FI94954B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsopyraanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsopyraanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94954B FI94954B FI884910A FI884910A FI94954B FI 94954 B FI94954 B FI 94954B FI 884910 A FI884910 A FI 884910A FI 884910 A FI884910 A FI 884910A FI 94954 B FI94954 B FI 94954B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- trifluoromethoxy
- compound
- dihydro
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
94954
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsopyraani-johdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen bentsopyraanijohdannaisen valmistamiseksi,
jolla on kaava I
r2 R3
V S
N
10 R1°H
'ΊΓ cH3 ^1 * 0 CH^ 15 jossa R1 on trifluorimetoksi; ja toinen ryhmistä R2 ja R3 on vety ja toinen on ryhmä, jolla on kaava a 0 -¾ tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava b tai c •i 25 /ΓΛ <^3 \ —/ (b) (c) 30 : sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja • · solvaattien valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat uudet bentsopyraanijohdannaiset omaavat antihypertensiivisen 35 vaikutuksen, joten niitä voidaan käyttää verenpainetaudin hoidossa.
• i 94954 2 EP-hakemusjulkaisussa 158 923 tuodaan esille kro-maaniluokkia, joilla on kuvattu olevan verenpainetta alentava vaikutus.
Myös FI-patenttijulkaisusta 73 675 tunnetaan lä-5 heistä kemiallista rakennetta olevia yhdisteitä, joilla tiedetään olevan verenpainetta alentava vaikutus. Tällainen tunnettu yhdiste on 6-kloori-3,4-dihydro-2,2-dimetyy-li-trans-4-(2-okso-l-pyrrolidinyyli)-2H-bentso[b]pyran-3- oli.
10 EP-hakemusjulkaisussa 158 923 ja FI-patenttijulkai suissa 73 675 esitetyissä yhdisteissä on bentsopyraaniren-kaan 6-asemassa elektroneja puoleensa vetävä ryhmä. Sitä vastoin esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavissa yhdisteissä bentsopyraanirenkaan 6-asemassa on trifluorime-15 toksiryhmä, joka on elektroneja luovuttava ryhmä.
Edellä esitetyn perusteella alan ammattilaiselle olisi mainitun tunnetun tekniikan perusteella ollut lähinnä ilmeistä, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa on substituenttina mainittu elektroneja luovuttava 20 ryhmä, olisi merkittävästi erilaiset biologiset ominaisuudet kuin vastaavankaltaisilla yhdisteillä, joissa on substituenttina mainittu elektroneja puoleensa vetävä ryhmä. Tämä olettamus merkittävästi erilaisista biologisista ominaisuuksista perustuu siihen, että erilaisen elektronira-25 kenteen omaavat ryhmät ovat kulloinkin erilaisessa elek-tronisessa vuorovaikutuksessa kohdereseptorin kanssa. Elektroneja puoleensa vetävien ja elektroneja luovuttavien substituenttien välisistä elektronisista eroista johtuen myös elektronisen vuorovaikutuksen stabiilisuus kohdere-30 septorin kanssa samoin kuin sitoutumisa££initeetti biolo-' giseen kohdereseptoriin olisivat kulloinkin erilaiset.
Hakijan käsityksen mukaan on pidettävä täysin yllättävänä, että edellä esitetystä, tunnettuihin yhdisteisiin nähden erilaisesta elektronirakenteesta huolimatta 35 kaikilla uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on samat edulliset terapeuttiset ominaisuudet.
·« I· I M.» l i t ft» 3 94954
Esillä olevan keksinnön edullisena näkökohtana ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on trifluorimetoksi ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä ryhmän, jolla on kaava b.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat asymmetrisiä, ja 5 siten ne voivat esiintyä optisten isomeerien muodossa.
Esillä oleva keksintö käsittää kaikki tällaiset isomeerit yksittäin ja seoksina, kuten raseemiset muunnelmat.
Kaavan I mukainen yhdiste on edullisesti pääasiallisesti puhtaassa muodossa.
10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I
mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja solvaattien valmistamiseksi on tunnusomaista, että
(A) saatetaan yhdiste, jolla on kaava II
15 hh2 CH-
20 J
jossa R* on trifluorimetoksi tai ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa trifluorimetoksiksi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
" Cl Y^c dii)
<CH2)o 0CH3 I 2 P
X
30 ·.: jossa X on kloori, bromi tai jodi; ja p on 1 tai 2; tai (B) saatetaan yhdiste, jolla on kaava II, jossa R* on trifluorimetoksi tai ryhmä tai atomi, joka voidaan muuttaa trifluorimetoksiksi, reagoimaan yhdisteen kanssa,
35 jolla on kaava IV
4 94954
Cu· 5 CHO V OCH3 tai (C) saatetaan yhdiste, jolla on kaava II, jossa Rj 10 on trifluorimetoksi tai ryhmä tai atomi, joka voidaan
muuttaa trifluorimetoksiksi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V
i jossa X on kloori, bromi tai jodi; ja valinnaisesti hajotetaan kaavan I mukaiset rasemaa-20 tit optisiksi isomeereiksi seuraavasti: a) saatetaan kaavan I mukainen rasemaatti reagoimaan optisesti puhtaan kiraalisen apuyhdisteen l-(l-naf-tyyli)etyyli-isosyanaatin tai a-metyylibentsyyli-isosya-naatin kanssa, jolloin muodostuu diastereomeerien seos, 25 b) erotetaan mainitut diastereomeerit fysikaalisin keinoin ja c) poistetaan kiraalinen apuyhdiste, jolloin saadaan kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeerit, ja/tai valinnaisesti muodostetaan farmaseuttisesti hyväk-30 syttävä suola tai solvaatti.
On erittäin edullista, että kaavojen II ja III mu- « ·» kaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan alkyloin-tiolosuhteissa, jolloin haluttujen sidosten muodostuminen helpottuu, esimerkiksi kuumentamalla kaliumkarbonaatin 35 läsnä ollessa.
