DE2622690A1

DE2622690A1 - Neue homophthalimide

Info

Publication number: DE2622690A1
Application number: DE19762622690
Authority: DE
Inventors: Volkhard Dipl Chem Dr Austel; Wolfgang Dipl Chem Dr Eberlein; Joachim Dipl Chem Dr Heider; Walter Prof Dr Kobinger; Eberhardt Dipl Chem Dr Kutter; Christian Dr Lillie
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1976-05-21
Filing date: 1976-05-21
Publication date: 1977-12-08
Also published as: ES454669A1; AT351543B; ATA265678A; PH14634A

Description

Neue Homophthalimide
/Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 25 33 986.0)/ Im DBP (Aktenzeichen: P 25 33 986.0) werden bereits Homophthalimide der allgemeinen Formel in der A und B, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder Methoxygruppen, R5, R6, R7 und R8 je eine Methylgruppe und R9 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säuren additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel und deren Säureaddionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antiarrhytmische Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß weitere Homophthalimide, die teilweise unter die obige allgemeine Formel fallen, nämlich die neuen Homophthalimide der allgemeinen Formel in der A und B, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Acetylaminogruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R5, R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R5 zusammen mit R6 bzw. R zusammen mit R8 geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Hg ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften besitzen.
Für die bei der Definition der Reste R1 bis R9, A und B oben erwähnten Bedeutungen kommt für R1 und R3 insbesondere die eines Wasserstoffatomes, für R2 und/oder R4 die eines Wasserstoff-, Fluor-oder Bromatomes, einer Methoxy-, Äthoxy- Isopropoxy-, Methylthio-, Nitro-, Amino- oder Acetylaminogruppe, für R5, R6, R7 und/oder R8 die eines Wasserstoffatomes, einer Methyl-, Xthyl-> Propyl-, Isopropyl-, Butyl- Benzyl-, p-Methoxybenzyl- und Phenylpropylgrupp > für R5 zusammen mit R6 bzw, für R7 zusammen mit R8 die einer Xthyle -, Butylen- oder Pentylengruppe, für A und/oder B die einer Xthylen-, 1-Methyl-äthylen-> 1-Phenyl-äthylen-> Propylen-, 1- oder 3-Methylpropylen- oder Butylengruppe und für R9 die eines Wasserstoffatomes, einer Methyl-, n-Hexyl-, Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe in Betracht, Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren herstellen: a.) Umsetzung eines Homophthalsäure-Derivates der allgemeinen Formel in der R1, R2, R5 und R6 wie eingangs definiert sind und W ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, oder eines entsprechenden Homophthalsäure-Derivates der allgemeinen Formel in der R1, R2 R5 und R6 wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der A, B und R9 wie eingangs definiert sind und Y die Aminogruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel darstellt, wobei R3, R4, R7 und R8 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Athylenglykol oder Toluol gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert. butylat bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturqn zwischen 110 und 1800 C, durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch bei der Siedetemperatur des Toluols am Wasserabscheider durchgeführt.
Ferner sei darauf hingewiesen, daß bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formeln II mit einer Verbindung der allH gemeinen Formel III gewünschtenfalls die intermediär entsteheu;cje Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, R5, R6, Rg, A, B und Y wie oben definiert sind, isoliert werden kann, die dann anschließend bei der oben erwähnten Reaktionstemperatur in das gewünschte Endprodukt über geführt wird.
b.) Umsetzung eines Isochinolin-dions der allgemeinen Formel in der R1, R2, Rq, R5 und A wie eingangs definiert sind und Z eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom bedeutet, mit einem Homophthalimid der allgemeinen Formel in der R3, Rq, R6, R7 R9 und B wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Athylenglycol oder Benzol und je nach der Reaktionsfähigkeit des auszutauschenden Restes bei Temperaturen zwischen -50 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Hierbei kann die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. ein Alkoholat, Alkalihydroxid oder Alkalikarbonat oder eine tertiäre organisckl.a Base wie Pyridin, von Vorteil sein.
