JPH11504648A

JPH11504648A - β−アドレナリン作動性アゴニスト

Info

Publication number: JPH11504648A
Application number: JP8533902A
Authority: JP
Inventors: ダウ，ロバート・エル
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-05-10
Filing date: 1995-05-10
Publication date: 1999-04-27
Also published as: WO1996035670A1; CN1144801A; FI974170A0; FI974170A; EP0828712A1; CA2220538A1

Abstract

(57)【要約】肥満症および糖尿病などの疾患／症状の治療のためのβ−アドレナリン作動性アゴニスト。該化合物は式（Ｉ）を有し、式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書中に定義の通りである。

Description

【発明の詳細な説明】 β−アドレナリン作動性アゴニスト発明の背景本発明は、β−アドレナリン作動性受容体アゴニストであり、したがって、低血糖および抗肥満薬として特に有用である、下記に示された式（Ｉ）を有するいくつかの化合物に関する。本発明は、更に、該化合物使用方法およびそれらを含有する薬剤組成物に関する。本発明の化合物は、更に、食用動物、すなわち、有蹄動物および家禽において脂肪のない肉蓄積を増加させるおよび／または脂肪のない肉対脂肪比率を改善するのに有用である。本発明の化合物は、更に、腸管運動障害、うつ病、前立腺疾患、異脂血症、並びに喘息および閉塞性肺疾患などの気道炎症性疾患の治療において有用である。真性糖尿病は、適当な血糖濃度を維持できなくさせる炭水化物の生産および利用の代謝的欠陥を特徴とする。これらの欠陥の結果は、上昇した血糖すなわち高血糖症である。糖尿病の治療の研究は、絶食および食後の血中グルコース濃度を正規化する試みを中心にしてきた。現行の治療としては、外因性インスリンの投与、薬物の経口投与および食事療法がある。真性糖尿病には二つの主要な型が認められている。Ｉ型糖尿病すなわちインスリン依存性糖尿病は、炭水化物利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的不足の結果である。II型糖尿病すなわち非インスリン依存性糖尿病は、しばしば、正常なまたは高濃度のインスリンでも起こり、インスリンに対して組織が適切に反応することができない結果であると考えられる。II型糖尿病の大部分はまた肥満である。本発明の化合物およびそれらの薬学的に活性な塩は、高血糖症または糖尿病の哺乳動物に対して経口投与された場合、血中グルコース濃度を効果的に低下させる。本発明の化合物は、更に、動物に対して投与された場合、体重を減少させるかまたは体重増加を低減させる。体重増加に影響を与えるこれら化合物の能力は、脂肪組織の代謝を刺激するβ−アドレナリン作動性受容体の活性化による。 β−アドレナリン作動性受容体は、β₁−、β₂−およびβ₃−サブタイプに分類されている。β−受容体のアゴニストは、アデニルシクラーゼの活性化を促進する。β₁−受容体の活性化は心拍数の増加を引き起こすが、β₂−受容体の活性化は、血圧の降下および平滑筋振せんの開始をもたらす骨格筋組織の弛緩を引き起こす。β₃−受容体の活性化は、脂肪分解（脂肪組織トリグリセリドのグリセロールおよび遊離脂肪酸への分解）および代謝速度（エネルギー消費）を刺激することが知られており、それによって脂肪質量の減少を促進する。β−受容体を刺激する化合物は、したがって、抗肥満薬として有用であり、そして食用動物において脂肪のない肉の含量を増加させるのに用いることもできる。更に、β₃− 受容体アゴニストである化合物は、低血糖または抗糖尿病活性を有するが、この作用の機序は不明である。最近まで、β₃−アドレナリン作動性受容体は、主として脂肪組織中で見出されると考えられていた。現在、β₃−受容体は、腸管（J.Clin.Invest.,91,344(1 993)）および脳（Eur.J.Pharm.,219,193(1992)）などの様々な組織中にあることが知られている。β₃−受容体の刺激は、結腸、気管および気管支において平滑筋の弛緩を引き起こすことが実証された。Life Sciences,44(19),1411(1989)；B r.J.Pharm.,112,55(1994)；Br.J.Pharmacol.,110,1311(1993)。例えば、β₃−受容体の刺激は、ヒスタミンで収縮されたモルモット回腸の弛緩を引き起こすことが判った。J.Pharm.Exp.Ther.,260,1,192(1992)。 β₃−受容体はまた、ヒト前立腺において発現される。β₃−受容体の刺激は、 β₃−受容体を発現することが判っている平滑筋（例えば、腸管）の弛緩を引き起こすので、当業者は、前立腺平滑筋の弛緩を予想するであろう。したがって、 β₃−アゴニストは、前立腺疾患の治療または予防に有用であろう。１９９２年１２月２日公開の欧州特許公開第516,349号明細書は、抗肥満、低血糖および関連の効用を有するいくつかの２−ヒドロキシフェネチルアミンに関する。米国特許第4,358,455号明細書は、緑内障および心臓血管障害を治療するのに有用な、式Ｈｅｔ−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−ＮＨ−アラルキルを有するいくつかの複素環式化合物に関する。米国特許第5,030,640号明細書は、成長促進剤、気管支拡張薬、抗うつ薬および抗肥満薬として有用ないくつかのα−複素環式エタノールアミノアルキルインドールに関する。米国特許第5,019,578号明細書は、成長促進剤として有用ないくつかのα−複素環式エタノールアミンに関する。発明の概要本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ⁹、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁸、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹¹ 、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ⁹またはＯＲ⁹であり；Ｒ⁸は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ¹¹は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、ここにおりて、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上に定義の通りであり；Ｒ¹²は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＲ³がＷに結合している場合、ＣＲ³であり、ここにおいて、Ｒ³は、Ｈの他に、Ｒ³について上に挙げられた意味のいずれかであることができ；ＸおよびＹは、独立して、直接結合（すなわち、共有結合）、酸素、硫黄またはＮＲ¹であり、ここにおいて、Ｒ¹は上に定義の通りであり；Ｚは、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹²または（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここにおいて、Ｒ¹²は上に定義の通りであり、ｍは１〜６であり；ｎは０〜６であり、但し、ＹがＯまたはＳである場合、ｎは０でないという条件付きである）を有する化合物；該化合物の薬学的に許容しうるプロドラッグ；および該化合物および該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明による化合物は、β−アドレナリン作動性受容体アゴニストである。化合物の好ましい組には、Ｘが酸素である式Ｉを有する化合物が含まれる。もう一つの好ましい組には、Ｘが酸素であり且つＷがＣＨである式Ｉを有する化合物が含まれる。もう一つの好ましい組には、Ｘが酸素であり、ＷがＣＨであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれＨである式Ｉを有する化合物が含まれる。もう一つの好ましい組には、Ｘが酸素であり、ＷがＣＨであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれＨであり、そしてＹが酸素または直接結合である式Ｉを有する化合物が含まれる。好ましい化合物としては、次のものがある。（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸メチル；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェノキシ）酢酸メチル；４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）安息香酸メチル；および（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピオン酸メチル。上の化合物の塩の形もまた好ましい。本発明は、更に、本明細書中で開示された症状、疾患および／または障害のいずれかを含めた哺乳動物における症状、疾患および／または障害を治療するのに有用な治療的組成物であって、このような症状、疾患または障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記治療的組成物に関する。このような組成物で治療できる具体的な症状、疾患および／または障害としては、糖尿病、高血糖症、肥満、腸管運動障害、気道炎症性疾患、うつ病、前立腺疾患および異脂血症がある。本発明は、更に、哺乳動物の糖尿病、高血糖症および肥満症から成る群より選択される症状を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、このような症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。本発明は、更に、食用動物において脂肪のない肉の含量を増加させるのに有用な組成物であって、該含量を増加させるのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含む上記組成物に関する。本発明は、更に、食用動物において脂肪のない肉の含量を増加させる方法であって、食用動物に対して、該含量を増加させるのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒトの前立腺疾患を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、このような疾患を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒトの刺激腸症候群、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎などの腸管運動障害、（Ｈ．ピロリ（pyroli）によって引き起こされるものを含む）、腸潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む）および胃腸潰瘍から成る群より選択される症状を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、このような症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒトのうつ病を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、うつ病を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒトの異脂血症を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、異脂血症を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。本発明は、更に、気道炎症性疾患、特に、喘息を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、このような疾患を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。本発明は、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、１個のアミノ酸残基を含むかまたは、式Ｉの化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基若しくはカルボン酸基に対してペプチド結合によって共有結合する２個若しくはそれ以上（例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を含むと理解される。