CN102171192A - 吲唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供下述通式(A-1)和通式(1)表示的化合物或其盐。通式(A-1)和通式(1)的化合物或其盐具有β3肾上腺素受体激动剂作用，因此作为糖尿病、肥胖症、高脂血症、抑郁症、胆结石、胆管运动亢进引起的疾病、消化道功能亢进引起的疾病、间质性膀胱炎、膀胱过动症或尿失禁等的治疗和预防剂；或者对于伴随着泪液的减少的疾病的治疗和预防剂是有用的。

Description

吲唑化合物
技术领域
本发明涉及具有β3肾上腺素受体刺激作用的吲唑化合物、含有该吲唑化合物的药物组合物、以及它们的用途。
背景技术
已知去甲肾上腺素和肾上腺素在生物体内作为神经传递物质和激素对于神经或者平滑肌等显示出各种各样的作用。因此，与该神经传递物质/激素偶联并产生应答的肾上腺素受体在各种治疗上被认为是重要的药物的靶标分子。
肾上腺素受体属于G蛋白偶联受体家族，被分类为三个亚家族，即α1、α2和β肾上腺素受体。即，已知肾上腺素受体亚家族均因去甲肾上腺素和肾上腺素的偶联而激活，之后利用不同的细胞内信息传递路径，并且有文献暗示了钙离子的增加由α1肾上腺素受体引起，腺苷酸环化酶的抑制由α2肾上腺素受体引起，另外腺苷酸环化酶的刺激主要由β肾上腺素受体引起(例如，参见非专利文献1)。
因此，与上述亚家族的活化相关的生理作用也不同，例如，β肾上腺素受体亚家族被进一步分类为β1、β2、β3这三个亚型，其中已知β1肾上腺素受体刺激作用为引起心率的增加，β2肾上腺素受体刺激作用为引起平滑肌组织的舒张，特别是在舒张血管平滑肌的情况下引起血压的降低。
另外，有文献报道β3肾上腺素受体存在于脂肪细胞、脑、胆嚢、前列腺、肠道等，因此认为β3肾上腺素受体刺激作用作为糖尿病、肥胖症、高脂血症、抑郁症、胆结石、胆管运动亢进引起的疾病、或消化道功能亢进引起的疾病、或者伴随着泪液的减少的疾病等的预防和治疗药有用(例如，参见非专利文献2～9、专利文献1、2)。
此外，在膀胱平滑肌也发现了β3肾上腺素受体，这也表明由于β3肾上腺素受体刺激而使膀胱平滑肌舒张(例如，参见非专利文献10、11)，因此可以期待β3肾上腺素受体激动剂作为膀胱过动症中的频尿或尿失禁的预防、治疗药有用。
另一方面，关于作为其他肾上腺素受体亚家族的α1肾上腺素受体，有文献报道了其在大鼠的输精管、颔下腺、肾脏、脾脏、肝脏和大动脉、以及前列腺和尿道等中表达，该受体的某种选择性拮抗剂也被用于良性前列腺肥大的治疗(例如，参见非专利文献1、非专利文献13)。
与此相对，已知α1肾上腺素受体的激动剂(例如苯肾上腺素、甲氧胺、间羟胺、米多君等)通过末梢组织的血管收缩而使血压上升，被作为升压剂使用(例如，参见非专利文献12)。另外，非专利文献12还记载了α1肾上腺素受体的亚型的选择性激活与尿失禁的关系。即α1肾上腺素受体进一步被分类为α1A、α1B、α1D等亚型，期待针对其中的α1A亚型的选择性激动剂能够介由膀胱颈部或尿道平滑肌的收缩作用而用于腹部压迫性尿失禁的治疗或预防。
由以上内容可知，在将与肾上腺素受体偶联的激动剂或拮抗剂根据目的用于特定的疾病的治疗时，通常优选同时考虑对于该药物的受体亚家族、进而其中的亚型的选择性。尤其是，在打算将β肾上腺素受体的激动剂用于糖尿病、肥胖症、高脂血症、抑郁症、胆结石、胆管运动亢进引起的疾病、消化道功能亢进引起的疾病、膀胱过动症中的频尿和尿失禁、或者伴随着泪液的减少的疾病的治疗时，通常选择对于其中的β3肾上腺素受体亚型选择性高的激动剂。即，如上所述，针对β1和β2肾上腺素受体亚型的刺激有时也会被判断成可能会引起某些患者出现不希望的心率增加或血压降低。
同样地，对于某些患者，优选将针对其他亚家族的α1肾上腺素受体的刺激也考虑成对末梢组织的血管等产生本来所不希望出现的附带生理作用的主要原因。
专利文献3中记载了具有β3肾上腺素受体刺激作用的化合物[下述通式(4)]。
专利文献3所述的通式(4)：
但是，专利文献3没有暗示出与针对α1肾上腺素受体的情况相比能够优先刺激β3肾上腺素受体的药物的优点，而且也没有教导出具有特定结构的化合物与针对α1肾上腺素受体的情况相比甚至能够优先刺激β3肾上腺素受体的内容。
另外，专利文献4、5中记载了具有β3肾上腺素受体刺激作用的化合物[下述通式(5)或(6)]，但也没有公开有关与α1肾上腺素受体刺激相比较的β3肾上腺素受体的选择性的刺激的内容。
专利文献4所述的通式(5)：
Figure BDA0000053499930000031
专利文献5所述的通式(6)：
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开号WO99/31045号小册子
专利文献2：国际公开号WO2007/026630号小册子
专利文献3：国际公开号第WO03/035620号小册子
专利文献4：国际公开号第WO97/25311号小册子
专利文献5：国际公开号第WO01/83451号小册子
非专利文献
非专利文献1：Eur.J.Phamacol.，Vol.375，pp261-276，1999
非专利文献2：Nature，Vol.309，pp.163-165，1984
非专利文献3：Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，Vol.20，pp.191-199，1996
非专利文献4：Drug Development Research，Vol.32，pp.69-76，1994
非专利文献5：J.Clin.Invest.，Vol.101，pp.2387-2393，1998
非专利文献6：Eur.J.Phamacol.，Vol.289，pp.223-228，1995
非专利文献7：Drugs ofthe Future，Vol.18，No.6，pp.529-549，1993
非专利文献8：Phamacology，Vol.51，pp288-297，1995
非专利文献9：Brain Res.Mol.Brain Res.，Vol.29，No.2，pp.369-375，1995
非专利文献10：J.Urinol.，Vol.161，pp.680-685，1999
非专利文献11：J.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.288，pp.1367-1373，1999
非专利文献12：Current Topics in Medicinal Chemistry，Vol.7，pp.135-145，2007
非专利文献13：Br.J.Pharmacol.，Vol.147，pp.S88-S119，2006
发明内容
本发明的目的在于提供一种选择性刺激β3肾上腺素受体的药物，特别是提供一种与针对α1肾上腺素受体的情况相比能够优先刺激β3肾上腺素受体的药物(本说明书中，也称为“β3/α1肾上腺素受体选择性激动剂”)。该药物能够将与α1肾上腺素受体刺激所伴随的不希望的生理作用的表达变得极小，同时能够用于糖尿病、肥胖症、高脂血症、抑郁症、胆结石、胆管运动亢进引起的疾病、消化道功能亢进引起的疾病、间质性膀胱炎、膀胱过动症、尿失禁、或者伴随着泪液的减少的疾病等的治疗和预防。
我们发现，具有某种特定结构的化合物能够与针对α1肾上腺素受体的情况相比优先刺激β3肾上腺素受体。因此，该化合物能够作为本发明的β3/α1肾上腺素受体选择性激动剂使用。
即，本发明涉及以下方案。
〔1〕下述通式(A-1)表示的化合物或其盐，
Figure BDA0000053499930000041
[通式(A-1)中，G1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-OMe、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，G2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，G3为氢原子、氟原子或氯原子；但是，排除G1为甲基或-OMe时G2为甲基、乙基或正丙基且G3为氢原子、氟原子或氯原子的化合物；*是指手性碳。]
〔2〕下述通式(1)表示的化合物或其盐。
Figure BDA0000053499930000051
[通式(1)中，R1为乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，*是指手性碳。]
〔3〕如上述〔1〕所述的化合物或其盐，其中，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型。
〔4〕如上述〔2〕所述的化合物或其盐，其中，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型。
〔5〕一种化合物或其盐，该化合物选自以下物质组成的组：
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-正丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-三氟甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-甲氧基甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-3-(6-(2-(2-羟基-2-(3-甲基磺酰胺)苯基)乙基氨基)乙氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)-2-氟苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氟-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺；
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)苯磺酰胺；
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺；和
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)乙基磺酰胺。
〔5-1〕(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺或其盐。
〔5-2〕(R)-N-(3-(2-(2-(3-正丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺或其盐。
〔5-3〕(R)-N-(3-(2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺或其盐。
〔5-4〕(R)-N-(3-(2-(2-(3-三氟甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺或其盐。
〔5-5〕(R)-N-(3-(2-(2-(3-甲氧基甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺或其盐。
〔5-6〕(R)-3-(6-(2-(2-羟基-2-(3-甲基磺酰胺)苯基)乙基氨基)乙氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺或其盐。
〔5-7〕(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺或其盐。
〔5-8〕(R)-N-(5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)-2-氟苯基)甲基磺酰胺或其盐。
〔5-9〕(R)-N-(2-氯-5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺或其盐。
〔5-10〕(R)-N-(2-氟-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺或其盐。
〔5-11〕(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺或其盐。
〔5-12〕(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺或其盐。
〔5-13〕(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺或其盐。
〔5-14〕(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺或其盐。
〔5-15〕(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)苯磺酰胺或其盐。
〔5-16〕(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺或其盐。
〔5-17〕(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)乙基磺酰胺或其盐。
〔6〕一种化合物或其盐，该化合物选自以下物质组成的组：
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-正丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-三氟甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-甲氧基甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；和
(R)-3-(6-(2-(2-羟基-2-(3-甲基磺酰胺)苯基)乙基氨基)乙氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺。
〔7〕一种β3肾上腺素受体激动剂，其含有上述〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
〔8〕一种药物，其含有上述〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
〔9〕如上述〔8〕所述的药物，其中，该药物为膀胱过动症以及尿失禁的预防和/或治疗剂。
〔10〕一种在患者的生物体内使β3肾上腺素受体激动的方法，其特征在于，以上述〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物或其盐对需要预防和/或治疗膀胱过动症以及尿失禁的患者进行给药。
〔10-1〕如上述〔10〕所述的方法，其中，所述给药在所述患者的生物体内实质上不使α1肾上腺素受体激动。
〔10-2〕如上述〔10〕所述的方法，其中，所述患者为应当避免由给药所引起的α1肾上腺素受体的实质性激动的患者。
〔11〕一种膀胱过动症以及尿失禁的预防和/或治疗方法，其特征在于，以有效量的上述〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物或其盐对患者进行给药。
〔11-1〕如上述〔11〕所述的方法，其中，所述患者为应当避免由给药所引起的α1肾上腺素受体的实质性激动的患者。
〔12〕一种尿失禁的预防和/或治疗方法，其特征在于，以有效量的上述〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物或其盐对患者进行给药。
〔12-1〕如上述〔14〕所述的方法，其中，所述患者为应当避免由给药所引起的α1肾上腺素受体的实质性激动的患者。
〔13〕下述通式(2)表示的化合物或其盐。
Figure BDA0000053499930000081
[通式(2)中，Z1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-OMe、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，Z2表示氢原子、叔丁氧基羰基、苄基、四氢吡喃基或乙酰基，Z3表示氢原子、苄基、甲基、甲基磺酰基或叔丁基二苯基甲硅烷基，但是，Z1为甲基时排除以下组合：Z2(氢原子)、Z3(氢原子)；Z2(氢原子)、Z3(甲基)；Z2(氢原子)、Z3(苄基)；Z2(苄基)、Z3(氢原子)；Z2(苄基)、Z3(甲基)；Z2(叔丁氧基羰基)、Z3(氢原子)；Z2(叔丁氧基羰基)、Z3(甲基)；Z2(叔丁氧基羰基)、Z3(苄基)，Z1为-OMe时排除以下组合：Z2(苄基)、Z3(氢原子)；Z2(苄基)、Z3(甲基)。]
〔14〕下述通式(3)表示的化合物或其盐。
Figure BDA0000053499930000091
[通式(3)中，R1为乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，P1表示氢原子、叔丁氧基羰基、苄基、四氢吡喃基或乙酰基，P2表示氢原子、苄基、甲基、甲基磺酰基或叔丁基二苯基甲硅烷基。]
〔15〕一种化合物或其盐，该化合物选自以下物质组成的组：
1-苄基-3-异丙基吲唑-6-醇；
3-异丙基吲唑-6-醇；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
6-羟基-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
1-苄基-3-乙基吲唑-6-醇；
3-乙基吲唑-6-醇；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑；
6-羟基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
1-苄基-3-正丙基吲唑-6-醇；
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-三氟甲基吲唑-6-醇；
3-三氟甲基吲唑-6-醇；
6-羟基-3-三氟甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
3-(6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺；
3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-6-羟基吲唑-1-甲酸叔丁酯
3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-6-醇；
6-(苄氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯；和
6-羟基-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯。
〔16〕一种化合物或其盐，该化合物选自以下物质组成的组：
1-苄基-3-异丙基吲唑-6-醇；
3-异丙基吲唑-6-醇；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
6-羟基-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
1-苄基-3-乙基吲唑-6-醇；
3-乙基吲唑-6-醇；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑；
6-羟基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
1-苄基-3-正丙基吲唑-6-醇；
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-三氟甲基吲唑-6-醇；
3-三氟甲基吲唑-6-醇；
6-羟基-3-三氟甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
3-(6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺；和
3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-6-醇。
所述“通式(A-1)表示的化合物或其盐”或“通式(1)表示的化合物或其盐”(以下，有时仅记为“本发明的化合物”)在对人或动物进行给药时，通过强烈的β3肾上腺素受体激动剂活性，具有舒张膀胱平滑肌的效果，进而具有β3/α1肾上腺素受体选择性高的优异特征，能够提供用于治疗膀胱过动症以及尿失禁的优异的药物组合物。
具体实施方式
以下，对本发明进行具体说明。
本说明书中，只要没有特别说明，则如本领域技术人员了解的那样，符号表示在纸面的对面一侧(即α-构型)键合，符号表示在纸面的前面一侧(即β-构型)键合，符号
Figure BDA0000053499930000103
表示α-构型或β-构型的任一者，或者它们的混合物。
以下详细说明本发明的化合物。
本发明的化合物如下定义。
通式(A-1)：
Figure BDA0000053499930000111
通式(A-1)中，G1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-OMe、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，G2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，G3为氢原子、氟原子或氯原子；但是，排除G1为甲基或-OMe时G2为甲基、乙基或正丙基且G3为氢原子、氟原子或氯原子的化合物；*是指手性碳。
作为G1，优选为乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，更优选为乙基、异丙基或-CF3，特别优选为乙基。还有优选为乙基的其他形态，还有优选为异丙基的其他形态，进而还有优选为-CF3的其他形态。
作为G2，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，更优选为甲基、异丙基或苯基，特别优选为甲基。还有优选为异丙基的其他形态，进而还有优选为苯基的其他形态。
作为G3，优选为氢原子或氯原子，特别优选为氢原子。还有优选为氯原子的其他形态。
但是，式中，排除G1为甲基或-OMe时G2为甲基、乙基或正丙基且G3为氢原子、氟原子或氯原子的化合物。
*是指手性碳。
通式(1)：
Figure BDA0000053499930000112
通式(1)中，R1为乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2。
*是指手性碳。
作为R1，优选为乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，更优选为乙基、异丙基或-CF3，特别优选为乙基。还有优选为异丙基或-CF3的其他形态。
本发明的化合物的结构式中，*表示的碳原子为手性碳。作为该手性碳的空间构型，可以例示S构型或R构型，优选为R构型。本发明的化合物包含基于该手性碳的光学纯的任意的光学异构体、各光学异构体的任意的混合物或外消旋体中的任意一种。例如，基于手性碳的存在等的异构体(R-或S-异构体、基于α-或β-构型的异构体、对映异构体或非对映异构体等)、具有旋光性的光学活性体(D-或L-体、或者d-或l-体)、基于手性色谱分离产生的极性差异的异构体(高极性体或低极性体)、平衡化合物、旋转异构体、互变异构体或它们的任意比例的混合物或者外消旋混合物全包含在本发明的化合物中。
本说明书中，作为“通式(A-1)表示的化合物”或“通式(1)表示的化合物”，通常理解为通式(A-1)或通式(1)表示的游离状的化合物。另外，作为其盐，可以列举以下的盐。
即，作为本发明化合物的盐，其种类没有特别限定，只要是酸加成盐，则可以采取分子内抗衡离子的形态。特别是在作为药物的有效成分时，其盐特别优选为可药用盐。本说明书中，在与作为药物的使用相关而进行公开时，作为本发明的化合物中的盐，通常理解为可药用盐。形成可药用盐的酸的种类是本领域技术人员公知的，例如可以列举Berge等在J.Pham.Sci.，1-19(1977)中记载的酸等。例如，作为酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐等无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐或对甲苯磺酸盐等有机酸盐。
例如，在获得与无机酸形成的盐的情况下，优选将通式(A-1)或通式(1)表示的化合物溶解在含有至少1当量所期望的无机酸的水溶液中。该反应中可以混合甲醇、乙醇、丙酮或二噁烷等可与水混合的惰性有机溶剂。例如，可以通过使用盐酸来得到盐酸盐的溶液。
作为本发明的化合物，可以是无水物。另外，作为本发明的化合物，还优选为水合物。
此外，虽然作为本发明的化合物还优选为溶剂化物，但也可以举出非溶剂化物作为优选的例子。
另外，作为本发明的化合物，其可以是晶体，也可以是非晶体。所述晶体可以是单晶，也可以是多个晶型的混合物，另外也可以是晶体与非晶体的任意的混合物。
更具体地说，作为优选的例子，可以示出“通式(A-1)表示的化合物”或“通式(1)表示的化合物”的无水物且非溶剂化物；或其水合物和/或溶剂化物；或者进而是它们的晶体的例子。
另外，可以是“通式(A-1)表示的化合物的盐”或“通式(1)表示的化合物的盐”的无水物且非溶剂化物、或者其盐的水合物和/或溶剂化物，此外，也可以是其盐的无水物且非溶剂化物、或者其盐的水合物和/或溶剂化物。
在通式(1)表示的本发明的化合物中，作为优选的取代基的组合，可以列举以下组合。
(1)*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(2)R1为乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2的本发明的化合物；
(3)R1为乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(4)R1为乙基，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(5)R1为正丙基，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(6)R1为异丙基，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(7)R1为-CF3，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(8)R1为-CH2OMe，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(9)R1为-CH2CH2CONMe2，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
在通式(A-1)表示的本发明的化合物中，作为优选的取代基的组合，可以列举以下组合。
(10)G1为甲基，G2为异丙基或苯基，G3为氢原子，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(11)G1为乙基，G2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，G3为氢原子，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(12)G1为正丙基，G2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，G3为氢原子，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(13)G1为-CF3基，G2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，G3为氢原子，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(14)G1为-OMe基，G2为异丙基或苯基，G3为氢原子，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(15)G1为-CH2OMe基，G2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，G3为氢原子，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(16)G1为-CH2CH2CONMe2基，G2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，G3为氢原子，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(17)G1为乙基，G2为甲基，G3为氟原子或氯原子，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(18)G1为异丙基，G2为甲基，G3为氯原子，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(19)G1为-CF3基，G2为甲基，G3为氟原子或氯原子，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型的本发明的化合物；
(20)作为本发明的优选的一个形态，还可以举出上述(1)～(19)中任一项所述的本发明的化合物为游离状的化合物的形态。另外，也可以举出它们的盐作为优选的一个形态，作为它们的盐，可以列举盐酸盐作为特别优选的例子。
作为本发明的优选的化合物的具体例子，可以列举以下的化合物。
(R)N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)N-(3-(2-(2-(3-正丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)N-(3-(2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)N-(3-(2-(2-(3-三氟甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)N-(3-(2-(2-(3-甲氧基甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-3-(6-(2-(2-羟基-2-(3-甲基磺酰胺)苯基)乙基氨基)乙氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)-2-氟苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氟-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺；
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)苯磺酰胺；
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺；和
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)乙基磺酰胺；
作为本发明的进一步优选的化合物的具体例子，可以列举以下的化合物。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-正丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-三氟甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-甲氧基甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-3-(6-(2-(2-羟基-2-(3-甲基磺酰胺)苯基)乙基氨基)乙氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)-N-(5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)-2-氟苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；和
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺；
本发明的化合物例如可以通过后述的路线1～17的反应路径制造，但对于制造方法没有特别限定。例如，可以通过对通常的化学文献等中记载的一个或多个反应进行组合、对作为其前体的化合物的取代基进行修饰和改变，从而制造本发明的化合物。需要说明的是，在下述方法中，为了方便起见，只要没有特别说明则使用游离状的化合物进行记载，某些情况下，也可以使用该游离状的化合物的盐进行制造。
在各反应中，反应时间没有特别限定，由于能够容易地利用后述分析手段追踪反应的进行状态，在目标物质的收量达到最大的时刻终止即可。在后述的路线1～17中，“STEP”是指工序，“STEP1-1”例如表示工序1-1。
作为本发明中使用的保护基，例如，可以列举吲唑(-NH-)的保护基、羟基(-OH)的保护基、甲基磺酰胺基(-NHSO2Me)的保护基、氨基(-NH-或-NH2)的保护基等。
作为吲唑(-NH-)的保护基，例如，可以列举三苯甲基、苄基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、N，N-二甲基氨基苄基、苯甲酰甲基、乙酰基、三氟乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、9-芴甲氧基羰基、N，N-二甲基磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、均三甲苯基磺酰基、对甲氧基苯基磺酰基、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基、烯丙基、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧甲基(BOM)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
作为羟基(-OH)的保护基，例如，可以举出碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为2～4的链烯基、取代有碳原子数为1～4的烷氧基的碳原子数为1～4的烷基、取代有1～3个卤素原子的碳原子数为1～4的烷基、取代有三个相同或不同的碳原子数为1～4的烷基或苯基的甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、炔丙基、三甲基甲硅烷基乙基等。具体地说，可以列举甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、三氯乙基、苯基、甲基苯基、氯苯基、苄基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、N，N-二甲基氨基苄基、苯甲酰甲基、三苯甲基、1-乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基、炔丙基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、特戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧羰基(Alloc)或2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。
作为针对甲基磺酰胺基(-NHSO2Me)的保护基，例如，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、N，N-二甲基氨基苄基、叔丁基、二苯基甲基或甲氧基苯基等。
作为氨基(-NH-或-NH2)的保护基，例如可以列举苄基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、N，N-二甲基氨基苄基、苯甲酰甲基、乙酰基、三氟乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄氧羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、9-芴甲氧基羰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺酰基、苄氧甲基(BOM)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
保护基可以在制造工序的过程中或最终阶段通过与制造同时或依次发生脱保护来转化为目的化合物。保护和脱保护反应可以根据公知的方法、例如Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行，例如，可以根据以下所示的(1)～(3)中列举的方法等实施。
(1)酸性条件下的脱保护反应可以在例如惰性溶剂中；有机酸、路易斯酸或无机酸；或者它们的混合物中，在-10～100℃的温度下进行。酸的用量优选为1倍摩尔量～大过量，也有添加乙硫醇或1，2-乙二硫醇等作为添加剂的方法。
作为惰性溶剂，可以列举二氯甲烷、氯仿、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或茴香醚等。作为有机酸，可以列举乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等。作为路易斯酸，可以列举三溴化硼、三氟化硼、溴化铝或氯化铝等。作为无机酸，可以列举盐酸、氯化氢-1，4-二噁烷、氯化氢-乙酸乙酯、氢溴酸或硫酸等。作为有机酸、路易斯酸或无机酸、或者它们的混合物，可以列举溴化氢/乙酸等。
(2)基于加氢分解的脱保护反应可以如下进行：例如在惰性溶剂中加入0.1～300重量％的催化剂，在常压或加压下的氢气、甲酸铵或肼水合物等氢源存在下，在-10～70℃的温度下进行。另外，也可以在上述反应液中进一步加入0.05倍摩尔量～大过量的无机酸进行反应。
作为惰性溶剂，可以单独使用四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙醚等醚类、甲醇或乙醇等醇类、苯或甲苯等苯类、丙酮或甲乙酮等酮类、乙腈等腈类、二甲基甲酰胺等酰胺类、乙酸乙酯等酯类、水或乙酸等，或者可以列举它们的混合溶剂。作为催化剂，可以列举钯碳粉末、氧化铂(PtO2)或活性镍等。作为无机酸，可以列举盐酸或硫酸等。
(3)甲硅烷基的脱保护反应可以在例如能与水混合的有机溶剂中使用氟化物离子等在-10～60℃的温度进行。
作为有机溶剂，可以列举四氢呋喃、乙酸或乙腈等。氟化物离子可以使用例如四正丁基氟化铵、氢氟酸、氟化氢-吡啶络合物或氟化氢-三乙胺络合物等来产生。
以下，通过路线1～路线12，对通式(1)表示的本发明的化合物的制造方法的一个方式进行详细说明。
路线1
Figure BDA0000053499930000181
路线1中的各通式中，R1与上述定义的含义相同。R10为氢原子或上述吲唑的保护基，优选为苄基、叔丁氧基羰基或四氢吡喃基。R11为氢原子或上述甲基磺酰胺的保护基，优选为苄基或叔丁氧基羰基。R12为氢原子或上述羟基的保护基，优选为三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。R13为氢原子或上述氨基的保护基，优选为苄基或叔丁氧基羰基。R14表示离去基团，例如，可以列举氯原子、溴原子、碘原子、对甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基等，优选为溴原子。作为R10、R11、R12、R13的组合，可以优选列举R10(苄基)、R11(苄基)、R12(三乙基甲硅烷基)、R13(苄基)；R10(叔丁氧基羰基)、R11(叔丁氧基羰基)、R12(三乙基甲硅烷基)、R13(叔丁氧基羰基)；或R10(四氢吡喃基)、R11(叔丁氧基羰基)、R12(三乙基甲硅烷基)、R13(叔丁氧基羰基)。
工序1-1(STEP 1-1)
可以根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons出版(2007年版)中记载的方法等对通式(X)表示的化合物进行脱保护反应，从而制造通式(1)表示的化合物。作为合适的例子，优选进行上述酸性条件下的脱保护反应，或者单独使用上述基于加氢分解的脱保护反应，或者将它们组合使用。总之，只要选择对于通式(X)表示的化合物中存在的各种保护基来说适合的脱保护反应即可。
工序1-2(STEP 1-2)
通过使通式(XI)表示的化合物和通式(XIII)表示的化合物在惰性溶剂中在膦类和偶氮化合物的存在下反应，能够得到通式(X)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷等卤素系溶剂；苯、甲苯或二甲苯等苯类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为甲苯。膦类可以列举三苯基膦或三丁基膦等，优选为三苯基膦。偶氮化合物可以列举偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺、1，1’-(偶氮二甲酰)二哌啶或N，N，N’，N’-四异丙基甲酰胺等，优选为N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺。
作为膦类的用量，相对于通式(XI)表示的化合物或通式(XIII)表示的化合物，可以列举1～10倍摩尔量，优选为1.5～5倍摩尔量。作为偶氮化合物的用量，相对于通式(XI)表示的化合物或通式(XIII)表示的化合物，可以列举1～10倍摩尔量，优选为1.5～5倍摩尔量。通式(XI)表示的化合物与通式(XIII)表示的化合物的摩尔比可以列举通式(XI)表示的化合物/通式(XIII)表示的化合物＝0.25～4。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0℃～40℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为0.1～12小时。
工序1-3(STEP 1-3)
将通式(XII)表示的化合物和通式(XIII)表示的化合物在惰性溶剂中通过加入碱而反应，得到通式(X)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用水；甲醇或乙醇等醇溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二噁烷、丙酮、2-丁酮、二甲基亚砜或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为水、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮。碱可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钾等碱金属化合物；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺、二异丙基乙胺或三乙胺等有机叔胺，优选例示氢氧化钠。
关于碱的用量，相对于通式(XII)表示的化合物可以使用1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。通式(XII)表示的化合物与通式(XIII)表示的化合物的摩尔比可以列举通式(XII)表示的化合物/通式(XIII)表示的化合物＝0.2～5倍摩尔量。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，优选为0～80℃。反应时间可以列举0.1～48小时，优选为0.1～12小时。
在反应进行得较慢的情况下，可以根据需要相对于通式(XII)表示的化合物加入0.1～1.5倍摩尔量的碘化钾或碘化钠等催化剂。
路线2
Figure BDA0000053499930000201
路线2中的各通式中，R1与上述定义的含义相同。R10如上述定义那样，优选为苄基、叔丁氧基羰基或四氢吡喃基，更优选为苄基。R11如上述定义那样，优选为苄基。R12如上述定义那样，优选为三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。R15为氢原子或上述氨基的保护基，优选为苄基。X1为离去基团，例如，可以列举氯原子、溴原子、碘原子、对甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基等，优选为氯原子、溴原子或碘原子。作为通式(XIV)表示的化合物的R10、R11、R12、R15的组合，优选为R10(苄基)、R11(苄基)、R12(三乙基甲硅烷基)、R15(苄基)；R10(叔丁氧基羰基)、R11(苄基)、R12(三乙基甲硅烷基)、R15(苄基)；或R10(四氢吡喃基)、R11(苄基)、R12(三乙基甲硅烷基)，R15(苄基)，更优选为R10(苄基)、R11(苄基)、R12(三乙基甲硅烷基)、R15(苄基)。作为通式(XV)表示的化合物的R10、R11、R15的组合，优选为R10(苄基)、R11(苄基)、R15(苄基)；R10(叔丁氧基羰基)、R11(苄基)、R15(苄基)；或R10(四氢吡喃基)、R11(苄基)、R15(苄基)，更优选为R10(苄基)、R11(苄基)、R15(苄基)。作为通式(XIX)表示的化合物的R10、R15的组合，优选为R10(苄基)、R15(苄基)；R10(叔丁氧基羰基)、R15(苄基)；或R10(四氢吡喃基)、R15(苄基)，更优选为R10(苄基)、R15(苄基)。
工序2-1(STEP 2-1)
可以根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons出版(2007年版)中记载的方法等对通式(XV)表示的化合物进行脱保护反应，从而制造通式(1)表示的化合物。作为合适的例子，优选进行上述酸性条件下的脱保护反应，或者单独使用上述基于加氢分解的脱保护反应，或者将它们组合使用。总之，只要选择对于通式(XV)表示的化合物中存在的各种保护基来说适合的脱保护反应即可。例如，在通式(XV)中以R10(苄基)、R11(苄基)、R15(苄基)表示的化合物时，优选基于加氢分解的脱保护反应。作为基于加氢分解的脱保护反应，可以列举在惰性溶剂中加入催化剂和盐酸在氢气存在下进行的反应。作为特别优选的脱保护方法也可以举出如下方法：在惰性溶剂中，加入催化剂，使通式(XV)表示的化合物在氢气的存在下进行反应，使R11(苄基)、R15(苄基)脱保护后，进一步在该反应液中加入盐酸，在氢气的存在下进行反应，使R10(苄基)脱保护，从而得到通式(1)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用甲醇或乙醇等醇类，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为乙醇。作为催化剂，优选为钯碳粉末。
作为催化剂的用量，相对于通式(XV)表示的化合物，优选为2～40重量％。作为盐酸的用量，相对于通式(XV)表示的化合物，优选为0.15～3倍摩尔量。作为所使用的氢气的压力，优选为常压或加压下。反应温度可以列举20℃～加热回流温度，优选为30～60℃。反应时间可以列举0.5小时～24小时，优选为0.5～10小时。
工序2-2(STEP 2-2)
可以根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons出版(2007年版)中记载的方法等对通式(XIV)表示的化合物进行脱保护反应，从而制造通式(1)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举进行上述酸性条件下的脱保护反应，或者单独使用上述基于加氢分解的脱保护反应，或者将它们组合使用。总之，只要选择对于通式(XIV)表示的化合物中存在的各种保护基来说适合的脱保护反应即可。例如，基于加氢分解的脱保护反应可以列举上述工序2-1中例示的方法等。
工序2-3(STEP 2-3)
可以根据国际公开号WO03/035620号(援引于此)中记载的方法进行。即，将通式(XVIII)表示的化合物在惰性溶剂中与还原剂反应，从而得到通式(XV)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举甲醇、乙醇或2-丙醇等醇类；四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等。作为还原剂，可以列举硼氢化钠、氰基硼氢化钠或硼烷等。
只要不特别地进行不对称还原，则利用本还原反应得到的通式(XV)表示的化合物以外消旋混合物的形式获得。
作为得到光学活性体的方法，可以列举在使外消旋混合物与樟脑磺酸或扁桃酸等具有光学活性的酸形成加成盐后，进行分离结晶化，从而分离为光学活性体的方法。另外，还可以列举使用市售的光学拆分用柱进行分离的方法。或者，还可以列举进行不对称还原的方法。作为不对称还原反应，可以列举例如WO00/58287号(援引于此)中记载的方法，即，在不对称还原的催化剂的存在下与氢源化合物一起进行不对称还原的方法等。
工序2-4(STEP 2-4)
使通式(XVI)表示的化合物和通式(XIX)表示的化合物在惰性溶剂中(必要时加入碱)反应，从而得到通式(XIV)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为N，N-二甲基甲酰胺。碱可以列举三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯等叔胺；碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠等碱金属化合物，优选为三乙胺或二异丙基乙胺。
作为碱的用量，相对于通式(XVI)表示的化合物可以使用0～10倍摩尔量，优选为0～5倍摩尔量。通式(XVI)表示的化合物与通式(XIX)表示的化合物的摩尔比优选为通式(XVI)表示的化合物/通式(XIX)表示的化合物＝0.2～5倍摩尔量，特别优选为0.5～2倍摩尔量。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，优选为0～80℃。反应时间可以列举0.1～48小时，优选为2～20小时。
在反应进行得较慢的情况下，可以根据需要相对于通式(XVI)表示的化合物加入0.1～1.5倍摩尔量的碘化钾、碘化钠等催化剂。
工序2-5(STEP 2-5)
使通式(XVII)表示的化合物和通式(XIX)表示的化合物在惰性溶剂中反应，从而得到通式(XV)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或2-丙醇等醇类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为2-丙醇。
通式(XVII)表示的化合物与通式(XIX)表示的化合物的摩尔比优选为通式(XVII)表示的化合物/通式(XIX)表示的化合物＝0.2～5倍摩尔量，更优选为0.75～1.5倍摩尔量。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，优选为60℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.5～48小时，优选为12～48小时。
根据需要可以加入路易斯酸催化剂。
工序2-6(STEP 2-6)
使通式(XIX)表示的化合物和通式(XX)表示的化合物在惰性溶剂中(必要时加入碱)反应，从而得到通式(XVIII)表示的化合物。作为惰性溶剂，可以单独使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选例示N，N-二甲基甲酰胺。作为碱，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯等有机叔胺；碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠等碱金属化合物，优选为三乙胺或二异丙基乙胺。
作为碱的用量，相对于通式(XX)表示的化合物可以使用0～10倍摩尔量，优选为0～5倍摩尔量。通式(XIX)表示的化合物与通式(XX)表示的化合物的摩尔比可以列举通式(XIX)表示的化合物/通式(XX)表示的化合物＝0.2～5倍摩尔量，优选为0.5～2倍摩尔量。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，优选为0～80℃。反应时间可以列举0.5～48小时，优选为2～20小时。
在反应进行得较慢的情况下，可以根据需要相对于通式(XX)表示的化合物加入0.1～1.5倍摩尔量的碘化钾或碘化钠等催化剂。
这样得到的本发明的化合物和各原料化合物、中间体可以利用提取、蒸馏、色谱法、结晶化等常规方法分离提纯。
在路线1或2中使用的化合物中，通式(XI)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVII)、(XIX)、(XX)表示的化合物可以通过路线3～路线12所示的方法得到。在下述路线3～路线12中，“STEP”的含义如上述定义。
路线3
Figure BDA0000053499930000241
在路线3中，各通式中，R11如上述定义那样，优选为苄基。X1如上述定义那样，优选为氯原子。
工序3-1(STEP 3-1)
将能够以商业途径从例如和光纯药工业株式会社等获得的3-氨基苯乙酮(XXI)和甲磺酰氯(XXII)在惰性溶剂中加入碱而进行反应，从而得到化合物(XXIII)。
作为惰性溶剂，可以列举甲苯等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等卤素系烃；或乙腈等。碱可以列举三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶等有机碱；碳酸钾或碳酸氢钠等无机碱。
作为碱的用量，相对于3-氨基苯乙酮(XXI)可以列举1～6倍摩尔量，优选为1～3倍摩尔量。作为甲磺酰氯(XXII)的用量，相对于3-氨基苯乙酮(XXI)通常可以列举1～6倍摩尔量，优选为1～3倍摩尔量。反应温度可以列举-10～60℃，优选为-10～30℃。反应时间可以列举0.1～48小时，优选为0.2～24小时。
工序3-2(STEP 3-2)
根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行化合物(XXIII)的磺酰胺基的保护反应，从而得到通式(XXIV)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在R11为苄基时，在惰性溶剂中，加入碱和催化剂，使化合物(XXIII)和苄化剂反应，从而得到通式(XXIV)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用丙酮等酮系溶剂或N，N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂等，或者可以列举它们的混合溶剂。作为苄化剂，可以列举苄基碘、苄基溴或苄基氯等，优选为苄基氯。作为碱，可以列举三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶等有机碱；碳酸钾或碳酸氢钠等无机碱，优选为碳酸钾。催化剂可以列举碘化钾或碘化钠等，优选为碘化钠。
碱的用量相对于化合物(XXIII)优选为1～5倍摩尔量。催化剂的用量相对于化合物(XXIII)优选为0.005～0.05倍摩尔量。反应温度可以列举0℃～加热回流温度，优选为50℃～100℃。反应时间优选为1～24小时。
工序3-3(STEP 3-3)
在惰性溶剂中，加入卤化剂，必要时进一步加入甲醇，使通式(XXIV)表示的化合物反应，从而得到通式(XX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤素系烃，优选为二氯甲烷。作为卤化剂，可以列举氯气、溴气或硫酰氯等，优选为硫酰氯。
作为卤化剂的用量，相对于通式(XXIV)表示的化合物优选为1～2倍摩尔量。作为甲醇的用量，相对于通式(XXIV)表示的化合物可以列举0倍～5倍摩尔量，优选为0.1～2倍摩尔量。反应温度优选为-10℃～50℃。包括卤化剂、甲醇的滴加时间在内，反应时间优选为1～10小时。
工序3-4(STEP 3-4)
将通式(XX)表示的化合物在有机溶剂中与还原剂反应，从而得到通式(XXV)表示的化合物。
作为有机溶剂，可以例示甲醇或乙醇等醇溶剂；四氢呋喃等醚溶剂。作为还原剂，可以例示硼氢化钠等。
只要不特别地进行不对称还原，则利用本还原反应得到的通式(XXV)表示的化合物以外消旋混合物的形式获得。
作为得到光学活性体的方法，可以列举进行不对称还原反应的方法。不对称还原反应可以根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、26卷、23～68页中记载的方法或者其参考文献等中记载的方法进行。作为合适的例子，可以列举以下方法：在有机溶剂中，在氢源存在下，加入催化剂，使通式(XX)表示的化合物反应，从而得到通式(XXV)表示的化合物。
作为有机溶剂，可以单独使用甲醇、乙醇或2-丙醇等醇溶剂；四氢呋喃等醚溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤素系烃溶剂；乙酸乙酯等酯溶剂；或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂。作为氢源，可以列举氢气或甲酸-三乙胺络合物等，优选为甲酸-三乙胺络合物。作为催化剂，可以列举芳烃-手性二胺-钌(II)络合物等，优选为[(s，s)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺]-对异丙基甲苯-钌络合物、或[(s，s)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺]-均三甲苯-钌络合物等。
作为甲酸-三乙胺络合物的用量，以甲酸的摩尔数为基准，相对于通式(XX)表示的化合物优选为1～10摩尔倍。作为甲酸-三乙胺络合物之比，相对于三乙胺，甲酸优选为1～10摩尔倍。作为催化剂的用量，可以列举通式(XXV)表示的化合物/催化剂量＝S/C＝10～10000摩尔倍，优选为S/C＝100～1000摩尔倍。反应温度可以列举0℃～加热回流温度，优选为20℃～加热回流温度。包括甲酸-三乙胺络合物的滴加时间在内，反应时间可以列举0.1小时～24小时，优选为0.5小时～12小时。
工序3-5(STEP 3-5)
在惰性溶剂中，加入碱，使通式(XXV)表示的化合物反应，从而得到通式(XVII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用水；甲醇或乙醇等醇溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二噁烷、丙酮、2-丁酮、二甲基亚砜或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为甲醇。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、28％甲醇钠-甲醇溶液或叔丁醇钾等碱金属化合物；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺。
作为碱的用量，相对于通式(XXV)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。反应温度可以列举-40℃～加热回流温度，优选为-10～50℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为2～20小时。
路线4
Figure BDA0000053499930000261
在路线4中的各通式中，R11如上述定义那样，优选为苄基或叔丁氧基羰基。R12如上述定义那样，优选为三乙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。R13如上述定义那样，优选为氢原子、苄基或叔丁氧基羰基。R14如上述定义那样，优选为对甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基或溴原子。X1如上述定义那样，可以列举氯原子、溴原子或碘原子，优选为碘原子。作为通式(XI)表示的化合物的R11、R12、R13的组合，优选为R11(苄基)、R12(三乙基甲硅烷基)、R13(苄基)；或R11(叔丁氧基羰基)、R12(三乙基甲硅烷基)、R13(叔丁氧基羰基)。
工序4-1(STEP 4-1)
可以根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons出版(2007年版)中记载的方法等，进行通式(XXV)表示的化合物(其可以通过路线3所述的制造方法等得到)的羟基的保护反应，从而得到通式(XVI)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入碱，使通式(XXV)表示的化合物与甲硅烷基化剂反应，从而得到通式(XVI)表示的化合物。作为惰性溶剂，可以列举N，N-二甲基甲酰胺等。作为碱，可以列举咪唑等。作为甲硅烷基化剂，可以列举三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷等。
工序4-2(STEP 4-2)
可以根据国际公开号WO03/035620号中记载的方法进行。即，将通式(XVI)表示的化合物和通式(XXVI)表示的化合物在无溶剂或惰性溶剂中(必要时加入碱)反应，从而得到通式(XI)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为N，N-二甲基甲酰胺。作为碱，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯等有机叔胺；碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠等碱金属化合物，优选为三乙胺或二异丙基乙胺。
作为碱的用量，相对于通式(XVI)表示的化合物可以列举使用0～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为通式(XXVI)表示的化合物的用量，相对于通式(XVI)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，可以优选列举50℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.5～48小时，优选可以列举1～24小时。
在反应进行得较慢的情况下，可以根据需要相对于通式(XVI)表示的化合物加入0.1～1.5倍摩尔量的碘化钾或碘化钠等催化剂。
另外，也可以如参考例57、参考例58所例示的那样变换为合适的保护基。
工序4-3(STEP4-3)
对于通式(XI)表示的化合物，根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、19卷、438～446页中记载的方法或者其参考文献等中记载的方法进行反应，从而得到通式(XII)表示的化合物。作为合适的例子可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入卤化试剂和膦类，使通式(XI)表示的化合物反应，从而得到通式(XII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二氯甲烷或氯仿等卤化烃类；四氢呋喃等醚类；苯或甲苯等烃系溶剂类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为二氯甲烷。作为卤化试剂，可以列举四氯化碳、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四氯化碳或N-碘代琥珀酰亚胺等，优选为N-溴代琥珀酰亚胺。作为膦类，可以列举三苯基膦或正丁基膦等，优选为三苯基膦。
作为卤化试剂的用量，相对于通式(XI)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。作为膦类的用量，相对于通式(XI)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，优选为-10℃～40℃。反应时间可以列举0.1小时～24小时，优选为0.5～12小时。
另外，也可以使通式(XI)表示的化合物在惰性溶剂中(必要时加入碱)与卤化试剂反应，从而得到通式(XII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二氯甲烷或氯仿等卤化烃类；四氢呋喃等醚类；苯或甲苯等烃系溶剂类等，或者可以列举它们的混合溶剂。作为卤化试剂，例如，可以列举亚硫酰氯或亚硫酰溴等。作为碱，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯等有机叔胺等。
作为卤化试剂的用量，相对于通式(XI)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。作为碱的用量，相对于通式(XI)表示的化合物可以列举0～10倍摩尔量，优选为1～10倍。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，优选为-10℃～40℃。反应时间可以列举0.1小时～24小时，优选为0.5～12小时。
路线5
Figure BDA0000053499930000281
在路线5中的各通式中，R1与上述定义的含义相同。R10如上述定义那样，优选为苄基、叔丁氧基羰基或四氢吡喃基，更优选为苄基。R15如上述定义那样，优选为苄基。R16为氢原子或氨基的保护基，在为氨基的保护基时，优选为与R15相同的基团，或者优选为相对于R15能够选择性地脱保护的基团。也有优选R15能够相对于R16选择性地脱保护的基团的组合的其他形态。X2表示离去基团，可以列举氯原子、溴原子、碘原子、对甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基等。作为通式(XXVII)表示的化合物的R15和R16的组合，优选为R15(苄基)、R16(苄基)。作为通式(XXIX)表示的化合物的R10、R15、R16的组合，优选为R10(苄基)、R15(苄基)、R16(苄基)；R10(叔丁氧基羰基)、R15(苄基)、R16(苄基)；或R10(四氢吡喃基)、R15(苄基)、R16(苄基)，更优选为R10(苄基)、R15(苄基)、R16(苄基)。作为通式(XIX)表示的化合物的R10和R15的组合，优选为R10(苄基)、R15(苄基)。
例如，在通式(XXVII)中，以R15(苄基)、R16(苄基)表示的化合物；以R15(苄基)、R16(氢原子)表示的化合物；以R15(氢原子)、R16(氢原子)表示的化合物可以由东京化成工业(株)等获得。
工序5-1(STEP 5-1)
在惰性溶剂中，加入碱和磺酰化试剂，使通式(XXVII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXVIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二氯甲烷或氯仿等卤化烃类；四氢呋喃等醚类，或者可以列举它们的混合溶剂。作为碱，可以列举吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯等有机叔胺；碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠等碱金属化合物，优选为三乙胺。作为磺酰化试剂，可以列举对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等。
作为磺酰化试剂的用量，相对于通式(XXVII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～2倍摩尔量。作为碱的用量，相对于通式(XXVII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～2倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃以上～加热回流温度，优选为-10～50℃。反应时间通常可以列举0.1～24小时，包括试剂的滴加时间在内优选为1～10小时。
另外，也可以根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、19卷、438～446页中记载的方法或者其参考文献等中记载的方法对通式(XXVII)表示的化合物进行反应，得到通式(XXVIII)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入卤化试剂和膦类，使通式(XXVII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXVIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二氯甲烷或氯仿等卤化烃类；四氢呋喃等醚类；苯或甲苯等烃系溶剂类等，或者可以列举它们的混合溶剂。作为卤化试剂，可以列举四氯化碳、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四溴化碳或N-碘代琥珀酰亚胺等。作为膦类，可以列举三苯基膦或正丁基膦等，优选为三苯基膦。
作为卤化试剂的用量，相对于通式(XXVII)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。作为膦类的用量，相对于通式(XXVII)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，优选为-10～40℃。反应时间可以列举0.1小时～24小时，优选为0.5～12小时。
此外，作为其他方法，也可以使通式(XXVII)表示的化合物在惰性溶剂中(必要时加入碱)与卤化试剂反应，从而得到通式(XXVIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二氯甲烷或氯仿等卤化烃类；四氢呋喃等醚类；苯或甲苯等烃系溶剂类等，或者可以列举它们的混合溶剂。
作为卤化试剂，可以列举亚硫酰氯、亚硫酰溴或三溴化磷等。作为碱，可以列举吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯等有机叔胺等。
作为卤化试剂的用量，相对于通式(XXVII)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。作为碱的用量，相对于通式(XXVII)表示的化合物可以列举0～10倍摩尔量，优选为1～10倍。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，优选为-10℃～40℃。反应时间可以列举0.1小时～24小时，优选为0.5～12小时。
工序5-2(STEP 5-2)
在惰性溶剂中，加入碱，使通式(XIII)表示的化合物和通式(XXVIII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXIX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、28％甲醇钠-甲醇溶液或叔丁醇钾等碱金属化合物；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺。
作为碱的用量，相对于通式(XIII)表示的化合物，可以列举使用1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为通式(XXVIII)表示的化合物的用量，相对于通式(XIII)表示的化合物可以列举为1～10倍摩尔量，优选为1～3倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃以上～加热回流温度，优选为0～60℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，包括试剂的滴加时间在内优选可以列举为2～24小时。
在反应进行得较慢的情况下，可以根据需要相对于通式(XXVIII)表示的化合物加入0.1～1.5倍摩尔量的碘化钾或碘化钠等催化剂。
工序5-3(STEP 5-3)
在需要除去通式(XXIX)表示的化合物的保护基的情况下，只要根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等，相对于R10、R15选择性地进行R16的脱保护反应即可。另外，也有相对于R10、R16选择性地进行R15的脱保护反应的其他形态。例如，通式(XXIX)中R15和R16均为苄基的情况下，可以列举仅选择性地使R15或R16的苄基中的一者脱保护的条件。作为其条件可以列举以下方法：在惰性溶剂中，在常压或加压下的氢气存在下，加入催化剂、盐酸，一边控制反应一边进行，得到通式(XIX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举甲醇或乙醇的醇系溶剂，优选为乙醇。作为催化剂，优选为钯碳粉末。
作为催化剂的用量，相对于通式(XXIX)表示的化合物可以列举1～40重量％，优选为5～40重量％。作为盐酸的用量，相对于通式(XXIX)表示的化合物可以列举0.05～3倍摩尔量，优选为0.1～1倍摩尔量。反应温度可以列举0～60℃，优选为0℃～40℃。反应时间可以列举0.1小时～24小时，优选为0.1～12小时。
通式(XXIX)表示的化合物也可以利用路线6所述的方法获得。
路线6
Figure BDA0000053499930000311
在路线6中的各通式中，R1、R10、R15、R16与上述定义的含义相同。
工序6-1(STEP 6-1)
惰性溶剂中，加入膦类和偶氮化合物，使通式(XIII)表示的化合物和通式(XXVII)表示的化合物反应，从而可以得到通式(XXIX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷等卤素系溶剂；苯、甲苯或二甲苯等苯类，优选为甲苯或四氢呋喃。作为膦类，可以列举三苯基膦或三丁基膦，优选为三苯基膦。作为偶氮化合物，可以列举偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺或1，1’-(偶氮二甲酰)二哌啶、N，N，N’，N’-四异丙基甲酰胺等，优选为N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺。
作为膦类的用量，相对于通式(XIII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为偶氮化合物的用量，相对于通式(XIII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为通式(XXVII)表示的化合物的用量，相对于通式(XIII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。反应温度通常可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0～30℃。反应时间可以列举1～48小时，优选为3～24小时。
路线7
Figure BDA0000053499930000321
在路线7中的各通式中，R1在上述定义中表示-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2以外的基团。X3表示离去基团，可以优选列举溴原子、碘原子等，R10如上述定义那样，R17为羟基的保护基，优选为甲基。
需要说明的是，在通式(XXXI)表示的化合物中，只有R17为甲基的化合物能够由Sigma-Aldrich Co.等获得。
工序7-1(STEP 7-1)
可以根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons出版(2007年版)中记载的方法等，进行化合物(XXX)(其可以由东京化成工业(株)等获得)的羟基的保护反应，从而得到通式(XXXI)表示的化合物。
工序7-2(STEP 7-2)
对于通式(XXXI)表示的化合物，根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、19卷、416～482页中记载的方法或者该文献中记载的参考文献等中记载的方法进行反应，从而得到通式(XXXII)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入卤化试剂和自由基引发试剂，使通式(XXXI)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXII)表示的化合物。另外，也可以在光照射下进行本反应而不加入自由基引发试剂。
作为惰性溶剂，可以单独使用苯或氯苯等苯类；四氯化碳等卤素系烃类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为四氯化碳。作为卤化试剂，可以列举溴或N-溴代琥珀酰亚胺等，优选为N-溴代琥珀酰亚胺。作为自由基引发试剂，可以列举偶氮二丁腈或过氧化苯甲酰等，优选为过氧化苯甲酰。
作为卤化试剂的用量，相对于通式(XXXII)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。作为自由基引发试剂的用量，相对于通式(XXXII)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为40℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为5小时～48小时。
工序7-3(STEP 7-3)
在惰性溶剂中，加入用于引入R1基的亲核试剂，必要时加入催化剂，使通式(XXXII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXIII)表示的化合物。
用于引入R1基的亲核试剂可以购买格氏试剂、有机锌试剂、有机硼酸试剂、有机硼酸酯试剂、有机锂试剂、有机铜试剂或有机锡试剂的市售品，或者可以根据常规方法制备得到。作为催化剂，可以列举钯络合物、镍络合物、铜络合物、铜盐、铜粉末或锂盐等。
另外，在通式(XXXII)中R1以-CF3表示的化合物的情况下，可以根据通常的化学文献例如OrganoFluorine Chemistry(Kenji Uneyama著，Blackwell出版)、292-300页中记载的方法或该文献中记载的参考文献等中记载的方法进行，从而得到通式(XXXIII)表示的化合物。作为其合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入三氟甲基化试剂和催化剂，使通式(XXXII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮等非质子性极性溶剂等，优选为N，N-二甲基甲酰胺。作为三氟甲基化试剂，可以列举三氟碘甲烷、三氟乙酸钠、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯、三氟甲基-三甲基硅烷、三氟甲基-三乙基硅烷或氯二氟乙酸甲酯-氟化钾等，优选为2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯。作为催化剂，可以列举铜络合物、碘化铜或溴化铜等铜盐、或铜粉末，优选为碘化铜。
作为三氟甲基化试剂的用量，相对于通式(XXXII)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。作为催化剂的用量，相对于通式(XXXII)表示的化合物可以列举0.001～10倍摩尔量，优选为0.1～1倍摩尔量。反应温度可以列举0℃～加热回流温度，优选为40℃～130℃。反应时间可以列举0.1～48小时，优选为1～12小时。
工序7-4(STEP 7-4)
根据通常的化学文献例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、26卷、159～266页中记载的方法或该文献中记载的参考文献等中记载的方法对通式(XXXIII)表示的化合物进行反应，从而得到通式(XXXIV)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入催化剂和氢源，使通式(XXXIII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXIV)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举甲醇或乙醇等醇类，优选为甲醇。作为催化剂，可以列举兰尼镍合金粉末或钯碳等，优选为钯碳。作为氢源，可以列举氢气或甲酸铵等，优选为氢气。
作为催化剂的用量，相对于通式(XXXIII)表示的化合物可以列举0.1～10重量％，优选为1～10重量％。氢源的用量相对于通式(XXXIII)表示的化合物可以列举1倍摩尔量～大过量，优选为2～40倍摩尔量。另外，在使用氢气作为氢源的情况下，优选在常压下或加压下进行。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.1小时～24小时，优选为0.5～12小时。
工序7-5(STEP 7-5)
根据通常的化学文献例如新编杂环化合物应用编(山中宏、日野亨、中川昌子、坂本尚夫/著、株式会社讲谈社发行)、41-63页中记载的方法或该文献中记载的参考文献等中记载的方法对通式(XXXIV)表示的化合物进行反应，从而得到通式(XXXV)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入重氮化试剂或亚硝基化试剂，必要时加入乙酸酐，使通式(XXXIV)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXV)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用乙酸；苯、甲苯或一氯代苯等苯类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为一氯代苯。作为重氮化试剂或亚硝基化试剂，可以列举亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯等，优选为亚硝酸异戊酯。
作为重氮化试剂或亚硝基化试剂的用量，相对于通式(XXXIV)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。作为乙酸酐的用量，可以列举0～10倍摩尔量，优选为1～10倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为40℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.1小时～24小时，优选为1小时～20小时。
工序7-6(STEP 7-6)
在需要除去通式(XXXV)表示的化合物的保护基的情况下，根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行反应，从而得到通式(XIII)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举参考例38中记载的方法等。
通式(XXXV)表示的化合物例如也可以通过路线8所述的方法获得。
Figure BDA0000053499930000351
在路线8中的各通式中，R1如上述定义所述。X4可以列举氯原子、溴原子或碘原子等，优选为溴原子或碘原子。R10如上述定义所述。R17为羟基的保护基，优选为乙酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基。
工序8-1(STEP 8-1)
对于能够从东京化成工业(株)等获得的化合物(XXXVI)，根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、20卷、112～114页中记载的方法或该文献中记载的参考文献等中记载的方法进行反应，从而得到通式(XXXVII)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入重氮化试剂或亚硝基化试剂、和酸，使化合物(XXXVI)反应，经由化合物(XXXVI)的重氮盐后，与乙酸等反应，从而得到通式(XXXVII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，优选为水等。作为重氮化试剂或亚硝基化试剂，可以列举亚硝酸钠、亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯等，优选为亚硝酸钠。作为酸，可以列举盐酸、硫酸或四氟硼酸等，优选为四氟硼酸。
作为重氮化试剂或亚硝基化试剂的用量，相对于化合物(XXXVI)优选为1～10倍摩尔量。作为酸的用量，相对于化合物(XXXVI)优选为1倍摩尔量～大过量。反应温度优选为-20～100℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为1小时～24小时。
另外，在R17为氢原子时，可以进行羟基的保护。该保护反应只要根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行即可。
工序8-2(STEP 8-2)
在惰性溶剂中，加入卤化试剂，必要时加入碱，使通式(XXXVII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXVIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等卤素系烃类；苯、甲苯或二甲苯等苯类；乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为四氢呋喃或乙腈。作为卤化试剂，可以列举氯气、溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺等，优选为N-溴代琥珀酰亚胺或碘。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钾等碱金属化合物；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺，优选为叔丁醇钾。
作为卤化试剂的用量，相对于通式(XXXVII)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。作为碱的用量，相对于通式(XXXVII)表示的化合物可以列举0～10倍摩尔量，优选为0～5倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.1～24小时，优选为0.1～12小时。
工序8-3(STEP 8-3)
在通式(XXXVIII)表示的化合物需要吲唑的保护基的情况下，可以选择上述的吲唑的保护基，根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行反应，从而得到通式(XXXIX)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入保护试剂，必要时加入碱或催化剂，使通式(XXXVIII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXIX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等卤素系烃类；苯、甲苯或二甲苯等苯类；乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂。作为保护试剂，可以列举二氢吡喃或碳酸二叔丁酯等。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钾等碱金属化合物；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺。作为催化剂，可以根据保护反应分为酸催化剂或碱催化剂使用。作为酸催化剂，可以列举盐酸或对甲苯磺酸等。作为碱催化剂，可以列举4-二甲基氨基吡啶等。
作为保护试剂的用量，相对于通式(XXXVIII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为碱的用量，相对于通式(XXXVIII)表示的化合物可以列举0～10倍摩尔量，优选为0～5倍摩尔量。作为催化剂的用量，相对于通式(XXXVIII)表示的化合物可以列举0.001～1倍摩尔量，优选为0.01～0.5倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0℃～100℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为1小时～24小时。
工序8-4(STEP 8-4)
在惰性溶剂中，加入用于引入R1的亲核试剂，必要时加入催化剂，使通式(XXXIX)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXV)表示的化合物。
用于引入R1基的亲核试剂可以购买格氏试剂、有机锌试剂、有机硼酸试剂、有机硼酸酯试剂、有机锂试剂、有机铜试剂或有机锡试剂的市售品，或者可以根据常规方法制备得到。作为催化剂，可以列举钯络合物、镍络合物、铜络合物、铜盐、铜粉末或锂盐等。
另外，在通式(XXXIX)中R1以-CF3表示的化合物的情况下，可以根据通常的化学文献例如OrganoFluorine Chemistry(Kenji Uneyama著，Blackwell出版)、292-300页中记载的方法或该文献中记载的参考文献等中记载的方法进行，从而得到通式(XXXV)表示的化合物。作为其合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入三氟甲基化试剂和催化剂，使通式(XXXIX)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXV)表示的化合物。作为惰性溶剂，可以列举N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮等非质子性极性溶剂等，优选为N-甲基吡咯烷酮。作为三氟甲基化试剂，可以列举三氟碘甲烷、三氟乙酸钠、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯、三氟甲基-三甲基硅烷、三氟甲基-三乙基硅烷或氯二氟乙酸甲酯-氟化钾等，优选为2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯。作为催化剂，可以列举铜络合物、碘化铜或溴化铜等铜盐、或铜粉末，优选为碘化铜。
作为三氟甲基化试剂的用量，相对于通式(XXXIX)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为催化剂的用量，相对于通式(XXXIX)表示的化合物可以列举0.001～10倍摩尔量，优选为0.1～5倍摩尔量。反应温度可以列举0℃～加热回流温度，优选为60℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.1～48小时，优选为1～24小时。
通式(XIII)中R1以-CH(R2)OMe或-CH2CH2CON(R3-1)(R3-2)表示的化合物也可以通过路线9或路线10所述的方法获得。
路线9
Figure BDA0000053499930000381
在路线9中的各通式中，R10为吲唑的保护基，优选为四氢吡喃基。R17为羟基的保护基，优选为苄基。需要说明的是，通式(XXXX)表示的化合物也可以通过路线12所述的方法获得。
工序9-1(STEP 9-1)
根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、20卷、187～200页中记载的方法或者该文献中记载的参考文献等中记载的方法对通式(XXXX)表示的化合物进行反应，从而得到通式(XXXXI)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入碱和甲基化剂，使通式(XXXX)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXI)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷或二甲氧基乙烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为N，N-二甲基甲酰胺。碱可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钡、甲醇钠、氢化钠、氢化钾或叔丁醇钾等碱金属化合物；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺，优选为氢化钠。作为甲基化剂，可以列举硫酸二甲酯或碘甲烷等，优选为碘甲烷。
作为碱的用量，相对于通式(XXXX)表示的化合物优选为1～5倍摩尔量。作为甲基化剂的用量，相对于通式(XXXX)表示的化合物优选为1～5倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为-20～40℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为0.1小时～12小时。
工序9-2(STEP 9-2)
在需要除去通式(XXXXI)表示的化合物的保护基的情况下，可以根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行反应，从而得到通式(XXXXII)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举参考例55中记载的方法。
工序9-3(STEP 9-3)
根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、21卷、1～23页中记载的方法或者该文献中记载的参考文献等中记载的方法对通式(XXXX)表示的化合物进行反应，从而得到通式(XXXXIII)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入氧化剂，使通式(XXXX)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷或二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯或二甲苯等苯类；二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等卤素系烃类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为二氯甲烷与四氢呋喃的混合溶剂。
作为氧化剂，可以列举1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮、2-碘酰基苯甲酸、氯铬酸吡啶鎓盐、活性二氧化锰、二甲基亚砜-二环己基碳二亚胺、二甲基亚砜-乙酸酐、二甲基亚砜-三氟乙酸酐、二甲基亚砜-亚硫酰氯、二甲基亚砜-草酰氯、二甲硫醚-N-氯代琥珀酰亚胺、二甲基亚砜-氯气、氧铵(oxoammonium)盐或四丙基高钌酸铵，优选为活性二氧化锰。
作为氧化剂的必要量，相对于通式(XXXX)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为-20～40℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为0.1小时～12小时。
另外，通过使上述氧化剂与4-甲基吗啉-N-氧化物等再氧化剂共存，也能够将上述氧化剂的量减少至催化剂量。
路线10
Figure BDA0000053499930000401
在路线10中的各通式中，R10为吲唑的保护基，优选为四氢吡喃基或叔丁氧基羰基。R17为羟基的保护基，优选为苄基。R18可以列举甲基、乙基、苄基或正丙基等直链状的烷基；叔丁基，优选为乙基。需要说明的是，通式(XXXXIII)表示的化合物可以通过路线9所述的方法获得。
工序10-1(STEP 10-1)
可以根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、19卷、53～101页中记载的方法或者其参考文献等中记载的方法对通式(XXXXIII)表示的化合物进行反应，从而得到通式(XXXXVII)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入下述的磷叶立德或磷酸酯，必要时加入碱，使通式(XXXXIII)表示的化合物反应，从而可以得到通式(XXXXVII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯或二甲苯等苯类；二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等卤素系烃类；二甲基亚砜等非质子性极性溶剂等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为四氢呋喃。磷叶立德可以通过常规方法制备。例如，可以通过在上述惰性溶剂中加入α溴乙酸甲酯、α溴乙酸乙酯、α溴乙酸苄酯、α溴乙酸叔丁酯、α溴乙酸正丙酯等α溴乙酸酯类和三苯基膦等常规方法来制备。作为磷酸酯，优选为2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钡、甲醇钠、氢化钠、氢化钾或叔丁醇钾等碱金属化合物，优选为氢化钠。
作为磷叶立德或磷酸酯的用量，相对于通式(XXXXIII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为碱的用量，相对于通式(XXXXIII)表示的化合物可以列举0～10倍摩尔量，优选为0～5倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为-20～40℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为0.1小时～12小时。
工序10-2(STEP 10-2)
可以根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、26卷、159～266页中记载的方法或者其参考文献等中记载的方法对通式(XXXXVII)表示的化合物进行反应，从而得到通式(XXXXVIII)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入还原剂，必要时进一步加入碱，使通式(XXXXVII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXVIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用水；二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为二甲氧基乙烷与水的混合溶剂。作为还原剂，优选为对甲苯磺酰肼。作为碱，优选为乙酸钠。
作为还原剂的用量，相对于通式(XXXXVII)表示的化合物可以列举1～30倍，优选为1～20倍。作为碱的用量，相对于通式(XXXXVII)表示的化合物可以列举1～30倍，优选为1～20倍。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为40℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为1小时～24小时。
工序10-3(STEP 10-3)
可以根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、22卷、1～43页中记载的方法或者其参考文献等中记载的方法对通式(XXXXVIII)表示的化合物进行反应，从而得到通式(XXXXIX)表示的化合物。另外，也可以根据Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等对通式(XXXXVIII)表示的化合物进行反应，从而得到通式(XXXXIX)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中加入碱，使通式(XXXXVIII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXIX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用水；甲醇、乙醇等醇类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为甲醇与水的混合溶剂。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钡、甲醇钠、氢化钠、氢化钾或叔丁醇钾等碱金属化合物，优选为氢氧化钠。
作为碱的用量，相对于通式(XXXXVIII)表示的化合物可以列举1～20倍，优选为1～10倍。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.1～48小时，优选为0.1～12小时。
工序10-4(STEP 10-4)
根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、22卷、137～173页或258～309页中记载的方法或者其参考文献等中记载的方法对通式(XXXXIX)表示的化合物进行反应，从而得到通式(XXXXX)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：对于通式(XXXXIX)表示的化合物，在惰性溶剂中加入烷氧基氯化物或酰基氯、和碱，进行反应，形成混合酸酐后，加入Me2NH，从而得到通式(XXXXX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯或二甲苯等苯类；二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等卤素系烃类；二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈等非质子性极性溶剂等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为四氢呋喃。作为烷氧基氯化物或酰基氯，可以列举氯甲酸异丁酯、2-乙基丁酰氯或特戊酰氯等，优选为特戊酰氯。
作为烷氧基氯化物或酰基氯的用量，相对于通式(XXXXIX)表示的化合物优选为1～5倍摩尔量。作为碱的用量，相对于通式(XXXXIX)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。Me2NH的用量优选为1～10倍。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0～40℃。反应时间可以列举0.1～48小时，优选为0.1～12小时。
工序10-5(STEP 10-5)
在需要除去通式(XXXXX)表示的化合物的保护基的情况下，根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行，从而得到通式(XXXXXI)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举参考例52中记载的方法。
通式(XIII)表示的化合物例如还可以通过路线11中所示的的方法获得。
路线11
Figure BDA0000053499930000431
在路线11中的各式中，R1为从上述定义的基团除去了-CF3、-CH2OMe和-CH2CH2CONMe2的基团。R17为羟基的保护基，优选为甲氧基甲基、苄基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
工序11-1(STEP 11-1)
化合物(XXXXXII)能够从和光纯药工业(株)等获得，其羟基的保护反应可以根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入碱和保护试剂，使化合物(XXXXXII)反应，从而得到通式(XXXXXIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等卤素系烃类；N，N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂等，或者可以列举它们的混合溶剂。作为碱，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯等有机叔胺；碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠等碱金属化合物等，优选为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾或咪唑。作为保护试剂，可以列举叔丁基二甲基氯硅烷、氯甲基甲醚、苄基氯或苄基溴等。
作为碱的用量，相对于化合物(XXXXXII)可以例示1～5倍摩尔量。保护试剂相对于化合物(XXXXXII)可以例示1～5倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0～40℃。反应时间可以列举0.1～48小时，优选为0.1～12小时。
工序11-2(STEP 11-2)
根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、25卷、59～82页中记载的方法或该文献中记载的参考文献等中记载的方法对通式(XXXXXIII)表示的化合物进行反应，从而得到通式(XXXXXIV)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入用于引入R1基的格氏试剂，必要时加入催化剂，使通式(XXXXXIII)表示的化合物反应，在形成亚胺后，加入酸性水溶液，进行水解，从而得到通式(XXXXXIV)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯或二甲苯等苯类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为二乙醚或四氢呋喃。作为R1的格氏试剂，可以列举市售的格氏试剂、根据上述化学文献或上述化学文献中记载的参考文献等中记载的方法制备的格氏试剂、或者使用这些方法之外的公知方法制备的格氏试剂。例如环丁基溴化镁可以通过在脱水二乙醚溶剂中加入镁、少量的碘和环丁基溴而制备。作为催化剂，可以列举氯化锂等锂盐；氰化铜、氯化铜、溴化铜、溴化亚铜二甲硫醚络合物、碘化铜等铜盐或铜络合物，优选为溴化铜。
作为格氏试剂的用量，相对于通式(XXXXXIII)表示的化合物可以例示1～5倍摩尔量。催化剂的比例可以列举通式(XXXXXIII)表示的化合物/催化剂＝S/C＝1～10000倍摩尔量，优选为S/C＝10～1000倍摩尔量。反应温度通常可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.1～48小时，优选为0.1～12小时。
工序11-3(STEP 11-3)
在需要除去通式(XXXXXIV)表示的化合物的保护基的情况下，可以根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行，从而得到通式(XXXXXV)表示的化合物。通过合适地选择R17，也可以连续进行工序11-2和工序11-3。
工序11-4(STEP 11-4)
在惰性溶剂中，加入肼类，必要时加入碱，使通式(XXXXXV)表示的化合物反应，从而得到化合物(XIII)。
作为惰性溶剂，可以单独使用甲醇、乙醇、1-丁醇或2-丁醇等醇类；四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯或二甲苯等苯类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为二甲苯。作为肼类，可以列举苄基肼、苄基肼一盐酸盐、苄基肼二盐酸盐、肼一水合物或肼水合物，优选为苄基肼一盐酸盐。作为碱，可以列举乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸氢钠等碱金属化合物等，优选为乙酸钠。
作为肼类的用量，相对于通式(XXXXXV)表示的化合物可以列举1～5倍摩尔量，优选为1～3倍摩尔量。作为碱的用量，相对于通式(XXXXXV)表示的化合物可以例示0～10倍摩尔量，更优选为1～5倍摩尔量。反应温度可以列举0℃～加热回流温度，更优选为50℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为3～24小时。
在反应进行得较慢的情况下，可以通过密封反应容器，使反应体系内为加压状态，从而进行反应。此时，可以在使反应温度超过该溶剂的加热回流温度的条件下进行反应，可以列举加热回流温度～250℃，优选为加热回流温度～200℃。
路线12
Figure BDA0000053499930000451
在路线12中的各通式中，R10如上述定义所述。R17为羟基的保护基优选为叔丁基二苯基甲硅烷基、苄基。R19可以列举甲基、乙基、正丙基或正丁基等，优选为甲基或乙基。
工序12-1(STEP 12-1)
对于能够由ChemPacific公司等获得的化合物(XXXXXVI)，根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行反应，得到化合物(XXXXXVII)。作为合适的例子，可以列举参考例40中记载的方法。
工序12-2(STEP 12-2)
对于化合物(XXXXXVII)，根据公知的方法、例如Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行反应，从而能够得到通式(XXXXXVIII)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在醇类溶剂中，加入酸催化剂或亚硫酰氯，使化合物(XXXXXVII)反应，从而得到通式(XXXXXVIII)表示的化合物。
作为醇类溶剂，根据希望引入的R19的种类从甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇等中选择即可。作为酸催化剂，可以列举盐酸、硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸等。
作为酸催化剂的用量，相对于化合物(XXXXXVII)可以列举0.01～10倍摩尔量。作为亚硫酰氯的用量，相对于化合物(XXXXXVII)可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。反应温度可以列举0℃～加热回流温度，更优选为40℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为1～24小时。
工序12-3(STEP 12-3)
在需要对通式(XXXXXVIII)表示的化合物的羟基进行保护的情况下，选择上述的羟基的保护基，根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行羟基的保护反应，从而得到通式(XXXXXIX)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入碱，使通式(XXXXXVIII)表示的化合物与甲硅烷基化剂反应，从而得到通式(XXXXXIX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举N，N-二甲基甲酰胺等。作为碱，可以列举咪唑等。作为甲硅烷基化剂，可以列举三乙基氯硅烷叔丁基二甲基氯硅烷等。
作为甲硅烷基化剂的用量，相对于通式(XXXXXVIII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为碱的用量，相对于通式(XXXXXVIII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，更优选为0～40℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为0.1～12小时。
工序12-4(STEP 12-4)
在通式(XXXXXIX)表示的化合物需要吲唑的保护基的情况下，选择上述的吲唑的保护基，根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行反应，从而得到通式(XXXXXX)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入保护试剂，必要时加入碱或酸催化剂，使通式(XXXXXIX)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXXX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等卤素系烃类；苯、甲苯或二甲苯等苯类；乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂。作为保护试剂，可以列举二氢吡喃、氯甲基甲醚或2-(氯甲氧基)乙氧基三甲基硅烷等。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钾等碱金属化合物；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺。
作为酸催化剂，可以列举盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸等。
作为保护试剂的用量，相对于通式(XXXXXIX)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为碱的用量，相对于通式(XXXXXIX)表示的化合物可以列举0～10倍摩尔量，优选为0～5倍摩尔量。作为催化剂的用量，相对于通式(XXXXXIX)表示的化合物可以列举0.001～1倍摩尔量，优选为0.01～0.5倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0℃～100℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为1小时～24小时。
工序12-5(STEP 12-5)
对于通式(XXXXXX)表示的化合物，根据通常的化学文献、例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、26卷、159～266页中记载的方法或者其参考文献等中记载的方法进行反应，从而得到通式(XXXX)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入还原剂，使通式(XXXXXX)表示的化合物反应，得到通式(XXXX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯或二甲苯等苯类；二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等卤素系烃类等，或者可以列举它们的混合溶剂。作为还原剂，可以列举氢化铝锂、氢化二异丁基铝、硼氢化锂或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等。
作为还原剂的用量，相对于通式(XXXXXX)表示的化合物，可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。反应温度可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0℃～50℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为0.1小时～12小时。
以下，通过路线13至路线17，对通式(A-1)表示的本发明的化合物的制造方法的一个形态进行详细说明。
路线13
Figure BDA0000053499930000471
在路线13中的各通式中，G1、G2、G3如上述定义所述。R10如上述定义那样，优选为苄基、叔丁氧基羰基或四氢吡喃基，更优选为叔丁氧基羰基。R12如上述定义那样，优选为三乙基甲硅烷基。R15如上述定义那样，优选为叔丁氧基羰基。
工序13-1(STEP 13-1)
对于通式(XXXXXXI)表示的化合物，可以根据公知的方法、例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行脱保护反应，制造通式(A-1)表示的化合物。作为合适的例子，可以列举进行上述酸性条件下的脱保护反应，或者单独使用上述基于加氢分解的脱保护反应，或者将它们组合使用。总之，只要选择对通式(XXXXXXI)表示的化合物中存在的各种保护基来说适合的脱保护反应即可。
例如，酸性条件下的脱保护反应中，在惰性溶剂中加入酸，使其反应，从而得到通式(A-1)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举乙酸乙酯、1，4-二噁烷、MTBE。酸可以列举盐酸-1，4-二噁烷溶液或盐酸-乙酸乙酯溶液。反应温度可以列举-20℃～60℃，优选为0℃～40℃。反应时间可以列举0.1小时～24小时，优选为1～20小时。
工序13-2(STEP 13-2)
在惰性溶剂中，加入碱，使通式(XXXXXXII)表示的化合物和通式(XXXXXXIII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXXXI)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以例示甲基异丁基酮等酮系有机溶剂；甲苯等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等卤素系烃；乙腈等，优选为二氯甲烷。碱可以列举1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺、N，N-二异丙基乙胺或三乙胺等有机叔胺；吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱；碳酸钾或碳酸氢钠等无机碱，优选为吡啶或1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯。
作为碱的用量，相对于通式(XXXXXXIII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为通式(XXXXXXII)表示的化合物的用量，相对于通式(XXXXXXIII)表示的化合物，通常可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。
反应温度可以列举-10～60℃，优选为-10～30℃。反应时间可以列举0.1～48小时，优选为0.2～24小时。
路线14
Figure BDA0000053499930000491
在路线14中的各通式中，G1、G3如上述定义所述。R10如上述定义那样，优选为苄基、叔丁氧基羰基或四氢吡喃基，更优选为叔丁氧基羰基。R12如上述定义那样，优选为三乙基甲硅烷基。R15如上述定义那样，优选为苄基、叔丁氧基羰基。R20为上述的羟基的保护基，优选为苄基。
工序14-1(STEP 14-1)
将通式(XXXXXXIV)表示的化合物和通式(XXXXXXV)表示的化合物在惰性溶剂中反应，从而得到通式(XXXXXXVI)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或2-丙醇等醇类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为2-丙醇。
通式(XXXXXXIV)表示的化合物与通式(XXXXXXV)表示的化合物的摩尔比可以列举通式(XXXXXXIV)表示的化合物/通式(XXXXXXV)表示的化合物＝0.2～5倍摩尔量，优选为0.75～1.5倍摩尔量。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，优选为60℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.5～48小时，优选为12～48小时。
可以根据需要加入路易斯酸催化剂。
工序14-2(STEP 14-2)
根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行通式(XXXXXXVI)表示的化合物的羟基的保护反应，从而可以得到通式(XXXXXXVII)表示的化合物。
作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入碱，使通式(XXXXXXVI)表示的化合物与甲硅烷基化剂反应，从而得到通式(XXXXXXVII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举N，N-二甲基甲酰胺等。作为碱，可以列举咪唑等。作为甲硅烷基化剂，可以列举三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷等。反应温度可以列举-20℃～60℃，优选为0℃～30℃。反应时间可以列举0.5～48小时，优选为1～24小时。
工序14-3(STEP 14-3)
在惰性溶剂中，加入催化剂，在氢气的存在下使通式(XXXXXXVII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXXXVIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或2-丙醇等醇类；四氢呋喃、二乙醚等醚类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为乙醇。催化剂可以列举钯碳粉末、氧化铂(PtO2)或活性镍等，优选为钯碳粉末。反应温度可以列举0℃～加热回流温度，优选为0℃～60℃。反应时间可以列举0.5～48小时，优选为1～24小时。
另外，可以如参考例84那样变更为合适的保护基。
工序14-4(STEP 14-4)
在惰性溶剂中，加入膦类和偶氮化合物，使通式(XXXXXXVIII)表示的化合物和通式(XIII)表示的化合物反应，从而可以得到通式(XXXXXXIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举二乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷等卤素系溶剂；苯、甲苯或二甲苯等苯类，优选为甲苯或四氢呋喃。作为膦类，可以列举三苯基膦或三丁基膦，优选为三苯基膦。作为偶氮化合物，可以列举偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺或1，1’-(偶氮二甲酰)二哌啶、N，N，N’，N’-四异丙基甲酰胺等，优选为偶氮二甲酸二异丙酯或N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺。
作为膦类的用量，相对于通式(XIII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。作为偶氮化合物的用量，相对于通式(XIII)表示的化合物可以列举1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。通式(XXXXXXVIII)表示的化合物与通式(XIII)表示的化合物的摩尔比可以列举通式(XXXXXXVIII)表示的化合物/通式(XIII)表示的化合物＝0.2～5倍摩尔量，优选为0.75～1.5倍摩尔量。反应温度通常可以列举-20℃～加热回流温度，优选为0～50℃。反应时间可以列举0.5～48小时，优选为1～24小时。
路线15
Figure BDA0000053499930000511
在路线15中的各通式中，G3、X1如上述定义所述。
工序15-1(STEP 15-1)
在惰性溶剂中，加入卤化剂，必要时进一步加入甲醇，使通式(XXXXXXIX)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXXXX)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤素系烃，优选为二氯甲烷。作为卤化剂，可以列举氯气、溴气或硫酰氯等，优选为硫酰氯。
作为卤化剂的用量，相对于通式(XXXXXXIX)表示的化合物优选为1～3倍摩尔量。作为甲醇的用量，相对于通式(XXXXXXIX)表示的化合物可以列举0倍～5倍摩尔量，优选为0.1～3倍摩尔量。反应温度优选为-10℃～50℃。包括卤化剂、甲醇的滴加时间在内，反应时间优选为1～10小时。
工序15-2(STEP 15-2)
使通式(XXXXXXX)表示的化合物在有机溶剂中与还原剂反应，从而得到通式(XXXXXXXI)表示的化合物。
作为有机溶剂，可以例示甲醇或乙醇等醇溶剂；四氢呋喃等醚溶剂。作为还原剂，可以例示硼氢化钠等。
只要不特别地进行不对称还原反应，则本还原反应中得到的通式(XXXXXXXI)表示的化合物以外消旋混合物的形式获得。
作为得到光学活性体的方法，可以列举进行不对称还原反应的方法。不对称还原反应可以根据通常的化学文献、例如第5版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、19卷、65～171页中记载的方法或者其参考文献等中记载的方法进行。
作为合适的例子，可以在惰性溶剂中加入光学活性配体、还原剂，使通式(XXXXXXX)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXXXXI)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二氯甲烷等卤素系溶剂、甲苯等烃系溶剂、四氢呋喃等醚系溶剂等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为甲苯与四氢呋喃的混合溶剂。作为光学活性配体，可以列举(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷、(R)-2-正丁基-CBS-噁唑硼烷等，优选可以从Aldrich公司等获得的(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷-甲苯溶液。作为还原剂，可以列举硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲硫醚络合物、儿萘酚硼烷等，优选为硼烷-二甲硫醚络合物。
作为光学活性配体的用量，相对于通式(XXXXXXX)表示的化合物优选为0.05～1倍摩尔量。作为还原剂的用量，相对于通式(XXXXXXX)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。反应温度可以列举-78℃～50℃，优选为-10～30℃。反应时间可以列举0.1小时～12小时，优选为1～12小时。
工序15-3(STEP 15-3)
在惰性溶剂中，加入碱，使通式(XXXXXXXI)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXXXIV)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用水；甲醇、2-丙醇或乙醇等醇溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二噁烷、丙酮、2-丁酮、二甲基亚砜或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为2-丙醇。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、28％甲醇钠-甲醇溶液或叔丁醇钾等碱金属化合物；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺，优选为氢氧化钠。
作为碱的用量，相对于通式(XXXXXXXI)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。反应温度可以列举-40℃～加热回流温度，优选为-10～50℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为0.1～12小时。
路线16
Figure BDA0000053499930000521
在路线16中的各通式中，G1、G3如上述定义所述。R10如上述定义那样，优选为苄基、叔丁氧基羰基或四氢吡喃基，更优选为叔丁氧基羰基。R12如上述定义那样，优选为三乙基甲硅烷基。R15如上述定义那样，优选为苄基、叔丁氧基羰基。
工序16-1(STEP 16-1)
使通式(XXXXXXIV)表示的化合物和通式(XIX)表示的化合物在惰性溶剂中反应，从而得到通式(XXXXXXXII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或2-丙醇等醇类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为2-丙醇。
通式(XXXXXXIV)表示的化合物与通式(XIX)表示的化合物的摩尔比优选为通式(XXXXXXIV)表示的化合物/通式(XIX)表示的化合物＝0.2～5倍摩尔量，更优选为0.75～1.5倍摩尔量。反应温度可以列举-10℃～加热回流温度，优选为60℃～加热回流温度。反应时间可以列举0.5～48小时，优选为12～48小时。
工序16-2(STEP 16-2)
在惰性溶剂中，加入催化剂，在氢气的存在下使通式(XXXXXXXII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXXXXIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或2-丙醇等醇类；四氢呋喃、二乙醚等醚类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为乙醇或四氢呋喃-甲醇混合溶剂。催化剂可以列举钯碳粉末、氧化铂(PtO2)、能从N.E.Chemcat公司等获得的CM-101催化剂或活性镍等，优选为钯碳粉末或CM-101催化剂。反应温度可以列举0℃～加热回流温度，优选为0℃～60℃。反应时间可以列举0.5小时～3天，优选为1小时～3天。
另外，还可以如参考例96那样变更为合适的保护基。
工序16-3(STEP 16-3)
根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行通式(XXXXXXXIII)表示的化合物的羟基的保护反应，从而可以得到通式(XXXXXXIII)表示的化合物。
作为合适的例子，可以列举以下方法：在惰性溶剂中，加入碱，使通式(XXXXXXXIII)表示的化合物与甲硅烷基化剂反应，从而得到通式(XXXXXXIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以列举N，N-二甲基甲酰胺等。作为碱，可以列举咪唑等。作为甲硅烷基化剂，可以列举三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷等。
反应温度可以列举-20℃～60℃，优选为0℃～30℃。反应时间可以列举0.5～48小时，优选为1～24小时。
路线17
Figure BDA0000053499930000541
在路线17中的各通式中，R10如上述定义那样，优选为叔丁氧基羰基。R17如上述定义那样，优选为苄基。
工序17-1(STEP 17-1)
化合物(XXXXXXXIV)可以由Chanzou Fine Chem公司等获得，在其羟基需要保护时，可以根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行反应，从而得到化合物(XXXXXXXV)。
作为合适的例子，使化合物(XXXXXXXIV)在惰性溶剂中与苄基化试剂、碱反应，从而得到通式(XXXXXXXV)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用丙酮、甲乙酮等酮类；四氢呋喃、二乙醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为丙酮。作为苄化剂，可以列举苄基氯、苄基溴等，优选为苄基溴。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾等无机碱；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺、三乙胺等有机胺，优选为碳酸钾。苄化剂相对于化合物(XXXXXXXIV)优选为1～10倍摩尔量。
碱的用量相对于化合物(XXXXXXXIV)优选为1～10倍摩尔量。反应温度可以列举-20～加热回流温度，优选为0℃～70℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为1～24小时。
工序17-2(STEP 17-2)
在惰性溶剂中，加入肼类，必要时加入碱，使通式(XXXXXXXV)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXXXXVI)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇等醇类；四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等苯类等，或者可以列举它们的混合溶剂等，优选为1-丁醇。作为肼类，可以列举肼一水合物、肼一盐酸盐、肼二盐酸盐或肼水合物，优选为肼一水合物。作为碱，可以列举乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠等无机碱等。
肼类相对于通式(XXXXXXXV)表示的化合物可以例示1～20倍摩尔量，更优选为1～15倍。反应温度可以列举0℃～加热回流温度。另外，通过在微波辐照下在密封反应容器中进行反应，可以在使反应温度超过该溶剂的加热回流温度的条件下进行反应，此时优选为100℃～200℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为0.1～12小时。
工序17-3(STEP 17-3)
在通式(XXXXXXXVI)表示的化合物需要胺的保护基的情况下，可以根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行，从而得到通式(XXXXXXXVII)表示的化合物。作为合适的例子，在惰性溶剂中，加入Boc2O、碱，必要时加入催化剂，使通式(XXXXXXXVI)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXXXXVII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤素系烃类；苯、甲苯、二甲苯等苯类；乙腈等惰性溶剂，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为二氯甲烷。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钾等无机碱；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺，优选为三乙胺。作为催化剂，可以列举4-N，N-二甲基氨基吡啶等。
Boc2O相对于通式(XXXXXXXVI)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。碱相对于通式(XXXXXXXVI)表示的化合物优选为1～10倍摩尔量。催化剂相对于通式(XXXXXXXVI)表示的化合物优选为0.001～1倍摩尔量。反应温度可以列举-20～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为1小时～24小时。
工序17-4(STEP 17-4)
在惰性溶剂中，加入碱、甲基化试剂，使通式(XXXXXXXVII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXXXXXVIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤素系烃类；苯、甲苯、二甲苯等苯类；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等非质子性极性溶剂等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为甲苯。作为碱，可以列举碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸银(I)、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钾等无机碱；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺，优选为碳酸银(I)。作为甲基化试剂，可以列举碘甲烷、硫酸二甲酯等，优选为碘甲烷。
碱相对于通式(XXXXXXXVI)表示的化合物优选为1～20倍摩尔量。甲基化试剂相对于通式(XXXXXXXVI)表示的化合物优选为1～20倍摩尔量。反应温度可以列举-20～100℃，优选为20℃～120℃。反应时间可以列举0.1小时～48小时，优选为1小时～24小时。
还可以根据需要加入氧化银等催化剂。
工序17-5(STEP 17-5)
在需要除去通式(XXXXXXXVIII)表示的化合物的保护基的情况下，根据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(2007年版)中记载的方法等进行即可，优选进行上述酸性条件下的脱保护反应、基于加氢分解的脱保护反应、甲硅烷基的脱保护反应，更优选进行基于加氢分解的脱保护反应，从而得到通式(XIII)表示的化合物。
作为合适的例子，在惰性溶剂中，加入催化剂，在氢气的存在下使通式(XXXXXXXVIII)表示的化合物反应，从而得到通式(XIII)表示的化合物。
作为惰性溶剂，可以单独使用甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇或2-丙醇等醇类；四氢呋喃、二乙醚等醚类等，或者可以列举它们的混合溶剂，优选为四氢呋喃。催化剂可以列举钯碳粉末。反应温度可以列举0℃～加热回流温度，优选为0℃～60℃。反应时间可以列举0.5小时～48小时，优选为1小时～24小时。
如此得到的本发明的化合物、以及各原料化合物、进而它们的中间体可以利用提取、蒸馏、色谱法、重结晶等常规方法分离提纯。
作为本发明的化合物中包含手性碳的化合物的制造方法的例子，除了之前列举的基于不对称还原的制造方法以外，还可以列举使用市售的(或者基于公知的方法或能够基于公知的方法制备的)原料化合物(该原料化合物对应于手性碳的部分预先具有光学活性)的方法。另外还有利用常规方法将本发明的化合物或其前体以具有光学活性的异构体的形式分离的方法。作为该方法，例如有以下方法：基于使用光学活性柱的高效液相色谱法(HPLC)的方法；与具有光学活性的试剂形成盐并使用分离结晶化等进行分离后解除该盐的形成的传统的光学分离结晶法；或者，将与具有光学活性的试剂缩合而生成的非对映异构体分离提纯后再次分解的方法；等等。在分离前体而形成光学活性体的情况下，可以通过之后实施先前所示的制造方法来制造具有光学活性的本发明的化合物。
本发明的化合物未确认到毒性，作为药物是有用的，例如，由于具有β3肾上腺素受体激动剂活性，因而能够作为用于治疗和预防与β3肾上腺素受体相关的疾病的药物使用。与β3肾上腺素受体相关的疾病是能够通过本受体介导的激动活性而得到改善的疾病的总称，例如，可以列举膀胱过动症、尿失禁、间质性膀胱炎、糖尿病、肥胖、高脂血症、脂肪肝、消化系统疾病(优选为消化系统的异常运动或溃疡)、抑郁症、或由胆结石、胆管运动亢进引起的疾病、或者伴随着泪液减少的疾病等。特别是，进一步优选为了治疗和/或预防膀胱过动症或尿失禁而使用本发明的药物，特别优选为了治疗膀胱过动症而使用本发明的药物。另外，为了治疗尿失禁而使用本发明的药物也是特别优选的形态。
国际尿控学会(ICS；International Continence Society)对膀胱过动症的定义为“主要症状为尿急，通常伴有尿频或夜间尿频，可伴或不伴有尿失禁”。另外，国际尿控学会对尿失禁的定义为“能够客观证明的非自觉排尿，并且引起日常生活和卫生方面的问题”。
此外，本发明的化合物作为β3/α1肾上腺素受体选择性激动剂是有用的。特别是在向需要激活β3肾上腺素受体的患者给药时，优选对该患者而言本发明的化合物实质上不使α1肾上腺素受体激动。
此处，作为“β3/α1肾上腺素受体选择性激活”的化合物的一个优选形态，可以列举在后述的[试验例4]中内在活性[I.A.(％)]比、即该化合物针对α1肾上腺素受体的I.A.(％)除以针对β3肾上腺素受体的I.A.(％)得到的值为0.8以下的化合物，可以列举I.A.比优选为0.7以下、更优选为0.5以下、特别优选为0.3以下的化合物。另外，还进一步优选上述I.A.比为0.15以下的化合物。
另外，作为“β3/α1肾上腺素受体选择性激活”的化合物的其他优选形态，可以列举该化合物的上述I.A.比为0.8以下，且EC50比、即该化合物针对α1肾上腺素受体的EC50除以针对β3肾上腺素受体的EC50得到的值为5倍以上的化合物。作为其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.5以下、且上述EC50比为5倍以上的化合物。作为其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.3以下、且上述EC50比为5倍以上的化合物。作为其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.15以下、且上述EC50比为5倍以上的化合物。
另外，作为“β3/α1肾上腺素受体选择性激活”的化合物的其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.8以下、且上述EC50比为10倍以上的化合物。作为其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.5以下、且上述EC50比为10倍以上的化合物。作为其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.3以下、且上述EC50比为10倍以上的化合物。作为其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.15以下、且上述EC50比为10倍以上的化合物。
另外，作为“β3/α1肾上腺素受体选择性激活”的化合物的其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.8以下、且上述EC50比为15倍以上的化合物。作为其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.5以下、且上述EC50比为15倍以上的化合物。作为其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.3以下、且上述EC50比为15倍以上的化合物。作为其他优选形态，可以列举上述I.A.比为0.15以下、且上述EC50比为15倍以上的化合物。
另外，“实质上不使α1肾上腺素受体激动”是指，同样在后述的[试验例4]中，化合物针对α1肾上腺素受体显示出55％以下、优选为45％以下、更优选为35％以下、进一步优选为25％以下、特别优选为15％以下、特别更进一步优选为5％以下的I.A.的情况。
进一步进行说明，本发明的化合物具有优异的安全性(各种毒性或安全性药理)、药代动力性能等，能够确认其作为药物的有效成分的有用性。
作为与安全性相关的试验，例如包括以下列举的试验，但不限于该例示。包括：细胞毒性试验(使用HL60细胞、肝细胞的试验等)、遗传毒性试验(Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体畸变试验、微核试验等)、皮肤致敏试验(Buehler法、GPMT法、APT法、LLNA试验等)、皮肤光敏试验(Adjuvant and Strip法等)、眼刺激性试验(单次滴眼、短期连续滴眼、反复滴眼等)、对于心血管系统的安全性药理试验(基于遥测法的心电图、心率和血压等的测定、APD法、hERG抑制评价法等)、对于中枢神经系统的安全性药理试验(FOB法、Irwin法等)、对于呼吸系统的安全性药理试验(利用呼吸功能测定装置的测定法(体积描记法)、利用血气分析装置的测定法等)、一般毒性试验、生殖发育毒性试验等。
另外，作为与药代动力性能相关的试验，例如包括以下列举的试验，但不限于该例示。包括：细胞色素P450酶的抑制或诱导试验、细胞透过性试验(使用CaCO-2细胞或MDCK细胞等的试验)、药物转运体ATP酶测定、经口吸收性试验、血药浓度推移测定试验、代谢试验(稳定性试验、代谢分子种类试验、反应性试验等)、溶解性试验(基于浊度法的溶解度试验等)等。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点例如可以通过进行细胞毒性试验来确认。细胞毒性试验中包括使用各种培养细胞(例如人白血病前期细胞HL-60细胞、肝脏细胞的原代分离培养细胞或由人末梢血制备的嗜中性粒细胞级分等)的方法。可以根据以下所述的方法实施本试验，但不仅限于该记载。将细胞制备成106个/ml～107个/ml的细胞悬浮液，将0.01mL～1mL的悬浮液分注于微量管或微量盘等中。在其中添加细胞悬浮液的1/100倍量～1倍量的溶解有待测化合物的溶液，在37℃、5％CO2的条件下培养30分钟～数天。培养终止后，使用MTT法或WST-1法(Ishiyama，M.et al.，In Vitro Toxicology，8，p.187，1995)等评价细胞的存活率。测定本发明的化合物对于细胞的细胞毒性，可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行遗传毒性试验来确认。遗传毒性试验中包括Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体畸变试验、微核试验等。Ames试验是指使用指定菌种的沙门氏杆菌或大肠杆菌，在混入了待测化合物的培养皿上等培养菌体，从而判断回复突变的方法(参见1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验准则”II-1.遗传毒性试验)。另外，小鼠淋巴瘤TK试验是指以小鼠淋巴瘤细胞L5178Y细胞的胸苷激酶基因作为靶标的基因突变能力检测试验(参见1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验准则”II-3.小鼠淋巴瘤TK试验；Clive，D.et al.，Mutat.Res.，31，pp.17-29，1975；Cole，J.et al.，Mutat.Res.，111，pp.371-386，1983)。另外，染色体畸变试验是指，在将哺乳类培养细胞和待测化合物共存培养后，固定细胞，对染色体进行染色、观察，从而判断引起染色体畸变的活性的方法(参见1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验准则”II-2.使用哺乳类培养细胞的染色体畸变试验)。此外，微核试验是指对起因于染色体畸变的微核形成能力进行评价的方法，包括使用啮齿类的方法(in vivo试验)(参见1999年日本医药审第1604号“遗传毒性试验准则”II-4.使用啮齿类的微核试验；Hayashi，M.et al.，Mutat.Res.，312，pp.293-304，1994；Hayashi，M.et al.，Environ.Mol.Mutagen.，35，pp.234-252，2000)、使用培养细胞的方法(in vitro试验)(Fenech，M.et al.，Mutat.Res.，147，pp.29-36，1985；Miller，B.et al.，Mutat.Res.，392，pp.45-59，1997)等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物的遗传毒性，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行皮肤致敏试验来确认。皮肤致敏试验中，作为使用豚鼠的皮肤致敏试验，包括Buehler法(Buehler，E.V.，Arch.Dermatol.，91，pp.171-177，1965)、GPMT法(最大值法(Magnusson，B.et al.，J.Invest.Dermatol.，52，pp.268-276，1969))或APT法(佐剂和贴片法(Sato，Y.et al.，Contact Dermatitis，7，pp.225-237，1981))等。此外，作为使用小鼠的皮肤致敏试验，包括LLNA(局部淋巴结实验，Local Lymph node assay)法(OECD Guidelinefor the testing of chemicals 429，skin sensitization 2002；Takeyoshi，M.et al.，Toxicol.Lett.，119(3)，pp.203-8，2001；Takeyoshi，M.et al.，J.Appl.Toxicol.，25(2)，pp.129-34，2005)等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物的皮肤致敏性，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行皮肤光敏试验来确认。皮肤光敏试验包括使用豚鼠的皮肤光敏试验(“医药品非临床试验准则解说2002”日本药事日报社2002年刊1-9：皮肤光敏试验)，作为其方法，包括佐剂和角质剥离法(Adjuvant and Strip法)(Ichikawa，H.et al.，J.Invest.Dermatol.，76，pp.498-501，1981)、Harber法(Harber，L.C.，Arch.Dermatol.，96，pp.646-653，1967)、horio法(Horio，T.，J.Invest.Dermatol.，67，pp.591-593，1976)、Jordan法(Jordan，W.P.，ContactDermatitis，8，pp.109-116，1982)、Kochever法(Kochever，I.E.et al.，J.Invest.Dermatol.，73，pp.144-146，1979)、Maurer法(Maurer，T.et al.，Br.J.Dermatol.，63，pp.593-605，1980)、Morikawa法(Morikawa，F.et al.，“Sunlight and Man”，TokyoUniv.Press，Tokyo，pp.529-557，1974)、Vinson法(Vinson，L.J.，J.Soc.Cosm.Chem.，17，pp.123-130，1966)等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物的皮肤光敏性，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行眼刺激性试验来确认。眼刺激性试验包括使用兔眼、猴眼等的单次滴眼试验法(仅滴眼一次)、短期连续滴眼试验法(短时间内以一定间隔多次滴眼)、反复滴眼试验法(数天至数十天断续地反复滴眼)等，有根据改良德来塞评分(Draize score)(Fukui，N.et al.，Gendai noRinsho，4(7)，pp.277-289，1970)等对滴眼后一定时间的眼刺激症状进行评价的方法。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物的眼刺激性，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行对于心血管系统的安全性药理试验来确认。对于心血管系统的安全性药理试验包括遥测法(测定无麻醉条件下的待测化合物给药对心电图、心率、血压、血流量等造成的影响的方法(菅野茂、局博一、中田义礼编 基礎と臨床のための動物の心電図·心エコ一·血压·病理学検查(用于基础和临床的动物的心电图、超声心动图、血压、病理学检查)平成15年出版丸善(株)))、APD法(测定心肌细胞动作电位持续时间的方法(Muraki，K.et al.，AM.J.Physiol.，269，H524-532，1995；Ducic，I.et al.，J.Cardiovasc.Pharmacol.，30(1)，pp.42-54，1997))、hERG抑制评价法(膜片箝法(Chachin，M.et al.，Nippon Yakurigaku Zasshi，119，pp.345-351，2002)、结合测定法(Gilbert，J.D.et al.，J.Pharm.Tox.Methods，50，pp.187-199，2004)、Rb+efflex测定法(Cheng，C.S.etal.，DrugDevelop.Indust.Pharm.，28，pp.177-191，2002)、膜电位测定法(Dorn，A.etal.，J.Biomol.Screen.，10，pp.339-347，2005)等)等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物对于心血管系统的作用，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点例如可以通过进行对于中枢神经系统的安全性药理试验来确认。对于中枢神经系统的安全性药理试验包括FOB法(功能观察综合评价法(Mattson，J.L.et al.，J.American College ofTechnology，15(3)，pp.239-254，1996))、Irwin的改良法(评价一般症状和行动观察的方法(Irwin，S.，Comprehensive Observational Assessment(Berl.)13，pp.222-257，1968)等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物对于中枢神经系统的作用，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行对于呼吸系统的安全性药理试验来确认。对于呼吸系统的安全性药理试验包括利用呼吸功能测定装置的测定法(测定呼吸数、1次通气量、每分钟通气量等)(Drorbaugh，J.E.et al.，Pediatrics，16，pp.81-87，1955；Epstein，M.A.et al.，Respir.Physiol.，32，pp.105-120，1978)、利用血气分析装置的测定法(测定血气、血红蛋白氧饱和度等)(Matsuo，S.，Medicina，40，pp.188-，2003)等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物对于呼吸系统的作用，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行一般毒性试验来确认。一般毒性试验是指，使用大鼠、小鼠等啮齿类或猴、犬等非啮齿类动物，将溶解或悬浮在适当的溶剂中的待测化合物单次或反复(多天)经口给药或静脉内给药等，从而进行给药动物的一般状态的观察、评价临床化学变化或病理学组织变化等的方法。通过使用这些方法明确本发明的化合物的一般毒性，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行生殖发育毒性试验来确认。生殖发育毒性试验是指，使用大鼠、小鼠等啮齿类或猴、犬等非啮齿类动物研究待测化合物在生殖发育过程中诱发的不良影响的试验(参见“医药品非临床试验准则解说2002”日本药事日报社2002年出版1-6：生殖发育毒性试验等)。作为生殖发育毒性试验，可以列举关于受精能力至着床前的早起胚胎发育的试验、关于出生前和出世后的发育以及关于母体机能的试验、关于胚胎和胎儿发育的试验(参见根据2000年日本医药审第1834号附件“医药品毒性试验法准则”[3]生殖发育毒性试验)等)等。通过使用这些试验方法明确本发明的化合物的生殖发育毒性，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行细胞色素P450酶的抑制或诱导试验(Gomez-Lechon，M.J.et al.，Curr.Drug Metab.5(5)，pp.443-462，2004)来确认。例如，包括以下方法：使用由细胞纯化的或利用基因重组体制备的各分子种类的细胞色素P450酶或人P450表达体系微粒体，在试管内测定待测化合物是否抑制该酶活性的方法(Miller，V.P.et al.，Ann.N.Y.Acad.Sci.，919，pp.26-32，2000)；使用人肝微粒体或细胞破碎液测定各分子种的细胞色素P450酶的表达和酶活性的变化的方法(Hengstler，J.G.et al.，Drug Metab.Rev.，32，pp.81-118，2000)；或者从暴露于待测化合物的人肝细胞提取RNA，与对照物比较mRNA的表达量，从而研究待测化合物的酶诱导能力的方法(Kato，M.et al.，Drug Metab.Pharmacokinet.，20(4)，pp.236-243，2005)；等等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物对于细胞色素P450的酶抑制或酶诱导的作用，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行细胞透过性试验来确认。包括以下方法：使用CaCO-2细胞在试管内细胞培养体系中测定待测化合物的细胞膜透过能力的方法(Delie，F.et al.，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.，14，pp.221-286，1997；Yamashita，S.et al.，Eur.J.Pham.Sci.，10，pp.195-204，2000；Ingels，F.M.et al.，J.Pham.Sci.，92，pp.1545-1558，2003)；或使用MDCK细胞在试管内细胞培养体系中测定待测化合物的细胞膜透过能力的方法(Irvine，J.D.et al.，J.Pham.Sci.，88，pp.28-33，1999)等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物的细胞透过性，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如作为ATP结合盒(ATP-Binding Cassette，ABC)转运体进行药物转运体ATP酶测定来确认。作为药物转运体ATP酶测定，可以列举使用P-糖蛋白(P-gp)杆状病毒表达体系确认待测化合物是否为P-gp的底物的方法(Germann，U.A.，Methods Enzymol.，292，pp.427-41，1998)等。另外，例如可以通过以下方式确认：由非洲爪蟾(Xenopus laevis)采集卵母细胞(Oocytes)作为溶质运载(SLC)转运体，并使用该卵母细胞(Oocytes)进行输送试验。作为输送试验，可以列举使用OATP2表达卵母细胞确认待测化合物是否为OATP2的底物的方法(Tamai I.et.al.，Pharm Res.2001Sep；18(9)：1262-1269)等。通过使用这些方法明确本发明的化合物对于ABC转运体或SLC转运体的作用，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行经口吸收性试验来确认。经口吸收性试验包括以下方法等：使用啮齿类、猴或犬等，将一定量的待测化合物溶解或悬浮于适当的溶剂中，经时测定经口给药后的血药浓度，利用LC-MS/MS法(原田健一等编“生命科学のための最新マススペクトロメトリ一(用于生命科学的最新质谱法)”讲谈社科学2002年出版)等评价待测化合物的经口给药所产生的血中移行性。通过使用这些方法明确本发明的化合物的经口吸收性，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行血药浓度推移测定试验来确认。血药浓度推移测定试验包括以下方法等：在对啮齿类、猴或犬等进行待测化合物的给药后，利用LC-MS/MS法(原田健一等编“生命科学のための最新マススペクトロメトリ一”讲谈社科学2002年出版)等测定待测化合物在血中的浓度推移。通过使用这些方法明确本发明的化合物的血药浓度推移，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行代谢试验来确认。代谢试验包括血中稳定性试验法(由待测化合物在人或其他动物种类的肝微粒体中的代谢速度来预测生物体内的代谢清除率的方法(Shou，W.Z.et al.，J.MassSpectrom.，40(10)，pp.1347-1356，2005；Li，C.et al.，Drug Metab.Dispos.，34(6)，901-905，2006))、代谢分子种试验法、反应性代谢物试验法等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物的代谢概况，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如进行溶解性试验来确认。溶解性试验包括基于浊度法的溶解度试验法(Lipinski，C.A.et al.，Adv.Drug Deliv.Rev.，23，pp.3-26，1997；Bevan，C.D.et al.，Anal.Chem.，72，pp.1781-1787，2000)等。通过使用这些方法明确本发明的化合物的溶解性，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
本发明的化合物作为药物的有效成分是有用的，这一点可以通过例如确认上消化道障碍、肾功能障碍等来确认。作为对于上消化道的药理试验，可以使用禁食大鼠胃粘膜损伤模型，研究对于胃粘膜的作用。作为对于肾功能的药理试验，可以列举肾血流量和肾小球过滤量测定法[生理学第18版(分光堂)、1986年、第17章]等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上明确本发明的化合物对于上消化道、肾功能的作用，从而可以确认其作为药物的有效成分的有用性。
在将本发明的药物对人给药时，可以以片剂、粉末、颗粒、胶囊、糖衣片、液体制剂或糖浆等形态经口给药，或者也可以以注射剂、点滴剂、栓剂、经皮或吸收剂等形式非经口给药。另外，作为优选的给药形态，还可以列举以气溶胶、干粉等喷雾剂的形态吸入。
对本发明的药物的给药期间没有特别限定，在以治疗目的给药时，原则上可以选择被判断表现出各疾病的临床症状的期间作为给药期间。通常持续给药数周至1年，但也可以根据病情进一步继续给药，或者还可以在临床症状恢复后继续给药。此外，即使没有表现出临床症状，也可以依据临床医生的判断预防性地给药。对本发明的药物的给药量没有特别限定，例如，一般成人可以每日1次至数次给药0.01～2000mg的有效成分。给药频率可以是每月一次至连日给药，优选为1次/周至3次/周、或5次/周、或连日给药。每日给药量、给药期间和给药频率也可以根据患者的年龄、体重、身体的健康程度和所要治疗的疾病或其重症程度等适当增减。
本发明的药物可以与针对本发明的药物的预防和/或治疗目的之外的各种异常或疾病的预防药或治疗药一起进行给药，这一点自不用说。
实施例
基于实施例、参考例和试验例进一步对本发明进行说明，但本发明的范围不限于以下例子。
在以下的实施例中，各种分析如下进行。
(1)薄层色谱法(TLC)使用Precoated silica gel 60F254(默克公司制造，产品编号5715-1M)。利用氯仿∶甲醇(1∶0～1∶1)或乙酸乙酯∶己烷(1∶0～0∶1)等展开后，用UV(254nm或365nm)照射，通过碘溶液、高锰酸钾水溶液、磷钼酸(乙醇溶液)、茚三酮或二硝基苯基肼盐酸溶液等的显色进行确认。
(2)柱色谱法利用以下方法进行。
关于记为“COLUMN-A”的情况，使用Multi Prep YFLC(山善社制造)，柱使用该公司制造的Hi-FlashTM Column-Silicagel系列。
关于记为“COLUMN-B”的情况，使用Multi Prep YFLC(山善社制造)，柱使用MORITEX公司制造的PurifPack-Si系列。
关于记为“COLUMN-C”的情况，使用MORITEX公司制造的2ch并联提纯装置“Purif-α2(50F)”，柱使用该公司制造的PurifPack-Si系列。
关于记为“COLUMN-D”的情况，使用MORITEX公司制造的2ch并联提纯装置“Purif-α2(50F)”，柱使用山善社制造的Hi-FlashTM Column-Silicagel系列。
关于记为“COLUMN-E”的情况，使用硅胶60N(球状、中性、40～100μm、关东化学公司制造)。
关于记为“COLUMN-F”的情况，使用BOND ELUT系列(MEGA BE-Si；VARIAN公司制造)。
关于记为“COLUMN-G”的情况，使用Quad1分取系统(Biotage公司制造)，柱使用该公司制造的KP-Sil-12M、40S或40M中的任一种卡套柱，根据试样的量使用一根或多根。
关于记为“COLUMN-H”的情况，使用硅胶(默克公司制造)。
关于记为“COLUMN-I”的情况，使用BONDESIL-SCX40UM(VARIAN公司制造)。
(3)关于HPLC提纯，使用LCMS分取系统(waters公司制造)，关于记为“HPLC-A”的情况，使用Develosil C-30-UG-5(野村化学公司制造)，关于记为“HPLC-B”的情况，使用ODS柱。洗脱液使用含有0.1％乙酸的水-乙腈溶剂。在HPLC提纯的情况下，只要没有特别说明，则以分子量作为触发(trigger)而获得目标物质，并利用冷冻干燥法除去溶剂。
(4)核磁共振谱(NMR)的测定使用AL-300(FT-NMR，JEOL公司制造)、Gemini-300(FT-NMR，Varian公司制造)或LA-400(FT-NMR，JEOL公司制造)进行测定。化学位移使用四甲基硅烷(TMS)作为内标，并以δ(ppm)表示，另外耦合常数以J(Hz)表示。需要说明的是，裂分模式的符号如下表示：s：单峰(singlet)，d：双峰(doublet)，t：三重峰(triplet)，q：四重峰(quartet)，qu：五重峰(quintet)，dd：双双峰(doublet doublet)，td：三双峰(triplet doublet)，ddd：双双双峰(doublet doublet doublet)，m：多重峰(multiplet)，brs：宽单峰(broad singlet)，brd：宽双峰(broad doublet)，brdd：宽双双峰(broad doublet doublet)，brddd：宽双双双峰(broad doublet doublet doublet)。
(5)关于“LCMS”，利用液相色谱-质谱(LC-MS)测定质谱。分析时，记为“LCMS条件；A”的在以下所示的(LCMS-A)中记载的条件下进行测定；记为“LCMS条件；B”的在以下所示的(LCMS-B)中记载的条件下进行测定；记为“LCMS条件；C”的在以下所示的(LCMS-C)中记载的条件下进行测定；或者记为“LCMS条件；D”的在以下所示的(LCMS-D)中记载的条件下进行测定。
作为(LCMS-A)质量分析装置，使用Platform-LC型质量分析装置[MicroMass公司制造]，通过电喷雾电离(ESI)法进行测定。液相色谱装置使用GILSON公司制造的装置。分离柱使用Develosil C30-UG-5(50×4.6mm)(野村化学公司制造)。洗脱通常在以下条件下进行：流速为2ml/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含有0.1％(v/v)乙酸]作为溶剂，从0分钟至4分钟用B液在5～98％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，然后在直至6分钟前用B液以98％进行洗脱，从而进行测定。
作为(LCMS-B)质量分析装置，使用Platform-LC型质量分析装置[MicroMass公司制造]，通过电喷雾电离(ESI)法进行测定。液相色谱装置使用GILSON公司制造的装置。分离柱使用Develosil C30-UG-5(50×4.6mm(野村化学公司制造)。洗脱通常在以下条件下进行：流速为2ml/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含有0.1％(v/v)乙酸]作为溶剂，从0分钟至5分钟用B液在5～100％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，然后在直至9分钟前用B液以100％进行洗脱，从9.01分钟至10分钟用B液以5％进行洗脱，从而进行测定。
作为(LCMS-C)质量分析装置，使用单四极杆质谱仪UPLC/SQD系统[Waters公司制造]，通过电喷雾电离(ESI)法进行测定。液相色谱装置使用Waters公司制造的Acquity Ultra Performance LC系统。分离柱使用ACQUITY UPLC BEH C182.1×50mm1.7μm[Waters公司制造]。洗脱通常在以下条件下进行：流速为0.6mL/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含有0.1％(v/v)乙酸]作为溶剂，从0分钟至2.0分钟用B液在5～90％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，从2.0分钟至2.5分钟用B液在90～98％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，然后从2.6分钟至2.8分钟用B液以5％进行洗脱，从而进行测定。
作为(LCMS-D)质量分析装置，使用单四极杆质谱仪UPLC/SQD系统[Waters公司制造]，通过电喷雾电离(ESI)法进行测定。液相色谱装置使用Waters公司制造的Acquity Ultra Performance LC系统。分离柱使用ACQUITY UPLC BEH C182.1×50mm1.7μm[Waters公司制造]。洗脱通常在以下条件下进行：流速为0.6mL/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含有0.1％(v/v)乙酸]作为溶剂，从0分钟至2.0分钟用B液在50～90％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，从2.0分钟至2.5分钟用B液在90～98％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，然后从2.6分钟至2.8分钟用B液以50％进行洗脱，从而进行测定。
作为(LCMS-E)质量分析装置，使用单四极杆质谱仪UPLC/SQD系统[Waters公司制造]，通过电喷雾电离(ESI)法进行测定。液相色谱装置使用Waters公司制造的Acquity Ultra Performance LC系统。分离柱使用ACQUITY UPLC BEH C182.1×50mm1.7μm[Waters公司制造]。洗脱通常在以下条件下进行：流速为0.6mL/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含有0.1％(v/v)乙酸]作为溶剂，从0分钟至2.0分钟用B液在70～90％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，从2.0分钟至2.5分钟用B液在90～98％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，然后从2.6分钟至2.8分钟用B液以50％进行洗脱，从而进行测定。
(6)关于离子色谱法，阴离子测定中，柱使用lonPac AS14(Nippon Dionex)，流动相的流速为1.2mL/分钟，使用含有3.5mmol/L碳酸钠的1.0mmol/L碳酸氢钠水溶液，柱温度为30℃，检测器使用电导率检测器。标准液使用阴离子混合标准液阴离子混合标准液IV(关东化学公司制造)。另外，阳离子测定中，柱使用lonPac CS14(NipponDionex)，流动相的流速为1.0mL/分钟，使用10mmol/L甲磺酸水溶液，柱温度为30℃，检测器使用电导率检测器。标准液使用阳离子混合标准液阴离子混合标准液II(关东化学公司制造)。
(7)微波辐照下的密封反应使用Discover(CEM公司制)进行。
在以下的实施例中，使用如下的缩写和词汇。
THF：四氢呋喃
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
TBDMSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TBDPSCl：叔丁基二苯基氯硅烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
TBAF：四正丁基氟化铵
TMAD：N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺
MTBE：甲基叔丁基醚
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
DBU：1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
Et2O：二乙醚
(R)-CBS：(R)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-噁唑硼烷
另外，在表示化学结构式的化学式中，使用如下的缩写和词汇。
Bn：苄基
Boc：叔丁氧基羰基
TBDMSO：叔丁基二甲基甲硅烷基氧基
TBDPSO：叔丁基二苯基甲硅烷基氧基
THP：四氢-2H-吡喃基
Cbz：苄氧羰基
关于实施例或参考例中没有记载合成方法和引用文献的中间体，与记载了合成方法的文献一起列举如下。
(R)-N-苄基-N-(3-(2-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)甲基磺酰胺：国际公开专利第WO03/035620号的参考例1
(R)-N-苄基-N-(3-(环氧乙烷-2-基)苯基)甲基磺酰胺：国际公开专利第WO01/0409212号(援引于此)的实施例3或本说明书制法路线3的合成法
Figure BDA0000053499930000692
(R)-2-(3-硝基苯基)环氧乙烷：国际公开专利第WO01/17962号(援引于此)的实施例6
Figure BDA0000053499930000701
(R)-2-(4-氯-3-硝基苯基)环氧乙烷：国际公开专利第WO01/17962号的实施例19
Figure BDA0000053499930000702
(R)-N-(2-氟-5-(2-碘-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)甲基磺酰胺：国际公开专利第WO97/25311号(援引于此)的中间体101
Figure BDA0000053499930000703
(R)-N-(2-氯-5-(2-碘-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)甲基磺酰胺：国际公开专利第WO97/25311号的中间体107
1-苄基-3-甲基吲唑-6-醇：国际公开专利第WO03/035620号的参考例11
Figure BDA0000053499930000705
[参考例1]
4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-氟苯甲腈
Figure BDA0000053499930000706
将2-氟-4-羟基苯甲腈(30.1g；和光纯药公司制造)和咪唑(18.3g；东京化成公司制造)溶解于脱水DMF(436mL；关东化学公司制造)中，冷却至0℃后，加入TBDMSCl(48.3g；东京化成公司制造)，一边升温至室温一边搅拌1小时。对于反应液，减压下蒸馏除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，再用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，然后用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→94∶6)提纯，得到标题化合物(40.3g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.25(3H，s)，0.25(3H，s)，0.98(9H，s)，6.62～6.70(2H，m)，7.44～7.50(1H，m)
[参考例2]
1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮
Figure BDA0000053499930000711
在氩气气氛下，将能够利用参考例1中记载的方法等制造的4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-氟苯甲腈(14.02g)溶解于脱水THF(5mL；关东化学公司制造)中，冷却至0℃后，滴加0.78mol/L-异丙基溴化镁-THF溶液(89mL；关东化学公司制造)。滴加终止后，一边将反应液升温至室温一边搅拌20分钟，加入溴化铜(140mg；和光纯药公司制造)，在60℃搅拌1.5小时。将反应液冷却至0℃，加入水(21.4mL)、5mol/L盐酸(21.4mL)，在60℃搅拌6小时后，进一步加入5mol/L盐酸(21mL)，在60℃搅拌13小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯提取3次。用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入正己烷，过滤析出物，得到标题化合物(8.69g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.06(6H，d，J＝6.6)，3.27～3.33(1H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.2，13.6)，6.70(1H，dd，J＝2.2，8.6)，7.66～7.72(1H，m)
LCMS：1811[M+H]；保留时间：3.70分钟；LCMS条件：A
[参考例3]
1-苄基-3-异丙基吲唑-6-醇
将能够利用参考例2中记载的方法制造的1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(8.69g)、乙酸钠(18.90g；关东化学公司制造)、苄基肼二盐酸盐(13.97g；Aldrich公司制造)悬浮于二甲苯(200mL；和光纯药公司制造)中，使用迪安-斯塔克装置，在加热回流条件下搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，再用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入正己烷，过滤析出物，得到标题化合物的粗产物(14.09g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.35(6H，d，J＝6.8)，3.25～3.29(1H，m)，5.42(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.0，8.6)，6.70(1H，d，J＝1.6)，7.12～7.57(5H，m)，7.56(1H，d，J＝8.6)，10.32(1H，brs)
LCMS：267.4[M+H]；保留时间：3.99分钟；LCMS条件：A
[参考例4]
3-异丙基吲唑-6-醇
Figure BDA0000053499930000721
将能够利用参考例3中记载的方法等制造的1-苄基-3-异丙基吲唑-6-醇(6.51g)、10％钯碳-PE-型-含水50％(2.69g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于乙醇(244mL；和光纯药公司制造)中，加入浓盐酸(2.03mL；关东化学公司制造)，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，在60℃搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后，进行氮置换，并过滤。减压下浓缩滤液，以粗产物(6.17g)的形式得到标题化合物的盐酸盐。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.35(6H，d，J＝7.0)，3.32～3.36(1H，m)，6.69(1H，dd，J＝2.0，8.8)，6.75(1H，d，J＝2.0)，7.64(1H，d，J＝8.8)
LCMS：177.1[M+H]；保留时间：2.83分钟；LCMS条件：A
[参考例5]
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑
Figure BDA0000053499930000722
将能够利用参考例4中记载的方法等制造的3-异丙基吲唑-6-醇盐酸盐(6.17g)、咪唑(4.15g；东京化成公司制造)溶解于脱水DMF(122mL；关东化学公司制造)中，冷却至0℃，加入TBDPSCl(15.67mL；东京化成公司制造)，一边升温至室温一边搅拌整夜后，进一步加入咪唑(2.47g；东京化成公司制造)、TBDPSCl(9.4mL；东京化成公司制造)，在20℃搅拌3小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取2次，将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→74∶26)提纯，得到标题化合物(6.65g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(9H，s)，1.39(6H，d，J＝7.0)，3.24～3.38(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.8)，6.73(1H，dd，J＝2.0，8.8)，7.34～7.48(7H，m)，7.72～7.76(4H，m)
LCMS：415.2[M+H]；保留时间：6.40分钟；LCMS条件：B
[参考例6]
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930000731
将能够利用参考例5中记载的方法等制造的6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑(6.65g)溶解于脱水乙腈(160mL；关东化学公司制造)中，加入三乙胺(2.68mL；国产化学公司制造)、DMAP(0.98g；和光纯药公司制造)、Boc2O(4.426g；Peptide Institute，Inc.制造)，室温下搅拌13小时。减压下将反应液浓缩后，残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→90∶10)粗提纯，得到标题化合物的粗产物(8.12g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；1.11(9H，s)，1.39～1.52(15H，m)，3.26～3.35(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝2.2，8.6)，7.33～7.46(8H，m)，7.71～7.74(4H，m)
LCMS：515.4[M+H]；保留时间：7.93分钟；LCMS条件：B
[参考例7]
6-羟基-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000053499930000732
将能够利用参考例6中记载的方法等制造的6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(8.12g)溶解于脱水THF(56.4mL；关东化学公司制造)中，冷却至0℃后，加入1mol/L-TBAF-THF溶液(31.5mL；Aldrich公司制造)，室温下搅拌1小时搅拌。在反应液中加入水、饱和食盐水，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→74∶26)提纯，得到标题化合物(3.39g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.43(6H，d，J＝7.0)，1.64(9H，s)，3.28～3.40(1H，m)，6.22(1H，brs)，6.86(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.53～7.54(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.4)
LCMS：277.1[M+H]；保留时间：4.08分钟；LCMS条件：B
[参考例8]
(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯
将能够利用参考例7中记载的方法等制造的6-羟基-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.2565g)溶解于脱水甲苯(10mL；关东化学公司制造)中，加入能够利用参考例58中记载的方法等制造的(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺(2.0878g)、三苯基膦(0.9016g；Aldrich公司制造)、TMAD(1.61g；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌整夜。反应液用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→67∶33)提纯，得到标题化合物(0.7071g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.54(6H，q，J＝8.1)，0.90(9H，t，J＝8.1)，1.26～1.65(24H，m)，1.70(9H，s)，3.43(3H，s)，3.30～3.61(5H，m)，4.04～4.11(2H，m)，4.96～5.14(1H，m)，6.85(1H，dd，J＝1.8，8.8)，7.29～7.59(6H，m)
LCMS：847.2[M+H]；保留时间：8.27分钟；LCMS条件：B
[实施例1]
(R)N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930000751
将能够利用参考例8中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.85g)溶解于1，4-二噁烷(9mL)中，加入4mol/L-氯化氢-1，4-二噁烷溶液(20mL；国产化学公司制造)，室温下搅拌整夜。过滤析出物，将所得到的固体溶解于水(20mL)中，冷冻干燥后，加入乙醇(85mL)并溶解后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣再次溶解于乙醇(85mL)中，减压下将溶剂的蒸馏除去重复2次，在所得到的残渣中加入水(80mL)，溶解后冷冻干燥，以盐酸盐的形式得到标题化合物(2.24g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.35(6H，d，J＝7.0)，3.00(3H，s)，3.06～3.09(1H，m)，3.26～3.46(4H，m)，4.37～4.49(2H，m)，5.02(1H，d，J＝8.99)，6.78(1H，dd，J＝2.0，8.8)6.92(1H，d，J＝1.5)，7.12～7.17(2H，m)，7.30～7.37(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8.8)，9.05(1H，brs)，9.38(1H，brs)，9.86(1H，s)
LCMS：433.1[M+H]；保留时间：2.32分钟；LCMS条件：B
[参考例9]
1-(2-氟-4-羟基苯基)丙烷-1-酮
Figure BDA0000053499930000752
在氩气气氛下，将能够利用参考例1中记载的方法等制造的4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-氟苯甲腈(10.06g)溶解于脱水二乙醚(100mL；关东化学公司制造)中，滴加3mol/L-乙基溴化镁-二乙醚溶液(35mL；关东化学公司制造)。滴加终止后，将反应液在室温下搅拌20分钟，在加热回流条件下搅拌1.5小时。将反应液冷却至0℃，加入水(35.98mL)、5mol/L盐酸(35.98mL)，在加热回流条件下搅拌整夜后，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣溶解于脱水THF(100mL；关东化学公司制造)中，加入1mol/L-TBAF-THF溶液(31.5mL；东京化成公司制造)，室温下搅拌20分钟。在反应液中加入水、饱和食盐水，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于二乙醚中，用2mol/L-氢氧化钠水溶液提取，水层用二乙醚清洗。在水层中加入2mol/L盐酸，用乙酸乙酯提取2次，将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(5.63g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.14(3H，t，J＝7.3)，2.86～2.95(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.2，13.2)，6.67(1H，dd，J＝2.2，8.8)，7.71～7.77(1H，m)，10.22(1H，brs)
LCMS：166.9[M-H]；保留时间：3.31分钟；LCMS条件：B
[参考例10]
1-苄基-3-乙基吲唑-6-醇
Figure BDA0000053499930000761
将能够利用参考例9中记载的方法等制造的1-(2-氟-4-羟基苯基)丙烷-1-酮(5.37g)、乙酸钠(12.75g；和光纯药公司制造)、苄基肼二盐酸盐(9.452g；Aldrich公司制造)悬浮于二甲苯(76mL)中，使用迪安-斯塔克装置在加热回流条件下搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，再用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在完全蒸馏除去溶剂前过滤析出物，用正己烷清洗固体，得到标题化合物(4.76g)。进而，减压下浓缩滤液，对浓缩的过程中析出的固体也进行过滤，得到标题化合物(3.44g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.28(3H，t，J＝7.7)，2.84(2H，q，J＝7.7)，5.42(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝1.8，8.4)，6.72(1H，d，J＝1.8)7.14～7.33(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8)，9.58(1H，brs)
LCMS：253.2[M+H]；保留时间：3.78分钟；LCMS条件：A
[参考例11]
3-乙基吲唑-6-醇
Figure BDA0000053499930000762
将能够利用参考例10中记载的方法等制造的1-苄基-3-乙基吲唑-6-醇(4.780g)、10％钯碳-PE-型-含水50％(1.953g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于乙醇(189mL；和光纯药公司制造)中，加入浓盐酸(1.579mL；关东化学公司制造)，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，在60℃搅拌1.2小时。将反应液冷却至室温后，进行氮置换，并过滤。减压下浓缩滤液，得到标题化合物的盐酸盐(3.918g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；1.31(3H，t，J＝7.7)，2.95(2H，q，J＝7.7)，6.68～6.78(2H，m)，7.59～7.67(1H，m)
LCMS：163.1[M+H]；保留时间：2.76分钟；LCMS条件：A
[参考例12]
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑
Figure BDA0000053499930000771
将能够利用参考例11中记载的方法等制造的3-乙基吲唑-6-醇盐酸盐(3.76g)、咪唑(4.510g；东京化成公司制造)溶解于脱水DMF(122mL；关东化学公司制造)中，冷却至0℃，加入TBDPSCl(17.01mL；东京化成公司制造)，一边升温至室温一边搅拌整夜后，在30℃搅拌1小时。进而加入咪唑(1.289g；东京化成公司制造)、TBDPSCl(4.862mL；东京化成公司制造)，在30℃搅拌2.5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取2次，将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)提纯，得到标题化合物(5.9788g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(9H，s)，1.35(3H，t，J＝7.7)，2.90(2H，q，J＝7.7)，6.61(1H，d，J＝1.5)，6.74(1H，dd，J＝2.2，8.8)，7.33～7.45(7H，m)，7.72～7.76(4H，m)
LCMS：401.2[M+H]；保留时间：6.23分钟；LCMS条件：B
[参考例13]
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930000772
将能够利用参考例12中记载的方法等制造的6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑(5.98g)溶解于脱水THF(150mL；关东化学公司制造)中，加入三乙胺(2.50mL；国产化学公司制造)、DMAP(1.01g；和光纯药公司制造)、Boc2O(4.11mL；Peptide Institute，Inc.制造)，室温下搅拌整夜。减压下浓缩反应液后，向残渣中加入乙酸乙酯，用1mol/L盐酸清洗2次。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(8.02g)。
LCMS：501.2[M+H]；保留时间：7.48分钟；LCMS条件：B
[参考例14]
6-羟基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯
将能够利用参考例13中记载的方法等制造的6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(8.02g)溶解于脱水THF(53mL)中，加入1mol/L-TBAF-THF溶液(31.5mL；东京化成公司制造)，室温下搅拌0.5小时。在反应液中加入水、饱和食盐水，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→74∶26)提纯，得到标题化合物(3.269g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.37(3H，t，J＝7.7)，1.63(9H，s)，2.94(2H，q，J＝7.7)，6.89(1H，dd，J＝2.2，8.4)，6.91～6.93(1H，m)7.47～7.61(2H，m)
LCMS：263.1[M+H]；保留时间：3.74分钟；LCMS条件：B
[参考例15]
(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930000782
将能够利用参考例14中记载的方法等制造的6-羟基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.326g)溶解于脱水甲苯(15mL；关东化学公司制造)中，加入能够利用参考例58中记载的方法等制造的(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺-甲苯溶液[10mL；通过将(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺(22.4g)溶解于脱水甲苯(38mL)中而制备的溶液]、三苯基膦(2.905g；东京化成公司制造)、TMAD(1.953g；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌整夜。进而，在反应液中加入三苯基膦(1.344g；东京化成公司制造)、TMAD(0.973g；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌2小时。进而，在反应液中加入三苯基膦(1.24g；东京化成公司制造)、TMAD(0.923g；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌0.5小时。将反应液用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)粗提纯，得到标题化合物的粗产物(3.71g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.54(6H，q，J＝7.7)，0.90(9H，t，J＝7.9)，1.36～1.52(21H，m)，1.70(9H，s)，2.91～2.96(2H，m)，3.22～3.62(7H，m)，4.02～4.13(2H，m)，4.93～5.13(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.0，8.6)，7.13～7.60(6H，m)
LCMS：833.2[M+H]；保留时间：8.10分钟；LCMS条件：B
[实施例2]
(R)N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺
在能够利用参考例15中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.56g)中加入4mol/L-氯化氢-乙酸乙酯溶液(70mL；国产化学公司制造)，室温下搅拌整夜。过滤析出物，将固体用乙酸乙酯(3mL)清洗5次，用二乙醚(1mL)清洗1次，以盐酸盐的形式得到标题化合物(2.056g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.30(3H，t，J＝7.5)，2.92(2H，q，J＝7.5)，3.00(3H，s)，3.04～3.09(1H，m)，3.12～3.27(1H，m)，3.39～3.52(2H，m)，4.38(2H，d，J＝5.1)，5.03(1H，dd，J＝2.0，8.1)，6.81(1H，dd，J＝2.0，8.8)6.94(1H，d，J＝2.0)，7.12～7.18(2H，m)，7.30～7.40(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.8)，9.10(1H，brs)，9.48(1H，brs)，9.87(1H，s)
LCMS：419.2[M+H]；保留时间；2.10分钟；LCMS条件：B
[参考例16]
1-(2-氟-4-羟基苯基)丁烷-1-酮
Figure BDA0000053499930000801
将能够利用参考例1中记载的方法等制造的4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-氟苯甲腈(40.5g)溶解于脱水二乙醚(350mL；关东化学公司制造)中，滴加2mol/L-正丙基氯化镁-二乙醚溶液(200mL；Aldrich公司制造)后，在加热回流条件下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后，加入水(150mL)、5mol/L盐酸(150mL)，在加热回流条件下搅拌整夜。将反应液用乙酸乙酯提取3次，将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣(47.17g)溶解于THF(250mL)中，加入1mol/L-TBAF-THF溶液(40mL；东京化成公司制造)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于二乙醚中，用2mol/L-氢氧化钠水溶液提取，用二乙醚清洗水层。在水层中加入2mol/L盐酸，用乙酸乙酯提取2次，将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(28.38g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7.3)，1.70～1.78(2H，m)，2.90～2.96(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，12.8)，6.73(1H，dd，J＝2.4，8.6)，7.79～7.84(1H，m)，10.22(1H，brs)
LCMS：181.0[M-H]；保留时间：3.71分钟；LCMS条件：B
[参考例17]
1-苄基-3-正丙基吲唑-6-醇
Figure BDA0000053499930000802
将能够利用参考例16中记载的方法等制造的1-(2-氟-4-羟基苯基)丁烷-1-酮(3.468g)、乙酸钠(7.57g；和光纯药公司制造)、苄基肼二盐酸盐(5.48g；和光纯药公司制造)悬浮于二甲苯(200mL；关东化学公司制造)中，使用迪安-斯塔克装置在加热回流条件下搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，再用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入正己烷，过滤析出物，得到标题化合物(5.41g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7.3)，1.77～1.85(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.3)，5.40(2H，s)，5.71(1H，brs)6.57(1H，d，J＝2.0)，6.66(1H，dd，J＝2.0，8.6)7.10～7.28(5H，m)，7.52(1H，d，J＝8.6)，
LCMS：267.2[M+H]；保留时间：4.08分钟；LCMS条件：B
[参考例18]
N，N-二苄基-2-(1-苄基-3-正丙基吲唑-6-基氧基)乙胺
在氮气气氛下，将2-(二苄基氨基)乙醇(6.41mL；东京化成公司制造)、三乙胺(4.71mL；国产化学公司制造)溶解于脱水THF(93mL；关东化学公司制造)中，在0℃搅拌10分钟，用3分钟向反应液中滴加滴液漏斗中的甲基磺酰氯(2.47mL；东京化成公司制造)，用脱水THF(50mL)清洗滴液漏斗后，在0℃搅拌1小时。在反应液中加入能够利用参考例17中记载的方法等制造的1-苄基-3-正丙基吲唑-6-醇(4.98g)，使用滴液漏斗用10分钟滴加1mol/L-甲醇钠-甲醇溶液(56.3mL)，用脱水THF(50mL)清洗滴液漏斗后，在50℃搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，过滤析出物，使滤液在减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→60∶10)提纯，得到标题化合物(5.89g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.97(3H，t，J＝7.3)，1.78～1.85(2H，m)，2.87～2.92(4H，m)，3.70(4H，s)，3.95～4.00(2H，m)，5.44(2H，s)，6.47(1H，d，J＝2.0)，6.69(1H，dd，J＝2.0，8.8)7.11～7.52(16H，m)
LCMS：490.3[M+H]；保留时间：5.23分钟；LCMS条件：A
[参考例19]
N-苄基-2-(1-苄基-3-丙基吲唑-6-基氧基)乙胺
Figure BDA0000053499930000812
将能够利用参考例18中记载的方法等制造的N，N-二苄基-2-(1-苄基-3-正丙基吲唑-6-基氧基)乙胺(16.3g)、5％钯碳-STD-型-含水54.4％(3.05g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于甲醇(282mL；和光纯药公司制造)中，加入浓盐酸(4.71mL；和光纯药公司制造)后，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌整夜。过滤反应液后，减压下浓缩滤液。在残渣中加入水、乙酸乙酯、2mol/L氢氧化钠水溶液，使其为碱性后，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(20.81g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(3H，t，J＝7.3)，1.78～1.86(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.3)，3.01(2H，t，J＝5.1)，3.86(2H，s)，4.05(2H，t，J＝5.0)，5.46(2H，s)，6.57(1H，d，J＝2.0)，6.74(1H，dd，J＝2.0，8.8)7.12～7.54(11H，m)
LCMS：400.3[M+H]；保留时间：3.00分钟；LCMS条件：B
[参考例20]
(R)N-苄基-N-(3-(2-(苄基(2-(1-苄基-3-丙基吲唑-6-基氧基)乙基)氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930000821
将能够利用参考例19中记载的方法等制造的N-苄基-2-(1-苄基-3-丙基吲唑-6-基氧基)乙胺(20.81g)、(R)N-苄基-N-(3-(环氧乙烷-2-基)苯基)甲基磺酰胺(15.83g；国际公开专利第WO01/0409212号的实施例3所述的中间体)溶解于2-丙醇(260mL；关东化学公司制造)中，在加热回流条件下搅拌39小时。将反应液冷却后，减压下蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝78∶22→57∶43)提纯，得到标题化合物(23.5g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(3H，t，J＝7.3)，1.79～1.87(2H，m)，2.54～2.75(2H，m)，2.88～3.06(7H，m)，3.63～3.97(4H，m)，4.62(1H，dd，J＝3.3，9.9)，4.79(2H，s)，5.47(2H，s)，6.53(1H，d，J＝2.0)，6.76(1H，dd，J＝1.8，8.8)7.10～7.30(19H，m)，7.55(1H，d，J＝8.8)
LCMS：703.4[M+H]；保留时间：4.45分钟；LCMS条件：A
[实施例3]
(R)N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930000831
将能够利用参考例20中记载的方法等制造的(R)N-苄基-N-(3-(2-(苄基(2-(1-苄基-3-丙基吲唑-6-基氧基)乙基)氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺(22.0g)、10％钯碳-PE-型-含水50％(4.5g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于乙醇(209mL；和光纯药公司制造)中，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，在60℃搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，进行氮置换，加入浓盐酸(5.21mL；和光纯药公司制造)，再次进行氢置换使其成为氢气气氛，在60℃搅拌0.5小时。将反应液冷却至室温，进行氮置换，除去一部分的反应液，进行三次氢置换使其成为氢气气氛，在60℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，进行氮置换，并过滤，减压下浓缩滤液。将残渣溶解于乙醇/水＝1/3(86.5mL)中，加入0.2mol/L氢氧化钠水溶液至pH＝8.3。一边在该溶液中加入乙醇/水＝1/3(2000mL)，一边升温至70℃，过滤不溶物后，将滤液在室温下静置整夜。将该滤液在0℃搅拌1小时，过滤析出物，得到标题化合物(10.92g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.93(3H，t，J＝7.3)，1.66～1.78(2H，m)，2.64～2.96(9H，m)，4.05(2H，t，J＝5.5)，4.61～4.64(1H，m)，5.38(1H，brs)，6.68(1H，dd，J＝1.8，8.8)，6.83(1H，d，J＝1.8)，7.07～7.10(2H，m)，7.24～7.30(2H，m)，7.51～7.57(1H，m)，12.36(1H，brs)
LCMS：433.1[M+H]；保留时间：2.49分钟；LCMS条件：B
[参考例21]
吲唑-6-醇
Figure BDA0000053499930000832
将吲唑-6-胺(24.33g；东京化成公司制造)溶解于水(100mL)、48wt％-四氟硼酸水溶液(242mL；Aldrich公司制造)中，冷却至0℃后，用10分钟滴加亚硝酸钠水溶液(20mL，通过将亚硝酸钠(13.87g；关东化学公司制造)溶解于水(20mL)中而得)，在0℃搅拌30分钟。过滤反应液的析出物，用氯仿清洗。将所得到的析出物溶解于乙酸(250mL)中，在50℃搅拌10分钟、在110℃搅拌10分钟、在130℃搅拌10分钟。冷却反应液，加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣溶解于乙醇(240mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(365mL)，室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应液，向残渣中加入2mol/L盐酸(200mL)、水、饱和氯化铵水溶液，使其为约pH7后，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入氯仿，过滤不溶物，用氯仿清洗后，得到标题化合物的粗产物(13.5401g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)6.64(1H，dd，J＝1.8，8.8)，6.78(1H，dd，J＝0.7，1.8)，7.52(1H，d，J＝8.8)，7.86(1H，d，J＝0.7)，9.54(1H，s)，12.56(1H，s)
LCMS：134.9[M+H]；保留时间：0.72分钟；LCMS条件：C
[参考例22]
6-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基吲唑
Figure BDA0000053499930000841
将能够利用参考例21中记载的方法等制造的吲唑-6-醇(4.029g)溶解于脱水DMF(60mL；关东化学公司制造)中，加入咪唑(4.49g；东京化成公司制造)、TBDPSCl(17.1mL；东京化成公司制造)，室温下搅拌整夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用水清洗3次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝92∶8→71∶29)提纯，得到标题化合物(9.214g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(9H，s)，6.66-6.67(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝2.0，8.8)，7.33-7.45(6H，m)，7.48(1H，dd，J＝0.5，8.8)，7.71-7.74(4H，m)，7.88(1H，s)
LCMS：373.3[M+H]；保留时间：5.88分钟；LCMS条件：A
[参考例23]
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-碘吲唑
将能够利用参考例22中记载的方法等制造的6-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基吲唑(9.124g)溶解于脱水THF(247mL；关东化学公司制造)中，进行氮置换，冷却至0℃后，加入叔丁醇钾(5.560g；关东化学公司制造)、碘(12.621g)，一边升温至室温一边搅拌40分钟。将反应液注入硫代硫酸钠水溶液中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗2次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)提纯，得到标题化合物(11.046g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10(9H，s)，6.71(1H，d，J＝1.8)，6.84(1H，dd，J＝1.8、8.8)，7.23(1H，d，J＝9.1)，7.32-7.44(6H，m)，7.69-7.74(4H，m)，10.68(1H，brs)
LCMS：499.2[M+H]；保留时间：6.60分钟；LCMS条件：B
[参考例24]
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-碘吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930000851
将能够利用参考例23中记载的方法等制造的6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-碘吲唑(2.432g)溶解于脱水乙腈(25mL；关东化学公司制造)中，加入三乙胺(0.766mL；国产化学公司制造)、DMAP(0.609g；和光纯药公司制造)、Boc2O(1.37mL；和光纯药公司制造)，室温下搅拌整夜。减压下浓缩反应液后，残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→87∶13)提纯，得到标题化合物(2.302g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(9H，s)，1.46(9H，s)，6.82(1H，dd，J＝2.0，8.6)，7.17(1H，d，J＝8.8)，7.32-7.45(6H，m)，7.69-7.72(5H，m)
[参考例25]
6-羟基-3-碘吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930000852
将能够利用参考例24中记载的方法等制造的6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-碘吲唑-1-甲酸叔丁酯(596mg)溶解于脱水THF(10mL)中，加入1mol/L-TBAF-THF溶液(1.5mL；Aldrich公司制造)，室温下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗3次，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入己烷并过滤析出物，得到标题化合物(291mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.68(9H，s)，5.73(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.0，8.6)，7.33(1H，d，J＝8.8)，7.56(1H，d，J＝2.0)
LCMS：361.2[M+H]；保留时间：4.25分钟；LCMS条件：A
[参考例26]
3-碘-6-甲基磺酰基氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
将能够利用参考例25中记载的方法等制造的6-羟基-3-碘吲唑-1-甲酸叔丁酯(248.6mg)溶解于脱水二氯甲烷(120mL)中，冷却至0℃后，加入二异丙基乙胺(133μL；和光纯药公司制造)、甲基磺酰氯(75.2μL；和光纯药公司制造)，一边升温至室温一边搅拌整夜。在反应液中加入二异丙基乙胺(20μL；和光纯药公司制造)、甲基磺酰氯(10μL；和光纯药公司制造)，室温下搅拌9小时。在反应液中加入二异丙基乙胺(66.5μL；和光纯药公司制造)、甲基磺酰氯(37.6μL；和光纯药公司制造)，室温下搅拌整夜。将反应液用水清洗3次，将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝82∶18→61∶39)提纯，得到标题化合物(275.9mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71(9H，s)，3.22(3H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.8)，7.53(1H，dd，J＝0.5，8.8)，8.12(1H，d，J＝2.0)
LCMS：439.1[M+H]；保留时间：4.81分钟；LCMS条件：A
[参考例27]
3-三氟甲基吲唑-6-基甲磺酸酯
加入能够利用参考例26中记载的方法等制造的3-碘-6-甲基磺酰基氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯-脱水NMP溶液[1mL(将3-碘-6-甲基磺酰基氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(535.4mg)溶解于脱水NMP(12.2mL；关东化学公司制造)中)]、碘化铜(4.0mg；和光纯药公司制造)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(50.5μL；东京化成公司制造)，进行氮置换后，在160℃搅拌4小时。同样的反应共计进行12次。将12个反应液注入碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗3次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→54∶46)提纯，得到标题化合物(146mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.23(3H，s)，7.22(1H，dd，J＝2.0，9.0)，7.56(1H，d，J＝0.5)，7.89(1H，dd，J＝0.7，8.8)，10.67(1H，brs)
LCMS：279.0[M-H]；保留时间：3.81分钟；LCMS条件：A
[参考例28]
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-三氟甲基吲唑-6-基甲磺酸酯
Figure BDA0000053499930000871
将能够利用参考例27中记载的方法等制造的3-三氟甲基吲唑-6-基甲磺酸酯(281.5mg)溶解于甲苯(10mL)中，加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.182mL；关东化学公司制造)、甲苯磺酸一水合物(37.1mg；东京化成公司制造)，在氮气气氛下于60℃搅拌整夜。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗1次，用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMNA”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)提纯，得到标题化合物(320mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.66-1.84(3H，m)，2.07-2.13(2H，m)，2.44-2.57(1H，m)，3.21(1H，s)，3.72-3.80(1H，m)，3.96-4.02(1H，m)，5.57(1H，dd，J＝2.7，8.8)，7.22(1H，dd，J＝2.0，8.8)，7.65(1H，dd，J＝0.5，2.0)，7.85(1H，d，J＝8.8)
LCMS：保留时间：4.88分钟；LCMS条件：A
[参考例29]
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-三氟甲基吲唑-6-醇
Figure BDA0000053499930000872
将能够利用参考例28中记载的方法等制造的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-三氟甲基吲唑-6-基甲磺酸酯(490mg)溶解于乙醇(13mL)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(3.9mL)，在加热回流条件下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，加入1mol/L盐酸(7.8mL)，以不干固的程度在减压下蒸馏除去溶剂，将其注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(379mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.64-1.82(3H，m)，2.03-2.18(2H，m)，2.44-2.56(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，3.97-4.03(1H，m)，5.37(1H，s)，5.66(1H，dd，J＝2.7，9.0)，6.84(1H，dd，J＝2.2，8.8)，7.02(1H，dd，J＝0.5，2.2)，7.64(1H，dt，J＝0.7，0.9，8.8)
LCMS：287.2[M+H]；保留时间；4.39分钟；LCMS条件：A
[参考例30]
(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-三氟甲基吲唑
Figure BDA0000053499930000881
将能够利用参考例29中记载的方法等制造的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-三氟甲基吲唑-6-醇(230.2mg)溶解于甲苯(8.5mL；关东化学公司制造)中，加入能够利用参考例58中记载的方法等制造的(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺-甲苯溶液[4.25mL；通过将(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺(1.1458g)溶解于脱水甲苯(4.89mL)中而制备的溶液]、三苯基膦(459.0mg；关东化学公司制造)、TMAD(297.7mg；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌整夜。将反应液用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)提纯，得到标题化合物(502.7mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.50-0.58(6H，m)，0.86-0.92(9H，m)，1.43-1.57(18H，m)，1.67-1.78(3H，m)，2.03-2.15(2H，m)，2.51-2.57(1H，m)，3.22-4.98(10H，m)，5.10-5.14(1H，m)，6.67(1H，dd，J＝3.1，9.3)，6.86-7.43(6H，m)，7.56-7.65(1H，m)
[参考例31]
1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯
Figure BDA0000053499930000882
将4-甲基-3-硝基苯甲醚(2.7mL；Aldrich公司制造)溶解于四氯化碳(20mL；和光纯药公司制造)中，加入NBS(4.0520g；东京化成公司制造)、含水过氧化苯甲酰(348mg；Aldrich公司制造)，进行氮置换，在加热回流条件下搅拌3小时。过滤反应液后，将滤液用NaHSO3水溶液、水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝94∶6→73∶27)提纯，得到标题化合物(3.2549g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.88(3H，s)，4.80(2H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.5，8.9)，7.45(1H，d，J＝8.4)，7.55(1H，d，J＝2.5)
[参考例32]
4-甲氧基-2-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)苯
Figure BDA0000053499930000891
将能够利用参考例31中记载的方法等制造的1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯(2.7123g)溶解于脱水DMF(22mL；关东化学公司制造)中，加入碘化铜(524mg；和光纯药公司制造)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.06mL；东京化成公司制造)，进行氮置换，在100℃搅拌4小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用氨水、水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→77∶23)提纯，得到标题化合物(1.579g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.83(2H，q，J＝10.2)，3.88(3H，s)，7.14(1H，dd，J＝2.5，8.4)，7.35(1H，d，J＝8.4)，7.51(1H，d，J＝2.9)
[参考例33]
5-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙基)苯胺
将能够利用参考例32中记载的方法等制造的4-甲氧基-2-硝基-1-(2，2，2-三氟乙基)苯(1.8153g)、5％钯碳-STD-型-含水50％(926mg；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于甲醇(30mL；关东化学公司制造)中，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌整夜。对反应液进行氮置换后，加入5％钯碳-STD-型-含水50％(926mg；N.E.Chemcat公司制造)，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌9小时。对反应液进行氮置换后，进行过滤，减压下浓缩滤液。将残渣溶解于氯仿中，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.4096g)。
LCMS：206.2[M+H]；保留时间：1.41分钟；LCMS条件：C
[参考例34]
1-(6-甲氧基-3-三氟甲基吲唑-1-基)乙酮
将能够利用参考例33中记载的方法等制造的5-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙基)苯胺(1.4013g)溶解于一氯代苯(23mL；关东化学公司制造)中，加入乙酸钾(1.6994g；和光纯药公司制造)、乙酸酐(3.26mL；和光纯药公司制造)，在80℃搅拌5分钟。在反应液中加入亚硝酸异戊酯(2.75mL；东京化成公司制造)，在80℃搅拌15小时。将反应液冷却至室温，静置2天后，加入亚硝酸异戊酯(1mL；东京化成公司制造)，在80℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→80∶20)提纯，得到标题化合物(1.6105g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.81(3H，s)，3.93(3H，s)，7.06(1H，dd，J＝2.2，8.7)，7.67(1H，d，J＝8.7)，7.90(1H，d，J＝2.2)
LCMS：259.2[M+H]；保留时间：1.90分钟；LCMS条件：C
[参考例35]
3-三氟甲基吲唑-6-醇
Figure BDA0000053499930000902
在能够利用参考例34中记载的方法等制造的1-(6-甲氧基-3-三氟甲基吲唑-1-基)乙酮(2.5826g)中加入氢溴酸(100mL；和光纯药公司制造)，在110℃搅拌整夜。将反应液冷却至0℃后，用5mol/L氢氧化钠水溶液中和至约pH7，用乙酸乙酯提取1次。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.8583g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)6.85(1H，dd，J＝1.8，8.7)，6.87(1H，d，J＝1.8)，7.57(1H，d，J＝8.7)，9.98(1H，brs)，13.45(1H，brs)
LCMS：202.9[M+H]；保留时间：1.23分钟；LCMS条件：C
[参考例36]
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-三氟甲基吲唑
Figure BDA0000053499930000911
将能够利用参考例35中记载的方法等制造的3-三氟甲基吲唑-6-醇(1.818g)、咪唑(1.363g；东京化成公司制造)溶解于脱水DMF(22mL；关东化学公司制造)中，加入TBDPSCl(5.14mL；东京化成公司制造)，室温下搅拌整夜。在反应液中加入乙酸乙酯，将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→76∶24)提纯，对于纯度低的级分再次用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→76∶24)提纯，对于纯度低的级分再次用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→76∶24)提纯，得到标题化合物(3.367g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)6.75(1H，d，J＝1.8)，6.93(1H，dd，J＝2.2，8.7)，7.37-7.53(6H，m)，7.62(1H，d，J＝8.7)，7.69-7.72(4H，m)，13.49(1H，brs)
[参考例37]
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-三氟甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930000912
将能够利用参考例36中记载的方法等制造的6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-三氟甲基吲唑(3.3513g)溶解于脱水THF(35mL；关东化学公司制造)中，加入Boc2O(2.09mL；和光纯药公司制造)、三乙胺(1.28mL；国产化学公司制造)、DMAP(93.1mg；和光纯药公司制造)，室温下搅拌整夜。在反应液中加入乙酸乙酯，将有机层用1mol/L盐酸清洗2次，用水清洗1次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(4.4773g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.06(9H，s)，1.36(9H，s)，7.11(1H，dd，J＝2.2，8.7)，7.33(1H，d，J＝1.8)，7.38-7.53(6H，m)，7.63-7.72(4H，m)，7.75(1H，d，J＝8.7)
LCMS：保留时间：7.67分钟；LCMS条件：B
[参考例38]
6-羟基-3-三氟甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930000921
将能够利用参考例37中记载的方法等制造的6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-三氟甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯的粗产物(4.4773g)溶解于脱水THF(40mL；关东化学公司制造)中，加入1mol/L-TBAF-THF溶液(12mL；东京化成公司制造)，室温下搅拌20分钟。将反应液注入饱和食盐水中，用乙酸乙酯提取1次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝86∶14→65∶35)提纯，得到标题化合物(1.6508g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72(9H，s)，5.39(1H，s)，6.98(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.62(1H，d，J＝2.1)，7.68(1H，d，J＝8.7)
LCMS：300.9[M-H]；保留时间：1.73；LCMS条件：C
[参考例39]
(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-三氟甲基-1-甲酸叔丁酯
将能够利用参考例38中记载的方法等制造的6-羟基-3-三氟甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.5110g)溶解于脱水甲苯(15mL；关东化学公司制造)中，加入能够利用参考例58中记载的方法等制造的(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)-N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺-甲苯溶液[10mL；通过将(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺(16.56g)溶解于脱水甲苯(28mL；关东化学公司制造)中而制备的溶液]、三苯基膦(2.5996g；关东化学公司制造)、TMAD(1.7325g；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌整夜。将反应液用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝82∶18→61∶39)提纯，得到标题化合物(3.5441g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.54(6H，q，J＝7.6)，0.89(9H，t，J＝8.0)，1.43-1.71(18H，m)，3.22-3.63(7H，m)，4.03-4.12(2H，m)，5.10-5.14(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝2.2，8.7)，7.14-7.44(4H，m)7.59(1H，d，J＝1.8)，7.64(1H，dd，J＝4.0，8.7)
LCMS：873.5[M+H]；保留时间：8.12分钟；LCMS条件：B
[实施例4]
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-三氟甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930000931
[方法1]将能够利用参考例30中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-三氟甲基吲唑(85.6mg)溶解于10％氯化氢-甲醇溶液(1.5mL；东京化成公司制造)中，进行氮置换，在50℃搅拌39小时。将反应液冷却至室温后，向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，加入二乙醚，再次吹送氮气使溶剂蒸发，重复3次该操作。所得到的残渣用HPLC提纯后，将提纯物溶解于甲醇(2mL)中，加入10％氯化氢-甲醇溶液(0.2mL；东京化成公司制造)，吹送氮气使溶剂蒸发。将残渣溶解于水(1mL)中，进行冷冻干燥，以盐酸盐(31mg)的形式得到标题化合物。
[方法2]将能够利用参考例39中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-三氟甲基-1-甲酸叔丁酯(3.5143g)溶解于4mol/L-氯化氢-乙酸乙酯溶液(80mL；国产化学公司制造)中，室温下搅拌7小时。过滤反应液中的析出物后，用乙酸乙酯清洗，以盐酸盐(1.9304g)的形式得到标题化合物。将该盐酸盐(0.3792mg)溶解于纯水(3.5008g)中，利用离子色谱法测定阴离子，结果检测出氯化物离子(10.2ppm)，另外测定阳离子，结果检测出钠离子(0.01ppm)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.00(3H，s)，3.07-3.12(1H，m)，3.24-3.26(1H，m)，3.48(2H，brs)，4.42(2H，t，J＝4.7)，5.02(1H，d，J＝8.0)，7.02(1H，dd，J＝1.8，8.7)，7.12-7.17(3H，m)7.30-7.37(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8.7)，9.06(1H，brs)，9.39(1H，brs)，9.87(1H，s)，13.94(1H，brs)
LCMS：459.2[M+H]；保留时间：0.97分钟；LCMS条件：C
[参考例40]
6-羟基吲唑-3-甲酸
Figure BDA0000053499930000941
将6-甲氧基吲唑-3-甲酸(1.015g；ChemPacific公司制造)溶解于氢溴酸(52mL；关东化学公司制造)中，在加热回流条件下搅拌整夜。冷却至室温后，使用LCMS确认原料消失以及标题化合物的生成，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(1.504g)。
LCMS：179.1[M+H]；保留时间：1.94分钟；LCMS条件：A
[参考例41]
6-羟基吲唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000053499930000942
将能够利用参考例40中记载的方法等制造的6-羟基吲唑-3-甲酸的粗产物(1.504g)溶解于乙醇中，冷却至0℃后，滴加亚硫酰氯(7.6mL；和光纯药公司制造)。将反应液在60℃搅拌整夜后，冷却至室温，使用LCMS确认原料消失以及标题化合物的生成，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙醇(50mL)，减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入THF(50mL)，再次在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(1.457g)。
LCMS：207.1[M+H]；保留时间：2.80分钟；LCMS条件：A
[参考例42]
6-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基吲唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000053499930000943
将能够利用参考例41中记载的方法等制造的6-羟基吲唑-3-甲酸乙酯(1.457g)溶解于脱水DMF(15.6mL；关东化学公司制造)中，加入咪唑(1.425g；东京化成公司制造)、TBDPSCl(4.06mL)，室温下搅拌整夜。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗后，使用硅藻土过滤不溶物。将有机层用水清洗2次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝81∶19→60∶40)提纯，得到标题化合物(1.467g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.14(9H，s)，1.42(3H，t，J＝6.9)，1.47-2.18(5H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.84-3.87(1H，m)，4.44(2H，q，J＝7.1)，5.47(1H，dd，J＝2.7，9.9)，6.86(1H，d，J＝2.0)，7.33-7.46(6H，m)，7.71-7.76(4H，m)，7.90(1H，d，J＝8.6)
LCMS：445.1[M+H]；保留时间：6.09分钟；LCMS条件：B
[参考例43]
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000053499930000951
将能够利用参考例42中记载的方法等制造的6-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基吲唑-3-甲酸乙酯(1.461g)溶解于甲苯(16.5mL；和光纯药公司制造)中，加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.6mL；东京化成公司制造)、甲苯磺酸一水合物(0.1293g)，在氮气气氛下于60℃搅拌整夜。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取1次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝96∶4→75∶25)提纯，得到标题化合物(1.334g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.14(9H，s)，1.42(3H，t，J＝6.9)，1.47-2.18(5H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.84-3.87(1H，m)，4.44(2H，q，J＝7.1)，5.47(1H，dd，J＝2.7，9.9)，6.86(1H，d，J＝2.0)，7.33-7.46(6H，m)，7.71-7.76(4H，m)，7.90(1H，d，J＝8.6)
LCMS：529.2[M+H]；保留时间：6.83分钟；LCMS条件：B
[参考例44]
6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000053499930000961
将能够利用参考例43中记载的方法等制造的6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-甲酸乙酯(1.299g)溶解于脱水THF(12.3mL；关东化学公司制造)中，加入1mol/L-TBAF-THF溶液(3.69mL；Aldrich公司制造)，在氮气气氛下于室温搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水清洗3次，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→81∶19)提纯，得到标题化合物(0.660g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.45(3H，t，J＝7.1)，1.60-1.76(3H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.42-2.53(1H，m)，3.67-3.75(1H，m)，4.01-4.05(1H，m)，4.48(2H，q，J＝7.1)，5.40(1H，brs)，5.71(1H，dd，J＝2.7，9.7)，6.88(1H，dd，J＝2.0，8.8)，7.07(1H，d，J＝2.0)，8.03(1H，d，J＝8.8)
LCMS：291.2[M+H]；保留时间：3.69分钟；LCMS条件：A
[参考例45]
6-苄氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000053499930000962
将能够利用参考例44中记载的方法等制造的6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-甲酸乙酯(148mg)溶解于脱水DMF(5.2mL；关东化学公司制造)中，加入碳酸钾(227mg；Aldrich公司制造)、苄基溴(73.6μL；和光纯药公司制造)，在60℃搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，注入水，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→74∶26)提纯，得到标题化合物(187mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.16(3H，t，J＝7.2)，1.67～1.78(3H，m)，2.04～2.12(2H，m)，2.42～2.49(1H，m)，3.69～3.75(1H，m)，4.01～4.05(1H，m)，4.49(2H，q，J＝7.2)，5.16(2H，s)，5.75(1H，dd，J＝2.6，9.2)，7.04(1H，dd，J＝2.2，8.8)，7.11(1H，d，J＝1.7)，7.32～7.49(5H，m)，8.06(1H，d，J＝8.9)
[参考例46]
(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-基)甲醇
Figure BDA0000053499930000971
将能够利用参考例45中记载的方法等制造的6-苄氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-甲酸乙酯(182mg)溶解于脱水THF(4.78mL；关东化学公司制造)中，进行氮置换，在0℃加入LiAlH4(54mg)，一边升温至室温一边搅拌1小时。将反应液冷却至0℃后，加入THF/水＝1/1(5mL)、罗谢尔盐(关东化学公司制造)、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入己烷，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(155mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.54～1.79(3H，m)，1.98～2.14(2H，m)，2.05(1H，t，J＝5.9)，2.46～2.59(1H，m)，3.72～3.77(1H，m)，4.02～4.06(1H，m)，4.98(2H，d，J＝5.9)，5.15(2H，s)，5.58(1H，dd，J＝2.8，9.5)，6.91(1H，dd，J＝2.2，8.8)，6.98(1H，d，J＝2.0)，7.32～7.49(5H，m)，7.65(1H，d，J＝8.6)
LCMS：339.0[M+H]；保留时间：4.02分钟；LCMS条件：A
[参考例47]
(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-甲醛
Figure BDA0000053499930000972
将能够利用参考例46中记载的方法等制造的(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-基)甲醇(1.70g)溶解于二氯甲烷(25mL；关东化学公司制造)、THF(25mL；关东化学公司制造)中，加入活性二氧化锰(7.48g；Aldrich公司制造)，室温下搅拌整夜。使用薄薄地凝固的无水硫酸镁来过滤反应液，使用滤膜(0.2μm，Advantec)再次过滤滤液后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→82∶18)提纯，得到标题化合物(1.20g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.66～1.87(3H，m)，2.04～2.22(2H，m)，2.49～2.61(1H，m)，3.71～3.79(1H，m)，3.96～4.01(1H，m)，5.16(2H，s)，5.74(1H，dd，J＝3.1，8.8)，7.06～7.10(2H，m)，7.32～7.49(5H，m)，8.15(1H，d，J＝9.4)，10.19(1H，s)
LCMS：337.3[M+H]；保留时间：5.14分钟；LCMS条件：A
[参考例48]
(E)-3-(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0000053499930000981
将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.595mL；东京化成公司制造)溶解于脱水THF(10mL；关东化学公司制造)中，加入氢化钠-60％油(126mg；关东化学公司制造)，室温下搅拌10分钟后，在反应液中加入能够利用参考例47中记载的方法等制造的(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-甲醛(849mg)，室温下搅拌5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(110g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.35(3H，t，J＝7.2)，1.68～1.75(3H，m)，2.07～2.16(2H，m)，2.50～2.54(1H，m)，3.70～3.77(1H，m)，3.96～4.00(1H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2)，5.15(2H，s)，5.66(1H，dd，J＝2.9，8.8)，6.73(1H，d，J＝16.3)，6.99(1H，dd，J＝2.2，8.8)，7.05(1H，d，J＝1.8)，7.32～7.49(5H，m)，7.79(1H，d，J＝9.0)，7.94(1H，d，J＝16.3)
LCMS：407.4[M+H]；保留时间：5.72分钟；LCMS条件：B
[参考例49]
3-(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-基)丙酸乙酯
Figure BDA0000053499930000982
将能够利用参考例48中记载的方法等制造的(E)-3-(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-基)丙烯酸乙酯(1.02g)、对甲苯磺酰肼(4.70g；东京化成公司制造)溶解于乙二醇二甲醚(12.5mL；Aldrich公司制造)中，升温至95℃后，滴加乙酸钠水溶液[由乙酸钠(4.11g；和光纯药公司制造)和水(6.25mL)制备]，在95℃搅拌5.5小时。将反应液冷却至室温后，注入至加有冰的饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝96∶4→75∶25)提纯，得到标题化合物(0.809g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(3H，t，J＝7.2)，1.54～1.76(3H，m)，1.96～2.01(1H，m)，2.11～2.14(1H，m)，2.45～2.56(1H，m)，2.81～2.86(2H，m)，3.20～3.25(2H，m)，3.67～3.75(1H，m)，4.00～4.03(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2)，5.13(2H，s)，5.54(1H，dd，J＝2.8，9.4)，6.87(1H，dd，J＝2.2，8.8)，6.96(1H，d，J＝2.0)，7.31～7.55(6H，m)
LCMS：409.3[M+H]；保留时间：2.04分钟；LCMS条件：C
[参考例50]
3-(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-基)丙酸
将能够利用参考例49中记载的方法等制造的3-(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-基)丙酸乙酯(0.809g)溶解于甲醇(8mL；关东化学公司制造)中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.68mL)，在40℃搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，减压下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入水(10mL)、2mol/L盐酸(1.78mL)、水(20mL)，过滤析出物，得到标题化合物(0.630g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.64～1.76(3H，m)，1.99～2.12(2H，m)，2.43～2.54(1H，m)，2.92(2H，t，J＝7.3)，3.24(2H，t，J＝7.3)，3.68～3.75(1H，m)，4.00～4.03(1H，m)，5.14(2H，s)，5.56(1H，dd，J＝2.6，9.4)，6.88(1H，dd，J＝2.2，8.4)，6.96(1H，d，J＝1.5)，7.31～7.54(6H，m)
LCMS：381.4[M+H]；保留时间：4.34分钟；LCMS条件：A
[参考例51]
3-(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺
Figure BDA0000053499930000992
将能够利用参考例50中记载的方法等制造的3-(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-基)丙酸(570mg)溶解于脱水THF(7mL；关东化学公司制造)中，加入三乙胺(0.289mL；和光纯药公司制造)、特戊酰氯(0.204mL；关东化学公司制造)，室温下搅拌15分钟。在反应液中加入2mol/L二甲胺-THF溶液(24.84mL)，室温下搅拌整夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”正己烷∶乙酸乙酯＝54∶46→33∶67)提纯，得到标题化合物(597mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.61～1.77(3H，m)，1.96～2.13(2H，m)，2.50～2.53(1H，m)，2.81～2.86(2H，m)，2.95(3H，s)，2.97(3H，s)，3.24～3.29(2H，m)，3.72～3.75(1H，m)，4.04～4.08(1H，m)，5.14(2H，s)，5.53(1H，dd，J＝2.6，9.7)，6.86(1H，dd，J＝2.2，8.8)，6.95(1H，d，J＝2.0)，7.31～7.57(6H，m)
LCMS：408.4[M+H]；保留时间：4.28分钟；LCMS条件：B
[参考例52]
3-(6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺
Figure BDA0000053499930001001
将5％钯碳-STD-型-含水50％(224mg；N.E.Chemcat)、能够利用参考例51中记载的方法等制造的3-(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺-THF溶液[6.3mL；通过将3-(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺(596mg)溶解于脱水THF(7.3mL)中而制备]混合，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌整夜。对反应液进行氮置换后，过滤，使滤液在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(383mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.63～1.73(3H，m)，1.92～2.08(2H，m)，2.43～2.53(1H，m)，2.76～2.95(2H，m)，2.96(3H，s)，3.01(3H，s)，3.19～3.28(2H，m)，3.62～3.70(1H，m)，4.00～4.05(1H，m)，5.45(1H，dd，J＝2.4，9.9)，6.58(1H，dd，J＝2.2，8.6)，6.85(1H，d，J＝2.0)，6.98(1H，brs)，7.32(1H，d，J＝8.6)
LCMS：318.3[M+H]；保留时间：2.76分钟；LCMS条件：A
[参考例53]
3-(6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺
将能够利用参考例52中记载的方法等制造的3-(6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺(0.400mg)、能够利用参考例58中记载的方法等制造的(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)-N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺-甲苯溶液[3.78mL；通过将(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]-N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺(4.78g)溶解于脱水甲苯(8.12mL)中而制备的溶液]溶解于脱水甲苯(5mL；关东化学公司制造)中，加入三苯基膦(1.016g；东京化成公司制造)、TMAD(0.705g；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌整夜。在反应液中加入三苯基膦(1.015g；东京化成公司制造)、TMAD(0.643g；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌3小时。将反应液用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝32∶68→11∶89)提纯，得到粗产物后，再次用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝32∶68→11∶89)提纯，得到标题化合物(455.7mg)。
LCMS：888.9[M+H]；保留时间：6.63分钟；LCMS条件：B
[实施例5]
(R)-3-(6-(2-(2-羟基-2-(3-(甲基磺酰胺)苯基)乙基氨基)乙氧基)-吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺
Figure BDA0000053499930001012
将能够利用参考例53中记载的方法等制造的3-(6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺(276mg)溶解于MTBE(0.3mL；和光纯药公司制造)中，加入4mol/L-氯化氢-1，4-二噁烷溶液(2mL；国产化学公司制造)，室温下振荡2小时(600min-1)。在反应液中加入乙醇(1.5mL)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发。设残渣为“THP-1”。另外，将能够利用参考例53中记载的方法等制造的3-(6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺(254mg)溶解于MTBE(0.3mL；和光纯药公司制造)中，加入4mol/L-氯化氢-1，4-二噁烷溶液(2mL；国产化学公司制造)，室温下振荡2小时(600min-1)。在反应液中加入乙醇(1.5mL)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发。设残渣为“THP-2”。将“THP-1”和“THP-2”合为一体，溶解于乙醇(1mL)中，加入4mol/L-氯化氢-1，4-二噁烷溶液(1mL；国产化学公司制造)，室温下振荡(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，加入5～10％氯化氢-甲醇溶液(1mL；东京化成)，室温下振荡1小时(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，加入乙醇，吹送氮气使溶剂蒸发，接着加入二乙醚，吹送氮气使溶剂蒸发。在残渣中加入水而使其溶解，进行冷冻干燥，以盐酸盐(216mg)的形式得到标题化合物。将该盐酸盐(0.5531mg)溶解于纯水(5.0380g)中，通过离子色谱法测定阴离子，结果检测出氯化物离子(14.2ppm)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.76～2.81(5H，m)，2.95(3H，s)，3.00(3H，s)，3.08～3.13(1H，m)，3.23～3.25(1H，m)，3.46～3.47(2H，m)，3.66～3.70(2H，m)，4.35～4.50(2H，m)，5.04(1H，d，J＝8.1)，6.81(1H，dd，J＝1.8，8.8)6.93(1H，d，J＝1.8)，7.12～7.17(2H，m)，7.30～7.37(2H，m)，7.69(1H，d，J＝8.8)，9.09(1H，brs)，9.47(1H，brs)，9.87(1H，s)
LCMS：490.2[M+H]；保留时间：0.29分钟、0.78分钟(检测出双峰性)；LCMS条件：C
[参考例54]
6-(苄氧基)-3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑
Figure BDA0000053499930001021
将能够利用参考例46中记载的方法等制造的(6-(苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-基)甲醇(145mg)溶解于脱水DMF(1.7mL；关东化学公司制造)中，冷却至0℃后，加入氢化钠-含有40％油(12mg；关东化学公司制造)，在0℃搅拌15分钟。在反应液中加入碘甲烷(30.3μL)，一边升温至室温一边搅拌整夜。将反应液再次冷却至0℃后，加入氢化钠-含有40％油(8.9mg；关东化学公司制造)，在0℃搅拌5分钟，加入碘甲烷(20μL)，一边升温至室温一边搅拌5小时。将反应液再次冷却至0℃后，加入氢化钠-含有40％油(9.1mg；关东化学公司制造)，在0℃搅拌5分钟，加入碘甲烷(20μL)，一边升温至室温一边搅拌1小时。在反应液中加入水后，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-F”；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→5∶1)提纯，得到标题化合物(138mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.63～1.78(3H，m)，1.99～2.13(2H，m)，2.45～2.58(1H，m)，3.40(3H，s)，3.72～3.76(1H，m)，4.02～4.07(1H，m)，4.77(2H，d，J＝0.7)，5.14(2H，s)，5.59(1H，dd，J＝2.6，9.5)，6.90(1H，dd，J＝2.2，8.8)，6.99(1H，d，J＝2.0)，7.34～7.49(5H，m)，7.68(1H，d，J＝8.8)
LCMS：353.4[M+H]；保留时间：4.86分钟；LCMS条件：A
[参考例55]
3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-6-醇
将5％钯碳-STD-型-含水50％(199mg；N.E.Chemcat)、能够利用参考例54中记载的方法等制造的6-(苄氧基)-3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑(450mg)溶解于THF(12.7mL；关东化学公司制造)中，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌整夜。对反应液进行氮置换后，进行过滤，减压下浓缩滤液，得到标题化合物(337.4mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.61～1.77(3H，m)，1.99～2.13(2H，m)，2.49～2.53(1H，m)，3.40(3H，s)，3.67～3.76(1H，m)，4.03～4.07(1H，m)，4.77(2H，s)，5.44(1H，brs)，5.55(1H，dd，J＝2.7，9.5)，6.72(1H，dd，J＝2.0，8.6)，6.92(1H，d，J＝2.0)，7.66(1H，dd，J＝0.6，8.6)
LCMS：263.3[M+H]；保留时间：2.99分钟；LCMS条件：A
[参考例56]
(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-甲氧基甲基吲唑
将能够利用参考例55中记载的方法等制造的3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-6-醇(185mg)溶解于甲苯(7mL；关东化学公司制造)中，加入能够利用参考例58中记载的方法等制造的(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺-甲苯溶液[2.00mL；通过将(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基]N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺(4.78g)溶解于脱水甲苯(8.12mL)中而制备的溶液]、三苯基膦(588mg)、TMAD(376mg)，室温下搅拌整夜。将反应液用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝32∶68→11∶89)提纯，以粗产物(738mg)的形式得到标题化合物后，溶解于THF(4mL)中，加入1mol/L-TBAF-THF溶液(1.06mL；Aldrich公司制造)，室温下搅拌10分钟。在反应液中加入水、饱和食盐水，用乙酸乙酯提取3次。将有机层用水、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝61∶39→40∶60)提纯，得到标题化合物(472mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.43～1.78(21H，m)，2.00～2.13(2H，m)，2.52～2.56(1H，m)，3.39～4.42(8H，m)，3.55～3.78(4H，m)，4.06～4.17(2H，m)，4.60～4.81(3H，m)，5.06(1H，brs)，6.18～6.84(2H，m)，7.15～7.40(4H，m)，7.67(1H，d，J＝8.8)
LCMS：719.6[M+H]；保留时间：4.98分钟；LCMS条件：B
[实施例6]
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲氧基甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930001051
将能够利用参考例56中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-甲氧基甲基吲唑(472mg)溶解于MTBE(2.5mL)中，加入4mol/L-氯化氢-1，4-二噁烷溶液(2mL；国产化学公司制造)，室温下振荡整夜(600min-1)。在反应液中加入4mol/L-氯化氢-1，4-二噁烷溶液(2mL；国产化学公司制造)，室温下振荡7小时(600min-1)。在反应液中加入乙醇(6mL)，向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，在残渣中加入4mol/L-氯化氢-1，4-二噁烷溶液(6mL；国产化学公司制造)、乙醇(10mL)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，加入二乙醚，再次吹送氮气使溶剂蒸发，重复该操作2次。在残渣中加入水并进行冷冻干燥，以盐酸盐(292mg)的形式得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.00(3H，s)，3.04～3.08(2H，m)，3.28(3H，s)，3.46～3.49(2H，m)，4.37(2H，d，J＝5.0)，4.67(2H，s)，5.02(1H，d，J＝8.1)，6.82(1H，dd，J＝2.0，8.8)6.96(1H，d，J＝2.0)，7.11～7.17(2H，m)，7.30～7.34(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.8)，9.05(1H，brs)，9.38(1H，brs)，9.86(1H，s)
LCMS：435.3[M+H]；保留时间：2.04分钟；LCMS条件：B
[参考例57]
(R)N-(3-(2-(2-羟基乙基氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930001052
将(R)N-苄基-N-(3-(2-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)甲基磺酰胺(500mg；国际公开专利第WO03/035620号的参考例1中所述的中间体)在氮气气氛下溶解于THF(1.76mL；和光纯药公司制造)、甲醇(1.76mL；和光纯药公司制造)中，加入20％氢氧化钯碳-含水49.94％(102.7mg；N.E.Chemcat公司制造)后，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，在50℃搅拌15小时。将反应液冷却至室温，进行氮置换后，进行过滤，减压下浓缩滤液，得到标题化合物(364mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.50-0.58(6H，m)，0.81-0.91(9H，m)，1.81-1.87(2H，m)，2.99(3H，s)，3.53-3.61(2H，m)，3.72-3.76(2H，m)，4.77-4.81(1H，m)，7.11-7.33(4H，m)
LCMS：389.2[M+H]；保留时间：2.65分钟；LCMS条件：A
[参考例58]
(R)-(3-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)-N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930001061
将能够利用参考例57中记载的方法等制造的(R)-N-(3-(2-(2-羟基乙基氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)甲基磺酰胺(337mg)溶解于脱水THF(4.3mL；关东化学公司制造)中，加入三乙胺(0.12mL；和光纯药公司制造)、(Boc)2O(0.437mL；和光纯药公司制造)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(21mg；和光纯药公司制造)，在氮气气氛下，室温下搅拌16小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用水清洗2次、用饱和食盐水清洗1次后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝71∶29→50∶50)提纯，得到粗产物后，再次用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝71∶29→50∶50)提纯，得到标题化合物(254mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.49-0.57(6H，m)，0.85-0.90(9H，m)，1.44(9H，s)，1.44-1.53(9H，m)，3.03-4.83(9H，m)，5.00-5.29(1H，m)，7.10-7.42(4H，m)
LCMS：589.2[M+H]；保留时间：5.98分钟；LCMS条件：A
[参考例59]
3-甲基吲唑-6-醇
Figure BDA0000053499930001062
将1-苄基-3-甲基吲唑-6-醇(16.7410g)、10％钯碳-PE-型-含水50％(5.1164g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于乙醇(166mL)中后，加入浓盐酸(5.83mL；关东化学公司制造)，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，在60℃搅拌10小时。将反应液冷却至室温后，对反应体系内进行氮置换，加入10％钯碳-PE-型-含水50％(15059g；N.E.Chemcat公司制造)，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，在60℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，对反应体系内进行氮置换后，进行过滤。使滤液在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗1次。将有机层用饱和碳酸氢钠清洗1次后，用硫酸钠干燥。使有机层在减压下蒸馏除去溶剂，以粗产物(10.816g)的形式得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.38(3H，s)，6.58(1H，dd，J＝2.2，8.4)，6.67(1H，d，J＝2.2)，7.44(1H，d，J＝8.4)，9.47(1H，brs)，12.09(1H，brs)
LCMS：149[M+H]；保留时间：7.48分钟；LCMS条件：A
[参考例60]
6-羟基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001071
将能够利用参考例59中记载的方法等制造的3-甲基吲唑-6-醇(10.72g)、咪唑(9.5492g；东京化成工业公司制造)溶解于脱水DMF(140mL)中，加入TBDPSCl(38.5301g；和光纯药公司制造)，室温下搅拌整夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣(41.3621g)溶解于CH2Cl2(350mL)中，加入三乙胺(8.5155g；国产化学公司制造)、Boc2O(18.3611g；和光纯药公司制造)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(846.7mg)，室温下搅拌整夜。将反应液用1mol/L-盐酸水溶液清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣(52.566g)溶解于脱水THF(350mL)中，加入1mol/L-TBAF-THF溶液(140mL；东京化成工业公司制造)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水清洗1次，用水清洗1次，再用饱和食盐水清洗1次，将有机层用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝74∶26→47∶53)提纯，得到标题化合物(10.934g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.66(9H，s)，2.52(3H，s)，6.42(1H，brs)，6.88(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.48(1H，d，J＝8.4)，7.57(1H，s)
LCMS：249[M+H]；保留时间：1.29分钟；LCMS条件：C
[参考例61]
4-(苄氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0000053499930001081
将2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(1.4685g、Chanzou FineChem公司制造)、碳酸钾(3.6917g；Aldrich公司制造)悬浮于脱水DMF(21mL；关东化学公司制造)中，加入苄基溴(1.22mL；和光纯药公司制造)，在50℃搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，注入至水中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝97∶3→77∶23)提纯，得到标题化合物(2.2207g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.89(3H，s)，5.09(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.3，12.6)，6.78(1H，dd，J＝2.3，8.8)，7.31-7.41(5H，m)，7.89(1H，t，J＝8.6)
[参考例62]
6-(苄氧基)-1，2-二氢吲唑-3-酮
Figure BDA0000053499930001082
将能够利用参考例61中记载的方法等制造的4-(苄氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(52.4mg)溶解于正丁醇(1mL；关东化学公司制造)中，加入肼一水合物(96μL；Aldrich公司制造)，在微波辐照下的密封反应容器中，在160℃搅拌1小时。过滤反应液的析出物后，用正丁醇清洗，得到标题化合物(39.6mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)5.13(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝2.0，8.6)，6.74(1H，d，J＝2.0)，7.30-7.48(6H，m)
LCMS：241[M+H]；保留时间；3.18分钟；LCMS条件：A
[参考例63]
6-(苄氧基)-3-氧代-2，3-二氢吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001091
将能够利用参考例62中记载的方法等制造的6-(苄氧基)-1，2-二氢吲唑-3-酮(1.9209g)悬浮于二氯甲烷(80mL；和光纯药公司制造)中，加入三乙胺(2.78mL；国产化学公司制造)、Boc2O(4.6mL；和光纯药公司制造)、DMAP(0.4947g；和光纯药公司制造)，进行氮置换，室温下搅拌整夜。将反应液用1mol/L盐酸清洗2次，用水清洗1次，将有机层用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于甲醇(64mL；和光纯药公司制造)中，加入7mol/L-氨-甲醇溶液(16mL；Aldrich公司制造)，室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应液后，在残渣中加入乙醇，过滤析出物，得到标题化合物(1.5822g)。另外，减压下浓缩滤液后，在残渣中加入乙醇，再次过滤析出物，得到标题化合物(0.3956g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70(9H，s)，5.15(2H，s)，6.96(1H，dd，J＝2.0，8.6)，7.32-7.60(6H，m)，7.68(1H，d，J＝8.6)
LCMS：341[M+H]；保留时间：4.57分钟；LCMS条件：A
[参考例64]
6-(苄氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001092
将能够利用参考例63中记载的方法等制造的6-(苄氧基)-3-氧代-2，3-二氢吲唑-1-甲酸叔丁酯(207.1mg)、Ag2CO3(509.1mg；关东化学公司制造)悬浮于脱水甲苯(6mL)中后，加入碘甲烷(373μL；东京化成工业公司制造)，在微波辐照下的密封反应容器中在60℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，过滤不溶物。减压下浓缩滤液后，将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→78∶22)提纯，得到标题化合物(153.5mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.68(9H，s)，4.14(3H，s)，5.14(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝2.2，8.6)，7.31-7.46(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.6)，7.60(1H，brs)
LCMS；355[M+H]；保留时间：5.79分钟；LCMS条件：A
[参考例65]
6-羟基-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001101
将能够利用参考例64中记载的方法等制造的6-(苄氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(206mg)、5％钯碳-STD-型-含水50％(113mg；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于THF(5.8mL)中后，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌整夜。对反应体系内进行氮置换后，进行过滤。减压下浓缩滤液，得到标题化合物(163.5mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.64(9H，s)，4.10(3H，s)，6.60(1H，brs)，6.83(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.43(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝8.4)
LCMS：265[M+H]；保留时间：3.74分钟；LCMS条件：A
[参考例66]
2-溴乙基氨基甲酸苄酯
Figure BDA0000053499930001102
在氯甲酸苄基酯(17.5729g；和光纯药公司制造)中加入1，4-二噁烷(50mL)，在所得到的溶液中同时滴加2-溴乙胺溴化氢盐-1，4-二噁烷水溶液[104mL；通过将2-溴乙胺溴化氢盐(21.3617g；东京化成公司制造)溶解于水(54mL)、1，4-二噁烷(54mL)中而制备的溶液]和2mol/L-氢氧化钠水溶液(104mL；关东化学公司制造)，在0℃搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和氢化钠清洗后，用硫酸镁干燥，减压下浓缩。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝94∶6→73∶27)提纯，得到标题化合物(19.2014g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.47(2H，t，J＝5.8)，3.60(2H，t，J＝5.8)，5.11(2H，s)，7.27-7.40(5H，m)
LCMS：258[M+H]；保留时间：1.42分钟；LCMS条件：C
[参考例67]
2-(1-苄基-3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸苄酯
Figure BDA0000053499930001103
在能够利用参考例66中记载的方法等制造的2-溴乙基氨基甲酸苄酯(1.0546g)中加入脱水DMF(5mL)，在所得到的溶液中加入能够利用参考例3中记载的方法等制造的1-苄基-3-异丙基吲唑-6-醇(0.5365g)、碳酸钾(0.8565g；Aldrich公司制造)，在氮气气氛下于50℃搅拌整夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，再用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝81∶19→60∶40)提纯，得到标题化合物(0.6727g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.44(6H，d，J＝6.9)，3.36(1H，septet，J＝6.9)，3.58(2H，q，J＝4.9)，3.98(2H，t，J＝4.9)，5.09(2H，s)，5.20(1H，brs)，5.46(2H，s)，5.46(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝2.2，8.8)，7.11-7.35(10H，m)，7.59(1H，dd，J＝0.3，8.8)
LCMS：444[M+H]；保留时间：5.18分钟；LCMS条件：A
[参考例68]
2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙胺
Figure BDA0000053499930001111
将能够利用参考例67中记载的方法等制造的2-(1-苄基-3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸苄酯(0.655g)、10％钯碳-PE-型-含水50％(133mg；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于乙醇(15mL)中后，加入浓盐酸(0.25mL；和光纯药公司制造)，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，在60℃搅拌1小时。对反应液进行氮置换，并进行过滤。在滤液中加入MP-Carbonate[2.2276g(2.73mmol/g)；Argonaut公司制造]，室温下搅拌1小时。过滤反应液后，减压下浓缩滤液，得到标题化合物(0.3064g)。
LCMS：220[M+H]；保留时间：0.47、1.82分钟(双峰性)；LCMS条件：A
[参考例69]
(R)N-(2-氯-5-(环氧乙烷-2-基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930001112
将(R)N-(2-氯-5-(2-碘-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)甲基磺酰胺(2.2308g)溶解于脱水THF(40mL)中，加入1mol/L-TBAF-THF溶液(10mL；Aldrich公司制造)，进行氮置换后，室温下搅拌1小时。将反应液注入饱和食盐水中，用乙酸乙酯提取1次。将有机层用水清洗1次后，用硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝71∶29→50∶50)提纯，得到标题化合物(0.564g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.03(3H，s)，3.38(1H，dd，J＝8.0，10.4)，3.50(1H，dd，J＝3.8，10.4)，4.80(1H，dt，J＝3.8，10.4)，6.81(1H，brs)，7.20(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.43(1H，d，J＝8.4)，7.65(1H，d，J＝1.8)
LCMS：248[M+H]；保留时间：1.09分钟；LCMS条件：C
[实施例7]
(R)N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930001121
在能够利用参考例69中记载的方法等制造的(R)N-(2-氯-5-(环氧乙烷-2-基)苯基)甲基磺酰胺(28.6mg)、2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙胺-2-丙醇溶液[37.5μL；通过将能够利用参考例68中记载的方法等制造的2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙胺(306.4mg)溶解于2-丙醇(347.5μL)中而制备的溶液]中加入2-丙醇(1.5mL)，在加热回流条件下搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发。将所得到的残渣用HPLC提纯后，将提纯物溶解于水(1mL)、1mol/L盐酸水溶液(150μL；关东化学公司制造)中，进行冷冻干燥，以盐酸盐(18.1mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：467[M+H]；保留时间：1.01分钟；LCMS条件：C
[参考例70]
(R)-5-(2-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氟苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001131
将(R)-N-(2-氟-5-(2-碘-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)甲基磺酰胺(500mg)和2-(苄基氨基)乙醇(1.6g)混合，在100℃搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，用柱色谱法(“COLUMN-H”；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，得到(R)-N-(5-(2-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氟苯基)甲基磺酰胺(477.5mg)后，加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(12mg)、三乙胺(163μL)、THF(15mL)，并滴加Boc2O-THF溶液[10mL；通过将Boc2O(230mg)溶解于THF(10mL)中而制备的溶液]，室温下搅拌3小时。减压下浓缩反应液后，残渣用柱色谱法(“COLUMN-H”；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯，得到标题化合物(500.3mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.41-0.63(6H，m)，0.82-0.99(9H，m)，1.42-1.44(9H，m)，2.59-2.83(4H，m)，3.42-3.43(3H，m)，3.45-3.86(4H，m)，4.54-4.67(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7.19-7.37(7H，m)
LCMS：597[M+H]；保留时间：0.76分钟；LCMS条件：D
[参考例71]
(R)-2-氟-5-(2-(2-羟基乙基氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001132
将能够利用参考例70中记载的方法等制造的(R)-5-(2-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氟苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(11717g)、10％钯碳-PE-型-含水50％(374mg；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于乙醇(5mL)中后，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，在50℃搅拌2.5小时。对反应液进行氮置换，并进行过滤。减压下浓缩滤液，得到标题化合物(0.8781g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.55(6H，q，J＝7.6)，0.88(9H，t，J＝7.6)，1.43(9H，s)，2.68-2.83(4H，m)，3.42(3H，s)，3.57(2H，t，J＝5.1)，4.77(1H，dt，J＝2.5，4.7)，7.11(1H，t，J＝9.1)，7.34-7.36(2H，m)
LCMS：507[M+H]；保留时间：1.56分钟；LCMS条件：C
[参考例72]
(R)-(2-氟-5-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)-N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930001141
将能够利用参考例71中记载的方法等制造的(R)-2-氟-5-(2-(2-羟基乙基氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(0.861mg)溶解于脱水THF(8mL)中，加入Boc2O(459μL；和光纯药公司制造)，室温下搅拌整夜。减压下浓缩反应液后，残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)提纯，得到标题化合物(755.3mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.53(6H，q，J＝8.0)，0.87(9H，t，J＝8.0)，1.44(9H，s)，1.48-1.58(9H，m)，3.08-3.65(6H，m)，3.42(3H，s)，4.98-5.24(1H，m)，7.12(1H，t，J＝9.1)，7.31-7.38(2H，m)
[参考例73]
(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氟苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001142
将能够利用参考例14中记载的方法等制造的3-乙基-6-羟基吲唑-1-甲酸叔丁酯(27.7mg)、(R)-(2-氟-5-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)-N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺-甲苯溶液[0.5mL；通过将能够利用参考例72中记载的方法等制造的(R)-(2-氟-5-(2-(N-叔丁氧基羰基-N-(2-羟基乙基)氨基)-1-三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)-N-叔丁氧基羰基甲基磺酰胺(755.3mg)溶解于脱水甲苯(3.15mL)中而制备的溶液]溶解于脱水甲苯(0.5mL)中，加入三苯基膦(59.1mg；和光纯药公司制造)、TMAD(38.7mg；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌3天。将反应液用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)提纯，得到标题化合物(85.3mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.49-0.57(6H，m)，0.88(9H，t，J＝8.0)，1.38(3H，t，J＝7.6)，1.43-1.56(18H，m)，1.70(9H，s)，2.94(2H，q，J＝7.6)，3.26-3.57(4H，m)，3.42(3H，s)，4.03-4.10(2H，m)，4.89-5.11(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.4)，7.11(1H，dt，J＝4.3，9.1)，7.34-7.36(1H，m)，7.50-7.52(2H，m)
LCMS：851[M+H]；保留时间：2.35分钟；LCMS条件：E
[实施例8]
(R)-N-(5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)-2-氟苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930001151
将能够利用参考例73中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氟苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(85.3mg)溶解于乙酸乙酯(200μL)中，加入4mol/L-氯化氢-乙酸乙酯溶液(1.5mL；国产化学公司制造)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，加入乙酸乙酯。过滤不溶物，以盐酸盐(40.9mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：437[M+H]；保留时间：0.92分钟；LCMS条件：C
[参考例74]
(R)-N-(5-(2-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氯苯基)甲基磺酰胺
将(R)-N-(2-氯-5-(2-碘-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)苯基)甲基磺酰胺(3g)和2-(苄基氨基)乙醇(6mL；东京化成工业公司制造)混合，在100℃搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，加入甲苯和Et2O，用水清洗3次。将有机层用硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝84∶16→64∶36)提纯，得到标题化合物(2.1894g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.44-0.53(6H，m)，0.85(9H，t，J＝8.0)，2.53-2.84(4H，m)，2.99(3H，s)，3.37(2H，t，J＝5.4)，3.68(2H，d，J＝2.1)，4.55(1H，t，J＝6.5)，7.08(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.19-7.34(5H，m)，7.36(1H，d，J＝8.4)，7.58(1H，d，J＝1.8)
LCMS：513[M+H]；保留时间：1.54分钟；LCMS条件：C
[参考例75]
(R)-5-(2-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氯苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
将能够利用参考例74中记载的方法等制造的(R)-N-(5-(2-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氯苯基)甲基磺酰胺(2.1515g)溶解于脱水THF(20mL)中，加入三乙胺(0.884mL；国产化学公司制造)，冷却至0℃。在该溶液中加入Boc2O(1.14mL；和光纯药公司制造)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(51.4mg；和光纯药公司制造)，一边升温至室温一边搅拌整夜。减压下浓缩反应液，残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)提纯，得到标题化合物(1.5265g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.42-0.53(6H，m)，0.82-0.90(9H，m)，1.41-1.43(9H，m)，2.51-2.80(4H，m)，3.42-3.50(2H，m)，3.51-3.53(3H，m)，4.51-4.59(1H，m)，7.12-7.37(8H，m)
LCMS：613[M+H]；保留时间：1.03分钟；LCMS条件：D
[参考例76]
(R)-6-(2-(苄基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯
将能够利用参考例14中记载的方法等制造的3-乙基-6-羟基吲唑-1-甲酸叔丁酯(27.9mg)、(R)-5-(2-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氯苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯-甲苯溶液[0.5mL；通过将能够利用参考例75中记载的方法等制造的(R)-5-(2-(苄基(2-羟基乙基)氨基)-1-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)-2-氯苯基(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(1.5265g)溶解于脱水甲苯(10mL)中而制备的溶液]溶解于脱水甲苯(0.5mL)中，加入三苯基膦(54.9mg；和光纯药公司制造)、TMAD(41.4mg；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌3天。将反应液用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15→64∶36)提纯，得到标题化合物(85.6mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.42-0.50(6H，m)，0.80-0.88(9H，m)，1.37-1.53(12H，m)，1.70(9H，s)，2.80-2.99(4H，m)，3.47-3.50(3H，m)，3.71-3.78(2H，m)，3.83-4.00(2H，m)，4.59(1H，brs)，6.82-6.87(1H，m)，7.16-7.31(8H，m)，7.42-7.53(2H，m)
LCMS：857[M+H]；保留时间：8.67分钟；LCMS条件：B
[参考例77]
(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001172
将能够利用参考例76中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(苄基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(83.2mg)、10％钯碳-PE-型-含水50％(18.1mg；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于乙醇(0.5mL)中后，加入0.1mol/L-盐酸-乙醇溶液(1mL；关东化学公司制造)，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌1小时。对反应液进行氮置换，并进行过滤。在滤液中加入三乙胺(20μL；国产化学公司制造)，减压下浓缩。将残渣溶解于CH2Cl2(1.5mL)中，加入Boc2O(30μL；和光纯药公司制造)，室温下搅拌整夜。在反应液中加入三乙胺(20μL；国产化学公司制造)、Boc2O(30μL；和光纯药公司制造)，室温下搅拌整夜。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝77∶23→56∶44)提纯，得到标题化合物(73.3mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.49-0.58(6H，m)，0.85-0.91(9H，m)，1.38(3H，t，J＝7.3)，1.42-1.63(18H，m)，1.70(9H，s)，2.91-2.98(2H，q，J＝7.3)，3.21-3.62(4H，m)，3.50(3H，s)，4.04-4.10(2H，m)，4.90-5.09(1H，m)，6.84-6.88(1H，m)，7.26-7.51(5H，m)
LCMS：867[M+H]；保留时间：8.11分钟；LCMS条件：B
[实施例9]
(R)-N-(2-氯-5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺
将能够利用参考例77中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(70.2mg)溶解于MTBE(200μL)中，加入4mol/L-氯化氢-1，4-二噁烷溶液(1.5mL；国产化学公司制造)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，加入MTBE(1.5mL)。向悬浮液中吹送氮气使溶剂蒸发，以盐酸盐(52.5mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：453[M+H]；保留时间：0.95分钟；LCMS条件：C
[参考例78]
(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氟苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001191
不使用3-乙基-6-羟基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例38中记载的方法等制造的3-(三氟甲基)-6-羟基吲唑-1-甲酸叔丁酯(34.8mg)，通过与参考例73同样的方法得到标题化合物(75.5mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.49-0.57(6H，m)，0.88(9H，t，J＝7.6)，1.43-1.64(18H，m)，1.71(9H，s)，3.27-3.60(4H，m)，3.42(3H，s)，4.05-4.11(2H，m)，4.90-5.11(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.4)，7.11(1H，d，J＝5.1-9.5)，7.37(2H，brs)，7.60(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝2.1，8.4)
LCMS：891[M+H]；保留时间：8.10分钟；LCMS条件：B
[实施例10]
(R)-N-(2-氟-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺
将能够利用参考例78中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氟苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(75.5mg)溶解于乙酸乙酯(200μL)中，加入4mol/L-氯化氢-乙酸乙酯溶液(1.5mL；国产化学公司制造)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，加入乙酸乙酯。过滤不溶物，以盐酸盐(21.1mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：477[M+H]；保留时间：1.04分钟；LCMS条件：C
[参考例79]
(R)-6-(2-(苄基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001201
不使用3-乙基-6-羟基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例38中记载的方法等制造的3-(三氟甲基)-6-羟基吲唑-1-甲酸叔丁酯(36.5mg)，通过与参考例76同样的方法得到标题化合物(92.6mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.42-0.53(6H，m)，0.83(9H，t，J＝7.6)，1.38(9H，s)，1.72(9H，s)，2.75-2.96(4H，m)，3.46-3.51(3H，m)，3.71-3.98(4H，m)，4.59(1H，brs)，6.93-6.98(1H，m)，7.14-7.44(8H，m)，7.53(1H，d，J＝2.1)，7.65(1H，d，J＝9.1)
LCMS：897[M+H]；保留时间：9.08分钟；LCMS条件：B
[参考例80]
(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-三氟甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001202
不使用(R)-6-(2-(苄基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例79中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(苄基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(87.1mg)，通过与参考例77同样的方法得到标题化合物(77.5mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.49-0.59(6H，m)，0.85-0.91(9H，m)，1.42-1.57(18H，m)，1.71(9H，s)，3.21-3.65(4H，m)，3.50(3H，s)，4.06-4.09(2H，m)，4.91-5.13(1H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.26-7.46(3H，m)，7.58-7.66(2H，m)
[实施例11]
(R)N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺
Figure BDA0000053499930001211
将能够利用参考例80中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(叔丁氧基羰基(2-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲基磺酰胺)-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)氨基)乙氧基)-3-三氟甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(74.5mg)溶解于MTBE(200μL)中，加入4mol/L-氯化氢-1，4-二噁烷溶液(1.5mL；国产化学公司制造)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，加入MTBE。向悬浮液中吹送氮气使溶剂蒸发，以盐酸盐(52.5mg)的形式得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.06(3H，s)，3.09-3.56(4H，m)，4.35-4.43(3H，m)，5.06(1H，d，J＝9.8)，6.36(1H，d，J＝4.0)，7.02(1H，dd，J＝1.8，8.7)，7.14(1H，d，J＝1.8)，7.29(1H，dd，J＝2.1，8.4)，7.51(1H，d，J＝1.8)，7.55(1H，d，J＝8.4)，7.71(1H，d，J＝8.7)，9.31(2H，brs)，13.90(1H，s)
LCMS：493[M+H]；保留时间：110分钟；LCMS条件：C
[实施例12]
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺
将能够利用参考例85中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(96mg)溶解于脱水CH2Cl2(0.5mL)中，加入脱水吡啶(18μL)、丙烷-2-磺酰氯(26mg)、脱水CH2Cl2(1.5mL)，室温下搅拌整夜。在反应液中加入DBU(134μL)、丙烷-2-磺酰氯(20μL)，室温下搅拌整夜。在反应液中加入DBU(33.5μL)、丙烷-2-磺酰氯(20μL)，室温下搅拌4天。在反应液中加入DBU(33.5μL)、丙烷-2-磺酰氯(20μL)，室温下搅拌整夜。反应液用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝81∶19→60∶40)粗提纯，将粗提纯物溶解于脱水CH2Cl2(1.5mL)中，加入MP-Isocyanate(118mg；Argonaut公司制造、1.7mmol/g)，室温下搅拌整夜。过滤反应液后，减压下浓缩，在所得到的残渣(39.7mg)中加入4mol/L-盐酸-1，4-二噁烷溶液(1.5mL)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，加入MTBE。向悬浮液中吹送氮气使溶剂蒸发，以盐酸盐(27.6mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：433[M+H]；保留时间：0.89分钟；LCMS条件：C
[实施例13]
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺
将能够利用参考例86中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(97mg)溶解于脱水CH2Cl2(0.5mL)中，加入脱水吡啶(18μL)、丙烷-2-磺酰氯(26mg)、脱水CH2Cl2(1.5mL)，室温下搅拌整夜。在反应液中加入DBU(134μL)、丙烷-2-磺酰氯(20μL)，室温下搅拌整夜。在反应液中加入DBU(33.5μL)、丙烷-2-磺酰氯(20μL)，室温下搅拌4天。在反应液中加入DBU(33.5μL)、丙烷-2-磺酰氯(20μL)，室温下搅拌整夜。反应液用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝81∶19→60∶40)提纯。在提纯物(47.9mg)中加入4mol/L-盐酸-1，4-二噁烷溶液(1.5mL)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，加入MTBE。向悬浮液中吹送氮气使溶剂蒸发，以盐酸盐(33.3mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：447[M+H]；保留时间：0.96分钟；LCMS条件：C
[实施例14]
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0000053499930001231
将能够利用参考例85中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(96mg)溶解于脱水CH2Cl2(0.5mL)中，加入脱水吡啶(18μL)、苯磺酰氯(32mg)、脱水CH2Cl2(1.5mL)，室温下搅拌整夜。反应液用柱色谱法(“COLUMN-G”；正己烷∶乙酸乙酯＝4∶3)提纯。将提纯物溶解于1，4-二噁烷(0.2mL)中，加入4mol/L-盐酸-1，4-二噁烷溶液(1.5mL)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，以盐酸盐(67.3mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：467[M+H]；保留时间：0.94分钟；LCMS条件：C
[实施例15]
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0000053499930001232
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例86中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(97mg)，通过与实施例14同样的方法，以盐酸盐(79.5mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：481[M+H]；保留时间：1.00分钟；LCMS条件：C
[实施例16]
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0000053499930001241
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例88中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(99mg)，通过与实施例14同样的方法，以盐酸盐(62.8mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：483[M+H]；保留时间：1.04分钟；LCMS条件：C
[实施例17]
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0000053499930001242
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例87中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(69mg)，通过与实施例14同样的方法，以盐酸盐(43.7mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：521[M+H]；保留时间：115分钟；LCMS条件：C
[实施例18]
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0000053499930001251
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例89中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(67mg)，通过与实施例14同样的方法，以盐酸盐(48.4mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：495[M+H]；保留时间：1.07分钟；LCMS条件：C
[实施例19]
(R)-3-(6-(2-(2-羟基-2-(3-(苯基磺酰胺)苯基)乙基氨基)乙氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺
Figure BDA0000053499930001252
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例90中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(73mg)，通过与实施例14同样的方法，以盐酸盐(41.5mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：552[M+H]；保留时间：0.90分钟；LCMS条件：C
[实施例20]
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)乙基磺酰胺
将能够利用参考例86中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(97mg)溶解于脱水CH2Cl2(0.5mL)中，加入脱水吡啶(12μL)、乙烷磺酰氯(51mg)、脱水CH2Cl2(1.5mL)，室温下搅拌整夜。在反应液中加入脱水吡啶(54μL)、乙烷磺酰氯(69mg)，室温下搅拌整夜。反应液用柱色谱法(“COLUMN-G”；正己烷∶乙酸乙酯＝4∶3)提纯。将提纯物溶解于1，4-二噁烷(0.2mL)中，加入4mol/L-盐酸-1，4-二噁烷溶液(1.5mL)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，以盐酸盐(22.9mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：433[M+H]；保留时间：0.90分钟；LCMS条件：
[实施例21]
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0000053499930001262
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例87中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(69mg)，通过与实施例20同样的方法，以盐酸盐(39.1mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：473[M+H]；保留时间：0.95分钟；LCMS条件：C
[实施例22]
(R)-N-(3-(2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)乙基磺酰胺
Figure BDA0000053499930001271
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例89中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(67mg)，通过与实施例20同样的方法，以盐酸盐(35.6mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：447[M+H]；保留时间：0.92分钟；LCMS条件：C
[实施例23]
(R)-3-(6-(2-(2-(3-(乙基磺酰胺)苯基)-2-羟基乙基氨基)乙氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺
Figure BDA0000053499930001272
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例90中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(73mg)，通过与实施例20同样的方法，以盐酸盐(40.5mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：504[M+H]；保留时间：0.74分钟；LCMS条件：C
[实施例24]
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺
Figure BDA0000053499930001281
将能够利用参考例88中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(102.7mg)溶解于脱水CH2Cl2中，加入DBU(70μL)、丙烷-2-磺酰氯(34μL)，室温下振荡整夜(600min-1)。在反应液中加入DBU(90μL)、丙烷-2-磺酰氯(68μL)，室温下振荡整夜(600min-1)。将反应液用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝81∶19→60∶40)粗提纯。将粗提纯物溶解于脱水CH2Cl2(1mL)中，加入MP-Isocyanate(250mg；Argonaut公司制造、1.46mmol/g)，室温下搅拌整夜。过滤反应液后，减压下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于MTBE(200μL)中。在MTBE溶液中加入4mol/L-盐酸-1，4-二噁烷溶液(1.5mL)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，在所得到的残渣中加入MTBE，制成悬浮液。向该悬浮液中吹送氮气使溶剂蒸发，以盐酸盐(25.5mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：449[M+H]；保留时间：0.95分钟；LCMS条件：C
[实施例25]
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺
Figure BDA0000053499930001282
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例87中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(105.9mg)，通过与实施例24同样的方法，以盐酸盐(22.5mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：487[M+H]；保留时间：110分钟；LCMS条件：C
[实施例26]
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)丙基-1-磺酰胺
Figure BDA0000053499930001291
将能够利用参考例87中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(104.2mg)溶解于脱水CH2Cl2(1mL)中，加入脱水吡啶(75μL)、丙烷-1-磺酰氯-CH2Cl2溶液[0.5mL；通过将丙烷-1-磺酰氯(607.9mg)溶解于脱水CH2Cl2(3.5mL)中而制备的溶液]，室温下振荡整夜(600min-1)。反应液用柱色谱法提纯。将提纯物溶解于MTBE(0.1mL)中，加入4mol/L-盐酸-1，4-二噁烷溶液(1.5mL)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，以盐酸盐(61.1mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：487[M+H]；保留时间：1.09分钟；LCMS条件：C
[实施例27]
(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺
加入(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯-CH2Cl2溶液[0.5mL；通过将能够利用参考例101中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.324g)溶解于脱水CH2Cl2(10mL)中而制备的溶液]、脱水吡啶(42μL)、苯磺酰氯-CH2Cl2溶液[0.5mL；通过将苯磺酰氯(466.3mg；和光纯药公司制造)溶解于脱水CH2Cl2(4mL)中而制备的溶液]、脱水CH2Cl2，室温下振荡整夜(600min-1)。在反应液中加入PS-Trisamine[300mg(3.6mmol/g)；Argonaut公司制造]，室温下振荡5小时(600min-1)。过滤反应液，向滤液中吹送氮气使溶剂蒸发。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-I”；甲醇)提纯。将所得到的提纯物溶解于1，4-二噁烷(0.2mL)中，加入4mol/L-盐酸-1，4-二噁烷溶液(1.5mL)，室温下振荡整夜(600min-1)。向反应液中吹送氮气使溶剂蒸发，在所得到的残渣中加入MTBE，制成悬浮液。向该悬浮液中吹送氮气使溶剂蒸发，以盐酸盐(46.4mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：501[M+H]；保留时间：1.00分钟；LCMS条件：C
[实施例28]
(R)-N-(2-氟-5-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0000053499930001301
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例97中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，通过与实施例27同样的方法，以盐酸盐(37.1mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：485[M+H]；保留时间：1.00分钟；LCMS条件：C
[实施例29]
(R)-N-(2-氟-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例106中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯，通过与实施例27同样的方法，以盐酸盐(18.4mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：539[M+H]；保留时间：1.20分钟；LCMS条件：C
[实施例30]
(R)-N-(2-氟-5-(1-羟基-2-(2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0000053499930001312
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例111中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯，通过与实施例27同样的方法，得到标题化合物的粗产物。将粗产物用HPLC提纯后，将提纯物溶解于乙醇(0.5mL)中，加入1mol/L-氯化氢-二乙醚溶液(0.4mL；东京化成公司制造)，吹送氮气使溶剂蒸发，以盐酸盐(26.5mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：501[M+H]；保留时间：0.96分钟；LCMS条件：C
[实施例31]
(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺
Figure BDA0000053499930001321
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例115中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯，通过与实施例27同样的方法，以盐酸盐(40.8mg)的形式得到标题化合物。
LCMS：517[M+H]；保留时间：1.03分钟；LCMS条件：C
[参考例81]
N-苄基-2-(苄氧基)乙胺
Figure BDA0000053499930001322
将2-(苄氧基)乙胺(12.3146g；Bionet公司制造)溶解于CH2Cl2(150mL)中，加入苯甲醛(8.7219g；关东化学公司制造)、无水硫酸钠(67.7879g；和光纯药公司制造)，室温下搅拌整夜。过滤反应液后，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣溶解于甲醇(150mL)中，加入硼氢化钠(3.4129g；关东化学公司制造)，室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应液，加入水后，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用无水硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩，得到标题化合物(20.188g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.84(2H，t，J＝5.1)，3.62(2H，t，J＝5.1)，3.80(2H，s)，4.52(2H，s)，7.20-7.37(10H，m)
[参考例82]
(R)-2-(苄基(2-(苄氧基)乙基)氨基)-1-(3-硝基苯基)乙醇
Figure BDA0000053499930001323
加入将能够利用参考例81中记载的方法等制造的N-苄基-2-(苄氧基)乙胺(13.6532g)、(R)-2-(3-硝基苯基)环氧乙烷(20.21g)、2-丙醇(205mL)，在加热回流条件下搅拌36小时。将反应液冷却至室温，减压下浓缩后，在残渣中加入甲苯(100mL)，减压下浓缩。所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-D”；正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15→80∶20)提纯，得到标题化合物(30.761g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.61(1H，dd，J＝3.2，10.2)，2.75-3.01(3H，m)，3.51-3.63(2H，m)，3.78(2H，dd，J＝13.5，68.9)，4.53(2H，s)，4.70(1H，dd，J＝3.2，10.2)，7.27-7.39(10H，m)，7.44(1H，t，J＝8.0)，7.59(1H，d，J＝8.0)，8.08(1H，qd，J＝1.1，8.0)，8.16(1H，d，J＝1.1)
LCMS：407[M+H]；保留时间：1.31分钟；LCMS条件：C
[参考例83]
(R)-N-苄基-N-(2-(苄氧基)乙基)-2-(3-硝基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙胺
Figure BDA0000053499930001331
将能够利用参考例82中记载的方法等制造的(R)-2-(苄基(2-(苄氧基)乙基)氨基)-1-(3-硝基苯基)乙醇(30.371g)、咪唑(6.1318g；东京化成公司制造)溶解于脱水DMF(150mL)中，加入三乙基氯硅烷(15.1mL；信越化学公司制造)，室温下搅拌整夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水清洗2次，用饱和食盐水清洗1次，用硫酸镁干燥后，减压下浓缩。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→87∶13)提纯，得到标题化合物(36.655g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.44-0.53(6H，m)，0.85(9H，t，J＝8.0)，2.67-2.85(4H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.62(2H，dd，J＝13.5，42.8)，4.42(2H，s)，4.68(1H，dd，J＝7.3)，7.05-7.36(10H，m)，7.56(1H，d，J＝7.6)，8.02-8.06(1H，m)，8.11-8.12(1H，m)
[参考例84]
(R)-2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001332
将能够利用参考例83中记载的方法等制造的(R)-N-苄基-N-(2-(苄氧基)乙基)-2-(3-硝基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙胺(36.455g)、10％钯碳-PE-型-含水50％(15.1241g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于乙醇(175mL)中，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，在50℃搅拌9小时。对反应液再次进行氢置换使其成为氢气气氛，在50℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温后，进行氮置换，并过滤。减压下浓缩滤液后，将所得到的残渣(25.083g)溶解于THF(175mL)中，加入Boc2O(14.6029g；和光纯药公司制造)，室温下搅拌1.5小时。减压下浓缩反应液，在所得到的残渣中加入20％氢氧化钯碳-含水50％(15.0214g；N.E.Chemcat公司制造)、THF(80mL)、甲醇(80mL)并使其悬浮，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，在50℃搅拌8小时。将反应液冷却至室温后，进行氮置换，并过滤。减压下浓缩滤液后，将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25→54∶46)提纯，得到标题化合物(16.918g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.43-0.57(6H，m)，0.87(9H，t，J＝8.0)，1.48-1.50(9H，m)，2.04-3.86(6H，m)，4.08-5.19(1H，m)，6.57-6.77(3H，m)，7.09(1H，t，J＝7.6)
LCMS：411[M+H]；保留时间：2.03分钟；LCMS条件：C
[参考例85]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001341
将能够利用参考例84中记载的方法等制造的(R)-2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.9587g)、能够利用参考例60中记载的方法等制造的6-羟基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.0894g)、三苯基膦(2.7559g；关东化学公司制造)溶解于脱水甲苯(50mL)中，加入DIAD(2.12mL；Aldrich公司制造)，室温下搅拌整夜。将反应液用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝77∶23→56∶44)粗提纯。将粗提纯物(6.3754g)溶解于CH2Cl2(50mL)中，加入MP-Carbonate[8.8g(2.73mol/g)；Argonaut公司制造]，室温下搅拌整夜。过滤反应液后，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝77∶23→56∶44)提纯3次，得到标题化合物(3.5065g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.48-0.56(6H，m)，0.84-0.91(9H，m)，1.48(9H，s)，1.70(9H，s)，2.52-2.53(3H，m)，3.18-3.73(4H，m)，4.04-4.13(2H，m)，4.80-4.99(1H，m)，6.56-6.89(4H，m)，7.09(1H，t，J＝7.6)，7.46(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.54(1H，s)
LCMS：641[M+H]；保留时间：1.71分钟；LCMS条件：E
[参考例86]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001351
不使用6-羟基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例14中记载的方法等制造的6-羟基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.5983g)，通过与参考例85同样的方法得到标题化合物(4.4487g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.53(6H，q，J＝7.6)，0.88(9H，t，J＝7.6)，1.38(3H，t，J＝7.6)，1.48(9H，s)，1.70(9H，s)，2.95(2H，q，J＝7.6)，3.20-3.73(4H，m)，4.04-4.10(2H，m)，4.86-4.96(1H，m)，6.56-6.88(4H，m)，7.09(1H，t，J＝7.6)，7.48-7.52(2H，m)
LCMS：655[M+H]；保留时间：1.94分钟；LCMS条件：E
[参考例87]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001352
不使用6-羟基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯而使用能够利用参考例38中记载的方法等制造的6-羟基-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.6977g)，通过与参考例85同样的方法得到标题化合物(1.7128g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.53(6H，q，J＝8.0)，0.88(9H，t，J＝8.0)，1.48(9H，s)，1.71(9H，s)，3.15-3.78(4H，m)，4.03-4.14(2H，m)，4.80-4.99(1H，m)，6.58-6.79(3H，m)，6.99(1H，dd，J＝1.8，8.7)，7.09(1H，t，J＝7.6)，7.60-7.66(2H，m)
LCMS：695[M+H]；保留时间：2.03分钟；LCMS条件：E
[参考例88]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
不使用6-羟基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例65中记载的方法等制造的6-羟基-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.0539g)，通过与参考例85同样的方法得到标题化合物(1.577g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.48-0.57(6H，m)，0.88(9H，t，J＝8.0)，1.47-1.48(9H，m)，1.68(9H，s)，3.14-3.74(4H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.13(3H，s)，4.79-4.99(1H，m)，6.56-6.84(4H，m)，7.08(1H，t，J＝7.6)，7.41(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝2.9，8.7)
LCMS：657[M+H]；保留时间：1.88分钟；LCMS条件：E
[参考例89]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001362
不使用6-羟基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例7中记载的方法等制造的6-羟基-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯(419.7mg)，通过与参考例85同样的方法得到标题化合物(633.1mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.49-0.57(6H，m)，0.88(9H，t，J＝8.0)，1.44(6H，d，J＝6.9)，1.47(9H，s)，1.74(9H，s)，3.15-3.78(5H，m)，4.02-4.12(2H，m)，4.79-4.99(1H，m)，6.56-6.87(4H，m)，7.08(1H，t，J＝7.6)，7.51(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.7)
LCMS：669[M+H]；保留时间：2.18分钟；LCMS条件：E
[参考例90]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001371
不使用6-羟基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例118中记载的方法等制造的3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-6-羟基吲唑-1-甲酸叔丁酯(502.1mg)，通过与参考例85同样的方法得到标题化合物(453mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.49-0.57(6H，m)，0.88(9H，t，J＝8.0)，1.47(9H，s)，1.69(9H，s)，2.88(2H，t，J＝6.9)，2.95(3H，s)，3.01(3H，s)，3.18-3.72(4H，m)，3.26(2H，t，J＝6.9)，4.03-4.12(2H，m)，4.7904.98(1H，m)，6.56-6.88(4H，m)，7.08(1H，t，J＝7.3)，7.48(1H，s)，7.48-7.53(1H，m)
LCMS：726[M+H]；保留时间：6.46分钟；LCMS条件：B
[参考例91]
2-氯-1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮
将1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(18.4249g；Aldrich公司制造)溶解于CH2Cl2(400mL)中，加入甲醇(3.04mL)，进行氮置换，冷却至0℃。以30分钟在该溶液中滴加SO2Cl2-CH2Cl2溶液[109.32mL；通过将SO2Cl2(9.32mL；和光纯药公司制造)溶解于CH2Cl2(100mL)中而制备的溶液]，一边升温至室温一边搅拌整夜。将反应液冷却至0℃，加入甲醇(1.52mL)后，滴加SO2Cl2-CH2Cl2溶液[64.66mL；通过将SO2Cl2(4.66mL；和光纯药公司制造)溶解于CH2Cl2(60mL)中而制备的溶液]，一边升温至室温一边搅拌3小时。将反应液用饱和碳酸钠水溶液清洗1次，用饱和食盐水清洗1次。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂后，将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-A”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)提纯，用乙酸乙酯提取在硅胶内固化的结晶，并进行过滤。减压下对滤液蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(6.403g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.66(2H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.7，9.8)，8.28(1H，ddd，J＝2.1，4.0，8.7)，8.67(1H，dd，J＝2.1，7.3)
[参考例92]
(R)-2-(4-氟-3-硝基苯基)环氧乙烷
Figure BDA0000053499930001381
在氮气气氛下，将能够利用参考例91中记载的方法等制造的2-氯-1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(5.4667g)溶解于脱水THF(100mL)中，加入1mol/L-(R)-CBS-甲苯溶液(7.5mL；Aldrich公司制造)，冷却至0℃。以10分钟在该溶液中滴加BH3·SMe2(10mL；Aldrich公司制造)，在0℃搅拌2小时。在反应液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗1次后，用硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中加入2-丙醇(100mL)、1mol/L-氢氧化钠水溶液(25mL；关东化学公司制造)，在0℃搅拌10分钟。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用饱和食盐水清洗1次后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)提纯，得到标题化合物(4.2885g、光学纯度；92％ee)。
光学拆分条件[柱：As-H(Daicel Chemical Industries，Ltd.制造)，移动层：己烷∶乙醇＝90∶10，流速：0.5mL/min，检测UV：254nM，温度：40℃]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.76(1H，dd，J＝2.5，5.4)，3.20(1H，dd，J＝4.0，5.4)，3.92(1H，dd，J＝2.5，4.0)，7.28(1H，dd，J＝8.4，10.2)，7.54(1H，ddd，J＝2.1，4.0，8.4)，7.99(1H，dd，J＝2.1，6.9)
[参考例93]
6-(2-(二苄基氨基)乙氧基)3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
将能够利用参考例60中记载的方法等制造的6-羟基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.9962g)、2-(二苄基氨基)乙醇(5.0mL；东京化成工业公司制造)溶解于脱水THF(100mL)中，加入三苯基膦(10.5872g；东京化成工业公司制造)、TMAD(6.9197g；增田化学工业公司制造)，室温下搅拌整夜。过滤反应液后，减压下浓缩滤液。在所得到的残渣中加入甲苯，过滤不溶物后，减压下浓缩滤液。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-D”正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→75∶25)提纯，得到标题化合物(9.6091g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71(9H，s)，2.53(3H，s)，2.95(2H，t，J＝5.8)，3.73(4H，s)，4.13(2H，t，J＝5.8)，6.87(1H，dd，J＝1.4，8.7)，7.20-7.41(10H，m)，7.46(1H，d，J＝8.7)，7.56(1H，d，J＝1.4)
LCMS：472[M+H]；保留时间：2.04分钟；LCMS条件：C
[参考例94]
6-(2-(苄基氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
将能够利用参考例93中记载的方法等制造的6-(2-(二苄基氨基)乙氧基)3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(10.84g)、5％钯碳-STD-型-含水50％(2.0643g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于甲醇(115mL)中后，加入浓盐酸(1.91mL；关东化学公司制造)，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌3小时。对反应体系内进行氮置换后，进行过滤。减压下浓缩滤液，得到标题化合物(8.4593g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71(9H，s)，2.53(3H，s)，3.07(2H，t，J＝5.4)，3.89(2H，s)，4.19(2H，t，J＝5.4)，6.91(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.27-7.37(5H，m)，7.48(1H，d，J＝8.4)，7.61(1H，d，J＝1.8)
LCMS：382[M+H]；保留时间：1.09分钟；LCMS条件：C
[参考例95]
(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氟-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001401
加入能够利用参考例94中记载的方法等制造的6-(2-(苄基氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.4963g)、能够利用参考例92中记载的方法等制造的(R)-2-(4-氟-3-硝基苯基)环氧乙烷(723.2mg)、2-丙醇(8mL)，在加热回流条件下搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，减压下浓缩。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝71∶29→50∶50)提纯，得到标题化合物(1.3571g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71(9H，s)，2.55(3H，s)，2.65(1H，dd，J＝10.2，13.1)，2.91(1H，dd，J＝3.6，13.1)，3.01-3.23(2H，m)，3.86(2H，dd，13.1，67.4)，4.10-4.20(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝3.2，10.2)，6.94(1H，dd，J＝2.1，8.4)，7.18-7.33(6H，m)，7.51(1H，d，J＝8.4)，7.56(1H，ddd，J＝2.1，4.0，8.4)，7.62(1H，s)，8.00(1H，dd，J＝2.1，7.3)
LCMS：565[M+H]；保留时间：1.87分钟；LCMS条件：C
[参考例96]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001402
将能够利用参考例95中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氟-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.2046g)、10％钯碳-PE-型-含水50％(0.2793g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于0.1mol/L-盐酸-乙醇溶液(42.6mL；关东化学公司制造)中后，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌1小时。对反应体系内进行氮置换后，进行过滤。在滤液中加入三乙胺(118mL；关东化学公司制造)后，减压下浓缩。将所得到的残渣溶解于甲醇(20mL)中，加入Boc2O(458μL；和光纯药公司制造)，室温下搅拌5天。减压下浓缩反应液后，设所得到的残渣为“残渣-A”。另外，将能够利用参考例95中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氟-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(119.8mg)、10％钯碳-PE-型-含水50％(21.7g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于0.1mol/L-盐酸-乙醇溶液(4mL；关东化学公司制造)中后，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌1小时。对反应体系内进行氮置换后，进行过滤。在滤液中加入三乙胺(111μL；关东化学公司制造)后，减压下浓缩。将所得到的残渣溶解于CH2Cl2(4mL)、甲醇(2mL)中，加入Boc2O(41μL；和光纯药公司制造)，室温下搅拌整夜，然后静置12天。减压下浓缩反应液后，设所得到的残渣为“残渣-B”。将“残渣-A”与“残渣-B”一起用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝64∶36→43∶57)提纯，得到标题化合物(11753g)。
LCMS：545[M+H]；保留时间：1.85分钟；LCMS条件：C
[参考例97]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001411
将能够利用参考例96中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(11753g)、咪唑(578.2mg；东京化成工业公司制造)溶解于脱水DMF(10mL)中，加入三乙基氯硅烷(1.40mL；信越化学公司制造)，室温下搅拌30分钟。将反应液注入饱和碳酸氢钠中，用乙酸乙酯提取1次。将有机层用水清洗1次，用饱和食盐水清洗1次，减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝84∶16→64∶36)提纯，得到标题化合物(1.2861g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.52(6H，q，J＝8.0)，0.88(9H，t，J＝8.0)，1.47(9H，s)，1.70(9H，s)，2.53(3H，s)，3.13-3.76(4H，m)，4.04-4.12(2H，m)，4.77-4.96(1H，m)，6.57-6.94(4H，m)，7.46(1H，d，J＝8.7)，7.55(1H，s)
LCMS：659[M+H]；保留时间：1.87分钟；LCMS条件：E
[参考例98]
(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氯-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001421
加入能够利用参考例94中记载的方法等制造的6-(2-(苄基氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.0074g)、(R)-2-(4-氯-3-硝基苯基)环氧乙烷(1.6147g)、2-丙醇(8mL)，在加热回流条件下搅拌整夜。将反应液冷却至室温后，减压下浓缩。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝71∶29→50∶50)提纯，得到标题化合物(3.307g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71(9H，s)，2.55(3H，s)，2.65(1H，dd，J＝10.2，12.8)，2.91(1H，dd，J＝3.2，12.8)，3.01-3.22(2H，m)，3.85(2H，dd，J＝13.5，66.3)，4.13-4.21(3H，m)，4.70(1H，dd，J＝3.2，9.8)，6.94(1H，dd，J＝2.1，8.4)，7.27-7.35(5H，m)，7.42-7.53(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4)，7.61(1H，d，J＝1.4)，7.83(1H，d，J＝1.4)
LCMS：581[M+H]；保留时间：2.01分钟；LCMS条件：C
[参考例99]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)(苄基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001422
将能够利用参考例98中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氯-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.2091g)、CM-101催化剂(6.6902g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于甲醇(25mL)、THF(25mL)中后，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌4天。对反应体系内进行氮置换后，进行过滤。减压下浓缩滤液后，在所得到的残渣中加入CH2Cl2。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(2.2493g)。
LCMS：551[M+H]；保留时间：1.53分钟；LCMS条件：C
[参考例100]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001431
将能够利用参考例99中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)(苄基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.1101g)、10％钯碳-PE-型-含水50％(417.6mg；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于0.1mol/L-盐酸-乙醇溶液(76.6mL；关东化学公司制造)中后，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌40分钟。对反应体系内进行氮置换后，进行过滤。在滤液中加入三乙胺(2.12mL；关东化学公司制造)后，减压下浓缩。将所得到的残渣溶解于CH2Cl2(20mL)中，加入Boc2O(792μL；和光纯药公司制造)、三乙胺(0.5mL；关东化学公司制造)，室温下搅拌整夜。减压下浓缩反应液后，将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝63∶37→42∶58)提纯，得到标题化合物(1.5424g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)，1.70(9H，s)，2.54(3H，s)，3.22-3.78(4H，m)，4.06-4.34(5H，m)，4.91(1H，brs)，6.68-6.91(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0)，7.48(1H，d，J＝8.7)，7.60(1H，brs)
[参考例101]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯
将能够利用参考例100中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-甲酸叔丁酯(1.5310g)溶解于脱水DMF(12mL)中，加入咪唑(751mg；东京化成工业公司制造)、三乙基氯硅烷(1.84mL；信越化学公司制造)，室温下搅拌50分钟。将反应液注入饱和碳酸氢钠中，用乙酸乙酯提取1次。将有机层用水清洗1次，用饱和食盐水清洗1次，减压下蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用柱色谱法(“COLUMN-B”；正己烷∶乙酸乙酯＝88∶12→67∶33)提纯，得到标题化合物(1.6137g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.53(6H，q，J＝7.6)，0.88(9H，t，J＝7.6)，1.46-1.47(9H，m)，1.70(9H，s)，2.53(3H，s)，3.12-3.77(4H，m)，4.03-4.12(4H，m)，4.77-4.98(1H，m)，6.59-6.89(3H，m)，7.17(1H，d，J＝8.0)，7.46(1H，d，J＝8.7)，7.55(1H，s)
[参考例102]
6-(2-(二苄基氨基)乙氧基)3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯
不使用6-羟基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例38中记载的方法等制造的6-羟基-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(6.056g)，通过与参考例93同样的方法得到标题化合物(9.6091g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.71(9H，s)，2.96(2H，t，J＝5.8)，3.73(4H，s)，4.14(2H，t，J＝5.8)，6.97(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.20-7.41(10H，m)，7.59(1H，d，J＝2.1)，7.65(1H，d，J＝8.7)
LCMS：526[M+H]；保留时间：2.44分钟；LCMS条件：C
[参考例103]
6-(2-(苄基氨基)乙氧基)3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001442
不使用6-(2-(二苄基氨基)乙氧基)3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例102中记载的方法等制造的6-(2-(二苄基氨基)乙氧基)3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(8.3435g)，通过与参考例94同样的方法得到标题化合物(6.6701g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72(9H，s)，3.09(2H，t，J＝5.1)，3.89(2H，s)，4.20(2H，t，J＝5.1)，7.03(1H，dd，J＝2.1，9.1)，7.27-7.37(5H，m)，7.66-7.68(2H，m)
LCMS：436[M+H]；保留时间：1.37分钟；LCMS条件：C
[参考例104]
(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氟-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001451
不使用6-(2-(苄基氨基)乙氧基)3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例103中记载的方法等制造的6-(2-(苄基氨基)乙氧基)3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.7941g)，通过与参考例95同样的方法得到标题化合物(828.1mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72(9H，s)，2.66(1H，dd，J＝10.2，12.8)，2.92(1H，dd，J＝3.2，12.8)，3.03-3.23(2H，m)，3.86(2H，dd，J＝13.4，69.2)，4.12-4.18(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝3.2，10.2)，7.05(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.23(1H，d，J＝8.7)，7.27-7.36(5H，m)，7.57(1H，ddd，J＝2.1，4.0，8.7)，7.66(1H，d，J＝2.1)，7.69(1H，d，J＝8.7)，8.01(1H，dd，J＝2.1，6.9)
LCMS：619[M+H]；保留时间：2.23分钟；LCMS条件：C
[参考例105]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯
不使用(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氟-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例104中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氟-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.4356g)，通过与参考例96同样的方法得到标题化合物(681.5mg)。
LCMS：599[M+H]；保留时间：2.11分钟；LCMS条件：C
[参考例106]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001461
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例105中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-(三氟甲基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(680.5mg)，通过与参考例97同样的方法得到标题化合物(709.9mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.52(6H，q，J＝7.6)，0.88(9H，t，J＝7.6)，1.47(9H，s)，1.71(9H，s)，3.12-3.77(6H，m)，4.06-4.13(2H，m)，4.77-4.97(1H，m)，6.57-7.01(4H，m)，7.61(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.7)
[参考例107]
6-(2-(二苄基氨基)乙氧基)3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001462
不使用6-羟基-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例65中记载的方法等制造的6-羟基-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(5.3121g)，通过与参考例93同样的方法得到标题化合物(9.456g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69(9H，s)，2.94(2H，t，J＝5.8)，3.73(4H，s)，4.10(2H，t，J＝5.8)，4.14(3H，s)，6.81(1H，dd，J＝2.1，8.4)，7.20-7.40(11H，m)，7.47(1H，d，J＝8.4)
LCMS：488[M+H]；保留时间：2.10分钟；LCMS条件：C
[参考例108]
6-(2-(苄基氨基)乙氧基)3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001463
不使用6-(2-(二苄基氨基)乙氧基)3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例107中记载的方法等制造的6-(2-(二苄基氨基)乙氧基)3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(9.45g)，通过与参考例94同样的方法得到标题化合物(7.8617g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69(9H，s)，3.06(2H，t，J＝5.1)，3.89(2H，s)，4.14(3H，s)，4.16(2H，t，J＝5.1)，6.86(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.27-7.37(5H，m)，7.47-7.50(2H，m)
LCMS：398[M+H]；保留时间：118分钟；LCMS条件：C
[参考例109]
(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氟-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001471
不使用6-(2-(苄基氨基)乙氧基)3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例108中记载的方法等制造的6-(2-(苄基氨基)乙氧基)3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.6037g)，通过与参考例95同样的方法得到标题化合物(1.5167g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69(9H，s)，2.65(1H，dd，J＝10.2，12.8)，2.91(1H，dd，J＝3.2，12.8)，3.02-3.22(2H，m)，3.86(2H，dd，J＝13.5，66.7)，4.10-4.13(2H，m)，4.15(3H，s)，4.71(1H，dd，J＝3.2，10.2)，6.88(1H，dd，J＝2.1，8.7)，7.20(1H，d，J＝8.4)，7.27-7.33(5H，m)，7.49(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.7)，7.57(1H，ddd，J＝2.1，4.0，8.4)，8.00(1H，dd，J＝2.1，6.9)
LCMS：581[M+H]；保留时间：1.99分钟；LCMS条件：C
[参考例110]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001472
不使用(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氟-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例109中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氟-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.5021g)，通过与参考例96同样的方法得到标题化合物(1.0652g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)，1.68(9H，s)，3.17-3.89(4H，m)，4.14-4.38(5H，m)，4.89(1H，brs)，6.67-6.97(4H，m)，7.48-7.51(2H，m)
LCMS：561[M+H]；保留时间：1.93分钟；LCMS条件：C
[参考例111]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001481
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例110中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.0634g)，通过与参考例97同样的方法得到标题化合物(1.0262g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.51(6H，q，J＝8.0)，0.87(9H，t，J＝8.0)，1.46(9H，s)，1.68(9H，s)，3.12-3.75(4H，m)，4.05-4.12(2H，m)，4.13(3H，s)，4.76-4.96(1H，m)，6.57-6.94(4H，m)，7.42(1H，brs)，7.47(1H，dd，J＝2.1，8.7)
LCMS：675[M+H]；保留时间：2.03分钟；LCMS条件：E
[参考例112]
(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氯-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001482
不使用6-(2-(苄基氨基)乙氧基)3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例108中记载的方法等制造的6-(2-(苄基氨基)乙氧基)3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.1935g)，通过与参考例98同样的方法得到标题化合物(3.6878g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.69(9H，s)，2.64(1H，dd，J＝10.2，12.8)，2.92(1H，dd，J＝3.2，12.8)，3.00-3.21(2H，m)，3.85(2H，dd，J＝13.5，64.5)，4.08-4.13(2H，m)，4.14(3H，s)，4.70(1H，dd，J＝3.2，10.2)，6.88(1H，dd，J＝2.1，8.4)，7.27-7.35(5H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.4)，7.83(1H，d，J＝1.4)
LCMS：597[M+H]；保留时间：2.08分钟；LCMS条件：C
[参考例113]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)(苄基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001491
不使用(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氯-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例112中记载的方法等制造的(R)-6-(2-(苄基(2-(4-氯-3-硝基苯基)-2-羟基乙基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(3.6514g)，通过与参考例99同样的方法，以粗产物(2.818g)的形式得到标题化合物。
LCMS：567[M+H]；保留时间：1.73分钟；LCMS条件：C
[参考例114]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001492
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)(苄基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例113中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)(苄基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.818g)，通过与参考例100同样的方法得到标题化合物(1.9703g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(9H，s)，1.68(9H，s)，3.19-3.64(4H，m)，4.05-4.29(5H，m)，4.90(1H，brs)，6.68-6.84(3H，m)，7.20(1H，d，J＝8.4)，7.49-7.51(2H，m)
LCMS：577[M+H]；保留时间：2.03分钟；LCMS条件：C
[参考例115]
(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001501
不使用(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲基吲唑-甲酸叔丁酯，而使用能够利用参考例114中记载的方法等制造的(R)-6-(2-((2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-羟基乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-3-甲氧基吲唑-甲酸叔丁酯(1.9428g)，通过与参考例101同样的方法得到标题化合物(2.1204g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.52(6H，q，J＝7.6)，0.88(9H，t，J＝7.6)，1.46(9H，s)，1.67(9H，s)，3.12-3.76(4H，m)，4.02-4.10(2H，m)，4.13(3H，s)，4.76-4.97(1H，m)，6.58-6.83(3H，m)，7.17(1H，d，J＝8.0)，7.42(1H，brs)，7.47(1H，dd，J＝1.8，8.4)
[参考例116]
3-(6-(苄氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺
Figure BDA0000053499930001502
加入能够利用参考例51中记载的方法等制造的3-(6-苄氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺(7.4931g)、4mol/L-盐酸-1，4-二噁烷溶液(360mL；国产化学公司制造)、脱水甲醇(4mL；关东化学公司制造)，在50℃搅拌16小时。过滤反应液中的析出物后，所得到的固体用MTBE清洗，放入到碳酸氢钠水溶液中。将水层用乙酸乙酯提取1次，用氯仿提取1次。将有机层用硫酸镁脱水后，减压下浓缩，得到标题化合物(5.5850g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.73(2H，t，J＝8.0)，2.81(3H，s)，2.94(3H，s)，3.05(2H，t，J＝8.0)，5.15(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝2.1，8.7)，6.91(1H，d，J＝2.1)，7.30-7.48(5H，m)，7.59(1H，d，J＝8.7)，12.39(1H，s)
LCMS：324[M+H]；保留时间：1.37分钟；LCMS条件：C
[参考例117]
6-(苄氧基)-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)吲唑-1-甲酸叔丁酯
将能够利用参考例116中记载的方法等制造的3-(6-(苄氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺(5.289g)溶解于脱水THF中，加入Boc2O(4.5mL；和光纯药公司制造)、三乙胺(2.75mL；国产化学公司制造)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(203mg)，室温下搅拌整夜。在反应液中加入乙酸乙酯，将有机层用1mol/L-盐酸水溶液清洗2次，用水清洗1次，用饱和食盐水清洗1次，用硫酸镁干燥后，减压下浓缩，得到标题化合物(7.066g)。
LCMS：424[M+H]；保留时间：1.85分钟；LCMS条件：C
[参考例118]
3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-6-羟基吲唑-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000053499930001512
将能够利用参考例117中记载的方法等制造的6-(苄氧基)-3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(6.9915g)、5％钯碳-STD-型-含水50％(3.5517g；N.E.Chemcat公司制造)悬浮于THF(81.5mL)中后，对反应体系内进行氢置换使其成为氢气气氛，室温下搅拌整夜。对反应体系内进行氮置换后，进行过滤。减压下浓缩滤液，得到标题化合物(5.7091g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.62(9H，s)，2.94(2H，t，J＝6.5)，2.97(3H，s)，3.05(3H，s)，3.24(2H，t，J＝6.5)，6.69(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.26-7.29(1H，m)，7.41(1H，s)，8.65(1H，s)
LCMS：334[M+H]；保留时间：117分钟；LCMS条件：C
[试验例1-A]
人β3肾上腺素受体激动剂活性的测定
将人β3基因插入pcDNA3(In vitrogen)中，并用所得载体转染CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，使用该CHO细胞进行人β3肾上腺素受体激动剂活性的测定。对于人β3基因，首先利用β3的引物(Krief等，J.Clin.Invest.，Vol.91，pp344-349(1993))，使用人脂肪组织cDNA(Clonetech公司制造)通过PCR获得人β3片段，将该人β3片段作为探针，由人基因组文库(Clonetech公司制造)得到全长的人β3基因。利用含有10％胎牛血清、400μg/ml遗传霉素(Invitrogen)的Ham’s F-12培养基培养该细胞。以1×105细胞/孔的方式将该细胞接种至24孔板，培养约20小时后，于无血清的Ham’s F-12培养基中放置2小时。最初用DMSO溶解待测化合物，然后用含有20mmol/L HEPES、1mmol/L异丁基甲基黄嘌呤和1mmol/L抗坏血酸的Ham’s F-12系列稀释，加入到细胞中。培养30分钟后，除去培养基，加入0.1ml的1N NaOH，放置20分钟。加入0.1ml的1N乙酸，搅拌后离心，利用cAMP-EIA试剂盒(Cayman公司制造)进行cAMP的定量。将作为阳性对照的异丙肾上腺素(isoproterenol)的最大反应设为100％，以内在活性[I.A.(％)]的形式计算出各待测化合物的最大反应的比例。另外，还求出反应率达到50％时的药液浓度(EC50)。
[试验例1-B]
人β3肾上腺素受体激动剂活性的测定
将人β3基因插入pcDNA3(In vitrogen)中，并用所得载体转染CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，使用该CHO细胞进行人β3肾上腺素受体激动剂活性的测定。对于人β3基因，首先利用β3的引物(Krief等，J.Clin.Invest.，Vol.91，pp.344-349(1993))，使用人脂肪组织cDNA(Clonetech公司制造)通过PCR获得人β3片段，将该人β3片段作为探针，由人基因组文库(Clonetech公司制造)得到全长的人β3基因。利用含有10％胎牛血清、400μg/ml遗传霉素(Invitrogen)的Ham’s F-12培养基培养该细胞。以2×104细胞/孔的方式将该细胞接种至96孔板，培养约20小时后，于80uL无血清的Ham’sF-12培养基中放置15分钟。最初用DMSO溶解待测化合物，然后用含有100mmol/LHEPES、1mmol/L异丁基甲基黄嘌呤的Ham’s F-12系列稀释，将20uL加入到细胞中。培养30分钟后，除去培养基，加入cAMP-Screen试剂盒(Applied Biosystems公司制造)中所含的测定/裂解缓冲液(Assay/lysis Buffer)0.1ml，在37度孵育30分钟。利用上述cAMP-Screen试剂盒对该细胞裂解物进行cAMP的定量。将作为阳性对照的异丙肾上腺素(isoproterenol)的最大反应设为100％，以内在活性[I.A.(％)]的形式计算出各待测化合物的最大反应的比例。另外，还求出反应率达到50％时的药液浓度(EC50)。
[试验例2-A]
人β1肾上腺素受体激动剂活性的测定
将人β1基因插入pcDNA3(In vitrogen)中，并用所得载体转染CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，使用该CHO细胞，通过与试验例1-A的测定同样的方法进行人β1肾上腺素受体激动剂活性的测定。将作为阳性对照的异丙肾上腺素(isoproterenol)的最大反应设为100％，以内在活性[I.A.(％)]的形式计算出各待测化合物的最大反应的比例。另外，还求出反应率达到50％时的药液浓度(EC50)。
[试验例2-B]
人β1肾上腺素受体激动剂活性的测定
将人β1基因插入pcDNA3(In vitrogen)中，并用所得载体转染CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，使用该CHO细胞，通过与试验例1-B的测定同样的方法进行人β1肾上腺素受体激动剂活性的测定。将作为阳性对照的异丙肾上腺素(isoproterenol)的最大反应设为100％，以内在活性[I.A.(％)]的形式计算出各待测化合物的最大反应的比例。另外，还求出反应率达到50％时的药液浓度(EC50)。
[试验例3-A]
人β2肾上腺素受体激动剂活性的测定
将人β2基因插入pcDNA3(In vitrogen)中，并用所得载体转染CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，使用该CHO细胞，通过与试验例1-A的测定同样的方法进行人β2肾上腺素受体激动剂活性的测定。将作为阳性对照的异丙肾上腺素(isoproterenol)的最大反应设为100％，以内在活性[I.A.(％)]的形式计算出各待测化合物的最大反应的比例。另外，还求出反应率达到50％时的药液浓度(EC50)。
[试验例3-B]
人β2肾上腺素受体激动剂活性的测定
将人β2基因插入pcDNA3(In vitrogen)中，并用所得载体转染CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，使用该CHO细胞，通过与试验例1-B的测定同样的方法进行人β2肾上腺素受体激动剂活性的测定。将作为阳性对照的异丙肾上腺素(isoproterenol)的最大反应设为100％，以内在活性[I.A.(％)]的形式计算出各待测化合物的最大反应的比例。另外，还求出反应率达到50％时的药液浓度(EC50)。
[试验例4]
人α1A肾上腺素受体激动剂活性的测定
将人α1A基因插入pcDNA3.1(-)(In vitrogen)中，并用所得载体转染HEK293细胞，使用该HEK293细胞进行人α1A肾上腺素受体激动剂活性的测定。利用含有10％胎牛血清、400μg/ml潮霉素B(GibcoBRL)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的DMEM培养基培养该细胞后，利用含有0.2％Pluronic F-127(Invitrogen)和20μmol/LFura-2AM(和光纯药工业公司制造)的测定缓冲液(20mmol/L HEPES-KOH(pH7.4)、115mmol/LNaCl、5.4mmol/LKCl、0.8mmol/LMgCl2、1.8mmol/L CaCl2、13.8mmol/LD-葡萄糖、0.1％牛血清白蛋白)制备成5×106细胞/ml。在CO2孵育器中进行30分钟负载后，用测定缓冲液清洗2次，除去过量的Fura-2AM。将离心后的细胞用测定缓冲液制备成5×106细胞/ml后，以80μl/孔分注于96孔UV板(Corning公司制造)中，制成细胞板。使用测定缓冲液从10-5至10-12M对待测化合物进行10倍稀释，将添加了上述待测化合物的样品板和细胞板设置于FDSS4000(Hamamatsu Photonics K.K.制造)中，预孵育180秒后，以2秒的间隔开始荧光强度的测定(激发波长340nm、380nm，测定波长500nm)。测定约30秒后，从样品板取20μl的待测样品添加至细胞板，进而继续测定270秒。关于待测化合物产生的Ca流量(Ca flux)，计算出添加待测化合物后的340nm和380nm的荧光强度比的最大值与添加待测化合物前的荧光强度比之差作为峰高。将作为阳性对照的去甲肾上腺素(Norephinephrine)的最大反应设为100％，以内在活性[I.A.(％)]的形式计算出各待测化合物的最大反应的比例。另外，还求出反应率达到50％时的药液浓度(EC50)。
[试验例5]
人α1B肾上腺素受体激动剂活性的测定
将人α1B基因插入pcDNA3.1(In vitrogen)中，并用所得载体和荧光素酶基因表达载体pSRE-Luc.质粒(Stratagene)短暂地转染HEK293细胞，从而进行人α1B肾上腺素受体激动剂活性的测定。以40000细胞/孔接种于96孔板，用含有2％胎牛血清的DMEM培养基在37℃、5％CO2的条件下培养一晚。将待测化合物溶解于DMSO中后，用培养基稀释，然后将稀释物添加到细胞中，使其反应数小时。抽吸除去培养基，以30μl/孔加入Pica Gene LT2.0(TOYO INK MFG.CO.，LTD.)，测定30分钟后的发光值。将作为阳性对照的苯肾上腺素(Phenylephrine)的最大反应设为100％，以内在活性[I.A.(％)]的形式计算出各待测化合物的最大反应的比例。另外，还求出反应率达到50％时的药液浓度(EC50)。
[试验例6]
人α1D肾上腺素受体激动剂活性的测定
将人α1D基因插入pcDNA3.1(In vitrogen)中，并用所得载体和荧光素酶基因表达载体pSRE-Luc.质粒(Stratagene)短暂地转染HEK293细胞，从而进行人α1D肾上腺素受体激动剂活性的测定。以40000细胞/孔接种于96孔板，用含有2％胎牛血清的DMEM培养基在37℃、5％CO2的条件下培养一晚。将待测化合物溶解于DMSO中后，用培养基稀释，然后将稀释物添加到细胞中，使其反应数小时。抽吸除去培养基，以30μl/孔加入Pica Gene LT2.0(TOYO INK MFG.CO.，LTD.)，测定30分钟后的发光值。将作为阳性对照的苯肾上腺素(Phenylephrine)的最大反应设为100％，以内在活性[I.A.(％)]的形式计算出各待测化合物的最大反应的比例。另外，还求出反应率达到50％时的药液浓度(EC50)。
试验例1-A、试验例2-A、试验例3-A、试验例4的结果示于表1。
表1中的符号如下定义。
β3受体表示人β3肾上腺素受体激动剂活性，β1受体表示人β1肾上腺素受体激动剂活性，β2受体表示人β2肾上腺素受体激动剂活性，α1A受体表示人α1A肾上腺素受体激动剂活性。
EC50、IA与上述的试验例1-A、试验例2-A、试验例3-A或试验例4中所记载的含义相同。
需要说明的是，表1中的N是指试验数。具体地说，A：n＝3，triplicate，B：n＝2，triplicate，C：n＝1，duplicate，D：n＝4，triplicate，E：n＝3，duplicate，F：n＝2，duplicate，G：n＝1，triplicate。
化合物是指待测化合物。ex是指实施例，例如ex1表示实施例1。Z是指比较例，例如Z1表示比较例1。比较例为国际公开号第WO03/035620号小册子中记载的化合物，比较例1为该国际公开公报的实施例86，比较例2为实施例88，比较例3为实施例90。
另外，由试验例5的结果可知Z1不具有α1B激动剂活性。此外，由试验例6的结果可知Z1也不具有α1D激动剂活性。
[表1]
Figure BDA0000053499930001561
a)；很弱的活性
b)；非活性
c)；未测定
试验例1-B、试验例2-B、试验例3-B、试验例4的结果示于表2。
表2中的符号如下定义。
β3受体表示人β3肾上腺素受体激动剂活性，β1受体表示人β1肾上腺素受体激动剂活性，β2受体表示人β2肾上腺素受体激动剂活性，α1A受体表示人α1A肾上腺素受体激动剂活性。
EC50、IA与上述的试验例1-B、试验例2-B、试验例3-B或试验例4中记载的含义相同。
需要说明的是，表2中的N是指试验数。具体地说，A：n＝3，triplicate，B：n＝2，triplicate，C：n＝1，duplicate，D：n＝4，triplicate，E：n＝3，duplicate，F：n＝2，duplicate，G：n＝1，triplicate。
化合物是指待测化合物。ex是指实施例，例如ex1表示实施例1。Z是指比较例，例如Z1表示比较例1。比较例为国际公开号第WO03/035620号小册子中记载的化合物，比较例1为该国际公开公报的实施例86，比较例2为实施例88，比较例3为实施例90。
另外，由试验例5的结果可知Z1不具有α1B激动剂活性。此外，由试验例6的结果可知Z1也不具有α1D激动剂活性。
[表2]
Figure BDA0000053499930001571
a)；很弱的活性
b)；非活性
c)；未测定
[试验例7]
由普通狨摘除的膀胱平滑肌舒张作用试验
以Buritish Journal of Pharmacology、1997年、122号、1720-1724页为参考进行试验，可以确认待测化合物对由普通狨摘除的膀胱平滑肌的舒张作用。将普通狨(CLEAJapan，Inc.)放血处死后，剖腹摘除膀胱。由摘除的膀胱制作平滑肌标本，将其悬垂于器官浴槽中，该器官浴槽用通入了95％O2和5％CO2的混合气体的10mL的克-亨氏液充满。使标本负荷1g的静息张力，稳定30分钟以上。在标本的静息张力稳定后，反复添加终浓度为40mmol/L的KCl，确认KCl所引起的收缩基本上恒定。利用终浓度为40mmol/L的KCl使标本收缩，在产生的张力稳定后，(以20分钟的间隔)以10倍比例累积添加待测化合物，观察舒张反应。终浓度为10-9、10-8、10-7、10-6、10-5和10-4mol/L。在待测化合物的最高浓度的舒张反应终止后，添加终浓度为10-4mol/L的罂粟碱，求出各标本的最大舒张反应。设该舒张反应为100％，计算出待测化合物浓度为10-5和10-4mol/L的舒张率(％)。
试验例7的结果示于表3。
表3中的符号如下定义。
n是指试验数。舒张活性(％)是指舒张率(％)。化合物、ex如上述定义所述。
[表3]
[试验例8]
由人摘除的膀胱平滑肌舒张作用试验
以The Journal of Urology、2003年、170号、649-653页为参考进行试验，可以确认待测化合物对由人摘除的膀胱平滑肌的舒张作用。即，将从由人摘除的膀胱得到的平滑肌标本悬垂于器官浴槽中，该器官浴槽用通入了95％O2和5％CO2的混合气体的克-亨氏液充满。使平滑肌标本负荷1g的静息张力，稳定30分钟以上。在标本的静息张力稳定后，反复添加终浓度为0.1μmol/L的卡巴胆碱，确认卡巴胆碱所引起的收缩基本上恒定。利用终浓度为0.1μmol/L的卡巴胆碱使标本收缩，在产生的张力稳定后，以10分钟的间隔、以10倍比例累积添加待测化合物，观察舒张反应。终浓度为10-9、10-8、10-7、10-6、10-5和10-4mol/L。在待测化合物的最高浓度的舒张反应终止后，添加终浓度为10-4mol/L的罂粟碱，求出各标本的最大舒张反应。设该舒张反应为100％，计算出舒张率(％)。
[试验例9]
对于戊巴比妥麻醉下的大鼠的血压和心率带来的影响
测定戊巴比妥麻醉下的大鼠的血压、心率，从而可以研究待测化合物的静脉内迅速给药对血压、心率带来的影响。以50mg/kg对雄性SD系大鼠(日本SLC株式会社)腹腔内给药戊巴比妥钠(东京化成工业株式会社)从而导入麻醉，然后作为维持麻醉，将25mg/kg戊巴比妥钠皮下给药。使左大腿静脉露出并剥离后，插入充满生理食盐水的聚乙烯管SP10(通过1/4静脉针与三通旋塞阀连接)，留置于静脉内。
切开左大腿部内侧，使大腿动脉露出、剥离，插入充满肝素生理食盐水的聚乙烯管(SP31，通过泰尔茂注射针22G与三通旋塞阀连接)，连接到压力传感器。通过改良压力放大器(AP-641G，日本光电(株))从压力传感器测定血压。以血压的脉搏作为触发(trigger)，通过心律计数器(AT-601G，日本光电(株))测定心率。将血压、平均血压和心率输出到记录设备进行记录。需要说明的是，平均血压根据{舒张期血压+(收缩期血压-舒张期血压)/3}的式子通过改良压力放大器(AP-641G)进行记录。
开始血压、心率的测定，确认各值基本上恒定后，将3mg/kg的待测化合物通过左大腿静脉以30秒给药。具体地说，将3mg/mL的待测化合物以1mL/kg的给药计量迅速给药。对于每个个体求出各时刻值相对于给药开始前的平均血压和心率值的相对值(％)，求出各参数中变化最大时的相对值(％)的平均值±标准偏差。
试验例9的结果示于表4。
表4中的符号如下定义。
n是指试验数。化合物、ex、Z如上述定义所述。另外，MBP(Mean blood pressure)是指平均血压。
[表4]
  化合物   n   MBP增加(％)
  Z1   3   12.8±4.4
  Z2   3   12.6±4.1
  ex1   6   4.7±2.1
  ex2   6   3.1±0.5
  ex3   3   3.4±3.7
  ex4   6   3.1±2.1
  ex5   3   3.4±2.2
  ex6   3   2.8±1.1
  ex8   3   0.4±0.5
  ex9   3   1.7±2.7
  ex11   3   1.8±1.4
  ex16   3   6.6±3.2
[试验例10]
纯水的饱和溶解度
在纯水中制备待测化合物，使其成为饱和状态。将该液体在室温下振荡1小时。将振荡后的全部量的溶液移至滤管，室温下离心过滤。通过HPLC对滤液进行分析，使用校准曲线由峰面积值求出待测化合物的饱和溶解度。
关于标准溶液，精确称量各待测化合物，制备用纯水充分溶解的溶液。制作校准曲线时，以标准溶液的浓度作为横轴，以该浓度下的HPLC的面积值作为纵轴。
分离柱使用YMC-Pack C18(4.6mm×150mm)(YMC公司制造)。检测以UV-254nm进行。洗脱的条件是：流速为1ml/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈作为溶剂，从0分钟至20分钟用B液在5～98％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，然后在直至25分钟前用B液以98％进行洗脱，从25.01分钟至35分钟用B液以5％进行洗脱，从而进行测定。
其结果，实施例1的化合物为50mg/mL，实施例2的化合物为204mg/mL，实施例4的化合物为71mg/mL，实施例5的化合物为491mg/mL。
[试验例11]
pH1.2盐酸缓冲液中的溶解度试验
精确称量500μg待测化合物，加入pH1.2盐酸缓冲液，使浓度为1mg/mL。将该溶液在37℃振荡1小时。将振荡后的全部量的溶液移至滤管，室温下离心过滤。通过HPLC对滤液进行分析，用滤液的峰面积值除以标准溶液的峰面积值，求出待测化合物的溶解度。
制备标准溶液时，精确称量500μg待测化合物，以1mg/mL的浓度使其溶解于DMSO溶液中。
分离柱使用YMC-Pack C18(4.6mm×150mm)(YMC公司制造)。检测以UV-254nm进行。洗脱的条件是：流速为1ml/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈作为溶剂，从0分钟至20分钟用B液在5～98％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，然后在直至25分钟前用B液以98％进行洗脱，从25.01分钟至35分钟用B液以5％进行洗脱，从而进行测定。
其结果，实施例1的化合物为1000μg/mL以上(1005μg/mL)，实施例2的化合物为1000μg/mL以上(1029μg/mL)，实施例4的化合物为963μg/mL，实施例5的化合物为1000μg/mL以上(1010μg/mL)，实施例6的化合物为1000μg/mL以上(1040μg/mL)。
[试验例12]
生理食盐水中的溶解度试验
除了将pH1.2盐酸缓冲液变更为生理食盐水以外，进行与试验例11同样的试验，求出待测化合物的溶解度。
其结果，实施例1的化合物为1000μg/mL以上(1012μg/mL)，实施例2的化合物为1000μg/mL以上(1022μg/mL)，实施例4的化合物为932μg/mL，实施例5的化合物为1000μg/mL以上(1007μg/mL)，实施例6的化合物为993μg/mL。
[试验例13]
纯水中的稳定性试验
在纯水中制备待测化合物，使其为饱和状态。将该液体在室温下振荡1小时。将振荡后的全部量的溶液移至滤管，室温下离心过滤。对于滤液，在刚过滤后、24小时后、48小时后通过HPLC分别进行分析，使用校准曲线由峰面积值求出待测化合物的稳定性。
关于标准溶液，精确称量各待测化合物，制备用纯水充分溶解的溶液。制作校准曲线时，以标准溶液的浓度作为横轴，以该浓度下的HPLC的面积值作为纵轴。
分离柱使用YMC-Pack C18(4.6mm×150mm)(YMC公司制造)。检测以UV-254nm进行。在柱内温度为40℃的条件下进行。洗脱的条件是：流速为1ml/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈作为溶剂，从0分钟至20分钟用B液在5～98％(v/v)的范围进行线性梯度洗脱，然后在直至25分钟前用B液以98％进行洗脱，从25.01分钟至35分钟用B液以5％进行洗脱，从而进行测定。
其结果，实施例1的化合物的HPLC面积百分比如下：刚过滤后为100％，24小时后为99.8％，48小时后为99.8％。另外，实施例2的化合物的HPLC面积百分比如下：刚过滤后为98.2％，24小时后为98.2％，48小时后为98.2％。另外，实施例4的化合物的HPLC面积百分比如下：刚过滤后为98.7％，24小时后为98.7％，48小时后为98.6％。
[试验例14]
pH6.8磷酸缓冲液中的稳定性试验
除了将纯水变更为pH6.8磷酸缓冲液以外，进行与试验例13同样的试验，求出待测化合物的稳定性。
其结果，实施例1的化合物的HPLC面积百分比如下：刚过滤后为99.8％，24小时后为99.9％，48小时后为100％。另外，实施例2的化合物的HPLC面积百分比如下：刚过滤后为98.2％，24小时后为98.2％，48小时后为98.2％。另外，实施例4的化合物的HPLC面积百分比如下：刚过滤后为99.6％，24小时后为99.6％，48小时后为99.6％。
工业实用性
本发明的通式(A-1)或通式(1)表示的化合物、其可能的立体异构体或外消旋体、或它们的可药用盐、或者它们的水合物和/或溶剂化物、进而它们的结晶具有β3肾上腺素受体激动剂作用，因此作为糖尿病、肥胖症、高脂血症、抑郁症、胆结石、胆管运动亢进引起的疾病、消化道功能亢进引起的疾病、间质性膀胱炎、膀胱过动症或尿失禁等的治疗和预防剂；或者伴随着泪液的减少的疾病的治疗和预防剂是有用的，能够在该药物产业领域中利用。

Claims (16)

1.一种化合物或其盐，该化合物以下述通式(A-1)表示，
Figure FDA0000053499920000011
通式(A-1)中，G1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-OMe、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，G2为甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，G3为氢原子、氟原子或氯原子；但是，排除G1为甲基或-OMe时G2为甲基、乙基或正丙基且G3为氢原子、氟原子或氯原子的化合物；*是指手性碳。
2.一种化合物或其盐，该化合物以下述通式(1)表示，
Figure FDA0000053499920000012
通式(1)中，R1为乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，*是指手性碳。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型。
4.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，*表示的手性碳的空间构型为(R)构型。
5.一种化合物或其盐，该化合物选自以下物质组成的组：
(R)N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)N-(3-(2-(2-(3-正丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)N-(3-(2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)N-(3-(2-(2-(3-三氟甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-甲氧基甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-3-(6-(2-(2-羟基-2-(3-甲基磺酰胺)苯基)乙基氨基)乙氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)-2-氟苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氟-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(2-氯-5-(1-羟基-2-(2-(3-(三氟甲基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)丙基-2-磺酰胺；
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)苯磺酰胺；
(R)-N-(3-(1-羟基-2-(2-(3-甲氧基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)乙基)苯基)苯磺酰胺；和
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)乙基磺酰胺。
6.一种化合物或其盐，该化合物选自以下物质组成的组：
(R)-N-(3-(2-(2-(3-乙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-正丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-异丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-三氟甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；
(R)-N-(3-(2-(2-(3-甲氧基甲基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羟基乙基)苯基)甲基磺酰胺；和
(R)-3-(6-(2-(2-羟基-2-(3-甲基磺酰胺)苯基)乙基氨基)乙氧基)吲唑-3-基)-N，N-二甲基丙酰胺。
7.一种β3肾上腺素受体激动剂，其含有权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
8.一种药物，其含有权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
9.如权利要求8所述的药物，其中，该药物为膀胱过动症以及尿失禁的预防和/或治疗剂。
10.一种在患者的生物体内使β3肾上腺素受体激动的方法，其特征在于，以权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐对需要预防和/或治疗膀胱过动症以及尿失禁的患者进行给药。
11.一种膀胱过动症以及尿失禁的预防和/或治疗方法，其特征在于，以有效量的权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐对患者进行给药。
12.一种尿失禁的预防和/或治疗方法，其特征在于，以有效量的权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐对患者进行给药。
13.一种化合物或其盐，该化合物以下述通式(2)表示，
通式(2)中，Z1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-OMe、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，Z2表示氢原子、叔丁氧基羰基、苄基、四氢吡喃基或乙酰基，Z3表示氢原子、苄基、甲基、甲基磺酰基或叔丁基二苯基甲硅烷基，但是，Z1为甲基时排除以下组合：Z2(氢原子)、Z3(氢原子)；Z2(氢原子)、Z3(甲基)；Z2(氢原子)、Z3(苄基)；Z2(苄基)、Z3(氢原子)；Z2(苄基)、Z3(甲基)；Z2(叔丁氧基羰基)、Z3(氢原子)；Z2(叔丁氧基羰基)、Z3(甲基)；Z2(叔丁氧基羰基)、Z3(苄基)，Z1为-OMe时排除以下组合：Z2(苄基)、Z3(氢原子)；Z2(苄基)、Z3(甲基)。
14.一种化合物或其盐，该化合物以下述通式(3)表示，
Figure FDA0000053499920000041
通式(3)中，R1为乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2OMe或-CH2CH2CONMe2，P1表示氢原子、叔丁氧基羰基、苄基、四氢吡喃基或乙酰基，P2表示氢原子、苄基、甲基、甲基磺酰基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
15.一种化合物或其盐，该化合物选自以下物质组成的组：
1-苄基-3-异丙基吲唑-6-醇；
3-异丙基吲唑-6-醇；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
6-羟基-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
1-苄基-3-乙基吲唑-6-醇；
3-乙基吲唑-6-醇；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑；
6-羟基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
1-苄基-3-正丙基吲唑-6-醇；
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-三氟甲基吲唑-6-醇；
3-三氟甲基吲唑-6-醇；
6-羟基-3-三氟甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
3-(6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺；
3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-6-羟基吲唑-1-甲酸叔丁酯
3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-6-醇；
6-(苄氧基)-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯；和
6-羟基-3-甲氧基吲唑-1-甲酸叔丁酯。
16.一种化合物或其盐，该化合物选自以下物质组成的组：
1-苄基-3-异丙基吲唑-6-醇；
3-异丙基吲唑-6-醇；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
6-羟基-3-异丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
1-苄基-3-乙基吲唑-6-醇；
3-乙基吲唑-6-醇；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑；
6-羟基-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-乙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
1-苄基-3-正丙基吲唑-6-醇；
1-四氢-2H-吡喃-2-基)-3-三氟甲基吲唑-6-醇；
3-三氟甲基吲唑-6-醇；
6-羟基-3-三氟甲基吲唑-1-甲酸叔丁酯；
3-(6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-N，N-二甲基丙酰胺；和
3-(甲氧基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-吲唑-6-醇。
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