FI61694B

FI61694B - Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan

Info

Publication number: FI61694B
Application number: FI760465A
Authority: FI
Inventors: Wolfgang Eberlein; Eberhard Kutter; Joachim Heider; Volkhard Austel; Rudolf Kadatz; Willi Diederen; Juergen Daemmgen; Walter Kobinger; Christian Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-03-06
Filing date: 1976-02-24
Publication date: 1982-05-31
Also published as: FI760465A; PT64873B; CH621340A5; MX3393E; YU98082A; DK138792C; FR2302733A1; IE42962B1; YU98182A; SE7602856L; NO144212B; YU55076A; IE42962L; LU74479A1; AU498958B2; SU620209A3; CA1073915A; IL49150A0; NO144212C; NO760766L

Description

1.-..___I r.-i ,,,, KUULUTUSJULKAISU ......

«r· W (11) UTLÄGGNINCSSKMfT 616 94 qgjgviR C Patentti rnyonetty 10 09 1932 (45) Patent meddelat V v' (51) Kv.ik?/int.ci.3 C O? D 209/46, 275/06 SUOM I — FI N LAN D (21) PMunttlhukumu* — teMCUMaknlng 760k65 (22) HakamlipUvl — An*eknlnpd»g 2U.02.T6 (23) Alkupllvi—Glftlfhatadag 2U.02.76 (41) Tullut luikituksi — Bllvit offantllg 07.09.76

Pttentti- ja rekisterihallitut (44) NlhttvUulpVK>n ,. kUuL|uik.i«.n pvm. _ 31.05.82

Patent· och registeratyrelsen Antökan utlagd och utl.tkrifwn pubHcarmd (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuui — Buslrd priority 06.03 .'7 5 23.I2.75, 23.12.75 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2509797.6, p 2558273.u, p 255827U.5 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE ) (72) Wolfgang Eberlein, Biberach, Eberhard Kutter, Biberach, Joachim Heider, Warthausen, Volkhard Austel, Biberach, Rudolf Kadatz, Biberach, Willi Diederen, Biberach, Jiirgen Dämmgen, Warthausen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken liyskland(DE), Walter Kobinger, Wien, Christian Lillie, Wien, Itävalta-Österrike(AT) (7U) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä valmistaa substituoituja aryylialkyyliamiineja, joilla on verenpainetta ja sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus - Förfarande för framställning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjärt-slagfrekvensen sänkande verkan

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa substituoituja aryylialkyyliamiineja, joilla on verenpainetta ja sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus ja joiden kaava I on R3 jossa R1 on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, 1*2 on vetyatomi, klooriatomi tai met oksi ryhmä, R3 on vetyatomi tai metoksiryhmä tai yhdessä ryhmän R2 kanssa mety-leenidioksi- tai etyleenidioksiryhmä, R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja tai alempia alkyyliryhmiä,

Rg on vetyatomi tai alempi alkoksiryhmä, R7 on alempi alkoksiryhmä tai yhdessä ryhmän Rg kanssa metyleenidi-oksi- tai etyleenidioksiryhmä, X on karbonyyli- tai sulfonyyliryhmä ja 2 61694 n on kokonaisluku 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti sopivia happo-additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.

Ryhmien R.^, R4 ja R,. määritelmien yhteydessä mainittuina alkyyliryh-minä tulevat kysmykseen erityisesti metyyli-, etyyli-, propyyli- tai isopropyyliryhmät, ja ryhmien R^ ja R^ määritelmän yhteydessä mainittuina alkoksiryhminä erityisesti metoksi-, etoksi-, propoksi- tai is opropoks i ryhmä t.

Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti sydämen lyöntitaajuutta laskeva vaikutus.

Edellä olevan yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste „ H .Rt 2χγ*\ I N-(CH2)n-Z (II) R3 jossa R^, R2, R^, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen fenyylietyyliamiinin kanssa R, 1 f~k 6 H-N- CH- CH ') UH) jossa R4, R^, Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi metanolis-sa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, metyyliformamidissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai bentseenissä, ja tarkoituk- 61694 senmukaisesti ryhmän Z reaktiokyvystä riippuen lämpötiloissa välillä -50 ja 250°C. Mukana on edullisesti happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydroksidia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliiumjodidia.

b) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on vetyatomi, ja X on karbonyyliryhmä:

Pelkistetään yleiskaavan IV mukainen yhdiste -0* R3 0 jossa R_, R_, R., Rr, R-, R_ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

2. j 4 o 6 /

Pelkistäminen suoritetaan parhaiten liuottimessa, kuten jääetikassa, vedessä tai etanolissa, tarkoituksenmukaisesti kehittyvällä vedyllä, esimerkiksi sinkki-jääetikalla, tina-suolahapolla tai tina(II)-kloridi-suolahapolla, tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä lämpötiloissa välillä 0 - 250°C, parhaiten kuitenkin välillä 50 ja 100°C.

c) Yleiskaavan V mukainen ftalimidiini H R.

VA , , f

l] N-(CH2)n-N-H

R3 jossa R^, R^, R-j/ R^# X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen aralkyyliyhdisteen kanssa Γ r- 4 61694 f/ <VI) Z-CH-CH2 -< > R5 r7 jossa

Rc, R_ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä.

Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, klooribentseenissä tai metyleenikloridissa, tarkoituksenmukaisesti ryhmän Z reaktiokyvystä riippuen lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C. Mukana on edullisesti happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydrok-sidia, alkalikarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliumjodidia.

d) Yleiskaavan VII mukainen lH-ftalimidiini

W-C

CI,/ ' R3 jossa R^, R^, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen alkyyliamiinin kanssa t4 // ^<*6 Z-(CH-) -N-CH-CH-—< > (VIII) '5 2Λ^Α 5 7 jossa R4' R5' R6' R7 3a n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 61694 Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä.

Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, dimetyyliformamlidissa, dimetyylisulfoksidissa tai metanolissa, ja tarkoituksenmukaisesti ryhmän Z reaktiokyvystä riippuen lämpötiloissa välillä O ja 150°C. Mukana on edullisesti happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydroksidia, alkaliamidia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyri-diiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kalium-jodidia.

e) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X tarkoittaa karbonyyliryhmää:

Yleiskaavan IX mukainen bentsyylihalogenidi R1 *2 1 ζΧ R3 cn jossa R^ - R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja

Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan X mukaisen amiinin kanssa R4

1 J~kH

H2N-(CH2)n-N-CH-CH2 -ί > (X) R5 " R7 jossa - R^ ja n tarkoittavat saunaa kuin edellä, ja sen jälkeen hydrolysoidaan saatu 1-imino-ftalimidiini.