c.) Umsetzung einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, R5 und R6 wie eingangs definiert sind, D eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der 'R9 wie eingangs definiert ist und E ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, wobei R3, Rq, R7, R8 und B wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Die Umsetzung, einschließlich der Reduktion, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Ammoniak, äthanol, Essigester oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 40 und 800C, durchgeführt. Die Reduktion erfolgt hierbei zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 5 Atmosphären, oder mit einem komplexen Metallhydrid wie 1Natriumborhydrid.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der mindestens einer der Reste R5 bis R ein Wasserstoffatom oder einer der Reste R1 bis R4 eine Hydroxygruppe darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in die entsprechende alkylierte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1 bis R4 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Nitrierung in die entsprechende Nitroverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, welche ihrerseits durch Reduktion in die entsprechende Aminoverbindung und durch anschließende Acetylierung in die entsprechende Acetylaminoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden kann.
Die nachträgliche Alkylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phophorsäuretriamid vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumäthylat oder Kaliumtert.-butylat bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 1600C, durchgeführt. Bedeutet hierbei in einer zu methylierenden Verbindung der allgemeinen Formel I R9 ein Wasserstoffatom, so kann diese Verbindung auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure, zweckmäßigerweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, methyliert werden.
Ferner können die er findungs gemäß erhaltenen Verbindungen der allmeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispiels-Weise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.
pie als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhält man nach Xiteraturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen bepchrieben.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antiarrhyth-Tische Wirkung.
Beispielsweise wurden die Substanzen A = /2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-äthylU-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl/-amin, B = /3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl7-/1-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2 )-isochinoly 1 )-butyl7-amin, : = Bis-l2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-äthyl/-amin und D = [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-äthyl-/4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyi-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-butyl]-amin auf ihre antiarrhytmische Wirkung wie folgt untersucht: 1. Wirkung auf die effektive Refraktärperiode des isolierten, elektrisch gereizten linken Meerschweinchenvorhofes Methode: ======= Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden mit Nackenschlag betäubt. Nach Eröffnung des Thorax wurde das Herz rasch entfernt und in Tyrodelösung (37 0C) gelegt und dort weiterverarbeitet. Entlang des Annulus fibrosus werden die Vorhöfe von den Ventrikeln getrennt und dann nur der linke Vorhof verwendet.
Gereizt wurde mit einem Grass Stimulator, S4G, 12 Volt, 1 milli sec. Dauer, Rechteckimpulse. Die Vorhöfe befanden sich in 37 °C warmer Tyrodelösung (pro 1 136,8 mVal NaCl, 2,68 mVal KCl, 0,2625 mVal MgC12, 0,417 mVal NaH2-PO4, 11,9 mVal NaHC03, 1,8 mVal CaCl2, 3 g Glucose), die whärend des ganzen Versuches mit 02/C02 (98 % / 2 %) durchperlt wurde. Die Registrierung des Mechanogrammes geschah isometrisch über einen Dehnungsmeßstrei- i fen durch einen Grass Polygraphen PS. Die Zahl der Kontraktionen wurde ausgezählt und mit der am Reizgerät angegebenen Frequenz verglichen Zunächst wurden von 1 Ffz bis zur maximalen Folgefrequenz" alle Frequenzen (Steigerung jeweils nach 10 Sekunden um 1Hz) durchgetestet. Aus drei "Vorproben'$ wurde der Kontrollwert für die maximale Folgefrequenz" durch Ermittlung des Mittelwertes bestimmt. Zwischen den einzelnen Reizungsdurchgängen wurde je eine 'Ruhepause" von 5 min. eingeschaltet, während der mit 0,5 Hz gereizt wurde.
Nach Ermittlung des Kontrollwertes wurde die Testsubstanz der Tyrodelösung zugesetzt und die Reizung mit 0,5 Hz beibehalten.
Während der ersten 5 Minuten wurde die inotrope Wirkung der Substanz beobachtet. 5 und 10 Minuten nach Substanzgabe wurde je ein Reizdurchgang durchgeführt. Der Mittelwert aus den 2 Ergebnissen (5 min und 10 min -Wert) wurde als max. Folgefrequenz nach Substanzgabe bezeichnet. Zunächst wurden jeweils die kleinen Dosen verabreicht, nach Bestimmung der maximalen Folgefrequenz wurde dann kumulativ auf die nächsthöchste Dosis ergänzt und die maximale Folgefrequenz für diese Dosis bestimmt.
