合成
Figure 2024513500000151
 化合物１０４及び化合物１０５を、実施例５０に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１０４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３６－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間：５．８６ｍｉｎ。
化合物１０５．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３６－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間：４．３２６ｍｉｎ。
実施例６１．（Ｒ＊）－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１０６）及び（Ｓ＊）－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１０７）の合成
Figure 2024513500000152
 化合物１０６及び化合物１０７を、実施例５１に記載の類似の手順に従って調製した。
化合物１０６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．３７－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；温度：４０℃；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝４．３９４ｍｉｎ。
化合物１０７．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ７．３７－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；温度：４０℃；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝５．０２７ｍｉｎ。
実施例６２．（Ｒ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１６３）及び（Ｓ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１６４）の合成
８－フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－カルボン酸メチルの調製
Figure 2024513500000153
 ２－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液に、３－フルオロピリジン－２－カルバルデヒド（１．７９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７．６８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応容器に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（７５％）及び酢酸エチル（２５％）のアイソクラティック溶出液を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、８－フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－カルボン酸メチル（１．１６ｇ、収率３６．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－カルボン酸メチルの調製
Figure 2024513500000154
 ８－フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－カルボン酸メチル（１．２３８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７１ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。１Ｍ水性塩化水素（５０ｍＬ）を反応容器に添加し、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（０％）及び酢酸エチル（１００％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－カルボン酸メチル（７４０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタノールの調製
Figure 2024513500000155
 ８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－カルボン酸メチル（４０１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、四水素化アルミニウムリチウム（１１０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応容器に水（０．６６ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物をクエンチングした。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（８５％）及び酢酸エチル（１５％）のアイソクラティック溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタノール（３４１ｍｇ、収率：９５．２％）を黄色い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024513500000156
 （８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタノール（９７１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、イソインドリン－１，３－ジオン（８７１ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスファン（１０８ｍｇ、４１４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その温度で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミンの調製
Figure 2024513500000157
 ２－（（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（粗生成物）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（２ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）及び水（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000158
 （８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（１．１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（３５９ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（４５％）及び酢酸エチル（５５％）のアイソクラティック溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４６ｇ、収率：９４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラル分離
Figure 2024513500000159
 （（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９５ｍｇ）を以下：機器：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；カラム温度：３５℃；移動相：ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝８５／１５；流量：１００ｇ／分；背圧：１００バール；検出波長：２１４ｎｍ；サイクルタイム：３．５分；サンプル溶液：６９５ｍｇを７０ｍＬメタノールに溶解；注入量：２ｍＬによるキラル分離に供して、Ｉ－１６－８（２８８ｍｇ、保持時間：２．１６分）及びＩ－１６－９（１８０ｍｇ、保持時間：２．５１分）を取得した。
（Ｒ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１６３）及び（Ｓ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１６４）の合成
Figure 2024513500000160
 Ｉ－１６－８（１５７ｍｇ、４３８μｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、３Ｍ ＨＣｌ／メタノール（５ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。濃縮後、化合物１６３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．１ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＥ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０、流量：１ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃、保持時間：１８．５０１ｍｉｎ。
Ｉ－１６－９（４６ｍｇ、１２９μｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に、３Ｍ塩化水素／メタノール（３ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。濃縮して、化合物１６４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．１ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＥ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０、流量：１ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃、保持時間：２０．９７０ｍｉｎ。
実施例６３．（Ｒ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１６５）及び（Ｓ＊）－（８－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１６６）の合成
Figure 2024513500000161
 ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＩ－１６－８（２１３ｍｇ、６１２μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６３ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（２０７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物をジクロロメタン（９０％）及びメタノール（１０％）のアイソクラティック溶出を備えるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｉ－１６－１０（１５７ｍｇ、収率：７１．６％）を黄色油状物質として取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｉ－１６－１０（１５７ｍｇ、４３８μｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、３Ｍ ＨＣｌ／メタノール（３ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。濃縮して、化合物１６５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃、保持時間：９．７７７ｍｉｎ。
Ｉ－１６－９（１４３ｍｇ、４００μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１３６ｍｇ、９６０μｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物をジクロロメタン（９０％）及びメタノール（１０％）のアイソクラティック溶出物を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｉ－１６－１１（９２．６ｍｇ、２５８μｍｏｌ、収率：６４．７％）を黄色の油状物質として取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｉ－１６－１１（９５ｍｇ、２５６μｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、３Ｍ ＨＣｌ／メタノール（３ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮して、化合物１６６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃、保持時間：１０．７２２ｍｉｎ。
実施例６４．（Ｒ＊）－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１５５）及び（Ｓ＊）－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１５６）の合成
Figure 2024513500000162
 化合物１５５及び化合物１５６を、実施例６２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１５５．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＸ－Ｈ（４．６×１００ｍｍ ５μｍ）；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；共溶媒％値：２０％；流量：４．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；前圧（バール）：１４６；保持時間＝２．１４ｍｉｎ。
化合物１５６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＸ－Ｈ（４．６×１００ｍｍ ５μｍ）；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；共溶媒％値：２０％；流量：４．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；前圧（バール）：１４６；保持時間＝２．６５ｍｉｎ。
実施例６５．（Ｒ＊）－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１５７）及び（Ｓ＊）－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１５８）の合成
Figure 2024513500000163
 化合物１５７及び化合物１５８を、実施例６３に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１５７．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（Ｓ，１Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ；共溶媒：エタノール［１％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；Ａｃｑ．メソッドセット：２５％Ｂ２；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；ランタイム：６．０分；背圧：２０００ｐｓｉ；保持時間＝１．９３ｍｉｎ。
