JP2018538253A - インドリン−２−オン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（式中、置換基は請求項１に定義されている）で示されるインドリン−２−オン誘導体に関する。本化合物は、統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、ぜんそく、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染症、心血管疾患、眼科疾患及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡感覚障害、てんかん、及び併存性のてんかんを伴う神経発達障害に関連するＣＮＳ疾患の処置において使用され得る。

Description

本発明は、一般式：
Figure 2018538253
（式中、
Ａは、フェニル、もしくは、以下：
Figure 2018538253
から選択される、１もしくは２個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリール基であるか；
又は、アミン基−ＮＲ１Ｒ２が、基Ａからの２個の隣接する炭素原子と一緒になって、以下：
Figure 2018538253
から選択される追加の縮合環を形成してもよく；
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
Figure 2018538253
を形成してもよく、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルである）
で示されるインドリン−２−オン誘導体に、
ならびに、その薬学的に許容し得る塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体に関する。
アミン基ＮＲ１Ｒ２及びＲ３は、Ａ上の異なる位置にあってもよい。
今般、式Ｉの化合物がＣＮＳ疾患の処置のために使用され得ることが見出された。記載の化合物は、Ｌ−６８７，４１４（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン、ＮＭＤＡグリシン部位拮抗薬）誘発性自発運動亢進（D. Alberati et al.によりPharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191に記載されている、統合失調症の行動薬物動態学的マウスモデル）を逆行させることが示された。該著者は、Ｌ−６８７，４１４によって誘発された自発運動亢進が一連の公知の抗精神病薬によって阻害されたことを記載した。式Ｉの化合物は、このモデルにおいて顕著な活性を示す。これらの知見は、本化合物の抗精神病活性を予測し、このことから、本化合物は、統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、関節炎における抗炎症作用、及び平衡感覚障害の処置、ならびに、てんかん、及び併存性のてんかんを伴う神経発達障害の処置に有用となる。
上記のようなＬ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進逆行実験に加えて、本発明のいくつかの化合物を、SmartCube（登録商標）（化合物処置マウスの複数回の負荷に応答した挙動をデジタルビデオで記録し、そしてコンピューターアルゴリズムで分析する、自動化システム）で試験した（Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4；Vadim Alexandrov, Dani Brunner, Taleen Hanania, Emer Leahy Eur. J. Pharmacol. 2015, 750, 82-99）。この方法では、試験化合物の神経薬理学的作用を、抗精神病薬、抗不安薬、及び抗うつ薬のような主要な化合物クラスとの類似性によって予測することができる。実施例１、３、１５、１８、２０、３９、５０、及び５４は、非定型抗精神病薬と類似性を示す。結果を表３に示す。
上述の実験に加えて、式Iの化合物のいくつかはまた、ＥＮＴ１阻害剤（平衡ヌクレオシドトランスポーター１タンパク質）でもあることが示された。ＥＮＴ１阻害剤の治療的可能性は、以下の疾患の処置について、直接的に又は（アデノシン及び／又はアデノシン受容体調節の作用を介して）間接的に文献に記載されている：
自己免疫疾患（US 2006/253263）、がん（ＷO9857643）、ウイルス感染及び真菌感染（WO2004060902）、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、精神疾患、薬物乱用、ＡＤＨＤ、うつ病、てんかん、不安症、統合失調症（WO0168105、EP 1252910、EP1612210、WO2009018275）、自閉症スペクトル障害（Susan A. Masinoa, Masahito Kawamura Jr., Jessica L. Cotea, Rebecca B. Williams, David N. Ruskina, Neuropharmacology, 2013, 68, 116-121.、疼痛（WO2009062990、WO2009064497）、炎症、ぜんそく（US 2007213296、Inflammation research, 2011, 60, 75-76）、心血管疾患(Trends in Pharmacological science, 2006, 27, 416-425）、睡眠障害（Psychopharmacology, 1987, 91, 434-439）、ならびに、眼科疾患及び炎症性網膜疾患（World Journal of Diabetes, vol. 1, 12-18）、てんかん、及び併存性のてんかんを伴う神経発達障害（ENT1 Inhibition Attenuates Epileptic Seizure Severity ViaRegulation of Glutamatergic Neurotransmission, Xu et al, Neuromol Med (2015) 17:1-11及びEpigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis, Williams-Karnesky et al J Clin Invest. 2013 Aug;123(8):3552-63。
統合失調症は、世界的有病率が成人人口のおよそ１％である、典型的には青年期後期又は成人期早期に現れる複合的な精神障害であり、大きな社会的及び経済的影響を及ぼす。欧州精神医学会（Association of European Psychiatrists）（ＩＣＤ）及び米国精神医学会（American Psychiatric Association）（ＤＳＭ）の統合失調症の診断基準は、以下の２つ以上の特徴的症状が存在していることを必要とする：妄想、幻覚、まとまりのない発語、ひどく混乱した、もしくは緊張病性の行動（陽性症状）、又は陰性症状（失語症、感情の平坦化、意欲の欠如、無快感症）。群としては、統合失調症を有する人は、小児期に発症し、成人期を通じて継続し、そして大部分の患者が通常の雇用を維持することができないか又はそうでなければ通常の社会的機能を有することができないようにし得る、機能障害を有する。彼らはまた、一般集団と比べて寿命が短く、そして、薬物乱用、強迫症状、及び異常不随意運動を含めた多種多様な他の神経精神症候群の有病率の増加にも苦しむ。統合失調症はまた、広範な認知障害、双極性障害、大うつ病、及び不安障害とも関連しており、その重症度は、精神病症状が良好に制御されている場合であっても患者の機能を制限する。統合失調症の一次処置は、抗精神病薬の投薬である。しかしながら、抗精神病薬、例えば、リスペリドン及びオランザピンは、陰性症状及び認知機能障害を有意に改善することができない。
抗精神病薬は、以下の疾患の処置に臨床的有効性を示した：
線維筋痛症：睡眠障害、疲労、硬直、平衡感覚障害、物理的及び心理的な環境刺激に対する過敏性、うつ病、ならびに不安症のような種々の身体症状を伴う慢性全身痛によって特徴付けられる症候群である（CNS Drugs, 2012, 26, 2, 135-53）。
統合失調感情障害：精神病症状及び情動性症状を含み、この障害は、双極性障害（うつ病及び躁病エピソード、アルコール及び薬物依存症、薬物乱用を伴う）と統合失調症との間のスペクトラムに位置する。J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, S2, 14-9, Pediatr. Drugs 2011, 13, 5, 291-302
大うつ病：BMC Psychiatry 2011, 11, 86
治療抵抗性うつ病：Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1-16
不安症：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449
双極性障害：Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-104, International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, 1-12; J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0, 0, 1-15
気分障害：J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11, CNS Drugs, 2010, 2, 131-61
自閉症：Current opinion in pediatrics, 2011, 23, 621-627; J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 9, 1270-1276
アルツハイマー病：J. Clin. Psychiatry, 2012, 73, 1, 121-128
パーキンソン病：Movement Disorders, 2011, 26, 6
慢性疲労症候群：European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286
境界性パーソナリティ障害：J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1363-1365
J. Clin. Psychiatry, 2011, 72, 10, 1353-1362
関節炎における抗炎症作用：European J. of Pharmacology, 2012, 678, 55-60
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、ならびに、統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、ぜんそく、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染症、心血管疾患、眼科疾患及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡感覚障害、てんかん、及び併存性のてんかんを伴う神経発達障害に関連するＣＮＳ疾患の処置のための、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩の使用である。
本発明のさらなる目的は、かかる新規化合物を含有する医薬、ならびに、式Ｉの化合物の調製のための方法、式Ｉの化合物と市販の抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は気分安定剤との組み合わせ、及び上述のＣＮＳ障害の処置のための方法である。
式Ｉの化合物の対応するプロドラッグは本発明に包含される。
統合失調症の処置のための一般的な抗精神病薬は、オランザピンである。オランザピンZyprexa）は、非定型抗精神病薬として知られる薬物クラスに属する。このクラスの他のメンバーには、例えば、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、及びジプラシドン（Geodon）が含まれる。
オランザピンは、精神病性障害の処置、双極性障害の長期処置のために、そして、フルオキセチンと組み合わせて、双極性障害に関連するうつ病エピソードの処置のために、及び抵抗性うつ病の処置のために承認されている。
本発明の化合物は、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、アミスルプリド（Solian）、アセナピン（Saphris）、ブロナンセリン（Lonasen）、クロチアピン（Entumine）、イロペリドン（Fanapt）、ルラシドン（Latuda）、モサプラミン（Cremin）、パリペリドン（Invega）、ペロスピロン（Lullan）、クエチアピン（Seroquel）、レモキシプリド（Roxiam）、セルチンドール（Serdolect）、スルピリド（Sulpirid、Eglonyl）、ジプラシドン（Geodon、Zeldox）、ゾテピン（Nipolept）、ハロペリドール（Haldol、Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）、クロルプロマジン（Thorazine、Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril、Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）、及びシアメマジン（Tercian）のような抗精神病薬と組み合わせられ得る。
本発明の１つの好ましい実施態様は、市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである、組み合わせである。
さらに、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬［シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、フルボキサミン（Luvox）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）］、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬［デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、デスベンラファキシン（Pristiq）、トラマドール（Tramal、Ultram）、シブトラミン（Meridia、Reductil）］、セロトニン拮抗薬及び再取り込み阻害薬［エトペリドン（Axiomin、Etonin）、ルバゾドン（YM-992、YM-35,995）、ネファゾドン（Serzone、Nefadar）、トラゾドン（Desyrel）］、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬［レボキセチン（Edronax）、ビロキサジン（Vivalan）、アトモキセチン（Strattera）］、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬［ブプロピオン（Wellbutrin、Zyban）、デクスメチルフェニデート（Focalin）、メチルフェニデート（Ritalin、Concerta）］、ノルエピネフリン−ドーパミン放出薬［アンフェタミン（Adderall）、デキストロアンフェタミン（Dexedrine）、デキストロメタンフェタミン（Desoxyn）、リスデキサンフェタミン（Vyvanse）］、三環系抗うつ薬［アミトリプチリン（Elavil、Endep）、クロミプラミン（Anafranil）、デシプラミン（Norpramin、Pertofrane）、ドスレピン［ドチエピン］（Prothiaden）、ドキセピン（Adapin、Sinequan）、イミプラミン（Tofranil）、ロフェプラミン（Feprapax、Gamanil、Lomont）、ノルトリプチリン（Pamelor）、プロトリプチリン（Vivactil）、トリミプラミン（Surmontil）］、四環系抗うつ薬［アモキサピン（Asendin）、マプロチリン（Ludiomil）、ミアンセリン（Bolvidon、Norval、Tolvon）、ミルタザピン（Remeron）］、モノアミン酸化酵素阻害薬［イソカルボキサジド（Marplan）、モクロベミド（Aurorix、Manerix）、フェネルジン（Nardil）、セレギリン［Ｌ−デプレニル］（Eldepryl、Zelapar、Emsam）、トラニルシプロミン（Parnate）、ピルリンドール（Pirazidol）］、５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬［ブスピロン（Buspar）、タンドスピロン（Sediel）、ビラゾドン（Viibryd）］、５−ＨＴ２受容体拮抗薬［アゴメラチン（Valdoxan）、ネファゾドン（Nefadar、Serzone）、選択的セロトニン再取り込み促進薬［チアネプチン］のような抗うつ薬と組み合わせることができる。