Prinzip: Die sogenannte maximale Folgefrequenz" wird durch Stimulation des Herzens mit steigernder Reizfrequenz bestimmt. Wenn das Intervall zwischen zwei nachfolgenden Stimuli kürzer wird, so wird bei einer bestimmten Reizfrequenz jeder zweite Reiz in die Refraktärperiode der vorangegangenen Herzaktion fallen und deshalb nicht mit einer Kontraktion beantwortet werden. Somit ist die maximale Folgefrequenz" ein Maß für die effektive Refraktärperiode. Substanzen, die die maximale Folgefrequenz" herabsetzen, verlängern somit die effektive Refraktärperiode: Es wurde die Konzentration, die die maximale Folgefrequenz auf 50 % der Kontrollwerte herabssetzen, graphisch bestimmt: Substanz EC50 in µg/ml A 2,7 B 10,0 C 2,2 D 1,8 2. Antiarrhythmische Wirkung gegen Chloroform-induziertes Kammerflimmern bei Mäusen: Durchführung: Gibt man eine Maus in ein Chloroform-gesättigtes Glasgefäß, so ist sie nach ca. 40 sec. narkotisiert, die Atmung sistiert, nac weiteren 20 sec. setzt Schnappatmung ein.
Sofort nach Aufhören der Schnappatmung wird das Tier dem Gefäß entnommen, das Herz rasch freigelegt und die Herzaktionen beobachtet. In einem Beobachtungszeitraum von 1 Minute tritt bei fast allen Tieren spontan Kammerflimmern auf bzw. kann durch Berühren des Herzens mit einer Pinzette induziert werden.
Durch Vorbehandlung mit Antiarrhythmica konnte die Flimmerrate dosisabhängig gesenkt werden. Aus Dosis-Wirkungs-kurven wurden ED50 und Standardabweichungen berechnet LAILLER, L.C. und TAINTER, M.L., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57> 261 (1944)2.
Verwendet wurden Mäuse männlichen Geschlechtes, Gewicht 20-25 g.
Pro Dosis wurden Gruppen von 10 Tieren verwendet.
Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher nach i.v.Applikation 1 Minute von Versuchsbeginn bei 50 % der Tiere das Kammerflimmen verhindert wird.
Substanz ED50 mg/kg i.v.
A 4,7 B 3,0 C 4,7 D 2,8 3. Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenösr Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere berechnet, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobobachtungszeit verstarben (siehe J. Pharmacol. exp. Therap.
96, 99 (1949)): Substanz LD50 C 15,0 mg/kg i.v.
315 mg/kg p,o.
D 10,5 mg/kg i.v.
210 mg/kg p.o.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze eignen sich daher insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmus störungen und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Suspensionen, Suppositorien oder Lösungen gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei am Menschen 25 - 50 mg.
IDie nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-amin 19 g 4,4-Dimethyl-isochroman-dion-1,3 und 4,7 g 3-(2-Amino-äthylamino)-propylamin wurden in 50 ml Athylenglykol 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt, mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphasen mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton aufgenommen und daraus mit einer Lösung von Fumarsäure in Aceton das Fumarat gefällte Schmelzpunkt des Fumarats: 205 - 2060C, Ausbeute: 20,8 g (90 % der Theorie).
Beispiel 2 [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-butyl amin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9,5 g 4,4-Dimethyl-isochromandion-1,3 und 3,1 g 4-(3-Amino-propylamino)-butylamin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 90 - 95°C, 95°C, Ausbeute: 9,6 g (79 % der Theorie).
Beispiel 3 Bis-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)äthy amin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 9,5 g 4,4-Dimethyl-isochromandion-1,3 und 2,1 g Bis-(2-aminoäthyl)-amin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 207 - 2080C, Ausbeute: 9 g (80 % der Theorie).