化合物１５８．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ；共溶媒：エタノール［１％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；Ａｃｑ．メソッドセット：２５％Ｂ２；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；ランタイム：６．０分；背圧：２０００ｐｓｉ；保持時間＝１．５８ｍｉｎ。
実施例６６．（Ｒ＊）－１０－（アミノメチル）－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］－オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－８－カルボニトリル（化合物１５９）及び（Ｓ＊）－１０－（アミノメチル）－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－８－カルボニトリル（化合物１６０）の合成
（（８－ブロモ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000164
 （（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－Ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、臭素（１．９４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（７０％）及び酢酸エチル（３０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（８－ブロモ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、収率：８０％）を黄色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（８－シアノ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000165
 （（８－ブロモ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、亜鉛ジカルボニトリル（４６４ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６１ｍｇ、３９５μｍｏｌ）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１８８ｍｇ、７９０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒ下、１１０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和水性ブライン（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、（（８－シアノ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、収率７２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（８－シアノ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラル分離
Figure 2024513500000166
 （（８－シアノ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を以下の条件下でのキラルＨＰＬＣにより分離した：
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／ＥＴＯＨ（０．５％メタノールアンモニア）＝１００／２０
流量：１００ｇ／分
背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ
サイクルタイム：２．５ｍｉｎ
サンプル溶液：５００ｍｇを３２ｍＬメタノールに溶解
注入量：１．０ｍＬ
溶媒の除去後、Ｉ－１６－１４（２００ｍｇ、保持時間：１．９８分）及びＩ－１６－１５（２００ｍｇ、保持時間：２．３３分）を得た。
（Ｒ＊）－１０－（アミノメチル）－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］－オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－８－カルボニトリル（化合物１５９）及び（Ｓ＊）－１０－（アミノメチル）－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－８－カルボニトリル（化合物１６０）の合成
Figure 2024513500000167
 ３Ｍ塩化水素／メタノール（１０ｍＬ）中のＩ－１６－１４（８０ｍｇ、２２７μｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル（３ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した後、濾過した。固体を回収して、化合物１５９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６４－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：カラム：ＩＧ（４．６＊２５０ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０、波長：２５４ｎｍ、流量：１ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃；保持時間＝２３．９１１ｍｉｎ。
Ｉ－１６－１５の溶液（７０ｍｇ、１９９μｍｏｌ）の３Ｍ塩化水素／メタノール（１０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。水（５ｍＬ）を加え、混合物を凍結乾燥機により乾燥させて、化合物１６０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：カラム：ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０、波長：２５４ｎｍ、流量：１ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃；保持時間＝１９．７９３ｍｉｎ。
実施例６７．（Ｒ＊）－１０－（（メチルアミノ）メチル）－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－Ｂ］ピリジン－８－カルボニトリル（化合物１６１）及び（Ｓ＊）－１０－（（メチルアミノ）メチル）－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－８－カルボニトリル（化合物１６２）の合成
Figure 2024513500000168
 Ｉ－１６－１４（８０ｍｇ、２２７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２７．１ｍｇ、６８１μｍｏｌ）及びヨードメタン（９６．６ｍｇ、６８１μｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で５時間撹拌した。反応容器に水（１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、Ｉ－１６－１６（７０．０ｍｇ、収率：８４％）を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．３Ｍ塩化水素／メタノール（１０ｍＬ）中のＩ－１６－１６（７０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチル（３ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌した後、濾過した。固体を水（１０ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥機により乾燥させて、化合物１６１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｓ，１Ｈ），３．８３－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：メソッドＩｎｆｏ：ＩＧ ２５％エタノール［１％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］、流量：４ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃、ＰＢ：１２０バール、保持時間＝３．１４ｍｉｎ。
Ｉ－１６－１５（８０ｍｇ、２２７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２７．１ｍｇ、６８１μｍｏｌ）及びヨードメタン（９６．６ｍｇ、６８１μｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で５時間撹拌した。反応容器に水（１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、Ｉ－１６－１７（７０．０ｍｇ、収率８４％）を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋．３Ｍ塩化水素／メタノール（１０ｍＬ）中のＩ－１６－１７（７０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣に重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１６２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｓ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：メソッドＩｎｆｏ：ＩＧ ２５％エタノール［１％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］、流量：４ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃、ＰＢ：１２０バール、保持時間＝２．１３ｍｉｎ．
実施例６８．（Ｒ＊）－（８－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１６７）及び（Ｓ＊）－（８－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１６８）の合成
Figure 2024513500000169
 化合物１６７及び化合物１６８は、実施例６２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１６７．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：メソッドＩｎｆｏ：ＯＪ－Ｈ １５％メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］流量：４ｍＬ／ｍｉｎ．温度：４０℃．ＰＢ：１２０バール．保持時間：１．２８ｍｉｎ。
化合物１６８．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：カラム名：ＩＣ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；Ａｃｑメソッドセット：ＩＣ ４５％Ｂ１共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、背圧：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：０．８６０ｍｉｎ。
実施例６９．（Ｒ＊）－１－（８－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１６９）及び（Ｓ＊）－１－（８－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１７０）の合成
Figure 2024513500000170
 化合物１６９及び化合物１７０は、実施例６３に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１６９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相 ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：５．３９７ｍｉｎ。
化合物１７０．（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド－ｄ６）δ ９．１３（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２３（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＨ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相 ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：４．２９３ｍｉｎ。
実施例７０．（Ｒ＊）－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物３５）及び（Ｓ＊）－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物３６）の合成
Figure 2024513500000171
 化合物３５及び化合物３６は、実施例６２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物３５．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．５１（ｍ，５Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５４＊４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ、機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）、注入量：４μｌ、バイアル：８６．保持時間：７．２０６ｍｉｎ。
化合物３６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．５０（ｍ，５Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ、機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）、注入量：０．５μｌ、バイアル：８７。保持時間：６．３８２ｍｉｎ。
実施例７１．（Ｒ＊）－１－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３３）及び（Ｓ＊）－１－（７－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３４）の合成
Figure 2024513500000172
 化合物３３及び化合物３４は、実施例６３に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物３３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ、機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）、注入量：１μｌ、バイアル：２８．保持時間：６．７１３ｍｉｎ。
