MXPA97005815A - Agonistasó-adrenergicos - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de fórmula (I), a las mezclas racémico-enantioméricas y a isómerosópticos de dichos compuestos, a sus profármacos y a las sales farmacéuticamente aceptables, representadas a continuación, que son agonistas de receptorá-adrenérgico y por consiguiente, tienen utilidad como, inter alia, agentes hipoglucémicos y contra la obesidad. La invención se refiere además a procedimientos de uso de los compuestos y a composiciones que los contienen. Los compuestos de al presente invención poseen además utilidad para aumentar al deposición de carne magra y/o mejorar la relación de carne magra a grasa en animales, por ejemplo animales ungulado, animales de compañía, especialmente perros y aves de corral. Los compuestos de fórmula (I) tienen la siguiente estructura (Ver Fórmula) en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la memoria descriptiva.
Description
AGONISTAS ß-ADRENERGICOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de fórmula (I), representada más adelante, que son agonistas de receptor ß-adrenérgico y, por consiguiente,, son de utilidad co o inter alia, agentes hipoglucémicos y contra la obesidad. De forma más específica, los compuestos de la presente
invención eon agonistas selectivos del receptor b3 -adrenérgico. La invención se refiere también a procedimientos de uso de los compuestos y a composiciones que los contienen. Los compuestos de la presente invención también tienen utilidad para aumentar la deposición de carne magra y/o mejorar la relación carne
magra a grasa en animales, por ejemplo, animales ungulados, animales de compañía, en especial perros y aves. Los compuestos de esta invención poseen además utilidad en el tratamiento de trastornos de la motilidad intestinal, depresión, enfermedad prostática, díslipidemia y
?0 trastornos inflamatorios de las vías respiratorias tales corno asma y enfermedad pulmonar obstructiva. La diabetes mellitus es una enfermedad que se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y utilización de hidratos de carbono, lo que origina la z> *% incapacidad para mantener niveles de azúcar en sangre adecuados. El resultado de estos defectos es un nivel elevado de glucosa sanguínea o híperglucemia. Las investigaciones en el tratamientos de la diabetes se han centrado en intentar normalizar los niveles de glucosa sanguínea en ayunas y después de las comidas. Los actuales tratamientos incluyen la administración de insulina exógena, administración oral de fármacos y terapias de dieta. Se conocen dos formas principales de diabetes mellitus. La diabetes tipo I, o diabetes dependiente de insulina, es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de los hidratos de carbono. La diabetes tipo II, o diabetes no dependiente de insulina, con frecuencia se presenta con niveles normales o incluso elevados de insulina y parece ser el resultado de una incapacidad de los tejidos a responder de forma adecuada a la insulina. La mayor parte de los diabéticos tipo II son además obesos. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos disminuyen de forma eficaz los niveles de glucosa sanguínea cuando se administran a mamíferos con hiperglucemia o diabetes. Los compuestos de la presente invención también reduce el peso corporal o disminuyen el aumento de peso cuando se administran a animales. La capacidad de estos compuestos para influir en el aumento de peso se debe a la activación de los receptores b3-adrenérgicos, que estimulan el metabolismo del tejido adiposo.
Los receptores b-adrenérgicos se han clasificado en los subtipos ßi , ß2 y 33 - Los agonistas de los receptores ß promueven la activación de la adenil ciclasa. La activación de los receptores ßi origina aumentos en la frecuencia cardiaca, mientras que la activación de los receptores ß2 induce la relajación del tejido del músculo esqueletal, lo que produce una caída en la tensión arterial y el inicio de temblores en el músculo liso. La activación de los receptores ß3 se conoce por estimular la lipolisis (la descomposición de los triglicéridos del tejido adiposo en glicerol y ácidos grasos libres) y la velocidad metabólica (gasto de energía) y, por lo tanto, promueve la pérdida de masa grasa. Los compuestos que estimulan los receptores 3 son por tanto de utilidad como agentes contra la obesidad, y también se pueden usar para aumentar el contenido de carne magra en animales. Además, los compuestos que son agonistas del receptor ß3 tienen actividad hipoglucémica o antidiabética, aunque el mecanismo de este efecto es incierto. Hasta hace poco, se pensaba que los receptores ß3-adrenérgicos se encontraban principalmente en el tejido adiposo. Ahora se sabe que los receptores ß3 se localizan en diversos tejidos como el intestino (3. Clin. Invest., £1, 344 (1993)) y el cerebro (Eur. 3. Pharm., 219, 193 (1992)). Se ha demostrado que la estimulación del receptor ß3 causa relajación del músculo liso del colon, tráquea y bronquios. Life Sciences, 44, (19), 1411 (1989); Br. 3. Pharm., 122, 55 (1994); Br. 3.
Pharmacol., 110, 1311 (1993). Por ejemplo, se ha encontrado que la estimulación de los receptores 3 induce relajación del íleon de cobayo contraído por histamina, 3. Pharm. Exp. Ther., 250, 1, 192 (1992). El receptor ß3 también se expresa en la próstata humana. Debido a q?e la estimulación del receptor ß3 provoca la relajación de los músculos lisos, que se ha demostrado expresan el receptor ß3 (por ejemplo intestino), un experto en la técnica predecirá la relajación del músculo liso de la próstata. Por tanto, los agonistas de ß3 son de utilidad en el tratamiento o prevención de enfermedad prostátíca. La patente de los Estados Unidos 5.061.727 se refiere a determinados 5-(2-( (2-aril-2-hidroxietil)amino)propil-l,3-benzodioxoles sustituidos, los cuales se describe que poseen propiedades contra la diabetes y/o contra la hipoglucernia y/o contra la obesidad. La publicación de patente europea 516.349, publicada el 2 de diciembre de 1992, se refiere a determinadas 2-hidroxifenetil aminas que poseen utilidad contra la obesidad, hipoglucémica y utilidades relacionadas. La patente de los Estados Unidos 4.358.455 se refiere a determinados compuestos heterocíclicos de fórmula Het-CHOH-CH2-NH-arilalquilo, útiles para el tratamiento de glaucoma y trastornos cardiovasculares. La patente de los Estados Unidos 5.030.640 se refiere a etanol a inoalquil índoles a-heterocíclicos, útiles como promotores del crecimiento, agentes broncodilatadores, antidepresivos y contra la obesidad. La patente de los Estados Unidos 5.019.578 se refiere a ciertas etanolaminas a-heterocíclicas útiles como promotores del crecimiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula I
a las mezclas racémico-enantioméricas e isómeros ópticos de dichos compuestos, a sus profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R* es un fenilo opcionalmente sustituido, fenoxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la porción alquilo, estando la porción fenoxi opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido u oxazolilo opcionalmente sustituido ; en el que los radicales opcionalmente sustituidos de Ri están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma i dependiente entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, nitro, CF3 , ciano, sulfonamida, alquilo Ci- Cß opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o 5 más átomos de halógeno, alcoxi Ci-Ce opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más átomos de halógeno, carboxi, hidroxialquilo, alcocxi(C?-C« )carbonilo, tioalquilo C?-C«, sulfonilo, sulfinilo, -NX X2, -NH-C0-(CH2 )---( fenilo) , - NH-CO- (alquilo Ci-Cio). -NH-S02-(CH2 ).-( fenilo) y -NH-S02-10 (alquilo C1-C10 ) ; a en cada aparición es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4 ; X1 y X2 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cß, (alcoxi Ci -Ce ) (alquilo Ci -Ce ) o 15 cicloalquilo C3-C8, o ?? y X2 se toman junto al átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos y forman un anillo heterocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, en el que uno de dichos átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico saturado está opcionalmente reemplazado por 20 oxigeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß; R3 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más átomos de halógeno; z>< R* es hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más átomos de halógeno; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas, útiles para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno en un mamífero, incluyendo cualquiera de las afecciones, enfermedades y/o trastornos descritos en la presente, que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula I como la definida en la presente anteriormente, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable, de dicho compuesto o profármaco, eficaz para el tratamiento de dicha afección, enfermedad o trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las afecciones, enfermedades y/o trastornos específicos q?e pueden tratarse con tales composiciones incluyen diabetes, hipergluce ia, obesidad, trastornos de la motilidad intestinal, trastornos inflamatorios de las vías respiratorias, depresión, enfermedad prostética y díslipidemia. Esta invención también se refiere a un procedimiento para activar de forma selectiva ?n receptor ß3-adrenérgico en seres humanos o en un animal, que comprende administrar a dicho ser humano o animal q?e necesite dicha activación, una cantidad eficaz de un compuesto fórmula (I), según se ha definido anteriormente. Un procedimiento preferido del procedimiento anterior es que el animal al que se administra el compuesto de fórmula (I) es un perro. Los compueeto preferidos, denominados "Grupo A" son aquellos compuestoe de fórmula I según se ha definido anteriormente, en los q?e R* es fenoxialq?ilo de 1 a 4 carbonos en la porción alquilo, en el que los sustituyentes opcionales son como se han definido anteriormente y R2 , R3 , R* y R5 son como se han definido anteriormente. Los compuestos que se prefieren entre los compuestos del Grupo A, denominados "Grupo B" son aquello compuestos del Grupo A en los que R2 es hidrógeno. Los compuestos que se prefieren entre los compuestos del Grupo B, denominados "Grupo C" son aquellos compuestos del Grupo B en los que R3 es alquilo Ci-Ce. Los compuestos que se prefieren entre los compuestoe del Grupo C, denominados "Grupo D" son aquello compuestos del Grupo C en los que R* es hidrógeno, metilo o etilo. Los compuestos que se prefieren entre los compuestos del Grupo D, denominados "Grupo E" son aquellos compuestos del Grupo D en los que R1 ee fenoxi etileno. Los compuestos que se prefieren entre los compuestos del Grupo E, denominados "Grupo F" eon aquellos compuestos del Grupo E en los que R3 es metilo. Los compuestos que se prefieren entre los compuestos del Grupo F, denominados "Grupo 6" son aquellos compuestos del Grupo F en los q?e RS es hidrógeno o metilo. Un compuesto más preferido es el compuesto de la siguiente fórmula
Otro compuesto más preferido es el compuesto de la siguiente fórmula