61694

Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, etanolissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai metylee-nikloridissa, ja tarkoituksenmukaisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa välillä 50 - 150°C. Mukana on edullisesti happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydroksidia, alkalikarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten fcietyyli-amiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliumjodidia.

Seuraavassa vaiheessa tapahtuva hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai hapon, kuten suolahapon, läsnäollessa vesipitoisessa mediumissa, kuten etanoli/ve-dessä tai dioksaani/vedessä ja lämpötilassa välillä 50°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila.

f) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X tarkoittaa karbonyyliryhmää:

Yleiskaavan XI mukainen bentsyylihalogenidi

R I

CH - Hai (XI)

R3 ' CO-Y

jossa

Rl - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä,

Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja Y on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi-, jodiatomi, metoksi- tai fenoksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan X mukaisen amiinin kanssa

R, R

1 f~X

H2N-(CH2)n-N-CH-CH2-< i (X) *5 R7 jossa ’ R) ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

61694

Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai metyleenikloridissä, ja tarkoituksenmukaisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa välillä 50 - 150°C. Mukana on edullisesti happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydroksidia, alkali-karbonaattia ja tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamii-nia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliumjodidia.

Tällöin voidaan in situ muodostunut yleiskaavan XII mukainen bents-amidijohdannainen R1

R2 I

>sCsyCH"A (xii)

/^^>C0B

R3 jossa - R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, toinen ryhmistä A ja B tarkoittaa samaa kuin edellä Hai tai Y, ja toinen ryhmistä A tai B tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on f4 -N- (CH„ -N-CH-CH- -( >

i 2n i 2 \->E

jolloin R^-R? ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, haluttaessa eristää ja saattaa sen jälkeen edelleen reagoimaan.

g) Yleiskaavan XIII mukainen ftalimidiini-aldehydi 8 61 694 r2 HwRi

XV'N

I N - (CH2)n 1~CHO (XIII) R3 jossa R-^, R2, R^, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa >4 jTX** h-n-ch-ch2-^^ (I11) R7 R5 jossa R^ - R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa.

Pelkistävä aminointi suoritetaan vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi vedyllä palladium/hiilen läsnäollessa vetypaineessa 5 atm, liuottimess,a kuten metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa, ja lämpötilassa välillä 0 - 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötilassa 20 - 80°C.

h) Yleiskaavan XIV mukainen karbonyyliyhdiste J~k*6 R5 - CO - CH2-V. (XIV) R7 jossa R^ - R? tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali tai ketaali saatetaan reagoimaan katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa yleiskaavan V mukaisen ftalimidiinin kanssa 61694

r VRl 2χ^\ I

f λ J*~(CH2)n-N-H (V) jossa R^ - R^, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

Pelkistävä aminointi suoritetaan vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi vedyllä palladium/hiilen läsnäollessa^etypaineessa 5 atm, liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa, ja lämpötiloissa välillä 0 - 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötilassa 20 - 80°C.

Jos jollakin menetelmällä a - h saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa vetyatomia, niin tämä voidaan alkyloida, esimerkiksi saattamalla reagoimaan vastaavan alkyylihalogenidin tai dialkyylisulfaatin kanssa, tai metyloida saattamalla reagoimaan formaldehydi/muurahaishapon kanssa.

Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla fysiologisesti sopiviksi suoloikseen. Happoina ovat osoittautuneet sopiviksi esimerkiksi suolahappo, fosforihappo, bromivetyhappo, rikkihappo, maitohappo, viinihappo ja maleiinihappo.

Lähtöaineena käytetyn yleiskaavan II - XIV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Siten esimerkiksi yleiskaavan V mukainen ftalimidiini tai yleiskaavan VII mukainen 1H-ftalimidiini saadaan pelkistämällä vastaava ftalimidi sinkkijauheella jääetikassa ja mahdollisesti sen jälkeen alkyloimalla.

Yleiskaavan IX tai XI mukainen bentsyylihalogenidi saadaan parhaiten halogenoimalla vastaava tolueeni, esimerkiksi N-bromi-sukkinimidillä hiilitetrakloridissa, mahdollisesti lisäämällä radikaaleja muodostavaa ainetta, kuten dibentsoyyliperoksidia ja/tai UV-säteilyttämällä.

Kuten jo edellä mainittiin, on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yh-• ' disteillä ja niiden happoadditiosuO.ladLlla arvokkaita farmakologisia 61 694 10 ominaisuuksia, niillä on lievän verenpainetta laskevan vaikutuksen lisäksi selektiivinen sydämen lyönti taajuutta laskeva vaikutus.

Esimerkiksi tutkittiin seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet: A = 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-aminq7“propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi, B = 5,6-dimetoksi-2-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino7-propyyli)-1,2-bentsisotiatsoliini-1,1-dioksidi-hydro-kloridi, C = 5,6-metyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi, D = 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyli-aminq7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi, ja E = 5,6-etyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi.

1. Vaikutus narkotisoitujen marsujen sydämen lyöntitaajuuteen:

Uretaaninarkoosissa olevien marsujen sydämen lyöntitaajuus rekisteröitiin elektrokardiodiagrammilla. Tutkittavia aineita annettiin kasvavina annoksina välillä 0,5 - 20 mg/kg i.v.

Seuraava taulukko sisältää sydämen lyöntitaajuuden muutokset: 616 9 4

Yhdiste Annos n Sydämen lyöntitaajuuden lasku mg/kg prosenteissa i. v.

0,5 3 -23,5 1.0 3 -36,1 2.0 3 -47,2 A 5,0 3 -51,6 10.0 3 -59,1 20.0 3 -67,2 0,5 5 - 9,8 1.0 5 -20,0 2.0 5 -27,4 B 5,0 5 -37,6 10.0 5 -46,9 20.0 5 -53,9 2. Vaikutus marsun sydämeneteisen lyöntitaajuuteen

Kumpaakin sukupuolta olevien marsujen, joiden ruumiinpaino oli 300 - 400 g, eristettyjä spontaanisti lyöviä eteisiä tutkittiin elinhauteessa tyrodi-liuoksessa. Ravintoliuoksesta huolehdittiin karbogiinilla (95 % Oj + 5 % (X^) ja pidettiin vakiolämpötilassa 30°C. Supistukset rekisteröitiin isometrisesti venymäliuskoilla Grass-polygraafiin. Tutkittavia aineita lisättiin elinhauteisiin siten, että loppulaimennus oli 10 5 g/ml. 5 eteistä pro yhdiste.

Seuraavassa taulukossa on annettu sydämen lyöntitaajuuden lasku prosenteissa 5 eteisen keskiarvona, kun yhdisteen konsentraatio oli 10 ^ g/ml.