本発明の好ましい実施態様は、市販の抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron）である、組み合わせである。
化合物はまた、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、ブレタゼニル、ブロマゼパム（Lectopam、Lexotanil、Lexotan、Bromam）、ブロチゾラム（Lendormin、Dormex、Sintonal、Noctilan）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、シノラゼパム（Gerodorm）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、クロラゼパート（Tranxene、Tranxilium）、クロチアゼパム（Veratran、Clozan、Rize）、クロキサゾラム（Sepazon、Olcadil）、デロラゼパム（Dadumir）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エチゾラム（Etilaam、Pasaden、Depas）、フルニトラゼパム（Rohypnol、Fluscand、Flunipam、Ronal、Rohydorm）、フルラゼパム（Dalmadorm、Dalmane）、フルトプラゼパム（Restas）、ハラゼパム（Paxipam）、ケタゾラム（Anxon）、ロプラゾラム（Dormonoct）、ロラゼパム（Ativan、Temesta、Tavor、Lorabenz）、ロルメタゼパム（Loramet、Noctamid、Pronoctan）、メダゼパム（Nobrium）、ミダゾラム（Dormicum、Versed、Hypnovel、Dormonid）、ニメタゼパム（Erimin）、ニトラゼパム（Mogadon、Alodorm、Pacisyn、Dumolid、Nitrazadon）、ノルダゼパム（Madar、Stilny）、オキサゼパム（Seresta、Serax、Serenid、Serepax、Sobril、Oxabenz、Oxapax）、フェナゼパム（Phenazepam）、ピナゼパム（Domar）、プラゼパム（Lysanxia、Centrax）、プレマゼパム、クアゼパム（Doral）、テマゼパム（Restoril、Normison、Euhypnos、Temaze、Tenox）、テトラゼパム（Mylostan）、トリアゾラム（Halcion、Rilamir）、クロバザム（Frisium、Urbanol）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、ゾピクロン（Imovane、Rhovane、Ximovan；Zileze；Zimoclone；Zimovane；Zopitan；Zorclone）、プレガバリン（Lyrica）、及びガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）のような抗不安薬と組み合わせることもできる。
本発明の１つの好ましい実施態様は、市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、組み合わせである。
本発明のさらなる目的は、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、及びバルプロ酸（Depakote）のような気分安定剤との組み合わせである。
化合物はまた、ドネペジル（Aricept）、ガランタミン（Razadyne）、リバスチグミン（Exelon）、及びメマンチン（Namenda）のような認知促進化合物と組み合わせることもできる。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症のような精神病性疾患である。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを表す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が酸素原子を介して結合している、上に定義されるとおりのアルキル基を表す。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を有するアルキル環を表す。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。
本発明の１つの実施態様は、式ＩＡ：
Figure 2018538253
（式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
Figure 2018538253
を形成してもよく、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
そして、式中、アミン基ＮＲ１Ｒ２はまた、ｐ−位にあってもよく、そしてＲ３は、メタ位にあってもよい）
で示される化合物、
ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−モルホリノピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
１−（６−アミノピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）アセタミド
１−（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−［６−（２−メトキシエチルアミノ）ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドール−２−オン
１−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプタン−６−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］へプタン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
１−（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（オキセタン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−メチル−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
（Ｒ）−３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
（Ｓ）−３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−モルホリノピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−１−（５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプタン−６−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ）−４−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−オン
３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン、又は
１−（６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オンである。
本発明の１つの実施態様は、式ＩＢ：
Figure 2018538253
（式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
Figure 2018538253
を形成してもよく、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
そして、式中、アミン基ＮＲ１Ｒ２及びＲ３は、他の位置にあってもよい）
で示される化合物、
ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）インドリン−２−オンである。
本発明の１つの実施態様は、式ＩＣ：
Figure 2018538253
（式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
Figure 2018538253
を形成してもよく、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
そして、式中、アミン基ＮＲ１Ｒ２は、他の位置にあってもよい）
で示される化合物、
ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−モルホリノピリミジン−４−イル）インドリン−２−オンである。
本発明の１つの実施態様は、式ＩＤ：
Figure 2018538253
（式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
Figure 2018538253
を形成してもよく、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
そして、式中、アミン基ＮＲ１Ｒ２は、他の位置にあってもよい）
で示される化合物、
ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
１−（５−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−モルホリノピリジン−３−イル）インドリン−２−オンである。
本発明の１つの実施態様は、式ＩＥ：
Figure 2018538253
（式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
Figure 2018538253
を形成してもよく、
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
そして、式中、アミン基ＮＲ１Ｒ２及びＲ３は、他の位置にあってもよい）
で示される化合物、
ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−モルホリノピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
１−（６−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）アセタミド
３，３−ジメチル−１−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンである。
本発明の１つの実施態様は、式ＩＦ：
Figure 2018538253
（式中、
アミン基−ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ２が水素である場合、式Ｉに記載されるとおりの基Ａからの２個の隣接する炭素原子と一緒になって、以下：
Figure 2018538253
から選択される追加の縮合環を形成してもよく；
Ｒ３は、水素である）
で示される化合物、
ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
７−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
１’，３，３，３’，３’−ペンタメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
１’−（４−メトキシベンジル）−３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
３，３−ジメチル−１−（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
７’−フルオロ−１’，３，３，３’，３’−ペンタメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
７−シクロプロピル−３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６（７Ｈ）−オン
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン
３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オンである。
本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野で公知の方法、例えば、以下に記載の方法によって調製することができ、ここで、該方法は：
ａ）式：
Figure 2018538253
で示される化合物を、式：
Ｙ−Ａ（Ｒ３）−ＮＲ１Ｒ２ ２
で示される化合物と反応させて、式：
Figure 2018538253
で示される化合物とし
（式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そして他の基は上記の意味を有する）、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は、
ｂ）式４：
Figure 2018538253
で示される化合物を、
ＨＮＲ１Ｒ２
と反応させて、式Ｉ：
Figure 2018538253
で示される化合物とし
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そして他の基は上記の意味を有する）、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことを含む。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られる生成物の精製を実施するために必要とされる技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、反対であることが示されていない限り、本明細書において先に示した意味を有する。
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に示す方法によるか、実施例に示す方法によるか、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスはスキームに提示されるものに限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程のシーケンスを自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似した方法によるか、実施例に記載の方法によるか、もしくは当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
Figure 2018538253
Ａ＝置換ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、及び縮合環を有する式Ｉの化合物は、化合物１（WO2014/202493 A1）を、ヨウ化銅（Ｉ）、配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）、及び塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、アリール−ハロゲン化物２（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とカップリングさせることにより調製することができる。
Figure 2018538253
式４の化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）、配位子（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）、及び塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、化合物１（WO2014/202493 A1）とアリール−ハロゲン化物３（Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を用いて合成することができる。最終化合物Ｉは、塩基、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下、芳香族置換により、化合物４（Ｘ＝Ｃｌ、Ｆ）から調製することができる。
実験の項
以下の実施例は、本発明の例証のために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単にそれを代表するものとみなされるべきである。
略語：
Ｂｏｃ、ｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ、ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣＩ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；
ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＭｅＯＨ、メタノール；