También se prefiere las sales de los compuestoe anterioree. Esta invención se requiere también a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo formado por diabetes, hiperglucemia y obesidad en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o uno de sue profáracoe, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. Eeta invención también se refiere a composicionee útiles para aumentar el contenido de carne magra en animales o aves, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, eficaz para aumentar dicho contenido de carne magra, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a un euplemento alimenticio q?e comprende ?n compuesto de fórmula I, o uno de sue profár acoe, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compueeto o profármaco, y uno o máe vehículoe. Eeta invención proporciona además un concentrado de alta pureza que comprende un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, y uno o más vehículos. Esta invención se refiere también a un procedimiento para aumentar el contenido de carne magra en animales, que comprende administrar a un animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar una enfermedad prostática en un mamífero, que comprende administrar a ?n mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo formado por trastornoe de la motilidad inteetinal tales como síndrome del intestino irritable, úlcera péptica, eso aguitis, gaetritie y duodenitie (incluyendo la inducida por H. pylori), úlceras intestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis), úlceras gastrointestinales, en ?n mamífero, p eferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar depresión en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que neceeite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compueeto de fórmula I, o uno de eus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar dislipide ia en ?n mamífero, pre eriblemente en un se humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar trastornoe inflamatorioe de las vías respiratorias, especialmente asma, que comprende administrar a un mamífero que neceeite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacoe, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. Esta invención incluye profármacoe de loe compuestoe de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres. Se entenderá que los profármacos comprenden un resto aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos que se unan covalentemente por medio de enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restoe aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos presentee de forma natural, denominados corrientemente por los símbolos de tres letras y también incluyen, a modo de ejemplo y no de modo limitante, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3- etilhietidína, norvalina, beta-alanina, ácido garn a-a inob?tírico, citrulina, homocieteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Se entenderá también que los profármacos incluyen carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo que se unen de forma covalente a los sutituyentes anteriores de fórmula I por medio del carbono carbonílico de la cadena lateral del profármaco. Los profármacos incluyen también compuestoe en loe q?e la amina eecundaria y eu grupo ß-hidroxi, cuando se toman juntos, forman un grupo de fórmula
en la que R1 y R3 son como se han definido en la fórmula I, q es 0 ó un número entero de l a 6, y U y V son independientemente carbonilo, metíleno, SO2 o SO3 , estando el rnetileno opcionalmente sustituido con hidroxi. Se apreciará que determinados compuesto de fórmula I, en la que los radicales R* y R5 son uno o ambos alquilo C?~C« y, por tanto es un radical éster de ácido carboxílico, son ambos compueetos activos y profármacos. Es decir, los éeteree que se acaban de citar son compuestoe activoe. Estos pueden también hidrolizarse en el cuerpo proporcionando los ácidos carboxílicos correspondientes (libres) que también eon compueetoe activos. Tal hidrólisis puede ser deseable ya que el ácido libre es selectivo hacia el subtipo de receptor ß3-adrenérgico. La selectividad 3 reduce o evita efectos indeseablee que pueden preeentaree con el efecto agonieta ßi y/o ß2 , tales como mayor frecuencia cardiaca, temblores del músculo liso y baja tensión arterial. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestoe de fórmula I contienen al menoe un centro quiral, y posiblemente doe centroe quirales cuando R3 no es hidrógeno. Conforme a esto, los compuestos de fórmula I pueden existir en, y pueden aislaree como, formae ópticamente activas y formas racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se entenderá que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisómera, o eue mezclas, que posea utilidad en el tratamiento de las enfermedades o trastornos citados en la presente. Siendo bien conocido en la técnica el modo de preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, separando la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográ ica usando una fase estacionaría quiral) y el modo de determinar la eficacia para el tratamiento de dichas utilidades por ensayoe convencionalee deecritoe máe adelante en la presente. En esta memoria, los términos "alquilo" y "alcoxi" incluyen ambos radicales de cadena lineal o ramificada, aunque se comprenderá que las referencia a radicales individuales tales como "propilo" o "propoxi" incluyen sólo el radical de cadena lineal ("normal"), haciendo referencia de forma específica a los isómeros de cadena ramificada tales como "isopropilo" o "isopropoxi". El término "halógeno", tal como se usa en la presente, a no ser q?e se indique de otro modo, incluye cloro, fluoro, bromo y yodo. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente, incluye el tratamiento preventivo, así como el destinado a que remita la enfermedad. Valores particulares de alquilo Ci-Cß incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. Valoree particularee de alcoxi Ci-Cß incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi y hexoxi, heptoxi y octoxi. Valores particulares de cicloalquilo C3-C8 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cíclohexilo y cicloheptilo. Valores más particulares de alquilo Ci-Cß incluyen los valores alquilo C1-C3, incluyendo metilo, etilo, propilo e isopropilo. Valores más particulares de alcoxi Ci-Cß incluyen los valores alcoxi C1-C3, incluyendo metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de esta invención se preparan fácilmente conforme a la secuencia de reacción mostrada en el
Esquema I, a continuación. La expresión "disolvente inerte de reacción, se refiere a cualquier disolvente que no interaccione con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una forma q?e afecte adversamente a la reacción o al rendimiento del producto deseado.
ESQUEMA I Etapa A: Bencilación La bencilación de un indol de fórmula (i), en el q?e R es R* , según se ha definido anteriormente para los compuestoe de fórmula (I) o un grupo protector ácido carboxílico, se efectúa bien con bromuro de 4-nitrobencilo o cloruro de 4-nitrobencilo con sodio o amoníaco, hidruro de sodio o de potasio, o trietilamina en DMSO, DMF, tolueno, benceno o acetonitrilo a aproximadamente 0 a 100 C, siendo lae condiciones preferidas hidruro de sodio en DMSO.
Etapa B: Reacción en Bromoindol Se hace reaccionar un bromoindol de fórmula fii) con acetato de paladio (II), tri-o-tolil osfina y R3C0CH2Sn(Bu)3 , q?e se prepara in situ mediante la reacción de metóxido de tributilestaño y AcOC=CH2R3 (por ejemplo R3=Me, acetato de isopropenilo) en ?n disolvente no polar tal como tolueno, benceno o hexano, a aproximadamente 10 a 150QC. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en tolueno a aproximadamente 95QC.
Etapa C: Aminación Red?ctora Se condensa un aldehido (R3=H) o cetona R3=alquilo Ci-Cß) de fórmula (iii) con una amina (primaria si R =H, eecundaria ei R2=alquilo Ci-Cß) utilizando cualquiera de lae condiciones de reducción siguientes: cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohídr?ro sódico, borohidruro sódico, hidrógeno y un catalizador metálico, zinc y ácido clorhídrido, ácido fórmico o dimetilsulfuro de borano, eeguido por tratamiento con ácido fórmico. Loe dieolventes ee pueden eeleccionar entre alcoholee, acetato de etilo, ácido acético, hidrocarburos cloradoe o THF y la temperatura varía de aproximadamente -60O a 50QC. Preferiblemente, la reacción ee lleva a cabo en CH2CI2 a temperatura ambiente, con ácido acético y triacetoxiborohidruro eódico.
Etapa D: Reducción de NQ2 La reducción de un compueeto de nitrobencilo de fórmula (iv) a una bencilamina de fórmula (v) se lleva a cabo en diversas condiciones de reducción que incluyen hidrogenación con catalizadores de paladio, platino o níquel Raney, hidrogenaciones de transferencia con reactivos tales co o fenilhidrazina y reducciones con metales en disolución que no afectan a otros radicales funcionales tales como éster (ftalocianina de litio y cobalto o hierro). Estas reduccionee ee llevan a cabo en disolventes como benceno, tolueno, dioxano, acetato de etilo, alcoholes, DMF o THF. Las condiciones de reducción preferidas implican hidrogenación con Pd al 10%/C en THF.
Etapa E: Sulfonilación La sulfonilación de una bencilamina de fórmula (v) se lleva a cabo con cloruro de sulfonilo adecuado en presencia de aminas tales como trietilamina, base de Hunig, morfolina o piridina en disolventes tales como hidrocarburos clorados, THD, tolueno o actonitrilo y la temperatura varía aproximadamente -78QC a 50QC. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en CH2CI2 con trietilamina, comenzando a aproximadamente -78QC y calentando seguidamente a temperatura ambiente. Pueden usarse procedimientos y/o técnicas de purificación y separación convencionales conocidas por los expertos en la técnica para aislar los compuestos de la invención. Tales técnicas incluyen todos los tipos de cromatografía (HPLC (cromatografía líquida de lata eficacia) cromatografía en columna usando adsorbentes comunes tales como gel de sílice y cromatografía en capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido). Determinados compuestos de fórmula I. por ejemplo aquellos que tienen grupos funcionales ácido carboxílico libres, forman sales de cationes farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar la forma ácido libre con una base adecuada, normalmente un equivalente, en ?n codisol ente común. Las baeee típicas son hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, metóxido potásico, hidróxido magnésico, hidróxido calcico, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina y trometamina. La sal puede aislarse concentrando a sequedad o mediante la adición de una sustancia no disolvente. En muchos casos, las salee ee preparan preferiblemente mezclando una eolución del ácido con una solución de una sal diferente del catión (etilhexanoato sódico o potásico, oleato magnéeíco) , empleando un dieolvente (por ejemplo, acetato de etilo) en el cual ee deeea que precipite la eal catiónica, o ee puede aielar de otro modo por concentración y/o adición de una eustancia no disolvente. Lae eales de adición de ácidos de los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente haciendo reaccionar las formas básicas con el ácido adecuado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, clorhidrato, bro hidrato, p-toluenos?lfonato, acetato) la forma hidrogenada de un ácido dibásico (por ejemplo, hidrógeno, sulfato, s?ccinato) o la forma dihidrogenada de un ácido tribásico (por ejemplo, dihidrógeno sulfato, citrato) se emplea la menos un equivalente molar, y normalmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se deseen salee tales como sulfato, hemisuccinato, hidrógenofosfato o foefato, se usarán por lo general los equivalentes químicos adecuados y exactos de ácido. La base libre y el ácido se combinan normalmente en un codisolvente en el cual se desea que precipite la eal, o se puedan aislar de otro modo mediante concentración y/o adición de una sustancia no disolvente. Los profármacos de aminoácidos de esta invención se pueden preparar por reacción de condensación de péptidos convencionalee, condensando un grupo amino o carboxilo libre del compueeto de fórmula I con un aminoácido o polipéptido, por ejemplo, dipéptido, cadena. La reacción de copulación se lleva a cabo por lo general a una temperatura de aproximadamente -30SC a aproximadamente 80QC, preferiblemente de aproximadamente 02C a aproximadamente 25QC Los reactivos de condensación adecuados son los presentes normalmente, tales como diciclohexilcarbodimida con hidroxibenzotriazol (HBT), N-3-dimetil-aminopropil-N' -etilcarbodiimida con HBT, 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina, carbonil diimidazol con HBT o cianuro de dietilfosforilo. La reacción se lleva a cabo por lo general en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, dimetilforamida, dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano o agua, o una mezcla de dos o más de tales disolventee. Los profármacos éster, carbonato o carbamato de esta invención se pueden preparar por reacción de un grupo hidroxilo o amino libre del compuesto de fórmula I con una molécula que contiene un carbonilo activado tal como cloruro de acetilo o cloroformiato de etilo. La reacción se puede llevar a cabo pura o en presencia de un disolvente inerte de reacción tal como cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente -78SC a aproximadamente 100QC También puede hacerse reaccionar alcoholes con cloruro de cianógeno en preeencia de un ácido de Lewie para formar carbamatoe. Los profármacos en los que la amina secundaria y su grupo ß-hidroxi, to ados conjuntamente, forman un grupo de formula