アミノ酸残基には、三文字記号で一般的に表示される２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれ、そして更に、例としてであって制限されるものではないが、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３ −メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグはまた、上の式Ｉの置換基に対してカルボニル炭素プロドラッグ側鎖によって共有結合する炭酸塩、カルバミン酸塩、アミドおよびアルキルエステルを含むと理解される。プロドラッグはまた、第二アミンおよびそのβ−ヒドロキシが一緒になった場合に、式（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは式Ｉで定義の通りであり、ｑは０〜６であり、そしてＵおよびＶは、独立して、カルボニル、メチレン、ＳＯ₂またはＳＯ₃であり、ここにおいて、メチレンは、場合によりヒドロキシで置換されている）を有する基を形成する化合物を包含する。本発明は、以下で更に詳細に開示されるように、構造および（式中、ＰＧは慣用的な保護基であり；Ｒはアルキル基であり；Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ⁹、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁸、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹¹ 、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ⁹またはＯＲ⁹であり；Ｒ⁸は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ¹¹は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、ここにおいて、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上に定義の通りであり；Ｒ¹²は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＲ³がＷに結合している場合、ＣＲ³であり、ここにおいて、Ｒ³は、Ｈの他に、Ｒ³について上に挙げられた意味のいずれかであることができ；ＸおよびＹは、独立して、直接結合、酸素、硫黄またはＮＲ¹であり、ここにおいて、Ｒ¹は上に定義の通りであり；Ｚは、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹²または（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここにおいて、Ｒ¹²は上に定義の通りであり、ｍは１〜６であり；ｎは０〜６であり、但し、ＹがＯまたはＳである場合、ｎは０でないという条件付きである）を有する中間体を包含する。式Ｉを有する化合物は、Ｙ−Ｚ残基がカルボン酸エステル残基で終結するので、活性な化合物でもプロドラッグでもあるということが注目される。すなわち、前述のエステルは活性化合物である。それらはまた、生体中で加水分解されて、それら自体も活性化合物である対応する（遊離）カルボン酸を生じることができる。このようなカルボン酸は、本明細書と同日に出願された出願番号（事件ＰＣ８８８１ＪＴＪ）で請求の範囲に記載された。このような加水分解は、遊離酸が β₃−サブタイプアドレナリン作動性受容体に選択的であるので望ましいことがありうる。β₃選択性は、増加した心拍数、平滑筋振せんおよび低下した血圧などの、β₁−および／またはβ₂−アゴニズムの望ましくない作用を減少させるまたは回避する。式Ｉを有する化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有し、そしてＲ⁴およびＲ⁵が異なる場合、おそらくは２個のキラル中心を有するということは当業者に理解されるであろう。したがって、式Ｉを有する化合物は、光学活性体およびラセミ体で存在しうるし且つ単離されうる。いくつかの化合物は、多形性を示すことがある。本発明は、ラセミ体、光学活性体、多形体若しくは立体異性体またはそれらの混合物であって、本明細書中で記載された効用の処置において有用な性質を有するいずれの形も包含するということは理解されるべきであり、光学活性体を製造する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割による、光学活性出発物質からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による）および以下に記載の標準的な試験によって前記効用の処置の効力を確認する方法は、当該技術分野において周知である。概して、（Ｒ）−立体化学は、本発明の化合物における全てのキラル中心で好ましい。本明細書中において、「アルキル」および「アルコキシ」という用語は、直鎖および分岐状鎖基両方を包含するが、「プロピル」または「プロポキシ」などの個々の基の意味は、直鎖（「ノルマル」）基のみを包含し、「イソプロピル」または「イソプロポキシ」などの分岐状鎖異性体は具体的に示される。本明細書中で用いられる「ハロ」という用語は、特に断らない限り、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する。本明細書中で用いられる「治療する」という用語は、予防的並びに疾患緩和治療を包含する。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの具体的な意味には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが含まれる。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの具体的な意味には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、およびヘキソキシが含まれる。（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルの具体的な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが含まれる。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルの更に具体的な意味には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含めた（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルの意味が含まれる。（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシの更に具体的な意味には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを含めた（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシの意味が含まれる。詳細な説明式Ｉを有する化合物は、構造的に類似した化合物の製造について当該化学技術分野で知られている方法を含む方法によって製造することができる。上に定義の式Ｉを有する化合物のこのような製造方法を、本発明のもう一つの特徴として提供し、そして次の手順によって例示するが、ここにおいて特に断らない限り、総称基の意味は上に与えられた通りである。該方法は、概して、次のように行うことができる。（ａ）ＷがＣＨであり且つＲ¹およびＲ²がＨである式Ｉの化合物については、式II の化合物を適当な還元剤で還元することによる。その反応は、当該技術分野において知られているように、塩化第一スズ、塩化亜鉛または炭上パラジウム（例えば、１０％）触媒の存在下の水素などの還元剤を用いて行われる。反応は、典型的に、低級アルコール、例えば、メタノールまたはエタノールなどの極性溶媒中で還流することによって行われる。（ｂ）Ｒ¹およびＲ²がＨである式Ｉの化合物については、式III （式中、ＰＧは（慣用的な）保護基、好ましくは、（Ｃ₁−Ｃ₆）アシル（例えば、アセチル）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である）を有する化合物を、当該技術分野において知られているように脱保護することによる。その反応は、水素化によって慣用的に、または水性／アルコール性溶媒中において酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどの鉱酸）などの脱保護試薬を用いて行うことができる。（ｃ）Ｒ¹および／またはＲ²がＨ以外である式Ｉの化合物については、式XXX （式中、Ｌは置換可能な基である）を有する化合物を、式ＨＮＲ¹Ｒ²を有する対応するアミンで処理することによる。その反応は、典型的に、低級アルコール中で還流しながら行われる。それらを商業的に入手できない場合、上の手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技術、既知の化合物の合成に類似した技術または上記の手順若しくは実施例で記載された手順に類似した技術から選択される手順によって製造することができる。具体的に、本発明の方法および生成物を次の反応スキームで示すが、ここにおいて特に断らない限り、可変基は全て前に定義の通りである。以下の考察では、次の一般的化学頭字語および略語を用いた。ＢＯＣ（t−ブトキシカルボニル）；Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）。本明細書中で用いられる（例えば、低級アルキル基または低級アルカノールと称する場合の）「低級」は、（Ｃ₁−Ｃ₃）を意味する。式IIを有するテトラゾールの製造（および式Ｉの化合物へのその変換）を、スキームＩで示す。ＰＧが、ＢＯＣ、Ｃｂｚまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボニル基などの標準的な保護基であるアミノアルコールIVを、最初に、いわゆるミツノブ反応で化合物Ｖと脱水結合させて、（保護された）生成物アミンＶＩを製造する。反応は、典型的に、化学量論的量のジエチルアゾジカルボキシレートなどの脱水剤およびホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下において撹拌しながらおよび室温で行われる。反応は、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、ハロゲン化炭化水素、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの何等かの不活性溶媒中で行うことができる。次に、保護されたアミンVIを、当該技術分野において知られているように、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルムまたは二塩化メチレン）などの不活性溶媒中において無機酸またはＴＦＡなどの有機酸を用いて室温で、典型的に約２〜約８時間の反応時間脱保護してアミンVIIを生じることができる。或いは、保護基ＰＧは、炭上パラジウム触媒の存在下の水素を用いる水素化分解によっておよび低級アルコールまたはＤＭＦなどの不活性溶媒中で除去することができる。水素化分解は、典型的に、ほぼ室温〜最大約９０℃で行われる。次に、式VIIを有するアミンを、式VIIIを有するアゾ保護エポキシドで処理して、化合物IIを生成することができる。この反応は、典型的に、式VIIのアミンおよび式VIIIのエポキシドを、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはエタノール、イソプロパノール若しくはブタノールなどの低級アルカノールなどの極性非プロトン性溶媒中において約−１０℃〜約１２５℃の温度で反応させることによって行われる。上の反応の好ましい変更は、Ｎ−（トリアルキルシリル）アセトアミド、例えば、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミドを用いる式ＶＩＩのアミンの前処理を行って、式VIIa （式中、Ｒは、典型的に、低級アルキル基である）を有するシリル化化合物を生成する。この反応は、典型的に、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中において約−１０℃〜約１２５℃の温度でおこなわれる。