• · 5 94954
Reaktioesimerkit ryhmän tai atomin muuttamiseksi Rj:stä R1:ksi ovat synteettisen kemian alalla yleisesti tunnettuja. Esimerkiksi, jos halutaan saada kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on trifluorietoksiryhmä, on mah-5 dollista muuttaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R* on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä, halutuksi tri-fluorietoksiryhmäksi poistamalla suojaus hydroksiryhmästä ja alkyloimalla hydroksiryhmä tunnetulla tavalla. Esimerkit suojausaineista ja niiden liittämisestä ja poistami-10 sesta ovat yleisesti tunnettuja.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet pystyvät muodostamaan happoadditiosuoloja terapeuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Happoadditiosuolat valmistetaan saattamalla sopivan kaavan I mukaisen yhdisteen 15 emäsmuoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa, edullisesti ylimäärän kanssa, sopivaa happoa, joka on orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä tai etanoli-dietyy1ieetteriseoksessa.
Näillä suoloilla, kun ne annetaan nisäkkäälle, on 20 samanlaiset tai parantuneet farmakologiset vaikutukset kuin vastaavilla emäksillä. Monissa tarkoituksissa on edullista antaa mieluummin suoloja kuin emäsyhdisteitä. Sopivia happoja näiden suolojen valmistamiseksi ovat mm. yleiset mineraalihapot, esim. hydrohalogeeni- tai fosfori-·; 25 happo; orgaaniset hapot, esim. askorbiini-, sitruunamai- to-, asparagiini- tai viinihappo; sekä hapot, jotka liukenevat kohtalaisesti ruumiin nesteisiin ja jotka antavat hitaasti vapautuvia ominaisuuksia niiden vastaaville suoloille, esim. pamoiinihappo tai parkkihappo tai karboksi-30 metyyliselluloosa. Edullinen suola on hydrokloridisuola.
.· Näin saatu additiosuola on kantaemäsyhdisteen funktionsa- • · - linen ekvivalentti niiden terapeuttisen käytön kannalta. Siten nämä additiosuolat kuuluvat tämän keksinnön suoja-piiriin, ja niitä rajoittaa vain se vaatimus, että suolo-35 jen muodostuksessa käytettävien happojen tulee olla terapeuttisesti hyväksyttäviä.
• · 94954 6
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä, ja niitä voidaan valmistaa tässä selostettavien menetelmien mukaisesti.
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yh-5 disteitä, tai niitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti tunnetuista yhdisteistä.
Synteesimenetelmä A kuvaa edullisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden hajottaminen opti-10 siksi isomeereiksi voidaan suorittaa siten, että saatetaan rasemaatti reagoimaan optisesti puhtaan rinnakkaisyhdis-teen, edullisesti l-(l-naftyyli)etyyli-isosyanaatin tai o-metyylibentseeni-isosyanaatin kanssa, jolloin muodostuu kahden diastereoisomeerin seos. Diastereomeerit erotetaan 15 sitten fysikaalisin keinoin, kuten kromatografialla tai kiteyttämällä. Kummallekin isomeerille suoritetaan reaktio kiraalisen rinnakkaisyhdisteen poistamiseksi, jolloin saadaan kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeerit.
Synteesimenetelmä B kuvaa kaavan I mukaisten edul-20 listen yhdisteiden hajottamista.
« ·· 7 94954
Synteesimenetelmä A
OCF3 OCF3 CH3 9CF3 0 Q -—► y V »V* Y Tcc, "n2 lämmitys lämmitys CH3 CH3
10 I
I lämmitys 15 CHj CH3 /“4“
* “3“3 /V
20 r UL·* τ 0 ^ r COvy^v/x.»'''® 1 II I CH K2C03 ·K1 3 ril Γ U 1 Jk 3 -► L 1 kCH3 lämmitys χ/ ^o^\ CH. n CH- ÖCO-CH- 3 - u 3 J <y-a X/°n »rX > ^ ^“γίν,Αγ.βί-^ 30 ϊ 0 kAcA™3 F3C0N^SV^VV'' °H CH3 013 0 ch3 , 94954
Synteesimenetelmä B
5 R
rock
10 3 H
tolueeni Γ0-OKvLcHj tolueeni cc-» J.CB3 ‘ I 6 i δθ s. (-) s· <+)
»o R
Cm o 1 'XsOP'K’V /"XCf-Ks CT, l* yj \ / CH3 N— Erotetaan 20 Ια)”.-*,3· K"2^* * kromatografialla _ 8 8
D HSiClj, EtjH
\ lämmitys
O
Cl» F,CO^
3 Ύΐί^Ι 3S* 4R
UAqJc”3 Jo)35· -59.5*. sp. -172-172r5*C ch3 4 4 9 94954
Kuten aikaisemmin mainittiin, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan verenpainetta alentava vaikutus. Siten ne ovat käyttökelpoisia verenpainetaudin hoidossa.
5 Esillä olevan keksinnön avulla saadaan farmaseutti nen koostumus, joka käsittää tämän keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen. Erityisesti esillä olevan keksinnön avulla saadaan verenpainetta alentava farmaseuttinen koostumus, 10 joka käsittää verenpainetta alentavan määrän keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen.
Koostumukset valmistetaan edullisesti suun kautta annettaviksi. Ne voidaan kuitenkin valmistaa myös muita 15 antamistapoja varten, esimerkiksi ne voidaan antaa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle sydämen vajaatoiminnasta kärsiville potilaille.
Jotta annettavat annokset olisivat yhtenäisiä, on edullista, että koostumus on yksikköannosmuodossa. Sopivia 20 yksikköannosmuotoja ovat tabletit, kapselit ja jauheet annosjauhepusseissa tai pienissä lääkepulloissa. Tällainen yksikköannosmuoto voi sisältää 0,1 - 100 mg keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä ja edullisesti 2 - 50 mg.
Vielä edullisemmat yksikköannosmuodot sisältävät 5 - 25 mg *: 25 keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä. Keksinnön mukai- m sesti saatavat yhdisteet voidaan antaa suun kautta annoksena, joka on noin 0,01 - 100 mg/kg, edullisesti 0,1 -10 mg/kg. Tällaiset koostumukset voidaan antaa 1-6, yleisemmin 1-4 kertaa päivässä.
