JPH1192372A - るいそう状態を低減するためのβ−アドレナリン作働性アゴニスト - Google Patents

るいそう状態を低減するためのβ−アドレナリン作働性アゴニスト

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JPH1192372A
JPH1192372A JP10165561A JP16556198A JPH1192372A JP H1192372 A JPH1192372 A JP H1192372A JP 10165561 A JP10165561 A JP 10165561A JP 16556198 A JP16556198 A JP 16556198A JP H1192372 A JPH1192372 A JP H1192372A
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hydroxyethylamino
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Rii Dau Robaato
ロバート・リー・ダウ
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Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ある種のβ−アドレナリン作働性アゴニスト
を使用する、哺乳動物（例えば、ヒト）のるいそう状態
を低減する方法を提供する。 【解決手段】 哺乳動物（例えば、ヒト）のるいそう状
態を低減する方法であって、下記一般式（Ｉ）： で表される化合物または該化合物の薬学的に許容可能な
プロドラッグ；あるいは、該化合物または該プロドラッ
グの薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量るいそ
う状態を有する哺乳動物に投与することを含む方法。化
合物の具体的一例を示すと、（４−（２−（２−（６−
アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエ
チルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物（例えば、ヒ
ト）のるいそう状態を低減するためのある種のβ−アド
レナリン作働性アゴニストの使用に関する。
【０００２】本発明の化合物およびそれらの薬学的に許
容可能な塩類は、共通して譲渡されたPCT公報WO 96/356
71（1995年5月10日に出願されたPCT出願No. PCT/IB95/0
0344より1996年11月14日に公開された）およびPCT公報W
O 96/35670（1995年5月10日に出願されたPCT出願No. PC
T/IB95/00342より1996年11月14日に公開された）に記載
されており、その開示は、参考とすることによって本明
細書に組み込む。これら公報において、化合物は、高血
糖症および肥満症の処置について記載されている。
【０００３】
【従来の技術】β−アドレナリン作働性レセプターは、
β1、β2およびβ3−サブタイプに分類されている。β
−レセプターのアゴニストは、アデニルシクラーゼの活
性化を促進する。β1−レセプターの活性化は、心拍の
増大を呼び起こし、他方、β2−レセプターの活性化
は、血圧の降下および平滑筋振せんの発症を生ずる骨格
筋組織の弛緩を誘発する。β3−レセプターの活性化
は、脂肪分解(lipolysis)（脂肪組織トリグリセリドの
グリセロールおよび遊離脂肪酸類への分解）および代謝
速度(エネルギー消費)を刺激し、それによって、脂質の
破壊を促進することが知られている。したがって、β−
レセプターを刺激する化合物は、抗肥満症剤として有効
であり、また、食用動物の赤身肉含量を増大するために
使用することができる。また、β3−レセプターアゴニ
ストである化合物は、低血糖症活性または抗糖尿病活性
を有するが、この作用の機構は、未だ知られていない。
【０００４】最近まで、β3−アドレナリン作働性レセ
プターは、主として、脂肪組織内に見られると考えられ
ていた。β3−レセプターは、現在では、腸(J. Clin. I
nves., 91, 344 (1993))および脳(Eur. J. Pharm., 21
9, 193, (1992))のような種々の組織内に局在すること
が知られている。β3−レセプターの刺激は、結腸、気
管、気管支の平滑筋の弛緩を生ずることが示されてい
る。(Life Science, 44(19), 1411 (1989); Br. J. Pha
rm., 112, 55, (1994); Br. J. Pharmacol., 110,1311
(1993)）。例えば、β3−レセプターの刺激は、ヒスタ
ミン収縮したモルモット回腸の弛緩を誘発することが見
いだされている（J. Pharm. Exp. Ther., 26 0, 1, 192
(1992)。
【０００５】米国特許No. 5,597,843は、るいそう状態
を低減するための置換１，３−ベンゾジオキソールの使
用を開示している。被験者の種々の生理学的な病理およ
び代謝状態は、一部、体重、気管または組織塊の進行性
破壊を特徴とするるいそう状態を生ずることである。る
いそう状態は、癌のような病理の結果として生ずること
もあり、例えば、長期間の寝たきりによるか、もしく
は、宇宙飛行に伴う無重力、または、年齢に伴う筋肉塊
および強度の低下によって生じうる、不使用減退のよう
な生理学的または代謝状態によることもある。
【０００６】大部分の場合、最低限度の体重の低下は、
ほとんど問題とはならない。例えば、最低限度の体重の
低下は、軽い病気の被験者において生じうるが、正常な
栄養状態でも生じうる。この場合、低下した体重は、病
気がその快方に向かうと直ちに回復する。しかし、体重
の低下は、長期間の病気の間、栄養失調を生ずるかも知
れない場合、または、長期間、筋肉−骨格系より体重圧
迫負荷が取り除かれている時には重要となりうる。体重
圧迫負荷の除去は、例えば、長期間の寝たきり、手足の
固定、または、宇宙飛行の間のようなシミュレートされ
るかもしくは実際の無重力によって生じうる。
【０００７】るいそう状態の間に生ずる体重の低下は、
総体重の低下、骨または筋肉塊の低下のような器官重量
の低下、または、組織蛋白質の減少を特徴とする可能性
がある。また、るいそう状態に伴う体重の低下は、局所
的または全身的であってもよい。例えば、局所的な体重
の低下は、筋肉の神経切除によったり、手足をギブス包
帯に固定する時に生ずる不使用減退によって生ずる。全
身的な体重の低下は、例えば、宇宙飛行の間に生ずる不
使用減退によったり、癌のような病理によったりして生
じうる。
【０００８】るいそう状態は、治まらない場合には、健
康を著しく損ないかねない。例えば、るいそう状態の間
に生ずる変化は、個々人の健康に有害な脆弱した生理学
的状態をもたらす。重度のるいそう状態または癌にとも
なうカヘキシーは、例えば、患者の快方を引き延ばした
り、患者の生活の質を低下させたりする。
【０００９】被験者のるいそう状態を低減するために、
３つの一般的なアプローチが使用されてきた。１つのア
プローチは、急性の障害または病気により誘発される全
身系のストレス応答を変化させることであった。例え
ば、サイトカイン類または脂質によって媒介されるシグ
ナルを操作するための試みがなされ、これらは、ストレ
ス応答を制御するのに影響を与える。
【００１０】るいそう状態を低減するためのもう１つの
アプローチは、追加の栄養を投与することであった。し
かし、多くの場合、被験者が数週間にわたり、合計の非
経口栄養のプログラムで維持される時でさえ、体重の低
下が続き、筋肉塊の増加は生じない。かくして、不足の
カロリー摂取の単純な置換は、体重の望ましくない低下
を軽減するためには、単独では不十分である。
【００１１】栄養補給は、るいそうを低減するための試
みにおいて、同化促進剤の投与と組み合わせて使用され
てきた。この組み合わせアプローチは、目下のところ、
好ましい処置法であり、急性の病気、不使用体力衰弱お
よびカヘキシーによって生ずる体重の低下を有効的に防
止することができる。
【００１２】種々の同化促進剤、例えば、アナボリック
ステロイド類、成長ホルモン、インシュリン様成長因子
およびβ−アドレナリン作働性アゴニストが、組み合わ
せモダリティプロトコール(combined modality prptoco
l)において使用されてきた。遺憾ながら、同化促進剤の
有効性は、望ましくない副作用によって限られている。
例えば、アナボリックステロイド類は、肝臓において、
処置された個々人の心臓血管および再生産系において悪
影響を生じ、被験者の心理状態に影響を及ぼしかねな
い。その他の同化促進剤、例えば、成長ホルモンおよび
インシュリン様成長因子は、糖尿病、低血糖症および関
節炎ならびに先端巨大症を誘発しかねず、先端巨大症
は、ミオパシー、末梢神経障害および心臓病に付随す
る。
【００１３】β2−アドレナリン作働性アゴニストのク
レンブテロール(clenbuterol)およびサルブタモール(sa
lbutamol)は、体重低下、特に、筋肉塊および骨密度の
低下を低減することのできる同化促進剤である（Kim an
d Sainz, Life Sci. 50: 397-407 (1992))。しかし、β
2−アゴニストは、処置被験者において、望ましくない
副作用、例えば、心拍の増大、血圧の低下または筋肉振
せんを生じかねない。これら薬剤は、また、望ましくな
い挙動変化も生じかねない。
【００１４】かくして、顕著な悪性副作用を生ずること
なく、被験者のるいそう状態を有効に低減する医薬製剤
を特定する必要性が存在する。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は、るいそう状態
で生ずる体重の低下を低減するために、ある種のβ−ア
ゴニストを使用する方法を提供する。
【００１６】本発明は、被験者の病理状態、生理状態ま
たは代謝状態によって生ずるるいそう状態に付随する体
重の低下を低減するために、式（Ｉ）で表される化合物
またはその塩あるいはそのプロドラッグを投与すること
による哺乳動物（例えば、ヒト）のるいそう状態を低減
するための方法を提供する。本発明は、哺乳動物の、例
えば、癌、不使用減退、筋肉の神経切除または急性炎症
性応答によるるいそう状態を低減するための方法を提供
する。
【００１７】式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素；ま
たは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ3、Ｒ6およびＲ
7は、独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；ニトロ；シアノ；トリフルオロメチル；ＳＯ2Ｒ8；
ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；ＮＲ9Ｒ10；ＣＯＲ11；ＣＯ2Ｒ9；
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ＮＲ9ＳＯ2Ｒ8；ＮＲ9ＣＯＲ
11；ＮＲ9ＣＯ2Ｒ9；または、ＯＲ9であり；Ｒ8は、独
立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ9およびＲ10
は、独立に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキル；または、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ11は、独立に、水
素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＮＲ9Ｒ10；（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル；または、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル｛ここで、Ｒ9およびＲ10は、上記定
義した通りである。｝であり；Ｒ12は、独立に、水素；
または、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｗは、Ｎ；Ｃ
Ｈ；または、Ｒ3がＷに結合している時、ＣＲ3｛ここ
で、Ｒ3は、Ｈに加えＲ3について上記列挙した原子団の
いずれかであってもよい。｝であり；ＸおよびＹは、独
立に、直接結合（すなわち、共有結合）；酸素；硫黄；
または、ＮＲ1｛ここで、Ｒ1は、上記定義した通りであ
る。｝であり；Ｚは、（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ12；（ＣＨ2）
n−Ｏ−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ12；（ＣＨ2）mＯＲ9；（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＲ11；（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；（Ｃ
Ｈ2）n−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ8；（ＣＨ2）nＰ（Ｏ）（ＯＲ1）
（ＯＲ2）；（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）mＣＯＲ11；
（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）mＰ（Ｏ）（ＯＲ1）（Ｏ
Ｒ2）；（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；
または、（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ8
であり；ｍは、１〜６であり；ｎは、０〜６であるが、
ただし、ＹがＯまたはＳである場合に、ｎは、０ではな
い。］で表される化合物または該化合物の薬学的に許容
可能なプロドラッグ；あるいは、該化合物および該プロ
ドラッグの薬学的に許容可能な塩類を有する。
【００１８】概して、Ｙ−Ｚ部分が遊離のカルボン酸
（ＣＯＯＨ）基で終わる化合物は好ましいサブグループ
を形成する。この特定の基は、以下、“遊離カルボン酸
類”と称す。
【００１９】化合物のもう１つの好ましいサブグループ
としては、Ｘが酸素である式（Ｉ）で表される遊離カル
ボン酸類が挙げられる。
【００２０】もう１つの好ましいサブグループとして
は、Ｘが酸素であり、ＷがＣＨである式（Ｉ）で表され
る遊離カルボン酸類が挙げられる。
【００２１】もう１つの好ましいサブグループとして
は、Ｘが酸素であり、ＷがＣＨであり、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の各々がＨである式
（Ｉ）で表される遊離カルボン酸類が挙げられる。
【００２２】もう１つの好ましいサブグループとして
は、Ｘが酸素であり、ＷがＣＨであり、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の各々がＨであり、Ｙが
酸素または直接結合である式（Ｉ）で表される化合物が
挙げられる。
【００２３】特異な化合物としては、以下の：（４−
（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
ル）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
キシ）フェノキシ）酢酸；（４−（２−（２−（６−ア
ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ルアミノ）エトキシ）安息香酸；および、（４−（２−
（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピ
オン酸；が挙げられる。
【００２４】本発明は、また、被験者のるいそう状態を
低減するために、哺乳動物（例えば、ヒト）に、式
（Ｉ）の化合物、その塩またはそのプロドラッグを含む
薬学的組成物を投与する方法を提供する。この組成物
は、例えば、炎症性応答、カヘキシーまたは筋肉もしく
は筋肉群の長期間の不使用によって生じうるるいそうを
低減するために被験者に投与することができる。
【００２５】本発明の好ましい態様において、るいそう
状態は、病理による。
【００２６】本発明の特に好ましい態様は、病理が癌で
あるものである。
【００２７】本発明の特に好ましい態様は、病理が急性
炎症性応答であるものである。
【００２８】本発明のもう１つの特に好ましい態様にお
いて、るいそう状態は、不使用による減退に基づく。
【００２９】本発明のもう１つの態様において、るいそ
う状態は、筋肉塊強度の年齢に伴う低下である。
【００３０】本発明の特に好ましい態様は、不使用減退
が無重力に基づいて生ずるものである。
【００３１】本発明の特に好ましい態様は、不使用減退
が固定に基づいて生ずるものである。
【００３２】本発明のなおもう１つの態様は、るいそう
状態が筋肉の神経切除に基づく。
【００３３】本発明のなおもう１つの好ましい態様にお
いて、るいそう状態は、筋肉のるいそうである。
【００３４】“るいそう状態(wasting condition)”と
いう用語は、広くは、体重、器官または組織重量の異常
な、測定可能な減少を意味するために使用される。この
ような異常な減少は、それが、例えば、筋肉塊もしくは
骨塊または組織蛋白質の減少によるかも知れないが、被
験者を秤量することによるか、または、例えば、被験者
の１つ以上の手足の外周を測定することによって測定す
ることができる。
【００３５】本明細書で使用する場合、“低減する(red
ucing）”という用語は、一般的に理解されるように少
なくなるかまたは減少するという意味を有する。
【００３６】本発明は、遊離アミノ、アミド、ヒドロキ
シまたはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で表される化
合物のプロドラッグ類を含む。プロドラッグ類は、アミ
ノ酸残基；または、ペプチド結合を介して、式（Ｉ）で
表される化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボ
ン酸基に共有結合した２つ以上の（例えば、２、３また
は４の）アミノ酸残基を有するポリペプチド鎖を含むと
理解するべきである。アミノ酸残基としては、一般にそ
の３つの文字記号で表される２０種の天然産のアミノ産
類が挙げられ、また、例えば、４−ヒドロキシプロリ
ン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−
メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−ア
ミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オ
ルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。プロドラッグ類は、ま
た、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式（Ｉ）
で表される上記置換基に共有結合する、カーボネート
類、カルバメート類、アミド類およびアルキルエステル
類を含むと理解するべきである。プロドラッグ類は、ま
た、第２級アミンおよびそのβ−ヒドロキシが、合わさ
った時、式：
【化３】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは、式（Ｉ）に対して
上記定義した通りであり、ｑは、０〜６であり、Ｕおよ
びＶは、独立に、カルボニル、メチレン、ＳＯ2または
ＳＯ3であり、メチレンは、ヒドロキシによって任意に
置換されている。］で表される基を形成する化合物をも
含む。
【００３７】当業者であれば、式（Ｉ）で表される化合
物は、Ｒ4およびＲ5が異なる時、少なくとも１個のキラ
ル中心、恐らくは、２個のキラル中心を含有することが
理解されよう。したがって、式（Ｉ）で表される化合物
は、光学的に活性な形およびラセミ形で存在し、単離す
ることができる。化合物によっては、多形現象を示すか
も知れない。本発明は、ラセミ形、光学的に活性な形、
多形または立体異性形またはこれらの混合物を包含し、
これらの形は、本明細書に記載する有用性を有する処置
に有効な性質を有し、光学的に活性な形を製造する方法
（例えば、再結晶技術によるラセミ形の分割、光学的に
活性な出発物質よりの合成、キラル合成、または、キラ
ル固定相を使用するクロマトグラフィーによる分離）お
よび以降に記載する標準試験によって前記有用性を有す
る処置についての効力の測定方法は当分野において十分
に公知である。本発明の化合物では、一般に、（Ｒ）−
立体化学が全てのキラル中心で好ましい。
【００３８】本明細書で使用する“アルキル”および
“アルコキシ”という用語は、直鎖基および分岐鎖基を
含むが、個々の基に関しては、例えば、“プロピル”ま
たは“プロポキシ”は、直鎖基（“ノルマル”）のみを
包含し、例えば、“イソプロピル”または“イソプロポ
キシ”のような分岐鎖異性体は、具体的に称することを
理解するべきである。
【００３９】本明細書で使用する“ハロ”という用語
は、特に断らない限り、塩素、フッ素、臭素およびヨウ
素を含む。
【００４０】本明細書で使用する“処置”という用語
は、予防的な治療および病気の鎮静化のための治療を含
む。
【００４１】（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの個々の原子団とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル
が挙げられる。
【００４２】（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの個々の原子団と
しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペント
キシ、イソペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。
【００４３】（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルの個々の原子
団としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げら
れる。
【００４４】（Ｃ1−Ｃ6）アルキルのさらに特定の原子
団としては、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルの原子団、例えば、
メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げら
れる。
【００４５】（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシのさらに特定の原
子団としては、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシの原子団、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポ
キシが挙げられる。
【００４６】一般的な化学頭字語および略号を本明細書
では使用する。これら頭字語および略号としては、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルを意味するＢＯＣ；ベンジル
オキシカルボニルを意味するＣｂｚ；テトラヒドロフラ
ンを意味するＴＨＦ；ジメチルホルムアミドを意味する
ＤＭＦ；Ｎ−メチル−２−ピロリジノンを意味するＮＭ
Ｐ；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味するＤＭＡ
Ｃ；１，２−ジメトキシエタンを意味するＤＭＥ；ジメ
チルスルホキシドを意味するＤＭＳＯ；および、トリフ
ルオロ酢酸を意味するＴＦＡが挙げられる。本明細書で
使用する“低級”とは、例えば、低級アルキル基または
低級アルカノールをいう時、（Ｃ1−Ｃ3）を意味する。
【００４７】本発明は、被験者に本発明の化合物を投与
することによって、被験者のるいそう状態を低減するた
めの方法を提供する。繰り返しいうと、本発明で使用す
る化合物は、共通して譲渡されたPCT公報WO 96/35671
（1995年5月14日に出願されたPCT出願No. PCT/IB95/003
44より1994年11月14日に公開された）およびPCT公報WO9
6/35670（1995年5月10日に出願されたPCT出願No. PCT/I
B95/00342より1996年11月14日に公開された）に先に記
載されており、その開示は、ここに参照することによっ
て本明細書に組み込む。
【００４８】しかし、本発明の実施を容易にするため
に、本発明で使用する化合物についてのさらなる説明を
以下において与える。
【００４９】式（Ｉ）で表される化合物は、その他の化
合物の製造について当化学分野で公知の類似の方法を含
む方法によって製造することができる。上記したような
式（Ｉ）で表される化合物の製造のためのこのような方
法は、本発明のさらなる特徴として提供され、一般基の
意味が、特に断らない限り、上記した通りである、以下
の処理法によって示される。本方法は、概して、以下の
ように行われる： （ａ） ＷがＣＨであり、Ｒ1およびＲ2がＨである式
（Ｉ）で表される化合物については、式（ＩＩ）：
【化４】 で表される化合物を適当な還元剤で還元することによ
る。反応は、例えば、塩化第１錫、塩化亜鉛、または、
（例えば、１０％）パラジウム担持炭素触媒存在で水素
のような当分野公知の還元剤を使用して行われる。反応
は、典型的には、低級アルコールのような極性溶剤、例
えば、メタノールまたはエタノール中で還流することに
よって実施される。
【００５０】（ｂ） Ｒ1およびＲ2がＨである式（Ｉ）
で表される化合物については、式（ＩＩＩ）：
【化５】 ［式中、ＰＧは、当分野公知の（従来の）保護基であ
り、好ましくは、（Ｃ1−Ｃ6）アシル（例えば、アセチ
ル）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはｔ−
ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。］で表される
化合物（ＩＩＩ）の脱保護化による。反応は、従来通
り、水素化によるか、または、水性／アルコール性溶剤
媒体中での酸のような脱保護化試薬（例えば、トリフル
オロ酢酸またはＨＣｌのような鉱酸）で実施することが
できる。
【００５１】（ｃ） Ｚがカルボン酸部分（すなわち、
遊離酸）で終わる式（Ｉ）で表される化合物について
は、対応する（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステルである式
（Ｉ）で表される化合物を前記遊離酸に加水分解するこ
とによる。反応は、従来通り、アルカリ金属水酸化物の
ような塩基を、少なくとも化学量論量、好ましくは、過
剰に（例えば、塩基：化合物のモル比５：１以下）使用
し、水性／低級アルコール溶剤媒体中または水中過剰の
無機酸で還流することにより行うことができる。
【００５２】（ｄ） Ｚが一または二置換アミド部分で
終わる式（Ｉ）で表される化合物については、対応する
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルエステルである式（Ｉ）で表され
る化合物を対応する一または二置換アミンで処理するこ
とによる。反応は、水性／低級アルコール溶剤媒体中還
流で、従来通り、１工程置換として実施することができ
る。
【００５３】（ｅ） Ｒ1および／またはＲ2がＨ以外で
ある式（Ｉ）で表される化合物については、式（ＸＸ
Ｘ）：
【化６】 ［式中、Ｌは、置換可能な基である。］で表される化合
物を、式：ＨＮＲ1Ｒ2で表される対応するアミンで処理
することによる。反応は、典型的には、低級アルコール
中還流で行われる。
【００５４】方法（ｃ）および（ｄ）は、以下、反応ス
キーム５において、さらに考察する。
【００５５】上記処理法に対して必要とされる出発物質
が市販されていない場合には、上記処理法に対して必要
とされる出発物質は、標準化学技術、公知化合物の合成
に類似している技術、または、上記処理法または実施例
に記載した処理法に類似している技術より選択される処
理法によって製造することができる。特に、本発明の方
法および製造物は、以下の反応スキームに示されてお
り、反応スキームにおいて、特に断らない限りは、全て
の文字記号は、先に定義した通りである。
【００５６】スキーム１
【化７】 スキーム２
【化８】 スキーム３
【化９】 スキーム４
【化１０】 スキーム５
【化１１】 スキーム６
【化１２】 スキーム７
【化１３】 スキーム８
【化１４】 スキーム９
【化１５】 以下の考察において、一般的な化学頭字語および略号を
使用した：ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；ＴＨＦ（テトラ
ヒドロフラン）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；Ｄ
ＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：ＴＦＡ（トリフルオ
ロ酢酸）。本明細書で使用する“低級”とは、（例え
ば、低級アルキル基または低級アルカノールを指す時）
（Ｃ1−Ｃ3）を意味する。
【００５７】式（ＩＩ）で表されるテトラゾールの製造
（および式（Ｉ）で表される化合物へのその転化）は、
スキーム１に示す。ＰＧが、ＢＯＣ、Ｃｂｚまたは（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルカルボニル基のような標準的な保護基
であるアミノアルコール（ＩＶ）は、まず、いわゆるMi
tsunobu反応で、式（Ｖ）で表される化合物と脱水的に
カップリングされ、（保護された）生成物アミン（Ｖ
Ｉ）を生成する。反応は、典型的には、撹拌しつつ、室
温（または、好ましい場合にはそれより高温）で、化学
量論量のジエチルアゾジカルボキシレートおよびホスフ
ィン、例えば、トリフェニルホスフィンのような脱水剤
の存在で行われる。反応は、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエ
ン、ハロゲン化された炭化水素類、ＤＭＦまたはＤＭＳ
Ｏのような不活性溶剤中で実施される。
【００５８】ついで、保護化されたアミン（ＶＩ）は、
例えば、無機酸または有機酸、具体的には、ＴＦＡで、
ハロゲン化された炭化水素（例：クロロホルムまたは二
塩化メチレン）のような不活性溶剤中、室温で、典型的
には、約２〜約８時間の反応時間で、当分野公知のよう
に脱保護化することができ、アミン（ＶＩＩ）を生成す
る。これとは別に、保護基ＰＧは、パラジウム担持炭素
の存在で、不活性溶剤、例えば、低級アルコールまたは
ＤＭＦ中、水素を使用する水添分解により除去すること
ができる。水添分解は、典型的には、室温〜約９０℃ま
でのいずれかの温度で実施される。
【００５９】ついで、式（ＶＩＩ）で表されるアミン
は、式（ＶＩＩＩ）で表されるアゾ保護エポキシドで処
理することができ、化合物（ＩＩ）を生成する。この反
応は、典型的には、式（ＶＩＩ）で表されるアミンと、
式（ＶＩＩＩ）で表されるエポキシドとを、極性非プロ
トン性溶剤、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、または、低級アルカノ
ール、例えば、エタノール、イソプロパノールまたはブ
タノール中、約−１０℃〜約１２５℃の温度で反応させ
ることによって行われる。
【００６０】上記反応の好ましい改良法としては、式
（ＶＩＩ）で表されるアミンをＮ−（トリアルキルシリ
ル）アセトアミド、例えば、Ｎ−（トリメチルシリル）
アセトアミドで前処理することを含み、式（ＶＩＩ
ａ）：
【化１６】 ［式中、Ｒは、典型的には、低級アルキル基である。］
で表されるシリル化された化合物を形成することが挙げ
られる。この反応は、典型的には、極性非プロトン性溶
剤、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはアセトニトリル
中、約−１０℃〜約１２５℃の温度で行われる。好まし
くは、シリレーション（シリル化とも称す）は、約２５
℃で行われ、エポキシドとの反応は、約６０℃で達成さ
れる。シリレーションが完了した後、式（ＶＩＩａ）で
表される化合物は、上記したように、式（ＶＩＩＩ）で
表されるエポキシドと反応させて、式式（ＩＩａ）：
【化１７】 で表される中間体を形成する。反応が完了するかまたは
終了した後、シリル基は、標準手段、例えば、温和な酸
または塩基加水分解によって除去される。
【００６１】式：
【化１８】 で表されるシリル化された誘導体が、多くの場合に、主
異性体として生成されるであろうことも指摘しておく。
上記異性体は、また、同様の標準手段によって脱保護化
することができる。
【００６２】トリアルキルシリル保護基の除去に続い
て、化合物（ＩＩ）は、（ａ）で上記説明したように、
適当な還元剤で処理することにより還元して、分子のテ
トラゾール部分を対応するピリジルアミンへと転化する
ことができる。
【００６３】スキーム２は、式（ＩＩＩ）で表される前
駆体化合物を使用する式（Ｉ）で表される化合物の製造
を示す。Ｗおよび保護基ＰＧが先に定義した通りである
式（Ｘ）で表されるエポキシドは、標準条件下、例え
ば、低級アルコールのような極性溶剤を使用し、典型的
には、２〜８時間の還流で反応を実施して、アミン（Ｖ
ＩＩ）と反応させることができる。好ましい実施態様に
おいては、アミン（ＶＩＩ）は、上記したように、ま
ず、シリル化して、上記式（ＶＩＩａ）で表されるシリ
ル化したアミン化合物を製造し、その後、それをエポキ
シド（Ｘ）で処理する。
【００６４】スキーム３は、ＹがＯ、ＳまたはＮＨであ
る時、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される両中間
体に一般的である式（ＸＶＩ）で表される化合物の製造
を示す。アミノアルコール（ＩＶ）は、スキーム１に対
してアミノアルコール（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応
について説明したように、化合物（Ｖａ）と反応させる
ことができる。ＸおよびＹが同一である場合には、ＹＨ
部分は、ブロック試薬との予備反応によって保護する必
要がない。しかし、ＸおよびＹが異なる場合には、標準
手段、例えば、芳香族または脂肪族カルボン酸とそれを
予め反応させることによりＹＨ部分を保護することが好
ましい。ついで、標準手段（例えば、アルカリ性加水分
解）による脱保護化は、以下に記載する、化合物（Ｘ
Ｖ）（ＪＺ）との反応以前の本質的にいずれかの時点で
行うことができる。ついで、生成物である化合物（ＶＩ
ａ）は、スキーム１の化合物（ＶＩ）について記載した
ように、脱保護化することができ、それによって、化合
物（ＩＸ）を生成する。化合物（ＩＸ）は、スキーム１
の化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応につ
いて記載したように、アゾ保護したエポキシド（ＶＩＩ
Ｉ）と反応させることができる。ついで、化合物（ＸＶ
Ｉ）は、Ｊが脱離基、例えば、塩素、臭素またはヨウ素
である化合物（ＸＩＶ）および化合物（ＸＶ）を反応さ
せることによって製造することができる。化合物（ＸＩ
Ｖ）については、ＷがＣＨである時、アミノ基に結合し
た“ブロック”部分は、縮合したテトラゾール部分を完
了する保護アゾ基の形であり、その時、化合物（ＸＶ
Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と同一であることを理解すべき
である。あるいは、ＷがＣＨまたはＮである時、“ブロ
ック”部分は、さらに、本明細書中で、先に、“ＰＧ”
として定義した、従来のいずれかの保護基であってもよ
く、その時、構造式（ＸＶＩ）は、化合物（ＩＩＩ）と
同一である。いずれの場合においても、化合物（ＸＩ
Ｖ）および化合物（ＸＶ）は、不活性非プロトン性溶
剤、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはトルエン中、塩
基、例えば、アルカリ金属ハイドライドまたは炭酸塩
（例えば、ナトリウムハイドライドまたは炭酸カリウ
ム）の存在で反応させることができる。反応は、典型的
には、周囲温度で、１〜８時間で進行する。
【００６５】スキーム４は、Ｒ4およびＲ5の少なくとも
１つがＨであり、かつ、Ｒ4およびＲ5の他方がＨまたは
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである式（ＸＶＩ）の部分集合で
ある式（ＸＶＩａ）で表される化合物の、還元的なアミ
ノ化を経る、製造を示す。アミン（ＸＶＩＩ）およびケ
トン（または、Ｒ4がＨである場合、アルデヒド）（Ｘ
ＶＩＩＩ）は、反応して、式（ＸＶＩａ）で表される化
合物を生成する。この反応は、典型的には、還元剤の存
在、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナト
リウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムボ
ロハイドライド、水素および金属触媒、亜鉛および塩化
水素、または、ボランジメチルスルフィドによる処理、
続く、ギ酸による処理で行われる。それは、概して、約
−６０℃〜約５０℃の温度で行われる。この反応に適し
た反応不活性溶剤としては、低級アルコール類（例：メ
タノール、エタノールおよびイソプロパノール）、酢
酸、塩素化された炭化水素溶剤（例：メチレンクロライ
ド、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン）およびＴ
ＨＦが挙げられる。好ましくは、溶剤は、１，２−ジク
ロロエタンであり、温度は、約２５℃であり、還元剤
は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドであ
る。
【００６６】スキーム５は、上記（ｃ）および（ｄ）に
記載したように、式（Ｉａ）で表される化合物よりの式
（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）で表される遊離酸類およびア
ミド類の製造を示す。スキーム５における式（Ｉａ）、
式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の使用は、代表的な例であ
るに過ぎない。式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）で表される
化合物は、それぞれ、Ｚが（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈおよび
（ＣＨ2）nＣＯＲ11｛式中、Ｒ11は、ＮＲ9Ｒ10であ
る。｝である式（Ｉ）で表される化合物である。スキー
ム５は、Ｚが（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈであ
る式（Ｉｂ）に類似した化合物、および、Ｚが（Ｃ
Ｈ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）mＣＯＲ11｛式中、Ｒ11は、ＮＲ
9Ｒ10であり、Ｒ9、Ｒ10、ｎおよびｍは、先に定義した
通りである。｝である式（Ｉｃ）に類似した化合物に等
しく適用される。式（Ｉａ）で表される化合物は、Ｚに
対応する原子団が（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ12｛式中、Ｒ
12は、アルキル基、典型的には、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
であるが、その他の置換可能な基、例えば、（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルキルを使用することもできる。｝であ
る以外は、式（Ｉ）に対応する中間体である。Ｚに対応
する原子団が（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ12で
ある以外は、式（Ｉａ）に対応する中間体も、また、本
発明に従う化合物を製造するのに有効である。式（Ｉ
ａ）で表される中間体化合物は、スキーム１、スキーム
２およびスキーム３の方法によって製造される。スキー
ム５に示した変換は、当業者周知の方法によって達成す
ることができる。反応条件は、逆反応が有利となるよう
に適合させることもできるが、遊離酸が好ましいので、
このような条件の実施は、あまり好ましくはないことに
触れて置く。
【００６７】スキーム５を参照すると、式（Ｉａ）で表
される化合物は、酸または塩基での処理によって、式
（Ｉｂ）で表されるカルボン酸類ヘと転化することがで
きる。反応に対して適当な塩基類の例は、水酸化ナトリ
ウム（ＮａＯＨ）；水酸化カリウム（ＫＯＨ）；およ
び、水酸化リチウムである。反応に対して適当な酸類と
しては、塩化水素酸（ＨＣｌ）；臭化水素酸；および、
硫酸が挙げられる。好ましくは、塩基は、水酸化カリウ
ムである。前述のプロセス用の溶剤は、典型的には、低
級アルカノール、ヘキサン、ＤＭＦ、トルエンおよび／
または水である。低級アルカノールは、メタノール、エ
タノール、プロパノールまたはブタノールであってもよ
い。反応温度は、約０℃〜約１００℃の範囲であり、好
ましくは、温度は、約２５℃である。
【００６８】これとは別に、式（Ｉａ）で表される化合
物は、式（Ｉａ）で表されるエステルを式：Ｒ9Ｒ10Ｎ
Ｈで表されるアミンで処理することによって式（Ｉｃ）
で表されるアミド類へと転化することができる。通常、
極性プロトン溶剤、例えば、低級アルカノールが使用さ
れ、反応は、約０℃〜約１２５℃の温度で、約０．５〜
約２４時間行われる。適した溶剤としては、低級アルコ
ール類およびそれらのトルエン、シクロヘキサン、ＤＭ
Ｆおよびメチレンクロライドとの混合物が挙げられる。
好ましくは、反応は、メタノール中、約６５℃で、約３
〜約２４時間行われる。
【００６９】スキーム６は、Ｒ4およびＲ5の少なくとも
１つがＨである式（ＶＩＩ）で表される化合物およびＸ
がＯまたはＳである式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物
の製造に関する。Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つがＨで
ある式（ＶＩＩ）で表される化合物は、スキーム６にお
いて、で式（ＶＩＩｃ）としてラベルされる。代表的な
例についてのみ示すために、Ｒ4は、Ｈ以外の原子団と
仮定されうる原子団として示すが、Ｒ5も、同様な原子
団であってもよいと理解するべきである。式（ＶＩＩ
ｃ）および式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、それ
ぞれ、スキーム１およびスキーム２の式（ＩＩ）および
式（ＩＩＩ）で表される中間体およびスキーム４の式
（ＸＶＩａ）で表される中間体の合成のための出発物質
であり、これら中間体は、式（Ｉ）で表される化合物を
製造するために順次使用することができる。
【００７０】スキーム６を参照すると、式（ＶＩＩｃ）
で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合
物の還元的なアミノ化によって製造される。還元的なア
ミノ化の条件は、使用されるアミンが、式（ＸＶＩＩ）
で表されるアミンの代わりに、アンモニアまたはその酸
付加塩である以外は、式（ＸＶＩＩＩ）で表されるケト
ン（または、適当には、アルデヒド）のスキーム４にお
ける式（ＸＶＩａ）で表される化合物への転化について
上記した通りである。
【００７１】式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、式
（ＸＸ）で表される化合物で始めて３工程で製造するこ
とができる。
【００７２】式（ＸＸ）で表される化合物は、まず、式
（ＸＸ）で表されるエーテル（ＸがＯである時）または
チオエーテル（ＸがＳである時）をボロントリブロマイ
ドで処理することによって、式（ＸＸＩ）で表されるチ
オール類またはフェノール類ヘと転化される。前述の反
応に適した溶剤は、非極性非プロトン性溶剤、例えば、
メチレンクロライド、トルエン、クロロホルムまたは四
塩化炭素である。好ましくは、溶剤は、メチレンクロラ
イドである。反応の温度は、ボロントリブロマイドとの
反応の間、約−７８℃〜約２０℃の範囲であるのがよ
い。反応の温度は、好ましくは、約０℃である。
【００７３】かくして形成された式（ＸＸＩ）で表され
るチオールまたはフェノールは、式：
【化１９】 ［式中、Ｊは、塩素、臭素またはヨウ素である。］で表
される化合物と塩基存在で処理することによって、式
（ＸＸＩＩ）で表されるケタールまたはアセタールへと
転化される。好ましくは、式（ＸＸＩ）で表されるチオ
ールまたはフェノールは、まず、塩基との反応によっ
て、アニオンへと転化される。適当な塩基類の例として
は、ナトリウムハイドライドおよびカリウムｔ−ブトキ
シドが挙げられる。好ましい塩基は、ナトリウムハイド
ライド（ＮａＨ）である。前述のプロセス用の適当な溶
剤の例としては、極性非プロトン性溶剤、例えば、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびスルホ
ランが挙げられる。好ましくは、溶剤は、ジメチルホル
ムアミドである。
【００７４】前述の反応のための温度は、約−１０℃〜
約１００℃の範囲内であり、好ましくは、その温度は、
３０℃である。
【００７５】かくして形成される式（ＸＸＩＩ）で表さ
れるケタールまたはアセタールは、酸との反応によっ
て、式（ＸＶＩＩＩ）で表される対応する化合物へと転
化される。典型的には、この反応は、約１０℃〜約１０
０℃の範囲の温度で行われる。前述のプロセスにふさわ
しい酸類の例は、塩化水素酸、臭化水素酸および硫酸で
ある。好ましくは、酸は、塩化水素酸である。前述のプ
ロセスにふさわしい溶剤としては、極性溶剤、例えば、
アセトンおよび／または水が挙げられる。好ましくは、
溶剤は、アセトンである。
【００７６】スキーム７は、Ｘが直接結合であり、Ｒ4
およびＲ5の少なくとも１つがＨであり、Ｒ4およびＲ5
の残る構成要素がＨまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
式（ＶＩＩｃ）および式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合
物の製造に関する。この場合にも、単一原子団の文字記
号Ｒ4は、例示するために示す。式（ＶＩＩｃ）および
式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、スキーム１、ス
キーム２およびスキーム４に示したように、本発明に有
効な対応する中間体の合成用の出発物質である。
【００７７】Ｘが直接結合である式（ＸＶＩＩＩ）で表
される化合物は、スキーム４のプロセスに従い、式（Ｘ
ＶＩａ）で表される中間体を形成するために使用するこ
とができる。
【００７８】Ｘが直接結合である式（ＶＩＩｃ）で表さ
れる化合物は、スキーム１およびスキーム２のプロセス
に従い、式（Ｉ）で表される対応する化合物を形成する
ために使用することができる。
【００７９】（Ｘが直接結合である）スキーム７を参照
すると、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、スキー
ム６に対して上記したように、式（ＸＶＩＩＩ）で表さ
れる化合物のアンモニアによる還元的なアミノ化によっ
て、式（ＶＩＩｃ）で表される化合物へと転化すること
ができる。
【００８０】式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、パ
ラジウム（ＩＩ）アセテートおよびトリ−ｏ−トリルホ
スフィンの存在で、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物
の式：Ｒ4ＣＯＣＨ2Ｓｎ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）3で
表される錫試薬での処理によって、式（ＸＸＩＩＩ）で
表される対応する化合物より製造することができる。錫
試薬Ｒ4ＣＯＣＨ2Ｓｎ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）3は、
トリブチル錫メトキシドと、式：
【化２０】 で表される化合物との反応によって形成される。
【００８１】前述のプロセスに適した溶剤としては、非
極性溶剤、例えば、トルエン、ベンゼンおよびヘキサン
が挙げられる。好ましくは、溶剤は、トルエンである。
前述のプロセスに対する温度は、概して、約１０℃〜約
１５０℃の範囲内であり、好ましくは、約９５℃であ
る。
【００８２】スキーム８は、式（ＶＩＩＩ）で表される
エポキシドの製造を示し、このエポキシドは、式（Ｉ
Ｉ）で表される中間体、および、ひいては、ＷがＣＨで
ある式（Ｉ）で表される化合物を製造するために使用さ
れる。その製造法は、概して、米国特許 4,358,455およ
び5,019,578に開示された方法に従う。式（ＸＸＩＶ）
で表されるケトンは、酸、例えば、一般的な鉱酸類
（例：ＨＣｌ）の存在で、プロトン性溶剤、例えば、水
性アルコール中での還流で処理することができ、式（Ｘ
ＸＶ）で表されるテトラゾールを生成する。テトラゾー
ル（ＸＸＶ）は、ついで、好ましくは、ハロゲン化剤、
例えば、臭素で処理され、Ｊが臭素基のような脱離基で
ある式（ＸＸＶＩ）で表される対応する化合物を生成す
ることができる。ブロモ化は、標準条件下、例えば、Ｈ
Ｂｒで飽和した氷酢酸溶剤中で行うことができる。概し
て、反応は、冷却（例：氷浴）条件下で行われる。つい
で、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物は、標準条件下、
例えば、化合物（ＸＸＶＩ）を温和な還元剤（例：ナト
リウムボロハイドライド、リチウムボロハイドライド）
で、室温、不活性溶剤、例えば、ＴＨＦ中で処理し、続
いて、プロトン性溶剤、例えば、アルコール中、塩基、
例えば、アルカリ金属水酸化物での処理によって対応す
るオキシラン（ＶＩＩＩ）へと転化することができる。
立体特異的な還元剤、例えば、（Ｒ）−アルピンボラン
が、実質的にＳ異性体を含まない、オキシランのＲ異性
体を製造するために使用されうる。
【００８３】スキーム９は、Ｒ1および／またはＲ2がＨ
以外である時の式（Ｉ）で表される化合物の合成を示
す。Ｌが、第１級または第２級アミンによって置換する
ことのできる、例えば、ＦまたはＣｌのような基である
式（ＸＸＶＩＩ）で表されるケトンは、まず、ハロゲン
化剤、例えば、臭素で処理されて、Ｊが臭素基のような
脱離基である式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される対応する化
合物を生成する。ブロモ化は、標準条件下、例えば、テ
トラゾール（ＸＸＶ）の化合物（ＸＸＶＩ）への転化に
対して、スキーム８で説明したようにして行うことがで
きる。ついで、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物
は、また、スキーム８に記載したように、標準処理法に
よって、対応するオキシラン（ＸＸＩＸ）ヘと転化する
ことができる。ついで、オキシラン（ＸＸＩＸ）は、極
性溶剤、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはアセトニトリ
ル中、典型的には、−１０℃〜１２５℃の範囲の温度
で、式（ＶＩＩ）で表される化合物と、直接、反応させ
ることができ、それによって、式（ＸＸＸ）で表される
化合物を生成する。式（ＸＸＸ）で表される中間体は、
低級アルコール中、式：ＨＮＲ1Ｒ2で表されるアミン
と、還流して（または、例えば、アミンが気体である場
合には、加圧して）反応させることができ、式（Ｉ）で
表される対応する化合物を生成する。
【００８４】本明細書で開示する化学反応用の必要とさ
れる出発物質が市販されていない場合には、必要とされ
る出発物質は、標準有機化学テキスト文献に見ることの
できる標準的な有機化学技術より選択することのできる
処理法によって製造することができる。その中に見られ
る技術は、その文献に直接記載された公知の出発物質の
合成に直接適用することもでき、または、予測しうる結
果を達成するために、同様の機能を有する化合物に対す
る類似性によって応用することもできる。
【００８５】当業者公知の精製および分離の従来の方法
および／または技術は、本発明の化合物を単離するため
に使用することができる。このような技術としては、あ
らゆるタイプのクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、一般的
な吸着剤、例えば、シリカゲルを使用するカラムクロマ
トグラフィー、および、薄層クロマトグラフィー）、再
結晶および示差(differential)（すなわち、液−液）抽
出技術が挙げられる。
【００８６】式（Ｉ）で表されるある種の化合物、例え
ば、遊離カルボン酸官能性を有する化合物は、その遊離
酸形を適当な塩基と、通常、１当量、補助溶剤中で反応
させることによって、薬学的に許容可能な塩類を形成す
る。典型的な塩基類は、水酸化ナトリウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムハイド
ライド、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水
酸化カルシウム、ベンザチン、塩素、ジエタノールアミ
ン、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩は、濃縮
乾固によるかまたは非溶剤の添加によって単離される。
多くの場合、塩類は、好ましくは、酸の溶液を種々のカ
チオン塩（ナトリウムまたはカリウムエチルヘキサノエ
ート、マグネシウムオレエート）の溶液と混合し、それ
より所望されるカチオン性の塩が沈殿する溶剤（例：酢
酸エチル）を使用することによって製造するか、また
は、濃縮および／または非溶剤の添加によって単離する
ことができる。
【００８７】本発明の化合物の酸付加塩類は、その塩基
形を適当な酸と反応させることによって容易に製造され
る。塩が一塩基酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形
（例えば、硫酸水素塩、コハク酸塩）または三塩基酸の
二水素形（例えば、リン酸二水素塩、クエン塩）である
時、少なくとも１モル当量、および、通常、１モル過剰
の酸が使用される。しかし、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、
リン酸水素塩またはリン酸塩のような塩類が所望される
時、概して、適切、かつ、正確な化学当量の酸が使用さ
れる。遊離塩基およびその酸は、通常、それより所望さ
れる塩が沈殿する補助溶剤中で合わされるか、または、
濃縮および／または非溶剤の添加によって単離すること
ができる。
【００８８】本発明のアミン酸プロドラッグは、式
（Ｉ）で表される化合物の遊離アミノまたはカルボキシ
ル基をアミノ酸またはポリペプチド、例えば、ジペプチ
ド鎖とカップリングさせる従来のペプチドカップリング
反応によって製造することができる。カップリング反応
は、概して、約−３０℃〜約８０℃の温度、好ましく
は、約０℃〜約２５℃の温度で行われる。適当なカップ
リング試薬としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドとヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、
Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボ
ジイミドとＨＢＴ、２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダ
ゾールとＨＢＴ、または、ジエチルホスホリルシアニド
が、通常、存在する。反応は、概して、不活性溶剤、例
えば、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンまたは水、あるいは、２種以上の
そのような溶剤の混合物中で行われる。
【００８９】本発明のエステル、カーボネートまたはカ
ルバメートプロドラッグは、式（Ｉ）で表される化合物
の遊離ヒドロキシルまたはアミノ基の活性化されたカル
ボニル含有分子、例えば、アセチルクロライドまたはエ
チルクロロホルメートとの反応によって製造することが
できる。反応は、ニート(neat)または反応不活性溶剤、
例えば、塩化メチレンの存在で、約−７８°〜約１００
℃の温度で行うことができる。アルコール類も、また、
ルイス酸の存在で、シアノーゲンクロライドと反応させ
ることができ、カルバメート類を形成する。
【００９０】第２級アミンとそのβ−ヒドロキシとが合
わさって、式：
【化２１】 で表される基を形成するプロドラッグは、米国特許 4,5
93,023、1984年7月21日に公開されたヨーロッパ特許出
願 170,135Aおよび米国特許 4,607,033に記載された方
法と類似の方法によって形成される。
【００９１】β2−およびβ1−レセプターに優るβ3−
レセプターに対する化合物の選択性は、以下の方法を使
用して測定することができる。
【００９２】インビトロ選択性は、チャイニーズハムス
ター卵巣細胞内の環式アデノシンモノ−ホスフェート
（ｃＡＭＰ）集積の測定によって決定される。ヒト
β1、β2またはβ3レセプターに対する遺伝子で独特に
トランスフェクトされた(transfected)チャイニーズハ
ムスター卵巣細胞は、１０％胎児牛血清、５００μg/ml
ゲネチシン、１００Ｕ／mlペニシリン、１００μg/mlス
トレプトマイシンおよび２５０ng/mlフンギゾンを含有
するHam's F12培地でコンフルエントになるまで生育さ
れる。化合物は、ＤＭＳＯ（０．１％ＤＭＳＯ、最終濃
度）中で１０ｍＭのストック溶液として調製され、Ham'
s F12培地で希釈され、１０-10〜１０-5Ｍで１０-3Ｍの
イソブチルメチルキサンチンとともに、ホスホジエステ
ラーゼ活性を抑制するために、細胞に添加される。つい
で、培地および細胞は、３７℃で５分間インキュベート
される。この期間の終了時に、培地は、吸引され、細胞
は、０．０１ＮのＨＣｌで溶解させられる。ついで、ｃ
ＡＭＰの細胞含量は、New England Nuclearよりのキッ
トを使用し、放射免疫分析（ＲＩＡ）によって測定する
ことができる。ｃＡＭＰの細胞含量とβ1、β2またはβ
3レセプターアゴニズムとの間には、直接相関が存在す
る。非選択的なアドレナリン作働性アゴニスト、エピネ
フェリンが陽性対照として１０-5Ｍで含まれる。データ
は、基礎値に対する倍数増加として表される。
【００９３】試験化合物 （４−（２−（２−６−アミノピリジン−３−イル）−
２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）−エトキシ）−フ
ェニル）−酢酸 インビトロβ−アドレナリ作働性機能活性（ＣＨＯ細胞
系）についての試験の結果を以下の表１に示す。
【００９４】 表１ インビトロβ−アドレナリン作働性機能活性（ＣＨＯ細胞系統） 試験化合物 インビトロヒト 70 β3効力（％NE)a インビトロヒト 0.13 β3ＥＣ50 b（μg/ml） インビトロヒト 8 β2効力（％NE) インビトロヒト 35 β2ＥＣ50（μg/ml） インビトロヒト 10 β1ＥＣ50効力(％NE) インビトロヒト 35 β1ＥＣ50（μg/ml） インビトロラット 90 β3効力（％NE) インビトロラット 0.01 β3ＥＣ50（μg/ml） インビボＥＤ20 c 20 (mg/kg） ａノルエピネフェリンによって誘発される最大応答 ｂ５０％最大応答を生ずるその化合物の濃度 ｃラットの酸素消費量を２０％増加させる投与量
【００９５】ラットのインビボ熱発生効力 試験化合物を１および２０mg/kgの経口投与量で投与す
ると、それぞれ、酸素消費量を４±２％および２２±７
％増加させる。
【００９６】β1およびβ2アドレナリン作働性レセプタ
ーに対するインビボ選択性は、意識を保った状態でのカ
テーテルを挿し込んだラット（雄、スプラグードーリ
イ、３００〜３８０g体重）について採取した、心拍、
血圧および血漿カリウム濃度の測定値によって測定する
ことができる。カテーテルを移植するために、ラット
は、ペントバルビトール（５０〜６０mg/kg，i.p.）で
麻酔し、左頸動脈にＰＥ５０チューブをカニュレーショ
ンする。カテーテルは、皮下を潜らせ、首の後ろで外部
に出し、ポリビニルピロリドンのヘパリン塩水溶液を充
填し、フレームシールし、テープではった。実験は、術
後７日行った。実験の当日、カテーテルのテープをはが
し、塩水でフラッシュする。少なくとも３０分後、心拍
および血圧の基礎値は、カテーテルを血圧変換器に結合
することによって測定し、その結果をGrass Model 7ポ
リグラフに記録し、基礎血液試料（０．５ml）を動脈カ
テーテルより得る。基礎値を得た後、試験化合物または
ビヒクルは、経口胃管による供給によって投与し、血圧
（β2活性の測定）および心拍（β1活性の測定）測定値
を１５分、３０分、４５分および６０分に採取し、カリ
ウム測定（β2）のための血液試料を３０分および６０
分に得る。イソプロテモール、非選択的β−アゴニスト
は、０．００１〜１mg/kgの投与範囲（塩水ビヒクルで
皮下注射）で陽性の対照として試験することができる。
血漿カリウムは、フレームスペクトロホトメトリーによ
って測定する。変化を測定するために、基礎値を投与後
の値の平均より差し引く。
【００９７】本発明で使用する化合物は、るいそう状態
を感じる被験者に投与する時、製剤を受けていない被験
者で生ずる体重低下の速度または量と比較して、体重低
下の速度または量を低下させることができる。
【００９８】るいそう状態に付随する体重、器官または
組織の重量の異常で、測定可能な減少は、種々の生理学
的病理および代謝状態によって生じ、概して、正常で、
健康なヒトの生理学的、かつ、代謝的状態とは変異体で
あることを特徴とする。かくして、“るいそう状態”と
いう用語は、例えば、長期の寝たきりもしくは手足のギ
ブス包帯内での固定によるか、筋肉の神経切除によって
生ずる筋肉塊の不慮の減少、急性炎症性応答の間に生ず
るかまたはカヘキシーもしくは放射治療または化学治療
の結果として癌患者に生ずる体重の不健康な減少、ある
いは、宇宙旅行の間に生ずるようなシミュレートされる
かまたは実際の無重力による体重の望ましくない減少を
いう。
【００９９】本明細書で特許請求する兆候に対する化合
物の活性は、不使用減退についてのモデルである、ラッ
トの後足懸吊によって生ずる体重の望ましくない低下の
低減によって測定することができる（以下参照）。
【０１００】本明細書で先に開示したいずれかの状態、
障害および／または疾患を処置する時、式（Ｉ）で表さ
れる化合物、それらのプロドラッグまたはそれらの薬学
的に許容可能な塩類を、ヒトを含む哺乳動物に、経口ま
たは非経口ルートを経て投与すると、概して、満足な結
果が得られる。経口ルートによる投与が、より便宜的で
あり、注射による苦痛および刺激の恐れを回避すること
ができるので好ましい。しかし、患者が薬剤を飲み込む
ことができないか、または、経口投与に続く吸収が疾患
またはその他の異常によって損なわれる場合には、薬剤
は、非経口投与されることが不可欠である。
【０１０１】いずれの投与によっても、投薬量は、１回
または分割投与について、１日当たり被験者について約
０．０１〜約１００mg/kg体重、好ましくは、１日当た
り約０．１〜約５０mg/kg体重の範囲である。しかし、
処置される個々の対象についての最適投与は、治療の責
務を負う主治医によって決定されるものであり、概し
て、最初、少ない用量が投与され、その後、最適の投薬
量を決定するために追加される。これは、使用される個
々の化合物に従い、処置される被験者とともに変化す
る。
【０１０２】さらに、るいそうは、局所性または全身性
であってもよい（例えば、手足がギブス包帯内に固定さ
れる時に生ずる時、るいそうは、局所性でありえ、例え
ば、癌に伴うかまたは長期間の寝たきりあるいは無重力
の間のカヘキシーにより生ずる時、全身性でありうる）
が、本明細書に開示した化合物は、製剤が被験者に全身
的に分布するように投与される。
【０１０３】本発明の化合物は、薬学的に許容可能な担
体または希釈剤と組み合わせて使用される。適当な薬学
的に許容可能な担体としては、不活性固体充填剤または
希釈剤および滅菌水溶液または滅菌有機溶液が挙げられ
る。活性化合物は、このような薬学的組成物中に、上記
した範囲の所望される投薬量を与えるのに十分な量存在
する。かくして、経口投与については、本化合物は、適
当な固体または液体担体または希釈剤と合わせて、カプ
セル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を形成す
ることができる。薬学的な組成物は、所望とあらば、追
加の成分、例えば、芳香剤、甘味剤、賦形剤等を含有し
てもよい。
【０１０４】錠剤、ピル、カプセル等は、また、結合
剤、例えば、トラガカントガム、アカシア、とうもろこ
し澱粉またはゼラチン；賦形剤、例えば、ジカルシウム
ホスフェート；崩壊剤、例えば、とうもろこし澱粉、ポ
テト澱粉、アルギン酸；滑剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム；および、甘味剤、例えば、シュクロース、
ラクトースまたはサッカリンを含有することもできる。
ユニット剤形がカプセルである時、それは、上記タイプ
の物質に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含有して
もよい。
【０１０５】被覆としてまたは投薬ユニットの物理的形
態を改良するために、種々のその他物質を存在させるこ
ともできる。例えば、錠剤は、セラック、糖またはその
双方で被覆されていてもよい。シロップまたはエリキシ
ル(e1ixir)は、活性成分以外に、甘味剤としてシュクロ
ース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染
料および芳香剤、例えば、チェリーまたはオレンジフレ
ーバを含有することもできる。
【０１０６】これら活性化合物は、また、非経口投与す
ることができる。非経口投与のために、本化合物は、滅
菌水溶液または有機媒体と合わせて、注射可能な溶液ま
たは懸濁液を形成することができる。これら活性化合物
の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース
のような界面活性剤と適当に混合した水中で調製するこ
とができる。分散液も、また、ゴマ油またはピーナツ
油、エタノール、水、ポリオール（例：グリセロール、
プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコー
ル）、これらの適当な混合物、植物油、Ｎ−メチルグル
カミン、ポリビニルピロリドンおよびその油中での混合
物、ならびに、本化合物の水溶性の薬学的に許容可能な
塩類の水溶液中で調製することができる。貯蔵および使
用の通常の条件下において、これら製剤は、微生物の生
育を防止するための防腐剤を含有する。このようにして
調製される注射可能な溶液は、ついで、静脈内、腹腔
内、皮下または筋肉内投与することができるが、筋肉内
投与がヒトにおける好ましい非経口ルートである。
【０１０７】注射可能な用途に対して適した薬学的形態
としては、滅菌水溶液または分散液、および、滅菌され
た注射可能な溶液または分散液をその場で調製するため
の滅菌粉末類が挙げられる。全ての場合において、その
形は、滅菌である必要があり、シリンジで容易に取り扱
うことができるほどに、流体である必要がある。それ
は、製造および貯蔵条件下で安定である必要があり、微
生物、例えば、細菌および真菌の汚染作用に対して、保
護されている必要がある。
【０１０８】使用する活性成分の有効な投薬量は、使用
する個々の化合物、投与形態、処置される状態および処
置される状態の重度に応じて変化させることができる。
【０１０９】
【実施例】実施例 Ａ 不使用減退による体重の低下の低減 不使用減退は、ラットの手足懸吊モデルを使用して行う
が、これは、地上での基礎無重力用動物モデルとしてth
e National Aeronautics and Space Administrationに
よって開発されたもの(Morey, Bioscience 29: 168-172
(1979)であり、この文献は、参照することによって、
本明細書に取り込む）。このモデルステムは、懸吊され
たラットをそのカゴ内の辺りで自由に運動させるｘ−ｙ
軸支持システムの使用を含む。尾部懸吊法は、接着性の
発泡体パッテッドけん引テープ(Fas-trac)とバイアスに
カットした支持部(stockettle)とを使用する。この組み
合わせは、後足に負荷がかからず、ラットの体重支持を
分散させ、尾部の血液循環を抑制しない。
【０１１０】後足に負荷がかからないと、足の裏のよう
な後足筋肉の筋肉塊の迅速な低下および後足の骨の無機
成分の消失をもたらす。若齢の成長しつつある動物を使
用する時、成長速度が遅くなり、他方、成熟した動物を
使用する時、実験の最初の数日の間、体重の低下が存在
する。
【０１１１】３２匹の成熟した雄のスプラグードーリイ
(Sparague-Dauley)ラット（平均体重＝３８７グラム）
を、以下のような４つの群に、ランダムに割り振る：
（１）塩水を注射するが、懸吊しない、塩水対照群；
（２）塩水を注射し、懸吊する、塩水懸吊群；（３）本
発明の化合物を注射するが、懸吊しなかった、対照群；
および、（４）本発明の化合物を注射し、懸吊する懸吊
群。
【０１１２】体重測定および食餌消費測定を、懸吊（０
日）の前２日に開始し、その後、処置期間を通して毎日
行う。塩水を摂取する対照ラットと比較して、本発明の
化合物の投与は、後足懸吊による体重の低下を低減す
る。体重低下速度の低減は、本発明の化合物での処置の
第２日によって明白となり、対照動物と比較した本発明
の化合物で処置した動物の体重低下の低減は、処置期間
を通して維持される。
【０１１３】処置期間の終了時に、ラットを殺し、種々
の組織および器官を取り出し、秤量する。本発明の化合
物の投与は、塩水対照と比較して、非懸吊群および懸吊
群の両方において、脂肪パッドの重量を有意に低減す
る。本発明の化合物の投与は、また、器官重量および筋
肉塊の低下を減じ、足の裏の筋肉および心臓において、
特に有効であることが観測される。
【０１１４】本発明を以下の実施例によって例示する。
しかし、本発明は、これら実施例の個々の詳細に限定さ
れるものではないことを理解する必要がある。
【０１１５】実施例 １
【化２２】 Ｎ−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）アセトアミド Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）アセトアミド
（４．３０g, ２０mmol）のアセトニトリル（１５ml）
およびトリエチルアミン（５．０４ml）の溶液をパラジ
ウムアセテート（４５mg, ０．２mmol）およびトリ−ｏ
−トリルホスフィン（２０３mg, ０．６６mmol）で処理
した。混合物を加圧反応器内で５０psigのエチレン加圧
下に置き、８５℃に６６時間加熱した。反応混合物を冷
却し、排気し、ホスフェート緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ
６．６）と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を追加
のホスフェート緩衝液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。抽出物を濾過し、蒸発させると、
２．０６g（６３％）の標題生成物をフレーク状の結晶
質残渣として与えた。酢酸エチル／シクロヘキサンより
再結晶すると、無色のフレークを与えた。ｍｐ１２０−
１２１℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝8.55(br, 1
H); 8.24(d, 1H); 8.15(d, 1H); 7.76(d of d, 1H); 6.
64(d of d, 1H); 5.73(d, 1H); 5.28(d, 1H); 2.19(s,
3H)。ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝１６３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１６】実施例 ２
【化２３】 Ｎ−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジ
メチルプロピオンアミド Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメ
チルプロピオンアミド（５．６０g, ２１．８mmol）の
アセトニトリル（２０ml）およびトリエチルアミン
（５．４９ml）の溶液をパラジウムアセテート（１７７
mg, ０．８mmol）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン
（７９５mg, ２．６mmol）で処理した。混合物を加圧反
応器内で１３０psigのエチレン加圧下に置き、８５℃に
１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、排気し、酢酸
エチルで希釈し、濾過した。酢酸エチル溶液を希クエン
酸、水およびブラインで逐次洗浄し、その後、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタン／酢酸エチル（２４：１）で溶離する
と、３．９２g（８８％）の標題生成物をオイルとして
与えた。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝8.21(m, 2H);
8.03(br, 1H); 7.76(d of d, 1H); 6.63(d of d, 1H);
5.71(d, 1H); 5.25(d, 1H); 1.29(s, 9H)。ＭＳ（Ｃ
ｌ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１７】実施例 ３
【化２４】 Ｎ−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−カルバミン
酸メチルエステル （５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸メ
チルエステル（１．６８g, ７．２mmol）のアセトニト
リル（１５ml）およびトリエチルアミン（１．８４ml）
の溶液をパラジウムアセテート（６５mg, ０．２９mmo
l）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２９５mg,
０．９７mmol）で処理した。混合物を加圧反応器内で１
３０psigのエチレン加圧下に置き、８５℃に１８時間加
熱した。反応混合物を冷却し、排気し、酢酸エチルで希
釈し、濾過した。酢酸エチル溶液を１Ｍのクエン酸水溶
液、水およびブラインで逐次洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をジクロ
ロメタン−ヘキサンより再結晶すると、０．７５９g
（５８％）の標題生成物を無色の結晶として与えた。ｍ
ｐ１４６−１４８℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝9.
04(br, 1H); 8.28(d, 1H);7.97(d, 1H); 7.77(d of d,
1H); 6.64(d of d, 1H); 5.71(d, 1H); 5.26(d, 1H);
3.81(s, 3H)。ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋
Ｈ+）。
【０１１８】実施例 ５
【化２５】 （Ｒ）−Ｎ−（５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）
−ピリジン−２−イル）−アセトアミド AD-Mix-BR（５６．３３g）の水（２００ml）およびｔ−
ブタノール（２００ml）懸濁液を５℃までに冷却し、Ｎ
−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
（６．５２g, ４０．２mmol）を加え、続いて、２−プ
ロパノール（４００ml）を加えた。混合物を５℃で１２
時間撹拌し、ついで、２０℃で１２時間撹拌した。つい
で、反応混合物をナトリウムサルファイト（６０．４
g）で処理し、３０分間撹拌し、その後、５００mlの２
−プロパノールで希釈し、さらに１時間撹拌した。混合
物を濾過し、アルコール性の相を分離し、蒸発乾固させ
た。残渣を５００mlの２−プロパノール中でスラリー化
し、再び、蒸発させた。残渣を乾固させると、６．３５
g（８０％）の標題生成物を無色の結晶として与えた。
結晶を高温の氷酢酸に溶解させ、２−プロパノールで７
倍に希釈し、冷却し、接種することによって再結晶する
と、標題化合物を結晶として与えた。ｍｐ１８４−１８
５℃。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.22(d, 1H);
7.99(d, 1H);7.68(d of d, 1H); 4.52(t, 1H); 3.44
(m, 2H); 2.07(s, 3H)。ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝１９７
（Ｍ＋Ｈ+）。旋光度：−４．５２°（ｃ＝０．０５，
酢酸）。分析：Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ3に対する計算値：Ｃ，５
５．０９％；Ｈ，６．１７％；Ｎ，１４．２８％。測定
値：Ｃ，５５．４３％；Ｈ，５．９７％；Ｎ，１３．９
６％。
【０１１９】実施例 ６
【化２６】 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（５−（１，２−ジヒドロキシ−エチ
ル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミド 炭酸カリウム（２５．５６g，１８５mmol）、カリウム
フェリシアニド（６０．９g，１８５mmol）およびＮ−
（ビニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１０
０．０g, ６１．６mmol）の水（１２０ml）および２−
プロパノール（１２０ml）の激しく撹拌した混合物をカ
リウムオスメート(patassium osmate)（ＶＩ）２水和物
（４６mg, ０．１２３mmol）で２５℃で処理した。つい
で、混合物を１時間撹拌した。混合物を分離し、水相を
２−プロパノールの１２０ml部分でさらに３回抽出し
た。水相よりの残渣を高温２−プロパノールですり潰し
た。２−プロパノール抽出物を合わせ、濃縮し、２−プ
ロパノールで共沸乾燥した。残渣をエーテルですり潰
し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させると、１０．
６１g（８７％）の標題生成物をオフホワイトの固体と
して与えた。ｍｐ１６０−１６２℃。1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）：δ＝8.22(d, 1H); 7.99(d, 1H); 7.68(d
of d, 1H); 4.52(t, 1H); 3.44(m, 2H); 2.07(s, 3H)。
ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２０】実施例 ７
【化２７】 （Ｒ）−Ｎ−（５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）
−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル AD-Mix-BR（２．８０g）の水（１０ml）およびｔ−ブタ
ノール（１０ml）懸濁液を５℃まで冷却し、Ｎ−（５−
ビニル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸メチルエ
ステル（０．３５６g, ２．０mmol）を加えた。混合物
を５℃で１８時間撹拌した。ついで、反応混合物をナト
リウムサルファイト（３．０g）で処理し、さらに３０
分間撹拌し、その後、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸
エチル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾
燥し、蒸発させると、０．４１０g（９６％）の標題生
成物を無色の結晶として与えた。ｍｐ１５３−１５４
℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝8.90(br, 1H); 8.09
(d, 1H); 7.75(d, 1H); 7.53(d of d, 1H); 4.55(m, 1
H); 3.60(s, 3H); 3.47(m, 1H); 3.41(m, 1H)。ＭＳ
（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２１】実施例 ８
【化２８】 （Ｒ）−Ｎ−（５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）
−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオン
アミド AD-Mix-BR（１．４０g）の水（５ml）およびｔ−ブタノ
ール（５ml）懸濁液を５℃まで冷却し、Ｎ−（５−ビニ
ル−ピリジン−２−イル）−ジメチルプロピオンアミド
（０．２０４g, １．０mmol）を加えた。混合物を５℃
で１８時間撹拌した。ついで、反応混合物をナトリウム
サルファイト（３．０g）で処理し、３０分間撹拌し、
その後、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽
出物を水およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥し、蒸
発させると、０．２３０g（９６％）の標題生成物を無
色の結晶として与えた。ｍｐ１０５−１０６℃。1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝8.21(br, 1H); 8.10(m, 2H);
7.61(d of d, 1H); 4.70(m, 1H); 3.64(m, 1H); 3.57
(m, 1H); 1.25(s, 9H)。ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝２３９
（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２２】実施例 ９
【化２９】 （Ｒ）−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−（６−ア
セチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ
−エチルエステル （Ｒ）−（５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−ピ
リジン−２−イル）−アセトアミド（０．２９４g,
１．５mmol）の無水ＤＭＦ（３ml）溶液をトリエチルア
ミン（０．６３g，４．５mmol）で処理し、−４０℃ま
で冷却した。４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド
（０．３３２g，１．５mmol）の酢酸エチル（３ml）溶
液を滴下した。−４５℃で４５分間後、混合物を２０℃
で１時間撹拌した。ついで、混合物を酢酸エチルで希釈
し、水、ｐＨ６．６の緩衝液（０．１Ｍホスフェート）
で２回、水およびブラインで逐次洗浄した。酢酸エチル
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
残渣を１，２−ジクロロエタンですり潰すと、０．３８
１g（６７％）の標題生成物を無色の結晶として与え
た。ｍｐ１１６−１２０℃（分解）。1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）：δ＝8.36(d, 2H); 8.16(d, 1H); 8.04(d,
2H); 7.91(d, 1H); 7.62(d of d, 1H); 5.89(d,1H);
4.81(d of d, 1H); 4.24(d, 2H); 2.06(s, 3H)。ＭＳ
（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ+−Ｏ2ＮＣ6Ｈ4ＳＯ
3Ｈ）。
【０１２３】実施例 １０
【化３０】 （Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−（６−アセチル
アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチ
ルエステル （Ｒ）−Ｎ−（５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）
−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（７１．２g,
３６２mmol）の無水ピリジン（３６２ml）スラリーを５
℃まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６
９．１８g，３６２mmol）で一度に全部処理した。反応
混合物を５℃で２０分間撹拌し、ついで、冷却浴を取り
除き、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ついで、混
合物を濃縮し、３０mlのメタノールに溶解し、濃縮し、
トルエン（３００ml）に溶解し、再び、濃縮した。残渣
を、再び、メタノールとトルエンとで処理し、ついで、
残渣を酢酸エチルに溶解し、半飽和ブライン、ブライン
で逐次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を蒸
発させると、１０２．２g（８０％）の標題生成物を明
るいバフ(light buff)結晶として与えた。エタノール−
シクロヘキサンより再結晶すると、標題生成物を無色の
結晶として与えた。ｍｐ１２４−１２６℃。1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝10.5(br, 1H); 8.21(d, 1H);
7.94(d, 1H);7.68(d, 2H); 7.51(d of d, 1H); 7.41(d,
1H); 5.87(d, 1H); 4.76(d of d, 1H); 4.05(d, 2H);
2.41(s, 3H); 2.10(s, 3H)。ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝３
５１（Ｍ＋Ｈ+）。旋光度：−３６．１８１°（ｃ＝
１．１９，アセトン）。分析：Ｃ1 6Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓに対す
る計算値：Ｃ，５４．８５％；Ｈ，５．１８％；Ｎ，
７．９９％：測定値：Ｃ５４．９１％；Ｈ，５．３４
％；Ｎ，８．０６％。
【０１２４】実施例 １１
【化３１】 Ｎ−（５−（２−オキソ−［１．３］ジオキソラン−４
−イル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミド （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（５−（１，２−ジヒドロキシ−エチ
ル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（０．３９２
g，２mmol）および１，１’−カルボニルジイミダゾー
ル（０．６４８g，４mmol）のＤＭＦ（３ml）溶液を２
０℃で６時間撹拌し、ついで、高真空下、濃縮した。残
渣を水および酢酸エチルで処理した。酢酸エチルを分離
し、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。合わせた
酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過
し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（１：１）で溶
離すると、０．０７８g（１７％）の標題生成物を白色
結晶として与えた。ｍｐ１３５−１３９℃。1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.41(d, 1H); 8.11(d, 1H);7.
93(d of d, 1H); 5.85(t, 1H); 4.84(t, 1H); 4.47(t,
1H); 2.09(s, 3H)。ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ
＋Ｈ+）。
【０１２５】実施例 １２
【化３２】 （Ｓ）−Ｎ−（５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）
−ピリジン−２−イル）−アセトアミド AD-Mix-αR（３５g）の水（５０ml）および２−プロパ
ノール（５０ml）懸濁液を０℃まで冷却し、Ｎ−（５−
ビニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（４．０
５g, ２５mmol）を加えた。混合物を２０℃で一晩撹拌
した。ついで、反応混合物をナトリウムサルファイト
（３７．５g）で処理した。２−プロパノールをデカン
テーションした。残渣を２−プロパノール（５０ml）で
希釈し、還流し、２−プロパノールをデカンテーション
した。このプロセスを３回繰り返した。アルコール性部
分を合わせ、濾過し、濾液を濃縮すると、黄色固体を与
えた。この固体を高温２−プロパノール（２０ml）で再
スラリー化し、濾過すると、３．８０gの不純な生成物
を与えた。これを高温の酢酸エチル（６ml）に溶解し
た。アセトニトリル（４２ml）を加えた。溶液を冷却し
て、生成物を沈殿させた。懸濁液を一晩撹拌し、濾過す
ると、３．０g（６１％）のオフホワイトの固体を与え
た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝8.22(d, 1H);
7.99(d, 1H); 7.68(d of d, 1H); 4.52(t, 1H); 3.44
(m, 2H); 2.07(s, 3H)。ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝１９７
（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２６】実施例 １３
【化３３】 （Ｒ）−Ｎ−（５−オキシラニル−ピリジン−２−イ
ル）−アセトアミド （Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−（６−アセチル
アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチ
ルエステル（２００g, ０．５７mmol）のＴＨＦ（２．
４リットル）溶液を−１５℃まで冷却し、カリウムｔ−
ブトキシド（５４２ml，０．５４２mol，１ＭＴＨＦ
液）を−１５℃〜−１０℃で２時間かけて緩やかに加え
た。撹拌を−１５℃でさらに４０分間継続した。反応混
合物をCeliteRの補助で濾過した。CeliteRで予め被覆し
た布を介して濾過を行った。濾過ケーキをテトラヒドロ
フランで洗浄した。減圧下、濾液を濃縮すると、３００
mlのオイルを与えた。オイルを１．２リットルのヘキサ
ンで希釈すると、固体の形成を生じた。固体を粗砕する
ために、懸濁液を室温で１時間撹拌した。懸濁液を濾過
し、濾液をヘキサンで洗浄すると、８０．０g（７８．
８％）の標題生成物を固体として与えた。ｍｐ９６−９
８℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝8.70(br,1H); 8.2
1(m, 2H); 7.57(d of d, 1H); 3.86(m, 1H); 3.17(m, 1
H); 2.83(m, 1H); 2.19(s, 3H)。ＭＳ（Ｃｌ）：ｍ／ｚ
＝１７９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２７】実施例 １４
【化３４】 （Ｒ）−Ｎ−（５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−エ
チル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミド （Ｒ）−Ｎ−（５−（２−クロロ−１−ヒドロキシ−エ
チル）−ピリジン−２−イル）−アセトアミドおよび
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸２−（６−アセチル
アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチ
ルエステル（８６．３g）を６０４mlのエタノールに溶
解した。透明な溶液を得るために、溶液を加熱し、つい
で、塩化リチウム（１０．３g，０．２４３mol）を加え
た。反応混合物を還流下一晩加熱した。追加の塩化リチ
ウム（２．０g）を加え、反応をさらに２日間還流下で
加熱した。反応混合物を冷却し、減圧で濃縮した。酢酸
エチルと、半飽和ブラインとの間で、残渣を分配した。
層を分離し、酢酸エチル層を飽和ブラインで１回洗浄し
た。水層を合わせ、酢酸エチルで１回抽出した。酢酸エ
チル層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ついで、濃縮し
て、オイルとした。残渣をテトラヒドロフランに溶解
し、曇り溶液を得た。溶液を活性炭およびシリカゲルで
処理し、３０分間暖めて撹拌し、濾過した。濾過ケーキ
をテトラヒドロフランで洗浄し、溶液を濃縮して、半固
体とした。半固体を５００mlの酢酸エチルに溶解し、半
飽和ブラインで洗浄し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
で１回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。酢
酸エチル層を濃縮すると、オイルを与えた。得られた懸
濁液を塩化メチレン（１００ml）中でスラリー化し、冷
却し、ついで、減圧濾過すると、２９gの標題クロライ
ド化合物を与えた。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝
10.48(br s, 1H); 8.29(d, 1H); 8.00(d, 1H); 7.73(do
f d, 1H); 5.88(d, 1H); 4.76(m, 1H); 3.72(m, 1H);
2.06(s, 3H)。
【０１２８】実施例 １５
【化３５】 （４−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）
−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチルアンモニウム）−エト
キシ）−フェニル）−アセテート 実施例１３の標題化合物（５０．０g, ０．２８０６mo
l, １．０当量）および製造例７の標題化合物（９９．
４g, ０．４７７mol, １．７当量）の５：１（体積／体
積）：：トルエン：ＤＭＳＯ（３７５ml）機械的撹拌ス
ラリーを水蒸気浴で加熱した。スラリーは、約７０℃で
均質となり、温度を９０−９５℃に３〜１６時間維持し
た。溶液を１０−１５℃まで冷却した。これは、沈殿の
形成をもたらした。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１
２９ml; ０．５６１mol, ２．０当量）を１時間かけて
滴下した。得られた均質な溶液を室温で一晩撹拌した。
溶液を酢酸エチル（１リットル）および水（８５０ml）
の混合物に注いだ。１０分間撹拌後、相を分離させ、そ
の時点で、重質の赤色オイルが水層に降下した。水層を
オイルとともに、取り除いた。有機層を水（５００ml）
で洗浄し、濃縮して、コハク色のオイルとした。このコ
ハク色のオイルを６ＮのＨＣｌ（３００ml）に取り、水
蒸気浴で一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、沈殿し
た固体を濾過した。（これら固体は、エポキシドとのカ
ップリングに使用される過剰の側鎖を有するアミノ酸で
ある。）標題化合物を含有する酸性溶液を減圧下で濃縮
し、半固体とした。半固体を水で処理し、ついで、（２
回）再濃縮して、過剰のＨＣｌを除いた。固体を水に溶
解し、水酸化カリウムでｐＨ７とした。沈殿した固体を
濾過し、最初に、水で、その後、ＴＨＦで洗浄した。固
体を濾過用漏斗上で乾燥し、重量２２．５gとした。粗
製の固体を９０℃の水３０体積に再溶解し、脱色炭素で
処理した。炭素を除くための濾過後、濾液を冷却し、若
干の水を蒸発させることによって濃縮した。形成された
沈殿を濾過すると、９．５gの標題化合物を与えた。
【０１２９】ＮＭＲ（４００MHz, ＤＭＳＯ−ｄ6＋Ｄ2
Ｏ）：δ＝7.79(d, 1H, J=1.87); 7.34-7.32(m, 1H);
7.11(d, 2H, J=8.51); 6.79(d, 2H, J=8.51); 6.41(d,
1H, J=8.51); 4.54-4.51(m, 1H); 4.01-3.99(m, 2H);
3.35(s, 2H); 2.97-2.94(m, 2H);2.79-2.69(m, 2H)。Ｍ
Ｓ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ＝３３２．２（ＭＨ+），３１
４．２，１５９．１，１５６．９。
【０１３０】製造例 １
【化３６】 Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミ
ド ２−アミノ−５−ブロモピリジン（２５．０g，１４４m
mol）の酢酸（５０ml）および酢酸（２５．０g，無水
（２５０ml）を還流温度に２時間加熱した。ついで、反
応混合物を冷却し、撹拌しつつ、水（７５０ml）に注い
だ。１時間後、溶液を５０％水酸化ナトリウムでｐＨ１
０に調整し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる
と、２６．５g（８５％）の標題生成物を白色フレーク
状の固体として与えた。ｍｐ１７５−１７６℃。1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝8.29(d, 1H); 8.12(d, 1H);
7.96(br, 1H); 7.78(d of d, 1H); 2.19(s, 3H)。ＭＳ
（Ｅｌ）：ｍ／ｚ＝２１４，２１６（Ｍ+，Ｂｒ同位
体）。
【０１３１】製造例 ２
【化３７】 Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジ
メチルプロピオンアミド トリメチルアセチルクロライド（１７．５g, １４６mmo
l）のジクロロメタン（２５ml）溶液を２−アミノ−５
−ブロモピリジン（２５．０g, １４４mmol）のジクロ
ロメタン（１００ml）およびトリエチルアミン（２４m
l）溶液に、撹拌しつつ、２０℃で加えた。ついで、反
応混合物を４０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥
し、濃縮した。ヘキサンより再結晶すると、２０．６g
（７０％）の標題生成物を白色フレーク状の固体として
与えた。ｍｐ６３−６４℃。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ＝8.82(br, 1H); 8.30(d, 1H); 8.19(m, 2H); 1.36
(s, 3H)。ＭＳ（Ｅｌ）：ｍ／ｚ＝２５６，２５８
（Ｍ+，Ｂｒ同位体）。
【０１３２】製造例 ３
【化３８】 Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−カルバミン
酸メチルエステル ２−アミノ−５−ブロモピリジン（９．４６g，２０mmo
l）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．
１０g）のクロロホルム（２０ml）溶液をメチルクロロ
ホルメート（２．３０g，２４mmol）のクロロホルム
（２５ml）溶液に、撹拌しつつ、０℃で滴下した。反応
混合物２０分間撹拌し、濾過し、沈殿をクロロホルムで
洗浄し、乾燥すると、１．７１g（３７％）の標題生成
物を白色固体として与えた。ｍｐ１９１−１９２℃。1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝8.42(d, 1H); 8.30(d, 1
H); 7.91(d, 1H); 7.77(d of d 1H);3.79(s, 3H)。ＭＳ
（Ｅｌ）：ｍ／ｚ＝２３０，２３２（Ｍ+，Ｂｒ同位
体）。
【０１３３】製造例 ４
【化３９】 Ｎ−メチル４−ヒドロキシフェニルアセトアミド モノメチルアミン（２２．４３kg, ７２２．１５mol，
６当量）を７時間かけてメチル４−ヒドロキシフェニル
アセテート（２０．０kg, １２０．３５mol,１．０当
量）のメタノール（３１．７gal）溶液に加え、一晩室
温で撹拌した。ついで、メタノールを減圧下酢酸エチル
で置換した。生成したスラリー（約２０gal）を＋１０
℃で１時間撹拌し、ついで、濾過し、減圧下、４５℃で
乾燥すると、標題化合物（１８．６８g, 理論量の９４
％）を生成した。ｍｐ１２４−１２５℃。ＮＭＲ（３０
０MHz, ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝9.26(s, 1H); 8.00-7.65
(br s, 1H); 7.21-6.90(m, 2H); 6.86-6.55(m, 2H); 3.
26(s, 2H); 2.75-2.45(m,3H）。
【０１３４】製造例 ５
【化４０】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノエタノール ベンジルクロロホルメート（４４．９５kg, ２６３．５
mol, １．０当量）をエタノールアミン（１６．１kg,
２６３．５mol，１．０当量）の水（３４gal）溶液に室
温で２時間かけて加えた。３０分間撹拌後、これをＮａ
ＨＣＯ3（３３．２kg, ３９５．２５mol, １．５当量）
のＨ2Ｏ（３３０リットル）冷却（５−１０℃）溶液に
３０分間かけて加え、ついで、室温で一晩撹拌した。酢
酸エチル（２２gal）を加え、層を分離し、水層を２２
(gal)の酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機抽出
物を減圧下１０galの体積に濃縮し、残りをイソプロピ
ルエーテルで置換した。生成したスラリーを撹拌し、＋
１０℃まで２時間冷却し、ついで、濾過した。固体をイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、標題化
合物（３９．１kg, ７１．１％）を与えた。ｍｐ６１−
６３℃。ＮＭＲ（３００MHz, ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝7.
50-7.37(m, 5H); 7.37-7.16(m, 1H); 5.05(s,2H); 4.70
-4.63(m, 1H); 3.46-3.37(m, 2H); 3.13-3.03(m, 2H)。
【０１３５】製造例 ６
【化４１】 メチル４−（２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）フェニルアセトアミド 製造例４の標題化合物（１８．６８kg, １１３．１４mo
l, １．０当量）および製造例５の標題化合物（３３．
１３kg, １６９．７５mol, １．５当量）をＴＨＦ（４
０gal）に溶解した。トリフェニルホスフィン（４４．
５kg, １６９．７５mol, １．５当量）を加え、混合物
を−５℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキ
シレート（３４．３kg, １６９．７５mol, １．５当
量）を８時間かけて加え、反応物を一晩かけて室温まで
暖めた。生成する白色のスラリーに酢酸エチル（２０ga
l）を加え、撹拌を６時間継続し、固体を濾去し、乾燥
すると、粗製の標題化合物を生成した。（２９．６kg,
理論量の７６．５％，ｍｐ１３１−１３３℃）。粗製の
生成物を酢酸エチル（３９．１gal）中、＋１０℃で３
時間スラリー化し、ついで、濾過し、１４galの１０℃
酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥すると、標題化合物（２
６．１kg, ８８．２％回収率：全体で６７．５％）を生
成した。ｍｐ１３４−１３６℃。ＮＭＲ（３００MHz,
ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝7.98-7.82(m, 1H); 7.58-7.49
(m, 1H); 7.42-7.28(m, 5H); 7.20-7.10(d,2H); 6.90-
6.80(d, 2H); 5.06(s, 2H); 4.02-3.93(m, 2H); 3.47-
3.29(m, 4H);2.62-2.54(d, 3H)。
【０１３６】製造例 ７
【化４２】 メチル４−（２−アミノエトキシ）フェニルアセトアミ
ド 製造例６の標題化合物（１８．４kg, ５３．７３mol）
および１．８４kgの１０％パラジウム担持炭素（５０％
Ｈ2Ｏ湿潤）を窒素下７３galのメタノールに懸濁させ、
反応容器を水素気体で５０psigに加圧した。このＨ2圧
力をさらにＨ2を吸収しなくなるまで（ほぼ２０時間）
Ｈ2の追加の充填によって維持し、反応は、ＴＬＣによ
って完了を確認した。容器をＮ2でパージした後、混合
物を４５℃に加熱し、この温度でCeliteを介して濾過し
た。最終体積８galが達成されるまで、溶剤をトルエン
で置換した。＋５℃まで冷却した後、生成した固体を濾
去し、冷トルエンで洗浄し、減圧乾燥すると、標題化合
物（９．９５kg, 理論量の８８．９％）を与えた。ＮＭ
Ｒ（３００MHz, ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝7.99-7.57(m,1
H); 7.20-7.10(d, 2H); 6.90-6.80(d, 2H); 3.93-3.83
(m, 2H); 3.30(s, 2H);3.00-2.62(m, 4H); 2.57(d, 2
H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物のるいそう状態を低減する方法
    であって、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素；ま
    たは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ3、Ｒ6およびＲ
    7は、独立に、水素；ハロゲン；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル；ニトロ；シアノ；トリフルオロメチル；ＳＯ2Ｒ8；
    ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；ＮＲ9Ｒ10；ＣＯＲ11；ＣＯ2Ｒ9；
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ＮＲ9ＳＯ2Ｒ8；ＮＲ9ＣＯＲ
    11；ＮＲ9ＣＯ2Ｒ9；または、ＯＲ9であり；Ｒ8は、独
    立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；または、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ9およびＲ10
    は、独立に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；シクロアル
    キル（Ｃ3−Ｃ8）；または、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル｛ここで、Ｒ9およびＲ10は、上
    記定義した通りである。｝であり；Ｒ11は、独立に、水
    素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＮＲ9Ｒ10；（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル；または、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ12は、独立に、水素；また
    は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｗは、Ｎ；ＣＨ；ま
    たは、Ｒ3がＷに結合している時、ＣＲ3｛ここで、Ｒ3
    は、Ｈに加えＲ3について上記列挙した原子団のいずれ
    かであってもよい。｝であり；ＸおよびＹは、独立に、
    直接結合；酸素；硫黄；または、ＮＲ1｛ここで、Ｒ
    1は、上記定義した通りである。｝であり；Ｚは、（Ｃ
    Ｈ2）nＣＯ2Ｒ12；（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ
    12；（ＣＨ2）mＯＲ9；（ＣＨ2）nＣＯＲ11；（ＣＨ2）
    nＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；（ＣＨ2）n−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ8；（ＣＨ
    2）nＰ（Ｏ）（ＯＲ1）（ＯＲ2）；（ＣＨ2）n−Ｏ−
    （ＣＨ2）mＣＯＲ11；（ＣＨ2）n−Ｏ−（ＣＨ2）mＰ
    （Ｏ）（ＯＲ1）（ＯＲ2）；（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ
    Ｈ2）mＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；または、（ＣＨ2）n−Ｏ−（Ｃ
    Ｈ2）m−ＮＲ9ＳＯ2Ｒ8であり；ｍは、１〜６であり；
    ｎは、０〜６であるが、ただし、ＹがＯまたはＳである
    場合に、ｎは、０ではない。］で表される化合物または
    該化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグ；あるい
    は、該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容可能
    な塩の治療学的に有効な量をるいそう状態を有する哺乳
    動物に投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 前記るいそう状態が病理による、請求項
    １に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記病理が癌である、請求項２に記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 前記病理が急性炎症性応答である、請求
    項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記るいそう状態が不使用による減退に
    基づく、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記るいそう状態が筋肉塊強度の年齢に
    伴う低下である、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記不使用減退が固定に基づいて生ず
    る、請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記るいそう状態が筋肉神経切除に基づ
    く、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）フェノキシ）酢酸；（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）安息香酸；または、（４−（２−
    （２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピ
    オン酸；あるいは、前記化合物のいずれかの薬学的に許
    容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 るいそう状態が、筋肉るいそうであ
    り、式（Ｉ）で表される化合物が、（４−（２−（２−
    （６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロ
    キシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸；（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェノキ
    シ）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）安息香酸；または、（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピオン酸；あるい
    は、前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩であ
    る、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）フェノキシ）酢酸；（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）安息香酸；または、（４−（２−
    （２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピ
    オン酸；あるいは、前記化合物のいずれかの薬学的に許
    容可能な塩である、請求項２に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）フェノキシ）酢酸；（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）安息香酸；または、（４−（２−
    （２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピ
    オン酸；あるいは、前記化合物のいずれかの薬学的に許
    容可能な塩である、請求項５に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）フェノキシ）酢酸；（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）安息香酸；または、（４−（２−
    （２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピ
    オン酸；あるいは、前記化合物のいずれかの薬学的に許
    容可能な塩である、請求項８に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）酢酸である、請求項１０に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェノキ
    シ）酢酸である、請求項１０に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）安息香酸
    である、請求項１０に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）プロピオン酸である、請求項１０に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 哺乳動物のるいそう状態を低減する方
    法であって、式（Ｉ）で表される化合物または該化合物
    の薬学的に許容可能なプロドラッグ；あるいは、該化合
    物または該プロドラッグの薬学的に許容可能な塩の治療
    学的に有効な量と、薬学的に許容可能な担体とを含む薬
    学的組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
  19. 【請求項１９】 前記るいそう状態が病理による、請求
    項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記病理が癌である、請求項１９に記
    載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記病理が急性炎症性応答である、請
    求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記るいそう状態が不使用による減退
    に基づく、請求項１８に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記るいそう状態が筋肉塊強度の年齢
    に伴う低下である、請求項１８に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記不使用減退が固定に基づいて生ず
    る、請求項２２に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記るいそう状態が筋肉神経切除に基
    づく、請求項１８に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）フェノキシ）酢酸；（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）安息香酸；または、（４−（２−
    （２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピ
    オン酸；あるいは、前記化合物のいずれかの薬学的に許
    容可能な塩である、請求項１８に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 るいそう状態が、筋肉るいそうであ
    り、式（Ｉ）で表される化合物が、（４−（２−（２−
    （６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロ
    キシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）酢酸；（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェノキ
    シ）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）安息香酸；または、（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピオン酸；あるい
    は、前記化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩であ
    る、請求項１８に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）フェノキシ）酢酸；（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）安息香酸；または、（４−（２−
    （２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピ
    オン酸；あるいは、前記化合物のいずれかの薬学的に許
    容可能な塩である、請求項１９に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）フェノキシ）酢酸；（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）安息香酸；または、（４−（２−
    （２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピ
    オン酸；あるいは、前記化合物のいずれかの薬学的に許
    容可能な塩である、請求項２２に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）酢酸；（４−（２−（２−（６−アミノピリジン−
    ３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ）フェノキシ）酢酸；（４−（２−（２−（６−ア
    ミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−ヒドロキシエチ
    ルアミノ）エトキシ）安息香酸；または、（４−（２−
    （２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロピ
    オン酸；あるいは、前記化合物のいずれかの薬学的に許
    容可能な塩である、請求項２５に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）酢酸である、請求項２７に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェノキ
    シ）酢酸である、請求項２７に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）安息香酸
    である、請求項２７に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 式（Ｉ）で表される化合物が、（４−
    （２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニ
    ル）プロピオン酸である、請求項２７に記載の方法。
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