化合物３４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ、機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）、注入量：１μｌ、バイアル：２９。保持時間：７．５１９ｍｉｎ。
実施例７２．（Ｒ＊）－（７－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１７１）及び（Ｓ＊）－（７－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１７２）の合成
Figure 2024513500000173
 化合物１７１及び化合物１７２は、実施例６２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１７１．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．３９（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；保持時間：１０．０６ｍｉｎ。
化合物１７２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．４０（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；保持時間：１５．６６ｍｉｎ。
実施例７３．（Ｒ＊）－１－（７－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１７３）及び（Ｓ＊）－１－（７－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１７４）の合成
Figure 2024513500000174
 化合物１７３及び化合物１７４は、実施例６３に記載したものと同様の手順に従って調製した。
化合物１７３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７３－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＥ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２５４ｎｍ；保持時間：５．１７ｍｉｎ。
化合物１７４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．５７（ｍ，５Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＥ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２５４ｎｍ；保持時間：５．５７ｍｉｎ。
実施例７４．（Ｒ＊）－（６－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１７５）及び（Ｓ＊）－（６－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１７６）の合成
Figure 2024513500000175
 化合物１７５及び化合物１７６は、実施例６２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１７５．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５２（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（４．６×１００ｍｍ ５μｍ）、共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］、サンプルウェル１３Ｃ、温度：４０℃、流量：４．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＣＯ２％値：８０．０、共溶媒％値：２０．０、前圧（バール）：１４７．３、注入量：５μｌ、保持時間：１．５５ｍｉｎ。
化合物１７６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５２（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（４．６×１００ｍｍ ５μｍ）、共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］、サンプルウェル１３Ｃ、温度：４０℃、流量：４．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＣＯ２％値：８０．０、共溶媒％値：２０．０、前圧（バール）：１４７．３、注入量：５μｌ、保持時間：１．２６ｍｉｎ。
実施例７５．（Ｒ＊）－１－（６－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１７７）及び（Ｓ＊）－１－（６－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１７８）の合成
Figure 2024513500000176
 化合物１７７及び化合物１７８は、実施例６３に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１７７．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ），４．００－３．５８（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（１００＊４．６ｍｍ，５μｍ）、共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］、温度：４０℃、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、注入量：５μｌ、背圧：２０００ｐｓｉ、ランタイム：４．０分、保持時間：１．８０ｍｉｎ。
化合物１７８．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ），４．００－３．５８（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（１００＊４．６ｍｍ，５μｍ）、共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］、温度：４０℃、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、注入量：５μｌ、背圧：２０００ｐｓｉ、ランタイム：４．０分、保持時間：１．４２ｍｉｎ。
実施例７６．（Ｒ＊）－（３－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１７９）及び（Ｓ＊）－（３－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物１８０）の合成
Figure 2024513500000177
 化合物１７９及び化合物１８０は、実施例６２に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１７９．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４０（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（１００＊４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］温度：４０℃；流量：４．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：２．７６ｍｉｎ。
化合物１８０．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４０（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（１００＊４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］温度：４０℃；流量：４．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：２．１５ｍｉｎ。
実施例７７．（Ｒ＊）－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物３９）及び（Ｓ＊）－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物４０）の合成
３－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）プロパン酸メチルの調製
Figure 2024513500000178
 カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．３８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、２－（２メトキシフェニル）酢酸メチル（７．９２ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、３－ブロモ－２－（クロロメチル）－５－フルオロピリジン（９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。完了したら、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）プロパン酸メチル（８．０９ｇ、収率：５５％）を無色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）プロパン－１－オールの調製
Figure 2024513500000179
 ３－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）プロパン酸メチル（１１．５６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、水（６ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチングした後、濾過した。濾液を濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）プロパン－１－オール（６．７０ｇ、収率：６３％）を無色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノールの調製
Figure 2024513500000180
 ３－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－（２－メトキシフェニル）プロパン－１－オール（６．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（４０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、その温度で３時間撹拌した。完了したら、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加して、ｐＨを１０に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（７０％）及び酢酸エチル（３０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノール（４．２５ｇ、収率：６４．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタノールの調製
Figure 2024513500000181
 ２－（１－（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェノール（２．１１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１２４ｍｇ、６４６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌した。完了したら、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタノール（９００ｍｇ、収率：５６．９％）を無色油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024513500000182
 （３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタノール（０．９ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（８０７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスファン（１．９１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をメタノール（５０ｍＬ）で溶解させた後、濾過した。白色の固体を回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミンの調製
Figure 2024513500000183
 ２－（（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を除去した。得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で溶解させ、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000184
 （３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（０．７８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９６６ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（９０％）及び酢酸エチル（１０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラル分離
Figure 2024513500000185
 以下に挙げる条件を用いるキラルＨＰＬＣにより上記化合物を精製して、Ｉ－１７－９（４１０ｍｇ、保持時間：０．６２７分）及びＩ－１７－１０（３７４ｍｇ、保持時間：０．７４０分）を取得した。
機器：ＳＦＣ－１５０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）
カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）
カラム温度：３５℃
移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝７０／３０
流量：１００ｇ／ｍｉｎ
背圧：１００バール
検出波長：２１４ｎｍ
サイクルタイム：２．０３ｍｉｎ
サンプル溶液：９００ｍｇを４５ｍＬメタノールに溶解
注入量：２ｍＬ
（Ｒ＊）－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物３９）及び（Ｓ＊）－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ－［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）メタンアミン（化合物４０）の合成
Figure 2024513500000186
 塩化水素／メタノール（３Ｍ、２０ｍＬ）中のＩ－１７－９（０．１ｇ、２９０μｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。完了したら、溶媒を除去し、固体を凍結乾燥機により乾燥して、３９を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相 ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０ 温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：１３．３６１ｍｉｎ。