30 Koostumukset voidaan formuloida tunnettujen apuai- ; neiden, kuten täyteaineen, hajottavan aineen, sideaineen, liukuaineen, makua antavan ja vastaavan aineen kanssa. Ne formuloidaan tunnetulla tavalla.
Seuraavat esimerkit lisävalaisevat tätä keksintöä.
• « 10 94954
Esimerkki 1 p-trifluorimetoksifenolin valmistus p-trifluorimetoksianiliinia (49,60 g) lisättiin nopeasti tipoittain voimakkaasti sekoitettuun 9N rikki-5 hapon vesiliuokseen (500 ml) 40 °C:ssa. Seosta kuumennettiin kiinteän aineen liuottamiseksi, sitten se jäähdytettiin 0 °C:seen. Hienoon valkoiseen suspensioon lisättiin vähitellen liuos, jossa oli natriumnitriittiä (19,46 g, 50 ml:ssa vettä), kunnes saatiin välitön positiivinen KI/-10 tärkkelys -koetulos. Tämä kylmä liuos, jossa oli diatso-niumsuolaa, lisättiin nopeasti tipoittain 9N rikkihapon vesiliuokseen (500 ml), 110 °C:ssa. Sekoittamista ja kuumennusta jatkettiin 2,5 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin 10 °C:seen ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 500 ml).
15 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, sitten flash-kromato-grafioitiin Si02:lla, käyttäen eluenttina dietyylieetteriä, ja näin saatiin 35,0 g haluttua fenolia vaalean ruskeana öljynä, öljy tislattiin (kp. * 75 - 80 °C paineessa 20 20 torr), jolloin saatiin keltaista nestettä.
NMR (CDC13): δ 5,06 (1H, s), 6,83 (2H, d, J - 9,2), 7,11 (2H, d, J = 9,2Hz)
Esimerkki 2 l-[(1,l-dimetyyli-2-propynyyli)oksl]-4-(trifluori-•j 25 metoksi)bentseenin valmistus
Liuokseen, jossa oli p-trifluorimetoksifenolia (30,69 g) ja 2-metyyli-2-kloori-3-butyyniä (53,00 g) kuivassa asetonitrllllssä (350 ml), lisättiin kaliumjodidia (14,30 g) ja sen jälkeen kaliumkarbonaattia (95,25 g).
30 Tätä reaktioseosta kuumennettiin 70 - 80 °C:ssa neljä päi- V. vää ja sitten se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suo- * « datettiin seliitin läpi. Saostuma pestiin dikloorimetaa-nilla ja pesuvedet lisättiin asetonitriiliin. Orgaaniset aineet haihdutettiin tyhjössä ja öljy otettiin talteen 35 250 ml:aan dikloorimetaania. Orgaaniset aineet pestiin ve- • 1 11 94954 dellä (2 x 100 ml) ja laimealla natriumtiosulfaatin vesi-liuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäi jäljelle tummaa ruskeanoranssia öljyä. Suorittamalla flash-kromatogra-5 fiointi S102:lla, käyttäen heksaania ja Et20:ta (5/1), saatiin 34,73 g puhdasta tuotetta.
NMR (CDC13) 6 1,64 (6H, s), 2,60 (1H, s), 7,05 - 7,30 (4H, m)
Esimerkki 3 10 2,2-dimetyyli-6-( trif luorimetoksi )-2H-l-bentsopy- raanin valmistus
Liuosta, jossa oli l-[(l,l-dimetyyli-2-propynyyli)-oksi)-4-trifluorimetoksibentseeniä (16,25 g) 60 ml:ssa ki-noliinia, kuumennettiin 175 °C:seen kaksi tuntia. Liuos 15 jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, sitten lisättiin eette riä (250 ml). Tätä seosta sekoitettiin 15 minuuttia, ja sitten dekantoitiin eroon saostuneesta tervasta. Eetteri-liuos pestiin IN suolahapon vesiliuoksella (3 x 200 ml), sitten vedellä (1 x 200 ml) ja kuivattiin (K2C03). Suoda-20 tettu eetteriliuos haihdutettiin ja flash-kromatografioi- tiin Si02:lla, käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaat-tia (5/1), jolloin saatiin 13,92 g (85 %) haluttua bisyk-listä yhdistettä.
2,2-dimetyyli-6-( trif luorimetoksi )-2H-l-bentsopy-25 raanin vaihtoehtoinen valmistus
Liuosta, jossa oli l-[(1,l-dimetyyli-2-propynyyli)-oksi]-4-trifluorimetoksibentseeniä (29,05 g) 100 ml:ssa klooribentseeniä (kp. « 132 °C), kuumennettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 30 ja liuotin poistettiin tyhjössä, öljyinen jäännös flash-kromatografioitiin Si02:lla, käyttäen eluenttina heksaani/-etyyliasetaattia (5/1), ja näin saatiin 19,72 g haluttua bisyklistä yhdistettä.
NMR (CDCI3) δ 1,42 (6H, S), 5,67 (1H, d, J - 10Hz), 6,28 35 (1H, d, J * 10Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,5Hz), 6,83 (1H, d, J - 2H), 6,94 (1H, dd, J - 5,5Hz, 2Hz) •« 12 94954
Esimerkki 4 la, 7b-dihydro-2,2-dimetyyli-6 - (tri f luorimetoksi) -2H-oksireno-[c][13-bentsopyraanln valmistus
Liuokseen, jossa oli 2,2-dimetyyli-6-trifluorime-5 toksi-2H-l-bentsopyraania (14,37 g) dikloorlmetaanissa (40 ml) 0 °C:ssa, lisättiin liuos, jossa oli m-kloori-peroksibentsoehappoa (mCPBA) (14,22 g) dikloorlmetaanissa (160 ml) ja lisäys suoritettiin tipoittain. Kun lisäys oli suoritettu jäähaude poistettiin ja lämpötilan annettiin 10 nousta hitaasti 15 °C:seen, samanaikaisesti sekoittaen 18 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja saostuma pestiin dlkloorimetaanllla (50 ml). Yhdistetty suodos pestiin 25 % natriumtiosulfaatin vesiliuoksella (2 x 100 ml) ja 50 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 100 ml), kuivat-15 tiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä.