Beispiel 4 /2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-äthyl/--(3,4-dihydro-4>II-dimethyl-1, 3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-buty7 amin a) 4,4-Dimethyl-2-(4-aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1,3-dion 2,56 g 4,4-Dimethyl-2-(3-cyan-propyl)-1,2,5,4-tetrahydro-isochinolin-1,3-dion (hergestellt aus 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1,3-dion und 4-Chlor-buttersäurenitril) wurden in 50 ml methanolischem Ammoniak gelöst und in Gegenwart von 1 Raney-Nickel 2 Stunden bei 500C und 5 at Druck reduziert. Es wurde mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase eingedampft. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
b) /2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-SthylT [4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-butyl/ amin 1>5 g 4s4-Dimethyl-2-(4-aminobutyl)-ls2s3s4-tetrahydro-isochino-l lin-1,3-dion und 1,35 g /3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1u)-isochinolyl/-acetaldehyd (Schmelzpunkt: 81-820C, dargestellt aus: 4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-1,3-dion und Chloracetaldehyd-diäthylacetal mit anschließender saurer Verseifung) wurden in 100 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,3 g 10%-iger Palladiumkohle 10 Stunden bei 500C und 5 at hydriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionmittel Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt und wie in Beispiel 1 in das Fumarat übergeführt.
Schmelzpunkt des Fumarats: 181-1820C, Ausbeute: 1,4 g (41 % der Theorie).
Beispiel 5 [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyly]-(2-phenyläthyl)-amin 5,8 g /2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propy 2-ammonium-fumarat wurden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 2,8 g Kaliumcarbonat und 1,85 g 2-Phenyl-Sthylbromid versetzt und 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Dimethylformamids wurde mit Wasser versetzt, mit Chloroform extrahiert und über Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt.
pabei fällt die Substanz als farbloses öl an.
Ausbeute: 3,1 g (55 % der Theorie).
Ber.: C 74,31 H 6,95 N 7,43 bei.: 74,10 7,06 7,41 Beispiel 6 Bis-[2-(3,4-Dihydro-4-methyl-4-äthyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinoyl)-Kth l7-amin gergestellt analog Beispiel 1 aus 3,9 g 4-Methyl-4-äthyl-isochroman dion-1,3 und 0,79 g Bis-(2-Amino-äthyl)-amin. Das Hydrochlorid wurd Fit ätherischer Salzsäure aus Aceton gefällt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: über 2600C, Ausbeute: 1,7 g (35 % der Theorie).
per.: C 65>67 H 6,69 N 8,20 Cl 6,92 65,20 6,60 7,95 6,78 peispiel 7 [3(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-2-butyl]-amin 4,9 g 4-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-2 butyl/-(3-amino-propyl)-amin (hergestellt aus Methyl-L2-(3, 4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-äthylJ-keton und 1,3-Diamino-propan durch Reduktion in Gegenwart von Palladiumkohle) wurden mit 5,2 g 4,4-Dimethyl-isochroman-dion-1»3 in 20 ml äthylen glykol 2 Stunden auf 1600C erhitzt. Es wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel zunächst reines Chloroform, dann Zusatz wachsender Mengen Aceton bis zum Verhältnis Chloroform/ Aceton 9:1) gereinigt und das Furmarat wie in Beispiel 1 gefällt.
Schmelzpunkt des Fumarats: 231 - 2320C, Ausbeute: 1,7 g (18 % der Theorie).
Beispiel 8 Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-isopropyloxy-1,3-dioxo-2(1H)- I is ochinolyl )-propy 17-amin 4,32 g 4,4-Dimethyl-7-isopropyloxy-isochroman-dion-1,3 und 0,66 g Bis-(3-Amino-propyl)-amin wurden am Wasserabscheider mit 100 ml Toluol 1 Stunde gekocht. Das Toluol wurde abgedampft und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Athanol 19:1). Das Fumarat wurde wie in Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt des Fumarats: 171 - 173°C, Ausbeute: 1,2 g (11 % der Theorie).
Beispiel 9 Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-brom-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl2-amin Hergestellt analog Beispiel 8 aus 4,02 g 4,4-Dimethyl-7-brom-isochroman-dion-1,3 und 0,66 g Bis- (3-amino-propyl)-amin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 214 - 2160C, Ausbeute: 0,5 g (4,5 £ der Theorie).
Beispiel 10 Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-fluor-1,3-dioXo-2(lH)-isochinolyl )-propyl7-amin Hergestellt analog Beispiel 8 aus 1,8 g 4,4-Dimethyl-7-fluor-isochroman-1,3-dion und 0,38 g Bis-(3-Amino-propyl)-amin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 234 - 2360C, Ausbeute: 0,31 g (5,8 % der Theorie).