ee forman por procedimientoe análogos deecritoe en la patente de loe Estados Unidos 4.593.023, la solicitud de patente europea 170.135A, publicada el 21 de julio de 1984 y la patente de los Estadoe Unidos 4.607.033. Cuando ee trate de cualquiera de lae afeccionee, traetornoe y/o enfermedades descritae anteriormente en la preeente, se obtendrán por lo general resultados satisfactorioe cuando loe compueetoe de fórmula (I), profármacoe o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo denominados también "ingredientes activos" o "compuestos activos") se administren a mamíferos, incluyendo seres humanos, bien por vía oral o parenteral. En humanos y animales se prefiere la administración por vía oral, siendo más conveniente y evitando el posible dolor e irritación de la inyección. Sin embargo, en circunstancias en las que el paciente no pueda tragar la medicación, o esté disminuida la absorción despuée de la administración oral, ya sea por enfermedad u otra anormalidad, es esencial que el fármaco se adminietre por vía parenteral. Por cualquier ruta, la doeificación varía en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg/kg de peeo corporal del sujeto al día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, administrados en una dosis única o en dosis divididas. Sin embargo, la dosificación óptima para un paciente individual en tratamiento se determinará por el médico responsable del tratamiento, administrándose en general dosis menores inicialmente y realizando incrementos posteriores para determinar la dosie mas adecuada. Esta variará en función del compuesto particular empleado y del paciente que ee esté tratando. Loe compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en forma de composición farmacéutica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen cargas o diluyentes sólidos inertes y soluciones acuosas ? orgánicas estériles. El compuesto activo estará presente en dichas composiciones farmacéuticas en cantidad suficiente para que proporcione la cantidad de dosificación deseada en el intervalo anteriormente descrito. De este modo, para administración oral, se pueden combinar los compuestos con un vehículo o diluyente sólido o líquido adecuado formando cápsulas, comprimidos, polvos, jarabes, soluciones, suepeneionee y eimilaree. Las composiciones farmacéuticas pueden, ei se deeea, contener componentes adicionales tales como agentes aromatizantes, edulcolorantes, excipientes y eimilaree. Loe comprimidos, pastillas, cápsulas y similares también pueden contener un ligante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales corno foefato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magneeio; y un agente edulcolorante tal como eacaroea, lactosa o sacarina. Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, ésta puede contener además de los rnaterialee anteriores, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Diversos materiales diferentes pueden estar presentes como recubrimientos para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcolorante, metil y popilparabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Estoe compueetoe activoe también se pueden administrar parenteralmente, por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Para administración parenteral los compuestoe ee pueden combinar con medios acuosoe u orgánicos estériles formando soluciones o suepeneionee inyectables o una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer isotónica la solución. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispereionee en aceite de sésamo o de cacahuete, etanol, agua, polialcohol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuada de los mismo, aceites vegetales, N-metilglucamina, polivinilpirrolidona y mezclae de los mismos en aceites, así como soluciones acuosas de sales farmacéuticamente aceptablee, eolublee en agua, de loe compueetoe. En condiciones nor alee de almacenamiento y uso, estas preparaciones contendrán un coneervante que evite el crecimiento de microorganismos. Las soluciones inyectables preparadas de esta formas se pueden administrar por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutáneas o intramuscular, siendo la forma de administración intramuscular la vía parenteral preferida en humanos y animales de compañía. Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable incluyen solucionee o diepereiones acuosas estérilee y polvoe estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en un grado tal que pueda inyectarse fácilmente. Esta debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservaree frente a la acción contaminante de loe microorganismos tales como bacterias y hongos. La dosificación eficaz de ingrediente activo empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, el trastorno que se trate y la gravedad del trastorno que se trate. Como consecuencia de su acción para reducir la grasa corporal (lipolisis), los compuestos activos de la presente invención poseen utilidad para aumentar la deposición de carne magra y/o mejorar la relación de carne magra a grasa en animales, incluyendo aves de corral y animales ungulados tales como cerdos, terneros, corderos y cabras. Los compuestos de fórmula I pueden usarse adicionalmente para el tratamiento de animales de compañía obesos, por ejemplo animales de compañía talee como perros, gatos, y siendo especialmente preferido el tratamiento de perros. La administración de un compuesto de fórmula I puede efectuarse por vía oral o parenteral. Se administra una cantidad de un compuesto de fórmula I de forma que se reciba una dosis eficaz, por lo general una dosie diaria que, cuando ee adminietra oralmente a un animal normalmente varía de 0.01 a 20 mg/kg de peeo corporal, preferiblemente de 0.05 a 10 mg/kg de peeo corporal. Convenientemente, la medicación puede llevarse al agua bebida de forma q?e se ingiera la dosificación terapéutica con el suministro de agua diario. El agente puede dosificarse directamente en el agua bebida, preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua) . De forma conveniente, el ingrediente activo también se puede añadir directamente en el alimento, como tal, o en forma de un suplemento alimenticio animal, también denominado mezcla previa o concentrado. Una mezcla previa o concentrado del agente terapéutico en un vehículo se emplea rnáe corrientemente para la inclueión del agente en el alimento. Loe vehículoe adecuados son líquidos o sólidos, según se deeee, tales como agua, diversas harinas, tales harina de alfalfa, harina de soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca de maíz, harina de maíz, melazas, urea, harina de huesos y mezclas minerales tales como las empleadas habitualmente en los alimentos para avee. Un vehículo particularmente eficaz es el propio alimento animal; ee decir, una pequeña porción de dicho alimento. El vehículo promueve una dietribución uniforme de los ingredientes activos en el alimento final en el que se mezcla la premezcla. Ee importante que el compuesto se mezcle de modo homogéneo en la premezcla y, por consiguiente en el alimento. En este sentido, el agente puede disperearse o disolveree en un vehículo oleoeo adecuado tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de eemilla de algodón y eimilares, o en un disolvente orgánico volátil y seguidamente se mezcle con el vehículo. Se apreciará que las porciones de material activo en el concentrado pueden variar ya que la cantidad de agente en el alimento final puede ajustarse mezclando la proporción adecuada de premezcla con el alimento para obtener un nivel deseado de compuesto activo. Los concentradoe de alta pureza se pueden mezclar por el fabricante del alimento con vehículos proteicos tales corno harina de aceite de soja y otras harinas, como las descritas anteriormente, para producir suplementos concentradoe que sean adecuadoe para la alimentación directa a animales. En talee caeos, ee permite que loe animalee coneu an la dieta habitual Alternativamente, talee euplementoe concentradoe ee pueden añadir directamente al alimento produciendo un alimento final, equilibrado deede el punto de vista nutricional que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto conforme a la invención. Las mezclas se mezclan intensamente por procedimientos convencionales tales como mezclador de doble carcasa, para aeegurar una homogeneidad. Si se usa el suplemento como ?n aderezo superficial para el alimento, ésto igualmente ayuda a asegurar una distribución uniforme del material activo en la superficie del alimento aderezado. Para animales de compañía, se puede mezclar un ingrediente activo con su alimento o añadirse en un tratamiento de comida animal. El agua de bebida y alimentos medicados eficaces para aumentar la deposición de carne magra y para mejorar la relación de carne magra a grasa se preparan por lo general mezclando un compuesto de la invención con una cantidad suficiente de alimento animal para proporcionar de aproximadamente 10~3 a 500 ppm de compuesto en el alimento o agua. Loe alimentos medicados para cerdos, terneros, corderos y cabras preferidos contienen en general de 1 a 400 gramoe de ingrediente activo por tonelada de alimento, siendo normalmente la cantidad óptima para eetos animales de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de alimento. Los alimentos para aves de corral y animales domésticos preferidos normalmente contienen de aproximadamente 1 a 400 gramos y preferiblemente de 10 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de alimento. Para administración parenteral en animales, los compuestos activos se pueden preparar en forma de pasta o de granulo y administrarse como implante, normalmente bajo la piel de la cabeza u oído del animal cuya deposición de carne magra y mejora de la relación de carne magra a grasa se pretende. En general la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de los compuestoe activoe de la preeente invención para proporcionar al animal de 0,01 a 20 rng de ingrediente activo/kg de peso corporal y día. La dosis preferida para aves de corral, cerdoe, terneros, corderos, cabras y animales domésticos varía en el intervalo de 0.05 a 10 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal y día. Las formulaciones en pasta ee pueden preparar diepereando el compuesto de la presente invención en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similar. Los granulos que contienen una cantidad eficaz de compuesto activo de la presente invención se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con un dil?yente tal como Carbowax, cera de carnauba y similares, y se puede añadir un lubricante, tal como estearato de magnesio o de calcio para mejorar el proceso de preparación de los granulos. 5 Se reconoce por supueeto que puede adminietraree máe de un granulo a un animal para conseguir el nivel de dosificación deseado que proporcione el aumento en la depoeición de carne magra y la mejora de la relación carne magra a grasa deseada. Ademáe, se ha encontrado que los
implantes también se pueden realizar periódicamente durante el periodo de tratamiento del animal a fin de mantener el nivel de compuesto activo adecuado en el cuerpo del animal . La presente invención tiene varias características veterinarias ventajosas. Para el propietario o veterinario de
.1.5 un animal doméstico que desee aumentar la calidad magra y eliminar la grasa no deseada de los animales domésticoe, la presente invención proporciona el medio mediante el cual esto puede llevarse a cabo. Para el avicultor y los criadores de cerdos, usando el procedimiento de la presente invención
producirán animales más magros que suponen mayores precios en la industria cárnica. Loe comp?estoe de esta invención se pueden ensayar para determinar eu actividad hipoglucémica conforme al eig?iente procedimiento y como ayuda para determinar las
?> doeificaciones cuando se comparan con otros comp?estoe y patronee.
3.1.