Oranssi öljy flash-kromatografioltiln Si02:lla, käyttäen eluenttina heksaani/eetteriä (4/1), ja näin saatiin 13,36 g epoksidia vaalean keltaisena öljynä, joka kiinteytyi seisoessaan.
20 NMR (CDC13) δ 1,25 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,49 (1H, d, J - 4Hz), 3,86 (1H, d, J - 4Hz), 6,78 (1H, d, J - 8,5Hz), 7,11 (1H, dd, J - 8,5Hz ja 2Hz), 7,22 (1H, d, J - 2Hz) Esimerkki 5 trans-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6-(tri-. 25 fluorimetoksi)-2H-l-bentsopyran-4-amiinin valmistus
Liuokseen, jossa oli la,7b-dihydro-2,2-dimetyyli- 6-(trifluorimetoksi)-2H-oksireno-[c][1]-bentsopyraania (6,18 g) absoluuttisessa etanolissa (30 ml), 0 °C:ssa, lisättiin ammoniumhydroksidia (45 ml). Reaktioseos suljet-30 tiin kumiväliseinällä ja sekoitettiin neljä päivää. Reak-:1 tioseos haihdutettiin tyhjössä etanolin ja veden poistami- seksi ja öljy otettiin talteen dikloorimetääniin, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös flash-kromatografioitiin Si02:lla, käyttäen eluenttina 35 dikloorimetaani/metanolia (5/1), jolloin saatiin aminoal- • · 13 94954 koholl, sp. 176 - 182 °C (hajaantuu), joka uudelleen kiteytettiin kloroformista.
Kaksi edellistä reaktiota suoritettiin samanaikaisesti ja näin saatiin 8,95 g tuotetta.
5 NMR (DMSO-d6) 6 1,07 (3H, s), 1,35 (3H, s), 3,20 (1H, d, J - 9,2Hz), 3,52 (1H, d, J - 9,2Hz), 6,76 (1H, d, J -9Hz), 7,08 (1H, dd, J = 9Hz, 1,5Hz), 7,51 (1H, d, J « 1,5Hz)
Esimerkki 6 10 trans-2-[2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6- (trifluorimetoksi)-4H-l-bentsopyran-4-yyli]-2,3-dihydro-lH-isolndolin-l-onin valmistus
Liuokseen, jossa oli trans-2,3-dihydro-2,2-dimetyy-li-3-hydroksi-6-(trifluorimetoksi)-2H-l-bentsopyran-4-15 amiinia (13,86 g) ja metyyli-2-formyylibentsoaattia (9,03 g) 200 ml:ssa kuivaa metanolia, lisättiin 120 ml 0,5M liuos, jossa oli sinkkikloridi-natriumsyanoboorihyd-ridiä (0,06 mol kumpaakin) kuivassa metanolissa. Tunnin kuluttua seos lämmitettiin 50 - 55 °C:seen ja pidettiin 20 siinä, samanaikaisesti sekoittaen 14 tunnin ajan.
Jäähdytetty reaktioseos tukahdutettiin 120 ml:11a kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja metanoli poistettiin tyhjössä. 120 ml vettä lisättiin jäännökseen, joka uutettiin sitten dikloorimetaanilla (3 x 200 ml).
25 Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (2 x 300 ml), kuivattiin K2C03:lla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi harmahtavan valkoista kiinteää ainetta.
Tämä kiinteä aine liuotettiin 500 ml:an kuumaa to-lueenia; seosta kuumennettiin sitten palautusjäähdytysläm-30 pötilassa 4-5 tuntia. Liuos jäähdytettiin sitten ja valkoinen saostuma alkoi muodostua. Seosta jäähdytettiin 0 °C:seen 0,5 tuntia, jona aikana muodostui paksu massa valkoisia kiteitä. Kiteet otettiin talteen tyhjösuodatta-malla, pestiin heksaani/tolueenilla (4/1) ja kuivattiin 35 tyhjössä, jolloin saatiin 18,30 g (93 %) analyyttisesti 1 14 94954 puhdasta tuotetta valkoisena hiutalemaisena kiinteänä aineena, sp. 212 - 213 °C.
trans-2-[2,3-dlhydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6-(trifluorimetoksi)-4H-l-bentsopyran-4-yyli] -2,3-dlhydro-5 lH-lsoindol-l-onin vaihtoehtoinen valmistus
Liuokseen, jossa oli trans-2,3-dihydro-2,2-dimetyy-li-3-hydroksi-6-(trifluorimetoksi)-2H-l-bentsopyran-4-amiinia (3,85 g) ja metyyli-2-bromimetyylibentsoaattia (3,11 g) kuivassa asetonitrillissä (80 ml), lisättiin ka-10 liumjodidia (1,13 g), sitten kaliumkarbonaattia (jauhe maista, 5,63 g). Reaktioseosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa yksi tunti, sitten kuumennettiin 75 - 80 °C:ssa öljyhauteella 24 tuntia. Jäähdytetty seos tyhjösuodatettiin seliitin läpi. Saostuma pestiin etyyli-15 asetaatilla (75 ml), ja suodokset yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin (175 ml), pestiin vedellä (2 x 100 ml), sitten 25 % nat-riumtiosulfaatin vesiliuoksella (2 x 100 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Syntynyt 20 öljy kiteytettiin dikloorimetaani/etyyliasetaatista (5/1).
Kiteet otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu yhdiste 48 % saannolla, sp. 212 - 213 eC.