Beispiel 11 Bis-/3-(3,4-Dihydro-1,3-dioxo-2(1H)-iæochinolyl)-propyl/-amin Hergestellt analog Beispiel 8 aus 2,44 g Isochroman-1,3-dion und Bis-(3-Amino-propyl)-amin. Das Hydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 135 - 1400C, Ausbeute: 0,17 g (2,5 % der Theorie).
Beispiel 12 His-[3-(3,4-Dihydro-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-methylamin Hergestellt analog Beispiel 8 aus 15 g Isochroman-1,3-dion und Bist (3-amino-propyl)-methylamin. Das Hydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 202 - 2050C, Ausbeute: 13,8 g (32 % der Theorie).
Beispiel 13 Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-diäthyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-methylamin 2,35 g Bis-/3-(3,4-Dihydro-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl/-methylamin-hydrochlorid und 5,42 g ethyljodid wurden in 100 ml Athnol zum Rückfluß erhitzt und eine Lösung von 1,08 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser zugetropft. Es wurde noch 1,5 Stunden bei 600C nachgerührt, das Lösungsmittel abdestilliert, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Athanol 19:1) wurde das Hydrochlorid aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 135 - 1400C (sintert ab 700C), Ausbeute: 0,17 g (5,8 % der Theorie).
Beispiel 14 /3-t3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-methylthio-1,3-dioXo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl7-amin Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3,03 g /3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl/-(3-amino-propyl)-amin und 2,36 g 4,4-Dimethyl-7-methylthio-isochroman-dion-1,3. Das IIydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1160C (sintert ab 740C), Ausbeute: 0,45 g (8,1 % der Theorie).
Beispiel 15 [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-hydroxy-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl) propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl/ -methylamin 2,4 g 2,2-Dimethyl-2-(2-carboxy-4-hydroxy-phenyl)-essigsSure-Athyl-, ester und 3 g £3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propy -(3-amino-propyl)-methylamin wurden in 20 ml Xthylenglykol 1,75 Stunden auf 1600C erhitzt. Nach Versetzen mit Eiswasser wurde mit Chloroform extrahiert, über Kieselgel (Elutionsr mittel Chloroform/Äthanol 19:1) gereinigt und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure aus Aceton gefällt.
Schmelzpunkt: 1070C (sintert ab 690C), Ausbeute: 3,4 g (64 % der Theorie).
Beispiel 16 Bis-[3-(3,4-Dihydro-4-methyl--benzyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-amin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4 g 4-Methyl-4-benzyl-isochromandion-1,3 und 0,79 g Bis-(3-Amino-propyl)-amin.
Schmelzpunkt des Fumarats: 170-172°C, Ausbeute: 2,1 g (38 % der Theorie).
BeisPiel 17 Fis-[3-(3,4-Dihydro-4-methyl-4-n-butyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl) propyl]-amin chroman-dion-1,3 und 0,62 g Bis-(3-Amino-propyl)-amin, Schmelzpunkt des Fumarats: 141-143°C.
Ausbeute: 1 g (25 % der Theorie).
Beispiel 18 [3-(3,4-Dihydro-4,4,6-trimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl/-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-amin Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3>03 g fl3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-(3-amino-propyl)-amin und 2,04 g 4,4,6-Trimethyl-isochroman-dion-1,3.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2030C (sintert ab 145°C), Ausbeute: 0,3 g (5,7 % der Theorie).
Beispiel 19 Bis-/4-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-2-buty -amin 5,2 g Methyl-/2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-äthyl7-keton wurden mit 100 ml Methanol und 5 ml methanolischqm Ammoniak in Gegenwart von Palladiumkohle 5 Stunden bei 700 C und 5 Druck hydriert. Das Produkt wurde über Kieselgel (Elutionsmittel: zunächst Chloroform, dann steigende Mengen von Aceton bis zum Verhältnis Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt und aus Aceton das Fumarat gefällt.
Schmelzpunkt des Fumarats: 188 - 1890C, Ausbeute: 1,1 g (18 % der Theorie).