Se alojan ratones de cinco a ocho semanas de edad C57 BL/63-ob/ob (obtenidos de 3ackson Laboratory, Bar Harbor, -laine) en grupos de cinco por jaula bajo las prácticas convencionales de cuidado de animales. Después de un período de una semana de aclimatación, se pesan los anímales y se extraen 25 microlitros de sangre por punción ocular antes de cualquier tratamiento. La muestra sanguínea se diluye inmediatamente 1:5 con solución salina que contiene heparina sódica al 2% y se mantiene en hielo para el análisis de glucosa. Se reagrupan entonces los animales en grupos de cinco por jaula, de forma que los valores medios de glucosa de los grupos sean similaree, se doeifican durante cinco díae con compuesto de ensayo (0.01-20 mg/kg), un control poeitivo tal como englitazona o ciglitazona (50 mg/kg, por vía oral), (patente de loe Eetados Unidos 4.467.902; Sohda, et al . , Chem. Pharm. Bull. Vol, 32_, páginas 4460-4465, 1984)) o vehículo. Todos los compuestos se administran mediante alimentación por sonda nasogáetrica en un vehículo compuesto por metilcelulosa al 0.25% peso/volumen. El día 5, ee pesan de nuevo los animales y se sangra (por vía ocular) para determinar los niveles de glucosa sanguínea. Las muestrae recién extraídas se centrifugan durante doe minutos a 10.000 x g a temperatura ambiente. Se analiza el nivel de glucosa en el sobrenadante, por ejemplo con el ABA 200 Bichcromatic AnalyzerTW (una marca registrada de Laboratorios Abbott, Diagnoetice Divieion, 820 Miesion Street, So. Pasadena, CA 91030), usando el sistema reactivo UV para glucosa A-gentJM (procedimiento de hexocinasa) (una modificación del procedimiento de Richterrich y Dauu.alder, Schweizerische Medizinische Uochenschrift, 101, 860 (1971)) usando patrones a
, 60 y 100 mg/dl. Se calcula entonces la glucosa en plasma por la ecuación : Glucosa en plasma ( g/dl )=A* x 5 x 1.67 = 8.35 x fí*
*A= Valor de la Muestra
en la que 5 es el factor de dilución y 1.67 es el ajuste del hematrocito en plasma (suponiendo que el hematrocito es el
40%). Los animales dosificados con vehículo mantienen prácticamente inalterados los nivelee de glucosa hipergl?cémica (por ejemplo, 250 mg/dl), mientras los animales de control positivo tienen niveles de glucosa reducidos (por ejemplo, 130 rng/dl). La actividad reductora de glucosa de los compuestoe de ensayo se expresa en términos de % de normalización de glucosa.
Por ejemplo, un nivel de glucosa es igual q?e el control positivo se expresa como el 100%. La selectividad de un compuesto por los receptores ß3 sobre loe receptoree ßi y 2 ee pueden determinar ueando los siguientes procedimientos. La selectividad in vitro se puede determinar midiendo la acumulación de monofosfato o de adenosina cíclico (cAMP) en células de ovario de hámster chino. Las células de ovario de hámster chino transfectadas especialmente con el gen del receptor ßi , 2 o ß3 humano (Granneman, Mol Pharmacol, 1991, 40, páginae 895-899) ee reproducen hasta confluencia en medio
F12 de Ham (Gibco BRL, Life Technologies, Inc. Grand Island, N.Y.) que contiene suero bovino fetal al 10%, Geneticina 500 mg/ml, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 mg/ml y fungizona 250 ng/ml conforme al procedimiento descrito en el Catálogo de Líneas de Células e Hibridomas de la American Type Culture Collection, 7d eD., 1992, página 36, ATCC CCL 61 CHO-Kl. Los compuestos se preparan como soluciones madre 10 M en DMSO (DMSO al 0.1%, concentración final), se diluyen en medio F12 de Ham y se añaden a las células a 10- 10 - 10~15 M junto con isobutilmetilxantina 10~3 M para inhibir la actividad foefodiestraea. Loe medios y células se incuban entonces durante 5 minutos a 37QC. Al finalizar este periodo, se aspiran los medioe y se lisan las células en HCl 0,01 N. El contenido celular de cAMP se puede determinar entonces por inmunoensayo radiológico (RÍA) usando un estuche de New England Nuclear (Burlington, MA). Existe una correlación directa entre el contenido celular de cAMP y la actividad agonista del receptor ßl , ß2 o 3. Se incluye el agonista adrenérgico no selectivo, norepinefrina, como control positivo a 10-5 fj. |_0s datos ee expreean como el número de veces de aumento sobre el valor baeal . La actividad in vitro de los compuestoe de fórmula I en la eelectividad agonista de ß3 y lipolisis en perros se puede determinar conforme a los eiguientee procedimientos. Referenciae: Taouie, M.; Berlan, M.; Montastr?c, P. ; Lafontan, M. 3. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 242, 1041-1049. Taouis, M.; Valet, P.; Están, L.; Lafontan, M.; Montastruc, P.; Berlan, M. 3. Pharmacol. Exp. Ther., 1989,250, 1061-1066. Galitzky, 3; Reverte, M.; Portillo, M.; Carpene, C; Lafontan, M.; Berlan M. Am. 3. Physiol., 1993, 264, E403-E412. Aislamiento de Células Grasas de Perro. Se realiza una biopsia de tejido adiposo (en general tejido adiposo del epiplón) en perros anestesiadoe. Seguidamente, ee corta el tejido en pequeños fragmentos y se traspasa a viales de plástico q?e contienen el tampón de incubación (tampón bicarbonato de Krebs-Ringer (KRBA), pH 7,4) con glucosa (1 mg/100 ml) y albúmina (40 mg/ml), suplementado con colagenasa bruta 0,5 mg/ml). Se incuba el tejido de 40 a 50 minutos a aproximadamente 37QC en un baño de agua agitando (60-80 oscilaciones por minuto). Las células grasas se separan del estroma por filtración sobre un filtro de nailon. El filtro se enjuaga con un volumen de tampón de albúmina exento de colagenaea. Se lavan las células tres a cuatro veces con el tampón KRBA usando el mismo procedimiento para su separación. Después del lavado final, están listas para su uso en el ensayo lipolítico. Ensayo in vitro del efecto lipolítico de los agonistas 3 en células grasas de perro. Se usa KRBA para los experimentos de lipolisis, sin embargo, se puede s?etit?ir la mayor parte de los tampones fisiológicos. Es necesario suplernentar el tampón con albúmina a fin de evitar la acumulación intracelular de ácidos grasos libres que podrían inhibir la lipolisis. La preparación de albúmina ueada rnae corrientemente ee albúmina eérica bovina, fracción V (Sigma). La velocidad de liberación de glicerol es casi lineal entre 10 y 200 minutos, con o sin agentes q?e estimulen o inhiban la lipolisis. La solución madre de células grasas obtenida después de aislar ee diluye y dietribuye en tubos de plástico (alícuotas de 500 ml con 10-15 mg de lípido celular graso total). Los agentes farmacéuticos -agonistas y/o antagonistas-se añaden, en pequeños volúmenes (10 ml) a las concentraciones adecuadas (lO- a 10~* M) (obtenido por dilución de lae soluciones concentradae) . Loe tubos se mantienen a apro imadamente 37 C en un baño de agua agitado durante aproximadamente 1 hora, y seguidamente se detiene la lipolisie colocando los tubos de plástico en hielo. Se usa la liberación de glicerol para calcular la velocidad de lipolisis. Únicamente es un índice válido si la hidrólisis de triaglicerol de células grasas es completa. El glicerol no se reutiliza por las células grasas en ninguna medida, posiblemente debido a que la actividad de glicerol quinasa es despreciable en el tejido adiposo. El glicerol se mide directamente en el medio de incubación. El glicerol ee mide en alícuotae de 50 a 200 ml de medio de incubación usando una técnica enzimática (Wieland, O.H. , en Methods of Enzymatic Analysis, Bergmeyer, H.U., Ed., Vol VI, 1984, páginas 504-510, Verlag Chemie, Ueínhei ) o una técnica radiométrica (Bradley, D.C. and Kaslow, H.R. Anal. Biochem., 1989, 180-11-16). El contenido en lípidoe de loe viales de incubación se determina gravimétricamente. Los resultados se expresan como mmol de glicerol liberado por 100 mg de lípidos de células grasas totales por hora. La eficacia in vivo puede determinarse por medida del consumo de oxígeno y la actividad variables sobre raras Sprague-Dawley macho (Charles River, Uilington, MA). Se puede medir el consumo total de oxígeno del animal usando calorímetro indirecto en circuito abierto (OxymaxTM, ,je Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Los sensores de gas del OxymaxTM se calibran con nitrógeno gaseoso fN2 ) y mezcla gaseosa (dióxido de carbono al 0.5%, oxígeno al 20.5%, nitrógeno al 79%; (ABCO Industrial Supplies, Uaterford, CT) antee de cada experimento. Se colocan lae ratae (macho, Sprague Dawley, 300-380 g de peso corporal) en lae cámarae cerradae (43x43x10 cm) del calorímetro y se colocan lae cámaras en los monitores de actividad. El caudal de aire a través de las cámaras se ajusta a 1.6-1.7 1/min. El programa del calorímetro OxymaxTM calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) en base al caudal de aire q?e atraviesa las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno en los orificios de entrada y de salida. Los monitores de actividad tiene 15 haces de luz infrarroja separados 2.54 cm 3 ?