61 694 12

Yhdiste Lyöntitaajuuden lasku, % A - 52 C - 60 D - 51 E - 48 3. Akuutti toksisuus:

Tutkittavien yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin hiirillä (tarkkailuaika: 14 päivää) oraalisen tai laskimonsisäisen antamisen jälkeen. LD^-arvo laskettiin niiden eläinten prosentuaalisesta määrästä, jotka esiannoksilla kuolivat tarkkailuajan sisällä (kts.

J. Pharmacol, exp. Therap. 9_6, 99 (1949) ) :

Yhdiste LDr^ 50 A 98 mg/kg i.v.

A 1570 mg/kg p.o.

B 100 mg/kg i.v.

Farmaseuttista käyttöä varten voidaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää tavanomaisiksi ga-leeniksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, jauheiksi, suspensioiksi, liuoksiksi tai lääkepuikoiksi. Yksittäisannos on tällöin 20 - 300 mg, parhaiten 25 - 200 mg.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: 616 94

Esimerkki 1 2N-(3-/i-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamin^/propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi_ a. ) 2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/propyyli)- ftalimidi___ 5,04 g (0,02 moolia) 1-/2- (3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-metyyli-aminq7-3-amino-propaania ja 2,06 g (0,02 moolia) ftaalihappoanhydridiä liuotetaan 100 ml:aan jääetikkaa ja kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan kloroformiin ja pestään kloroformiliuos peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vedellä. Natriumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin tislataan pois, jolloin haluttu yhdiste saadaan amorfisena tuotteena.

Saanto: 6,1 g (79,8 % teoreettisesta),

Rf-arvo (bentseeni/asetoni = 1/1) : 0,4.

b. ) 2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7propyyli)- ftalimidiini-hydrokloridi 6,1 g:aan (159 millimoolia) 2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/propyyli7~ftalimidia, joka on liuotettu 80 ml:aan jääetikkaa, lisätään 10 g sinkkijauhetta ja pelkistetään kiehuttamalla 3 tuntia refluksoiden. Sinkkijauheen erottamiseksi suodatetaan vielä kuuma liuos ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Sen jälkeen jäännös liuotetaan kloroformiin ja kloroformifaasi ravistellaan kyllästetyn natriumkarbonaattiliuoksen ja veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan kromato-graafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 19/1). Saosta-malla eetteripitoisella suolahapolla saadaan hydrokloridi, jonka sulamispiste on 146 - 148°C etyyliasetaatin kanssa hiertämisen jälkeen.

Saanto: 2,25 g (35 % teoreettisesta).

Esimerkki 2 14 61 6 9 4 5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(, 3-4dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliaminq7- £ro2YχJyJJ^ftaJj;miJdyJ;niHb^^_ a. ) 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliaminq7- propyyli) -f talimidi__

Valmistetaan esimerkin la mukaisesti kondensoimalla 4, 5-dimetoksi-ftaalihappoanhydridi 1-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-metyyli-aminq7-3-amino-propaanin kanssa jääetikassa.

Sulamispiste: 91 - 93°C.

b. ) Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti pelkistämällä 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliaminq7-propyyli)-ftalimidi sinkkijauheella jääetikassa.

Sulamispiste: 170 - 172°C.

Esimerkki 3 5.6- dimetoksi-2N- (3-/2- (3,4-dimetoksi)-fenyylietyyliaminq7-propyyli)- f talimidi ini-hydrokloridi_, a) 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyliaminq7- propyy li) - ftalimidi_________________________________________

Valmistetaan esimerkin la mukaisesti kondensoimalla 4,5-dimetoksi-ftaalihappoanhydridi 1-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyliaminq7-3-amino-propaanin kanssa jääetikassa.

R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1) : 0,25.

b) 5,6-dimetoksi-2N-(3-/5-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyliamino/-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti pelkistämällä 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyliaminq/propyyli)-ftalimidi sinkki-jauheella jääetikassa.

Sulamispiste: 207 - 209°C.

1 » .h \

Esimerkki 4 15 61694 5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoks i)-fenyylietyyli-metyyliaminq7- propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi_ 5 g (12,1 moolia) esimerkissä 3 saatua yhdistettä ja seos, joka sisältää 1,38 g (30 millimoolia) muurahaishappoa ja 1,5 g (20 milli-moolia) formaliinia, kuumennetaan 1 tunti 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos säädetään alkaliseksi lisäämällä 2 n natrium-hydroksidia, uutetaan kloroformilla ja kloroformifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös käsitellään kromatograafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 45/1), haihdutetaan pääjae ja emäs saostetaan hydrokloridina eetteripitoisella suolahapolla.

Sulamispiste: 170 - 172°C.

Esimerkki 5 5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-N-propyyliaminq7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi

Liuokseen, joka sisältää 25 g (5,5 millimoolia) 5,6-dimetoksi-2N-(3/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyliamino7propyyli)-ftalimidiinia 100 ml:ssa asetonia, lisätään 20 ml 1-bromipropaania ja 5 g kalium-karbonaattia, minkä jälkeen sitä kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan kiinteät aineet erilleen ja suodos haihdutetaan. Otetaan eetteriin, liukenemattomat ainekset erotetaan uudelleen suodattamalla ja hydrokloridi saostetaan haihduttamisen jälkeen eetteripitoisella suolahapolla.

Sulamispiste: 120 - 122°C (asetoni/metanoli).

Esimerkki 6 5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/- e tyyli) - f talimidiini-hydrokloridi _________________ 3,81 g (15 millimoolia) N-(2-bromietyyli)-ftalimidia ja 6 g 3,4-dimetoksifenyylietyyli-N-metyyliamiinia kuumennetaan 10 tuntia refluksoiden 40 ml:ssa ksyleeniä. Tyhjössä haihduttamisen jälkeen !' · ' iäatu öljymäinen jäännös muunnetaan puhdistamatta halutuksi yhdisteeksi 61 694 16 pelkistämällä esimerkin Ib mukaisesti sinkkijauheella jääetikassa. Sulamispiste: 149 - 151°C.

Esimerkki 7 2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7propyyli)-3-fenyyli-f talimidiini__ 1,75 g (5,3 millimoolia) N-(3-bromipropyyli)-3-fenyyli-ftalimidiinia ja 2,06 g (10,6 millimoolia) 3,4-dimetoksifenyylietyyli-N-metyyli-amiinia kuumennetaan 10 tuntia refluksoiden 30 ml:ssa ksyleeniä. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan ja käsitellään kromatograafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metyylialkoholi = 19/1). Emäs saadaan sitkeäviskoosisena öljynä.

R^-arvo (kloroformi/metanoli = 19/1) : 0,4.

