KR20220012157A - 벤조퓨란계 n-아실하이드라존 구조를 포함하는 항염증 조성물 - Google Patents

벤조퓨란계 n-아실하이드라존 구조를 포함하는 항염증 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220012157A
KR20220012157A KR1020210004150A KR20210004150A KR20220012157A KR 20220012157 A KR20220012157 A KR 20220012157A KR 1020210004150 A KR1020210004150 A KR 1020210004150A KR 20210004150 A KR20210004150 A KR 20210004150A KR 20220012157 A KR20220012157 A KR 20220012157A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
indol
chloro
methylene
ethoxyethyl
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020210004150A
Other languages
English (en)
Inventor
황준성
김보연
이승철
우민식
이경호
성낙균
차현주
Original Assignee
한국생명공학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국생명공학연구원 filed Critical 한국생명공학연구원
Priority to PCT/KR2021/009447 priority Critical patent/WO2022019663A1/ko
Priority to EP21847273.6A priority patent/EP4186503A1/en
Priority to US18/017,339 priority patent/US20230293487A1/en
Priority to KR1020210096044A priority patent/KR20220012198A/ko
Priority to CN202180060063.4A priority patent/CN116157120A/zh
Publication of KR20220012157A publication Critical patent/KR20220012157A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/121—Heterocyclic compounds containing oxygen or sulfur as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/30—Other Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 구조를 포함하는 항염증용 조성물에 관한 것이다.

Description

벤조퓨란계 N-아실하이드라존 구조를 포함하는 항염증 조성물{Anti-inflammation Composition comprising benzofuran based N-acylhydrazone}
본 발명은 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 구조를 포함하는 항염증용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 NF-κB를 매개로 하는 염증반응 조절 경로의 억제 효과를 가지는 화합물에 관한 것이다.
염증은 외부에서 들어온 해로운 물질이나 유기체 등과 같은 여러 요인에 의하여 세포나 조직이 손상을 입거나 파괴되었을 때 그 손상을 최소화하고 손상된 부위를 원상으로 회복시키기 위하여 국소적으로 일어나는 면역반응으로서, 생체를 보호하고 조직 손상으로 생성된 산물들을 제거하는데 유용한 방어 메카니즘이다. 상기 방어 메카니즘에 의해, 결과적으로 통증, 부종, 발적 또는 발열 등이 일어나 기능장애가 유발되기도 한다. 상기 염증을 유발하는 여러 요인에는 외상, 화상, 동상, 방사능 등에 의한 물리적 요인, 산(acid)과 같은 화학물질에 의한 화학적 요인 및 항체반응에 의한 면역학적 요인들이 있으며, 그 외에 혈관이나 호르몬 불균형에 의해 발생되기도 한다.
상기 염증은 정상적인 경우에 생체 내에서 염증반응을 통하여 발병 요인을 중화시키거나 제거하고 상한 조직을 재생시켜서 정상적인 구조와 기능을 회복시키는 작용을 하지만, 염증의 정도가 일정 수준 이상이 되거나 만성화되어 만성염증과 같은 질병 상태로 진행되는 경우 문제가 된다. 임상질환 가운데 거의 모든 질환에서 염증반응을 관찰할 수 있다.
NF-κB는 염증반응과 면역기능, 노화, 종양 등에 관계하는 다양한 신호전달을 조절하는 전사단백질로 초파리에서 포유동물까지 광범위한 유기체에서 확인되었다. 현재까지 알려진 NF-κB의 표적 유전자는 60여개로 다양한 반응들에서 중추적 역할을 하는 것으로 연구되어 있다. 그러므로 NF-κB의 활성을 조절함으로써 여러 반응의 초기 경로 및 과정을 선택적으로 제어하여 질병 치료의 지표로 이용할 수 있다.
NF-κB의 활성화와 불활성화의 적절한 조화는 인체의 항상성을 유지하는데 도움을 주지만 NF-κB의 과도한 활성화로 인해 염증반응이 시작되면 염증성 프로스타글란딘과 에이코사노이드, 산화질소의 생산이 비정상적으로 증가한다. 이는 인체의 면역반응을 과도하게 지속시키고 노화와 종양의 발병과 증식, 전이를 유발하며 동맥경화증, 조직이식 숙주반응 등을 포함하는 여러 가지 병리적인 상태와 관련된다(Neurisci. Lett, 1997,225,61).
염증반응에 주요한 신호전달물질인 NF-κB를 억제시켜 생체 염증반응계의 초기 경로 및 과정을 저해함으로써 염증반응으로 발생하는 다양한 병리학적 질병을 예방하고 치료할 수 있는 효과를 가진 신규한 화합물의 개발이 요구된다.
본 발명자들은 체내에서 높은 안정성 및 용해도를 가지는 신규 화합물로 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 계열 화합물들이 염증반응에 주요한 신호전달물질인 NF-κB를 억제시켜 생체 염증반응계의 초기 경로 및 과정을 저해함으로써 염증반응으로 발생하는 다양한 병리학적 질병을 예방하고 치료할 수 있는 효과를 가짐을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 사료 조성물 또는 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-3알킬, 또는 C1-6알콕시C1-3알킬이고;
R2는 할로겐, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고;
R3은 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로C1-6알콕시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 C1-6알킬카보닐아미노이다.
상기 C1-6알킬은 C1-3알킬, C3-6알킬, C2-4알킬, C2-6알킬 등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 C1-6알콕시는 C1-3알콕시, C3-6알콕시, C2-4알콕시, C2-6알콕시 등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시는 각각 1개 내지 10개, 또는 1개 내지 3개의 동일하거나 서로 다른 할로겐을 가질 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R1은 H, -CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2OCH3이다.
다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R2는 Cl, Br, -CH3, 또는 -CF3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R3은 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -NHCOCH3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R1은 H, -CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2OCH3이고; R2는 Cl, Br, -CH3 또는 -CF3이고; R3은 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -NHCOCH3이다.
보다 구체적으로, 화학식 1-1로 표시되는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1-1]
Figure pat00002
식 중에서,
Ra1은 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 C1-6알킬카보닐아미노이고,
Ra2 및 Ra3은 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Ra4는 할로겐, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고,
Ra5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-3알킬, 또는 C1-6알콕시C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 할로C1-6알킬 또는 할로C1-6알콕시는 각각 트리플루오로C1-3알킬 또는 트리플루오로C1-3알킬옥시이다.
상기 화학식 1의 구조에서 화학식 1-1의 구조에 매칭되는 각 치환기는 각각의 Ra1내지 Ra5에서 대응되는 것으로 본 발명 내에 설명된다.
본 발명에 의하면, 상기 염증성 질환은 피부염, 알레르기, 건선, 습진, 소양증 (prurtis), 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 비강 용종, 비염, 만성 부비동염, 비충혈, 코 가려움증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스 관절염, 결막염, 각결막염, 안염, 안구 건조증, 심부전, 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 염증성 통증, 신경성 동통, 골관절염 통증, 루프스, 패혈증, 크론병, 통풍, 쇼그렌 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 갑상선 자가 면역질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 의하면, 본 발명에 따른 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 NF-κB의 활성을 억제함으로써 항염증 활성을 나타내는 것일 수 있다.
본 발명에 의하면, 본 발명에 따른 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 p65의 인산화를 저해함으로써 항염증 활성을 나타내는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 사료 조성물 또는 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물은 염증반응에 주요한 신호전달물질인 NF-κB의 활성을 억제시켜 생체 염증반응계의 초기 경로 및 과정을 저해함으로써 염증반응으로 발생하는 다양한 병리학적 질병을 예방하고 치료할 수 있는 약학 조성물, 식품 조성물, 사료 조성물, 건강기능식품 또는 화장료 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예의 화합물에 대한 NF-κB 리포터 assay를 통한 염증반응 억제 효능을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예의 화합물에 대한 NF-κB 시그널 경로 저해효과를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 화합물들이 NF-κB pathway에서 관련 인자의 발현을 억제하는 것을 확인한 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "할로겐"은 다른 언급이 없으면 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 1 내지 6개 탄소로 골격이 이루어진 알킬을 의미한다. 구체적으로 C1-6알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함할 수 있다.
용어 "알콕시"는, 달리 명시되지 않는 한, 선형 또는 분지형의 알킬-옥시 잔기를 의미한다. 예를 들어, "C1-6알콕시"는 1 내지 6개 탄소로 골격이 이루어진 알킬-옥시를 의미한다. 구체적으로 C1-6알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, i-펜톡시, t-펜톡시, sec-펜톡시, 네오펜톡시, 헥실옥시 등을 포함할 수 있다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다. 구체적으로, 할로알킬 또는 할로알콕시는 동종 또는 이종의 할로겐이 1개 이상 치환된 알킬 또는 알콕시일 수 있다.
용어 "치환"은, 지정된 원자 상의 원자가(valence)를 초과하지 않으면서 이러한 치환으로부터 화학적으로 안정한 화합물이 되도록, 분자 구조체 내의 수소 원자를 치환기로 대체하는 것을 지칭한다. 예를 들어 "그룹 A가 치환기 B로 치환"된다는 것은, 그룹 A의 골격을 구성하는 탄소 등의 원자에 결합된 수소 원자가 치환기 B로 대체되어, 그룹 A와 치환기 B가 공유 결합을 형성함을 의미할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 식에서,
R1은 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-3알킬, 또는 C1-6알콕시C1-3알킬이고;
R2는 할로겐, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고;
R3은 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로C1-6알콕시이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 C1-6알킬카보닐아미노이다.