好ましくは、シリル化は約２５℃でおこなわれ、そしてエポキシドとの反応は約６０℃で達成される。シリル化が完了した後、式 VIIaの化合物を、上記のように式VIIIのエポキシドと反応させて、式IIa を有する中間体を生成する。反応が完了したまたはさもなければ終結させた後、シリル基は、温和な酸または塩基加水分解などによる標準的な手段によって除去することができる。式を有するシリル化誘導体もまた、多くの場合、主要な異性体として製造されるであろうことは留意される。上の異性体はまた、同様の標準的な手段によって脱保護することができる。トリアルキルシリル保護基の除去後、化合物IIは、上の（ａ）で記載のように適当な還元剤を用いる処理によって還元して、分子のテトラゾール部分を対応するピリジルアミンに変換することができる。スキーム２は、式IIIを有する前駆体化合物を用いる式Ｉの化合物の製造を示す。Ｗおよび保護基ＰＧが前に定義の通りである式Ｘを有するエポキシドは、標準条件下において、例えば、低級アルコールなどの極性溶媒を用い且つ還流しながら、典型的に、２〜８時間反応を行って、アミンVIIと反応することができる。好ましい実施態様において、アミンVIIを最初に上記のようにシリル化して、上の式VIIａのシリル化アミン化合物を製造した後、それをエポキシドＸで処理する。スキーム３は、ＹがＯ、ＳまたはＮＨである場合の式IIおよびIIIの両方の中間体にあてはまる式XVIの化合物の製造を示す。アミノアルコールＩＶは、スキーム１にアミノアルコールIVと化合物Ｖとの反応について記載のように、最初に化合物Ｖａと反応することができる。ＸおよびＹが同じである場合、ＹＨ残基は、ブロッキング試薬と予め反応させることによって保護される必要はない。しかしながら、ＸおよびＹが異なる場合、ＹＨ残基を標準的な手段によって、例えば、芳香族または脂肪族カルボン酸と予め反応させることによってＹＨ残基を保護することが好ましい。次に、標準的な手段（例えば、アルカリ加水分解）による脱保護は、以下に記載の化合物XV（ＪＺ）と反応させる前に、本質的にどの点でも行うことができる。次に、化合物VIａ生成物は、化合物VIについてスキーム１で記載のように脱保護されることによって化合物IXを生成することができる。化合物IXは、化合物VIIおよびVIIIの反応についてスキーム１で記載のように、保護されたエポキシドVIIIと反応することができる。次に、化合物XVIは、Ｊがクロロ、ブロモまたはヨードなどの脱離基である化合物XIVおよびXVを反応させることによって製造することができる。化合物XIVについて、ＷがＣＨである場合、アミノ基に結合した「ブロック」残基は保護アゾ基の形であり、融合テトラゾール残基を完成した後、化合物XVIは化合物IIと同様であるということは理解される。または、ＷがＣＨ若しくはＮである場合、「ブロック」残基は、更に、前に「ＰＧ」と定義された慣用的な保護基のいずれでもあることができ、そして構造 XVIは化合物IIIと同様である。どちらの場合も、化合物XIVおよびXVは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはトルエンなどの不活性非プロトン性溶媒中においておよびアルカリ金属水素化物または炭酸塩（例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）などの塩基の存在下で反応することができる。その反応は、典型的に、周囲温度でおよび１〜８時間進行する。スキーム４は、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも一方がＨであり且つＲ⁴およびＲ⁵のもう一方がＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである式XVIのサブセットである化合物XVIａの還元的アミノ化による製造を示す。アミンXVIIおよびケトン（またはＲ⁴がＨである場合はアルデヒド）XVIIIを反応させて、式XVIａの化合物を製造する。この反応は、典型的に、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素および金属触媒、亜鉛および塩酸、または硫化ジメチルボランに続くギ酸での処理などの還元剤の存在下で行われる。それは、概して、約−６０℃〜約５０℃の温度で行われる。この反応に適当な反応不活性溶媒としては、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール）、酢酸、塩素化炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２ジクロロエタン）およびＴＨＦがある。好ましくは、溶媒は１，２−ジクロロエタンであり、温度は約２５℃であり、そして還元剤は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムである。スキーム６は、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも一方がＨである式VII、およびＸがＯまたはＳである式XVIIIの化合物の製造に関する。Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも一方がＨである式VIIの化合物を、スキーム６でVIIｃと称する。単に例示のために、Ｒ⁴を、Ｈ以外の意味を考えることができる可変基として示すが、Ｒ⁵も同様に可変基でありうることは理解されるべきである。式VIIｃおよび式XVIIIの化合物は、それぞれ、スキーム１および２での式IIおよび式III並びにスキーム４での式XVIａの中間体の合成のための出発物質であり、それら中間体は、順次に、式Ｉの化合物を製造するのに用いることができる。スキーム６を論及すると、式VIIｃの化合物は、式XVIIIの化合物の還元的アミノ化によって製造される。還元的アミノ化の条件は、用いられるアミンが、式XV IIのアミンの代わりにそのアンモニアまたは酸付加塩であることを例外として、スキーム４において式XVIIIのケトン（または適宜にアルデヒド）の式XVIａの化合物への変換について上に記載の通りである。化合物XVIIIの化合物は、式XXの化合物で開始して３段階で製造することができる。式XXの化合物は、最初に、式XXを有するエーテル（ＸがＯである場合）またはチオエーテル（ＸがＳである場合）の三臭化ホウ素での処理によって、式XXIを有するチオールまたはフェノールに変換される。前記反応に適当な溶媒は、塩化メチレン、トルエン、クロロホルムまたは四塩化炭素などの無極性非プロトン性溶媒である。好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。反応温度は、三臭化ホウ素との反応の間約−７８℃〜約２０℃であってよい。好ましくは、それは約０℃ である。そのように生成された式XXIを有するチオールまたはフェノールは、式（式中、Ｊは、クロロ、ブロモまたはヨードである）を有する化合物を用いる塩基の存在下での処理によって、式XXIIを有するケタールまたはアセタールに変換される。好ましくは、式XXIのチオールまたはフェノールは、塩基との反応によって最初に陰イオンに変換される。適当な塩基の例としては、水素化ナトリウムおよびカリウムｔ−ブトキシドがある。好ましい塩基は水素化ナトリウム（ＮａＨ）である。前記工程に適当な溶媒の例としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどの極性非プロトン性溶媒がある。好ましくは、溶媒はジメチルホルムアミドである。前記反応の温度は、約−１０℃〜約１００℃の範囲である。好ましくは、温度は３０℃である。そのように生成された式XXIIを有するケタールまたはアセタールは、酸との反応によって、式XVIIIを有する対応する化合物に変換される。典型的に、この反応は、約１０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。前記工程に適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸および硫酸である。好ましくは、酸は塩酸である。前記工程に適当な溶媒としては、アセトンおよび／または水などの極性溶媒がある。好ましくは、溶媒はアセトンである。スキーム７は、Ｘが直接結合であり、そしてＲ⁴およびＲ⁵の少なくとも一方がＨであり、Ｒ⁴およびＲ⁵の残りのメンバーがＨまたは（Ｃ¹−Ｃ⁶）アルキルである式VIIｃおよび式XVIIIの化合物の製造に関する。再度、一つの可変の意味Ｒ⁴ は、例示のために示されている。式VIIｃおよび式XVIIIの化合物は、スキーム１、２および４で示されたように、本発明において有用な対応する中間体の合成の出発物質である。Ｘが直接結合である式XVIIIの化合物は、スキーム４の工程にしたがって、式X VIａの中間体を生成するのに用いることができる。Ｘが直接結合である式VIIｃの化合物は、スキーム１および２の工程にしたがって、式Ｉの対応する化合物を生成するのに用いることができる。スキーム７（Ｘは直接結合である）を論及すると、式XVIIIの化合物は、スキーム６について上記のようにアンモニアを用いる式XVIIIの化合物の還元的アミノ化によって式VIIｃの化合物に変換することができる。式XVIIIの化合物は、酢酸パラジウウム（II）およびトリ−ｏ−トリルホスフィンの存在下で式Ｒ⁴ＣＯＣＨ₂Ｓｎ（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）₃を有するスズ試薬を用いる式XXIIIの化合物の処理によって、式XXIIIの対応する化合物から製造することができる。スズ試薬Ｒ⁴ＣＯＣＨ₂Ｓｎ（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）₃は、トリブチルスズメトキシドと式を有する化合物との反応によって生成される。前記工程に適当な溶媒としては、トルエン、ベンゼンおよびヘキサンなどの無極性溶媒がある。好ましくは、溶媒はトルエンである。前記工程の温度は、概して、約１０℃〜約１５０℃の範囲であり、好ましくは、約９５℃である。スキーム８は、式VIIIのエポキシドの製造に関し、それは、式IIの中間体、そして順次に、ＷがＣＨであり式Ｉの化合物を製造するのに用いられる。その製造は、概して、米国特許第4,358,455号および第5,019,578号明細書で記載された方法にしたがう。式XXIVを有するケトンは、一般的な鉱酸のいずれか（例えば、ＨＣｌ）のような酸の存在下においてアジ化ナトリウムを用いて水性アルコールなどのプロトン性溶媒中で還流しながら処理して、式XXVを有するテトラゾールを生成することができる。次に、テトラゾールXXVは、好ましくは、臭素などのハロゲン化剤で処理して、Ｊがブロモ基などの脱離基である式XXVIを有する対応する化合物を生成することができる。臭素化は、標準条件下で、例えば、ＨＢｒで飽和した氷酢酸溶媒中で行うことができる。概して、その反応は、冷却（例えば、氷浴）条件下で行われる。次に、式XXVIの化合物は、標準条件下において、例えば、化合物XXVIを穏やかな還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム）を用いてＴＨＦなどの不活性溶媒中において室温で処理した後、アルコールなどのプロトン性溶媒中においてアルカリ金属水酸化物などの塩基で処理することによって、対応するオキシランVIIIに変換することができる。（Ｒ）−アルピン（alpine）ボランなどの立体特異的還元剤は、オキシランのＳ異性体をほどんど含まないＲ異性体を製造するのに用いることができる。スキーム９は、Ｒ¹および／またはＲ²がＨ以外である式Ｉの化合物の合成を示す。Ｌが第一または第二アミンで置換できるＦまたはＣｌなどの基である式XXVI Iを有するケトンを、臭素などのハロゲン化剤で最初に処理して、Ｊがブロモ基などの脱離基である式XXVIIIを有する対応する化合物を生成する。臭素化は、標準条件下で、例えば、テトラゾールXXVの化合物XXVIへの変換についてスキーム８で記載のように行うことができる。次に、式XXVIIIの化合物を、スキーム８で更に記載された標準法によって、対応するオキシランXXIXに変換することができる。次に、オキシランXXIXを、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中において、典型的に−１０℃〜１２５℃の範囲の温度で式VIIの化合物と直接的に反応させることによって、式XXXを有する化合物を生成することができる。式XXXを有する中間体は、低級アルコール中において還流しながら（または、例えば、アミンが気体である場合は加圧下で）、式ＨＮＲ¹Ｒ²を有するアミンと反応して、式Ｉを有する対応する化合物を生成することができる。当業者に知られている慣用的な精製および分離方法および／または技術は、本発明の化合物を単離するのに用いることができる。