NMR (DMS0-d6) δ 1,24 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,91 (1H, le-25 veä), 4,06 (1H, leveä d), 4,48 (1H, leveä d), 5,24 (1H, leveä s), 5,77 (1H, d, J - 5,8Hz), 6,70 (1H, leveä s), 6,92 (1H, d, J - 8,9Hz), 7,17 (1H, dd, J - 8,9Hz ja 2,6Hz), 7,50 - 7,66 (3H, m), 7,78 (1H, d, J - 7,5Hz)
Analyysi: 30 Lasketut arvot: C 61,07; H 4,61; 3,56 . Saadut arvot: C 60,92; H 4,87; 3,35 is 94954
Esimerkki 7 trans-N-[2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6-(trifluorimetoksi )-4H-l-bentsopyran-4-yyli] -2-furankarbok-siamidin valmistus 5 Liuokseen, jossa oli trans-2,3-dihydro-2,2-dimetyy- li-3-hydroksi-6-(trifluorimetoksi)-2H-l-bentsopyran-4-amiinia (3,40 g) ja trietyyliamiinia (8,14 ml) dikloorime-taanissa (60 ml) 5 °C:ssa, lisättiin 2-furoyylikloridia (1,30 ml) tipoittain pipetin avulla. 10 minuutin kuluttua 10 jäähaude poistettiin ja reaktiota sekoitettiin ja lämpötilan annettiin kohota ympäristön lämpötilaan. TLC osoitti 2,5 tunnin kohdalla, että reaktio oli päättynyt, ja seoksen tilavuutta lisättiin lisäämällä 60 ml dikloorimetaa-nia. Orgaaniset aineet pestiin 0,1N HCl:n vesiliuoksella 15 (2 x 80 ml), 50 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 80 ml) ja vedellä (1 x 80 ml), kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, öljyinen jäännös flash-kromatografioitiin Si02:lla, käyttäen eluenttina dikloori-metaani/etyyliasetaattia (8/1), jolloin jäi väritöntä öl-20 jyä. Haluttu yhdiste kiteytettiin eetteri/heksaanista (1/1), jolloin saatiin valkoisia neulamaisia kiteitä, sp.
146 - 147 °C, saanto 50 %.
NMR (DMS0-d6) δ 1,16 (3H, s), 1,39 (3H, s), 3,74 (1H, dd, J - 5,9Hz ja 9,8Hz), 4,95 (1H, t, J = 9,3Hz), 5,65 (1H, 25 d, J = 6Hz), 6,64 (1H, m), 6,86 (1H, d, J - 9Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,6Hz), 7,14 (1H, dd, J - 9Hz ja 2,6Hz), 7,17 (1H, d, J - 2,6Hz), 7,86 (1H, s), 8,73 (1H, d, J - 9Hz) Analyysi:
Lasketut arvot: C 54,99; H 4,34;N 3,77 30 Saadut arvot: C 54,79; H 4,67;N 3,71 . Seuraavat esimerkit valaisevat tämän keksinnön mu- t kaisten yhdisteiden hajottamista optisiksi isomeereiksi.
« K 94954
Esimerkki 8 ( + )- ja (-)-(trans)-[l-(1-naftalenyyli)etyyli]kar-bamiinihappo-4-(1,3-dihydro-l-okso~2H-lsoindol-2-yyli)- 3,4-dihydro-2,2-dlmetyyli-6-(trlfluorimetoksl)-2H-bentso-5 pyran-3-yyliesterin valmistus
Liuosta, jossa oli trans-2-[2,3-dihydro-2,2-dime-tyyli-3-hydroksi-6-(trifluorimetoksi)-4H-l-bentsopyran-4-yyli)-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onia (8,53 g) ja (S)-(+)- l-(1-naftyyli)etyyli-isosyanaattia (5,15 g) kuivassa to-10 lueenissa (275 ml), kuumennettiin 110 - 115 °C:ssa 24 tuntia. Jäähtynyt seos haihdutettiin tyhjössä, flash-kromato-grafioitiin silikageelillä (1 kg), käyttäen eluenttina di-kloorimetaani/heksaani/etyyliasetaattia (6/6/1), ja näin saatiin seuraavaa: a) 4,74 g diastereomeeria A, b) 3,75 g 15 kummankin diastereomeerin seosta ja c) 4,20 g diastereomeeria B.
Puhdas diastereomeeri A): lasi [a]£5 - +2,0°, c 1 1, CHC13 NMR (CDClj): δ 1,25 (3H, d), 1,33 (3H, s), 1,42 (3H, s), 4,09 (1H, AB d, J - 16,4Hz), 4,59 (1H, AB d, J = 16,4Hz), 20 5,12 (NH, d, J = 8,2Hz), 5,20 (1H, d, J - 10,5Hz), 5,33 (1H, m), 5,76 (1H, d, J - 10,5Hz), 6,78 (1H, d, J -3,0Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,9Hz), 7,07 (1H, dd, J - 8,9Hz ja 3,0Hz), 7,38 - 7,60 (7H, m) ja 7,70 - 8,00 (4H, m)
Puhdas diastereomeeri B): lasi, [a]jj5 » -38,0°, c 1, CHC13 25 NMR (CDC13): δ 1,40 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (3H, d, J - 7,0Hz), 3,96 (1H, AB d, J - 16,3Hz), 4,40 (1H, AB d, J « 16,3HZ), 5,23 (1H, d, J - 10,6Hz), 5,25 (NH, d), 5,39 (1H, m), 5,76 (1H, d, J 1 10,6Hz) ja 6,68 - 7,87 (14H, sarja m:ssä) 30 Lisäksi tämä koe toistettin käyttäen (S)-(-)-a-me- : tyylibentsyyli-isosyanaattia kiraalisena rinnakkaisyhdis- »· teenä. Puhdistetut ja erotetut diastereomeerit kiteytettiin diffundoimalla heksaania etyyliasetaattiliuokseen.