Beispiel 20 t3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-äthoxy-1,3-dioxo-2(1H)-isochinoyl) propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propy 1/-methylamin 1,3 g /3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-hydroxy-1,3-dioXo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H) isochinolyl)-propyl7-methylamin wurden in 10 ml absolutem Athanol gelöst, zu einer Lösung von 0,06 g Natrium in 10 ml absolutem Athanol gegeben und mit 0,42 g Ethyljodid versetzt. Es wurde 0,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dieselbe Portion Äthyljodid zugegeben und nochmals 0,5 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel Chloroform/Athanol 25:1) und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure aus Aceton gefehlt.
Das Hydrochlorid sintert ab 45°C, Ausbeute: 0,5 g (35 % der Theorie).
Beispiel 21 [3-(3,4-Dihydro-4-methyl-4-(4-methoxy-benzyl)-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl/-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioXo-2(1H)-isochinolyl)-propyV-amin 2,4 g 4-Methyl-4-(4-methoxy-benzyl)-isochroman-dion-1,3 (hergestellt aus 2-Methyl-2-(2-methoxyearbonyl-phenyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-propionsäuremethylester durch alkalische Verseifung und anschließeqde Wasserabspaltung) und 3 g [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-(3-amino-propyl)-amin wurden in je 50 Methylenchlorid gelöst und zusammengegeben. Nach 0,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende Amid durch 0,75-stündiges Erhitzen auf 1800C cyclisiert.
Das Fumarat wurde aus Aceton gefällt.
Schmelzpunkt des Fumarats: 1440C unter Zersetzung, Ausbeute: 2,2 g (39 % der Theorie).
Beispiel 22 [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-2-propyl] [3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-amin Hergestellt analog Beispiel 7 aus [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioXo-2(1H)-isochinolyl)-2-propyl/-(3-amino-propyl)-amin und 4,4-Dimethyl-isochroman-dion-1, 3.
Schmelzpunkt des Fumarats: 168-1690C, Beispiel 23 Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-pro-Pyll-n-hexyl-amin Hergestellt analog Beispiel 5 aus 2,6 g Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-di methyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl/-amin und 1 g n-Hexylbromid.
Schmelzpunkt des Fumarats: 137 - 138 0C, Ausbeute: 1,7 g (50 % der Theorie).
Beispiel 24 Bis-/n-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,3-dioxo-isochinolin-4-spirocyclohexan-2-yl)-propy/methylamin Hergestellt analog Beispiel 13 aus 3,6 g Bis-/3-(3,4-Dihydro-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl/-methylamin und 4,0 g 1, 5-Dibrompentan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 183 - 185 C, Ausbeute: 0,12 g (2,6 % der Theorie).
Beispiel 25 Bis-L3-(3,4-Dihydro-4-isopropyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propy17-methylamin Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4,7 g Bis-/3-(3,4-Dihydro-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-methylamin und 3,05 g Isopropylbromid.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204 - 2060C, Ausbeute: 0,12 g (2,2 % der Theorie).
Beispiel 26 Bis-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,3-dioxo-isochinolin-4-spiro-cyclopropan-2-yl )-propyl7-methylamin Hergestellt analog Beispiel 13 aus 3,6 g Bis-/3-(3,4-Dihydro-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-methylamin und 3,3 g 1,2-Dibromäthan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 192 - 1960C, Ausbeute: 0,05 g (1,3 % der Theorie).
Beispiel 27 Bis-L3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl 1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propy1/- (3-phenyl-propyl )-amin 2,56 g Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-iso- ! chinolyl)-propyl]-amin-hydrochlorid wurden in 100 ml Athanol auf 700C erwärmt und portionweise 1,8 g 3-Phenyl-brompropan und 0,96 g Natriumhydroxid, gelöst in 20 ml Wasser, zugegeben.
Nach 16 Stunden wurde auf Wasser gegossen, mit Essigester extrahiert und über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform:Athanol: 19:1) gereinigt. Das Hydrochlorid wurde mit ätherischer Salzsäure aus Essigester gefällt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1350C, Ausbeute: 0,13 g (4,2 % der Theorie).
Beispiel 28 [3-(3,4-Dihydro-4-methyl-4-(3-phenyl-propyl)-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-[3-(4,4-dimethyl-1,3-dioxo-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolyl)-propyl7-amin l Hergestellt analog Beispiel 21 aus 3 g 4-Methyl-4-(-phenyl-propyl:-:isochroman-dion-1,3 und 3,1 g [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl7-(3-amino-propyl)-amin. i Schmelzpunkt des Fumarats: 158 - 1630C, Ausbeute: 3,7 g (52 % der Theorie).