Esimerkki 8 3-fneyyli-5-kloori-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino7-propyyli)-1/2-bentsisotiatsoliini-l,1-dioksidi-hydrokloridi 1 2 3 g (9,3 millimoolia) N-(3-klooripropyyli)-3-fenyyli-5-kloori-l,2- 2 bentsisotiatsoliini-1,1-dioksidia, 3 g 3,4-dimetoksifenyylietyyli-N-metyyliamiinia ja spatelinkärjellinen kaliumjodidia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden liuoksessa, jossa on 30 ml dimetyyliformamidia ja 5 ml trietyyliamiinia. Sen jälkeen haihdutetana kuiviin, jäännös otetaan kloroformiin ja orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä. Kuivaamisen jälkeen haihdutetaan ja jäännös käsitellään kromatograafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 40/1). Saostamalla eetteripitoisella suolahapolla saadaan hydrokloridia amorfisena tuotteena.

R^-arvo (kloroformi/metanoli = 19/1) : 0,5.

C27H31C1N2°4S x HC1 <551/54

Lask.: C 58,8 H 5,60 N 5,10 S 5,80

Saatu: C 58,7 H 5,75 N 5,20 S 5,90 616 94

Esimerkki 9 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/-propyyli)-1,2-bentsisotiatsoliini-l,1-dioksidi-hydrokloridi_ a) 2-metyyli-4,5-dimetoksi-bentseenisulfokloridi 15,2 g:aan (0,1 moolia) 3,4-dimetoksi-tolueenia tiputetaan hitaasti samalla sekoittaen ja jäähdyttäen noin -10°C:ssa 23,2 g (0,2 moolia) kloorisulfonihappoa. Lisäyksen jälkeen annetaan lämmetä huoneen ' lämpötilaan ja sekoitetaan, kunnes kloorivedyn kehitys on lakannut.

Reaktioseos lisätään jäihin ja eronnut sulfokloridi uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin natriumbikarbonaattiliuok-- sella ja vedellä ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännöksenä saadaan jähmeä öljy, joka jäähdytettäessä jähmettyy.

R^-arvo (bentseeni) : 0,5.

b) 2-metyyli-4,5-dimetoksi-bentseenisulfonamidi 18 g (0,07 moolia) esimerkissä 9a saatua yhdistettä suspendoidaan 200 ml:aan väkevää ammoniakkia ja sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Erotetaan imulla, pestään vielä kerran vedellä, jolloin haluttu sulfonamidi saadaan kuivaamisen jälkeen amorfisena tuotteena. R^-arvo (bentseeni/asetoni = 1/1) : 0,6.

o) 5,6-dimetoksi-l,2-bentsisotiatsolin-3-oni-l,1-dioksidi 16 g (0,08 moolia) 2-metyyli-4,5-dimetoksi-bentseenisulfonamidia liuotetaan 500 mitään 5-prosenttista natriumhydroksidia, lisätään ' 39,6 g (0,25 moolia) kaliumpermanganaattia, ja kuumennetaan 2 tuntia kiehuttaen. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan seliitin läpi ja haluttu tuote saostetaan lisäämällä väkevää suolahappoa.

R^-arvo (bentseeni/asetoni = 3/1) : 0,2 - 0,4.

d) 5,6-dimetoksi-l,2-bentsisotiatsoliini-l,1-dioksidf 7 g (288 millimoolia) esimerkin 9c mukaisesti saatua yhdistettä ja 3,3 g (865 millimoolia) litiumalumiinihydridiä kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden 400 mlrssa tetrahydrofuraania. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan ylimääräinen litiumalumiinihydridi lisäämällä 18 61694 etyyliasetaattia, laimennetaan vedellä ja sen jälkeen lisätään 2 n suolahappoa, kunnes alumiinihydroksidisakka liukenee. Reaktioliuos uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan. Haihdutetaan tyhjiössä, jäännös jauhetaan eetterin kanssa ja erotetaan yhdiste imulla.

e) N-(3-klooripropyyli)-5,6-dimetoksi-l,2-bentsisotiatsoliini-l,1- dioksidi__ 2.4 g (10,5 millimoolia) esimerkissä 9d saatua yhdistettä liuotetaan seokseen, jossa on 14 ml 2,5-prosenttj.sta natriumhydroksidia ja 30 ml etanolia, lisätään 10 ml 3-bromi-l-klooripropaania ja kuumennetaan 8 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutetaan puoleen tilavuuteen, laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaanisen faasin kuivaamisen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan haluttu tuote sitkeäviskoosisena öljynä.

R^-arvo (kloroformi/metanoli = 19/1) : 0,8.

f) 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7“ propyyli)-1,2-bentsisotiatsoliinl-l,1-dioksidl-hydrokloridi_

Valmistetaan esimerkin 8 mukaisesti saattamalla N-(3-klooripropyyli)- 5.6- dimetoksi-l,2-bentsisotiatsoliini-l,1-dioksidi reagoimaan 3,4-dimetoksifenyylietyyli-N-metyyliamiinin kanssa.

Sulamispiste: 196 - 198°C (asetoni).

Esimerkki 10 5.6- metyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi a) 4,5-metyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino7-propyyli)-ftalimidi_ 3.5 g (18 millimoolia) 4,5-metyleenidioksi-ftaalihappoanhydridiä ja 4,5 g (18 millimoolia) 1-/3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyylimetyyli-aminq7_3-aminopropaania kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden 100 ml:ssa jääetikkaa. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan kloroformiin ja kloroformiliuos pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä. Natriumsulfaatilla v kuivaamisen jälkeen liuotin tislataan pois, jolloin saadaan haluttu 61 694 19 yhdiste amorfisena tuotteena.

Saanto: 4,8 g (63 % teoreettisesta)

Rf-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1) : 0,6.

b) 5,6-metyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi_

Liuokseen, joka sisältää 4,8 g (11 millimoolia) 5,6-metyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliaminq7-propyyli)-ftalimidia 40 mlrssa jääetikkaa, lisätään 5 g sinkkijauhetta ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Reaktion tapahduttua sinkkijauhe erotetaan kuumasta liuoksesta suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Sen jälkeen jäännös liuotetaan kloroformiin ja kloroformi-faasi ravistellaan kyllästetyn natriumkarbonaattiliuoksen ja veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä eetterpitoista suolahappoa. Hydrokloridin sulamispiste on 237 - 239°C.

Saanto: 1,5 g (30 % teoreettisesta)

Lask.: C 61,53 H 6,51 N 6,24 Cl 7,90

Saatu: C 61,50 6,49 6,24 7,85

Esimerkki 11 5,6-etyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi__ a) 4,5-etyleenidioksi-2N-(3-/S-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino7-propyyli)-ftalimidi_

Valmistetaan esimerkin 10a mukaisesti kondensoimalla 4,5-etyleenidi-oksi-ftaalihappoanhydridi 1-/^-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-metyyliamino/-3-amino-propaanin kanssa jääetikassa.