entre sí en cada eje; la actividad variables se registra cuando doe hacee coneec?tivos se rompen (no se registran interrupciones repetidas del mismo haz) y loe reeultados se regietran como recuento. El coneumo de oxígeno baeal y la actividad variable se pueden medir cada 10 minutos durante 2.5 a 3 horas. A finalizar el periodo basal, se abren las cámaras y se administra mediante sonda nasogástrica el compueeto de eneayo (0.01 a 20 mg/kg, preparado en agua u otro vehículo adecuado) o ?n volumen equivalente de vehículo. El coneumo de oxígeno y la actividad variable ee puede medir cada 10 minutos durante otras tres horas más deepuée de la doeificación. ?e puede calcular el cambio porcentual en el consumo de oxígeno promediando los valores después de la dosificación durante 2.5 horae y dividiendo por el coneumo de oxígeno baeal (media de loe valoree previoe a la doeificación salvo la primera hora). Los valores de consumo de oxígeno obtenidos durante los periodos en los que la actividad variable supere los 100 recuentos se excluyen del cálculo. De este modo, los valores representan el cambio porcentual en el consumo de oxígeno en repoeo. La eelectividad in vivo por los receptores adrenérgicos ßi y ß2 se puede determinar por medidas de la frecuencia cardiaca, tensión arterial y concentración de potasio en plasma inducida sobre ratas catetizadas conecientes (macho, Sprag?e Dawley, 300-380 g de peeo corporal). Para implantar los catéteres, las ratas se anestesiaron con pentobarbital (50-60 mg/kg, i.p.) y se canuló la arteria carótida izquierda con un tubo flexible de PE50. Se hizo avanzar el catéter de forma subcutánea, se sacó al exterior por la parte trasera del cuello, se rellenó con una solución de polivinilpirrolidona en solución salina heparinizada, ee cerró a la llama y ee envolvió con cinta. Los experimentos se realizan 7 días despuée de la cirugía. El día del experimento, ee elimina la cinta de los catéteres y se infunden con solución salina. Después de al menos 30 minutos, se miden los valores baealee de frecuencia cardiaca y tensión arterial uniendo el catéter a un transducto de presión, registrándose los resultados en un polígrafo Grass Modelo 7 (Grass Medical Instrumente, Quincy, MA) y ee obtiene una muestra de sangre basal (0.05 ml) del catéter arterial. Después de obtener los valores básales, se administra el compuesto de ensayo o vehículo mediante sonda nasogástrica, y ee toman medidae de frecuencia cardiaca (medida de la actividad ßi ) y tensión arterial (medida de la actividad ß2 ) a loe 15, 30, 45 y 60 minutoe y ee obtiene mueetras de sangre para determinar el potasio (ß2) a los 30 y 60 minutos. Se puede ensayar isoproternol, un ß-agonis-ta no selectivo como control positivo en doeie que varían de 0.001 a 1 mg/kg (inyectadae e.c. en vehículo con eolución ealina). El potaeio en plaema se determina por eepectrofotometría de llama. Para determinar los cambioe, se restan los valores básales, de la medida de los valores despuée de la doeificación.
Loe compuestoe de fórmula I también tienen el efecto de reducir la motilidad intestinal y así son de utilidad corno adyuvantee en el tratamiento de diversoe trastornoe gaetrointeetinalee tales como síndrome del intestino irritable, úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis, (incluyendo la inducida por H. pylori), úlceras intestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis) y úlceras gastrointeetinales. Se ha sugerido que la motilidad de la contracción del músculo liso no esfintérico eetá inducida por la actividad en loe receptores ß3-adrenérgicoe. La dieponibilidad de agonietae ß3 específicos, con poca actividad en los receptores ßi y ß2 ayudará a controlar farmacológicamente la motilidad intestinal sin efectos cardíovascularee concurrentes. La actividad in vivo de los compuestos de fórmula I en el tratamiento o prevención de trastornos de la motilidad intestinal se puede determinar conforme a los siguientes procedimientos. Se dosifican ratas Sprague Dawley derivadas (CD) macho (175-225 g), mantenidas en ayuno dieciocho horas con 0.01-20 mg/kg por vía oral, de compuesto o vehículo (agua destilada). Treinta minutos después de la administración del compuesto, se dosifican oralmente las ratas con 0.25 ml de una solución de cromato sódico en solución salina al 0.9% que contiene aproximadamente 20.000 cpm (recuentos por minuto) de 5iCr (actividad específica de 350 mCi/mg Cr) . Veinte minutos despuée, se sacrifican las ratas, se ligan las zonae de unión gastroeeofágica, pilórica e ileocecal y se extirpan los estó agoe e intestinos delgados. Los intestinos delgados se dividen entonces en diez partes iguales y se ensaya la radioactividad con un contador gamma en el estómago y cada una de lae partee del intestino. La velocidad de vaciado gástrico se puede determinar para cada rata comparando el valor de la radioactividad en el intestino reepecto al total del inteetino más el eetómago. Ademáe, ee uea entoncee el centro geométrico de la dietribución del marcador radioactivo como medida de la velocidad de tránsito total del eetómago e intestino. El centro geométrico se calcula sumando los productos de las fracciones de sicr en cada segmento por el número de segmentoe: centro geométrico = S ((fracción de sicr por segmento) x (número de segmentos)). Para estos cálculos, puede consideraree el estómago como segmento 0 y loe diez segmentos del intestino corno los números 1 a 10. De este modo, un centro geométrico de 0.0 indicará que toda la carga de 51Cr ha permanecido en el estómago. Pueden agruparse datos de dos experimentos, y se pueden realizar los cálculos estadísticos usando una prueba de comparación múltiple de Dunnett. Alternativamente, pueden anestesiarse con metoxiflurano, en grupo de 8, ratas Sprague-Dawley (CD) macho (175-225 gramos) sometidae a ayuno durante la noche. Se realiza entoncee una pequeña incisión abdominal y se liga el píloro. Inmediatamente deepués de la ligadura, ee inyecta una solución del compueeto de eneayo o vehículo (agua destilada) en el 4.1.
duodeno proximal. Las dosis de compuesto usadas variarán de 0.01 a 20 mg/kg. Las incisiones de pueden cerrar y se deja a las ratas recuperarse de la anesteeia. Doe horae deepuée de la ligadura ee eacrifican las ratas y se recogen loe jugoe gástricos y aclaran por centrifugación. Se puede determinar el volumen total de secreción mediante pesada, y determinar la acidez por valoración a pH 7.0 con NaH 0.1 N usando un valorador automático (Radiometer TTT85). Se agrupan entonces los datos de dos experimentos. En cada experimento, puede incluirse como control positivo un grupo de ratas tratadas con
rag/kg de cimetidina, el antagonista del receptor H2 de la histamina, q?e inhibe la secreción. Las evaluaciones estadísticae pueden realizaree ueando una prueba t de Student. La actividad in vitro en la relajación del íleon contraído de cobayos aislado se puede determinar conforme al siguiente procedimiento. Se colocan en baños de tejidos que contienen solución salina fisiológica de Tyrode a aproximadamente 30QC segmentos recién aislados de íleon de cobayo (aproximadamente de 1.5 cm de longitud) y se airean continuamente con 02:C02 (952:5%). Los tejidos se equilibran entonces durante 60-90 minutoe bajo una teneión de 4.0 g a fin de obtener condicionee baeales estables. Se añade entonces hista ina a los baños de forma acumulativa en concentraciones que varían de 1 nM a 10 mM. La tensión máxima generada después de cada adición de histamina se registra en un Grase Physiograph (Grass Medical Instruments, Quincy, HA). Se lavan entonces los tejidos con varioe cambios de la solución Tyrode, pudiéndose ajustar la tensión basal de nuevo a 4.0 gramos, y se obtienen de nuevo condiciones básales estables. Cada tejido se puede exponer entonces a una concentración única de un compuesto (oscilando de InM a 10 mM) o vehículo y después de un periodo de equilibrio de 30 minutos, la curva de respuesta a la dosie de histamina se puede repetir. Los resultados de los diversos experimentos se normalizan CO-100%) a la respuesta máxima de los tejidos de control y se representan como tensión máxima porcentual frente al logaritmo de la concentración de hietamina en ausencia y presencia de compuesto. La actividad antidepresora de los compuestoe de fórmula I se pueden valorar in vivo conforme al siguiente procedimiento. Se pueden obtener ratones CD1 macho que pesan de 20 a
g y ratas Sprague-Dawley que pesan de 200 a 250 g de los laboratorios Charles River (Uilmington, MA) . Loe compueetos de fórmula I ee dieuelven en agua. Se pueden admini trar loe compueetoe a los ratones en un volumen de 10 ml/kg y a las ratas en un volumen de 2 ml/kg. Los animales de control reciben vehículo. Loe resultados del ensayo positivos a los siguiente parámetros indican actividad antidepresiva.
I. Antagonismo de la hipotermia inducida por reeerpina: Se administra reserpina a los ratones (2.5 mg/kg i.p. disuelta en ácido cítrico al 1%). Se puede medir su temperatura rectal 3.5 horae después. Los ratones se pueden dividir entonces en grupos diferentes a fin de obtener la misma temperatura rectal media en cada grupo. Media hora despuée (ee decir, 4 horae deepués de la administración de reserpina) se administra a los ratones el vehículo o compuesto. La temperatura rectal puede medirse de nuevo 90 minutos desp?ée (ee decir, 5 horas y 30 minutos después de la inyección de reserpina) (Bourin et al. The Valué of the Reserpine Teet in Psychopharmacology. Arzneim. Forsch. 33, 1173, (1983)).
II. Antagonie o de la Hipotermia inducida por apomorfina : Media hora después, de colocar los ratones en jaulas individuales se registra su temperatura rectal.. Los animales se distribuirán a fin de obtener la misma temperatura rectal en cada grupo. Puede administrarse apomorfina (16 mg/kg, s.c.) 30 minutos después del compuesto o su vehículo. La temperatura rectal se mide de nuevo 30 minutos después del tratamiento con apomorfina (Puech et al., Antagonism of Hypother ia And Behavioral Response to Apomorphine ; A Simple, Rapid and Discriminating Test for Screening Antidepressante and Ne?roleptics, Psychopharmacology 7!5, 84 (1981)).