Beispiel 29 Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-acetamino-1,3-dioXo-2(1H)-isochinoly 1 )-propy1/-methylamin 3,25 g Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-1/3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-methylamin-trihydrochlorid wurden in 70 ml Acetanhydrid suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Es wurde auf Eis gegossen, ammoniakalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9:1) gereinigt. Das Hydrochlorid wird mit ätherischer Salzsäure aus äthanol gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 1750C, Ausbeute: 1,8 (54 % der Theorie).
Beispiel 30 Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-1,3-dioxo-2(IH)-isochinolyl)-propy>/-methylamin 5,3 g Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-methylammonium-nitrat werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 10 ml methanolischer Salzsäure und 0,6 g 10 prozentiger Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von 5 at reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, ammoniakalisch gestellt und wiederum mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde eingeengt, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Trihydrochlorid gefällt.
Schmelzpunkt des Trihydrochlorids: 2250C, Ausbeute: 3,25 g (63 % der Theorie).
Beispiel 31 Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-2(1H)-isochinolyl)-propylomethylamin 5 g Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyll-methylammonium-fumarat wurden bei -20 bis -300C in 50 ml rauchende Salpetersäure eingetragen und 40 Minuten bei -25°C nachgerührt. Die Lösung wurde auf Eis gegossen und das ausgefallene Nitrat abgesaugt.
Schmelzpunkt des Nitrats: 135 C, Ausbeute: 5,3 g (100 % der Theorie).
Beispiel 32 Bis-t3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-1,3-dioXo-2(1H)-isochinolyl)-propyll-amin Hergestellt analog Beispiel 31 aus 10 g Bis-L3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propylJ-amin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt des Nitrats: 197 C, Ausbeute: 10,2 g (83 % der Theorie).
Beispiel 33 Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propylJ-amin Hergestellt analog Beispiel 30 aus Bis-/3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-nitro-1,3-dioxo-2(1il)-isochinolyl)-propyl/~ammoniumnitrat.
Schmelzpunkt des Monohydrochlorids: über 3000C (sintert ab 2850C), Ausbeute: 1 g (41 % der Theorie) (Monohydrochlorid).
Beispiel 34 Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-amin 0,2 g 2,4,4-Trimethyl-1,2,3,1\-tetrahydro-isochinolin-oion-1>3 wurden mit 0,3 g L3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-(3-amino-propyl)-amin 4 Stunden auf 1600C erhitzt und das Reaktionsgemisch über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9:1) gereinigt. Das Hydrochlorid wurde mit ätherischer Salzsäure aus Methanol gefällt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170 - 172 C, Ausbeute: 0,15 g (29 % der Theorie).
Beispiel 35 Bis-[3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,3-dioxo-isochinolin-4-spiro-cyclopentan-2-yl)-propyl/-methylamin Hergestellt analog Beispiel 21 aus 0,85 g Isochroman-4-spirocyclopentan-dion-1,3 und 0,24 g Bis-(3-Amino-propyl)-methylamin.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 127 - 132 C, Ausbeute: 0,07 g (2,9 % der Theorie).
Beispiel 36 Bis[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl/-b enzylamin Hergestellt analog Beispiel 27 aus 5,12 g Bis-/3-(3,4-Dihydro-4, 4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-amin-hydrochlorid und 1,75 g Benzylbromid mit Natriumäthylat als Base.
Schmelzpunkt: 108 C, Ausbeute: 3,7 g (65 % der Theorie).
Beispiel 37 [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-1-phenyläthyl]-[3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propy 1/- amin Hergestellt analog Beispiel 4b aus 0,7 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2-(2-amino-2-phenyl-thyl)-isochinolin-dion-1,3 und 0,6 g 3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propionaldehyd.
Das Produkt fällt als farbloses Öl an.
Ausbeute: 0,3 g (22 % der Theorie).