• I
17 94954
Esimerkki 9 (-)-3S,4R-trans-2-[2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-6-(trifluorimetoksi)-4H-l-bentsopyran-4-yyll]- 2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onin valmistus 5 Liuokseen, jossa oli (-)-(trans)-[l-(l-naftalenyy- 1i)etyyli]karbamiinihappo-4-(1,3-dihydro-1-okso-2H-isoin-dol-2-yyli)-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-( trifluorimetoksi )-2H-l-bentsopyran-3-yyliesteriä, diastereomeeriä B, (5,86 g) dikloorimetaanissa (150 ml) huoneenlämpötilassa, 10 lisättiin trietyyliamiinia (3,49 ml), sen jälkeen tipoit-tain trikloorisilaania (2,53 ml). Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6 tuntia, sitten sitä lämmitettiin 40 °C:ssa 18 tuntia. Jäähtynyt seos tukahdutettiin 140 ml:11a 2M ammoniumhydroksidin vesiliuosta. Tätä seosta 15 sekoitettiin 30 minuuttia. Seokseen lisättiin seliittiä, ja sitten se suodatettiin. Saostuma laitettiin kolviin ja pestiin hyvin, ravistaen dikloorimetaanilla (100 ml). Tämä seos suodatettiin ja suodokset yhdistettiin erotussuppi-loon. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (K2C03) 20 ja haihdutetttiin tyhjössä. Jäännös flash-kromatografioi-tiin silikageelillä, käyttäen eluenttina etyylieetteri/-heksaania (4/1). Haluttu tuote kiteytettiin heksaani/etyy-lieetteristä (2/1), sp. 172 - 172,5 °C.
[a] jj5 - 59,50°, c = 1, CHC13 .. 25 Tämän tuotteen NMR on pääasiallisesti sama kuin esimerkin 6 tuotteen NMR.
Farmakologiset tiedot
Urospuolisia, Okamoto-Aoki -rottia (SHR), joilla oli luonnostaan korkea verenpaine ja jotka painoivat 30 250 - 400 g, nukutettiin halotaanilla. Niiden vasemmat ; reisivaltimot ja suonet kanyloitiin oikean kokoisilla po- lyeteeniputkilla (i.d. 0,023", o.d. 0,038"). Kukin eläin laitettiin Bollmanin häkkiin ja häntä sekä kaksi putkea laitettiin yhdessä päädyssä olevan reiän kautta ulos hä-35 kistä. Häntä teipattiin tarkasti jäykkään kumilevyn, jotta 1 m 18 94954 rotta el päässyt kääntymään häkissään ja siirtämään putkia palkoiltaan. Reisivaltimon putki liitettiin Stathamin paineanturiin, joka puolestaan kytkettiin polygraafiln valti-mopalneen ja sykenopeuden tallentamiseksi. Sykenopeus kat-5 sottiin sydämen lydntinopeudeksi.
Kun verenpaine oli tasaantunut (tavallisesti 2 tuntia anestesia lopettamisesta), standardi-agonisteja ruiskutettiin suonensisäisesti. Annetut annokset olivat: isoproterenol! 0,5 pg/kg, adrenaali 2,0 pg/kg, tyramiini 10 200 pg/kg ja angiotensiini-I 0,25 pg/kg. Agonistit annet tiin mielivaltaisessa järjestyksessä, paitsi että tyramii-nia ennen ei koskaan annettu isoproterenolia, koska tyra-miinin vaikutus tuntui heikenneen, mikäli sitä ennen oli ruiskutettu isoproterenolia. Verenpaineelle annettiin 15 riittävästi aikaa palautua ennen ruiskeen antamista vallinneeseen tilaan, ennen kuin yhdiste annettiin vatsahuuhtelun avulla. Lääkkeen antamishetki merkittiin aikana nolla. Sydämen lyöntinopeus ja verenpaine tallennettiin 5, 10, 14, 30, 45 ja 60 minuutin kohdalla ja kerran tunnissa 20 siitä eteenpäin neljän tunnin aikana lääkkeen antamisesta. Yksi tunti ja kaksi tuntia lääkkeen antamisen jälkeen, annettiin antagonisteja jälleen ruiskeena, samana konsen-traationa ja samassa järjestyksessä kuin seuranta-aikanakin.
25 Kunkin yhdisteen verenpaineen pudotuksen maksimi- keskiarvoa verrattiin ennen käsittelyä saatuihin seuranta-arvoihin ja ne ilmaistiin prosentuaalisena verenpaineen alenemana.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa yksinään 30 tai diureettien, kuten hydroklooritiantsidin, tai 6-sal-.· paajan, kuten propanololin tai setamololin kanssa, sopi vassa yksikköannosmuodossa.
• · 19 94954 j us w # ++ 7 + S “ ---ί ί I r G % o o .e .c •rl . (ϋ χ Ο Ο
g C- +> « rt M A
m o*-» -H C ή ch rt rt
Ϊ C < C .. r-l ..rH C rH CrH
C h x;rtj3rt-->H --.-i <1> " .. £ +3 -3-T3 A rt A rt i—I +> tn JO nrtNTi rt G Λί >? e- . o» .*· ^ On) t-3 oo oo S e» G β > 2 ++T + Q) Ή _______ CT ---
C G
-H 0) >i KO
rt g I «-H
n :rt trt tl) +> C <0 X +> G · (1) -H +> 'O C -4 ^ (A fli ^ en tn -h i-3 >-i-h »n to =4 «o
d) h to m ή g «O « ^· CO
> ------ rt c* _ o g ^ m co e- e* g Λ * i i i i +| — JP ^--1-1-1-1- +j S Ä ΐ ΐ Λ ί s ου o o o o «*» \ \ 3; m rt rt ra "5 ei. m <3 bO C-IC-HCt-ICt-l
•H \ / \ QJ ^ 2g r-l ··-H ··-H
(0 '_ / ' G * .era.ert.crt.cra Z —A O -rl tn e rvu ΝΌ G „ / \ / (0 M 5
S *' )—( & S S S a S
S /H § J__? 11
tn \ / n Γ KA
•rl \ _ / 1) +> M
O V - / > I -rl >1 ft B
A r-t’ -h »H t> r _ _ T, ei tn :rt tl) > B S? S 2 S? * w .* -p 2 E B 2 2 5 • G ___;__ a) tn -h s n v to eo
Ifl__
3 bO I
ε £ g 3 * « bo 2 2 in o 2 H e P ra rt o ·- ·' «s tn -P S o o o G I-. -..... .