このような技術としては、クロマトグラフィーの全種類（ＨＰＬＣ、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー）、再結晶および示差（液−液）抽出技術がある。式Ｉの化合物のいくつか、例えば、遊離カルボン酸官能性を有するものは、その遊離酸の形を、補助溶媒中において通常１当量の適当な塩基と反応させることによって、薬学的に許容しうる陽イオン塩を生成する。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジェタノールアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。その塩は、濃縮乾固によってまたは非溶媒の添加によって単離される。多くの場合、塩は、好ましくは、所望の陽イオン塩が沈殿する溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて、、酸の溶液を、陽イオンの別個の塩の溶液（エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシウム）と混合することによって製造されるし、またはさもなければ、濃縮および／または非溶媒の添加によって単離されうる。本発明の化合物の酸付加塩は、その塩基の形を適当な酸と反応させることによって容易に製造される。その塩が、一塩基酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素型（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）または三塩基酸の二水素型（例えば、リン酸二水素塩、クエン酸塩）を有する場合、少なくとも１モル当量、そして通常はモル過剰の酸を用いる。しかしながら、硫酸塩、半コハク酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩などの塩が望まれる場合、概して、適当なおよび正確な化学当量の酸が用いられるであろう。通常、遊離塩基および酸は、所望の塩が沈殿する補助溶媒中で混合され、またはさもなければ、濃縮および／または非溶媒の添加によって単離されうる。本発明のアミノ酸プロドラッグは、式Ｉの化合物の遊離アミノ基またはカルボキシル基を、アミノ酸またはポリペプチド、例えば、ジペプチドの鎖と結合させる慣用的なペプチドカップリング反応によって製造することができる。そのカップリング反応は、概して、約−３０℃〜約８０℃、好ましくは、約０℃〜約２５ ℃の温度で行われる。通常、ジシクロヘキシルカルボジイミドとヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ´−エチルカルボジイミドとＨＢＴ、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾールとＨＢＴ、またはジエチルホスホリルシアニドなどの適当なカップリング試薬が存在する。反応は、概して、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは水などの不活性溶媒、または２種類若しくはそれ以上のこのような溶媒の混合物中で行われる。本発明のエステル、炭酸塩またはカルバミン酸塩プロドラッグは、式Ｉの化合物の遊離ヒドロキシル基またはアミノ基と、塩化アセチルまたはクロロギ酸エチルなどの分子を含有する活性カルボニルとの反応によって製造することができる。反応は、そのままで、または塩化メチレンなどの反応不活性溶媒の存在下において約−７８℃〜約１００℃の温度で行うことができる。アルコールはまた、ルイス酸の存在下において塩化シアンと反応してカルバミン酸塩を生成することができる。第二アミンおよびそのβ−ヒドロキシが一緒になって、式を有する基を形成するプロドラッグは、米国特許第4,593,023号明細書、1984年７月21日公開の欧州特許出願第170,135A号明細書および米国特許第4,607,033号明細書で記載されたのと同様の方法によって生成される。本明細書中で前に開示された症状、障害および／または疾患のいずれかを治療する場合、納得のいく結果は、概して、式Ｉを有する化合物、それらのプロドラッグまたは薬学的に許容しうる塩（以下、活性成分または化合物とも称する）を、ヒトを含めた哺乳動物に対して経口かまたは非経口経路によって投与する場合に得られる。経口経路による投与は好ましく、より好都合であり、そして注射で起こりうる痛みおよび刺激を回避する。しかしながら、疾患または他の異常などによって患者が薬剤を飲み込むことができないかまたは経口投与後の吸収が損なわれる場合、薬物を非経口投与することは不可欠である。どちらの経路によっても、投与量は、１回量でかまたは分割量として投与される約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲内である。しかしながら、治療される個々の対象に最適な投与量は、治療責任者によって決定され、概して、より少ない用量を最初に投与した後に増量して、最も適当な投与量を決定するであろう。これは、用いられる具体的な化合物によっておよび治療される対象で異なるであろう。本発明の化合物は、薬学的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に用いられる。適当な薬学的に許容しうる担体としては、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水性または有機溶液がある。活性化合物は、このような薬剤組成物中に、上記の範囲内で所望の投与量を与えるのに充分な量で存在するであろう。したがって、経口投与用には、化合物を適当な固体または液状担体または希釈剤と組合わせて、カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤等を形成することができる。薬剤組成物は、所望ならば、着香剤、甘味料、賦形剤等の追加成分を含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤等はまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤を含むことができる。単位剤形がカプセルである場合、それは、上の種類の材料に加えて、脂肪油などの液状担体を含むことができる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは用量単位の物理的形態を変更するように存在しうる。例えば、錠剤は、セラック、砂糖または両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素並びにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの着香剤を含むことができる。これらの活性化合物も、非経口投与することができる。非経口投与用には、化合物を、滅菌水性または有機基剤と混合して、注射用水剤若しくは懸濁剤を形成することができる。これら活性化合物の水剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合された水中で製造することができる。分散剤もまた、ゴマ油またはピーナッツ油、エタノール、水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、植物油、Ｎ−メチルグルカミン、ポリビニルピロリドンおよびその油中混合物、並びに化合物の水溶性の薬学的に許容しうる塩の水性溶液中で製造することができる。貯蔵および使用の通常の条件下において、これらの製剤は、微生物の増殖を妨げる保存剤を含有する。次に、この方法で製造された注射用水剤を、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与することができ、筋肉内投与はヒトにおいて好ましい非経口経路である。注射使用に適当な薬剤剤形としては、滅菌水性液剤または分散剤および滅菌注射用水剤または分散剤の即席製造用の滅菌散剤がある。いずれの場合にも、その剤形は滅菌されるべきであり且つ容易に注入できる程度に流動性であるべきである。それは、製造および貯蔵の条件下において安定であるべきであり且つ細菌および真菌などの微生物の汚染作用から防護されるべきである。用いられる活性成分の有効量は、用いられる具体的な化合物、投与方式、治療される症状および治療される症状の重症度に応じて変化しうる。体脂肪を減少させるそれらの作用（脂肪分解）の結果として、本発明の化合物は、家禽並びにブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギなどの有蹄類動物を含めた食用動物において脂肪のない肉の蓄積を増加させるおよび／または脂肪のない肉対脂肪比率を改善するのに有用である。式Ｉの化合物は、更に、肥満した家庭用ペット、例えば、イヌおよびネコなどの愛玩動物の治療に用いることができる。式Ｉの化合物の投与は、経口でまたは非経口で、例えば、注射によって行うことができる。式Ｉの化合物の量は、有効量が与えられるように投与され、概して、動物に対して経口投与される場合、通常は０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である１日用量である。好都合に、投薬は飲料水中で行うことができるので、薬剤の治療的用量は、毎日の給水で摂取される。薬剤は、好ましくは液状水溶性濃厚物（水溶性塩の水性溶液など）の形で飲料水中に直接的に計量することができる。好都合に、活性成分はまた、そのままでかまたはプレミックス若しくは濃厚物とも称される動物用飼料添加物の形で飼料に直接的に加えることができる。治療薬の担体中プレミックスまたは濃厚物は、飼料中に薬剤を包含させるためにより一般的に用いられる。適当な担体は、水、アルファルファ粉、ダイズ粉、綿実油かす、亜麻仁油かす、トウモロコシ穂軸粉およびトウモロコシ粉などの各種ひきわり粉、糖蜜、尿素、骨粉、並びに家禽飼料に一般的に用いられるような鉱物配合物などの所望通りの液体または固体である。特に有効な担体は、それぞれの動物飼料そのもの、すなわち、そのような飼料の少量部分である。担体は、プレミックスが配合される最終飼料中での活性物質の均一な分布を容易にする。化合物がプレミックス中に、そして引き続き飼料中に完全に混合されることは重要である。この点で、薬剤は、ダイズ油、トウモロコシ油、綿実油等の適当な油状ビヒクル中にまたは揮発性有機溶媒中に分散させまたは溶解させた後に、担体と配合することができる。最終飼料中の薬剤の量は、適当な割合のプレミックスを飼料と配合することによって調整して所望の濃度の治療薬を得ることができるので、濃厚物中の活性物質の割合は広く変化しうるということは理解されるであろう。高効力濃厚物は、飼料製造者によって、ダイズ油かすおよび上記の他のひきわり粉などのタンパク質担体と一緒に配合されて、動物に対して直接的に供給するのに適している濃厚添加物を製造することができる。このような場合、動物は、普通の飼料を消費することができる。或いは、このような濃厚添加物を飼料に直接的に加えて、治療的有効量の本発明による化合物を含有する栄養的に平均のとれた最終飼料を製造することができる。それら混合物は、確実に均一になるようにＶ形ブレンダー中などで標準法によって完全に配合される。添加物を飼料の表面仕上げ材料として用いる場合、それは同様に、仕上げ処理された飼料の表面上の活性物質の分布を確実に均一にするのに役立つ。脂肪のない肉の蓄積を増加させ且つ脂肪のない肉対脂肪比率を改善するのに有効な飲料水および飼料は、概して、本発明の化合物を、飼料または水中で約１０^-3 〜５００ｐｐｍの化合物を与えるのに充分な量の動物用飼料と混合することによって製造される。好ましい投薬されたブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ用飼料は、概して、飼料１トンにつき活性成分１〜４００グラムを含み、これらの動物に最適な量は、通常、飼料１トンにつき約５０〜３００グラムである。好ましい家禽および家庭用ペットの飼料は、通常、飼料１トンにつき活性成分約１〜４００グラム、好ましくは、１０〜４００グラムを含む。動物に非経口投与するために、本発明の化合物はペーストまたはペレットの形で製造されうるし且つ植込錠として、通常、脂肪のない肉の蓄積の増加および脂肪のない肉対脂肪比率の改善が求められる動物の頭部または耳の皮下に投与されうる。概して、非経口投与は、活性成分０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日を動物に与えるのに充分な量の本発明の化合物の注射を行う。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭用ペットに好ましい用量は、活性成分０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲内である。