III . Efecto sobre la conducta de la impotencia aprendida: Eete ensayo ee lleva a cabo básicamente como se describe por Giral et al., Reversal of Helpless Behavior in
Rats by Putative 5-HTIA Agonists. Biol. Psychiat. 23, 237 (1988). Se euministran choques eléctricoe en los pies a ratas Sprague-Dawley albinas macho colocadas en cámaras (20 x 10 x 10 cm) con paredes de Plexiglase«~ y tapae. El suelo eetá hecho con rejilla de acero inoxidable (1.5 cm de malla). Se euminietra un 5 choque de corriente conetante como 60 choques ineludibles administrados al azar (15 segundoe de duración 0.8 mA, cada 60 + 15 eegundoe) al euelo de rejilla. Lae ratas de control se colocan entonces en cámaras idénticas durante 1 hora pero no se les suministra el choque. Todos los ensayoe de
preacondicionamiento ee llevan a cabo el día 1 entre lae 8 y lae 11 de la mañana. Se inicia el entrenamiento de evitación 48 horae (día 3) deepuée del choque ineludible en cajae de doble compartimento, de doble entrada (60 x 21 x 30 cm) autornáticae con paredes de Plexiglass"- y un euelo compuesto por barrae de
acero inoxidable eeparadas 1 cm a fin de evaluar la dificultad para escapar. Cada caja de doble compartimento se divide en cuatro cámaras de igual tamaño por un tabique de acero inoxidable, proporcionando acceso al compartimento adyacente una puerta con un espacio de 7 x 7 cm. Las secciones en la caja
de doble compartimento se llevan a cabo durante 3 días consec?tivoe (días 3, 4 y 5). Los animales se colocan individualmente en la caja de transporte y se deja que se habitúen al entorno durante 5 minutos rúnicamente durante la primera sesión) y seguidamente se someten a 30 ensayoe. El
-T-F. intervalo entre eneayoe será de 30 segundoe. Durante loe tres primeros segundoe de cada eneayo aparece una eeñal luminoea usada como estímulo condicionado. Cruzar la puerta hacia el otro compartimento de la caja durante este periodo de "único estímulo condicionado" (denominado como respuesta de evitación) permite a la rata evitar los choques. Un periodo con estímulo condicionado más choque eléctrico en los pies (0.8 mA) puede existir si no se produce respuesta de evitación. Cruzar la puerta hacia otro compartimento durante este estímulo condicionado más el período de choques se denomina respuesta de escape. La ausencia de respuesta de escape durante el estímulo condicionado de 3 segundos de duración más el choque se considerará como incapacidad para escapar. Las ratas (n=10 por grupo) se tratarán al azar conforme a uno de los siguientes protocolos: la muestra de control, que no recibe choque y se le administra vehículo; los animales experimentales con choque ineludible se tratan con vehículo o compuesto. Los animales se tratarán oralmente durante 5 días consecutivos, ee decir, 6 horae deepués del tratamiento previo de choques del día 1, y a continuación dos veces al día, media dosis por la mañana (30 minutos antes de la sesión de la caja de transporte) y media dosis por la tarde (salvo en el día 5Q). El análisie eetadístico puede realizarse sobre el número medio de fallos para escapar usando un análisie de variancia bilateral (eujetoe x sesiones) seguido por una prueba de Dunnett. Los compuestos de fórmula I pueden tener también efecto de relajación bronquial y motilidad ciliar incrementada y por tanto pueden ser útilee en el tratamiento de trastornos inflamatorios de las vías respiratorias tales como asrna y enfermedad pulmonar obstructiva. La actividad in vitro de los compuestoe en el tratamiento de traetornos inflamatorios de las vías respiratorias se puede determinar midiendo la relajación del anillo bronquial en cobayos conforme al siguiente procedimiento. Se obtiene anillos bronquiales de cobayos, de cobayos tricolor de ambos sexos (250-350 g) anesteeíadoe con uretano (1,25 g/kg, i.p.) y se suspenden bajo una tensión inicial de 2.0 g en solución de Krebs a 37QC gasificada con O2 al 95%:C?2 al 5%. Después de aproximadamente 1 hora de equilibrio, se contraen los anillos bronquiales de los cobayos con acetilcolina (10-3 M) y se relajan hasta relajación máxima con teofilina (3 x 10-3 M), dejándose a continuación equilibrar durante otroe 60 minutoe mientras que se lavan con solución de Krebs cada 15 minutos. Se miden los cambios en la tensión isométricamente con indicadores de tensión y ampli icadores y se muestran en un registrador. La composición de la solución de Krebs es (nM): NaCl 118.0, KCl 5.4 CaCl2 2,5 KH2 P0« 1.2, MgSO« 1.2, NaHC03 25.0 y glucosa 11.7. Para ensayar los efectos de los compuestoe eobre la teneión en repoeo, se obtienen las curvas acumuladas de concentración-respueeta mediante la adición de loe compueetos de ensayo (10-9 a 10~6 M) cada 10 a 20 minutos hasta que se alcanza una meseta. Los efectos relajantes de los compuestos se expreean como porcentajes de la relajación máxima inducida por la teofilina (3 x 10"3 M). La actividad in vitro de los compuestos de la fórmula I en la enfermedad prostática ee pueden determinar conforme a loe siguientee procedi ientoe. Se extirpan rápidamente próetatas ventrales de ratas macho Sprague-Dawley (300-400 g) anestesiadas con éter dietílico y se colocan en eolución de Krebe oxigenada. Mientrae ee mantienen a temperatura ambiente en eete tampón, se eliminan lae graeas adherentes y los tejidos conectivos. Las próstatae ee euependen entoncee en baños de órganos de 10 ml que contienen eol?ción de Krebs calentada a 37QC y aireada con una mezcla de 95% de O2 y 5% de CO2 - La composición de la solución de Krebs es NaCl 118.4 mM, KCl 4.7 mM, MgSO* 1.2 rnM, CaCl2 2.5 M, dextrosa 11.1 mM, NaHC?3 25.0 M y KH2PO4 1.2 rnM disuelta en agua destilada y desmineralizada. Los tejidos se unen a transductores de fuerza isotérmicos y se registra la concentración isométrica bajo una tensión de carga de 0.5 g. Se llega al equilibrio durante 1 ó 2 horas antes de la adición de los compuestos de ensayo. Lae contracciones eubmáximas se determinan en primer lugar por concentraciones repetidas de fenilefrina 1 x 10-6 pj hasta que se obtienen respuestas constantes. Los experimentoe tratadoe con compuestoe de control y de eneayo ee realizan en diferentee preparaciones. Se determina una curva de concentración-respuesta para acumular concentracionee de fenilefrina o acetilcolina (10-9 a 10~* M). Para los compuestoe de eneayo, ee determina una curva de concentración-reepuesta para fenilefrina o acetilcolina en presencia de los compuestoe (1 ó 10 uM). La actividad in vitro de los compuestos de fórmula I también en la eficacia específica en próstata humana se puede determinar como sigue. Se obtienen muestras de tejido prostético de pacientes con BPH (hipertrofia prostética benigna) sintomática q?e se someten a prostatectomía abierta. Se corta el tejido prostético humano aislado en cinco a ocho tiras (3 mm de ancho, 3 mm de espeeor y 15 mm de longitud en cada tira). Lae tirae ee colocan verticalmente en baños de órganos que contienen 20 rnl de solución de Krebs-Henseleit de la eiguiente compoeíción (rnM): NaCl 112, KCl 5.9, MgCl2 1.2. CaCl2 2, NaHCÜ3 25, NaHPO* 1.2 y glucosa 11,5. Se mantiene el medio a 37QC y a pH 7.4 y se equilibra con una mezcla gaseosa compuesta por el 95% de O2 y el 5% de CO2 - Se aplica una tensión de reposo de 0.5 g y se registran las respuestas isométricamente por medio de un transductor de fuerza-desplazamiento. Se equilibran las preparaciones durante 90 minutos antes de iniciar loe experimentos. Se determinan las curvas de concentración-respuesta para fenilefrina o acetilcolína (10-9 a 10-*) añadiendo el compuesto directamente a los medios del baño de forma acumulada. Para los compuestoe de ensayo, se incuban las tiras de próstata en presencia de compuesto (1 ó 10 uM) durante 30 minutos antes y eeg?idamente se añaden fenilefrina o acetilcolina al medio de forma acumulada para obtener la curva de concentración-resp?eeta en presencia del compuesto. 5 Los compuestoe de fórmula I disminuyen los niveles de triglicéridos y los niveles de colesterol y aumentan los niveles de lipoproteínas de alta densidad y, por lo tanto, son de utilidad para combatir trastornos médicos en los que sea beneficiosa dicha disminución (y elevación). De este modo, los
compuestoe de fórmula I se pueden usar en el tratamiento de hipertrigliceridemia, hipercoleeterole ia y traetornos de bajos nivelee de HDL (lipoproteínas de alta densidad), además del tratamiento de enfermedad aterosclerótica tal como de las arteria coronarias, cerebrovasculares y periféricas, enfermedad
cardiovascular y trastornos relacionados. Los compueetos se pueden combinar también con otros ingredientes activos conocidos para el uso en el tratamiento de ateroscleroeie y trastornos relacionados, por ejemplo fibratos tales como clofibrato, benzafibrato y ge fibrozilo; inhibidores
de la biosíntesis de colesterol tales co o inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo lovastina, eimvaetatina y pravaetatina; inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo, beta-sitostérol y acetil CoA; inhibidores de la colesterol acetiltransferasa, por ejemplo elinamida; reeinas z> > de intercambio aniónico por ejemplo coleetiramina, colestipol o derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano retículado;
alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una de sus sales; vitamina E y tiromiméticos. La actividad de los compuestoe de fórmula I en la dielipidemia ee pueden determinar conforme al siguiente procedimiento. Ratones C57BL/63 ob/ob (macho 30-40 g de peso corporal, 3ackson Lab, Bar Harbor, ME), alojadoe en grupoe de 5 por jaula en una habitación con el entorno controlado, se pueden dosificar una vez al día durante 3 semanas con compuesto (0.01 a 20 mg/kg, n=15 por grupo) o vehículo (solución salina) mediante alimentación por eonda nasogástrica. El peeo corporal de cada ratón ee puede medir diariamente y la ingeeta de alimento por jaula se determina pesando la cantidad de alimento que queda en el comedero. Al finalizar el estudio, 24 horas despuée de administrar la dosis final del compuesto, se pueden sacrificar los ratones por decapitación y recogerse la sangre. Las concentraciones de glucosa en plasma, ácidos grasoe libree y triglicéridoe ee pueden determinar con el VP Super Syetern Autoanalyzer (Abbott, Irving, TX) . La actividad de los compuestoe de fórmula I para die inuir la grasa corporal se puede determinar conforme al siguiente procedimiento. Ratones C57BL/63 ob/ob (macho 30-40 g de peso corporal, 3ackson Lab, Bar Harbor, ME) ee alojan en grupos de 5 por jaula en una habitación con el entorno con alimento (comida para roedores granulada) y agua disponible ad libitum. Los compuestoe o vehículo (agua) pueden doeificaree una vez al día durante 3 semana (0,01 a 20 mg/kg, n=15 por grupo) mediante alimentación por sonda nasogáetrica. El peso corporal de cada ratón pude medirse cada día y la ingesta de alimento por jaula determinarse pesando la cantidad de comida que queda en el comedero. Al finalizar el estudio, 24 horas después de administrar la dosie final de compuesto, se pesan los ratones y se sacrifican por dislocación cervical. Se extirpan las almohadillas grasas del epidídimo de cada ratón y se pesan. Se determina la relación de grasa frente al peso corporal para cada ratón usando los pesos corporales absolutos y los pesos de las almohadillas grasas. Una reducción en el que el peso de la almohadilla grasa indica una reducción de la grasa corporal total. Los compuestos de fórmula I tienen efectos protectores y gastro-inteetinales, por lo tanto, son útiles para el tratamiento y/o prevención de úlceras. La actividad de los compuestoe de fórmula I para la protección contra lae ulceraciones gástricae ee puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se priva de comida (aunque no de agua) durante 24 horae a ratas hembra Sprague Dawley (Charles River, Uilmíngton, MA) que pesan de 70-120 g. Se les deja entonces alimentaree durante 90 minutos. Se administra seguidamente una dosie única de agonista del receptor ß-adrenérgico por vía oral (1 ml/lOOg). Se inyecta indometacina por vía subcutánea (adquirida de Sigma Chemical Co. St. Louís, MO) (60 mg/kg, 1 ml/100 g de peeo corporal). Las ratas de control reciben la inyección subcutánea de indometacina y administración oral de vehículo (metil celulosa al 0.5% en agua destilada) para el agonista del receptor ß-adrenérgico. Se deja entonces a los animales acceeo continuo a comida, aunque ee retira el agua. Se eacri ican loe animalee por dislocación cervical 6 horas desp?ée de la dosificación de indometacina. Se extirpan los eetómagos, ee abren a lo largo de la curvatura mayor y ee lavan en eolución salina al 0,9%. Se lleva a cabo una valoración de la lesión gástrica por un observador que no conoce la pauta de dosificación. Se coloca una rejilla de plástico transparente dividida en secciones de 1 mm2 sobre el antro y se valora el área de la leeión macroscópica como área total de lesionee vieiblee en mm2. Se expresa entonces este valor como porcentaje de área antral total. La presente invención se ilustra por los siguientes
Ejemploe. Sin embargo, ee entenderá que la invención no eetá limitada a loe detallee eepecíficos de estos ejemplos.