Ber.: C 73,71 H 6,55 N 7,82 Gef.: 72,90 6,94 7,61 Beispiel A Tabletten zu 50 mg Bis-/3-(3»4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2 (1H)-isochinolyl)-äthy1/amin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Milchzucker 100,0 mg Kollidon 25 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 175,0 mg Feuchtsiebung: 1,5 mm Trocknen: Umlufttrockenschrank 500C Trockensieben: 1 mm Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
Tablettengewicht: 175 mg Stempel: 8 mm Beispiel B Dragees zu 25 mg Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-t is ochinolyl )-äthyl7amin 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke getrocknet 45,0 mg Lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,0 mg Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
Feuchtsiebung: 1,0 mm Trockensiebung: 1,0 mm Trocknung: 500C im Umlufttrockenschrank -Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm Wölbungsradius: 5 mm Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem ZuckerUberzug im Dragierkessel versehen.
Dragéegewicht: 120 mg Beispiel C Suppositorien zu 50 mg Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1R)-isochinolyl)-äthy1/amin 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und Witepsol W 45) 1 650,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38 0C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 350C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel D Ampullen zu 50 mg Bis-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-äthyl/amin 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Sorbit 250,0 mg Dest. Wasser ad 5,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C Beispiel E Tropfen mit 25 mg pro 5 ml Bis-t3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1H)-isochinolyl)-äthyamin Wirksubstanz 5,0 g p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Saccharin-Natrium 1,0 g Glycerin 10,0 g Athanol 40,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschließend das Anisöl und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glycerin und Saccharin-Natrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.

Claims

Patentansprüche 1. Neue Homphthalimide der allgemeinen Formel in der A und B, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1, R2 R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxy-, Amin, Nitro- oder Acetylaminogruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen, wobei der der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R5, R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R5 zusammen mit R6 bzw. R7 zusammen mit R8 geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Rg ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-Sthyl2-/3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo- 2 ( lH)-isochinolyl)-propyl/-amin und dessen Säureadditionssalze.
3. /3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-propyl]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-butylt-amin und dessen Säureadditionssalze.
4. Bis-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl) Sthyl/-amin und dessen Säureadditionssalze.
5. /2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(1H)-isochinolyl)-äthylU-t4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-butyl/-amin und dessen Säureadditionssalze.
6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
7. Verfahren zur Herstellung von neuen Homophthalimiden der allgemeinen Formel in der A und B, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1, R2, R3 und Rq, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxy-> Amino-, Nitro- oder Acetylaminogruppen, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R5, R6, R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R5 zusammen mit R6 bzw. R7 zusammen mit R8 geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R9 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a. ein Homophthalsäure-Derivat der allgemeinen Formel in der R1, R2> R5 und R6 wie eingangs definiert sind und W ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe darstellt, oder ein entsprechendes Homophthalsäure-Derivat der allgemeinen Formel in der R1, R2, R5 und R6 wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der A, B und Rg wie eingangs definiert sind und Y die Aminogruppe oder einen Rest der Formel darstellt, wobei R3, R4, R7 und R8 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder b. ein Isochinolin-dion der allgemeinen Formel in der R1, R2, R4, R5 und A wie eingangs definiert sind und Z eine nukleophil austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom bedeutet, mit einem Homophthalimid der allgemeinen Formel in der R3, R4, R6, R7, R und B wie eingangs definiert sind, umge-9 setzt wird oder c. eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, R5 und R6 wie eingangs definiert sind, D eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R9 wie eingangs definiert ist und E ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, wobei R3, R4, R7, R8 und B wie eingangs definiert sind, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R5 bis R9 ein Wasserstoffatom oder einer der Reste R1 bis Rq eine Hydroxygruppe darstellt, mittels Alkylierung in die entsprechende alkylierte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1 bis R4 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Nitrierung in die entsprechende Nitroverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und gewünschtenfalls eine so erhaltene Nitroverbindung mittels Reduktion in die entsprechende Aminoverbindung und gewünschtenfalls durch anschließende Acetylierung in die entsprechende Acetylaminoverbindung der allgemeinen Formel I übergefUhrt wird, und/oder eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I anschließend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7a und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 110 und 1800 C> durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 7a, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Toluols am Wasserabscheider durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 7b und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -50 und 250 cit vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 7b, 8 und 11, dadurch gekennzeichnet, 1 daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 7c und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 40 und 800C, durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 7c, 8 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt wird.