塩化水素／酢酸エチル（３Ｍ、２０ｍＬ）中のＩ－１７－１０（０．１ｇ、２９０μｍｏｌ）の溶液を周囲温度で一晩撹拌した。完了したら、溶媒を除去し、固体を凍結乾燥機により乾燥して、４０を取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相 ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０ 温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：１２．３２５ｍｉｎ。
実施例７８．（Ｒ＊）－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３７）及び（Ｓ＊）－（３－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１０－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物３８）の合成
化合物３７及び化合物３８は、実施例６３に記載したものと同様の手順に従って調製される。
化合物３７．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相 ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０ 温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：９．１６７ｍｉｎ。
化合物３８．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相 ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０ 温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：１３．３５０ｍｉｎ。
実施例７９．（Ｒ＊）－（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物１５３）及び（Ｓ＊）－（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物１５４）の合成
４－フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 2024513500000187
 ２－（２－ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び３，５－３，５－ジフルオロイソニコチンアルデヒド（１．０ｇ、７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。完了したら、酢酸エチル（９０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を反応容器に添加し、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体を石油エーテル（１００％）から石油エーテル（７０％）及び酢酸エチル（３０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（０．６５ｇ、収率：３０％）を白色固体として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 2024513500000188
 ４－フルオロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、８ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）を加え、反応物をクエンチングした。次に、酢酸エチル（６０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（７０％）及び酢酸エチル（３０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（０．４５ｇ、収率：６８％）を白色の固体として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノールの調製
Figure 2024513500000189
 ４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（０．４５ｇ、３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３３０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応容器に氷水（１０ｍＬ）を添加した。次に、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を混合物に添加した。層を分離し、有機相をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（１５％）及び酢酸エチル（８５％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノール（０．２５ｇ、収率：６２％）を黄色の油状物質として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024513500000190
 （４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタノール（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスファン（３．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０Ｌ）中の溶液に、氷浴中、窒素下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物は、精製せずに次のステップに使用した。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミンの調製
Figure 2024513500000191
 ２－（（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（粗生成物、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（８５％ａｑ．１．２９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌しながら８０℃に加熱した。反応が完了したら、周囲温度まで冷却し、固体を除去するために濾過し、濾液を真空で濃縮して、得られた混合物を精製せずに次のステップに用いた。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000192
 （４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（粗生成物、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９．５０ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．１５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応容器に加え、得られた二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機相を飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６ｇ、収率４６％）を白色の固体として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラル分離
Figure 2024513500000193
 （（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、以下：機器：ＳＦＣ－８０（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ（０．２％メタノールアンモニア）＝８０／２０、流量：１１０ｇ／ｍｉｎ、背圧：１００バール、検出波長：２１４ｎｍ、サイクルタイム：４．５分、サンプル溶液：１６０ｍｇを４０ｍＬのメタノールに溶解、並びに注入量：１ｍＬを用いるキラル分離により精製して、白色の固体としてのＩ－１８－８（５０ｍｇ、保持時間＝１．２分）と、白色の固体としてのＩ－１８－９（５０ｍｇ、保持時間＝１．４分）を取得した。
（Ｒ＊）－（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物１５３）及び（Ｓ＊）－（４－フルオロ－５，６－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）メタンアミン（化合物１５４）の合成
Figure 2024513500000194
 化合物Ｉ－１８－１（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の３Ｍ塩化水素／メタノール（５ｍＬ）溶液を周囲温度で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空で蒸発乾固させた後、凍結乾燥して、化合物１５３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２－８．４０（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．３３（ｍ，５Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（１００＊４．６ｍｍ、５μｍ）、共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］、温度：４０℃、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、注入量：５μｌ、背圧：２０００ｐｓｉ、ランタイム：３．５分、保持時間＝１．３２ｍｉｎ。
化合物Ｉ－１８－９（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の３Ｍ塩化水素／メタノール（５ｍＬ）溶液を周囲温度で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空で蒸発乾固させた後、凍結乾燥して、化合物１５４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２－８．４０（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．３３（ｍ，５Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（１００＊４．６ｍｍ、５μｍ）、共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］、温度：４０℃、流量：３．５ｍＬ／ｍｉｎ、注入量：５μｌ、背圧：２０００ｐｓｉ、ランタイム：３．５分、保持時間＝１．５１ｍｉｎ。
実施例８０．（Ｓ＊）－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物７）及び（Ｒ＊）－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物８）の合成
ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－カルボン酸メチルの調製
Figure 2024513500000195
 ２－（３－ブロモピリジン－２－イル）酢酸メチル（５．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、２－ヒドロキシベンズアルデヒド（４．２１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．３４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、その温度でＮ２雰囲気下、２時間撹拌した。完了したら、水及び酢酸エチルを添加し、有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８７％）及び酢酸エチル（１３％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－カルボン酸メチル（２．１ｇ、収率：３６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－カルボン酸メチルの調製
Figure 2024513500000196
 ベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－カルボン酸メチル（２．１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）の溶液に、塩化コバルト六水和物（１．９７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３．１４ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。完了したら、水及びＤＣＭを添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、乾燥及び濃縮した。粗生成物（１．７２ｇ）は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタノールの調製
Figure 2024513500000197
 １０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－カルボン酸メチル（１．７２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５０８ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。完了したら、水（３ｇ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、次いで濾過した。濾液を濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタノール（０．９ｇ、収率：２ステップで４７．８％）を黄色の油状物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
２－（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）－イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2024513500000198
 （１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタノール（０．８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７７６ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．４２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機相を乾燥、濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000199