Ejemplo 1 Acido l-(4-carboxilmetanosulfonilamino-bencil)-5-[2-(2-hidroxi - 3-fenoxi-propilamino)-propil-l-lH-indol-2- carboxílico Se añadió hidróxido potásico 3N (1.5 ml, 4.5 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 5-C2-(2S-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)-propil]-l-C4- (2, 2, 2-trifluoro-etanoeulfonilamino)-bencilllH-indol-2-carboxílico (277 mg, 0,428 mmol) en metanol (4 ml ) . La eolución se calentó a aproximadamente 2 horas, se enfrió y concentró a vacío para eliminar el metanol. Se añadió acetonitrilo y se concentró de nuevo la solución. Se ajustó el pH de la solución acuosa a 5,5 mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico ÍN. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó con aire, luego bajo vacío, proporcionando el compuesto del título (185 mg). El compuesto del título se puede purificar por HPLC de fase inversa. Se equilibra una columna prodigy de 50x250 rnm, 10 um C-18 (Phenomenex 2320 Uest 205th street, Torrance, Ca. 90501) haeta un eetado inicial estacionario con el 75% de TFA (ácido trifluoroacético) al 0,1% en agua desionizada destilada y acetonitrilo de grado HPLC al 25%. El residuo se disuelve en 20 ml de la fase móvil a la que se añaden unas pocas gotas de TFA. La muestra se inyecta en la columna y eluye con un gradiente del 75:25 de tampón: acetonitrilo a 65:35 de tarnpón: acetonitrilo durante 30 minutos, a 100 ral por minuto. El pico deeeado eluye a los 20,5-25 rainutoe. Estas fracciones se combinan y concentran para eliminar el acetonitrilo, y se liofilizan para proporcionar ?n polvo blanco.
Ejemplo 2 Acido 5-C2- 2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)-propil3-l-(4- metox?carbonil-metanoeulfonilamino-bencil)-lH-indol-2- carboxilico
Acido 5-bromo-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2-carboxílico Be añadió hidróxido potáeico (0,96 g, 17,1 mmol) a una eolución agitada de éeter etílico del ácido 5-brorno-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2-carboxílico (2,3 g, 5,7 mmol) en etanol/agua (2:1,45 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la solución a reflujo durante aproximadamente 3 horas, se enfrió y se eliminó la mayor parte del etanol a presión reducida. Se añadió el residuo agua, hidróxido sódico 0, 5N y cloruro de metileno y se filtró por succión la mezcla de dos fases para eliminar el material insoluble. La capa acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 6N y se separó el precipitado por filtrado, se lavó con agua y secó con aire proporcionando el compuesto del título (1,66 g). 2b. Ester bencílico del ácido 5-bromo-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2-carboxílico Se añadió bromuro de bencilo (2,275 g, 1,58 ml, 13,3 mmol) a una mezcla de ácido 5-bromo-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2-carboxílico (1,66 g, 4,43 mmol) y bicarbonato sódico (0,93 g, 11,1 mmol) en dimetilformamida seca a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente a 60QC durante aproximadamente 16 horas y luego se enfrió la mezcla, se diluyó 33
con acetato de etilo, lavó con solución de bicarbonato sódico diluida y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró a vacío. El residuo resultante se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice (60 g) con acetato de etilo al 20%/hexanos. El producto purificado se suependió en tolueno caliente/heptano y se dejó cristalizar lentamente. El sólido marrón claro se lavó con heptano y se secó con aire, seguidamente a vacío proporcionando el compuesto del título (1,73 g). 2c Ester bencílico del ácido l-(4-nitro-bencil)-5-(2-oxo-propil)-lH-indol-2-carboxílico Se calentó a aproximadamente 95 C bajo nitrógeno durante aproximadamente 6 horas una solución de éster bencílico del ácido 5-bromo-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2-carboxílico (1,733 g, 3,72 mmol), metóxido de tributil estaño (1,79 g, 1,6 ml, 5,58 mmol), acetato de isopropenilo C0,56 g, 0,61 ml, 5,58 rnrnol), acetato de paladio (II) (41,5 mg, 0,19 mmol) y tri-o-tolilfosfina (113 mg, 0,37 mmol) en tolueno (5 ml). La solución de reacción se enfrió, se concentró a vacío y se eo etió a cromatografía rápida eobre eílice (105 g, acetato de etilo al 30%/hexanos) . El producto parcialmente puro se volvió a someter a cromatografía sobre sílice (12 g, cloruro de metileno al 50%/hexanos proporcionando el compueeto del título (547 g). 2d. Ester bencílico del ácido 5-C2-(2(S)-hidroxi-3-fenoxi-propilamino) -propíl-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2-carboxilico Se añadió sulfato de eodio en polvo (1,73 g, 12,2 mmol) a una solución de éster bencílico del ácido l-(4-nitro-bencil)-5-(2-oxo-propil)-lH-indol-2-carboxílico (540 mg, 1,22 mrnol) y l-amino-3-fenoxipro?an-2(S)-ol (245 mg, 1,46 mmol) en diclorometano (20 ml), y se agitó la mezcla durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadieron ácido acético (87,9 mg 0,084 ml, 1,46 mmol) y triacetoxibororhidruro sódico (388 mg, 1,83 mmol). Despuée de aproximadamente 6 horas sß añadieron de triacetoxiborohidruro sódico adicional (194 mg, 0,915 mmol), ácido acético (0,2 ml, 3,5 mmol) y l-amino-3-fenoxipropan-2(S)-ol (122 mg, 0,73 mmol) y se agitó la mezcla durante aproximadamente 2 días a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se diluyo entonces la reacción con cloruro de metileno, se lavó con carbonato sódico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, filtró y se extrajo el disolvente a vacío. El residuo se sometió a cromatografia rápida sobre sílice C55 g) , eluyendo con metanol al 5%/clor?ro de metileno, proporcionando al compuesto del título (500 mg) como una mezcla de diastereoisómeroe. 2e. Eeter bencílico del ácido 5-{2-Cterc-butoxicarbonil-(2(S)-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino3-propil>-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2-carboxílico Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (210 mg, 0,96 mmol) a una eolución de éeter bencílico del ácido 5-C2-(2(S)-hidroxi-3-fenoxi-propilamino)-propil-l-(4-nitro-bencíl)-lH-indol-2-carboxílico (476 mg, 0,8 mmol) en cloruro de metileno
(20 ml), agitando a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción ee agitó durante aproximadamente dos días, se extrajo el disolvente a vacío y se sometió el residuo a cromatogra ía r pida sobre sílice (25 g, acetato de etilo al 22%/hexanos) proporcionando un total de 554 rng de Los dias+ereoisornero t-BOC-pro+egidos (se aislaron limpiamente 200 g de cada uno de Los d astereoisómeros, siendo el resto del material una mezcla de di stereoísom ros) . f. Acido l-( 4-amino-benc.il )- 5 - {2-[tere-butox carbon11 - (2 -hidroxi - 3 -fenoxi -prop- 1 )arn?no-l - propí 1 }-lH-?ndol-2-car hox 1 co Se añadieron 14 rng de catalizador de Pd al 10%/C a una solución de éster bencílico del ácido 5-{2-Cterc-butox?carbonil~(2(S)-hidroxi-3-fenoxi-propil)amino---propil}-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2-carboxílico (134 mg,0,19 mmol) en THF (6 ml). La mezcla de reacción se eometió a hidrogenación en un agitador de Parr a 3,1x105 pa durante aproximadamente 4 horae y seguidamente para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando una espuma amarilla (112 mg), AP-MS 572. 2g. Acido 5-[2-(2-hidroxi-3-fenoxí-propilamino)-propil3-l-(4-metoxi-carbonil]-metanosulfonilamino-bencil)-lH-indol-2-carboxílico Se añadieron trietilamina (59 ml, 043 mmol) y éster 5 metílico del ácido clorosulfonil acético (39,9 mg, 0,232 mmol) a una solución, a aproximadamente -78QC, de ácido l-(4-amino-bencil )-5-{2-Cterc-butoxícarbonil- (2-hidroxi-3-fenoxi-propil )amino]propil}-lH-indol-2-carboxílico (110 mg, 0,19 mmol) en cloruro de metileno fl2 ml). Después de agitar durante aproximadamente 15 minutos y dejar calentar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora, se repartió la solución en agua y cloruro de metileno y seguidamente se lavó la capa orgánica una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y luego ee concentró a vacío proporcionando una espuma (121 mg). Esta espuma se redisolvió en cloruro de metileno (7,5 ml) y se enfrió a aproximadamente OQC antee de añadir 2,5 ml de TFA (para generar una eol?ción de TFA al 25%). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1,5 horas a temperatura ambiente, se concentró y se formó un azeótropo con heptano. El compuesto del título se puede purificar por HPLC de fase inversa usando las condiciones descritas en el Ejemplo 1. AP.MS 608
PREPARACIÓN 1 Ester etílico del ácido 5-bromo-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2- carboxílico Se añadió hidr?ro sódico (264 mg, 11 mmol) como una suepeneión en hexano en cuatro porcionee iguales durante aproximadamente diez minutos a una solución agitada de éster etílico del ácido 5-bromo-lH-indol-2-carboxílico (2,68 g, 10 mrnol, ICN) en dimetilsulfoxido seco (42 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota durante aproximadamente cinco minutos bromuro de 4-nitrobencilo (2,16,
mmol) en dimetilsulfóxido seco (12 ml). La mezcla se agitó 2 horae, se vertió en agua (50 ml) y extrajo con acetato de etilo. La solución se lavó con salmuera, ee secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice (110 g, cloruro de metileno) proporcionando el compuesto del título (3,28 g) .
PREPARACIÓN 2 Ester etílico del ácido l-(4-nitro-bencil)-5-(2-oxo-propil)-lH- indol-2-carboxílico Se calentó a aproximadamente 95QC bajo nitrógeno durante aproximadamente 3 horas una solución de éster etílico del ácido 5-bromo-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2-carboxílico (3,28 g, 8,13 mmol) metóxido de tributilestaño (3,92 g, 3,51 ml 12,2 mmol), acetato de ísopropenilo (1,22 g, 1,34 ml, 12,2 mmol), acetato de paladio (II) (91 mg, 0,41, mmol) y tri-o-tolilfosfina (248 mg, 0,813 mmol) en tolueno (10 ml). La solución de reacción se enfrió, se concentró a vacío y eometió a cromatografía rápida eobre eílice (200 g, gradiente de acetato de etilo al 10%/hexano a acetato de etilo al 40%/hexano) y eeguidamente ee recrietalizó el producto parcialmente puro en tolueno/heptano, proporcionando el compueeto del título Cl,91 g).
PREPARACIÓN 3 Eeter etílico del ácido 5-(2-metil-Cl,33dioxolan-2-ilmetil)-l-(4-nitro-bencíl)-lH-indol-2-carboxílico Se calentó a aproximadamente 150QC en una trampa de Dean-Stark bajo nitrógeno durante dos horas una solución de éster etílico del ácido l-(4-nitro-bencil)-5-(2-oxo-propil)-lH-indol-2-carboxílico (1,91 g, 5,03 mmol), etilén glicol (406 mg, 0,365 ml, 6,54 mmol) y ácido p-tol?enosul ónico monohidratado (110 mg, 0,58 mmol) en tolueno (50 ml). La solución se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, filtró y se secó a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma bruta (2,4 g) que se hizo reaccionar sin purificación adicional.
PREPARACIÓN 4 Ester etílico del ácido l-(4-amino-bencil)-5-(2-metil-[l ,3] dioxolan-2-ilmetil)-lH-indol-2-carboxilico Se agitó en un aparato de Parr con paladio al 10% sobre carbón (200 mg) a 2,75x105 Pa de presión de hidrógeno durante aproximadamente cuatro horas una solución de éster etílico del ácido 5-(2-metil-Cl,3-Jdioxolan-2-ílmetil)-l-(4-nitro-bencil)-lH-indol-2-carboxílico (2,4 g aproximadamente 5 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml). La mezcla se filtró y evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del título (2,03 g) que ee hizo reaccionar ein purificación adicional.
PREPARACIÓN 5 Ester etílico del ácido l-[4-(2_ 2,2- trifl?oroetanosulfonilamino) -bencil]-5- ( 2-metil-Cl ,3]dioxolan- 2-ilrnetil)-lH-indol-2-carboxílico Se añadió trietilamina (1,28 g 1,76 ml, 12,7 mmol) a una solución de éster etílico del ácido l-(4-amino-bencil)-5-(2-metil-lCl,33dioxolan-2-ilmetil)-lH-indol-2-carboxílico bruto (2 g, aproximadamente 5 mmol) en cloruro de metileno (25 ml), agitando a aproximadamente -78QC bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante aproximadamente dos minutos y se añadió, gota a gota por medio de una jeringa durante aproximadamente cinco minutos cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (2.03 g, 1,23 ml, 12,7 mmol). La mezcla ee agitó a aproximadamente -78QC durante aproximadamente 45 minutoe, luego ee diluyó con cloruro de metileno y agua y ee calentó a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con ealmuera, ee eecó sobre sulfato eódico y concentró a vacío haeta un aceite. El aceite ee euspendió en metanol (30 ml) y trietilamina (1 ml) y ee agitó durante aproximadamente 2 horae a temperatura ambiente. La mezcla ee vertió en cloruro de amonio semisaturado y ee extrajo en acetato de etilo. El acetato de etilo ee lavó con ealmuera, se secó sobre sulfato sódico, filtró y evaporó proporcionando el compuesto del título f2,55 g) como una espuma q?e contenía algunas impurezas que se hizo reaccionar sin purificación adicional.
PREPARACIÓN 6 Eeter etílico del ácido l-C4-(2,2,2-trifluoroetanos?lfonilamino) -bencil3-5-(2-oxo-propil)-lH-indol- 2-carboxílico ?e añadió ácido sulfúrico concentrado (0,6 ml) a una solución de éster etílico del ácido 1, C4-( 2,2,2-trifluoroetanosulfonílamino)-bencil3-5- (2-metil-C1,33dioxolan-2-ilrnetil)-lH-indol-2-carboxílico (2,85 g, aproximadamente 5 mrnol) en acetona (60 ml). La eolución se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 45 minutos y se eliminó la mayor parte del disolvente a presión reducida. El residuo se s?ependió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (sílice (130 g) , eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30%/hexano a acetato de etilo al 40%/hexano, proporcionando el compuesto del título (1,48 g) .
PREPARACIÓN 7 Eeter etílico del ácido 5-[2-(2S-hidroxi-3-fenoxi- propilamino)-propil3-1- - (2, 2, 2-trifluoroetanosulfonilamíno) - bencil3-lH-indol-2-carboxílico Se añadió eulfato eódico en polvo C4,23 g, 24,8 mmol), ácido acético, f216 mg, 0,205 ml, 3,6 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (947 mg, 4,5 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 5-C2-(2S-hidroxi-3-fenoxi-propilamino) -propil3-1-C4-(2,2, 2-trifluoroetanoeulfonilamino)-bencil3-lH-indol-2-carboxílico (1,48 g, 2,98 mmol) y l-amino-3-fenoxipropan-2(S)-ol (602 mg, 3,6 mmol) en dicloroetano (40 ml). La mezcla ee agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante aproximadamente 4 horas y, seguidamente se añadieron 1-amino-3-fenoxipropan-2(S)-ol adicional (200 mg, 1,2 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (300 mg, 1,42 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con carbonato sódico diluido y salmuera, se secó eobre eulfato eódico, filtró y se extrajo el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (sílice, 105 g) eluyendo con metanol al 5%/cloruro de metileno, proporcionando el compuesto del título (1,26 g).
Claims (22)
1.- Un compuesto de fórmula I lae mezclae racémico-enantioméricas e isómeros ópticos de dichos compuestos, sus profármacos y sue sales farmacéuticamente aceptables en la que l es un fenilo opcionalmente sustituido, fenoxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la porción alquilo, estando la porción fenoxi opcionalmente suetituida, piridinilo opcionalmente suetituido, pirimidilo opcionalmente eustituido, tiazolilo opcionalmente suetituido u oxazolilo opcionalmente sustituido ; en el q?e los radicales opcionalmente sustituidos de R? están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, nitro, CF3 , ciano, sulfonamida, alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más átomos de halógeno, alcoxi Ci-Ce opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas átomos de halógeno, carboxi, hidroxialquilo, alcoxí (C1-C4) carbonílo, tioalquilo C1-C4, sulfonilo, sulfinilo, -NX X2, -NH-C0-ÍCH2 )*-( fenilo) -NH-C0(alquilo (C1-C10), -NH-S02-(CH2 )«-( fenilo) y -NH-S02-(-alquilo C1-C10); a en cada aparición es independientemente 0, 1/ 2, 3 ó 4; X1 y X2 en cada aparición son independientemente hidrógeno, alquilo, Ci-Cß, (alcoxi Ci-Cß) (alquilo Ci -Ce ) o cicloalquilo C3-C8, o X1 o X2 se toman junto al átomo de nitrógeno al q?e se encuentran unidos y forman un anillo heterocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, en el que uno de dichos átomos de carbono de dicho anillo heterocíclico saturado, está opcionalmente reemplazado por oxígeno, nitrógeno o azufre; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-Ce; R3 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más átomos de halógeno; R* es hidrógeno o alquilo C -C* opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas átomos de halógeno; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Ri es fenoxilaquilo que tiene de 1 a 4 carbonos en la porción alquilo.
3.- Un compuesto eegún la reivindicación 2, en el que R2 es hidrógeno.
4.- Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 es alquilo Ci-Cß.
5.- Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R* es hidrógeno, metilo o etilo.
6.- Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R es fenoxi etileno.
7.- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R3 es metilo.
8.- Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R5 es hidrógeno o metilo.
9.- Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula
10.- Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula
11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compueeto o profármaco como ee deecribió en la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para activar de modo selectivo un receptor 3 -adrenérgico en seree humanoe o en un animal, q?e neceeiten dicha activación.
13.- El ueo de un compueeto de fórmula (I) o uno de sue profármacos o una eal farmacéuticamente aceptable de dicho compueeto o profármaco como ee describió en la reivindicación 1, según la reivindicación 12 en el que el animal es un perro.
14.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sue profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco como se describió en la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo formado por diabetes, hiperglucemia y obesidad en un mamífero, que necesite dicho tratamiento.
15.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sue profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco como se describió en la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para aumentar el contenido de carne magra en animales,
16.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco como se deecribió en la reivindicación 1, en la preparación de compoeiciones para tratar enfermedad proetática en un mamífero, que neceeita dicho tratamiento.
17.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacoe o una eal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco como se describió en la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar trastornos de la motilidad intestinal en un mamífero, que necesite dicho tratamiento.
18.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sue profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco como se describió en la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar depresión en un mamífero, q?e necesite dicho tratamiento.
19.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco como se describió en la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar dislipidemia en un mamífero, que necesite dicho tratamiento.
20.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco como se describió en la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar trastornoe inflamatorios de las vías respiratorias en un mamífero, que necesite dicho tratamiento.
21.- Una premezcla alimenticia que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco y uno o más vehículos.
22.- Un concentrado de alta pureza q?e comprende un compuesto según la reivindicación 1 o uno de sus profármacos, o una sal f rmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco y uno o más vehículos.
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