상기 C1-6알킬은 C1-3알킬, C3-6알킬, C2-4알킬, C2-6알킬 등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 C1-6알콕시는 C1-3알콕시, C3-6알콕시, C2-4알콕시, C2-6알콕시 등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시는 각각 1개 내지 10개, 또는 1개 내지 3개의 동일하거나 서로 다른 할로겐을 가질 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R1은 H, -CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2OCH3이다.
다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R2는 Cl, Br, -CH3, 또는 -CF3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R3은 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -NHCOCH3이다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서, R1은 H, -CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2OCH3이고; R2는 Cl, Br, -CH3 또는 -CF3이고; R3은 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3이고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -NHCOCH3이다.
상기 화학식 1의 화합물의 구체적인 예는 아래와 같다:
1. (E)-N'-[(2-클로로-1H-인돌-3-일)메틸렌]-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
2. (E)-N'-[(2-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸렌]-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
3. 에틸 (E)-2-{2-클로로-3-[(2-(5-메틸벤조퓨란-2-카보닐)히드라지닐리덴)메틸]-1H-인돌-1-일}아세테이트;
4. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
5. (E)-N'-{[2-브로모-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
6. (E)-N'-{[1-(2-에톡시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
7. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
8. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
9. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
10. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
11. (E)-N'-{[2,5-디클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
12. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
13. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
14. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드;
15. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드;
16. (E)-5-클로로-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}벤조퓨란-2-카보히드라지드;
17. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-4,7-디메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
18. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드;
19. (E)-N'-{2-[2-((2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일)메틸렌]히드라진-1-카보닐}벤조퓨란-5-일)아세트아미드; 및
20. (E)-에틸-2-(3-((2-(4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카보닐)히드라진일리덴)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트.
21. 에틸 (E)-2-(2-메틸-3-((2-(5-메틸벤조퓨란 -2-카보닐)히드라진일리덴)메틸)-1H-인돌-1-일)아세테이트
22. 에틸 (E)-2-(3-((2-(5-클로로벤조퓨란-2-카보닐)히드라진일리덴)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일 -아세테이트
23. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌 -3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 인간에 대한 독성이 낮아야 하며, 모 화합물의 생물학적 활성 및 물리화학적 특성에 임의의 부정적인 영향을 주지 않아야 한다.
예를 들어, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 유리 산(free acid)에 의해 형성된 산부가염일 수 있다.
상기 유리 산으로는 무기 산 또는 유기 산을 사용할 수 있으며, 이때 무기 산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등일 수 있고, 유기 산은 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 프탈산, 석신산, 락트산, 시트르산, 글루콘산, 타르타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파트산, 글루탐산 등일 수 있다.
상기 산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리금속염(나트륨염 등) 또는 알칼리토금속염(칼륨염 등)일 수 있다.
상기 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염은, 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 미용해된 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 키랄 탄소 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 R 또는 S 이성질체, 라세미 화합물, 개개의 거울상 이성질체 또는 혼합물, 개개의 부분입체 이성질체 또는 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 속할 수 있다. 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 무독성 및 수용성인 것이 바람직하다. 특히, 바람직하게는 상기 수화물 및 용매화물은 각각 물 및 알코올성 용매(특히, 에탄올 등)의 1 내지 5개의 분자가 결합된 것일 수 있다.
본 발명의 화합물, 즉 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 높은 체내 안정성 및 용해도를 나타내므로 생체이용률이 우수한 특성을 가진다. 이러한 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증반응에 주요한 신호전달물질인 NF-κB의 활성을 억제시켜 생체 염증반응계의 초기 경로 및 과정을 저해함으로써 염증반응으로 발생하는 다양한 병리학적 질병을 예방하고 치료할 수 있다.
본 발명은 보다 구체적으로 하기 화학식 1-1로 표시되는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1-1]
Figure pat00004
식 중에서,
Ra1은 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 C1-6알킬카보닐아미노이고,
Ra2 및 Ra3은 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Ra4는 할로겐, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고,
Ra5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-3알킬, 또는 C1-6알콕시C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물은 하기 화합물 1 내지 23로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[화합물 1]
Figure pat00005
[화합물 2]
Figure pat00006
[화합물 3]
Figure pat00007
[화합물 4]
Figure pat00008
[화합물 5]
Figure pat00009
[화합물 6]
Figure pat00010
[화합물 7]
Figure pat00011
[화합물 8]
Figure pat00012
[화합물 9]
Figure pat00013
[화합물 10]
Figure pat00014
[화합물 11]
Figure pat00015
[화합물 12]
Figure pat00016
[화합물 13]
Figure pat00017
[화합물 14]
Figure pat00018
[화합물 15]
Figure pat00019
[화합물 16]
Figure pat00020
[화합물 17]
Figure pat00021
[화합물 18]
Figure pat00022
[화합물 19]
Figure pat00023
[화합물 20]
Figure pat00024
[화합물 21]
Figure pat00025
[화합물 22]
Figure pat00026
[화합물 23]
Figure pat00027
상기 [화학식 1]로 표시되는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염증성 질환"은 통증 (유해 물질의 생성 및 신경 자극으로 인한 동통), 발열 (혈관 확장으로 인한 열), 발적 (혈관 확장 및 혈류 증가로 인한 조홍), 종창 (유체의 과도한 유입 또는 제한된 유출로 인한 종양), 및 기능 상실 (부분적 또는 완전, 일시적 또는 영구적인 것일 수 있는 기능 상실)의 징후 중 하나 이상을 특징으로 하는 상태를 지칭한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 사용될 수 있는 염증성 질환의 비제한적 예시로는 피부염, 알레르기, 건선, 습진, 소양증 (prurtis), 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 비강 용종, 비염, 만성 부비동염, 비충혈, 코 가려움증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스 관절염, 결막염, 각결막염, 안염, 안구 건조증, 심부전, 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 염증성 통증, 신경성 동통, 골관절염 통증, 루프스, 패혈증, 크론병, 통풍, 쇼그렌 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 갑상선 자가 면역질환을 포함하나, 이제 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시양태에서, 염증성 질환은 피부염일 수 있다. 본 발명에서 상기 피부염은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염, 여드름, 습진, 장미증, 건선 및 지성 피부 및 접촉전염 농가진을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시양태에서, 피부염은 아토피성 피부염일 수 있다. 본 발명에서, 용어 아토피성 피부염은 다른 아토피성 장애 예컨대 알레르기 비염 및 천식과 종종 연관되는, 염증성이고 재발성이며 비-전염성이고 소양성인 만성 피부 장애를 지칭한다. 발생하는 장소 또는 이의 외관 또는 이를 유발하는 스트레스 요인으로부터 이름이 붙여지는 특정 형태의 아토피성 피부염 또한 본 발명의 용어 아토피성 피부염에 포함된다. 아토피 피부염은 건조한 습진성 피부, 구진, 심한 가려움과 같은 증상을 보이며, 아토피 환자의 병변 샘플에서 상피 과형성(epidermal hyperplasia), 표피 증식 및 림프구 및 비만 세포의 축적 등이 확인된다. 아토피 피부염 환자는 일반적으로 심한 가려움증을 앓고 있으며, 이에 의해 피부 병변의 염증을 유발하여 가려움증을 더욱 악화하며, 임상 증상을 더 악화시킨다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 NF-κB의 활성을 억제함으로써 항염증 활성을 나타내는 것일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 따른 상기 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물은 세포기반 리포터 (reporter) assay를 통해 염증반응 조절의 주요 신호전달체계인 NF-κB 염증반응 경로 억제효과를 확인하였으며, NF-κB 신호전달과정의 중요인자인 p65의 인산화를 저해함으로써 항염증 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
발명의 약학적 조성물은 항염증 활성을 나타내는 유효성분을 1종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산 알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 담배풀 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 경피투여, 피부 외용, 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택할 수 있으며, 예컨대 경피 투여될 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg을 매일, 격일 또는 일주일에 1 내지 5회 투여하거나 1일 1 내지 5회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 항염증제로 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
여기서 "예방"이란 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 저해시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 상기 화합물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
여기서 "필요로 하는 대상"이란, 상기 세포증식성 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간(환자)을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼, 기니아 피그 등의 모든 동물을 의미하며, 구체적으로 포유류를 의미할 수 있다. 또한, 상기 필요로 하는 대상은 생체 시료(biological sample)를 의미할 수도 있다.
또한 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 이를 필요로 하는 대상에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 화합물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물은 NF-κB 염증 반응 경로를 억제하며, NF-κB 신호전달과정의 중요인자인 p65(RelA)의 인산화를 저해함으로써 우수한 항염증 효능을 나타내었으므로, 이들을 유효성분으로 포함하는 조성물은 염증의 예방 또는 개선용 식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 식품조성물은 건강기능식품을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 식품 조성물은 다른 식품 조성물, 건강기능식품 또는 음료에 통상적으로 첨가제 등을 더 포함할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 식품 조성물은 백당, 결정과당, 포도당, D-솔비톨, 만니톨, 이소말토올리고당, 스테비오사이드, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 수크랄로오스 등의 감미제, 무수구연산, DL-사과산, 호박산 및 그의 염 등의 산미제, 안식향산 및 그의 유도체 등의 보존제, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 약 20 중량부 이하의 범위에서 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 음료인 경우, 음료에 통상적으로 포함되는 향미제 또는 천연 탄수화물을 더 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 시크롤덱스크린과 같은 폴리사카라이드 또는 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨과 같은 당 알콜일 수 있다. 또한, 상기 향미제로는 타우마틴, 스테비아 추출물(레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)의 천연 향미제 또는 사카린, 아스파탐 등의 합성 향미제일 수 있다. 상기 식품 조성물이 음료인 경우 천연 탄수화물은 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 제조되어 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류로 이용될 수 있다.