ペースト製剤は、活性化合物を、ピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油等の薬学的に許容しうる油中に分散させることによって製造することができる。有効量の本発明の化合物を含有するペレットは、本発明の化合物を、カーボワックス、カルナバロウ等の希釈剤と混合することによって製造することができ、そしてステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムなどの滑沢剤を加えて、ペレット成形工程を改善することができる。当然ながら、２個以上のペレットを動物に対して投与して、所望の脂肪のない肉の蓄積の増加および脂肪のない肉対脂肪比率の改善を提供する所望の用量水準に達しさせることができることは理解される。更に、植込錠は、動物体内で適切な薬物濃度を維持するために、動物の治療期間中に定期的に行うことができることも判っている。本発明は、いくつかの好都合な獣医学的特徴を有する。脂肪のない肉を増加させ且つペット動物から望ましくない脂肪を除去することを望むペット所有者または獣医のために、本発明は、これを達成できる手段を提供する。家禽およびブタの飼養者にとって、本発明の方法を用いることは、食肉産業においてより高価格になる脂肪のない動物をもたらす。本発明の化合物は、次の手順にしたがって低血糖活性について試験することができる。５〜８週令の C57BL/6J-ob/ob マウス（ジャクソン・ラボラトリー（Jackson Laboratory），バー・ハーバー，メーン）を、標準的な動物管理実施下においてケージごとに５匹収容する。１週間の順応期間後、被験動物の体重を測定し、そして何等かの処置をする前に、眼出血によって血液２５マイクロリットルを採取する。血液試料を、２％ヘパリンナトリウム含有食塩水で速やかに１：５に希釈し、そしてグルコース分析用に氷上で保持する。次に、動物を５匹／ケージの群に再度グループ分けして、それらグループの平均グルコース値が同様であるようにし、試験薬物（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ）、エングリタゾン若しくはシグリタゾンなどの正対照（５０ｍｇ／ｋｇ，経口）（米国特許第4,467,902号明細書；ソーダ（Sohda）ら，Chem.Pharm.Bull.，32巻，4460-4465頁，1984年）またはビヒクルを５日間毎日投与する。薬物は全て、０．２５％ｗ／ｖメチルセルロースから成るビヒクル中で経口強制飼養によって投与される。５日目に、被験動物を再度体重測定し、そして血中グルコース濃度用に（眼経路によって）採血する。新たに集められた試料を、室温において１０，０００ｘｇで２分間遠心分離する。上澄みのグルコースについて、例えば、ABA 200 Bichromatic Analyzer^TM1 で、A-gent^TMグルコースＵＶ試薬システム²（ヘキソキナーゼ法）を用い、２０、６０および１００ｍｇ／ｄｌの標準を用いて分析する。次に、血漿中グルコースを、等式血漿中グルコース（ｍｇ／ｄｌ）＝試料値ｘ５ｘ１．６７＝８．３５ｘ試料値 ¹ アボット・ラボラトリーズ・ダイアグノスティクス・ディビジョン（abbott Laboratories,Diagnostics Division），820 ミッション・ストリート，サウス・パサデナ，ＣＡ 91030 の登録商標。² リヒテリッヒ（Richterrich）およびダウワルダー（Dauwalder），Schweizer ische Medizinische Wochenschrift,101,860(1971)の変法。（式中、５は希釈率であり且つ１．６７は血漿ヘマトクリット調整（ヘマトクリットは４０％であると仮定する）である）によって計算する。ビヒクルを投与された動物は、実質的に未変化の高血糖グルコース濃度（例えば、２５０ｍｇ／ｄｌ）を維持するが、正対照動物は、低下したグルコース濃度（例えば、１３０ｍｇ／ｄｌ）を有する。試験化合物のグルコース低下活性は、グルコース正規化％によって表わされる。例えば、正対照と同様であるグルコース濃度は１００％と表わされる。 β₂−およびβ₁−受容体にまさるβ₃−受容体に対する化合物の選択性は、次の手順を用いて確認することができる。 in vitro 選択性は、チャイニーズハムスター卵巣細胞におけるサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）蓄積の測定によって確認することができる。ヒトβ₁−、β₂−またはβ₃−受容体の遺伝子で独特にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣細胞を、１０％ウシ胎児血清、ジェネティシン（Gene ticin）５００μｇ／ｍｌ、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌおよび菌叢２５０ｎｇ／ｍｌを含有するHam′s F12 培地中で密集するまで増殖させる。化合物を、ＤＭＳＯ（０．１％ＤＭＳＯ，最終濃度）中で１０ｍＭ原液として調製し、Ham′s F12 培地中で希釈し、そして細胞に対して１０^-10〜１０^-5Ｍで、ホスホジエステラーゼ活性を阻害する１０^-3Ｍイソブチルメチルキサンチンと一緒に加える。次に、培地および細胞を３７℃で５分間インキュベートする。この時間の終りに、培地を吸引し、そして細胞を０．０１ＮＨＣｌ中で溶解させる。次に、ｃＡＭＰの細胞含量を、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって、ニュー・イングランド・ヌクレア（New England Nuclea r）製キットを用いて測定することができる。ｃＡＭＰの細胞含量とβ₁−、β₂ −またはβ₃−受容体のアゴニズムとの間には直接的相関関係がある。非選択的アドレナリン作動性アゴニストであるノルエピネフリンは、正対照として１０^-5 Ｍで含まれる。データは、基礎量を越える倍増量として表わされる。 in vivo 効力は、雄スプラグー・ドーリー（Sprague-Dawley）ラットでの酸素消費量および歩行活性の測定によって確認することができる。全動物酸素消費量は、開放回路間接熱量計（Oxymax^TM，コロンブス・インスツルメンツ（Columbus Instruments））を用いて測定することができる。Oxymax ガスセンサーは、それぞれの実験の前に、窒素（Ｎ₂）ガスおよびガス混合物（０．５％二酸化炭素（ＣＯ₂）、２０．５％酸素（Ｏ₂）、７９％Ｎ₂；リンデ・スペシャルティー（L inde Specialty）ガス）で検量される。ラット（雄，スプラグー・ドーリー，体重３００〜３８０ｇ）を、熱量計の密閉室（４３ｘ４３ｘ１０ｃｍ）中に入れ、その室を活性モニター中に入れる。その室を通る空気流速を、１．６〜１．７１／分で設定する。Oxymax 熱量計ソフトウェアは、室を通る空気の流速並びに入口および出口での酸素含量の差に基づいて酸素消費量（ｍｌ／ｋｇ／時）を算出する。活性モニターは、各軸上に１インチ間隔で１５本の赤外光線を有し；歩行活性は、２本の連続ビームが遮断される場合に記録され（同一ビームの反復遮断は登録されない）、そして結果は計数として記録される。基礎酸素消費量および歩行活性は、１０分毎に２．５〜３時間測定することができる。基礎時間の終りに、室を開放し、そして試験化合物（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ，水または他の適当なビヒクル中で調製された）または等容量のビヒクルを経口強制飼養によって投与する。酸素消費量および歩行活性は投与後１０分毎に更に３時間測定することができる。酸素消費量の変化パーセントは、２．５時間の投与後値を平均し、そして基礎酸素消費量（最初の１時間を除く投与前値の平均）で割ることによって計算することができる。歩行活性が計数１００を越える期間中に得られた酸素消費量値は、計算から除外される。したがって、それら値は、静止酸素消費量の変化％を表わす。 β₁−およびβ₂−アドレナリン作動性受容体に対する in vivo 選択性は、意識のあるカテーテル挿入されたラット（雄，スプラグー・ドーリー，体重３００〜３８０ｇ）で集められた心拍数、血圧および血漿カリウム濃度の測定値によって確認することができる。カテーテルを挿入するために、ラットをペントバルビタール（５０〜６０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔し、そしてその左頸動脈にＰＥ５０管でカニューレ挿入する。カテーテルを皮下にさし込み、頸部背面で露出させ、ヘパリン処理した食塩水中のポリビニルピロリドンの溶液を満たし、火炎密封し、そしてテーピングする。実験は、外科手術後７日目に行われる。実験当日に、カテーテルのテープを剥がし、そして食塩水をかけて洗う。少なくとも３０分後、カテーテルを圧力変換器に連結することによって心拍数および血圧の基礎値を測定し、その結果をグラス（Grass）７型ポリグラフで記録し、そして基礎血液試料（０．５ｍｌ）を動脈カテーテルから得る。基礎値を得た後、試験化合物またはビヒクルを経口強制飼養によって投与し、そして血圧（β₂活性の目安）および心拍数（β₁活性の目安）測定値を１５分、３０分、４５分および６０分に得、そしてカリウム測定（β₂）用の血液試料を３０分および６０分に得る。非選択的β−アゴニストであるイソプロテルノールは、（食塩水ビヒクル中で皮下注射される）０．００１〜１ｍｇ／ｋｇの用量で正対照として試験することができる。血漿カリウムは、火炎分光測光法によって測定される。変化を測定するために、基礎値を投与後値の平均から差し引く。式Ｉの化合物はまた、腸管運動を低下させる作用を有し、したがって、刺激性腸症候群、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎、（Ｈ．ピロリによって引き起こされるものを含む）、腸潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む）および胃腸潰瘍などの種々の胃腸障害の治療を助けるものとして有用である。非括約筋の平滑筋収縮の運動は、β₃−アドレンリン作動性受容体での活性によって媒介されると提案されている。β₁−およびβ₂−受容体でほとんど活性でないβ₃特異的アゴニストの利用可能性は、同時の心臓血管作用を伴うことなく、腸管運動の薬理学的制御を助けるであろう。腸管運動障害の治療または予防のための式Ｉの化合物の in vivo 活性は、次の手順にしたがって測定することができる。１８時間絶食した雄のスプラグー・ドーリー由来の（ＣＤ）ラット（１７５〜２２５グラム）に、化合物またはビヒクル（蒸留水）０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを経口投与する。化合物を投与して３０分後に、そのラットに、約２０，０００ｃｐｍの⁵¹Ｃｒ（比活性３５０ｍＣｉ／ｍｇＣｒ）を含有する０．９％食塩水中のクロム酸ナトリウムの溶液０．２５ｍｌを経口投与する。２０分後、ラットを屠殺した後、胃食道、幽門および回盲移行部を結紮し、そして胃および小腸を取出す。次に、小腸を１０等分の長さに分割し、そして胃および各長さの小腸の放射能についてγカウンターで検定する。次に、胃が空になった速度を、それぞれのラットについて、腸管および胃の全体に相対する腸管での放射能の量を比較することによって測定することができる。更に続いて、放射性マーカーの分布の幾何学的中心を、胃および腸管を介する全通過速度の尺度として用いる。その幾何学的中心は、各切片での⁵¹Ｃｒの分数に切片番号を掛けた積を合計することによって計算される。すなわち、幾何学的中心＝Σ（（切片ごとの⁵¹Ｃｒの分数）ｘ（切片番号））。これらの計算のために、胃は切片番号０として、そして１０個の腸切片は番号１〜１０とすることができる。したがって、幾何学的中心０．０は、⁵¹Ｃｒの全添加量が胃の中に残っていたことを示すと考えられる。二つの実験からのデータはプールすることができ、そして統計的評価は、デュネット（Dunnett′s）多重比較試験を用いて行うことができる。或いは、８匹の群において、一晩絶食した雄のスプラグー・ドーリー（ＣＤ）ラット（１７５〜２２５グラム）をメトキシフルランで麻酔することができる。次に、小さく腹部切開を行い、そして幽門を結紮する。結紮直後に、化合物の溶液またはビヒクル（蒸留水）を十二指腸の近位に注射する。用いられる薬物の用量は、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇであるべきである。次に、切開部を閉じることができ、そしてラットを麻酔から回復させることができる。結紮して２時間後にラットを屠殺し、そしてその胃液を採取し且つ遠心分離によって透明にする。分泌物の全容量は重量で測定することができ、そして酸性度は、自動滴定装置（Ra diometerTTT85）を用いて、０．１ＮＮａＯＨでｐＨ７．