R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1) : 0,5.

616 9 4 20 b) 5,6-etyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino^-propyyli) -ftalimidiini-hydrokloridi__

Valmistetaan esimerkin 10b mukaisesti pelkistämällä 4,5-etyleenidi-oksi-2N- (3-/2- (3,4-dimetoksi) -fenyylietyyli-metyyliairu.no/-propyyli) -ftalimidi sinkkijauheella jääetikassa.

Sulamispiste: 208 - 210°C

Lask.: C 62,26 H 6,75 N 6,05 Cl 7,66

Saatu: 62,10 6,84 5,90 7,67.

Esimerkki 12 5,6-metyleenidioksi-2N-(3-/5-(3,4-raetyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyy-liamino7-propyyli) - f talimidiini-hydrokloridi_ a) 4,5-metyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7-pgopyyli)-ftalimidi 2,7 g (10 millimoolia) 4,5-metyleenidioksi-N-(3-klooripropyyli)-ftalimidia ja 1,8 g (10 millimoolia) 3,4-metyleenidiöksi-fenyylietyyli-N-metyyliamiinia liuotetaan 20 mitään klooribentseeniä, lisätään 2,8 g (20 millimoolia) jauhemaista kaliumkarbonaattia ja kuumennetaan 8 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen liuos suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös käsitellään kromatograafisesti piihappo-geel.illä (kloroformi/metanoli = 19/1) , jolloin saadaan pääjakeen haihduttamisen jälkeen haluttua yhdistettä 2,1 g (51 % teoreettisesta). R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1) : 0,6.

b) 5,6-metyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyliaminQ7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi

Valmistetaan esimerkin 10b mukaisesti pelkistämällä 4,5-metyleenidi-oksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7” propyyli)-ftalimidi sinkkijauheella jääetikassa.

Sulamispiste: 206 - 208°C.

Lask.: C 61,04 H 5,82 N 6,47 Cl 8,19

Saatu: 61,10 6,07 6,74 8,45 Ίο 616 94

Esimerkki 13 21 5.6- etyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)- fenyylietyyli- metyyliamino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi_ a) 4,5-etyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli- metyyliainino7-propyyli) -ftalimidi_

Valmistetaan esimerkin 12a mukaisesti saattamalla 4,5-etyleenidioksi-N-(3-klooripropyyli)-ftalimidi reagoimaan 3,4-metyleenidioksi-fenyyli-etyyli-N-metyyliamiinin kanssa klooribentseenissä kaliumkarbonaatin läsnäollessa.

Rf-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1) : 0,5.

b) 5,6-etyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli- metyyliamino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi_

Valmistetaan esimerkin 10b mukaisesti pelkistämällä 4,5-etyleenidi-oksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyliaminoj-propyyli) -ftalimidi sinkkijauheella jääetikassa.

Sulamispiste: 180 - 182°C.

Lask.: C 61,81 H 6,09 N 6,27 Cl 7,93

Saatu: 61,70 6,12 6,12 7,94

Esimerkki 14 5.6- dimetoksi-2N-(3- /2-0, 4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi a) 4,5-dimetoksi-2N-(3-^2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino_7-propyy li) - ftalimidi

Valmistetaan esimerkin 12a mukaisesti saattamalla 4,5-dimetoksi-N-(3-klooripropyyli)-ftalimidi reagoimaan 3,4-metyleenidioksi-fenyyli-etyyli-N-metyyliamiinin kanssa klooribentseenissä kaliumkarbonaatin läsnäollessa.

R^-arvo (kloroformi/metanoli = 19/1) : 0,7.

ti "!* ‘ f : ί*1" 22 61 694 b) 5,6-dimetoksi-2N- (3-/*2- (3,4-metyleenidioksi) - fenyylietyyli-metyyli-amino7-propyyli) -ftalimdiini-hydrokloridi_______

Valmistetaan esimerkin 10b mukaisesti pelkistämällä 4,5-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyliaminq7-propyyli)-ftalimidi sinkkijauheella jääetikassa.

Sulamispiste: 235 - 237°C.

Lask.: C 61,53 H 6,51 N 6,24 Cl 7,90

Saatu: 61,45 6,63 6,27 7,92

Esimerkki 15 5.6- etyleenidioksi-2-(3-{2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliaminq7- propyyli)-1,2-bentsisotiatsoliini-l,1-dioksidi-hydrokloridi_

Valmistetaan esimerkin 12a mukaisesti saattamalla N-(3-klooripropyyli)- 5.6- etyleenidioksi-1,2-bentsisotiatsoliini-l,1-dioksidi reagoimaan 3,4-dimetoksi-fenyylietyyli-N-metyyliamiinin kanssa.

R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1) : 0,6.

Esimerkki 16 3-metyyli-5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi_

Valmisetaan esimerkin 12a mukaisesti saattamalla 3-metyyli-5,6-di-metpksi-N-(3-klooripropyyli)-ftalimidiini reagoimaan 3,4-dimetoksi-fenyyli-etyyli-N-metyyliamiinin kanssa klooribentseenissä kaliumkarbonaatin läsnäollessa.

Sulamispiste: 135 - 136°C

Lask.: C 62,68 H 7,36 N 5,85 Cl 7,40

Saatu: 62,31 7,40 5,80 7,12

Esimerkki 17 5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyyli-isopropyyli-metyyli- amino/propyyli) - f talimidiini-hydrokloridi__ a) 4,5-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyyli-isopropyyli-metyyli-amino7-propyyli)-ftalimidi ____

Ct .. · ' ' 61694

Valmistetaan esimerkin 12a mukaisesti saattamalla 4,5-dimetoksi-N-(3-klooripropyyli)-ftalimidi reagoimaan 3,4-dimetoksi-fenyyli-iso-propyyli-N-metyyliamiinin kanssa klooribentseenissä kaliumkarbonaatin läsnäollessa.

Rf-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1) : 0,9.

b) 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyyli-isopropyyli-metyyli-amiuig/^^ropyyllJj^i^jJJunidiJ;^_______

Valmistetaan esimerkin 10b mukaisesti pelkistämällä 4,5-dimetoksi-2N- 3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyyli-isopropyyli-metyyliamino/-propyyli)-ftalimidi sinkkijauheella jääetikassa.

Sulamispiste: 183 - 185°C

Lask.: C 62,68 H 7,36 N 5,85 Cl 7,40

Saatu 62,50 7,42 5,92 7,30

Esimerkki 18 5,6-metyleenidioksi-2N-(2-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino/-etyyli)- ftalimidiini-hydrokloridi_ a) 4,5-metyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli- amino7~etyyli)-ftalimidi__

Valmistetaan esimerkin 10a mukaisesti 4,5-metyleenidioksi-ftaliihappo-anhydridistä ja 1-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-metyyliaminq7- 2-amino-etäänistä.