 ２－（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１．９５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６９３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０２ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した後、有機相を乾燥、濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８５％）及び酢酸エチル（１５％）へのグラジエント溶出を備えるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２０ｍｇ、収率：３ステップで５５．８％）を無色の油状物質として取得した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミンの調製
Figure 2024513500000200
 （（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ／メタノール（２０ｍＬ）溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。完了したら、溶媒を除去し、残渣を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空で蒸発させて、（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミンのキラル分離
Figure 2024513500000201
 ４００ｍｇの（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミンを、以下の条件で分離した：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ－２８１カラム：ＡＹ ２０＊２５０、１０μｍ
移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０
流量：３５ｍＬ／ｍｉｎ
注入１回当たりのランタイム：１４ｍｉｎ
注入：０．８ｍＬ
サンプル溶液：３６ｍＬのＭｅＯＨ中４００ｍｇ
化合物７（１６０ｍｇ、保持時間＝１０．０４分）及び化合物８（１７２ｍｇ、保持時間＝１３．００分）を遊離塩基の形態で取得した。
（Ｓ＊）－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物７）及び（Ｒ＊）－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－メタンアミン（化合物８）の合成
化合物７（遊離塩基形態）を、３Ｍ ＨＣｌ／メタノールを用いてそのＨＣｌ塩に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２４（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；保持時間：１０．０２７ｍｉｎ。
化合物８（遊離塩基形態）を、３Ｍ ＨＣｌ／メタノールを用いてそのＨＣｌ塩に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６５－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３６－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．１２（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．９４（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１５（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；保持時間：１３．０２３ｍｉｎ。
実施例８１．（Ｓ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物５）及び（Ｒ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ－［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物６）の合成
Figure 2024513500000202
 化合物５及び化合物６は、実施例６３に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
実施例８２．（Ｓ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－エチルメタンアミン（化合物１０８）及び（Ｒ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ－［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－エチルメタンアミン（化合物１０９）
Figure 2024513500000203
 化合物１０８及び化合物１０９は、実施例６３に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１０８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：５．８７０ｍｉｎ。
化合物１０９．ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５５－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２２（ｍ，４Ｈ），４．０６－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝９５：５；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ保持時間：６．２８８ｍｉｎ。
実施例８３．（Ｓ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（化合物１１０）及び（Ｒ＊）－１－（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（化合物１１１）の合成
Figure 2024513500000204
 化合物７（１．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（１６４ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６９９ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥、濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、無色の油状物質として２００ｍｇを得た。油状物質を４Ｍ塩化水素／メタノール（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解させた。溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。完了したら、溶媒を除去し、固体を凍結乾燥機で乾燥して、化合物１１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ）．キラル分析：カラム：ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝１００：２；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：６．４７７ｍｉｎ。
化合物８（３５３μｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（５２．８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。完了後、溶媒を除去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥、濃縮した。粗生成物をｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、６０ｍｇの無色の油状物質を得た。油状物質を４Ｍ塩化水素／メタノール（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解させた。溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。完了したら、溶媒を除去し、固体を凍結乾燥機で乾燥させて、化合物１１１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，６Ｈ）．キラル分析：カラム：ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝１００：２；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分、保持時間：７．８７５ｍｉｎ。
実施例８４．（Ｓ＊）－（８－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１２０）及び（Ｒ＊）－（８－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１２１）の合成
Figure 2024513500000205
 化合物１２０及び化合物１２１は、実施例８０と同様の手順を用いて調製した。
化合物１２０．（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：１１．８０６ｍｉｎ。
化合物１２１．（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：１６．８５９ｍｉｎ。
実施例８５．（Ｓ＊）－（８－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１２２）及び（Ｒ＊）－（８－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１２３）の合成
Figure 2024513500000206
 化合物１２２及び化合物１２３は、実施例６３に記載のものと同様のメチル化手順を用いて調製した。
化合物１２２．（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．分析カラム：ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：７．１３６ｍｉｎ。
化合物１２３．（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．分析カラム：ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分．保持時間：６．２５５ｍｉｎ。
実施例８６．（Ｓ＊）－（７－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１２４）及び（Ｒ＊）－（７－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１２５）の合成
Figure 2024513500000207
 化合物１２４及び化合物１２５は、実施例８０に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１２４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：８．９４１ｍｉｎ。
化合物１２５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，３Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，２Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：１３．４７６ｍｉｎ。
実施例８７．（Ｓ＊）－（７－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１２６）及び（Ｒ＊）－（７－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１２７）の合成
Figure 2024513500000208
 化合物１２６及び化合物１２７は、実施例６３に記載のものと同様のメチル化手順を用いて調製した。
化合物１２６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：６．０２２ｍｉｎ。
化合物１２７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：４．６２１ｍｉｎ。
実施例８８．（Ｓ＊）－（８－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１２８）及び（Ｒ＊）－（８－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１２９）の合成
Figure 2024513500000209
 化合物１２８及び化合物１２９は、実施例８０に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１２８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：カラム：ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃．保持時間＝１１．２５８ｍｉｎ。
化合物１２９．Ｍｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｂｓ，１Ｈ），３．５４－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：カラム：ＩＧ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、温度：４０℃．保持時間＝１８．２１０ｍｉｎ。
実施例８９．（Ｓ＊）－Ｎ－メチル－１－（８－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１３０）及び（Ｒ＊）－Ｎ－メチル－１－（８－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１３１）の合成
Figure 2024513500000210
 化合物１３０及び化合物１３１は、実施例６３に記載のものと同様のメチル化手順を用いて調製した。
化合物１３０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，３Ｈ），４．１０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；注入量：５μｌ；保持時間＝６．２３６ｍｉｎ。
化合物１３１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；注入量：５μｌ；保持時間＝４．６４０ｍｉｎ。
実施例９０．（Ｓ＊）－（７－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１３２）及び（Ｒ＊）－（７－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１３３）の合成
Figure 2024513500000211
 化合物１３２及び化合物１３３は、実施例８０と同様の手順を用いて調製した。
化合物１３２．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：１０．７６９ｍｉｎ。
化合物１３３．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：８．３６９ｍｉｎ。
実施例９１．（Ｓ＊）－Ｎ－メチル－１－（７－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］－オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１３４）及び（Ｒ＊）－Ｎ－メチル－１－（７－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１３５）の合成
Figure 2024513500000212
 化合物１３４及び化合物１３５は、実施例６３に記載のものと同様のメチル化手順を用いて調製した。
化合物１３４．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：５．４６７ｍｉｎ。
化合物１３５．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）、移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０、温度：４０℃、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、保持時間：１１．７０９ｍｉｎ。
実施例９２．（Ｓ＊）－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１３６）及び（Ｒ＊）－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１３７）の合成
Figure 2024513500000213
 化合物１３６及び化合物１３７は、実施例８０に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１３６．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０４（ｍ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；保持時間＝７．４９６ｍｉｎ。
化合物１３７．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；保持時間＝５．８００ｍｉｎ。
実施例９３．（Ｓ＊）－１－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１３８）及び（Ｒ＊）－１－（９－フルオロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１３９）の合成
Figure 2024513500000214
 化合物１３８及び化合物１３９は、実施例６３と同様のメチル化手順を用いて調製した。
化合物１３８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝８．１５６ｍｉｎ。
化合物１３９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝８０：２０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝５．１２３ｍｉｎ。
実施例９４．（Ｓ＊）－（９－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１４０）及び（Ｒ＊）－（９－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１４１）の合成
Figure 2024513500000215
 化合物１４０及び化合物１４１は、実施例８０に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１４０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５１－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．キラル分析：カラム名：ＯＺ ４．６×１００ｍｍ ５μｍ；Ａｃｑ．メソッドセット：ＯＺ ２０％Ｂ１；共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃；保持時間＝４．０１８ｍｉｎ。
化合物１４１．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５５－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．キラル分析：カラム名：ＯＺ ４．６×１００ｍｍ ５μｍ；Ａｃｑ．メソッドセット：ＯＺ ２０％Ｂ１；共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃；保持時間＝４．６３５ｍｉｎ。
実施例９５．（Ｓ＊）－（９－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１４２）及び（Ｒ＊）－（９－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１４３）の合成
Figure 2024513500000216
 化合物１４２及び化合物１４３は、実施例６３に記載のものと同様のメチル化手順を用いて調製した。
化合物１４２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：カラム名：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ、Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ １５％ Ｂ１、共溶媒：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）］、流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃、保持時間：１．６１７ｍｉｎ。
化合物１４３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４７－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．００－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：カラム名：ＡＤ－３ ４．６×１００ｍｍ ３μｍ；処理方法：ＡＳ１；Ａｃｑ．メソッドセット：ＡＤ １５％ Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；注入量：５．００μｌ；チャンネル名：ＰＤＡ Ｃｈ２ ２１４ｎｍ＠４．８ｎｍ；ランタイム；６．０分；Ｐｒｏｃ．Ｃｈｎｌ．Ｄｅｓｃｒ．：ＰＤＡ Ｃｈ２ ２１４ｎｍ＠４．８ｎｍ；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；温度：４０℃；保持時間＝２．１７２ｍｉｎ。
実施例９６．（Ｓ＊）－（９－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１４４）及び（Ｒ＊）－（９－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１４５）の合成
Figure 2024513500000217
 化合物１４４及び化合物１４５は、実施例８０に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
化合物１４４．（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３５（ｍ，４Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＺ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；メソッドセット：ＯＺ ３０％Ｂ２；共溶媒：エタノール［１％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］温度：４０℃；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：２．０１６ｍｉｎ。
化合物１４５．（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３４（ｍ，４Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＺ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；メソッドセット：ＯＺ ３０％Ｂ２；共溶媒：エタノール［１％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］温度：４０℃；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：２．３３３ｍｉｎ。
実施例９７．（Ｓ＊）－（９－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１４６）及び（Ｒ＊）－（９－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１４７）の合成
Figure 2024513500000218
 化合物１４６及び化合物１４７は、実施例６３に記載のものと同様のメチル化手順を用いて調製した。
化合物１４６．（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），４．０３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；メソッドセット：３５％Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］、温度：４０℃；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：１．１１８ｍｉｎ。
化合物１４７．（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５３（ｄｄ，Ｊ ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；メソッドセット：３５％Ｂ１；共溶媒：メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］、温度：４０℃；流量：３．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：１．４９６ｍｉｎ。
実施例９８．（Ｒ＊）－（８－ブロモ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１４８）の合成
（Ｒ＊）－（（１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000219
 化合物８（２．１ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。次に、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分離漏斗に移した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物質としてＩ－２０－１を得た。１．８ｇ。収量：６７％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ＊）－（（８－ブロモ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000220
 Ｉ－２０－１（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（２２４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。完了したら、酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応容器に添加し、得られた混合物を分離漏斗に移した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）及び飽和水性塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物質を、石油エーテル（１００％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてＩ－２０－２（２００ｍｇ、収率：４０％）を得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ＊）－（８－ブロモ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１４８）の合成
Figure 2024513500000221
 ３Ｍ塩化水素のメタノール溶液（５ｍＬ）中の化合物Ｉ－２０－２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空で蒸発乾固させ、次に、凍結乾燥して、化合物１４８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ： ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．２０（ｍ，５Ｈ）．
実施例９９．（Ｒ＊）－（２－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１４９）の合成
（Ｒ＊）－１１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１０，１１－ジヒドロベンゾ－［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン１－オキシドの調製
Figure 2024513500000222
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＩ－２０－１（１．５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で３－クロロペロキシ安息香酸（１．５８ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。完了したら、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、真空で濃縮して、黄色の油状物質としてＩ－２１－１（１．２ｇ、収率：５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ＊）－（（２－クロロ－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000223
 Ｉ－２１－１（１．１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の反応容器に、三塩化ホスホロイル（２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。次に、混合物を１００℃で２時間撹拌した。濃縮後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を反応容器に添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（８５％）及び酢酸エチル（１５％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物質としてＩ－２１－２（１７０ｍｇ、収率：１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ＊）－（（２－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2024513500000224
 Ｉ－２１－２（１７０ｍｇ、４７１μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（１：１、５ｍＬ）中の溶液に、メチルボロン酸（５６．３ｍｇ、９４２μｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（７６．３ｍｇ、９４．２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３０ｍｇ、９４２μｍｏｌ）を窒素下、周囲温度で添加した。次に、マイクロ波下、１００℃で２時間混合物を撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水（１０ｍＬ）を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分離漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体としてＩ－２１－３（１２０ｍｇ、収率：６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ＊）－（２－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１４９）の合成
Figure 2024513500000225
 Ｉ－２１－３（１２０ｍｇ、３５２μｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素／酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で洗浄した。固体を凍結乾燥機で乾燥させた。化合物１４９が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１００．（Ｒ＊）－（２－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１５０）の合成
Figure 2024513500000226
 化合物１５０は、実施例６３に記載のものと同様のメチル化手順を用いて調製した。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．１４（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１０１．（Ｒ＊）－（２－エチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１５１）の合成
Figure 2024513500000227
 化合物１５１は、実施例９９に記載のものと同様の手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０２．（Ｒ＊）－（２－エチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１５２）の合成
Figure 2024513500000228
 化合物１５２は、実施例６３と同様のメチル化手順を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１，４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０３．（（１０Ｓ＊，１１Ｓ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１１２）、（（１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（１１３）、（（１０Ｓ＊，１１Ｒ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（１１４）及び（（１０Ｒ＊，１１Ｓ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（１１５）の合成
１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－カルボン酸メチルの合成
Figure 2024513500000229
 ヨウ化第一銅（７．８６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、メチルリチウム（１．８ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次に、混合物を０℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－カルボン酸メチル（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を反応容器に添加し、得られた二相性混合物を分離漏斗に移した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた混合物を、石油エーテル（１００％）及び酢酸エチル（０％）から石油エーテル（８０％）及び酢酸エチル（２０％）へのグラジエント溶出を備えるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－カルボン酸メチルＩ－２２－１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（１０Ｓ＊，１１Ｓ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１１２）、（（１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ－［３，２－ｂ］－ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１１３）、（（１０Ｓ＊，１１Ｒ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１１４）及び（（１０Ｒ＊，１１Ｓ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）メタンアミン（化合物１１５）の合成
Figure 2024513500000230
 化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４及び化合物１１５は、実施例８０に記載したものと同様の手順を用いて、Ｉ－２２－１から調製した。
化合物１１２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．１９（ｍ，４Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝９．０６４ｍｉｎ。
化合物１１３．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．１９（ｍ，４Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝１１．４７８ｍｉｎ。
化合物１１４．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；注入量：５μｌ；保持時間＝５．８６４ｍｉｎ。
化合物１１５．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＯＪ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；注入量：５μｌ；保持時間＝１０．５９６ｍｉｎ。
実施例１０４．（（１０Ｓ＊，１１Ｓ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物１１６）、（（１０Ｒ＊，１１Ｒ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（１１７）、（（１０Ｓ＊，１１Ｒ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（１１８）及び（（１０Ｒ＊，１１Ｓ＊）－１０－メチル－１０，１１－ジヒドロベンゾ［６，７］オキセピノ［３，２－ｂ］ピリジン－１１－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（１１９）の合成
Figure 2024513500000231
 化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９は、実施例６３に記載のものと同様のメチル化手順を用いて調製した。
化合物１１６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，４Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ １５％メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；温度：４０℃；流量：４．０ｍＬ／ｍｉｎ；保持時間＝１．５９ｍｉｎ。
化合物１１７．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．１８（ｍ，４Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＤ－Ｈ １５％メタノール［０．２％ＮＨ３（メタノール中７Ｍ）］；温度：４０℃；流量：４．０ｍＬ／ｍｉｎ；保持時間＝２．１５ｍｉｎ。
化合物１１８．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝５．５４０ｍｉｎ。
化合物１１９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．キラル分析カラム：ＡＹ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；機器：島津製作所（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）；保持時間＝１０．５９６ｍｉｎ。キラル分析カラム：ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０；温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．保持時間：６．２５５ｍｉｎ。
細胞アッセイ
ＴＡＡＲ１アゴニズム、５－ＨＴ２Ａアンタゴニズム、及び／又は５－ＨＴ７アンタゴニズムについての機能性細胞アッセイで、本明細書に開示される例示的化合物を試験した。
ＴＡＡＲ１アゴニズムアッセイプロトコル：Ｇｓ結合受容体ＴＡＡＲ１についてのｃＡＭＰ ＨＴＲＦアッセイ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ ＦＡＳＴ－０９８７Ｃ）
抗生物質を含まない培地において試験前に増殖させたヒトＴＡＡＲ１受容体を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）を用いた穏やかなフラッシングにより剥離し、遠心分離によって回収した後、アッセイバッファー（クレブス－リンガーＨＥＰＥＳバッファー：５ｍＭＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１２４ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭグルコース、１．２５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．４５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｇ／ｌのＢＳＡ、並びに１ｍＭイソブチルメチルキサンチンを補充）に再懸濁させた。
用量反応曲線は、対照化合物であるチラミンと並行して実施した。
ＴＡＡＲ１アゴニスト試験（３８４ウェルプレートで実施）の場合：５μＬの細胞（約３，０００細胞）をアッセイバッファーで希釈した試験化合物５μＬと混合し、ほぼ室温で約３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ－ｄ２及び抗ｃＡＭＰクリプテート検出試薬を含む細胞溶解バッファーを添加後、プレートをほぼ室温で約１時間のインキュベーションのためにインキュベートし、蛍光比を製造者の仕様に従い、ＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光）キット（ｃＡＭＰ Ｇｓ ｄｙｎａｍｉｃ ｋｉｔ，Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，６２ＡＭ４ＰＥＪ）を用いて測定した。
化合物は、以下のナノモル濃度：０．３ｎＭ、１ｎＭ、３Ｍ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１，０００ｎＭ、３，０００ｎＭ、及び１０，０００ｎＭで、２回反復して試験した。
ＴＡＡＲ１アゴニズムアッセイの結果を表１に表示する。「Ａ」化合物は、ＴＡＡＲ１アゴニズムアッセイにおいてＥＣ５０＜１μＭを有し；「Ｂ」化合物は、ＴＡＡＲ１アゴニズムアッセイにおいて１μＭ～１０μＭ未満のＥＣ５０を有し；「Ｃ」化合物は、ＴＡＡＲ１アゴニズムアッセイにおいてＥＣ５０≧１０μＭを有した。
５ＨＴ２Ａアンタゴニズムアッセイプロトコル（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ ＦＡＳＴ－０５０５Ｉ）
抗生物質を含まない培地で中対数期まで増殖させたヒト５－ＨＴ２Ａ受容体を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞をＰＢＳ－ＥＤＴＡで脱離させ、遠心分離し、ＩＰ－Ｏｎｅ Ｇｑキット（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、６２ＩＰＡＰＥＣ）刺激バッファーに再懸濁させた。
３８４ウェルプレートでのアンタゴニスト試験の場合：５μＬの細胞（２０，０００細胞）を、刺激バッファーで希釈した試験化合物及び対照アゴニスト（そのＥＣ８０に対応する最終アッセイ濃度のために）の混合物５μＬと混合した。５％ＣＯ２を含む９５％空気の加湿雰囲気中、３７℃で６０分間プレートをインキュベートした後、各ウェルに５μＬのＩＰ１－ｄ２及び抗ＩＰ１クリプテート検出試薬を添加し、プレートをほぼ室温で約１時間インキュベートした。蛍光比は、製造者の仕様（ＩＰ－Ｏｎｅ ＧＱキット（Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，６２ＩＰＡＰＥＣ）に従って測定する。
用量反応曲線は、対照化合物（例えば、α－メチル－５－ＨＴと並行して実施した。化合物は、以下のナノモル濃度：０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１，０００ｎＭ、３，０００ｎＭ、及び１０，０００ｎＭで、２回反復して試験した。
５ＨＴ２Ａアンタゴニズムアッセイの結果を表１に報告する。「Ａ」化合物は、５ＨＴ２ＡアンタゴニズムアッセイにおいてＩＣ５０＜１μＭを有し；「Ｂ」化合物は、５ＨＴ２Ａアンタゴニズムアッセイにおいて１μＭ～１０μＭ未満のＩＣ５０を有し；「Ｃ」化合物は、５ＨＴ２ＡアンタゴニズムアッセイにおいてＩＣ５０≧１０μＭを有した。
５ＨＴ７アンタゴニズムアッセイプロトコル（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ ＦＡＳＴ－０４９９Ｃ）
抗生物質を含まない培地で試験前に増殖させたヒト５－ＨＴ７受容体を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、ＰＢＳ－ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で穏やかにフラッシングして剥離し、遠心分離により回収し、アッセイバッファー（クレブス－リンガーＨＥＰＥＳバッファー：５ｍＭＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１２４ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭグルコース、１．２５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．４５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｇ／ｌのＢＳＡ、並びに１ｍＭ ＩＢＭＸを補充）に再懸濁させた。
用量反応曲線は、対照化合物（例えば、５－カルボキサミドトリプタミン（５－ＣＴ））と並行して実施した。
３８４ウェルプレートでのアンタゴニスト試験の場合：５μＬの細胞（３０００細胞）を、アッセイバッファーで希釈した試験化合物及び対照アゴニスト（そのＥＣ８０に対応する最終アッセイ濃度のために）の混合物５μＬと混合した。次に、プレートをほぼ室温で約３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ－ｄ２と抗ｃＡＭＰクリプテート検出試薬を含有する細胞溶解バッファーを添加した後、プレートを室温程度で約１時間インキュベートし、製造者の仕様（ＨＴＲＦキット：ｃＡＭＰ Ｇｓ ｄｙｎａｍｉｃ ｋｉｔ，Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，６２ＡＭ４ＰＥＪ）に従って蛍光比を測定した。
化合物は、以下のナノモル濃度：０．３ｎＭ、１ｎＭ、３ｎＭ、１０ｎＭ、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１，０００ｎＭ、３，０００ｎＭ、及び１０，０００ｎＭで２回反復して試験した。
５ＨＴ７アンタゴニズムアッセイの結果を表１に表示する。「Ａ」化合物は、５ＨＴ７アンタゴニズムアッセイにおいてＩＣ５０＜１μＭを有し；「Ｂ」化合物は、５ＨＴ７アンタゴニズムアッセイにおいて１μＭから１０μＭ未満のＩＣ５０を有し；「Ｃ」化合物は、５ＨＴ７アンタゴニズムアッセイにおいてＩＣ５０≧１０μＭを有した。
Figure 2024513500000232
Figure 2024513500000233
Figure 2024513500000234
Figure 2024513500000235
Figure 2024513500000236
Figure 2024513500000237
Figure 2024513500000238
Figure 2024513500000239
Figure 2024513500000240
Figure 2024513500000241
Figure 2024513500000242
Figure 2024513500000243
Figure 2024513500000244
Figure 2024513500000245
Figure 2024513500000246
Figure 2024513500000247
Figure 2024513500000248
Figure 2024513500000249
Figure 2024513500000250
Figure 2024513500000251
Figure 2024513500000252
Figure 2024513500000253
Figure 2024513500000254
Figure 2024513500000255
Figure 2024513500000256
Figure 2024513500000257
Figure 2024513500000258
本明細書で引用される全ての特許、公開出願及び参考文献の教示内容は、その全体が参照により組み込まれるものとする。
実施形態例が具体的に示され、説明されているが、添付の特許請求の範囲に包含される実施形態の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細の様々な変更がそこに為され得ることは、当業者によって理解されるであろう。

Claims (65)

  1. 式Ｉ
    Figure 2024513500000259
     （式中：
    Ｘ１及びＸ２のうちの一方はＯであり、他方は独立に、Ｃ（Ｒ３）２又はＯであり；
    各Ｒ３は独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、又は（Ｃ２～Ｃ４）アルキニルであり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は各々独立に、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８の１つのみがＮであり；
    各Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、又は（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルコキシであり；
    Ｒ１及びＲ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、又は（Ｃ２～Ｃ４）アルケニルである）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ１は、Ｃ（Ｒ３）２又はＯであり、Ｘ２は、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１及びＸ２は各々、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘ１は、Ｏであり、Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３）２である、請求項１に記載の化合物。
  5. 各Ｒ３は、独立に、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 各Ｒ３は、独立に、Ｈ又はメチルである、請求項５に記載の化合物。
  7. 各Ｒ３は、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は各々、Ｃ（Ｒ４）である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｙ１は、Ｎである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｙ２は、Ｎである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｙ３は、Ｎである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｙ４は、Ｎである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｙ５は、Ｎである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｙ６は、Ｎである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｙ７は、Ｎである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｙ８は、Ｎである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 各Ｒ４は、独立に、Ｈ又はハロゲンである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 各Ｒ４は、独立に、Ｈ又はＦである、請求項１８に記載の化合物。
  20. 各Ｒ４は、Ｈである、請求項１９に記載の化合物。
  21. １つのＲ４は、ハロゲンであり、残りのＲ４は、Ｈである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. １つのＲ４は、Ｆであり、残りのＲ４は、Ｈである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１及びＲ２は各々独立に、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ１及びＲ２は各々独立に、Ｈ又はメチルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、メチルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 式Ｉ（Ａ）
    Figure 2024513500000260
     を有する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. 式Ｉ（Ｂ）
    Figure 2024513500000261
     を有する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｘ１は、Ｃ（Ｒ３）２又はＯであり、Ｘ２は、Ｏであり；
    各Ｒ３は独立に、Ｈ又はメチルであり；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は各々独立に、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８の１つのみがＮであり；
    １つのＲ４は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシであり、残りのＲ４はＨであり；
    Ｒ１は、Ｈであり；
    Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１、２７、又は２８に記載の化合物。
  30. Ｘ１は、Ｃ（Ｒ３）２であり、Ｘ２は、Ｏである、請求項２９に記載の化合物。
  31. 各Ｒ３は、Ｈである、請求項２９又は３０に記載の化合物。
  32. Ｘ１及びＸ２は各々、Ｏである、請求項２９に記載の化合物。
  33. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８は各々、Ｃ（Ｒ４）である、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８のうちの１つが、Ｎであり、残りは各々、Ｃ（Ｒ４）である、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｙ１、Ｙ３、及びＹ５のうちの１つが、Ｎである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｙ１が、Ｎである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、及びＹ８のうちの１つが、Ｎである、請求項３４に記載の化合物。
  38. Ｙ５が、Ｎである、請求項３５又は３７に記載の化合物。
  39. 各Ｒ４は、Ｈである、請求項２９～３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. １つのＲ４は、ハロゲン、－ＣＮ又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、残りのＲ４は、Ｈである、請求項２９～３８のいずれか１項に記載の化合物。
  41. １つのＲ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル又はシアノであり、残りのＲ４は、Ｈである、請求項４０に記載の化合物。
  42. １つのＲ４は、ハロゲンであり、残りのＲ４は、Ｈである、請求項２９～３８のいずれか１項に記載の化合物。
  43. １つのＲ４は、フルオロであり、残りのＲ４は、Ｈである、請求項４１又は４２に記載の化合物。
  44. Ｒ２は、メチルである、請求項２９～４３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 以下の式：
    Figure 2024513500000262
     を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  46. 以下の式：
    Figure 2024513500000263
     を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  47. 以下の式：
    Figure 2024513500000264
     を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  48. 以下の式：
    Figure 2024513500000265
     を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  49. 以下の式：
    Figure 2024513500000266
     を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  50. 請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、１種若しくは複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  51. 請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、１種若しくは複数種の追加の治療薬を含む、医薬組合せ。
  52. それを必要とする対象の神経又は精神疾患若しくは障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項５０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  53. 前記神経又は精神疾患若しくは障害が、統合失調症である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記神経又は精神疾患若しくは障害が、双極性障害である、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記神経又は精神疾患若しくは障害が、パーキンソン病である、請求項５２に記載の方法。
  56. 前記神経又は精神疾患若しくは障害が、アルツハイマー病である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記神経又は精神疾患若しくは障害が、自閉症スペクトラム障害である、請求項５５に記載の方法。
  58. 前記神経又は精神疾患若しくは障害が、物質関連障害及び嗜癖性障害である、請求項５５に記載の方法。
  59. 前記神経又は精神疾患若しくは障害が、代謝性疾患である、請求項５５に記載の方法。
  60. それを必要とする対象におけるＴＡＡＲ１をアゴナイズする方法であって、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、請求項５０に記載の医薬組成物又は請求項５１に記載の医薬組合せを、前記対象におけるＴＡＡＲ１をアゴナイズするのに十分な量で前記対象に投与することを含む、方法。
  61. 前記化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、医薬組成物又は医薬組合せが、前記対象におけるＴＡＡＲ１を選択的にアゴナイズする、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、医薬組成物又は医薬組合せが、５－ＨＴ２Ａをアンタゴナイズする、請求項６０に記載の方法。
  63. 前記化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、医薬組成物又は医薬組合せが、５－ＨＴ７をアンタゴナイズする、請求項６０又は６２に記載の方法。
  64. それを必要とする対象における５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ７、又は５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７をアンタゴナイズする方法であって、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、請求項５０に記載の医薬組成物又は請求項５１に記載の医薬組合せを、前記対象における５－ＨＴ２Ａ、５－ＨＴ７、又は５－ＨＴ２Ａ及び５－ＨＴ７をそれぞれアンタゴナイズするのに十分な量で前記対象に投与することを含む方法。
  65. １種又は複数種の追加の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項５２～６４のいずれか１項に記載の方法。
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