０までの滴定によって測定することができる。次に、二つの実験からのデータをプールする。抗分泌性ヒスタミンＨ₂−受容体アンタゴニストであるシメチジン１０ｍｇ／ｋｇで処置されたラットの群は、それぞれの実験において正対照として包含されうる。統計的評価は、スチューデントｔ検定を用いて行うことができる。単離されたモルモット回腸からの収縮した回腸の弛緩についての in vitro 活性は、次の手順にしたがって測定することができる。モルモット回腸の新鮮な単離切片（約１．５ｃｍ長さ）を、タイロード（Tyrode′s）生理学的塩溶液が入っている組織浴中に３０℃で固定し、そしてＯ₂：ＣＯ₂（９５％：５％）を絶えず通気する。次に、組織を、安定なベースラインを達成するために、４．０ｇの張力下で６０〜９０分間平衡させる。次に、浴に対してヒスタミンを累積方式において１ｎＭ〜１０μＭの濃度で加える。ヒスタミンをそれぞれ加えた後に生じた最大張力は、グラス・フィジオグラフ（Grass Physiograph）で記録される。次に、組織をタイロード液で数回洗浄し、基礎張力を４．０グラムに再調整することができ、そして続いて安定なベースラインが再度得られる。次に、それぞれの組織を単一濃度の試験化合物（１ｎＭ〜１０μＭの範囲）またはビヒクルに対して暴露することができ、そして３０分間の平衡時間後、ヒスタミン用量反応曲線を繰り返すことができる。多重実験からの結果を、対照組織の最大反応に対して標準化し（０〜１００％）、そして薬物の不存在下および存在下におけるヒスタミン濃度の対数に対する最大張力パーセントとしてプロットする。式Ｉの化合物は、次の手順にしたがって、in vivo での抗うつ活性について評価することができる。体重２０〜２５ｇの雄ＣＤ１マウスおよび体重２００〜２５０ｇのスプラグー・ドーリーラットは、チャールズ・リバー（Charles River），米国から入手することができる。式Ｉの化合物を水中に溶解させる。それら化合物は、マウスに対して１０ｍｌｋｇ^-1の容量で、そしてラットに対しては２ｍｌｋｇ^-1の容量で投与できる。対照動物にはビヒクルを与える。次のパラメーターに関する正の試験結果は、抗うつ活性を示す。Ｉ．レセルピンによって引き起こされる低体温の拮抗作用：マウスにレセルピンを与える（２．５ｍｇｋｇ^-1，腹腔内，１％クエン酸中に溶解させた）。それらの直腸温度は、３．５時間後に測定することができる。次に、マウスを別々の群に分けて、各群が同様の平均直腸温度になるようにすることができる。半時間後（すなわち、レセルピンから４時間後）、マウスにビヒクルまたは試験薬物を与える。直腸温度を９０分後（すなわち、レセルピンの注射から５時間３０分後）に再度測定することができる（ブーリン（Bourin）ら， The Value of the Reserpine Test in Psychopharmacology,Arzneim.Forsch.33, 1173,(1983)）。 II．アポモルフィンによって引き起こされる低体温の拮抗作用：マウスを別々のケージに入れてから半時間後に、それらの直腸温度を記録する。被験動物は、各群が同様の平均直腸温度になるように配分されるべきである。アポモルフィン（１６ｍｇｋｇ^-1，皮下）は、試験薬物またはそのビヒクルから３０分後に与えることができる。直腸温度は、アポモルフィン処置の３０分後に再度測定することができる（プエチ（Puech）ら，Antagonism of Hypothermia A nd Behavioural Response To Apomorphine;A Simple,Rapid And Discriminating Test For Screening Antidepressants And Neuroleptics,Psychopharmacology 75,84,(1981)）。 III．学習された無力行動に対する作用：この試験は、基本的にはジラル（Giral）ら，Reversal Of Helpless Behavior In Rats By Putative 5-HT_1AAgonists.Biol.Psychiat.23,237.(1988)によって記載されたように行われる。Plexiglass（登録商標）壁および蓋を備えた室（２０Ｘ１０Ｘ１０ｃｍ）中に入れられた雄の白子スプラグー・ドーリーラットに、電気フットショックを与える。その床はステンレス鋼製格子（１．５ｃｍメッシュ）から成る。定電流ショッカーは、６０種類のスクランブルにされたランダムな逃れられないショックとして（１５秒間，０．８ｍＡ，毎６０＋１５秒）格子床に与えられる。次に、対照ラットを同一室内に１時間入れるが、ショックは与えない。予め準備された試験を全て、１日目の午前９時〜午前１１時に行う。回避（avoidance）訓練は、逃亡（escape）欠如を評価するために、Plexiglass（登録商標）壁および１．０ｃｍ間隔のステンレス鋼製ロッドから成る床を備えた自動二方向シャトルボックス（６０Ｘ２１Ｘ３０ｃｍ）中において、逃れられないショック後４８時間（３日目）に開始される。それぞれのシャトルボックスは、ステンレス鋼製隔壁によって等寸法の２室に分けられ、７ｃｍＸ７ｃｍの空間によって隣の室へ出入りできるゲートを有する。シャトルボックス期間は、連続して３日間（３日目、４日目および５日目）行われる。被験動物を別々にシャトルボックス中に入れ、そしてその環境に５分間慣らした後（最初の期間だけ）、試験を３０回行う。試験間隔は３０秒間であるべきである。条件付き刺激として用いられる光信号は、各試験の最初の３秒間与えられる。この「条件付き刺激のみ」の間にボックスのもう一方の室へとゲートを抜けることで（回避反応と称する）、ラットはショックを免れることができる。電気フットショック（０．８ｍＡ）を加えた条件付き刺激の期間は、回避反応が起こらない場合に与えられることができる。ショック期間を加えたこの条件付き刺激の間にもう一方の室へとゲートを抜けることを、逃亡反応と称する。ショックを加えた３秒間の条件付き刺激の間に逃亡反応が存在しないことは、逃亡失敗と考えるべきである。ラット（ｎ＝１０匹／群）は、次のプロトコルの一つにしたがって無作為に処置されるべきである。対照試料は、ショックを与えられないし且つビヒクルを与えられる；逃れられないショックを与えられる実験動物は、ビヒクルまたは薬物で毎日処置される。被験動物は、連続して５日間にわたって、すなわち、１日目にショック前処置の６時間後、続いて朝に半量（シャトルボックス期間の３０分前）および午後に半量（５日目を除く）の１日２回経口処置されるべきである。統計的分析は、逃亡失敗の平均数について、分散の二方分析（対象Ｘ期間）に続いてデュネット試験を用いて行うことができる。式Ｉの化合物はまた、気管支弛緩および増加した毛様体運動の作用を有し、したがって、喘息および閉塞性肺疾患などの気道炎症性疾患の治療に有用でありうる。気道炎症性疾患の治療に関する化合物の in vitro 活性は、次の手順にしたがって、モルモット気管支リング弛緩の測定によって確認することができる。モルモットの主要な気管支リングは、ウレタン（１．２５ｇｋｇ^-1，腹腔内）で麻酔された両性の３色モルモット（２５０〜３５０ｇ）から得られ、そして９５％Ｏ₂：５％ＣＯ₂を通気された３７℃のクレブス溶液中に２．０ｇの初期張力下で懸濁される。約１時間の平衡後、モルモット気管支リングをアセチルコリン（１０^-3Ｍ）で収縮させ、そしてテオフィリン（３ｘ１０^-3Ｍ）で最大弛緩まで弛緩させた後、それらをクレブス溶液で１５分ごとに洗浄しながら、更に６０分間平衡させる。張力の変化は、歪ゲージおよび増幅器を用いて等尺測定され、そして記録計で表示される。クレブス溶液の組成は（ｍＭ）、ＮａＣｌ１１８．０，ＫＣｌ５．４，ＣａＣｌ₂ ２．５，ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２，ＭｇＳＯ₄ １．２，ＮａＨＣＯ₃ ２５．０およびグルコース１１．７である。静止張力に対する試験化合物の作用を調べるために、試験化合物（１０^-9〜１０^-6Ｍ）を、プラトーに達するまで１０〜２０分ごとに加えることによって累積濃度−反応曲線を得る。化合物の弛緩作用は、テオフィリン（３ｘ１０^-3Ｍ）によって引き起こされた最大弛緩の百分率として表わされる。前立腺疾患に関する式Ｉの化合物の in vitro 活性は、次の手順にしたがって測定することができる。ジエチルエーテルで麻酔された雄のスプラグー・ドーリーラット（３００〜４００ｇ）の腹側前立腺を速やかに切取り、そして酸素添加されたグレブス溶液中に入れる。この緩衝液中において室温で維持しながら、付着した脂肪および結合組織を除去する。次に、その前立腺を、３７℃まで加温されたクレブス溶液が入っている１０ｍｌ臓器浴中に懸濁させ、そして９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂の混合物を通気する。クレブス溶液の組成は、１１８．４ｍＭＮａＣｌ，４．７ｍＭＫＣｌ，１．２ｍＭＭｇＳＯ₄，２．５ｍＭＣａＣｌ₂，１１．１ｍＭデキストロース，２５．０ｍＭＮａＨＣＯ₃および１．２ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄であり、蒸留し且つ脱ミネラルした水中に溶解される。組織を等尺性力置換変換器に連結し、そして等尺性収縮を０．５ｇの負荷張力下で記録する。平衡は、試験化合物を加える前に１時間または２時間行われる。最大に近い収縮は、一定の反応が得られるまで１ｘ１０^-6Ｍフェニレフリンの反復濃度によって最初に引き起こされる。対照および試験化合物処置実験は、種々の標品で行われる。フェニレフリンまたはアセチルコリン（１０^-9〜１０^-4Ｍ）の濃度を蓄積する濃度−反応曲線を決定する。試験化合物に関して、フェニレフリンまたはアセチルコリンに対する濃度反応曲線は、βアゴニストの存在下で決定される。試験化合物の in vitro 活性は、更に、ヒト前立腺での特異な効力について次の通り測定することができる。前立腺組織検体は、開放前立腺除去術を受けている症候性ＢＰＨの患者から得られる。単離されたヒト前立腺組織を、５〜８片のストリップに切断する（各ストリップの幅３ｍｍ、厚み３ｍｍおよび長さ１５ｍｍ）。それらストリップを、次の組成（ｍＭ）、すなわち、ＮａＣｌ１１２，ＫＣｌ５．９，ＭｇＣｌ₂ １．２，ＣａＣｌ₂ ２，ＮａＨＣＯ₃ ２５，ＮａＨＰＯ₄ １．２，グルコース１１．５を有するクレブス・ヘンゼライト溶液２０ｍｌが入っている臓器浴中に垂直に固定する。その基剤を３７℃およびｐＨ７．４で維持し、そして９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂から成る気体混合物で平衡させる。０．５ｇの静止張力を加え、そして反応を、力置換変換器を介して等尺によって記録する。標品は、実験を開始する前に９０分間平衡にされる。フェニレフリンまたはアセチルコリン（１０^-9〜１０^-4Ｍ）に関する濃度−反応曲線は、浴用基剤に対して薬物を累積方式で直接的に加えることによって決定される。試験化合物に関して、前立腺ストリップを化合物（１または１０μＭ）の存在下において前もって３０分間インキュベートした後、フェニレフリンまたはアセチルコリンを基剤に対して累積方式で加えて、試験化合物の存在下の濃度 −反応曲線に対して得る。式Ｉの化合物は、トリグリセリド濃度およびコレステロール濃度を低下させ且つ高密度リポタンパク質濃度を上昇させ、したがって、このような低下（および上昇）が有益であると考えられる医学的症状と戦うのに有効である。したがって、それらは、冠状動脈、脳血管動脈および末梢動脈などのアテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患並びに関連症状の治療に加えて、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症および低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）濃度の症状の治療において用いることができる。活性化合物は、アテローム性動脈硬化症および関連症状の治療において用いるための既知の他の活性成分、例えば、クロフィブレート、ベザフィブレート（be zafibrate）およびジェムフィブロジル（gemfibrozil）などのフィブレート；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などのコレステロール生合成の阻害剤、例えば、ロバスタチン（lovastatin）、シムバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）；コレステロール吸収の阻害剤、例えば、β−シトステロールおよび（アシルＣｏＡ；コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えば、メリナミド（melinamide）；陰イオン交換樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩；ビタミンＥ；および甲状腺模倣物（thyromimetics）と組合わせることができる。