R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9:1) : 0,55.

b) 5,6-metyleenidioksi-2N-(2-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli- amino7-etyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi_

Valmistetaan esimerkin 10b mukaisesti pelkistämällä 4,5-metyleenidioksi-2N-(2-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliaming7-etyyli)-ftalimidi sinkkijauheella jääetikassa.

Rf-arvo (kloroformi/metanoli =9:1/ : 0,4.

Esimerkki 19 24 61 694 5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/- propyyli-ftalimidiini-hydrokloridi_ 5,3 g (0,02 moolia) 5,6-dimetoksi-N-(2-N-metyyliamino)-propyyli-ftalimidiinia, 4,0 g (0,02 moolia) 3,4-dimetoksi-fenyylietyylikloridia ja 4,2 g kaliumkarbonaattia kuumennetaan refluksoiden 5 tuntia 100 ml:ssa klooribentseeniä. Jäähdyttämisen jälkeen liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Raakatuote puhdistetaan kromatograa-fisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 19/1). Haihdutetut jakeet liuotetaan asetoniin ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä eetteripitoista suolahappoa.

Sulamispiste: 170 - 172°C.

Esimerkki 20 5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliaminq7-propyyli-ftalimidiini-hydrokloridl

Liuokseen, joka sisältää 3,0 g (15 millimoolia) 5,6-dimetoksi-ftalimidiinia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 0,5 g natrium-hydridiä ja lämmitetään sen jälkeen 30 minuuttia 80°C:ssa. Tämän jälkeen tiputetaan 8,5 g (30 millimoolia) 1-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-metyyliamino/-3-kloori-propaania liuotettuna 100 mitään dimetyyliformamidia ja kuumennetaan 7 tuntia 140°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään vettä ja ravistellaan useita kertoja kloroformin kanssa. Orgaaniset faasit kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Raakatuote puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä. Hydrokloridi saadaan seostamalla eetteripitoisella suolahapolla.

Sulamispiste: 170 - 172°C.

Esimerkki 21 5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/- propyyli) - f talimidiini-hydrokloridi__ 1,45 g (5 millimoolia) 2-bromimetyyli-4,5-dimetoksi-bentsoehappo-metyyliesteriä, 2,52 g (10 millimoolia) 1-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)- ** 25 61 694 etyyli-metyyliamino7-3-axninopropaania ja 3 g kaliumkarbonaattia kuumennetaan refluksoiden 4 tuntia 200 mlrssa metyyli-etyyliketöniä. Jäähdyttämisen jälkeen liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Raakatuote puhdistetaan kro-matgoraafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 19/1). Hydrokloridi saadaan saostamalla eetteripitoisella suolahapolla. Sulamispiste: 170 - 172°C.

Esimerkki 22 5,6-dimetoksi-2N-(3-/5-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliaminq7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi_ a) 1-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-metyyliaminq7-3-(l-imino-5,6- dimetoksi-ftalimidiini-2-yyli)-propaani_ 6,4 g (0,025 moolia) 2-syano-4,5-dimetoksi-bentsyylibromidia ja 6,3 g (0,025 moolia) 1-/5-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-metyyli-aminq^-3-amino-propaania kuumennetaan 6 tuntia refluksoiden 80 mlrssa etanolia. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä ja raakatuote käytetään puhdistamatta reaktiovaiheessa b).

Rf-arvo: (kloroformi/metanoli = 19/1) : 0,5.

b) 5,6-dimetoksi-2N-3-/5-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi 5 g 1-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-metyyliamino7-3-(1-imino-5,6-dimetoksi-ftalimidin-2-yyli)-propaania ja 11 g kaliumkarbonaattia kuumennetaan 8 tuntia refluksoiden seoksessa, jossa on 50 ml etanolia ja 80 ml vettä. Haihdutetaan tyhjiössä ja raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 19/1). Haihdutetuista jakeista saadaan vapaa emäs, joka saostetaan asetonista hydrokloridina eetteripitoisella suolahapolla.

Sulamispiste: 170 - 172°C.

,

Esimerkki 23 26 6 1 6 9 4 5.6- dimetoksi-2N-(3-/5-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyliamiini7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi

Liuokseen, joka sisältää 2,6 g (10 millimoolia) l-amino-3-/N-(5,6-dimetoksi-ftalimidiini).7-propaania ja 1,8 g (10 millimoolia) 2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-asetaldehydiä, lisätään 0,3 g palladium/hiiltä (10 %) ja johdetaan 4 tunnin aikana vetyä 5 atm paineessa ja lämpötilassa 50°C. Vedyn kulutuksen lakattua katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan tyhjiössä. Hydrokloridi saadaan saosta-malla eetteripitoisella suolahapolla.

Sulamispiste: 207 - 209°C.

Esimerkki 24 5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyliaminq7-propyyli)- ftalimidiini-hydrokloridi _

Liuokseen, joka sisältää 3,2 g (10 millimoolia) 3-/N-(5,6-dimetoksi-ftalimidiini7-propionialdehydi-dietyyliasetaalia ja 1,8 g (10 millimoolia) 3,4-dimetoksi-fenyyli-etyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia, lisätään 0,3 g palladium/hiiltä (10 %) ja johdetaan 4 tunnin aikana vetyä paineessa 5 atm ja lämpötilassa 50°C. Veden kulutuksen lakattua katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan tyhjiössä. Hydrokloridi saadaan saostamalla eetteripitoisella suolahapolla. Sulamispiste: 207 - 209°C.

Esimerkkien 19 - 24 mukaisesti valmistettiin vielä seuraavat yhdisteet: 2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi Sulamispiste: 146 - 148°C.

5.6- dimetoksi-2N-(3-/5-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyliamino7~propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi

Sulamispiste: 207 - 209°C.

27 61 694 5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-n-propyyliaminq7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi

Sulamispiste: 120 - 122°C (asetoni/metanoli).

5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)- fenyylietyy li-metyy liamino,7-etyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi

Sulamispiste: 149 - 151°C.

2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/propyyli)-3-fenyyli-ftalimidiini R^-arvo (kloroformi/metanoli = 19/1) : 0,4.

3-fenyyli-5-kloori-2N-(3-/2-(3#4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-aminq7-propyyli)-1,2-bentsisotiatsoliini-l,1-dioksidi-hydrokloridi R^-arvo (kloroformi/metanoli = 19/1) : 0,5.

5.6- dimetoks i-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/-propyyli)-1,2-bentsisotiatsoliini-l,1-dioksidi-hydrokloridi Sulamispiste: 196 - 198°C (asetoni).

5.6- metyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-aminq7-propyyli) -f talimidiini-hydrokloridi

Sulamispiste: 237 - 239°C.

< 5.6- etyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-aminq7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi

Sulamispiste: 208 - 210°C.

5.6- metyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi Sulamispiste: 206 - 208°C.

5.6- etyleenidioksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyli-aminq7-propyyli) -ftaimidiini-hydrokloridi

Sulamispiste: 180 - 182°C.

5.6- dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-metyleenidioksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino7propyyli)-f taiimi di ini-hydroklor idi

Sulamispiste: 235 - 237°C.

'7'.' 28 61694 5.6- etyleenidioksi-2-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyli-amino/-propyyli)-1,1-bentsisotiatsoliini-1,1-dioksidi-hydrokloridi R^-arvo (kloroformi)metanoli = 9/1) : 0,6.

3-metyyli-5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi Sulamispiste: 135 - 136°C.

5.6- dimetoksi-2N-(3-/5-)3,4-dimetoksi)-fenyyli-isopropyyli-metyyli-amino7-propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridi

Sulamispist: 183 - 185°C.

Esimerkki A

Tabletit, jotka sisältävät 100 mg 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/propyyli)-ftalimidiini-hydro-kloridia

Koos tumus:

Tehoaine 100,0 mg

Maitosokeri 50,0 mg

Polyvinyylipyrrolidoni 50,0 mg

Karboksimetyyliselluloosa 19,0 mg

Magnesiumstearaatti 1,0 mg 175,0 mg

Valmistusmenetelmät:

Tehoaine ja maitosokeri kostutetaan tasaisesti polyvinyylipyrrolidonin vesiliuoksella ja granuloidaan. Kuivaamisen jälkeen granulaatti sekoitetaan muiden aineiden kanssa ja seos puristetaan tavalliseen tapaan tableteiksi.

Esimerkki B

Lääkerakeet, jotka sisältävät 50 mg 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2- (3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7propyyli)-ftalimidiini-hydro-kloridia , 1 lääkerakeen ydin sisältää: ''k.

" ) 61 694 29

Tehoaine 50,0 mg

Maissitärkkelys, kuivattu 20,0 mg

Liukeneva tärkkelys 2,0 mg

Karboksimetyyliselluloosa 7,0 mg

Magnesiumsteraaatti 1,0 mg 80,0 mg

Valmistusmenetelmä:

Seos tehdään esimerkin A mukaisesti lääkerakeiden ytimiksi, jotka sen jälkeen rakeistetaan sokerilla ja arabikumilla.

Esimerkki C

Lääkepuikot, jotka sisältävät 150 mg 5,6-dimetoksi-2N- (3-/2- (3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino/propyyli)“ftalimidiini-hydro-

Koostumus:

Tehoaine 150,0 mg Lääkepuikkomassa 1550,0 mg 1700,0 mg

Valmistusmenetelmä:

Tehoaine sekoitetaan ja suspendoidaan tasaisesti sulatettuun lääke-puikkomassaan ja nestemäinen seos valetaan jäähdytettyihin lääke-puikkomuot teihin.

Esimerkki D

Suspensio, joka sisältää 250 mg 5,6-dimetoksi-2N-(3-/'2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliaminq7propyyli)-ftalimidiini-hydrokloridia pro 5 ml 100 ml suspensiota sisältää: 30 61 6 9 4

Tehoaine 5,0 g

Karboksimetyyliselluloosa 0,1 g p-hydroksibentosehappometyy1i- esteri 0,05 g p-hydroksibentsoehappopropyyli- esteri 0,01 g

Sokeri 10,0 g

Glyseriini 5,0 g

Sorbiittiliuos 70 % 20,0 g

Aromi 0,3 g

Tislattu vesi ad 100,0 ml

Valmistusmenetelmä: 70°:een lämmitettyyn tislattuun veteen liuotetaan sekoittaen p-hydroksibentsoehappometyyliesteriä ja -propyyliesteri sekä glyseriini ja karboksimetyyliselluloosa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja tehoaine lisätään sekoittaen ja dispergoidaan homogeeniseksi. Sokerin, sorbiittiliuokäen ja aromin lisäämisen ja liuottamisen jälkeen suspensio evakuoidaan samalla sekoittaen ilman poistamiseksi . 1 ml suspensiota sisältää 250 mg 5,6-dimetoksi-2N-(3-/2-(3,4-dimetoksi)-fenyylietyyli-metyyliamino7propyyli)-ftalimidiini-hydroklorldia_

Claims

31 61 694 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa substituoituja aryylialkyyliamiineja, joissa on verenpainetta ja sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus ja joiden kaava I on (pb^-’-nrOC R3 R? jossa R]_ on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä, I?2 on vetyatomi, klooriatomi tai metoksiryhmä, R3 on vetyatomi tai metoksiryhmä tai yhdessä ryhmän R2 kanssa mety-leenidioksi- tai etyleenidioksiryhmä, R4 ja R5, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomeja tai alempia alkyyliryhmiä, Rg on vetyatomi tai alempi alkoksiryhmä, R7 on alempi alkoksiryhmä tai yhdessä ryhmän Rg kanssa metyleenidi-oksi- tai etyleenidioksiryhmä, X on karbonyyli- tai sulfonyyliryhmä ja n on luku 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoaddi-tiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a.) yleiskaavan II mukainen yhdiste 61 694 32 H ^ | N-(CH,) -Z (II) R3 jossa R^, R2, R-j, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen fenyylietyyliamiinin kanssa Ryi _ Ry- ' J~X h-n-ch-ch9-\ 7 dii) I \=XR R5 7 jossa Ry, R_, R^ ja R_ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b. ) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R^ on vetyatomi ja X karbonyyliryhmä, pelkistetään yleiskaavan IV mukainen yhdiste 0 (CH2) 6 (IV) 1 O jossa R2' R3' R4' R5' R6' R7 n tarkol.ttavat samaa kuin edellä, tai c. ) yleiskaavan V mukainen ftalimidiini 33 61 694 ysX '* O T N-(CH2)n-N-H (V) R3 jossa R^, Ry Rj, X jän tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VI mukaisen aralkyyliyhdisteen kanssa // V R6 z-ch-ch2 -/ Q (VI) R5 R7 jossa R^, Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatorni, alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, tai d.) yleiskaavan VII mukainen lH-ftalimidiini H Rx (vii> UA/ R3 jossa Rl# R2' R3 X tar^oittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen alkyyliamiinin kanssa . >' 34 616 9 4 r4 1 f/ 5c 6 (viii) Z-(CH0) -N-CH-CH- -/ v) I \J(, R5 jossa R^, R^, Rg, R., ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, tai e. ) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on karbonyyliryhmä, yleiskaavan IX mukainen bentsyylihalo-genidi R1 *2^ 1 - Hai | (IX) R CN R3 jossa R^, R2 ja R^tarkoittavat sanaa kuin edellä, ja Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan X mukaisen amiinin kanssa R, _ H2N- (CH2) n-N-CH-CH2 (X) R5 R7 jossa R4' R5' R6/ *9 3a n tarkoittavat samaa kuin edellä , ja saatu 1-imino-ftali-midiini hydrolysoidaan, tai f. ) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X tarkoittaa karbonyyliryhmää, yleiskaavan XI mukainen bentsyy- lihalogenidi ·' · * · , 35 61 694 Ri Ro I D'CH ·Hal v co-y R3 jossa Rl·' R3 teloittavat sama. kuin edellä, Hal on kloori-, bromi- tai jodiatorni, ja Y on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi-, jodiatomi, metoksi- tai fenoksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan X mukaisen amiinin kanssa r4 ___ R6 H2N-(CH2)n-N-CH-CH2-^ (x) R5 R7 jossa R4·, R^, Rgj R^ ja n tarkoittavat^ samaa kuin edellä, tai g) yleiskaavan XIII mukainen ftalimidiini-aldehyldi H R, \ N - (CH ) ^-CHO (XIII) W^\x/ R3 j ossa R^, R2, R^, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali saatetaan reagoimaan katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa f4 H - N - CH - CH2-< (iii) RS _ ^ 36 6 1 6 9 4 jossa r4, R5, Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai h) yleiskaavan XIV mukainen karbonyyliyhdiste *6 R5 - CO - CH2-^ (XIV) R7 jossa R5, Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali tai ketaali saatetaan reagoimaan katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa yleiskaavan V mukaisen ftalimidiinin kanssa H Ri R2 Vf R4 I XN “ <CH2>n-N-H (V) R3 jossa Rl, R2, ^3» R4F X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa, mikäli menetelmillä a-h on saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 tarkoittaa vetyatomia, nämä alkyloidaan ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi. 37 6169 4 Förfarande för framställning av substituerade arylalkylaminer uppvisande blodtrycket och hjärtslagfrekvensen sänkande verkan, och som har den allmänna formeln I R3 5 7 där Rl avser en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en fenylgrupp, R2 avser en väteatom, en kloratom eller en metoxigrupp, R3 avser en väteatom eller en metoxigrupp eller tillsammans med gruppen R2 en metylendioxi- eller etylendioxigrupp, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, avser väteatomer eller lägre alkylgrupper, Rg avser en väteatom eller en lägre alkoxigrupp, R7 avser en lägre alkoxigrupp eller tillsammans med gruppen Rg en metylendioxi- eller etylendioxigrupp, X avser en karbonyl- eller sulfonylgrupp och n avser talet 2 eller 4 samt deras fysiologiskt lämpliga syra-additionsalter med oograniska eller organiska syror, kanne-t e c k n a t därav, att a) föreningen med den allmänna formeln li 38 61 6 9 4 II (II) *3 där R^, R2, R^, X och n avser detsamma som tidigare, och Z avser en avlägsnande grupp, säsom en klor-, brom- eller jodatom, en alkyl-, sulfonyloxi- eller aryl^ulfonyloxigrupp, bringas att reagera med fenylaminen med den allmänna formeln III f4 // \ U Ii-U-CH-CH2-V ^7 (III) ^5 R-j där R4, R , R^ och Ry avser detsamma som tidigare, eller b. ) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln I, där avser en väteatom och X en karbonylgrupp, reduceras föreningen med den allmänna formeln IV 0 f4 /TV’6 |] <CH2) n-M-ClI-CH2- < > (IV) 0 där R2, R-j, R4, R^, Rg, Ry och n avser detsamma som tidigare, eller c. ) en ftaliitridin ned den allmänna formeln V 39 61 694 H :<2>V< | K- (CII2)n-ii-n (V) R3 där R^, F^, R^, R^, X och n avser detsamma som tidigare, bringas att rcagera mod aralkylförcningen med den allmanna formeln VI // V Rg z-ch-ch2—C } (VI) 4 ^-=-^ r7 där Rj-, Ιίβ och R7 avser detsamma som tidigare, och Z avser en avlägsnande grupp, säsoin on klor-, bror.i- . -11 or ju.'atom, en alkylsulfonyloxf- eller arylsulfonyloxigrupp, eller d.) en lH-ftalimidin med den allmänna formeln VII H R R2 ^ VvX tvlI> PU" r3 där R^, R2, R3 och X avser detsamma som tidigare, bringas att reagera med alkylaminen med den allmänna formeln VIII f Z- (CII9) -N-CH-CH0 -{f N) 1 2λ=Α (V1II) R5 7 40 61 694 där R4, R5, Rg, R7 och n avser detsamma som tidigare, och 7, avser en avlägsnande grupp, säsom en klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloxi- eller arylsulfonyloxigrupp, eller e. ) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln I, där X avser en karbonylgrupp, en benzylhalogenid med den allmänna formeln IX R2\ ί1 te" R3 där Rl, R2 och R3 avser detsamma som tidigare, och Hai avser en klor-, brom- eller jodatom, bringar att reagera med en amin med den allmänna formeln X H2N-<cH2)n-^H-CH2-VQ^ (X) R5 \ ^ R7 där R4, R5, Rg, R7 och n avser detsamma som tidigare, och den erhällna 1-iminoftaliminen hydrolyseras, eller f. ) för framställning av sädana föreningar med den allmänna formeln I, där X avser en karbonylgrupp, en benzylhalogenid med den allmänna formeln XI R2 \ ^ ifv'3 - Hal I (XI) R3 där Rl, R2 och R3 avser detsamma som tidigare, Hai avser en klor-, brom-eller jodatom och 61 694 41 Y avser en avlägsnande grupp, säsom en klor-, brom-, jodatom, en metoxi- eller fenoxigrupp, bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln X H2N-(CH2,n-',V'CH2-^^ 6 W där R4, R5, Rg, Rη och n avser detsamma som tidigare, eller g. ) en ftalimidin-aldehyd med den allmänna formeln XIII H R (XIII) / - λ3 där R^f R2, R3, X och n avser detsamma som tidigare, eller dess acetal bringas att reagera i närvaro av katalytiskt aktiverat väte med en amin med del allmänna formeln III HVcH2~f^ 6 (III)
5 Ry där R4, R5, Rg och R7 avser detsamma som tidigare, eller h. ) en karbonylförening med den allmänna formeln XIV <XIV> där R5, Rg och R7 avser detsamma som tidigare, eller dess acetal eller ketal bringas att reagera i närvaro av katalytiskt aktiverat väte , med en ftalimid med den allmänna formeln V