ＮＭＰ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＰＭＢ、ｐ−メトキシベンジル；
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。
概要：シリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル充填カートリッジ（ISOLUTE（登録商標）カラム、TELOSTMフラッシュカラム）もしくはシリカ−ＮＨ２ゲル充填カートリッジ（TELOSTMフラッシュＮＨ２カラム）を使用してISCO Combi Flash Companionにて実施するか、又はガラスカラムにおいてシリカゲル６０（３２〜６０メッシュ、６０Å）にて実施した。ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300にてイオンスプレーポジティブ又はネガティブ法で測定した。
実施例１
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−モルホリノピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
圧力管中で、アルゴンを、アセトニトリル（１．２６ml）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（８０mg、３１６μmol、当量：１、ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）、４−（６−ブロモピラジン−２−イル）モルホリン（１１６mg、４７４μmol、当量：１．５）及び炭酸カリウム（８７．３mg、６３２μmol、当量：２）の懸濁液に通して５分間バブリングした。ヨウ化銅（Ｉ）（６．０２mg、３１．６μmol、当量：０．１）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５．５７mg、６．８μl、６３．２μmol、当量：０．２）を加え、アルゴンで再びフラッシュし、管を密閉して、反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。粗物質をジクロロメタンで希釈し、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた（１１５mg、８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
１−（６−アミノピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
圧力管中で、アルゴンを、アセトニトリル（１．２６ml）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（８０mg、３１６μmol、当量：１、ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）、６−ブロモピラジン−２−アミン（８２．４mg、４７４μmol、当量：１．５）及び炭酸カリウム（８７．３mg、６３２μmol、当量：２）の懸濁液に通して５分間バブリングした。ヨウ化銅（Ｉ）（１２mg、６３．２μmol、当量：０．２）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１．１mg、１３．６μl、１２６μmol、当量：０．４）を加え、アルゴンで再びフラッシュし、管を密閉して、反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。粗物質をジクロロメタンで希釈し、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた（８０mg、７３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例３を、実施例２と同様にして、１−（６−ブロモピラジン−２−イル）ピロリジン−２−オンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１から）から調製して、標記化合物（９７％）を淡黄色の固体として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例４を、実施例２と同様にして、２−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イル）ピラジンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１から）から調製して、標記化合物（９２％）を淡赤色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５
Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2018538253
１−（６−アミノピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（５５mg、１５９μmol、当量：１、実施例２）及び無水酢酸（３２．４mg、３０μl、３１８μmol、当量：２）を、酢酸（５２９μl）と合わせた。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム５０mLに注ぎ、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過して、真空下で蒸発させた。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた（５３mg、８５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
１−（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
ａ） １−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例６ａを、実施例１と同様にして、２−ブロモ−６−クロロピラジンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１から）から調製して、標記化合物（５８％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（５０mg、１３７μmol、当量：１）、トリエチルアミン（２７．７mg、３８．１μl、２７３μmol、当量：２）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２５．８mg、１６４μmol、当量：１．２）を、テトラヒドロフラン（３４２μl）と合わせた。反応混合物を、出発物質が残らなくなるまで、アミン及び塩基を規則的に加えながら、１００〜１５０℃に３日間加熱した。粗物質を真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた（２９mg、４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（５０mg、１３７μmol、当量：１、実施例６ａ）及びシクロプロピルアミン（５４６mg、６７４μl、９．５７mmol、当量：７０）を合わせた。反応混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー、次いでジイソプロピルエーテルでのトリチュレーションにより精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた（３０mg、５６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
１−［６−（２−メトキシエチルアミノ）ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドール−２−オン
Figure 2018538253
１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（５０mg、１３７μmol、当量：１、実施例６ａ）及び２−メトキシエタンアミン（６１６mg、７１６μl、８．２mmol、当量：６０）を、１００℃で２４時間加熱した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の泡状物として与えた（５２mg、９４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
１−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例９を、実施例６ｂと同様にして、ピペリジン−４−オールを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（８８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１０
１−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例１０を、実施例６ｂと同様にして、チオモルホリン１，１−ジオキシドを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（７７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１１
１−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（５２mg、１４２μmol、当量：１、実施例６ａ）、４−メチルピペリジン−４−オール（２４．６mg、２１３μmol、当量：１．５）及び炭酸カリウム（３９．３mg、２８４μmol、当量：２）を、アセトニトリル（７１１μl）と合わせた。反応混合物を１００℃に加熱し、出発物質が残らなくなるまで、３日間撹拌した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の泡状物として与えた（６３mg、９９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
１−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例１２を、実施例１１と同様にして、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（９５％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１３
１−（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例１３を、実施例１１と同様にして、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン２，２，２−トリフルオロアセタートを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（９１％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１４
１−（６−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例１４を、実施例１１と同様にして、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イウム オキサラートを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（１７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１５
３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2018538253
圧力管中で、アルゴンを、アセトニトリル（９１１μl）中の１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（５０mg、１３７μmol、当量：１、実施例６ａ）、オキサゾリジン−２−オン（１７．９mg、２０５μmol、当量：１．５）及び炭酸カリウム（３７．８mg、２７３μmol、当量：２）の懸濁液に５分間バブリングした。ヨウ化銅（Ｉ）（１０．４mg、５４．７μmol、当量：０．４）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９．６４mg、１１．８μl、１０９μmol、当量：０．８）を加え、アルゴンで再びフラッシュし、管を密閉して、反応混合物を１２０℃に６．５時間加熱した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた（３０mg、５２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
１−（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例１６を、実施例１１と同様にして、（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イウム オキサラートを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（９２％）を淡黄色の固体として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１７
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（オキセタン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例１７を、実施例８と同様にして、オキセタン−３−アミンを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（３６％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１８
３，３−ジメチル−１−（５−メチル−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
ａ） ４−（６−クロロ−３−メチルピラジン−２−イル）モルホリン
Figure 2018538253
３，５−ジクロロ−２−メチルピラジン（１００mg、６１３μmol、当量：１）、フッ化セシウム（２８０mg、１．８４mmol、当量：３）及びモルホリン（５３．４mg、５２．９μl、６１３μmol、当量：１）を、ジメチルスルホキシド（２．０４ml）と合わせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水２０mLに注ぎ、酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過して、真空下で蒸発させた。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の粘性油状物として与えた（７８mg、５９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３，３−ジメチル−１−（５−メチル−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
圧力管中で、アルゴンを、ジオキサン（１．５８ml）中の３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（８０mg、３１６μmol、当量：１、ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）、４−（６−クロロ−３−メチルピラジン−２−イル）モルホリン（７４．２mg、３４７μmol、当量：１．１）及び炭酸セシウム（１３４mg、４１１μmol、当量：１．３）の懸濁液に５分間バブリングした。キサントホス（３６．５mg、６３．２μmol、当量：０．２）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７．８mg、６３．２μmol、当量：０．２）を加え、アルゴンで再びフラッシュし、管を密閉して、反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡赤色の泡状物として与えた（９０mg、６６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
１−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
ａ） ６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルピラジン−２−アミン
Figure 2018538253
実施例１９ａを、実施例１８ａと同様にして、２−メトキシエタンアミンを用いて、３，５−ジクロロ−２−メチルピラジンから調製して、標記化合物（５３％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルピラジン−２−アミン
Figure 2018538253