異脂血症に関する式Ｉの化合物の活性は、次の手順にしたがって測定することができる。環境的に管理された室内においてケージ当たり５匹収容された C57BL /6J ob/ob マウス（雄，体重３０〜４０ｇ，ジャクソン・ラブ（Jackson Lab），バー・ハーバー，ＭＥ）に、薬物（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ，ｎ＝１５匹／群）またはビヒクル（食塩水）を経口強制飼養によって１日１回３週間投与することができる。それぞれのマウスの体重は毎日測定できるし、そしてケージごとの食物摂取量は、餌入れに残された食物の量を秤量することによって測定される。実験の終りに、化合物の最終用量を与えてから２４時間後に、マウスを斬首によって屠殺し且つ採血することができる。グルコース、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの血漿濃度は、ＶＰスーパー・システム・オートアナライザー（Super Syst em Autoanalyzer）（アボット，アービング，ＴＸ）で測定することができる。体脂肪の減少に関する式Ｉの化合物の活性は、次の手順にしたがって測定することができる。C57BL/6J ob/ob マウス（雄，体重３０〜４０ｇ，ジャクソン・ラブ，バー・ハーバー，ＭＥ）を、随意に利用可能な食物（ペレットにされた齧歯類動物餌）および水を備えた、環境的に管理された室内でケージ当たり５匹収容する。化合物またはビヒクル（水）は、経口強制飼養によって１日１回３週間投与することができる（０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ，ｎ＝１５匹／群）。それぞれのマウスの体重は毎日測定できるし、そしてケージごとの食物摂取量は、餌入れに残された食物の量を秤量することによって測定される。実験の終りに、化合物の最終用量を与えてから２４時間後にマウスを計量した後、頸部脱臼によって屠殺する。それぞれのマウスからの精巣上体脂肪パッドを切取り且つ重さを計る。脂肪対体重比率は、絶対体重および脂肪パッド重量を用いてそれぞれのマウスについて決定される。脂肪パッド重量の減少は、体脂肪全体の減少を示すものである。本発明を、以下の実施例によって例証する。しかしながら、本発明がこれら実施例の具体的な詳細に限定されないということは理解されるべきである。実施例１ａ − （４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル）酢酸メチル４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（４．００ｇ，２４．１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（９．５０ｇ，３６．１ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中撹拌溶液に対して、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール（５．８０ｇ，３６．１ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（５．７０ｍＬ，３６．１ミリモル）のＴＨＦ（各６ｍＬ）中溶液を同時に１．５時間にわたって加えた。更に３時間後、その反応を真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６００ｇ，２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、金色油状物５．７８ｇを与えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．１５（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。実施例１ｂ − （４−（２−アミノエトキシ）フェニル）酢酸メチル（４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル）酢酸メチル（５．７５ｇ，１８．６ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中冷却（５℃ ）撹拌溶液に対して、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、酢酸エチル中で希釈し、半飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して、橙色油状物３．２５ｇを与えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．１０（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ）。実施例１ｃ − （４−（２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−テトラゾロ［１，５ −ａ］ピリジン−６−イルエチルアミノ）エトキシ）−フェニル）酢酸メチル（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）酢酸メチル（０．５６ｇ，２．７１ミリモル）および米国特許第5,030,640号明細書の実施例１の場合と同様に生成された（２Ｒ）−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）オキシラン（０．４０ｇ，２．４７ミリモル）のメタノール（７．５ｍＬ）中溶液を、還流温度で７時間加熱した。その反応溶液の真空中での濃縮は固体を与え、それにフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）を行って、標題化合物を無色固体０．５２ｇとして与えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２０〜３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ）。実施例１ｄ − （４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）−フェニル）酢酸メチル（４−（２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸メチル（０．５１ｇ，１．３７ミリモル）および塩化第一スズ二水和物（０．９３ｇ，４．１２ミリモル）のメタノール（７ｍＬ）中スラリーを、６０℃で３時間加熱した。得られた透明な溶液を塩化メチレン中で希釈し、半飽和水性炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して泡状物０．４２ｇにした。フラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）は、無色固体０．２２ｇを与えた；ｍ．ｐ．９０〜９３℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０６〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ）。実施例２ａ − 実施例１ａの一般的な方法にしたがって、（４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）安息香酸メチルを、２−（ＢＯＣ−アミノ）エタノールおよび４−ヒドロキシ安息香酸メチルから製造した。ｍ．ｐ．８５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９０（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。実施例２ｂ − 実施例１ｂの一般的な方法にしたがって、（４−（２−アミノエトキシ）安息香酸メチルを、実施例２ａの生成物から製造した。ｍ．ｐ．４８℃ 。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ）。実施例２ｃ − 実施例１ｃの一般的な方法にしたがって、（４−（２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルエチルアミノ）エトキシ）フェニル）安息香酸メチルを、実施例２ｂの生成物および（２Ｒ）−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）オキシランから製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０〜７．７８（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ），４．８６〜４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ）。実施例２ｄ − 実施例１ｄの一般的な方法にしたがって、（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）安息香酸メチルを、実施例２ｃの生成物から製造した。次に、その生成物を、アルコール性溶媒中において２当量のＨＣｌガスと混合して、二塩酸塩を与えた。ｍ．ｐ．２２２〜２２４℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．２５（ｂｒｄ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９６〜７．８３（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４４〜３．１０（ｍ，４Ｈ）。実施例３ａ − 実施例１ａの一般的な方法にしたがって、（４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）フェニル）プロピオン酸メチルを、２−（ＢＯＣ−アミノ）エタノールおよび４−ヒドロキシフェニルプロピオネートから製造し、無色油状物として単離した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．０４（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５２〜３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。実施例３ｂ − 実施例１ｂの一般的な方法にしたがって、（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）プロピオン酸メチルを、実施例３ａの生成物から、無色油状物として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．００（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ）。実施例３ｃ − （４−（２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−テトラゾロ［１，５ −ａ］ピリジン−６−イルエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピオン酸メチル（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）プロピオン酸メチル（０．８３ｍｇ，３．７０ミリモル）およびＮ−トリメチルシリルアセトアミド（０．８１ｇ，６．２ミリモル）のトルエン中溶液を、周囲温度で１５分間撹拌した後、（２Ｒ）−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）オキシラン（０．５０ｇ，３．０８ミリモル）を加え、そして得られた混合物を９０℃で２０時間加熱した。その反応溶液を室温まで冷却し、１Ｎ水性塩酸（３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌し、そして酢酸エチル中で希釈した。その酢酸エチル溶液を、半飽和水性炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して黄色ガム１．２ｇを与えた。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）は、無色固体０．８２ｇを与えた¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ）。実施例３ｄ − 実施例１ｄの一般的な方法にしたがって、（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピオン酸メチルを、実施例３ｃの生成物から製造した。次に、その生成物を、アルコール性溶媒中において２当量のＨＣｌガスと混合して、二塩酸塩を与えた。ｍ．ｐ．１５２〜１５５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｂｒｄ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４０〜３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ）。実施例４ａ − 次の誘導体、（４−（２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルエチルアミノ）エトキシ）フェノールを、上の実施例３ｃの一般的な条件を用いて、４−（２−アミノエトキシ）フェノールおよび（２Ｒ）−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）オキシランから製造した。ｍ．ｐ．１４６〜１４９℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），２．９０〜２．６６（ｍ，４Ｈ）。実施例４ｂ − （４−（２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−テトラゾロ［１，５ −ａ］ピリジン−６−イルエチルアミノ）エトキシ）フェノキシ）酢酸メチル（４−（２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−２−テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルエチルアミノ）エトキシ）フェノール（０．９０ｇ，２．８６ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中冷却（５℃）撹拌溶液に対して、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液，０．１２ｇ，３．００ミリモル）を加えた。得られた混合物を５℃で５分間維持した後、周囲温度で更に３０分間撹拌した。その反応溶液を５℃まで再冷却し、ブロモ酢酸メチル（０．３０ｍＬ，３．１５ミリモル）を加え、そして得られた暗色溶液を周囲温度で２．５時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル中にとり、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして真空中で濃縮して暗色油状物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中２〜４％メタノール勾配）は、オフホワイト固体０．４９ｇを与えた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），６．８３〜６．７５（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１６〜３．００（ｍ，３Ｈ），２．７８〜２．７０（ｄｄ，１Ｈ）。実施例４ｃ − （４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェノキシ）酢酸メチル二塩酸塩実施例４ｂでのように製造されたメチルエステルを、実施例１ｄで記載のように還元して、標題（非塩）化合物を製造した。次に、その生成物を、アルコール性溶媒中において２当量のＨＣｌガスと混合して、二塩酸塩を与えた。ｍ．ｐ．１４５〜１４８℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｂｒｄ，２Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．９４〜６．８０（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４０〜３．０４（ｍ，４Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＣＭＡ６１Ｋ 31/505 ＡＣＭＡＣＶＡＣＶＡＤＰＡＤＰＡＦＣＡＦＣＣ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 487/04 １４０ 487/04 １４０Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 ＦＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰ 、ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ⁹、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁸、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹¹ 、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ⁹またはＯＲ⁹であり；Ｒ⁸は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ¹¹は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、ここにおいて、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上に定義の通りであり；Ｒ¹²は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｗは、Ｎ、ＣＨ、またはＲ³がＷに結合している場合、ＣＲ³であり、ここにおいて、Ｒ³は、Ｈの他に、Ｒ³について上に挙げられた意味のいずれかであることができ；ＸおよびＹは、独立して、直接結合、酸素、硫黄またはＮＲ¹であり、ここにおいて、Ｒ¹は上に定義の通りであり；Ｚは（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹²または（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここにおいて、Ｒ¹²は上の定義の通りであり、ｍは１〜６であり；ｎは０〜６であり、但し、ＹがＯまたはＳである場合、ｎは０でないという条件付きである）を有する化合物；該化合物の薬学的に許容しうるプロドラッグ；および該化合物および該プロドラッグの薬学的に許容しうる塩。２．Ｘが酸素である請求項１に記載の化合物。３．ＷがＣＨである請求項２に記載の化合物。４．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれＨである請求項３に記載の化合物。５．Ｙが酸素または直接結合である請求項４に記載の化合物。６．（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸メチル、（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェノキシ）酢酸メチル、４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）安息香酸メチル、（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピオン酸メチルおよび上の化合物それぞれの薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される請求項１に記載の化合物。７．（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸メチルおよびその薬学的に許容しうる塩である請求項６に記載の化合物。８．（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェノキシ）酢酸メチルおよびその薬学的に許容しうる塩である請求項６に記載の化合物。９．４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）安息香酸メチルおよびその薬学的に許容しうる塩である請求項６に記載の化合物。１０．（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピオン酸メチルおよびその薬学的に許容しうる塩である請求項６に記載の化合物。１１．有効量の請求項１に記載の化合物、塩またはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物。１２．哺乳動物の糖尿病、高血糖症および肥満症から成る群より選択される症状を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、このような症状を治療するのに有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。１３．食用動物において脂肪のない肉の含量を増加させる方法であって、食用動物に対して、該含量を増加させるのに有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。１４．哺乳動物の前立腺疾患を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、このような疾患を治療するのに有効な量の請求項１に記載の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。１５．腸管運動障害を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。１６．うつ病を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。１７．異脂血症を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。１８．気道炎症性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物若しくはそのプロドラッグまたは該化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。１９．前記気道炎症性疾患が喘息である請求項１８に記載の方法。２０．化合物であって、および（式中、ＰＧは慣用的な保護基であり；Ｒはアルキル基であり；Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ³、Ｒ⁶、およびＲ⁷は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ＳＯ₂Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ＮＲ⁹Ｒ¹ ⁰ 、ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ⁹、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁸、ＮＲ⁹ＣＯＲ¹¹、ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ⁹またはＯＲ⁹であり；Ｒ⁸は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｒ¹¹は、独立して、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり、ここにおいて、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は上の定義の通りであり；Ｒ¹²は、独立して、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであり；Ｗは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ³であり、ここにおいて、Ｒ³は、Ｈの他に、Ｒ³について上に挙げられた意味のいずれかであることができ；ＸおよびＹは、独立して、直接結合、酸素、硫黄またはＮＲ¹であり、ここにおいて、Ｒ¹は上に定義の通りであり；Ｚは、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ¹²または（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（ＣＨ₂）_mＣＯ₂Ｒ¹²であり、ここにおいて、Ｒ¹²は上の定義の通りであり、ｍは１〜６であり；ｎは０〜６であり、但し、ＹがＯまたはＳである場合、ｎは０でないという条件付きである）から成る群より選択される上記化合物。