rt ; : rt z - rt
* + -H -H
„ o +> M
. U ID
+ f IΪ z_ « e* -S
CM g £ ft K rf g __" rt : 6 n ~ »4
B U
20 94954 J . t 2 2 2 to ω 2R + + + + +
CO II I
3 JS «£ CO x
fl) Ο · Μ Ο ·ι-Ι O
£v jj X C MJd CM X
M *> CO M (0 CO Ή Id Cfl
o ·Η C M B 03 C M 6 "O CM
C C ·· M X .. M x ·· iH
•H · C Ä « U1 ΟΛ B OO JC CO
+J 0) ;Q —1 Ό <f X ΙΤ\·Ό ΓΟ X -O' Ό CX >ί in m σι t- —· «3(0 <p 5Τ 3* *? 5? >1 S + + + + ♦ H — I - - - - - - - - - e -n ^ <D -H Sd
g W -H
sd :(0 +» •O X >i C · >i -H H O C « n co o» w w <u »q >i-h 2 2 ** 2 _ W -H MH g n ^ ^ n A 00 N N «n Λ *??TT *? ? ----1-1-1-1- X X 00 JO CO cd
O O ·Μ O »M rH
X X C'-IX CM M
ho co co m to a ι-t co co
0) ** a CM C,M BO C M B Ό CO
C · *** "M -·Μ Λ ·· M f ·· X
.-im e rojoeomoj: co o o joo
rt J2 » H-ouvo-iJiuvo ro X ro X
C-nJ E A « Λ Λ tO
es 7 T ί T T ·? 0) — __ 14 I h.
0) 4-1 ??
> I ·Η >, Oj S
J? ^ ξ ε e* O to m W sd (1) ^ e e^· 00 t» t»
w^+»s:=s S 5 S
e 2 ao <« to »ei ίί 3 3 ia (t 3 « « eo ia g W 4J ^ β e Z _ + 0^1 ro V^**· «e * /e + o-ö 2
: (n 'z_ S
ps X ΙΛ 6 n — Oi os o ·«
Claims (4)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbart bensopyranderivat med formeln I 5 R2 R3 N / N ίο Jrc*3 m “3 väri R1 är trifluormetoxi; och den ena av grupperna R2 och R3 är väte och den andra är gruppen med formeln a 15 o II V // (a) 20 eller R2 och R3 tillsammans bildar en grupp med formeln b eller c O ·; 25 W (b) )-( '«> t>° c>° samt farmaceutiskt godtagbara salter och soivat därav, 30 kännetecknat därav, att man (A) omsätter en förening med formeln II • « NH2 ” χώ·”». : CH3 • < 25 94954 väri Rj är trifluormetoxi eller en grupp eller atom som kan överföras till trifluormetoxi, med en förening med formeln 111 Cu° (m) (CH ) 0CH3 I 2 p X 10 väri X är klor, brom eller jod; och p är 1 eller 2; eller (B) omsätter en förening med formeln II, väri r| är trifluormetoxi eller en grupp eller atom som kan överföras till trifluormetoxi, med en förening med formeln IV 15 CHO V0CH3 20 eller (C) omsätter en förening med formeln II, väri Rj är trifluormetoxi eller en grupp eller atom som kan överföras till trifluormetoxi, med en förening med formeln V 25 i ύί 1 30 :.: väri X är klor, brom eller jod; och * · · valfritt uppdelar racemat med formeln I till optis-ka isomerer pä följande sätt: a) ett racemat med formeln I omsätts med en optiskt 35 ren chiral hjälpförening 1-(1-naftyl)etylisocyanat eller „ 94954 2d α-metylbensylisocyanat, varvid bildas en blandning av di-astereomer, b) nämnda diastereomer separeras medelst fysikalis-ka medel och 5 c) den chirala hjälpföreningen avlägsnas, varvid erhälls enantiomererna av föreningar med formeln I, och/-eller valfritt bildas ett farmaceutiskt godtagbart salt eller soivat. 10
2. Förfarande enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a t därav, att man framställer trans-2-[2,3-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxi-6-(trifluormetoxi)-4H-l-bensopyran-4-yl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-on eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 15
3. Förfarande enligt patentkrav 2, känne- t e c k n a t därav, att man framställer (-)-3S,4R-trans- 2-[2,3-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxi-6-(trifluormetoxi)-4H-1-bensopyran-4-y1]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. 20
4. Förfarande enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a t därav, att man framställer trans-N-[2,3-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroxi-6-(trifluormetoxi)-4H-1-bensopyran-4-yl]-2-furankarboxiamid eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav. » · · III ί mil M 4 #1
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA550349 | 1987-10-27 | ||
| CA000550349A CA1308108C (en) | 1987-10-27 | 1987-10-27 | Antihypertensive benzopyran derivatives |
| US14687588A | 1988-01-22 | 1988-01-22 | |
| US14687588 | 1988-01-22 | ||
| US21097088 | 1988-06-24 | ||
| US07/210,970 US4925839A (en) | 1987-10-27 | 1988-06-24 | Novel antihypertensive benzopyran derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884910A0 FI884910A0 (fi) | 1988-10-24 |
| FI884910A FI884910A (fi) | 1989-04-28 |
| FI94954B true FI94954B (fi) | 1995-08-15 |
| FI94954C FI94954C (fi) | 1995-11-27 |
Family
ID=27167796
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884910A FI94954C (fi) | 1987-10-27 | 1988-10-24 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsopyraanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0314446B1 (fi) |
| JP (1) | JP2879147B2 (fi) |
| AU (1) | AU613674B2 (fi) |
| DE (1) | DE3884133T2 (fi) |
| DK (1) | DK595388A (fi) |
| ES (1) | ES2059534T3 (fi) |
| FI (1) | FI94954C (fi) |
| GB (1) | GB2211501B (fi) |
| HU (1) | HU205755B (fi) |
| IE (1) | IE63206B1 (fi) |
| IL (1) | IL88035A0 (fi) |
| PH (1) | PH26080A (fi) |
| PT (1) | PT88778B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
| ES2071668T3 (es) * | 1988-12-13 | 1995-07-01 | Beecham Group Plc | Benzopirano y compuestos relacionados. |
| US4983612A (en) * | 1989-10-05 | 1991-01-08 | American Home Products Corporation | Antihypertensive benzopyran derivatives |
| GB8924373D0 (en) * | 1989-10-30 | 1989-12-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5254578A (en) * | 1990-10-24 | 1993-10-19 | Sankyo Company, Limited | Benzopyran derivatives having anti-hypertensive and vasodilatory activity and their therapeutic use |
| CA2053928A1 (en) * | 1990-10-24 | 1992-04-25 | Toshihiko Hashimoto | Benzopyran derivatives having anti-hypertensive and vasodilartory activity, their preparation and their therapeutic use |