본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물은 NF-κB 염증 반응 경로를 억제하며, NF-κB 신호전달과정의 중요인자인 p65(RelA)의 인산화를 저해함으로써 우수한 항염증 효능을 나타내었으므로, 이들을 유효성분으로 포함하는 조성물은 염증의 예방 또는 개선용 사료 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 사료는 파충류, 어류, 조류 또는 포유류의 사료 일 수 있으며, 바람직하게, 축산법 제2조 제1호 및 동법 시행규칙 제2조 각호에서 정의하고 있는, 야생습성이 순화되어 사육하기에 적합하며 농가의 소득증대에 기여할 수 있는 가축 또는 수산생물의 사료일 수 있다. 상기 가축에는 소, 말, 노새, 당나귀, 염소, 산양, 면양, 사슴, 돼지, 토끼, 가금류 등일 수 있으며, 가금류에는 닭, 칠면조, 오리, 타조, 거위, 메추리 등, 바람직하게는 닭일 수 있으나, 사육하여 축산물을 얻기에 적합한 것이라면 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 "축산물"은 축산법 제2조 3호의 정의인, 가축에서 생산된 고기, 젖, 알, 꿀과 이들의 가공품, 원피 (원모피를 포함한다), 원모, 기타 가축의 생산물로서 농림부령이 정하는 것을 의미한다. 또한, 반려동물을 포함하여 개, 고양이 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
발명의 용어 "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 일 양태로, 본 발명의 아메리카왕거저리 유충 추출물을 함유하는 사료용 조성물에는 농후사료, 조사료 및/또는 특수사료가 포함될 수 있다.
농후사료에는 밀, 귀리, 옥수수 등의 곡류를 포함하는 종자열매류, 곡물을 정제하고 얻는 부산물로서 쌀겨, 밀기울, 보릿겨 등을 포함하는 겨류, 콩, 유체, 깨, 아마인, 코코야자 등을 채유하고 얻는 부산물인 깻묵류와 고구마, 감자 등에서 녹말을 뺀 나머지인 녹말찌꺼기의 주성분인 잔존녹말질류 등의 찌꺼기류, 어분, 물고기찌꺼기, 어류에서 얻은 신선한 액상물을 농축시킨 것인 피시솔루블, 육분, 혈분, 우모분, 탈지분유, 우유에서 치즈, 탈지유에서 카제인을 제조할 때의 잔액인 훼이(whey)를 건조한 건조훼이 등의 동물질사료, 효모, 클로렐라, 해조류 등이 있다.
조사료에는 야초, 목초, 풋베기 등의 생초(生草)사료, 사료용 순무, 사료용 비트, 순무의 일종인 루터베어거 등의 뿌리채소류, 생초, 풋베기작물, 곡실(穀實)등을 사일로에 채워 놓고 젖산발효시킨 저장사료인 사일리지(silage), 야초, 목초를 베어 건조시킨 건초, 종축용(種畜用) 작물의 짚, 콩과 식물의 나뭇잎 등이 있다. 특수 사료에는 굴껍떼기, 암염 등의 미네랄 사료, 요소나 그 유도체인 디우레이드이소부탄 등의 요소사료, 천연사료 원료만을 배합했을 때 부족하기 쉬운 성분을 보충하거나, 사료의 저장성을 높이기 위해서 배합사료에 미량으로 첨가하는 물질인 사료첨가물 등이 있다.
본 발명의 [화학식 1]로 표시되는 벤조퓨란계 N-아실하이드라존 화합물은 NF-κB 염증 반응 경로를 억제하며, NF-κB 신호전달과정의 중요인자인 p65(RelA)의 인산화를 저해함으로써 우수한 항염증 효능을 나타내었으므로, 이들을 유효성분으로 포함하는 조성물은 피부염의 예방 또는 개선용 화장료 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당해 업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
하기 실시예에서 사용된 약어의 정의는 다음과 같다:
EA: 에틸 아세테이트, EtOH: 에탄올,
DMF: 디메틸폼아미드, n-Hex: n-헥산,
PrOH: 프로판올, DMSO: 디메틸설폭시드.
<방향족 치환된 벤조퓨란-2-카보히드라지드 유도체의 제조>
Figure pat00028
제조예 1: 에틸 5-메틸벤조퓨란-2-카복실레이트
Figure pat00029
5-메틸살리실알데히드(1.40 g, 10.3 mmol)를 DMF(30 mL)에 녹인 후, 여기에 Ce2SO4(10.07 g, 30.9 mmol)와 에틸 브로모아세테이트(1.38 mL, 12.4 mmol)를 넣고 70℃에서 15 시간 반응시켰다. 반응용액을 물로 희석한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=10:1)로 분리하여 표제 화합물 1.28 g(수율 61%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49-7.46 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.85, 154.37, 145.92, 133.51, 129.27, 127.22, 122.45, 113.74, 112.02, 61.61, 21.45, 14.51; mp 38-39℃
제조예 2: 5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드
Figure pat00030
상기 제조예 1에서 얻은 에틸 5-메틸벤조퓨란-2-카복실레이트(2.04 g, 10.0 mmol)를 EtOH(30 mL)에 녹이고 여기에 히드라진 일수화물(1.50 g, 30.0 mmol)을 넣어 24시간 환류시켰다. 반응용액을 감압증류하고 얻어진 고체를 물로 세척한 다음, 건조하여 표제 화합물 1.72 g(수율 90%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.92, 152.64, 148.48, 132.68, 127.84, 127.11, 122.04, 111.27, 108.47, 20.81; MS (MALDI-TOF): m/z 213 [M+Na]+; mp 159℃
제조예 3: 에틸 5-메톡시벤조퓨란-2-카복실레이트
Figure pat00031
2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드(1.25 mL, 10.0 mmol)를 DMF(30 mL)에 녹인 후, 여기에 K2CO3(6.91 g, 50.0 mmol)와 에틸 브로모아세테이트(1.33 mL, 12.0 mmol)를 넣고 70℃에서 15시간 반응시켰다. 반응용액을 물로 희석한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=3:1)로 분리하여 표제 화합물 1.1 g(수율 50%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 4.45 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.86 (s, 3H), 1.44 (t, 3H, J = 7.2 Hz); mp 53℃
제조예 4: 5-메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드
Figure pat00032
상기 제조예 3에서 얻은 에틸 5-메톡시벤조퓨란-2-카복실레이트(1.03 g, 4.68 mmol)를 EtOH(30 mL)에 녹이고 여기에 히드라진 일수화물(702.8 mg, 14.04 mmol)을 넣어 24시간 환류시켰다. 반응용액을 감압증류하고 얻어진 고체를 CH2Cl2로 세척한 다음, 건조하여 표제 화합물 918 mg(수율 95%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 9.0, 2.7 Hz), 4.55 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.85, 155.97, 149.10, 149.03, 127.65, 115.80, 112.34, 108.34, 104.09, 55.58; MS (MALDI-TOF): m/z 229.0 [M+Na]+, 245 [M+K]+; mp 163-164℃
제조예 5: 5-클로로벤조퓨란-2-카보히드라지드
Figure pat00033
0℃에서 CH2Cl2(5 mL)에 옥살릭클로라이드(257.2 μL, 3.0 mmol)와 DMF(50 μL)를 넣고 5분 교반한 다음, 5-클로로벤조퓨란-2-카복실산(393.2 mg, 2.0 mmol)의 CH2Cl2/DMF(5 mL, 4:1)의 혼합용액을 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 감압 증류하고 다시 CH2Cl2(5 mL)를 넣은 다음, 0℃에서 히드라진 일수화물(120.1 mg, 2.4 mmol)의 CH2Cl2(5 mL) 용액과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIEA, 1.74 mL, 10 mmol)를 넣고 실온에서 15시간 교반하였다. 반응용액을 물로 희석시킨 후, EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 세척하고 건조하여 표제 화합물 295 mg(수율 70%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.41, 152.66, 149.79, 128.65, 127.99, 126.56, 122.02, 113.44, 108.25; MS (MALDI-TOF): m/z 233 [M+Na]+; mp 174-175℃
제조예 6: 에틸 4,7-디메틸벤조퓨란-2-카복실레이트
Figure pat00034
3,6-디메틸살리실알데히드(450.5 mg, 3.0 mmol)를 DMF(30 mL)에 녹인 후, 여기에 Ce2SO4(2.93 g, 9.0 mmol)와 에틸 브로모아세테이트(399.2 μL, 3.60 mmol)를 넣고 70℃에서 15시간 반응시켰다. 반응용액을 물로 희석한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=20:1)로 분리하여 표제 화합물 360 mg(수율 55%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.91, 154.90, 145.08, 130.19, 128.30, 126.63, 123.90, 119.85, 113.01, 61.43, 18.29, 15.00, 14.46
제조예 7: 4,7-디메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드
Figure pat00035
상기 제조예 6에서 얻은 에틸 4,7-디메틸벤조퓨란-2-카복실레이트(290.3 mg, 1.33 mmol)를 EtOH(20 mL)에 녹이고 여기에 히드라진 일수화물(199.7 mg, 3.99 mmol)을 넣어 24시간 환류시켰다. 반응용액을 감압증류하고 얻어진 고체를 물로 세척한 다음, 건조하여 표제 화합물 236 mg(수율 87%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.46 (s, 6H, CH3x2); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 158.05, 153.07, 147.65, 129.34, 127.07, 126.47, 123.64, 118.65, 107.94, 17.86, 14.38; MS (MALDI-TOF): m/z 227 [M+Na]+; mp 187℃
제조예 8: 에틸 4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카복실레이트
Figure pat00036
4,6-디메톡시살리실알데히드(499.2 mg, 2.74 mmol)를 DMF(10 mL)에 녹인 후, 여기에 K2CO3(1.89 g, 13.7 mmol)와 에틸 브로모아세테이트(364.8 μL, 3.29 mmol)를 넣고 70℃에서 15시간 반응시켰다. 반응용액을 물로 희석한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=20:1)로 분리하여 표제 화합물 460 mg(수율 67%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.857 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (MALDI-TOF): m/z 251 [M+H]+; mp 98℃
제조예 9: 4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드
Figure pat00037
상기 제조예 8에서 얻은 에틸 4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카복실레이트(450.5 mg, 1.80 mmol)를 EtOH(20 mL)에 녹이고 여기에 히드라진 일수화물(450.5 mg, 9.0 mmol)을 넣어 6시간 환류시켰다. 반응용액을 차가운 물에 넣고 생성된 고체를 여과한 다음, 에틸 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물 360 mg(수율 85%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 7.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 160.64, 158.10, 156.16, 153.94, 146.15, 110.83, 105.97, 94.98, 88.36, 55.79, 55.71; MS (MALDI-TOF): m/z 259 [M+Na]+; mp 194℃
제조예 10: 에틸 5-아세트아미도벤조퓨란-2-카복실레이트
Figure pat00038
에틸 5-아미노벤조퓨란-2-카복실레이트(205.2 mg, 1.0 mmol)를 DMF(3 mL)에 녹인 후, 여기에 (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 417.2 mg, 1.1 mmol), 히드록시벤조트리아졸(HOBt, 148.6 mg, 1.1 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIEA, 209.0 μL, 1.2 mmol), 및 아세트산(63.0 μL, 1.1 mmol)를 넣고 실온에서 15시간 반응시켰다. 반응용액을 물로 희석한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:EA=3:1)로 분리하여 표제 화합물 162 mg(수율 66%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168.76, 159.66, 152.77, 146.68, 134.10, 127.54, 121.15, 114.18, 114.07, 112.66, 61.79, 24.64, 14.49; mp 181-182℃
제조예 11: N-(2-(히드라진카보닐)벤조퓨란-5-일)아세트아미드
Figure pat00039
상기 제조예 10에서 얻은 에틸 5-아세트아미도벤조퓨란-2-카복실레이트(514.3 mg, 2.08 mmol)를 1-PrOH (20 mL)에 녹이고 여기에 히드라진 일수화물 (312.4 mg, 6.24 mmol)를 넣어 24시간 환류시켰다. 반응용액을 감압증류하고 얻어진 고체를 n-Hex과 CH2Cl2 (1:1) 혼합용매로 세척한 다음, 건조하여 표제 화합물 392 mg (81%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 4.55 (br s, 2H), 2.06 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168.23, 157.84, 150.42, 148.93, 135.37, 127.10, 119.12, 111.98, 111.72, 109.06, 23.96; MS (MALDI-TOF) m/z 256 [M+Na]+, 272 [M+K]+; mp 219-220℃
<방향족/N-치환된 인돌-3-카복스알데히드 유도체의 제조>
Figure pat00040
제조예 12: 2-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00041
0℃에서 2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(359.2 mg, 2.0 mmol)와 NaH(120.0 mg, 3.0 mmol, 오일 중 60%)에 THF(20 mL)를 넣고 5분 교반한 후, 아이오도메탄(149.4 μL, 2.4 mmol)를 넣고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:EA=15:1)로 분리하여 표제 화합물 330 mg(수율 85%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.13 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 184.07, 136.99, 136.13, 124.44, 124.20, 123.69, 121.43, 113.02, 109.64, 30.28; MS (MALDI-TOF): m/z 194 [M+H]+; mp 97-98℃
제조예 13: 에틸 2-(2-클로로-3-포밀-1H-인돌-1-일)아세테이트
Figure pat00042
0℃에서 2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(200.0 mg, 1.11 mmol)와 NaH(66.8 mg, 1.67 mmol, 오일 중 60%)에 THF (10 mL)를 넣고 5분 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트(147.5 μL, 1.33 mmol)를 넣고 실온에서 7시간 교반하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:EA=20:1)로 분리하여 표제 화합물 244 mg(수율 83%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.16 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 184.09, 166.47, 136.48, 135.70, 124.45, 124.34, 123.78, 121.55, 113.62, 109.03, 62.36, 44.81, 14.05; MS (MALDI-TOF): m/z 266 [M+H]+; mp 110℃
제조예 14: 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00043
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(2.69 g, 15.0 mmol)를 DMF(50 mL)에 녹인 후, 2-브로모에틸 에틸 에테르(2.01 mL, 18.0 mmol)와 Cs2CO3(14.7 g, 45.0 mmol)를 넣고 70℃에서 15시간 가열하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:CH2Cl2:EA=4:2:1)로 분리하여 표제 화합물 2.95 g(수율 78%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.14 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 184.09, 136.58, 135.80, 124.41, 123.95, 123.43, 121.24, 113.08, 110.04, 68.13, 66.91, 43.97, 14.97; MS (MALDI-TOF): m/z 252 [M+H]+; mp 52℃
제조예 15: 2-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00044
2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(538.8 mg, 3.0 mmol)를 DMF(10 mL)에 녹인 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르(422.6 μL, 4.5 mmol)와 Cs2CO3(2.93 g, 9.0 mmol)를 넣고 70℃에서 15시간 가열하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=2:1)로 분리하여 표제 화합물 468 mg(수율 66%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.14 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 4.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 184.27, 136.79, 135.97, 124.56, 124.21, 123.64, 121.44, 113.25, 110.17, 70.49, 59.35, 44.00; MS (MALDI-TOF): m/z 238 [M+H]+, 260 [M+Na]+; mp 66-67℃
제조예 16: 5-메틸옥시인돌
Figure pat00045
5-메틸이사틴(1.50 g, 9.31 mmol)에 에틸렌 글리콜(10 mL)을 넣은 후, KOH(522.4 mg, 9.31 mmol)와 히드라진 일수화물(1.40 g, 27.9 mmol)를 넣고 140℃에서 4시간 가열하였다. 반응용액을 냉각하고 1 N HCl로 산성화한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 감압 증류하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=3:2)로 분리하여 표제 화합물 1.0 g(수율 73%, 연갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)
제조예 17: 2-클로로-5-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00046
0℃에서 DMF(10 mL)에 POCl3(2.65 mL, 28.9 mmol)를 넣고 10분 교반한 후, 5-메틸옥시인돌(850.0 mg, 5.78 mmol)의 DMF(10 mL) 용액을 넣고 80℃에서 3시간 가열하였다. 반응용액에 1 N NaOH를 넣어 알칼리화한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과한 후, 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA= 3:2)로 분리하여 표제 화합물 600 mg(수율 54%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H); mp 215℃
제조예 18: 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00047
2-클로로-5-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드(440.0 mg, 2.27 mmol)의 CH3CN(20 mL) 용액에 2-브로모에틸 에틸 에테르(303.8 μL, 2.72 mmol)와 Cs2CO3(3.71 g, 11.4 mmol)를 넣고 15시간 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 잔류물에 물을 넣어 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=9:1)로 분리하여 표제 화합물 570 mg (94%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 184.35, 136.69, 134.28, 133.48, 125.59, 124.73, 121.19, 112.92, 109.89, 68.30, 67.09, 44.19, 21.61, 15.17; MS (MALDI-TOF): m/z 266 [M+H]+; mp 54℃
제조예 19: 2-클로로-5-메톡시-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00048
0℃에서 DMF(10 mL)에 POCl3(2.24 mL g, 24.5 mmol)를 넣고 10분 교반한 후, 5-메톡시옥시인돌(1.60 g, 9.81 mml)의 DMF(10 mL) 용액을 넣고 80℃에서 2시간 가열하였다. 반응용액에 1 N NaOH를 넣어 알칼리화한 후, 생성된 고체는 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 여액은 다시 EA로 추출하고 Na2SO4로 건조, 여과한 후, 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=1:2)로 분리하여 표제 화합물 1.27 g(수율 62%, 연갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (br s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H); mp 225℃
제조예 20: 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00049
5-메톡시-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(1.97 g, 9.40 mmol)를 DMF(70 mL)에 녹인 후, 2-브로모에틸 에틸 에테르(1.26 mL, 11.3 mmol)와 Cs2CO3(15.3 g, 47.0 mmol)를 넣고 70℃에서 11시간 가열하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=3:1)로 분리하여 표제 화합물 2.18 g(수율 82%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 184.10, 156.90, 135.99, 130.59, 125.12, 114.17, 112.95, 111.06, 102.64, 68.21, 66.90, 55.77, 44.16, 14.96; MS (MALDI-TOF): m/z 282 [M+H]+; mp 48℃
제조예 21: 6-메톡시옥시인돌
Figure pat00050
6-메톡시이사틴(500 mg, 2.82 mmol)에 에틸렌 글리콜(10 mL)을 넣은 후, KOH(158.2 mg, 2.82 mmol)와 히드라진 일수화물(282.3 mg, 5.64 mmol)를 넣고 140℃에서 4시간 가열하였다. 반응용액을 냉각하고 1 N HCl로 산성화한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 감압 증류하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=1:1)로 분리하여 표제 화합물 278 mg(수율 60%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (s, 2H)
제조예 22: 2-클로로-6-메톡시-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00051
0℃에서 DMF(5 mL)에 POCl3(1.79 mL g, 19.5 mmol)를 넣고 10분 교반한 후, 6-메톡시옥시인돌(1.27 g, 7.78 mmol)의 DMF(15 mL) 용액을 넣고 80℃에서 2시간 가열하였다. 반응용액에 1 N NaOH를 넣어 알칼리화한 후, 생성된 고체는 여과하여 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 여액은 다시 EA로 추출하고 Na2SO4로 건조, 여과한 후, 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:EA=10:1)로 분리하여 표제 화합물 945 mg(수율 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.87 (br s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 183.09, 156.90, 135.57, 133.26, 120.73, 118.09, 112.23, 112.10, 95.09, 55.31; mp 230℃
제조예 23: 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-메톡시-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00052
6-메톡시-2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(765.1 mg, 3.65 mmol)를 DMF(15 mL)에 녹인 후, 2-브로모에틸 에틸 에테르(489.2 μL, 4.38 mmol)와 Cs2CO3(3.58 g, 11.0 mmol)를 넣고 70℃에서 5시간 가열하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:CH2Cl2:EA=3:1:0.5)로 분리하여 표제 화합물 420 mg(수율 41%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 184.02, 157.51, 136.85, 135.25, 122.00, 118.29, 113.20, 112.31, 94.46, 68.25, 66.92, 55.68, 44.00, 15.04; MS (MALDI-TOF): m/z 281 [M]+; mp 82℃
제조예 24: 2-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00053
0℃에서 DMF(5 mL)에 POCl3(1.36 mL g, 14.9 mmol)를 넣고 10분 교반한 후, 5-플루오로옥시인돌(900.0 mg, 5.95 mmol)의 DMF(15 mL) 용액을 넣고 80℃에서 4시간 가열하였다. 반응용액에 1 N NaOH를 넣어 알칼리화한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=1:1)로 분리하여 표제 화합물 235 mg(수율 20%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.22 (br s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 183.27, 158.93 (d, J = 235.2 Hz), 135.60, 131.21, 124.89 (d, J = 11.3 Hz), 113.27 (d, J = 9.9 Hz), 112.11 (d, J = 4.4 Hz), 111.92 (d, J = 25.9 Hz), 105.09 (d, J = 25.1 Hz); mp 208-210℃
제조예 25: 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00054
2-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카복스알데히드(197.6 mg, 1.0 mmol)를 DMF(5 mL)에 녹인 후, 2-브로모에틸 에틸 에테르(134.0 μL, 1.2 mmol)와 Cs2CO3(977.5 mg, 3.0 mmol)를 넣고 70℃에서 15시간 가열하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:CH2Cl2:EA=3:1:0.5)로 분리하여 표제 화합물 125 mg(수율 46%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 183.79, 159.96 (d, J = 238.6 Hz), 137.13, 132.38, 124.95 (d, J = 11.3 Hz), 113.07 (d, J = 4.4 Hz), 112.19 (d, J = 26.2 Hz), 111.30 (d, J = 9.4 Hz), 106.80 (d, J = 25.1 Hz), 68.23, 66.91, 44.37, 14.93; MS (MALDI-TOF): m/z 270 [M+H]+; mp 83-84℃
제조예 26: 2,5-디클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00055
0℃에서 DMF(5 mL)에 POCl3(2.74 mL, 29.9 mmol)를 넣고 10분 교반한 후, 5-클로로옥시인돌(1.0 g, 5.97 mmol)의 DMF(5 mL) 용액을 넣고 80℃에서 3시간 가열하였다. 반응용액에 1 N NaOH를 넣어 알칼리화한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과한 후, 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=2:1)로 분리하여 표제 화합물 530 mg(수율 41%, 연갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.31 (br s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H); mp 245-248℃
제조예 27: 2,5-디클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00056
상기 제조예 26에서 얻은 2,5-디클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(350 mg, 1.64 mmol)의 CH3CN(20 mL) 용액에 2-브로모에틸 에틸 에테르(274.8 μL, 2.46 mmol)와 Cs2CO3(2.67 g, 8.20 mmol)를 넣고 15시간 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 잔류물에 물을 넣어 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=9:1)로 분리하여 표제 화합물 360 mg(수율 77%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 4.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 184.01, 137.39, 134.50, 129.64, 125.40, 124.51, 120.95, 112.84, 111.60, 68.41, 67.13, 44.55, 15.15; MS (MALDI-TOF): m/z 286 [M+H]+; mp 104℃
제조예 28: 5-(트리플루오로메톡시)옥시인돌
Figure pat00057
5-(트리플루오로메톡시)이사틴(1.75 g, 7.57 mmol)에 에틸렌 글리콜(10 mL)을 넣은 후, KOH(424.8 mg, 7.57 mmol)와 히드라진 일수화물(1.14 g, 22.7 mmol)를 넣고 140℃에서 4시간 가열하였다. 반응용액을 냉각하고 1 N HCl로 산성화한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 감압 증류하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=1:2)로 분리하여 표제 화합물 855 mg(52%, 연갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H)
제조예 29: 2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00058
0℃에서 DMF(1 mL)에 POCl3(727.7 μL g, 7.95 mmol)를 넣고 10분 교반한 후, 5-(트리플루오로메톡시)옥시인돌(575.0 mg, 2.65 mmol)의 DMF(5 mL) 용액을 넣고 80℃에서 3시간 가열하였다. 반응용액에 1 N NaOH를 넣어 알칼리화한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과한 후, 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=1:1)로 분리하여 표제 화합물 120 mg(수율 17%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H); mp 191-192℃
제조예 30: 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00059
2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-카복스알데히드(100 mg, 0.38 mmol)를 DMF (3 mL)에 녹인 후, 2-브로모에틸 에틸 에테르(51.4 μL, 0.46 mmol)와 Cs2CO3(371.4 mg, 1.14 mmol)를 넣고 70℃에서 8시간 가열하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:CH2Cl2:EA =4:4:1)로 분리하여 표제 화합물 43 mg(수율 34%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 183.78, 145.66 (q, J = 1.9 Hz), 137.58, 134.20, 124.73, 120.62 (q, J = 255.0 Hz), 117.81, 113.86 (q, J = 0.8 Hz), 113.23, 111.29, 68.25, 66.96, 44.46, 14.94; MS (MALDI-TOF): m/z 335 [M]+; mp 79℃
제조예 31: 2-브로모-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00060
0℃에서 CH2Cl2(6 mL)에 DMF(1.8 mL)을 넣은 다음, POBr3(5.33 g, 18.6 mmol)의 CH2Cl2(10 mL) 용액을 천천히 넣고 15분 환류하였다. 이후, 옥시인돌(1.03 g, 7.74 mmol)을 조금씩 넣어 주고 1시간 더 환류하였다. 반응용액을 차가운 물에 넣고 20분 교반해서 물층을 분리하였다. 물층을 고체 K2CO3로 중화시킨 다음, 생성된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=2:1)로 정제하여 표제 화합물 1.2 g(70%, 연갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H)
제조예 32: 에틸 2-(2-브로모-3-포밀-1H-인돌-1-일)아세테이트
Figure pat00061
0℃에서 상기 제조예 31에서 얻은 2-브로모-1H-인돌-3-카복스알데히드(120.0 mg, 0.54 mmol)와 NaH(32.4 mg, 0.81 mmol, 오일 중 60%)에 THF(5 mL)와 DMF(2 mL)를 넣고 5분 교반한 후, 에틸 브로모아세테이트(72.1 μL, 0.65 mmol)를 넣고 실온에서 15시간 교반하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:EA=20:1)로 분리하여 표제 화합물 91 mg(수율 54%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 185.45, 166.55, 137.11, 126.09, 125.18, 124.49, 123.62, 121.40, 116.07, 109.21, 62.35, 46.27, 14.06; MS (MALDI-TOF): m/z 309 [M]+; mp 94℃
제조예 33: 2-브로모-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00062
상기 제조예 31에서 얻은 2-브로모-1H-인돌-3-카복스알데히드(400.0 mg, 1.79 mmol)를 DMF(10 mL)에 녹인 후, 2-브로모에틸 에틸 에테르(240.1 μL, 2.15 mmol)와 Cs2CO3(1.75 g, 5.37 mmol)를 넣고 70℃에서 6시간 가열하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:EA=20:1)로 분리하여 표제 화합물 436 mg(수율 82%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 185.61, 137.43, 126.59, 125.43, 124.25, 123.57, 121.30, 115.60, 110.47, 68.40, 67.14, 45.59, 15.17; MS (MALDI-TOF): m/z 295 [M]+; mp 56-57℃
제조예 34: 2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00063
0℃에서 DMF(10 mL)에 POCl3(1.83 mL g, 20.0 mmol)를 넣고 10분 교반한 후, 2-트리플루오로메틸인돌(740.6 mg, 4.0 mml)의 DMF(10 mL) 용액을 넣고 80℃에서 5시간 가열하였다. 반응용액에 1 N NaOH를 넣어 알칼리화한 후, EA로 추출하였다. 유기층을 브라인(brine) 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조, 여과한 후, 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=7:1)로 분리하여 표제 화합물 324 mg(수율 38%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (br s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (m, 1H); mp 171-173℃
제조예 35: 1-(2-에톡시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드
Figure pat00064
2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드(350.0 mg, 1.64 mmol)를 DMF(10 mL)에 녹인 후, 2-브로모에틸 에틸 에테르(220.0 μL, 1.97 mmol)와 Cs2CO3(1.60 g, 4.92 mmol)를 넣고 70℃에서 15시간 가열하였다. 반응용액을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조, 여과하고 감압 증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=5:1)로 분리하여 표제 화합물 184 mg(수율 39%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.41 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 185.81, 137.63, 131.27 (q, J = 37.9 Hz), 126.02, 124.30, 124.21, 123.66, 121.29 (q, J = 270.3 Hz), 117.84 (q, J = 1.5 Hz), 111.18, 68.82, 66.93, 45.58 (q, J = 2.5 Hz), 14.94; MS (MALDI-TOF): m/z 286 [M+H]+; mp 46℃
<벤조퓨란계 N-아실히드라존 유도체의 제조>
Figure pat00065
실시예 1: (E)-N'-[(2-클로로-1H-인돌-3-일)메틸렌]-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1052)
Figure pat00066
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(95.1 mg, 0.50 mmol)와 2-클로로-1H-인돌-3-카복스알데히드(89.8 mg, 0.50 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 8시간 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 잔류물을 n-Hex/CH2Cl2(1:1) 혼합용매로 세척하여 표제 화합물 153 mg(수율 87%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 154.20, 152.86, 148.41, 142.86, 135.02, 132.91, 128.33, 127.26, 127.16, 124.06, 123.20, 122.24, 121.33, 121.28, 111.37, 111.21, 110.03, 107.39, 20.83; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C19H13ClN3O2 (M-H)- 350.0696, found 350.0700; mp 242℃
실시예 2: (E)-N'-[(2-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸렌]-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1041)
Figure pat00067
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(95.1 mg, 0.50 mmol)와 2-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드(96.8 mg, 0.50 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 24시간 환류하였다. 반응용액을 냉각시키고 고체를 여과한 후, EtOH로 세척하여 표제 화합물 100 mg(수율 55%, 연갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 154.22, 152.87, 148.40, 142.93, 136.08, 132.92, 129.29, 128.34, 127.16, 123.24, 123.21, 122.25, 121.67, 121.42, 111.38, 110.34, 110.06, 107.28, 30.19, 20.84; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C20H15ClN3O2 (M-H)- 364.0853, found 364.0847; mp 246-247℃
실시예 3: 에틸 (E)-2-{2-클로로-3-[(2-(5-메틸벤조퓨란-2-카보닐)히드라지닐리덴)메틸]-1H-인돌-1-일}아세테이트의 제조 (CAP-1038)
Figure pat00068
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드 (60.9 mg, 0.32 mmol)와 에틸 2-(2-클로로-3-포밀-1H-인돌-1-일)아세테이트 (85.0 mg, 0.32 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 30시간 환류하였다. 반응용액을 감압증류하고 잔류물을 Et2O로 세척하여 표제 화합물 85 mg(수율 61%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 4H), 7.34-7.27 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167.84, 154.28, 152.88, 148.33, 142.65, 136.14, 132.94, 129.17, 128.39, 127.15, 123.57, 123.29, 122.27, 121.97, 121.49, 111.39, 110.30, 110.19, 108.22, 61.45, 44.78, 20.84, 14.00; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C23H19ClN3O4 (M-H)- 436.1064, found 436.1068; mp 198℃
실시예 4: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1042)
Figure pat00069
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드 (98.9 mg, 0.52 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드(130.9 mg, 0.52 mmol)에 1-PrOH (15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 24시간 환류하였다. 반응용액을 감압증류하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=1:1)로 분리하여 표제 화합물 179 mg(수율 81%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 154.23, 152.87, 148.40, 142.99, 135.76, 132.92, 129.26, 128.34, 127,16, 123.35, 123.21, 122.25, 121.67, 121.43, 111.37, 110.67, 110.08, 107.53, 67.85, 65.63, 43.52, 20.83, 14.90; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C23H21ClN3O3 (M-H)- 422.1271, found 422.1261; mp 172℃
실시예 5: (E)-N'-{[2-브로모-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1044)
Figure pat00070
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(108.4 mg, 0.57 mmol)와 2-브로모-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드(168.8 mg, 0.57 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 24시간 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 소량의 CH2Cl2에 녹인 후, n-Hex 용액에 적하하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 209 mg(수율 78%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.33-7.22 (m, 3H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7.2 H, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 154.21, 152.86, 148.41, 144.36, 137.00, 132.90, 128.32, 127.16, 124.14, 123.13, 122.23, 121.46, 121.29, 119.80, 111.36, 110.77, 110.43, 110.03, 67.96, 65.69, 44.81, 20.83, 14.91; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C23H21BrN3O3 (M-H)- 466.0766, found 466.0776; mp 190℃
실시예 6: (E)-N'-{[1-(2-에톡시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1045)
Figure pat00071
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(93.2 mg, 0.49 mmol)와 1-(2-에톡시에틸)-2-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드(139.8 mg, 0.49 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 24시간 환류하였다. 반응용액을 감압증류하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=2:1)로 분리하여 표제 화합물 176 mg (수율 79%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.24 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 10.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 154.52, 152.93, 148.17, 142.47, 137.83, 133.01, 128.53, 127.12, 125.66, 125.10 (q, J = 35.8 Hz), 124.20, 123.14, 122.48, 122.32, 121.75 (q, J = 269.0 Hz), 113.45, 111.85, 111.42, 110.56, 68.36, 65.79, 45.01, 20.84, 14.85; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -52.9 (s, 3F); HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C24H21F3N3O3 (M-H)- 456.1535, found 456.1531; mp 183℃
실시예 7: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조
Figure pat00072
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(319.5 mg, 1.68 mmol)와 2-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드(399.3 mg, 1.68 mmol)에 1-PrOH(20 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 15시간 환류하였다. 반응용액을 냉각시키고 고체를 여과한 후, n-Hex로 세척하여 표제 화합물 630 mg(수율 91%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 154.23, 152.88, 148.40, 142.97, 135.76, 132.93, 129.20, 128.36, 127.16, 123.34, 123.25, 122.25, 121.68, 121.44, 111.38, 110.68, 110.10, 107.55, 70.11, 58.29, 43.34, 20.84; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C22H19ClN3O3 (M-H)- 408.1115, found 408.1099; mp 243℃
실시예 8: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1046)
Figure pat00073
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(127.4 mg, 0.67 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-카복스알데히드(188.8 mg, 0.67 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 24시간 환류하였다. 반응용액을 감압증류하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=1:2)로 분리하여 표제 화합물 213 mg(수율 70%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 155.20, 154.17. 152.85, 148.48, 142.94, 132.91, 130.74, 128.95, 128.31, 127.17, 124.01, 122.23, 112.24, 111.53, 111.35, 110.04, 107.24, 104.11, 67.91, 65.62, 55.33, 43.65, 20.83, 14.90; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C24H23ClN3O4 (M-H)- 452.1377, found 452.1355; mp 208℃
실시예 9: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1050)
Figure pat00074
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(95.1 mg, 0.50 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-메톡시-1H-인돌-3-카복스알데히드(140.9 mg, 0.50 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 16시간 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 소량의 CH2Cl2에 녹인 후, n-Hex 용액에 적하하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 205 mg(수율 90%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 156.75, 154.17. 152.85, 148.39, 142.91, 136.73, 132.91, 128.33, 127.54, 127.15, 122.24, 122.16, 117.27, 111.37, 111.24, 110.03, 107.62, 94.53, 67.88, 65.62, 55.44, 43.41, 20.83, 14.97; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C24H23ClN3O4 (M-H)- 452.1377, found 452.1372; mp 210℃
실시예 10: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1049)
Figure pat00075
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(66.6 mg, 0.35 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-카복스알데히드(94.4 mg, 0.35 mmol)에 1-PrOH(10 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 8시간 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 소량의 CH2Cl2에 녹인 후, n-Hex 용액에 적하하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 137 mg (수율 89%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.99 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 158.31 (d, J = 233.8 Hz), 154.27, 152.88, 148.31, 142.49, 132.93, 132.47, 130.35, 128.37, 127.14, 123.65 (d, J = 11.3 Hz), 122.24, 112.30 (d, J = 9.4 Hz), 111.36, 111.21 (d, J = 25.9 Hz), 110.19, 107.65 (d, J = 4.4 Hz), 106.37 (d, J = 25.1 Hz), 67.88, 65.64, 43.85, 20.82, 14.88; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -121.3 (s, 1F); HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C23H20ClFN3O3 (M-H)- 440.1177, found 440.1185; mp 187℃
실시예 11: (E)-N'-{[2,5-디클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1060)
Figure pat00076
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(165.5 mg, 0.87 mmol)와 2,5-디클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드(249.0 mg, 0.87 mmol)에 1-PrOH (30 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 3시간 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 EtOH로 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 EtOH로 세척하여 표제 화합물 270 mg (수율 68%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 154.31, 152.92, 148.30, 142.52, 134.40, 132.98, 130.52, 128.44, 127.17, 126.42, 124.25, 123.16, 122.30, 120.44, 112.65, 111.42, 110.30, 107.33, 67.89, 65.68, 43.88, 20.88, 14.93; HRMS (ESI): m/z calcd for C23H22Cl2N3O3 (M+H)+ 458.1038, found 458.1037; mp 98℃
실시예 12: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1047)
Figure pat00077
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(22.8 mg, 0.12 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복스알데히드(40.3 mg, 0.12 mmol)에 1-PrOH(10 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 18시간 환류하였다. 반응용액을 감압증류하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex:EA=1:2)로 분리하여 표제 화합물 52 mg(수율 85%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 154.27, 152.88, 148.29, 143.57, 142.30, 134.32, 132.95, 130.87, 128.41, 127.13, 123.45, 122.27, 120.34 (q, J = 253.9 Hz), 116.68, 113.47, 112.43, 111.37, 110.27, 107.92, 67.84, 65.63, 43.93, 20.83, 14.87; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -56.8 (s, 3F); HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C24H20ClF3N3O4 (M-H)- 506.1094, found 506.1087; mp 84-85℃
실시예 13: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1059)
Figure pat00078
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(374.7 mg, 1.97 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-1H-인돌-3-카복스알데히드(523.5 mg, 1.97 mmol)에 1-PrOH(30 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 3시간 가열 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 EtOH로 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 차가운 EtOH로 세척하여 표제 화합물 690 mg(수율 80%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 154.21, 152.90, 148.46, 143.38, 134.16, 132.95, 130.58, 129.22, 128.37, 127.20, 124.64, 123.54, 122.28, 121.08, 111.41, 110.42, 110.10, 107.09, 67.90, 65.66, 43.57, 21.34, 20.88, 14.95; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C24H23ClN3O3 (M-H)- 436.1428, found 436.1442; mp 197℃
실시예 14: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1051)
Figure pat00079
5-메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드(103.1 mg, 0.50 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드(125.9 mg, 0.50 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 7시간 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 잔류물을 n-Hex/CH2Cl2 혼합용매(1:1)로 세척하여 표제 화합물 204 mg(수율 93%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 156.11, 154.16, 149.34, 148.94, 143.01, 135.76, 129.27, 127.72, 123.35, 123.21, 121.68, 121.43, 116.39, 112.47, 110.68, 110.43, 107.53, 104.20, 67.85, 65.63, 55.63, 43.53, 14.90; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C23H21ClN3O4 (M-H)- 438.1221, found 438.1218; mp 185℃
실시예 15: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1053)
Figure pat00080
5-메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드(103.1 mg, 0.50 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-카복스알데히드(140.9 mg, 0.50 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 8시간 환류하였다. 반응용액을 감압증류하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-Hex-EA=2:3)로 분리하여 표제 화합물 222 mg(수율 94%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 -7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.817 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 156.11, 155.21, 154.12, 149.33, 149.03, 142.97, 130.75, 128.96, 127.74, 124.02, 116.37, 112.45, 112.27, 111.54, 110.42, 107.25, 104.20, 104.09, 67.92, 65.63, 55.63, 55.33, 43.67, 14.91; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C24H23ClN3O5 (M-H)- 468.1326, found 468.1322; mp 128-129℃
실시예 16: (E)-5-클로로-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조
Figure pat00081
5-클로로벤조퓨란-2-카보히드라지드(103.2 mg, 0.49 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드(123.3 mg, 0.49 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 24시간 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:EA= 5:1)로 분리하여 표제 화합물 188 mg(수율 86%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 153.79, 152.86, 149.68, 143.29, 135.76, 129.43, 128.66, 128.15, 126.97, 123.33, 123.23, 122.21, 121.72, 121.39, 113.52, 110.71, 109.75, 107.44, 67.84, 65.63, 43.55, 14.90; HRMS (ESI): m/z calcd for C22H20Cl2N3O3 (M+H)+ 444.0882, found 444.0884; mp 117℃
실시예 17: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-4,7-디메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조
Figure pat00082
4,7-디메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드(81.7 mg, 0.40 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드(100.7 mg, 0.40 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 24시간 환류하였다. 반응용액을 감압 증류하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:EA=5:1)로 분리하여 표제 화합물 158 mg(수율 90%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 154.34, 153.35, 147.46, 142.86, 135.76, 129.60, 129.25, 127.53, 126.50, 123.81, 123.35, 123.22, 121.67, 121.42, 118.71, 110.69, 109.48, 107.50, 67.85, 65.62, 43.53, 17.88, 14.90, 14.52; HRMS (ESI): m/z calcd for C24H25ClN3O3 (M+H)+ 438.1584, found 438.1584; mp 202℃
실시예 18: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조
Figure pat00083
4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드(118.1 mg, 0.50 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드(125.9 mg, 0.50 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 4시간 환류하였다. 반응용액을 냉각시키고 고체를 여과한 후, EtOH로 세척하여 표제 화합물 210 mg(수율 89%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 161.07, 156.44, 154.11, 146.03, 142.31, 135.74, 129.04, 123.33, 123.18, 121.60, 121.41, 110.98, 110.65, 107.58, 107.53, 95.13, 88.44, 67.85, 65.62, 55.84, 43.50, 14.90; HRMS (ESI): m/z calcd for C24H25ClN3O5 (M+H)+ 470.1483, found 470.1482; mp 215℃
실시예 19: (E)-N'-{2-[2-((2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일)메틸렌]히드라진-1-카보닐}벤조퓨란-5-일)아세트아미드의 제조 (CAP-1056)
Figure pat00084
N-(2-(히드라진카보닐)벤조퓨란-5-일)아세트아미드(116.6 mg, 0.50 mmol)와 2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-카복스알데히드(125.9 mg, 0.50 mmol)에 1-PrOH(20 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 12시간 환류하였다. 반응용액을 냉각시키고 고체를 여과한 후, EtOH로 세척하여 표제 화합물 166 mg (71%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168.24, 154.15, 150.62, 148.84, 143.08, 135.77, 135.54, 129.32, 127.18, 123.36, 123.24, 121.70, 121.44, 119.61, 112.10, 111.83, 110.72, 110.66, 107.53, 67.88, 65.65, 43.55, 23.97, 14.94; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C24H22ClN4O4 (M-H)- 465.1330, found 465.1323; mp 226℃
실시예 20: (E)-에틸-2-(3-((2-(4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카보닐)히드라진일리덴)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트의 제조
Figure pat00085
4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드(118.1 mg, 0.50 mmol)와 에틸 2-(3-포밀-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트(122.6 mg, 0.50 mmol)에 1-PrOH(15 mL)과 아세트산(1-2 방울)을 넣고 4시간 환류하였다. 반응용액을 냉각시키고 고체를 여과한 후, EtOH로 세척하여 표제 화합물 197 mg(수율 85%, 흰색 고체)을 얻었다.
HRMS (ESI): m/z calcd for C25H25N3O6Na(M+Na) 486.1641, found 486.1642
실시예 21: 에틸 (E)-2-(2-메틸-3-((2-(5-메틸벤조퓨란 -2-카보닐)히드라진일리덴)메틸)-1H-인돌-1-일)아세테이트 의 제조 (CAP-1034)
Figure pat00086
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드 (82.5 mg, 0.43 mmol)과 에틸 2-(3-포르밀-2-메틸 -1H-인돌-1-일)아세테이트 (105.5 mg, 0.43 mmol)에 1-PrOH (15 mL)과 아세트산 (1-2 drops)를 넣고 36시간 환류하였다. 반응용액을 감압증류하고 잔류물을 Et2O로 세척하여 목적화합물 176 mg (98%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.77 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.64, 153.98, 152.84, 148.71, 145.25, 141.50, 137.05, 132.92, 128.26, 127.25, 124.69, 122.27, 122.23, 121.40, 121.02, 111.37, 109.86, 109.57, 108.23, 61.24, 44.44, 20.87, 14.05, 9.98; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C24H22N3O4 (M-H)- 416.1610, found 416.1628; mp 186℃
실시예 22: 에틸 (E)-2-(3-((2-(5-클로로벤조퓨란-2-카보닐)히드라진일리덴)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일 -아세테이트의 제조 (CAP-1035)
Figure pat00087
5-클로로벤조퓨란-2-카보히드라지드 (105.3 mg, 0.50 mmol)와 에틸 2-(3-포르밀-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트 (122.6 mg, 0.50 mmol)에 1-PrOH (15 mL)과 아세트산 (1-2 drops)를 넣고 24시간 환류하였다. 반응용액을 냉각시키고 고체를 여과한 후, EtOH로 세척하여 목적화합물 107 mg (49%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 168.63, 153.56, 152.84, 150.01, 145.56, 141.69, 137.05, 128.76, 128.16, 126.89, 124.67, 122.31, 122.17, 121.39, 121.07, 113.51, 109.59, 109.55, 108.17, 61.25, 44.45, 14.06, 9.99; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C23H19ClN3O4 (M-H)- 436.1064, found 436.1062; mp 214℃
실시예 23: (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌 -3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드의 제조 (CAP-1048)
Figure pat00088
5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드 (319.5 mg, 1.68 mmol)와 2-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-카보알데히드 (399.3 mg, 1.68 mmol)에 1-PrOH (20 mL)과 아세트산 (1-2 drops)를 넣고 15시간 환류하였다. 반응용액을 냉각시키고 고체를 여과한 후, n-헥산으로 세척하여 목적화합물 630 mg (91%, 연노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.01 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.23, 152.88, 148.40, 142.97, 135.76, 132.93, 129.20, 128.36, 127.16, 123.34, 123.25, 122.25, 121.68, 121.44, 111.38, 110.68, 110.10, 107.55, 70.11, 58.29, 43.34, 20.84; HRMS (TOF MS ES-): m/z calcd for C22H19ClN3O3 (M-H)- 408.1115, found 408.1099; mp 243℃
상기 제조된 실시예 화합물들에 대해 아래의 실험을 수행하였다.
<시험예 1> 세포기반 리포터 에세이를 통한 NF-κB 염증반응 경로 억제 효과 확인
배양된 인체 유래 HEK293 세포주에 NF-κB luciferase (reporter) vector를 transfection시키고, TNF-a를 10ng/ml 처리하여 NF-κB 신호전달경로의 활성화를 유도하였다. 또한 [화학식 1]의 화합물 9종을 상기 과정 중 각각 1uM 처리하여 NF-κB를 매개로 하는 염증반응 조절 경로의 억제효과를 측정하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, TNF-a만을 처리한 positive control군은 NF-κB 염증반응 경로를 활성화하여 reporter의 activity가 대폭 상승한 반면, [화학식 1]의 화합물(도 1에서, 각각 화합물 1 내지 9로 표기함)을 처리한 경우에는 NF-κB 활성을 50%이상 저해하는 효과가 관찰되었다.
<시험예 2> NF-κB 염증반응 경로의 중요 결정인자 p65 (RelA)의 인산화 (phosphorylation) 저해 효과 확인
NF-κB 염증반응 조절과 관련된 선행연구들을 통해 경로 상에서 염증반응을 유도하기 위해서는 p65 (RelA)의 인산화 (phosphorylation) 과정이 매우 중요하다고 알려졌다. 이는 인산화된 p65가 실지로 면역세포의 핵내로 이동하여 염증반응을 일으키는 사이토카인의 생산을 증가시키기 때문이다.
동일 HEK293 세포주를 배양한 후, 각각의 화합물을 처리하여 NF-κB 신호전달과정 중 가장 중요과정인 p65 (RelA)의 인산화 저해 여부를 확인하였다. 선행연구를 통해서 p65 (RelA)의 인산화를 저해하는 것으로 잘 알려져있는 TPCA1을 비교물질로 사용하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 [화학식 1]의 화합물(도 2에서, 각각 화합물 1 내지 9로 표기함)들은 모두 비교물질인 TPCA1과 유사하게 p65의 인산화 과정을 저해하고 있음을 확인되었다.
위 살핀 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 효과적으로 NF-κB 염증반응 경로를 억제하며, 또한 NF-κB 신호전달과정의 중요인자인 p65 (RelA)의 인산화를 저해함을 확인함으로서 우수한 항염증 효능을 갖는 것임이 확인되었다.
<시험예 3> 세포기반 리포터 에세이를 통한 NF-
Figure pat00089
B 염증반응 경로 억제 효과 확인
Human 유래 embryonic kidney 세포주인 HEK293 cell line을 배양한 후, NF-κB luciferase vector를 transfection 시키고 화합물 1uM 처리 후, TNF-a를 10ng/ml 처리하여 NF-κB pathway를 유도하였다. Luminometer를 사용하여 NF-κB 유전자 발현에 미치는 영향을 정량적으로 측정하기 위해 Luciferase assay 방법으로 측정하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, TNF-α만을 처리한 positive control군에서 많은 양의 NF-κB 유전자가 발현 되었다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예 화합물(CAP-No.로 표기함)들을 처리하였을 때 NF-κB 염증성 신호전달과정을 저해함이 관찰되었다. 특히, 다섯가지 화합물로 실시예 4(CAP-1042), 실시예 12(CAP-1047), 실시예 10(CAP-1049), 실시예 13(CAP-1059), 실시예 11(CAP-1060)을 처리한 샘플에서 NF-κB 유전자 발현양이 현저하게 감소함을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00090

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-3알킬, 또는 C1-6알콕시C1-3알킬이고;
    R2는 할로겐, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로C1-6알콕시이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 C1-6알킬카보닐아미노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, -CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2OCH3인 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 Cl, Br, -CH3, 또는 -CF3인 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3은 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3인 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -NHCOCH3인 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1은 H, -CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 또는 -CH2CH2OCH3이고;
    R2는 Cl, Br, -CH3 또는 -CF3이고;
    R3은 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -OCF3이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, Cl, -CH3, -OCH3, 또는 -NHCOCH3인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    아래 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약물 조성물:
    1. (E)-N'-[(2-클로로-1H-인돌-3-일)메틸렌]-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    2. (E)-N'-[(2-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸렌]-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    3. 에틸 (E)-2-{2-클로로-3-[(2-(5-메틸벤조퓨란-2-카보닐)히드라지닐리덴)메틸]-1H-인돌-1-일}아세테이트;
    4. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    5. (E)-N'-{[2-브로모-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    6. (E)-N'-{[1-(2-에톡시에틸)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    7. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    8. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    9. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-6-메톡시-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    10. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-플루오로-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    11. (E)-N'-{[2,5-디클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    12. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    13. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    14. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    15. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-5-메톡시-1H-인돌-3-일]메틸렌}-5-메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    16. (E)-5-클로로-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    17. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-4,7-디메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    18. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일]메틸렌}-4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카보히드라지드;
    19. (E)-N'-{2-[2-((2-클로로-1-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-3-일)메틸렌]히드라진-1-카보닐}벤조퓨란-5-일)아세트아미드; 및
    20. (E)-에틸-2-(3-((2-(4,6-디메톡시벤조퓨란-2-카보닐)히드라진일리덴)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일)아세테이트.
    21. 에틸 (E)-2-(2-메틸-3-((2-(5-메틸벤조퓨란 -2-카보닐)히드라진일리덴)메틸)-1H-인돌-1-일)아세테이트
    22. 에틸 (E)-2-(3-((2-(5-클로로벤조퓨란-2-카보닐)히드라진일리덴)메틸)-2-메틸-1H-인돌-1-일 -아세테이트
    23. (E)-N'-{[2-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌 -3-일]메틸렌}-5-메틸벤조퓨란-2-카보히드라지드.
  8. 하기 화학식 1-1의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1-1]
    Figure pat00091


    식 중에서,
    Ra1은 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 C1-6알킬카보닐아미노이고,
    Ra2 및 Ra3은 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬 및 할로C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Ra4는 할로겐, C1-6알킬 또는 할로C1-6알킬이고,
    Ra5는 H, C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-3알킬, 또는 C1-6알콕시C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 피부염, 알레르기, 건선, 습진, 소양증 (prurtis), 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 비강 용종, 비염, 만성 부비동염, 비충혈, 코 가려움증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스 관절염, 결막염, 각결막염, 안염, 안구 건조증, 심부전, 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 염증성 통증, 신경성 동통, 골관절염 통증, 루프스, 패혈증, 크론병, 통풍, 쇼그렌 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 갑상선 자가 면역질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 NF-κB의 활성을 억제함으로써 항염증 활성을 나타내는 것인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 p65의 인산화를 저해함으로써 항염증 활성을 나타내는 것인, 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
KR1020210004150A 2020-07-22 2021-01-12 벤조퓨란계 n-아실하이드라존 구조를 포함하는 항염증 조성물 KR20220012157A (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2021/009447 WO2022019663A1 (ko) 2020-07-22 2021-07-21 벤조퓨란계 n-아실하이드라존 유도체를 포함하는 항염증 조성물
EP21847273.6A EP4186503A1 (en) 2020-07-22 2021-07-21 Anti-inflammatory composition comprising benzofuran-based n-acylhydrazone derivatives
US18/017,339 US20230293487A1 (en) 2020-07-22 2021-07-21 Anti-inflammatory composition comprising benzofuran-based n-acylhydrazone derivatives
KR1020210096044A KR20220012198A (ko) 2020-07-22 2021-07-21 벤조퓨란계 n-아실하이드라존 유도체를 포함하는 항염증 조성물
CN202180060063.4A CN116157120A (zh) 2020-07-22 2021-07-21 包含苯并呋喃基n-酰腙衍生物的抗炎组合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200091182 2020-07-22
KR20200091182 2020-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220012157A true KR20220012157A (ko) 2022-02-03

Family

ID=80268832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210004150A KR20220012157A (ko) 2020-07-22 2021-01-12 벤조퓨란계 n-아실하이드라존 구조를 포함하는 항염증 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20220012157A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104395319B (zh) 用作ampk的活化剂的噻吩并吡啶酮衍生物
TWI280127B (en) Remedies for neurodegenerative diseases
CN103228668B (zh) 抗糖尿病的苯基丙酮酸烯醇糖苷
CN101675927A (zh) 治疗分子及方法-1
IE49069B1 (en) Parasiticidal heterocyclic ether derivatives,processes for the manufacture thereof and compositions thereof
KR20130041896A (ko) 청각보호 작용을 하는 신규 화합물
CN102170787A (zh) 用于治疗β-淀粉样蛋白病和突触核蛋白病的化合物、组合物和方法
JP2022509047A (ja) Ｙａｐ－ｔｅａｄ結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物
JPS60166616A (ja) サッカラーゼ抑制剤
KR20220012157A (ko) 벤조퓨란계 n-아실하이드라존 구조를 포함하는 항염증 조성물
US20160095845A1 (en) Composition comprising (s)-(-)-benproperine for preventing or treating cancer
EP4186503A1 (en) Anti-inflammatory composition comprising benzofuran-based n-acylhydrazone derivatives
CN101961331A (zh) 泛素e1抑制剂及其制备方法
KR20190114299A (ko) RhoA 억제제 및 이의 용도
KR101716560B1 (ko) 페녹시아크릴 유도체 및 이의 용도
KR102020564B1 (ko) 신규한 화합물, 이를 포함하는 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans) 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 항염증 및 항당뇨 조성물
US8906952B2 (en) Indole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases containing same as active ingredient
KR102241716B1 (ko) 신규 피코리니미다마이드 화합물 및 이를 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물
ES2809487T3 (es) 1,4-di-(4-metiltiofenil)-3-ftaloilazetidin-2-ona y sus derivados
JP2009507858A (ja) キノリン誘導体および抗腫瘍薬としての使用
KR20230019801A (ko) 신규한 피롤로 피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2711939B2 (ja) ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩
KR102532517B1 (ko) 신규한 설폰아미드 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
WO2016066115A1 (zh) 取代杂环衍生物、其制备方法和用途
KR100983318B1 (ko) 메조-비스(오쏘-하이드록시페닐)비스(오쏘-하이드록시)살렌의 항암제로서의 용도