実施例１９ｂを、実施例１８ｂと同様にして、６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルピラジン−２−アミンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（６５％）を淡黄色の泡状物として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１７．４［（Ｍ−Ｈ）＋］。
実施例２０
３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2018538253
ａ） ３−（６−クロロ−３−メチルピラジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２０ａを、実施例１８ａと同様にして、オキサゾリジン−２−オンを用いて、３，５−ジクロロ−２−メチルピラジンから調製して、標記化合物（７７％）を無色の粘性油状物として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２１４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２０ｂを、実施例１８ｂと同様にして、３−（６−クロロ−３−メチルピラジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（７９％）を淡褐色の泡状物として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２１
（Ｒ）−３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２１を、実施例１５と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（２４％）を淡黄色の無定形の固体として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２２
（Ｓ）−３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２２を、実施例１５と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（２４％）を淡黄色の無定形の固体として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２３
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−モルホリノピリミジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２３を、実施例２と同様にして、４−（４−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（９９％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２４
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２４を、実施例２と同様にして、４−（２−ブロモピリミジン−４−イル）モルホリンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（７０％）を無色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２５
１−（５−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２５を、実施例２と同様にして、５−ブロモピリジン−３−アミンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（１００％）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２６
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−モルホリノピリジン−３−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２６を、実施例２と同様にして、４−（５−ブロモピリジン−３−イル）モルホリンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（４６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２７
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−モルホリノピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２７を、実施例２と同様にして、４−（６−ブロモピリジン−２−イル）モルホリンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（７２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２８
３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2018538253
ａ） １−（６−クロロピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２８ａを、実施例２と同様にして、２−ブロモ−６−クロロピリジンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（６３％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２８ｂを、実施例１５と同様にして、オキサゾリジン−２−オンを用いて、１−（６−クロロピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オンから調製して、標記化合物（４２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例２９
１−（６−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例２９を、実施例２と同様にして、６−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（８９％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３０
Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2018538253
１−（６−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（７２mg、２００μmol、当量：１、実施例２９）を、酢酸（６６８μl）で希釈した。次に、無水酢酸（４０．９mg、３７．８μl、４０１μmol、当量：２）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２×）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過し、真空下で蒸発させて、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた（８２mg、１００％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３１
３，３−ジメチル−１−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
ａ） １−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例３１ａを、実施例２と同様にして、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルピリジンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（７５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ３，３−ジメチル−１−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
１−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（５３．８mg、１４８μmol、当量：１）及びモルホリン（７７６mg、７７９μl、８．９１mmol、当量：６０）を、１１０℃で２日間加熱した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の泡状物として与えた（５５mg、８６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2018538253
１−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（４０mg、１１０μmol、当量：１、実施例３１ａ）を、ジメチルスルホキシド（３６８μl）に溶解した。フッ化セシウム（５０．３mg、３３１μmol、当量：３）及びオキサゾリジン−２−オン（１２．５mg、１４３μmol、当量：１．３）を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過して、真空下で蒸発させた。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（１４mg、２９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３３
１−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例３３を、実施例２と同様にして、４−ブロモ−１Ｈ−インドールを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（４４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３４
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例３４を、実施例２と同様にして、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（１７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３５
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
ａ） １−（６−アミノ−５−（メチルアミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例３５ａを、実施例２と同様にして、５−ブロモ−Ｎ２−メチルピラジン−２，３−ジアミンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（５２％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
１−（６−アミノ−５−（メチルアミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（６０mg、１６０μmol、当量：１）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６４．８mg、４００μmol、当量：２．５）を、テトラヒドロフラン（８６４μl）と合わせた。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、最後に酢酸エチルでトリチュレートして、所望の生成物を淡褐色の固体として与えた（１９mg、２９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
ａ） １−（５，６−ジアミノピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例３６ａを、実施例２と同様にして、５−ブロモピラジン−２，３−ジアミンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（９４％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
実施例３６ｂを、実施例３５ｂと同様にして、１−（５，６−ジアミノピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オンから調製して、標記化合物（６２％）を淡黄色の結晶性固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３７
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
ａ） ６−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
６−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３００mg、１．５３mmol、当量：１、PCT Int. Appl., 2014040969）を、ジメチルホルムアミド（１０．２ml）に溶解した。炭酸セシウム（９９４mg、３．０５mmol、当量：２）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２６３mg、２２９μl、１．６８mmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水５０mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過し、真空下で蒸発させて、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた（４７３mg、９７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（８０mg、３１６μmol、当量：１、ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）を、アルゴン雰囲気下、乾燥及び脱ガスしたジオキサン（１．５８ml）に溶解した。次に、６−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１５０mg、４７４μmol、当量：１．５）及び炭酸セシウム（１３４mg、４１１μmol、当量：１．３）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７．８mg、６３．２μmol、当量：０．２）及びキサントホス（３６．５mg、６３．２μmol、当量：０．２）を加え、管をアルゴンでフラッシュした。反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた（１５８mg、９４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１５８．９mg、２９８μmol、当量：１）及びトリフルオロ酢酸（１．６５ml）を、出発物質が残らなくなるまで、１１０℃で数日間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させた。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（４２mg、３４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
７−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
実施例３８を、実施例２と同様にして、７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（８８％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例３９
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
実施例３９を、実施例３７ｂと同様にして、６−クロロ−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（PCT Int. Appl., 2014040969）を用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（６４％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４０
１−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
実施例４０を、実施例３７ｂと同様にして、６−クロロ−１−シクロプロピル−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（PCT Int. Appl., 2014040969）を用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（５１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４１
１’，３，３，３’，３’−ペンタメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
Figure 2018538253
ａ） ６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
Figure 2018538253
水素化ナトリウム（４．５３ｇ、９４．３mmol、当量：４）及び乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）を、アルゴン下で混合した。乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の６−ブロモインドリン−２−オン（５ｇ、２３．６mmol、当量：１．００）の懸濁液を、数回に分けて加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、ヨードメタン（１３．４ｇ、５．８７ml、９４．３mmol、当量：４）を２３〜２６℃で滴下した。淡褐色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム１０mlで注意深くクエンチした。混合物を、酢酸エチル２００ml、水１００ml及び飽和重炭酸ナトリウム５０mlで希釈した。混合物を酢酸エチル１００mlで抽出し（２×）、有機層を飽和重炭酸ナトリウム５０mlで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた（４．１６ｇ、６９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５４．４／２５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） １’，３，３，３’，３’−ペンタメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
Figure 2018538253
実施例４１ｂを、実施例２と同様にして、６−ブロモ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（１００％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４２
１’−（４−メトキシベンジル）−３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
Figure 2018538253
ａ） ６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
Figure 2018538253
６−ブロモ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（６．５８ｇ、２７．４mmol、当量：１．００、ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（４．７２ｇ、４．１１ml、３０．１mmol、当量：１．１）及び炭酸セシウム（１７．９ｇ、５４．８mmol、当量：２）を、ジメチルホルムアミド（１７０ml）と合わせた。反応混合物を８０℃に加熱し、２０時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を水２００mLに注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡褐色の結晶質固体として与えた（９．１８ｇ、９３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １’−（４−メトキシベンジル）−３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
Figure 2018538253
実施例４２ｂを、実施例２と同様にして、６−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（９７％）を淡黄色の泡状物として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５３３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４３
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
ａ） ６−クロロ−１−（メトキシメチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
６−クロロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（７０mg、３５６μmol、当量：１、PCT Int. Appl., 2012143726）及び水素化ナトリウム（１７．１mg、４２７μmol、当量：１．２）を、ジメチルホルムアミド（８９０μl）及びテトラヒドロフラン（８９０μl）と１０℃で合わせた。３０分後、クロロ（メトキシ）メタン（４３mg、４０．６μl、５３４μmol、当量：１．５）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた（６８mg、７９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１−（メトキシメチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
実施例４３ｂを、実施例３７ｂと同様にして、６−クロロ−１−（メトキシメチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（９４％）を橙色の泡状物として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｃ） ６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１−（メトキシメチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１１１mg、２４３μmol、当量：１）を、トリフルオロ酢酸（２．４３ml）と合わせた。反応混合物を、密閉管中で８５℃に加熱して１日間撹拌し、次に１２０℃に加熱して１．５日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた（４９mg、４８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４４
３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
Figure 2018538253
トリフルオロ酢酸（１．７８ｇ、１．２ml、１５．６mmol、当量：３９．５）中の１’−（４−メトキシベンジル）−３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン（０．２１ｇ、３９４μmol、当量：１、実施例４２）の溶液を、１１０℃に１０時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、真空下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル、水で希釈し、１M 炭酸ナトリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を１M 重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として与えた（１２３mg、７５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４５
３，３−ジメチル−１−（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（１００mg、３９５μmol、当量：１、ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）、５−ブロモ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１０９mg、５１３μmol、当量：１．３０）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．５２mg、３９．５μmol、当量：０．１０）、炭酸カリウム（１０９mg、７９０μmol、当量：２．００）及び（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１．６mg、１２．８μl、７９μmol、当量：０．２０）を、脱ガスしたジオキサン（６ml）と合わせ、窒素でフラッシュした。反応混合物を１１０℃に加熱し、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体として与えた（５０mg、３２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４６
７’−フルオロ−１’，３，３，３’，３’−ペンタメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
Figure 2018538253
ａ） ７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
Figure 2018538253
水素化ナトリウム（６．３５ｇ、１５９mmol、当量：４）を、テトラヒドロフラン（７２．３ml）に懸濁し、７−フルオロインドリン−２−オン（６ｇ、３９．７mmol、当量：１．００）を、２０分間少量ずつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム２０mlで５〜１５℃でクエンチし、次にtert−ブチル メチルエーテル及び水で希釈した。混合物をtert−ブチル メチルエーテルで抽出し（２×）、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をピンク色の固体として与えた（７．４８ｇ、９７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（トリメチルシリル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
７−フルオロ−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン（７．４ｇ、３８．３mmol、当量：１．００）及びトリメチルシリルクロリド（４．５８ｇ、５．３８ml、４２．１mmol、当量：１．１）を、乾燥テトラヒドロフラン（５７．４ml）に溶解した。混合物を−７５℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのフレッシュな溶液（−４０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（１９．１ml）中のジイソプロピルアミン（４．５ｇ、６．３４ml、４４．０mmol、当量：１．１５）及びｎ−ブチルリチウム（２６．３ml、４２．１mmol、当量：１．１）から調製した）を、１０分間滴下した（最高−６８℃まで温度の上昇）。反応混合物を氷浴中で４時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を橙色の固体として与えた（６．３２ｇ、６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ７−フルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オン
Figure 2018538253
７−フルオロ−１，３，３−トリメチル−６−（トリメチルシリル）インドリン−２−オン（６．２３ｇ、２３．５mmol、当量：１．００）を、乾燥ジクロロメタン（３５４ml）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、１Mジクロロメタン中の一塩化ヨウ素、（２３．５ml、２３．５mmol、当量：１．００）を滴下した。
反応混合物を室温で一晩撹拌した。１Mジクロロメタン中の一塩化ヨウ素（１１．７ml、１１．７mmol、当量：０．５）を再び加え、４５分間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、それを３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を橙色の固体として与えた（６．８４ｇ、９１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ７’−フルオロ−１’，３，３，３’，３’−ペンタメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
Figure 2018538253
実施例４６ｄを、実施例２と同様にして、７−フルオロ−６−ヨード−１，３，３−トリメチルインドリン−２−オンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（１８％）を無色の無定形の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４７
６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
Figure 2018538253
実施例４７を、実施例４５と同様にして、６−ブロモ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（５５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４８
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例４８を、実施例２と同様にして、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（８０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例４９
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−モルホリノピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例４９を、実施例２と同様にして、４−（５−ブロモピラジン−２−イル）モルホリンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（８１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５０
３，３−ジメチル−１−（５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例５０を、実施例２と同様にして、２−ブロモ−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（９１％）を淡黄色の固体として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５１
１−（５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
ａ） （１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
Figure 2018538253
２，５−ジブロモピラジン（７０mg、２８８μmol、当量：１）を、ジメチルスルホキシド（９６１μl）に溶解した。フッ化セシウム（１３１mg、８６５μmol、当量：３）及び３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン２，２，２−トリフルオロアセタート（６１．５mg、２８８μmol、当量：１）を加えた。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として与えた（４１mg、５６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） １−（５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例５１ｂを、実施例２と同様にして、（１Ｒ，５Ｓ）−６−（５−ブロモピラジン−２−イル）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（８６％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５２
１−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
ａ） ２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）エタノール
Figure 2018538253
実施例５２ａを、実施例５１ａと同様にして、２−アミノエタノールを用いて、２，５−ジブロモピラジンから調製して、標記化合物（６０％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２２０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ｂ） １−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例５２ｂを、実施例２と同様にして、２−（（５−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）エタノールを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（８２％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５３
７−シクロプロピル−３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６（７Ｈ）−オン
Figure 2018538253
ａ） ３，６−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルピリダジン−４−アミン
Figure 2018538253
３，４，６−トリクロロピリダジン（１０ｇ、５３．４mmol、当量：１．００）及びシクロプロパンアミン（３１．１ｇ、３８．２ml、５３４mmol、当量：１０）を、テトラヒドロフラン（１００ml）と合わせた。反応混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の結晶質固体として与えた（９．７５ｇ、８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２０４／２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５，８−ジクロロ−１−シクロプロピル−７−イソブチリル−３，３−ジメチル−１，６，７−トリアザスピロ［３．５］ノナ−５，８−ジエン−２−オン
Figure 2018538253
３，６−ジクロロ−Ｎ−シクロプロピルピリダジン−４−アミン（８．６８ｇ、４２．５mmol、当量：１．００）、トリエチルアミン（７．７５ｇ、１０．７ml、７６．６mmol、当量：１．８）及び塩化イソブチリル（６．９４ｇ、６．８２ml、６３．８mmol、当量：１．５）を、ジクロロメタン（１３０ml）と合わせ、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン及び水で希釈し、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１３．７５ｇ、９３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ３−クロロ−７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６（７Ｈ）−オン
Figure 2018538253
５，８−ジクロロ−１−シクロプロピル−７−イソブチリル−３，３−ジメチル−１，６，７−トリアザスピロ［３．５］ノナ−５，８−ジエン−２−オン（１０．４ｇ、３０．３mmol、当量：１）及びナトリウムtert−ブトキシド（５．８２ｇ、６０．６mmol、当量：２）を、ジオキサン（２５０ml）と合わせた。フラスコを排気し、アルゴンで３回フラッシュした。次に、ジ−１−アダマンチルホスフィンオキシド（２１４mg、６０６μmol、当量：０．０２）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３６mg、６０６μmol、当量：０．０２）を加え、８０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の結晶質固体として与えた（２ｇ、２７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ７−シクロプロピル−３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６（７Ｈ）−オン
Figure 2018538253
実施例５３ｄを、実施例３７ｂと同様にして、３−クロロ−７−シクロプロピル−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６（７Ｈ）−オンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（４６％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５４
５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
ａ） ５−ブロモ−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５００mg、２．３５mmol、当量：１）を、ジメチルホルムアミド（４ml）と合わせた。水素化ナトリウム（１１３mg、２．８２mmol、当量：１．２０）及びヨードメタン（５００mg、２２３μl、３．５２mmol、当量：１．５０）を加え、それを室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１５０mg、２５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018538253
実施例５４ｂを、実施例４５と同様にして、５−ブロモ−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（８３％）を淡黄色の固体として与えた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５５
rac−（１Ｓ，５Ｒ）−４−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン
Figure 2018538253
１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（０．０８ｇ、２１９μmol、当量：１、実施例６ａ）、rac−（１Ｓ，５Ｒ）−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−オン（３２．２mg、２８４μmol、当量：１．３）及び炭酸カリウム（６０．４mg、４３７μmol、当量：２）を、圧力管中、アセトニトリル（１．０９ml）で混合し、アルゴンを反応混合物に通して５分間バブリングした。次に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７．７１mg、９．４２μl、８７．５μmol、当量：０．４）及びヨウ化銅（Ｉ）（８．３３mg、４３．７μmol、当量：０．２）を加え、それをアルゴンで２分間再びフラッシュし、管を密閉して、反応物を１２０℃に２４時間加熱した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた（１９mg、１９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン
Figure 2018538253
実施例５６を、実施例５５と同様にして、５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オンを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（４３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５７
１−（６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例５７を、実施例５５と同様にして、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドを用いて、１−（６−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（実施例６ａ）から調製して、標記化合物（５０％）を淡黄色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５８
３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例５８を、実施例１８ｂと同様にして、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（９％）を無定形の黄色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例５９
３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
Figure 2018538253
実施例５９を、実施例２と同様にして、６−ブロモ−３，３−ジメチル−１−（オキセタン−３−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１から）を用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１から）から調製して、標記化合物（１００％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６０
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例６０を、実施例２と同様にして、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１から）から調製して、標記化合物（９９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例６１
１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
ａ） ６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Figure 2018538253
エタノール（９０ml）中の１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノン（２．２１ｇ、１１．６mmol、当量：１．００）の溶液に、メチルヒドラジン（６４３mg、７３５μl、１４．０mmol、当量：１．２０）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ、２．０３ml、１１．６mmol、当量：１．００）を加え、反応物を２．５時間加熱還流した。溶液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解して、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の結晶として与えた（１．５７ｇ、７４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） １−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例６１ｂを、実施例１８ｂと同様にして、６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１）から調製して、標記化合物（８１％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９９．３［（Ｍ−Ｈ）＋］。
実施例６２
３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
Figure 2018538253
実施例６２を、実施例２と同様にして、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン（ＷＯ２０１４／２０２４９３ Ａ１から）から調製して、標記化合物（８６％）を淡褐色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
生物学的アッセイ及びデータ
今般、式Ｉの化合物はＣＮＳ疾患の処置のために使用され得ることが見出された。
記載された式Ｉの化合物は、Ｌ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進を低下させる。これは、コンピュータ化Digiscan 16Animal Activity Monitoring System（Omnitech Electronics、Columbus、Ohio）を使用して、運動活性を定量化することによって評価した。動物を１２時間の明／暗サイクル下に維持し、そして明期中に実験を行った。各活動モニタリングチャンバーは、不可視の水平方向及び垂直方向の赤外線センサービームにより取り囲まれている、床上におがくずの床敷を敷いたPlexiglasボックス（４１×４１×２８cm；Ｗ×Ｌ×Ｈ）から構成した。試験ボックスをPlexiglasクロスによって分割し、各マウスに２０×２０cmの移動空間を与えた。ケージを、ビーム状態情報を常時収集するコンピューターに連結されたDigiscan Analyzerに接続した。個々の動物についてのフォトセルビームの遮断を、実験セッションの継続期間にわたって５分毎に記録し、そして最初の６期間の合計を最終パラメーターとして使用した。各処置群に最低８匹のマウスを使用した。化合物を、５０mg/kgのＬ−６８７，４１４の皮下（s.c.）注射の１５分前に腹腔内（i.p.）投与した。次いでマウスを、１５分間の馴化段階のためにホームケージから記録チャンバーに移し、新しい環境を自由に探索させた。次いで水平方向の活動を３０分間記録した。Ｌ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進の阻害％を次式に従って計算した：
（（ビヒクル＋Ｌ−６８７，４１４の水平方向の活動−薬物＋Ｌ−６８７，４１４の水平方向の活動）／ビヒクル＋Ｌ−６８７，４１４の水平方向の活動）×１００
Ｌ−６８７，４１４誘発性自発運動亢進の５０％阻害をもたらす各化合物の用量として定義されるＩＤ５０値は、エクセルベースのコンピュータ−フィッティングプログラムを使用する用量応答データの線形回帰分析によって計算した。
データが正規分布であることは前提とされていなかったので、試験化合物で処置した群を、片側マン−ホイットニーＵ検定を使用して対照（ビヒクル処置）群と統計的に比較した。統計学において、マン−ホイットニーＵ検定（マン−ホイットニー−ウィルコクソン（ＭＷＷ）又はウィルコクソン順位和検定とも呼ばれる）は、独立観測の２つの標本のうちの一方が他方よりも大きな値を有する傾向があるか否かを評価するためのノンパラメトリック統計的仮説検定である。これは、最もよく知られているノンパラメトリック有意差検定のうちの１つである。ｐ値は、２つの群が互いに有意に異なる確率を与え、０．０５未満の値が一般に基準として受け入れられており、これは、２つの群が実際に互いに異なる可能性が９５％を超えることを意味する。表１に示すＰ値は片側であるが、これは、運動の減少のみが予想及び検定されたためである(Mann, H. B., Whitney, D. R. (1947), “On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other”, Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60).
アデノシン輸送活性の決定
ＥＮＴ−１哺乳動物細胞のアデノシン輸送活性を測定するために、マウスＥＮＴ−１トランスポーターを発現する安定な細胞を、１日目に、９６ウェル培養プレートに、６０，０００細胞／ウェルの密度で、グルタマックス、１０％ＦＢＳ、及び１０μg/ml ピューロマイシンを補充した完全ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中に播種した。２日目に、培地を吸引し、そして細胞を取り込み用緩衝液（１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM Ｄ−グルコースを含有する１０mM Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）（ＵＢ）で２回洗浄した。次いで、阻害実験のために、細胞を、様々な濃度の化合物と共に、１％のＤＭＳＯ最終濃度で、室温でインキュベートした。非特異的取り込みは、１０μMのＳ−（４−ニトロベンジル）−６−チオイノシン（ＮＢＴＩ、Sigma カタログ番号N2255）の存在下で決定した。
次いで、［２，８−３Ｈ］−アデノシン６nM（４０Ci/mmol、American Radiolabeled chemicals Inc、カタログ番号ART 0287A）を含有する溶液を直ちにウェルに添加した。次いで、プレートを穏やかに振とうしながら２０分間インキュベートし、そして、混合物の吸引及び氷冷ＵＢでの洗浄（３回）によって反応を停止させた。シンチレーション液の添加により細胞を溶解し、３時間振とうし、そしてマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT、Packard）を使用して細胞中の放射活性を推定した。
Figure 2018538253
Figure 2018538253

Figure 2018538253

Figure 2018538253

Figure 2018538253

Figure 2018538253

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Figure 2018538253

Figure 2018538253

Figure 2018538253

Figure 2018538253

Figure 2018538253

Figure 2018538253
Figure 2018538253
上記したように、いくつかの化合物は、SmartCube（登録商標） PsychoGenics社によって開発される分析システムにおいて、テストされた。
SmartCube（登録商標）を使用して、試験化合物の行動的特性を、適応症ごとに分類された広範な一連の臨床的に承認されている参照薬物から得られた行動的特性のデータベースと比較した。この方法では、試験化合物の神経薬理学的作用を、抗精神病薬、抗不安薬及び抗鬱薬などの主要な化合物クラスとの類似性によって予測することができる。この方法は既存の薬のコレクション又は以前は未知の神経薬理学を有する候補薬をふるいにかけることに理想的に適している。そして、それは精神障害のための新規な及び予想外の処理の発達を促進することができる。
本発明のいくつかの化合物を、試験の１５分前に、異なる用量で腹腔内（i.p.）注射した。各処置群に少なくとも８匹のマウスを使用した。対象のデジタルビデオをコンピューター視覚アルゴリズムで処理して、多くの異なる行動状態の頻度及び継続期間を含む２０００を超える従属尺度（dependent measures）を抽出した。分類の結果を、各化合物及び用量（mg/kg）の棒グラフとして表し、Ｙ軸は、試験化合物が特定のＣＮＳ適応症において有効性を示すであろう相対的確率を指す。
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬のそれらに、類似の署名を示す。周知の非定型抗精神病薬の能動的な用量に例の化合物の類似性を決定するために、独立分析は、分類不能データに実行された。この分析のために、我々は、２つの薬（すなわちもう一方からの１つの薬の「識別可能」）間の分離能の計測として、区別率を使用する。５０％（又は０．５）に等しい率は、０識別可能に対応する。信頼性が高い分離のための閾値率が７０％を上回ってあることを、経験的データは示した、すなわち７０％又はそれ以下の区別率を示している２つの薬は類似しているとみなされるが、７０％より高い区別率は２つの薬が異なることを示す。下表は、いくつかの非定型抗精神病薬に本発明の選択化合物の類似性分析を示す。ほとんどの場合で、実施例化合物は、０．７０の識別率で、リスペリドン、クロザピン及びオランザピンと類似性を示す。
Figure 2018538253
それゆえ、本化合物が、公知の非定型抗精神病薬と類似の有効性を有すると想定することができる。
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
前述のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような薬剤の製造方法も、本発明の目的である。活性体が、それらのプロドラッグの形で用いられることもできる。
さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。好ましくは７及び７００mg／日との間に、それに応じて体重７０ｋｇになっている成体人のための１日投与量は、０．７〜１４００mg／日の間にある。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
Figure 2018538253
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、そして３分間混合する；適切なプレス機で打錠する。
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 2018538253
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻す；タルクをそれに加え、充分に混合する。この混合物を、機械で適切なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の注射液剤を製造する：
Figure 2018538253
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射液用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填して滅菌する。

Claims (27)

  1. 式：
    Figure 2018538253
    （式中、
    Ａは、フェニル、もしくは、以下：
    Figure 2018538253
    から選択される、１もしくは２個のＮ原子を含有する６員のヘテロアリール基であるか；
    又は、アミン基−ＮＲ１Ｒ２が、基Ａからの２個の隣接する炭素原子と一緒になって、以下：
    Figure 2018538253
    から選択される追加の縮合環を形成してもよく；
    Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
    又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
    Figure 2018538253
    を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素又は低級アルキルである）
    で示される化合物、
    ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体。
  2. 式ＩＡ：
    Figure 2018538253
    （式中、
    Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
    又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
    Figure 2018538253
    を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
    そして、式中、アミン基ＮＲ１Ｒ２はまた、ｐ−位にあってもよく、そしてＲ３は、メタ位にあってもよい）
    で示される請求項１記載の化合物、
    ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体。
  3. 化合物が、
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−モルホリノピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−アミノピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）アセタミド
    １−（６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−［６−（２−メトキシエチルアミノ）ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドール−２−オン
    １−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプタン−６−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］へプタン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
    １−（６−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］へプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−（オキセタン−３−イルアミノ）ピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチル−６−モルホリノピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
    （Ｒ）−３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
    （Ｓ）−３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−モルホリノピラジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−１−（５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（５−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］へプタン−６−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ）−４−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−オン
    ３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−２−オン、又は
    １−（６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オンである、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
  4. 式ＩＢ：
    Figure 2018538253
    （式中、
    Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
    又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
    Figure 2018538253
    を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
    そして、式中、アミン基ＮＲ１Ｒ２及びＲ３は、他の位置にあってもよい）
    で示される請求項１記載の化合物、
    ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体。
  5. 化合物が、
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）インドリン−２−オンである、請求項４記載の式ＩＢの化合物。
  6. 式ＩＣ：
    Figure 2018538253
    （式中、
    Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
    又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
    Figure 2018538253
    を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
    そして、式中、アミン基ＮＲ１Ｒ２は、他の位置にあってもよい）
    で示される請求項１記載の化合物、
    ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体。
  7. 化合物が、
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（２−モルホリノピリミジン−４−イル）インドリン−２−オンである、請求項６記載の式ＩＣの化合物。
  8. 式ＩＤ：
    Figure 2018538253
    （式中、
    Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
    又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
    Figure 2018538253
    を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
    そして、式中、アミン基ＮＲ１Ｒ２は、他の位置にあってもよい）
    で示される請求項１記載の化合物、
    ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体。
  9. 化合物が、
    １−（５−アミノピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（５−モルホリノピリジン−３−イル）インドリン−２−オンである、請求項８記載の式ＩＤの化合物。
  10. 式ＩＥ：
    Figure 2018538253
    （式中、
    Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）２−低級アルコキシ、低級アルキル、もしくはオキセタニルであるか；
    又は、Ｒ１とＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、基：
    Figure 2018538253
    を形成してもよく、
    Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
    そして、式中、アミン基ＮＲ１Ｒ２及びＲ３は、他の位置にあってもよい）
    で示される請求項１記載の化合物、
    ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体。
  11. 化合物が、
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（６−モルホリノピリジン−２−イル）インドリン−２−オン
    ３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン
    １−（６−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    Ｎ−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）アセタミド
    ３，３−ジメチル−１−（５−メチル−６−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
    ３−（６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキサゾリジン−２−オンである、請求項１０記載の式ＩＥの化合物。
  12. 式ＩＦ：
    Figure 2018538253
    （式中、
    アミン基−ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ２が水素である場合、式Ｉに記載されるとおりの基Ａからの２個の隣接する炭素原子と一緒になって、以下：
    Figure 2018538253
    から選択される追加の縮合環を形成してもよく；
    Ｒ３は、水素である）
    で示される請求項１記載の化合物、
    ならびに、その薬学的に許容し得る塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくはその立体異性体。
  13. 化合物が、
    １−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン
    ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
    ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン
    ６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ７−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
    ６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    １−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    １’，３，３，３’，３’−ペンタメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
    １’−（４−メトキシベンジル）−３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
    ６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
    ３，３−ジメチル−１−（２−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ７’−フルオロ−１’，３，３，３’，３’−ペンタメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
    ６−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    ７−シクロプロピル−３−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６（７Ｈ）−オン
    ５−（３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−オキソインドリン−１−イル）−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
    ３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）インドリン−２−オン
    ３，３，３’，３’−テトラメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［１，６’−ビインドリン］−２，２’−ジオン
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン
    １−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オン、又は
    ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）インドリン−２−オンである、請求項１２記載の式ＩＦの化合物。
  14. 請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物と、公知の市販の抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬、又は気分安定剤との組み合わせ。
  15. 市販の抗精神病薬が、オランザピン（Zyprexa）、クロザピン（Clozaril）、リスペリドン（Risperdal）、アリピプラゾール（Abilify）、又はジプラシドンである、請求項１４記載の組み合わせ。
  16. 市販の抗うつ薬が、シタロプラム（Celexa）、エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex）、パロキセチン（Paxil、Seroxat）、フルオキセチン（Prozac）、セルトラリン（Zoloft、Lustral）、デュロキセチン（Cymbalta）、ミルナシプラン（Ixel、Savella）、ベンラファキシン（Effexor）、又はミルタザピン（Remeron）である、請求項１４記載の組み合わせ。
  17. 市販の抗不安薬が、アルプラゾラム（Helex、Xanax、Xanor、Onax、Alprox、Restyl、Tafil、Paxal）、クロルジアゼポキシド（Librium、Risolid、Elenium）、クロナゼパム（Rivotril、Klonopin、Iktorivil、Paxam）、ジアゼパム（Antenex、Apaurin、Apzepam、Apozepam、Hexalid、Pax、Stesolid、Stedon、Valium、Vival、Valaxona）、エスタゾラム（ProSom）、エスゾピクロン（Lunesta）、ザレプロン（Sonata、Starnoc）、ゾルピデム（Ambien、Nytamel、Stilnoct、Stilnox、Zoldem、Zolnod）、プレガバリン（Lyrica）、又はガバペンチン（Fanatrex、Gabarone、Gralise、Neurontin、Nupentin）である、請求項１４記載の組み合わせ。
  18. 市販の気分安定剤が、カルバマゼピン（Tegretol）、ラモトリジン（Lamictal）、リチウム（Eskalith、Lithane、Lithobid）、及びバルプロ酸（Depakote）である、請求項１４記載の組み合わせ。
  19. 請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の調製のための方法であって、
    ａ）式：
    Figure 2018538253
    で示される化合物を、式：
    Ｙ−Ａ（Ｒ３）−ＮＲ１Ｒ２ ２
    で示される化合物と反応させて、式：
    Figure 2018538253
    で示される化合物とし
    （式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そして他の基は上記の意味を有する）、そして、
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は、
    ｂ）式４：
    Figure 2018538253
    で示される化合物を、
    ＨＮＲ１Ｒ２
    と反応させて、式Ｉ：
    Figure 2018538253
    で示される化合物とし
    （式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そして他の基は上記の意味を有する）、そして、
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、方法。
  20. 請求項１９記載の方法によって調製される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  21. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  22. 統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、ぜんそく、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染症、心血管疾患、眼科疾患及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡感覚障害、てんかん、及び併存性のてんかんを伴う神経発達障害に関連するＣＮＳ疾患の処置のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
  23. 統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、ぜんそく、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染症、心血管疾患、眼科疾患及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡感覚障害、てんかん、及び併存性のてんかんを伴う神経発達障害に関連するＣＮＳ疾患の処置のための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  24. 統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、ぜんそく、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染症、心血管疾患、眼科疾患及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡感覚障害、てんかん、及び併存性のてんかんを伴う神経発達障害に関連するＣＮＳ疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
  25. 統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、ぜんそく、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染症、心血管疾患、眼科疾患及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡感覚障害、てんかん、及び併存性のてんかんを伴う神経発達障害に関連するＣＮＳ疾患の処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  26. 統合失調症の陽性症状（精神病）及び陰性症状、薬物乱用、アルコール及び薬物依存症、強迫性障害、認知障害、双極性障害、気分障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、不安障害、アルツハイマー病、自閉症、パーキンソン病、慢性疼痛、境界性パーソナリティ障害、神経変性疾患、睡眠障害、慢性疲労症候群、硬直、炎症性疾患、ぜんそく、ハンチントン病、ＡＤＨＤ、筋萎縮性側索硬化症、関節炎における作用、自己免疫疾患、ウイルス及び真菌感染症、心血管疾患、眼科疾患及び炎症性網膜疾患、ならびに平衡感覚障害、てんかん、及び併存性のてんかんを伴う神経発達障害に関連するＣＮＳ疾患の処置のための方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
  27. 本明細書に先に記載されたとおりの本発明。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108137555B (zh) 2015-11-06 2021-02-19 豪夫迈·罗氏有限公司 可用于治疗cns疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
JP6839184B2 (ja) 2015-11-06 2021-03-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドリン−２−オン誘導体
EP3371169B1 (en) 2015-11-06 2019-07-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders
MY197370A (en) 2015-11-06 2023-06-14 Hoffmann La Roche Indolin-2-one derivatives
AU2020358720A1 (en) 2019-10-01 2022-04-21 Empyrean Neuroscience, Inc. Genetic engineering of fungi to modulate tryptamine expression
WO2021231933A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Neucyte Pharmaceuticals Anti-epileptic pharmaceutical compositions and use thereof
WO2023130078A2 (en) 2021-12-31 2023-07-06 Empyrean Neuroscience, Inc. Genetically modified mycelium for producing psychotropic alkaloids

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011503147A (ja) * 2007-11-14 2011-01-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 受動拡散型ヌクレオシド輸送体ｅｎｔ１阻害剤
WO2014202493A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin/pyrimidin-2-one derivatives
WO2015124868A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-27 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3935514A1 (de) 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW251284B (ja) 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
DE4427648A1 (de) 1994-08-04 1996-02-08 Basf Ag N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2494300A (en) 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives
CA2412208C (en) 2000-06-29 2009-08-18 Neurosearch A/S Use of 3-substituted oxindole derivatives as kcnq potassium channel modulators
AU2003300124A1 (en) 2002-12-31 2004-07-29 BUOLAMWINI, John, K Novel nucleoside transport inhibitors
RS20060619A (sr) 2004-05-11 2008-06-05 Egis Gyogyszergyar Nyrt., Piridinski derivati alkil oksindola kao aktivna sredstva koja deluju na 5-ht7 receptor
US20060253263A1 (en) 2005-04-11 2006-11-09 Meshkin Brian J Method to optimize drug selection, dosing and evaluation and to help predict therapeutic response and toxicity from immunosuppressant therapy
AR053713A1 (es) 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
AU2007265088B2 (en) 2006-06-26 2013-05-23 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Method of modulating neurite outgrowth by the use of a galanin-3 receptor antagonist
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
EP2114921B1 (en) 2006-12-30 2012-12-26 Abbott GmbH & Co. KG Substituted oxindole derivative and its use as a vasopressin receptor ligand
EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
JP6116693B2 (ja) 2012-09-13 2017-04-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｎｓ障害の処置のための２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール
MX2016016383A (es) 2014-06-26 2017-05-01 Hoffmann La Roche Derivados de indolin-2-ona o pirrolo-piridin-2-ona.
MY197370A (en) 2015-11-06 2023-06-14 Hoffmann La Roche Indolin-2-one derivatives
JP6839184B2 (ja) 2015-11-06 2021-03-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インドリン−２−オン誘導体
CN108137555B (zh) 2015-11-06 2021-02-19 豪夫迈·罗氏有限公司 可用于治疗cns疾病的二氢吲哚-2-酮衍生物
EP3371169B1 (en) 2015-11-06 2019-07-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011503147A (ja) * 2007-11-14 2011-01-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 受動拡散型ヌクレオシド輸送体ｅｎｔ１阻害剤
WO2014202493A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolin-2-one or pyrrolo-pyridin/pyrimidin-2-one derivatives
WO2015124868A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-27 Inventiva Nouveaux composes de type phenylazetidine carboxylate ou carboxamide

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