| IL101456A0 (en) * | 1991-04-15 | 1992-12-30 | Squibb & Sons Inc | Indole and dihydroquinoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5310932A (en) * | 1991-04-15 | 1994-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Chromanyl substituted indole potassium channel openers |
| DE4115465A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Beiersdorf Ag | Neue in 4-stellung durch aryl oder n-heteroaryl substituierte 2h-benzo(b)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| DE4115521A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Beiersdorf Ag | Isoindolyl- und isochinolylsubstituierte benzopyran-derivate, zwischenprodukte, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US5263346A (en) * | 1991-10-15 | 1993-11-23 | Kato Hatsujo Kaisha, Ltd. | Locking device for lid |
| GB9207400D0 (en) * | 1992-04-02 | 1992-05-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel use |
| ES2145129T3 (es) * | 1992-08-17 | 2000-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de benzopirano y benzoxazina. |
| TW533073B (en) | 1997-03-03 | 2003-05-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutic agents for peripheral vascular disease |
| GB9822024D0 (en) * | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2557236C2 (ru) * | 2009-10-09 | 2015-07-20 | Селджин Корпорейшн | Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ183551A (en) * | 1976-04-02 | 1978-09-20 | Beecham Group Ltd | Aminochromanols and pharmaceutical compositions containingthem |
| ATE23718T1 (de) * | 1981-09-25 | 1986-12-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung. |
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
| GB8409745D0 (en) * | 1984-04-14 | 1984-05-23 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
-
1988
- 1988-10-13 IL IL88035A patent/IL88035A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-17 PT PT88778A patent/PT88778B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-24 FI FI884910A patent/FI94954C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-26 HU HU885597A patent/HU205755B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-26 AU AU24373/88A patent/AU613674B2/en not_active Ceased
- 1988-10-26 JP JP63270618A patent/JP2879147B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 DK DK595388A patent/DK595388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-26 EP EP19880310046 patent/EP0314446B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 IE IE324888A patent/IE63206B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-26 DE DE88310046T patent/DE3884133T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-26 GB GB8825080A patent/GB2211501B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-26 ES ES88310046T patent/ES2059534T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-26 PH PH37725A patent/PH26080A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2437388A (en) | 1989-04-27 |
| PT88778B (pt) | 1992-12-31 |
| IE63206B1 (en) | 1995-04-05 |
| DK595388D0 (da) | 1988-10-26 |
| IL88035A0 (en) | 1989-06-30 |
| HUT53897A (en) | 1990-12-28 |
| DE3884133T2 (de) | 1994-02-03 |
| DE3884133D1 (de) | 1993-10-21 |
| FI94954C (fi) | 1995-11-27 |
| HU205755B (en) | 1992-06-29 |
| IE883248L (en) | 1989-04-27 |
| JPH01151571A (ja) | 1989-06-14 |
| GB8825080D0 (en) | 1988-11-30 |
| JP2879147B2 (ja) | 1999-04-05 |
| ES2059534T3 (es) | 1994-11-16 |
| GB2211501A (en) | 1989-07-05 |
| FI884910A (fi) | 1989-04-28 |
| EP0314446B1 (en) | 1993-09-15 |
| PH26080A (en) | 1992-02-06 |
| AU613674B2 (en) | 1991-08-08 |
| EP0314446A3 (en) | 1990-06-20 |
| GB2211501B (en) | 1991-08-21 |
| EP0314446A2 (en) | 1989-05-03 |
| DK595388A (da) | 1989-04-28 |
| FI884910A0 (fi) | 1988-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94954B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsopyraanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA2258044C (en) | Muscarinic antagonists | |
| Singh et al. | Synthesis and antimalarial activity of a new series of trioxaquines | |
| SK278553B6 (en) | Azaheterocyclymethyl-chromates, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| IL110820A (en) | History of imidazoline - 5 - on and 5, 6 - dihydropyrimidine - 4 - on preparation | |
| JP5513515B2 (ja) | アリールピペラジンおよびアルファ２ｃアンタゴニストとしてのそれらの使用 | |
| US4925839A (en) | Novel antihypertensive benzopyran derivatives | |
| KR870001159B1 (ko) | 피라졸-환 알킬화된 피라졸로 퀴놀린의 제조방법 | |
| EP0148167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0546389B1 (de) | Piperidylmethyl substituierte Chromanderivate als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems | |
| US9040725B2 (en) | Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives | |
| US5229412A (en) | Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds | |
| EP0302787B1 (fr) | Dérivés de (pipéridinyl-4)méthyl-2 benzofuro[2,3-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| DD210266A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten | |
| US5171857A (en) | Antihypertensive benzopyran derivatives | |
| KR970011299B1 (ko) | 고혈압 치료용 벤조피란 유도체 | |
| CS247196B2 (en) | Method of new substituted isochromates and oxopines production | |
| JPS648620B2 (fi) | ||
| US5252597A (en) | Antihypertensive benzopyran derivatives | |
| EP0321812A1 (en) | 4,8-Dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU8194391A (en) | Antihypercholesterolemic bis-trifluoromethyl-substituted imidazolines and derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION |