MXPA97002601A

MXPA97002601A - Agonistasó-adrenergicos heterociclicos

Info

Publication number: MXPA97002601A
Application number: MXPA/A/1997/002601A
Authority: MX
Inventors: L Dow Robert; W Wright Stephen
Original assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-04-09
Filing date: 1997-04-08
Publication date: 1998-04-01

Abstract

La presente invención se refiere a ciertos compuestos de fórmula (I), a las mezclas enantiómeras e isómerosópticos de dichos compuestos y a las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, representados a continuación, que son agonistas del receptorá-adrenérgico y, por tanto, son de utilidad como, inter alia, agentes hipoglucémicos y contra la obesidad. De modo más específico, los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos del receptorá3-adrenérgico. La invención se refiere también a procedimientos de uso de los compuestos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención también son de utilidad para aumentar la deposición de carne magra y/o mejorar la relación de carne magra a grasa en animales, por ejemplo, en animales ungulados, de compañía y aves de corral. Los compuestos tienen la fórmula (Ver Fórmula);en la que R1, R2, R3, R4 y R5 Y y Z son como se han definido en la memoria.

Description

AGONISTAS Q-fíD ENERGTCOS HETEROCICLICOS ANTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos cornpues+os de fórmula (I) representados más adelante, que son agonis+as del receptor ß-adrenérgico y por consiguiente, son de utilidad corno, inter alia, agentes hipoglucémicos y contra la obesidad. De manera rnás específica, los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos del receptor ßa-adrenergico. La invención se refiere también a procedimientos de uso de los compuestos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención también poseen utilidad para aumentar la deposición de carne magra y/o mejorar la relación de carne magra a grasa en animales, por ejemplo, animales ungulados, animales de compañía y aves. Los compuestos de esta invención poseen ademas utilidad en el tratamiento de trastornos de la rnotilidad intestinal, depresión, enfermedad prostática, dislipidernia y trastornos inflamatorios de las vías respiratorias tales como asrna y enfermedad pulmonar obstructiva. La diabetes metllitus se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y utilización de los hidratos de carbono, lo que origina una incapacidad para mantener niveles adecuados de glucosa en sangre. El resultado de estos defectos es un nivel elevado de glucosa en sangre o hipergluce ia. La investigación en el tratamiento de la diabetes se ha centrado en los intentos por normalizar los niveles de glucosa en sangre en ayunas y poetprandiales. Los tratamientos actuales incluyen administración de insulina exógena, administración oral de fármacos y terapias de dieta. Se conocen dos formas principales de diabetes mellitus. La diabetes tipo I o diabetes insulinodependiente, es el resultado de un déficit absoluto de insulina, la hormona que regula la utilización de los hidratos de carbono. La diabetes tipo II, o diabetes no insulinodependiente, con frecuencia se presenta con niveles normales o incluso elevados de insulina y parece ser el resultado de una incapacidad de los tejidos para responder de forma adecuada a la insulina. La mayoría de los diabéticos tipo II son también obesos. Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables disminuyen de forma eficaz los niveles de glucosa en sangre cuando se administran a mamíferos con hiperglucemia o diabetes. Los compuestos de la presente invención también reducen el peso corporal o el aumento de peso corporal cuando se administran a mamíferos y aves. La capacidad de estos compuestos para influir en el aumento de peso se debe a la activación de los receptores ß3-adrenérgicos, los cuales estimulan el metabolismo del tejido adiposo. Los receptores ß-adrenérgicos se han clasificado en los subtipos ßi , ß2 y ß3 - Los agonistas de los receptores ß promueven la activación de la adenilato ciclasa. La activación de los receptores ß invoca incrementos en la frecuencia cardíaca mientras que la activación de los receptores ßa induce la relajación del tejido del músculo esquelético, lo que produce una disminución de la tensión arterial y el inicio de temblores en el músculo liso. La activación de los receptores ß3 es conocida por estimular lipolisis (descomposición de los t pglicépdos del tejido adiposo en glicerol y ácidos grasos libres) y la velocidad etabolica (gasto de energía) y por tanto promueve la pérdida de rnaea grasa. Los compuestos que estimulan los receptores ßa son por tanto de utilidad como agentes contra la obesidad, y también pueden usarse para aumentar el contenido de carne magra en animales y aves, fidenás, los compuestos que son agonistas del receptor ß3 tienen actividad hipoglucémica o anti diabética, aunque el mecanismo de este efecto es incierto. Hasta hace poco se pensaba que los receptores ß3-adrenergicos se encontraban principalmente en el tejido adiposo. Ahora se sabe que los receptores ßa están localizados en diferentes tejidos tales como el intestino (3. Clin. Inyg .. 91. 3** (1993)) y el cerebro (Eur. 3. Pharm.. 213., 193 (1992)). Se ha demostrado que la estimulación del receptor ßa causa relajación del músculo liso del colon, tráquea y bronquios. Life 5cjences, _4_4 (19), 1411 (1989); Br. 3. Pharm.. 112., 55 (1994); Br. 3. Pharmacol.. JJJ , 1311 (1993). Por ejemplo, se ha encontrado que la estimulación de los receptores ß3 induce relajación del íleon de cobayo contraído por histarnina, 3. Pharm. Esp. Ther., 260, 1, 192 (1992). El receptor ß3 también se expresa en la próstata humana. Debido a que la estimulación del receptor ß3 provoca la relajación de los músculos lisos que se ha demostrado expresan el receptor ß3 (p.ej. intestino), un experto en la técnica predecirá la relajación del músculo liso de la próstata. Por tanto, los agonistas de ß3 son de utilidad en el tratamiento o prevención de enfermedad prostática, tal como hipertrofia prostática benigna. La patente de los Estados Unidos 5.067.727 se refiere a determinados 5-Í2-Í (2-aril-2~hidro ietii)amino) ropil-1,3-benzodioxoles sustituidos, los cuales se describe que poseen propiedades contra la diabetes y/o contra la hiperglucemia y/o contra la obesidad. La publicación de patente europea 516.349, publicada el 2 de diciembre de 1992, se refiere a determinadas 2-hidroxifenetil aminas que poseen utilidad contra la obesidad, hipoglucémica y trastornos relacionados. La patente de los Estados Unidos 4.35T.455 se refiere a determinados compuestos heterocíclicos de fórmula Het-CHOH-CH2-NH-arilalquilo, útiles para el tratamiento de glaucoma y trastornos cardiovasculares. La patente de los Estados Unidos 5.030.640 se refiere a etanol aminoalquil índoles a-heterocíclicos, útiles como promotores del crecimiento, agentes broncodilatadores, antidepresivos y contra la obesidad. La patente de los Estados Unidos 5.019.578 se refiere a etanol aminas a-heterocíclicas útiles como promotores del crecimiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LR INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula I I lae mezclas racémicas de enantiómeros e isómeros ópticos de dichos compuestos o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que Ri es un fenilo opcionalmente sustituido, fenoxialquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la porción alquilo, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido u oxazolilo opcionalmente sustituido; en los que los radicales opcionalrnente sustituidos de R están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF3 , sulfonamida, alquilo CI~CA, alcoxi C1-C4, carboxi, hidroxialquilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, tioalquilo Ci -C¿> , sulfonilo, sulfinilo, amino, -NH-CO-(CH2)a-(fenilo), -NH-CO- (alquilo C1-C10), -NH-SO2 - (CH2 )a -(fenilo) y -NH-S?2-(alquilo C1-C10); R2 es hidrógeno o alquilo C-l-Cß; 3 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß; R4 y R5 se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, -CO2H, -CO2R6, -CO2NR6R6, -CHO, -CORß, -CH2OH, -CH2OCH2CO2R6 y -CH2OCH2CH2OR6; R6 en cada aparición se selecciona de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Ci -C* ; Y es oxígeno, azufre o NR? ; Z es -(CH2 )n -; n es 1 ó 2; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, -(CH2)«-( fenilo opcionalmente sustituido), -(CH2 )» -(piridinilo opcionalmente sustituido), -CO- (CH2 )» -( fenilo opcionalmente sustituido), -CO-alquilo C1-C10, --SO2 -(CH2 )»- (fenilo opcionalmente sustituido) o -S?2-alquilo C1-C10; en los que los radicales opcional ente sustituidos de la definición de F7 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sutituyentes, seleccionándose cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF3 , sulfonamida, alquilo Ci -C4 , alcoxi Ci -C« , carboxi, hidroxialquilo, alcoxi (Ci -C4 ) carbonilo, tioaquilo Ci -C4 , sulfonilo, sulfinilo, amino, -NH-CO- (CH2 )« -( fenilo) , -NH-CO-(alquilo C1-C10), - H-S02-ÍCH2 )«-( fenilo) y -NH-S?2-(alquilo C1-C10); a es 0 , 1 , 3 , ó ; a condición de que R* y R5 no sean ambos hidrógeno al mismo tiempo. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas, útiles para el tratamiento de un desorden, enfermedad o trastorno en un mamífero o ave, incluyendo cualquiera de los desórdenes, enfermedades y/o trastornos descritos en la presente, que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, según se ha definido anteriormente, eficaz para el tratamiento de dicho desorden, enfermedad o trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los desórdenes, enfermedades y/o trastornos específicos que pueden tratarse con tales composiciones incluyen diabetes, hipergluce ia, obesidad, trastornos de la motilidad intestinal, trastornos inflamatorios de las vías respiratorias, depresión, enfermedad prostática y dislipidemia. Esta invención también se refiere a un procedimiento para activar de forma selectiva un receptor ß3 -adrenérgico en un mamífero o ave, que comprende administrar a un mamífero o ave que necesite dicha activación, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuestos o profármaco, según se ha definido anteriormente. Los compuestos preferidos, denominados "Grupo fi", son aquellos compuestos de fórmula (I), según se han definido anteriormente, en los que R1 es fenilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo Ci -Ce ; R* es hidrógeno o -CO2 R6 ; y R5 es -CO2R6 y el resto de sustituyentes son como se han definido en la definición anterior de la fórmula (I). Los compuestos que se prefieren entre los comprendidos en el "Grupo fl", denominados "Grupo B", son aquellos compuestos del Grupo fi definidos adicionalmente porque el fenilo opcionalmente sustituido de R1 está opcionalrnente sustituido con un cloro, fluoro, yodo o bromo. Los compuestos que se prefieren entre los compuestos del "Grupo B" , denominados "Grupo C", son aquellos compuestos del Grupo B definidos adicionalmente porque R es R2 es hidrógeno; y el OH de la fórmula I tiene la configuración Los compuestos que se prefieren entre los compuestos del "Grupo C", denominados "Grupo D", son aquellos compuestos del Grupo C definidos adicionalmente porque R3 es metilo e Y es NR7. Los compuestos que se prefieren entre los compuestos del "Grupo C", denominados "Grupo E", son aquellos compuestos del Grupo D definidos adicionalmente porque R* y S son cada uno -CO2CH3; Z es -CH2-; y R7 es -SO2 -fenilo, -CO- fenilo o - COCH3. Los compuestos que también se prefieren entre los compuestos del "Grupo D", denominados "Grupo F", son aquellos compuestos del Grupo D definidos adicionalmente porque R* es hidrógeno, RS es -CO2CH3; z es -CH2-; y R7 es -CO-fenilo. Otro grupo de compuestos que se prefieren entre los compuestos del "Grupo D", denominados "Grupo G" , son aquellos compuestos del Grupo D definidos adicionalmente porque R* y RS son cada uno -CO2CH3 ; Z es -CH2-; y R7 es bencilo o -C0-bencilo. Todavía otro grupo de compuestos que se prefieren entre los compuestos del "Grupo D", denominados "Grupo H", son aquellos compuestos del Grupo D definidos adicionalmente porque RA y RS so cada uno -CO2CH2CH3 ;R7 es bencilo; y Z ee -CH2-CH2- Todavía otro grupo de compuestos que se prefieren entre los compuestos del "Grupo D", denominados "Grupo I", son aquellos compuestos del Grupo D definidos adicionalmente porque R* es hidrógeno; RS es -CO2CH3; Z es -CH2-; y R7 es bencilo. Todavía otro grupo adicional de compuestos que se prefieren entre loe compuestos del "Grupo D", denominados "Grupo 3" son aquellos compuestos del Grupo D definidos adicionalmente porque R y R5 son cada uno -CO2CH3-; Z es -CH2-; y R7 es hidrógeno, metilo o etilo. Los compuestos que se prefieren entre ios compuestos del "Grupo C", denominados "Grupo K", son aquellos compuestos del Grupo C definidos adicionalmente porque R3 es metilo; Y es 0; y R* y R5 son cada uno -CO2CH2CH3. También se prefieren las formas de sal de los anteriores compuestos. La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (M) RB en la que R8 , R9 , R10 y R11 se seleccionan cada uno, de forma independiente, entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi Ci -Ce , tioalcoxi Ci-Cß, -(alquilo C?-Cs)-CH0, CHO, alcoxialquilo que tiene 1-6 carbonos en la porción alcoxi y 1-6 carbonos en la porción alquilo, nitrilo, alquilcarbonilaquilo que tiene 1-6 carbonos en cada una de las porciones alquilo, alquilo Ci-Cß, trifluoro etilo, -CHF2 , -CH-2F y fenilo opcionalmente sustituido; o Rß y R9, o R9 y Rio, o Rio y Rll se to an juntos y forman un anillo de femlo condensado ,- R* y Rs se seleccionan cada uno, de forma independiente, entre el grupo formado por hidrógeno, -CO=H, -COaR*, -COaNR^R*3, -CHO, -COR*, -CH2OH, -CHaOCH^COaR* Y CH2OCH2CH2OR* ; Rß en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C3.-C4.; Z es -CH2 O -CHa-CHa"; ? es c=o u SOa; y Xz es CF3, CC1-3, alquilo Cx-C*, femlo opcionalrnente sustituido, perfluoroalquilo C - * amida o sulfonamida; en la que el femlo opcional mente sustituido está opcionalrnente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionado cada uno de forma independiente, entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CFa, sulfonamida, alquilo Cx-C*, alcoxi Cx-C*, carboxi, hidroxialquilo, alcox carbomlo, tioalquilo C?~C_v, sulfo ilo, sulfimlo, arnino, -NH-CO-(CHa) a-(fenilo), -NH-CO-(alqu?lo C -C o) , -NH-S0a~(CH-2)„- ( fenilo) , -NH-CO- (alquilo C?~CxtJ) , -NH- S0a~ (CHa)«- ( fenilo) y - H-SOa-(alquilo C?-C?a); que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (MX) en la que Rß , R9 , Rio , Rll, ?i t ?2 z son como se acaban de definir anteriormente para el compuesto de fórmula (M) y en la que X3 es Br, Cl, I, mesilo, toxilo o trifilo; con un compueeto de fórmula (X), (X) en la que R* y R5 son como se acaban de definir anteriormente para el compuesto de fórmula (Pl); en presencia de una base no nucleófila. Un procedimiento preferido para el procedimiento inmediatamente anterior es un procedimiento en el que el intervalo de temperatura para la reacción de dicho compuesto de fórmula (MX) en presencia de dicha base no nucleófila varia de aproximadamente -30°C a 50°C. Un procedimiento incluso más preferido del procedimiento inmediatamente anterior es aquel en el que el intervalo de temperatura varía de -10°C a 20°C. Se prefiere un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (M) , según se definió anteriormente, en el que R9 es halógeno. Un procedimiento preferido para el procedimiento inmediatamente anterior es cuando fíß , R o y Rll son cada uno hidrógeno. Un procedimiento preferido para el procedimiento inmediatamente anterior es cuando ? es C=0.

Un procedimiento preferido para el procedimiento inmediatamente anterior es cuando X2 es CF3. Un procedimiento preferido para el procedimiento inmediatamente anterior es cuando la base no nucleófila es hidruro sódico, t-butóxido potásico o carbonato potásico. Esta invención se refiere también a compuestos intermedios que son útiles en la síntesis de loe compuestos de fórmula (I) según se definen en la presente. Los compuestos intermedios proporcionados en la presente invención son corno sigue: (i) un compueeto de fórmula MXI nx l en la que 0 es R3-C(=0)-o R3-CH(NH2)-; R3 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß; R* y R5 se seleccionan cada uno de forrna independiente entre el grupo formado por hidrógeno, CO2H, CO2R6, CONR6R6, CHO, COR* CH20H, CH-2OCH2CO2 R6 y CH2OCH2CH2OR6 , a condición de que R* y RS no pueden ser simultáneamente hidrógeno; R6 en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo Ci -CA ; Y es 0, S o NR7 ; R7 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, -(CH2 )«-( fenilo opcionalmente sustituido), -(CH2 )»-(piridinilo opcionalmente sustituido), -C0-ÍCH2 )•-( fenilo opcionalmente sustituido), -CO- (alquilo Ci - Cío)/ -S02-<CH2 )«-( enilo opcionalmente sustituido) y -SO2- (alquilo C1-C10); a es 0, 1, 2, 3, ó 4; Z es -CH2 - o -CH2CH2-; en los que el fenilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sutituyentes, seleccionados cada uno, de forma independiente, entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF3 , sulfonamida, alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C/i, carboxi, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, tioalquilo Ci -C4 , sulfonilo, sulfinilo, amino, -NH-CO- (CH2 )a - (fenilo), -NH-CO- (alquilo C1-C10), -NH-SO2 -(CH2). -( fenilo) y - NH-SO2- (alquilo C1-C10); (ii) un compuesto de fórmula MXII tix i i en la que E es yodo, bromo, cloro, fluoro o hidrógeno; Z es _CH2- o -CH2CH2-; y Zi es OH o Br. (iii) un compuesto de fórmula XI XI en la que E es yodo, bromo, cloro, fluoro o hidrógeno; R* y R5 se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, CO2H, CO2R6, CONRßRß, CHO, COR* , CH2OH, CH2OCH2CO2R6 y CH2OCH2CH2OR6 , a condición de que R* y R5 no pueden ser simultáneamente hidrógeno; R6 en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo Ci -C4 ; y Z es -CH - o - CH2 CH2 - ; (iv) un compuesto de fórmula XVI XVI en la que E es yodo, bromo, cloro, fluoro o hidrógeno; R4 y S se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, CO2H, CO2R6, kCONRßRß, CHO, COR* , CH 0H, CH2OCH2CO2R6 y CH-2OCH2CH2OR6, a condición de que R* y R* no pueden ser simultáneamente hidrógeno; R6 en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo Ci -C4 ; Y es 0, S o NR7 ; R7 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C10 alquenilo C1-C10 -(CH2 )»-( fenilo opcionalmente sustituido), -(CH2 )?-(?iridinilo opcionalmente sustituido), - C0-(CH2 )*-( fenilo opcionalmente suetituido), -CO- (alquilo Ci- C?o), -S02-ÍCH2 )«-( fenilo opcionalmente sustituido) y -SO2- (alquilo C1-C10); a es 0, 1, 2, 3 ó 4; y Z es -CH2 - o -CH2CH2-; en los que el fenilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido están cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados cada uno, de forma independiente, entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF3 , sulfonamida, alquilo C?-C4, alcoxi C1-C4, sulfonilo, sulfinilo, amino, -NH-CO-(CH2)a-( fenilo), -NH-CO-(alquilo C1-C10), -NH-S02-(CH2 )» ~ (fenilo) y -NH-SO2- (alquilo C1-C10); y (v) un compuesto de fórmula XXI en la que R3 es hidrógeno o alquilo Ci -Cß ; * y R5 se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, CO2H, CO2R6, C0NR6 * , CHO, COR* , CH2OH, CH2OCH2CO2R2 y CH2OCH2CH2OR6, a condición de que R* y R* no pueden ser simultáneamente hidrógeno; R6 en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-C* ; Y es 0, S o NR7 • R7 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C10/ alquenilo C1-C10, -(CH2 )»-( fenilo opcionalmente sustituido), -(CH2 )«-(piridinilo opcionalmente sustituido), -C0-(CH2 )«-( enilo opcionalmente sustituido), -CO- (alquilo Ci-Cío ) , -S02-(CH-2),-( fenilo opcionalmente sustituido) y -SO2- (alquilo C1-C10); R13 es -(CH2 )«-( fenilo opcionalmente sustituido); a es 0, 1, 2, 3 ó 4; y Z es -CH-2- o -CH2CH2-; en los que el fenilo opcionalrnente sustituido y pipdinilo opcionalmente sustituido están cada uno opcionalrnente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados cada uno, de forma independiente, entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF3 , sulfonamida, alquilo Ci-C.;, alcoxi C1-C4, carboxi, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, tioalquilo Ci-C/i, sulfomlo, sulfinilo, amino, -NH-CO- (CH2 )» -(fenilo), -NH-CO-(alquilo C?-C?o>/ -NH-SO2- (CH2 )a - ( fenilo) y -NH- O2 - (alquilo Ci -Cío ) - Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo formado por diabetes, hipergluce ia y obesidad en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, eficaz para tratar dicho trastorno. Esta invención también se refiere a composiciones útiles para aumentar el contenido de carne magra en animales o aves, que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compueeto o profármaco, eficaz para aumentar dicho contenido, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención se refiere también a un procedimiento para aumentar el contenido de carne magra en animales o aves, que comprende administrar a un animal o ave una cantidad de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, eficaz para aumentar dicho contenido. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar una enfermedad prostática tal como hipertrofia prostática benigna en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compueeto o profármaco, eficaz para tratar dicha enfermedad. Eeta invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo formado por úlcera péptica, esofagitis, gaetritie, duodenitie (incluyendo la inducida por H. pylori) , úlcerae intestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis), úlceras gastrointeetínales y traetornoe de la motilidad intestinal, tales como síndrome del intestino irritable, en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, eficaz para tratar dicho trastorno. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar la depresión en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profárrnaco, eficaz para tratar la depresión. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar dislipidemia en ?n mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad de un compuesto de fórmula I, o uno de sue profármacoe, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, eficaz para tratar dislipidernia. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar trastornos infamatorios de las vías respiratorias, especialmente asma, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, eficaz para tratar dichos trastornos. Esta invención incluye profármacos de los compuestoe de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libree. Se entenderá que loe profármacos comprenden un resto aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o rnáe (p.ej. dos, tres o cuatro) restoe aminoácidos que se unen convenientemente por medio de enlaces peptídicos a loe grupoe amino, hidroxi o carboxilo libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos presentes de forma natural, denominados corrientemente por loe símboloe de tres letras y también incluyen, por medio del ejemplo y no de modo limitante, 4-hidrox.iprolina, hidroxilisina, demoeina, ieodemoeina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocieteína, ho oeerina, ornitina y metionina sulfona. Se entenderá también que los profármacos incluyen carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo que se unen de forma covalente a los sustituyentes anteriores de fórmula I por medio del carbono carbonílico de la cadena lateral de profármaco. Los profármacos incluyen también compuestos en los que la amina secundaria y su ß-hidroxi, cuando se tomen juntos, formen un grupo de fórmula en la que R y R3 son como se han definido en la fórmula I, q es = a 6, y U y V son independientemente carbonilo, metileno, 502 o SO3 , estando el metileno opcionalmente sustituido con hidroxi. Se observará que determinados compuestos de fórmula I, en la que los radicales R* y RS terminan en un radical éster de ácido carboxílico, son ambos compuestoe activos y profármacos. Es decir, los esteres que se acaban de citar son compuestos activos. Estos pueden también hidrolizarse en el cuerpo proporcionando los ácidos carboxílicos correspondientes (libres) que también son compuestos activos. La mencionada hidrólisie puede eer deeeable ya que el ácido libre es selectivo hacia el subtipo de receptor ß3-adrenérgico. La selectividad ß3 reduce o evita efectos indeseables que pueden presentarse con el efecto agonista ßi y/o ß2 , tales como mayor frecuencia cardíaca, temblores del músculo liso y tensión arterial reducida. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula I contienen al menos ?n centro quiral, y posiblemente dos centros quirales cuando R* y RS son diferentes, o cuando R3 no es hidrógeno y tres centros qui rales cuando R* y Rs son diferentes y cuando R3 no ee hidrógeno. Conforme a esto, los compueetoe de fórmula I pueden existir en, y pueden aislarse como, formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se entenderá que la presente invención incluye cualquier forma racérnica, ópticamente activa, poli órfica o eetereoisomera, o sus mezclas, que posea utilidad en el tratamiento de las enfermedades o trastornos citados en la presente, siendo bien conocido en la técnica el modo de preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, separando la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesie a partir de materiales de partida ópticamente activos, por sínteeie quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y el odo de determinar la eficacia para el tratamiento de dichas utilidades por eneayos convencionales descritos mas adelante en la presente. En general, se prefiere estereoisornería (R) en todoe los centros quirales de los compuestos de esta invención. En esta memoria, los términoe "alquilo" y "alcoxi" incluyen ambos radicales de cadena lineal o ramificada, aunque se comprenderá que las referencias a radicales individuales tales como "propilo" o "propoxi" incluyen solo el radical de cadena lineal ("normal"), haciendo referencia de forma específica a los isómeros de cadena ramificada tales como "isopropilo" o "isopropoxi" . El término "halógeno", tal como se uea en la presente, a no ser que se indique otra cosa, incluye cloro, fluoro, bromo y yodo. El termino "tratamiento", tal como se usa en la presente, incluye el tratamiento preventivo, así corno el destinado a que remita la enfermedad. Valores particulares de alquilo Ci -Cß incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutiio, t-butilo, pentilo, isopentilo y hex lo. Valores particulares de alcoxi Ci -Cß incluyen etoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi y hexoxi. Valores más particulares de alquilo Ci -Cß incluyen los valores alquilo C1-C3, incluyendo metilo, etilo, propilo e isopropilo. Valores más particulares de alcoxi Ci -Cß incluyen los valores alcoxi Ci-Cß, incluyendo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química. Tales procedimientos para fabricar un compuesto de fórmula I, como se ha definido anteriormente, se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran por los siguientes procedimientos en los que los significados de los radicales genéricos son co o se han definido anteriormente, a no ser que se califiquen de otro modo. Los procedimientos pueden efectuarse, en general: ESOUE?R I VI II IX XI XII XII I I ESQUEMA 2 VI R4<^R5 XIV I I ESOUEMR 3 XVI II ESOUE?R 4 XIX XX XVI II ESOUE?R 5 XVI XXII XXI I I II ESOUEMR 6 IV ESOUE?R 7 XVI XXII XXII [ IV ESOUE?R T En la siguiente descripción, se han usado acrónirnoe y abreviaturas químicas convencionales: BOC (tere-butóxicarbonilo) ; Cbz (benciloxicarbonilo); THF (tetrahidrofurano); DMF (dimetilformamida); DME (dimetoxietano) ; DMSO (dimetileulfóxido) ; TFA (ácido trifluoroacético). "Inferior", como se usa en la presente (por ejemplo, cuando ee refiere a un grupo alquilo inferior o alcanol inferior) significa (C1-C4). La expresión "disolvente inerte de reacción" se refiere a cualquier disolvente que no interaccione con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte de rnodo adverso la reacción o rendimiento del producto deseado. Los procedimientos para fabricar un compuesto de fórmula I como el definido anteriormente se ilustran por los procedimientos siguientes en los que los significados de los radicales genéricos son como se han explicado anteriormente, a no ser que se califiquen de otro modo. (a) Se puede sintetizar un compuesto de fórmula I tratando un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III en presencia de un agente reductor adecuado.

II III La reacción se lleva a cabo empleando un agente reductor tal corao borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o hidrógeno en presencia de catalizador de paladio sobre carbón (p.ej. 10Z). La reacción se lleva a cabo normalmente agitando en un disolvente polar tal como un alcohol inferior, un ácido carboxílico inferior o un hidrocarburo clorado, por ejemplo, metanol, ácido acético o 1 ,2-dicloroetano o una mezcla de estos disolventes. (b) Se puede sintetizar también un co pueeto de fórmula I, en la que 2 ee hidrógeno, mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V.

IV La reacción se puede llevar a cabo calentando en un disolvente, normalmente un disolvente hidrocarburo tal co o tolueno o un disolvente más polar tal como dimetisulfóxido, opcionalmente una mezcla de dieolventee y opcionalmente en preeencia de un catalizador tal como (trirnetilsilil) acetamida. La preparación de los compuestos intermedios II y IV ee deecribe máe adelante. Si no eetuvieran dieponibles de forma comercial, los materiales de partida necesarios para los procedimientos eig?ientee pueden elaboraree por procedimientos seleccionados entre técnicas de química orgánica convencionales que sean análogas a la síntesie de compuestos conocidos, o técnicas que sean análogas a los procedimientos descritos más adelante o a los procedimientos descritos en los ejemplos. En el Esquema 1 se ilustra la preparación de una cetona de fórmula II en la que Y es NR7. El aminoalcohol VI se halógena para preparar el haluro VII, en el que E es bromo o yodo. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación y a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 70°C en presencia de un agente de halogenación tal como yodo o 2,4,4, ,6-tetrabromociclohexa-2,5-dienona. La reacción se puede llevar a cabo en cualquier disolvente inerte de reacción, tal como éter dietílico o diclorometano. Se puede proteger el haluro VII por procedimientos análogos a los conocidos en la técnica para proporcionar la amida VIII, por ejemplo, con un anhídrido de ácido tal corno anhídrido tpfluoroacetico, en un disolvente inerte de reacción tal como un éter o hidrocarburo halogenado (p.ej. éter dietilico o dicloro etano) a temperatura ambiente o inferior. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación, opcionalmente en presencia de una base tal como trietiiarnma, piridina o N,N-d?met?laml?na. Se convierte entonces una amida VIII en un bromuro IX por procedimientos análogos a los conocidos en la técnica, por ejemplo, con tribromuro de fósforo o tpfenil fosfma y tetrabromuro de carbono, en ?n disolvente inerte de reacción tal como ?n éter o hidrocarburo halogenado (p.e ., éter dietílico o diclorometano) , a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación. Se puede tratar entonces un bromuro IX con un haluro de rnetmo activo de fórmula (Br) (H)C(R4 ) (R5 ) , por ejemplo, bromo alonato de dietilo, proporcionando un heterociclo XI. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación en un disolvente inerte de reacción tal como THF o DME a una temperatura de aproximadamente -25°C a aproximadamente 50°C en presencia de una base tal como hidruro sódico o terc-butóxido potásico. Una modificación preferida de la reacción anterior implica la mezcla previa del bromuro IX con el haluro de metino activo (Br) (H)C(R* ) (RS ) en un disolvente inerte de reacción, seguida por la adición de la base a la velocidad rnás rápida posible en la práctica. Preferiblemente, la reacción ee lleva a cabo a aproximadamente 5°C. Una modificación más preferida de la reacción anterior implica la mezcla previa de un bromuro IX con el haluro de metino activo (Br) (H)C(R* ) (RS ) en el disolvente de reacción y, de for a separada, mezclar previamente la base en el disolvente inerte de reacción seguido por la adición simultánea de ambas soluciones al recipiente de reacción a velocidades similares. Preferiblemente 5°C. Se puede deeproteger un heterociclo XI seguidamente por procedimientos análogos a los conocidos en la técnica proporcionando ?n heterociclo XII en el que R? es H. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación y a temperatura ambiente (o superior si se prefiriera), en presencia de ?n catalizador básico tal como metóxido sódico o metóxido magnésico. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente polar tal como un alcohol inferior, por ejemplo metanol. Se puede tratar un heterociclo de fórmula XII con un haluro R?I, R?Br o R?C1, en el que R? no es H, proporcionando un heterociclo de fórmula XII. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación a una temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente 60°C, en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil)amida de litio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente etéreo inerte tal como THF, opcionalmente en preeencia de un disolvente aprótico dipolar tal co o DMF y opcionalmente en presencia de un haluro aniónico tal como yoduro sódico. Se puede convertir entonces un heterociclo de fórmula XIII en la cetona de fórmula II por tratamiento con un éter enólico de fórmula CH2 =CH(0Ac)R3 , por ejemplo, acetato de isopropenilo. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación de temperatura ambiente a aproximadamente 130°C en un disolvente inerte, tal co o un disolvente etéreo o hidrocarburo, por ejemplo tolueno, en presencia de metóxido de tri-n-butileetaño, una fosfina tal como tri-o-tolil fosfina y un catalizador de paladio tal como acetato de paladio. En el Esquema 2 se ilustra la preparación de una cetona de fórmula II en la que Y es 0, S o NR? . Se trata el alcohol VI con ?n haluro de etino activo de fórmula (Br) (H)C(R* ) (R5 ) , por ejemplo bro omalonato de dietilo, proporcionando un compuesto de fórmula XIV. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación, a una temperatura de aproximadamente 0°C a 100°C, opcionalmente en preeencia de una base tal como hidruro sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico o terc-b?tóxido potásico. La reacción se puede llevar a cabo sin disolvente o en un disolvente polar tal como un alcanol inferior, por ejemplo metanol, una cetona inferior, por ejemplo acetona, acetonitrilo o DMF. Se puede ciclar con deshidratación un alcohol de fórmula XIV en una reacción del tipo Mitsunobu para preparar un heterociclo de fórmula XV. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación a temperatura ambiente (o superior si se prefiere) en presencia de un agente deshidratante tal como una cantidad estequiométrica de un compuesto de diazocaboxilo, por ejemplo, l,l'-azodi(carbonilpiperidida) y una fosfina, por ejemplo, trifenil osfina. La reacción se puede llevar a cabo en cualquier dieolvente inerte tal como THF, DMF, hidrocarburos o hidrocarburos halogenados. Se puede convertir un heterociclo de fórmula XV, si Y es NR7 y R7 es H, en un heterociclo de fórmula XV, en el que Y es NR7 y R7 no es H, por tratamiento con un haluro de fórmula R I, R Br o R7C1, en el que R7 no es H. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación a una temperatura de aproximadamente -80°C a aproximadamente 60°C, en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil)amida de litio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente etéreo inerte tal como THF, opcionalrnente en presencia de un dieolvente aprótico dipolar tal co o DMF y opcionalmente en presencia de una sal haluro iónica tal como yoduro sódico. Se puede halogenar entonces ?n heterociclo de fórmula XV para proporcionar un haluro de fórmula XVI, en el que E ee bromuro o yodo. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 70°C en presencia de un agente halogenante tal como yodo o 2,4,4,6-tetrabromociclohexa-2,5-dienona. La reacción se puede llevar a cabo en un dieolvente inerte cualquiera tal como éter dietílico o diclorometano. Se puede convertir entonces ?n heterociclo de fórmula XVI en una cetona de fórmula II por tratamiento con un éster enólico de fórmula CH2=CH(0Ac)R3 , por ejemplo acetato de isopropenilo. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación de temperatura ambiente a aproximadamente 130°C en un disolvente inerte de reacción, tal como un disolvente etéreo o hidrocarburo, por ejemplo tolueno, en presencia de metóxido de tri-n-butilestaño, una foefina tal como tri-o-tolil fosfina y ?n catalizador de paladio tal como acetato de paladio. En el Esquema 3 se ilustra una preparación alternativa de una cetona de fórmula II en la que Y es 0, S o NR7. El alcohol halogenado XVII, en el que E es bromo o yodo, se trata con un haluro de metilo activo de fórmula (Br) (H)C(R* ) (R ) , por ejemplo bro o alonato de dietilo, proporcionando un compuesto de fórmula XVIII. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, opcionalmente en presencia de una base tal como hidruro sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico o terc-butóxido potásico. La reacción se puede llevar a cabo sin disolvente o en un disolvente polar tal como un alcohol inferior, por ejemplo metanol, una cetona inferior, por ejemplo acetona, acetonitrilo O DMF. Se puede ciclar un alcohol de fórmula XVIII en un heterociclo de fórmula XVI por conversión del alcohol en un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo, p-tosilo o mesilo, eeguida en una segunda etapa por el tratamiento con una base para realizar la ciclación. Por ejemplo, se puede convertir el alcohol en un grupo esilo por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina. Esta reacción se lleva a cabo normalmente con agitación en un disolvente inerte de reacción tal como un éter o hidrocarburo halogenado, a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 75°C. El tratamiento posterior con base se lleva a cabo normalmente con agitación en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo, THF o una cetona inferior, por ejemplo, rnetü etil cetona, de temperatura ambiente a aproximadamente 120°C. Las bases adecuadas incluyen carbonato potásico, terc-butóxido potáeico o hidruro eódico. Se puede convertir entoncee un heterocicio de fórmula XVI en una cetona de fórmula II por tratamiento con un éster enólico de fórmula CH2 =CH(0Ac)R3 , por ejemplo acetato de isopropenilo. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación de temperatura ambiente a aproximadamente 130°C en un disolvente inerte de reacción, tal como un disolvente etéreo o hidrocarburo, por ejemplo tolueno, en presencia de metóxido de tri-n-butilestaño, una fosfina tal como tri-o-tolil fosfina y un catalizador de paladio tal como acetato de paladio. En el Esquema 4 se ilustra una preparación alternativa de una cetona de fórmula II, en la que Y es 0, S o NR7 y Z es -CH2-. Se trata el aldehido halogenado XIX, en el que E es bromo o yodo, con un haluro de rnetino activo de fórmula (Br) (H)C(R* ) (R ) , por ejemplo bromomalonato de dietilo, proporcionando un compuesto de fórmula XX. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C, en presencia de una base tal como hidruro sódico, carbonato potásico o tere-butóxido potásico. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico polar tal como acetonitrilo, DME o una cetona inferior, por ejemplo metil etil cetona. Se puede reducir un alcohol XX a un heterociclo XVI por procedimientos conocidos por los expertos, por ejemplo con trietilsilano. Eeta transformación se lleva a cabo normalmente con agitación a una temperatura de aproximadamente con agitación a una temperatura de aproximadamente -20°C a 120°C, opcionalmente en un disolvente inerte de reacción tal corno un éter, hidrocarburo halogenado o disolvente hidrocarburo, por ejemplo tolueno, y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético. Se puede convertir entonces ?n heterociclo de fórmula XVI en una cetona de fórmula II por tratamiento con un éster enólico de fórmula CH2=CH(0Ac)R3 , por ejemplo acetato de ieopropenilo. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación de temperatura ambiente a aproximadamente 130ßC en ?n disolvente inerte de reacción, tal como un disolvente etéreo o hidrocarburo, por ejemplo tolueno, en presencia de metóxido de tri-n-butilestaRo, una foefina tal como tri~o-tol.il fosfina y un catalizador de paladio tal como acetato de paladio. En el Esquema 5 se ilustra una preparación alternativa de una cetona de fórmula II en la que Y es 0, S o NR7 y Z es -CH2-. Se puede tratar un compuesto de fórmula XVI con monóxido de carbono y un agente reductor, tal corno hidrógeno o formiato sódico, en presencia de un catalizador, tal como tetrakis (tri fenil fosfina) paladio, proporcionando un aldehido de fórmula XXII. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación en un disolvente inerte de reacción adecuado, tal como un éter, hidrocarburo, hidrocarburo halogenado o piridina, en presencia de una base tal como trietilarnina, carbonato potásico o piridina. Se puede convertir un aldehido de fórmula XXII en un compuesto nitrogenado de fórmula XXIII por tratamiento con un compuesto nitrogenado de fórmula R3CH2NO2. Esta reacción se puede llevar a cabo por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, y normalmente se lleva a cabo con agitación en presencia de una base tal como terc-butóxido potáeico o n-butilamina, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a aproximadamente 150°C. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen hidrocarburos, éteres y alcoholes inferiores. Se puede convertir un compuesto nitro de fórmula XXIII en la cetona de fórmula II por hidrólisie con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, en presencia de un agente reductor tal como un metal en polvo, por ejemplo polvo de hierro. La reacción ee efectúa normalmente con agitación, opcionalmente en un disolvente tal como alcohol inferior, agua o un éter tal como ÜME o 1,4-d?oxano, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 130°C. En el Esquema 6 se ilustra la preparación de una amina de fórmula IV en la que Y es 0, S o NR7. Se puede convertir un compuesto de fórmula II en una amina de fórmula XXI por aminación reductora con una amina de fórmula R13NH2, en la que R*3 es un grupo protector de amina tal como bencilo o bencilo sustituido. Esta reacción se puede llevar a cabo por procedimientos an logos a los conocidos por los expertos en la técnica, normalmente en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico, tpacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico o hidrógeno y un catalizador, por ejemplo óxido de platino o níquel Raney. Los disolventes de reacción adecuados para esta reacción incluyen ácido acético, hidrocarburos clorados, THF y alcoholes inferiores, por ejemplo etanol. Esta se lleva a cabo generalmente a temperaturas de aproximadamente -50°C a aproximadamente 70°C. Se puede convertir una amina de fórmula XXI en una amina de fórmula IV retirando el grupo R*3. Esta reacción se puede llevar a cabo por procedimientos análogos a los conocidos por los expertos en la técnica, y normalmente se lleva a cabo con hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón. Como alternativa, pueden usarse reactivos ácidos, por ejemplo, ácido tri luoroacético, parra retirar el grupo R13. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 120°C en un disolvente adecuado tal como un éter o alcohol inferior, por ejemplo etanol. En el Esquema 7 ee ilustra una preparación alternativa de una amina de fórmula IV en la que Y es O, o NR7. Se puede tratar un compuesto de fórmula XVI con monóxido de carbono y un agente reductor tal como hidrogeno o formiato sódico, en presencia de ?n catalizador, tal como tetrakis (tnfen?lfosf?na)palad o, proporcionado un aldehido de fórmula XXIT. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación en un disolvente inerte de reacción adecuado, tal como un éter, hidrocarburo, hidrocarburo halogenado o piridina, en presencia de una base tal como trietila ma, carbonato potásico o pindina. Se puede convertir un aldehido de fórmula XXII en un compuesto nitrogenado de fórmula XXIII por tratamiento con un compuesto nitrogenado de formula R3CH2N?2- Esta reacción se puede llevar a cabo por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, y normalmente se lleva a cabo con agitación en presencia de una base tal co o terc-butoxido potásico o n-butilamina, a una temperatura que varía de temperatura ambiente a aproximadamente 150°C. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen hidrocarburos, éteres y alcoholes inferiores. Se puede reducir un compuesto nitro de fórmula XXIII para proporcionar una amina de fórmula IV por tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, en un disolvente adecuado tal como un alcohol inferior, por ejemplo metanol, opcionalrnente en presencia de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico. El Esquema 8 ilustra la síntesis de los compuestos de formula II en la que R* es H y Z es -CH2-. Se puede reducir un heterociclo de fórmula XXIV para proporcionar el compuesto dihidrogenado de fórmula XXV. Eeta reacción se puede llevar a cabo por procedirnientoe análogoe a loe conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante el uso de borohidruro sódico, magnesio metálico o hidrógeno en presencia de un catalizador, por ejemplo, paladio sobre carbón o níquel Raney. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C, en un disolvente adecuado, tal como ácido acético o un alcohol inferior, por ejemplo metanol. Se puede halogenar entonces un heterociclo de fórmula XXV para proporcionar ?n haluro de fórmula XXVI, en el que E es bromo o yodo. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación a una temperatura de aproximadamente -50°C a aproximadamente 70°C, en presencia de un agente de halogenación tal como yodo o 2,4,4,6-tetrabromoc?clohexa-2,5-d?enona. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de reacción cualquiera, tal como éter dietílico o diclorometano. Se puede convertir un heterociclo de fórmula XXVI en una cetona de fórmula II en la que R* es H y Z es -CH2- por tratamiento con un éster enólico de fórmula CH2 =CH(OAc)R3 , por ejemplo acetato de isopropenilo. La reacción se lleva a cabo normalmente con agitación de temperatura ambiente a aproximadamente 130°C en un dieol vente inerte de reacción, tal co o un disolvente etéreo o hidrocarburo, por ejemplo tolueno, en preeencia de metóxido de tp-n-butilestaño, una fosfina tal como tn-o-tolil fosfina y un catalizador de paladio tal como acetato de paladio. Pueden usarse procedimientos y/o técnicas de purificación y separación convencionales conocidos por los expertos en la técnica para aislar los compuestos de la invención. Tales técnicas incluyen todos los tipos de cromatografía (HPLC,- cromatografía en columna usando absorbentes comunes tales como gel de sílice y cromatografía en capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido). Determinados compuestos de fórmula I, por ejemplo aquellos que tienen grupos funcionales ácido carboxílico libres, forman sales de cationes farmacéuticamente aceptables reaccionando la forma ácido libre con una base adecuada, normalmente un equivalente, en un disolvente común. Las bases típicas son hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, metóxido potásico, hidróxido magnésico, hidróxido calcico, benzatina, colma, dietanolamina, piperazina y trometamina. La sal puede aislarse concentrando a sequedad o mediante la adición de un no disolvente. En muchos casos, las sales se preparan preferiblemente mezclando una solución del ácido con una solución de una sal diferente del catión (etilhexanoato sódico o potásico, oleato magnésico), empleando un disolvente (p. ej. acetato de etilo) en el cual se desea que precipite la sal catiónica, o se puede aislar de otro modo por concentración y/o adición de un no disolvente. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente haciendo reaccionar las formas básicas con el ácido adecuado. Cuando es la sal de un ácido monobásico (p. ej. clorhidrato, bro hidrato, p-toluenosulfonato, acetato), la forma hidrogenada de un ácido dibasico (p. ej. hidrógeno sulfato, succinato) o la forma dihidrogenada de un ácido tribásico (p. ej. dihidrógeno sulfato, citrato) ee emplea al enoe un equivalente molar, y normalmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se deeeen sales tales como sulfato, hemisuccmato, hidrogenofosfato o fosfato, se usarán por lo general los equivalentes químicos adecuadoe y exactos de ácido. La base libre y el ácido se combinan normalmente en un dieolvente común en el cual ee desea que precipite la sal, o se pueden aislar de otro modo mediante concentración y/o adición de un no disolvente. Los profármacos de aminoácidos de esta invención se preparan fácilmente por reacción de copulación de péptidos convencionales, copulando un grupo amino o carboxilo libre del compuesto de fórmula I con un aminoácido o cadena polipeptídico, por ejemplo, dipéptido. La reacción de copulación se lleva a cabo por lo general a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Normalmente están presentes reactivos de copulación adecuados, tales como diciclohexilcarbodumida con hidroxibenzotpazol (HBT), N-3-d?rnet?lam?noprop?l-N'-et?icarbod??rn?da con HBT, ?-etox?-l-etox?carbon?l-l,2-d?h? droquinolma, carbonil dumidazol con HBT o cianuro de dietilfosforilo. La reacción se lleva a cabo por lo general en un disolvente inerte tal como acetonitplo, cloruro de metileno, cloroformo, dimetiiformamida, dioxano, tetrahidrofurano, di etoxietano o agua, o una mezcla de dos o más de tales disolventes. Los profármacos éster, carbonato o carbamato de esta invención se preparan fácilmente por reacción de un grupo hidroxilo o arnino libre del compuesto de fórmula r con una molécula que contiene un carbonilo activado tal como cloruro de acetilo o cloroformiato de etilo. La reacción se puede llevar a cabo pura o en presencia de un disolvente inerte de reacción tal como cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C. También puede hacerse reaccionar alcoholes con cloruro de cianógeno en presencia de un ácido de Lewis para formar carbamatos. Los profármacos en los que la amina secundaria y su grupo ß-hidroxi, tomados conjuntamente, forman un grupo de fórmula se forman por procedimientos análogos a los descritos en la patente de los Estados Unidos 4.593.023, la solicitud de patente europea 170.135A, publicada el 21 de julio de 1984 y la patente de los estados unidos 4.607 033. Cuando se traten cualquiera de los desórdenes, trastornoe y/o enfermedadee descritas anteriormente en la presente, se obtendrán por lo general resultados satisfactorios cuando los compuestoe de fórmula (I), profármacos o salee farmacéuticamente aceptablee de loe mismos (en lo suceeivo denominados también "ingredientee o compuestos activos") se administren a mamíferos, incluyendo al hombre, o aves, bien por la vía oral o parenteral. La administración por vía oral se prefiere, siendo más conveniente evitando el posible dolor e irritación de la inyección. Sin embargo, en circunstancias en las que el paciente no pueda tragar la medicación, o esté disminuida la absorción después de la administración oral, ya sea por enfermedad u otra anormalidad, es esencial que el fármaco se administre por vía parenteral. Por cualquier ruta, la dosificación varía en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peeo corporal por día, administradoe en una doeis única o en doeie divididas. Sin embargo, la dosificación óptima para un paciente individual en tratamiento se determinará por el médico responeable del tratamiento, ad inietrándose en general dosis menores inicialmente y realizando incrementos posteriormente para determinar la doeie rnáe adecuada. Esto variará en función del compueeto particular empleado y del paciente que se esté tratando. Los compuestos de la presente invención se usan en combinación con ?n vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Loe vehículoe farmacéuticamente aceptablee incluyen cargae o diluyentes sólidoe inertes y soluciones acuosae u orgánicae eetérilee. El compueeto activo eetará preeente en dichae composiciones farmacéuticas en cantidad suficiente para que proporcione la cantidad de dosificación deseada en el intervalo anteriormente descrito. De este modo, para administración oral, se pueden combinar los compuestos con un vehículo o diluyente sólido o líquido adecuado formando cápsulae, comprimidoe, polvoe, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. Las co posicionee farmacéuticas pueden, si ee desea, contener componentes adicionales talee corno agentes aromatizantes, edulcorantes, excipientes y similares. Los comprimidos, pastillae, cápsulas y eimilaree también pueden contener un ligante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como foefato dicálcico; ?n agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal co o sacaroea, lactosa o sacarina. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener además de los materiales anteriores, un vehículo líquido tal co o un aceite graso. Diversoe materialee diferentee pueden eetar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa co o agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja. Estoe compuestos activos también se pueden administrar parenteralmente, por ejemplo, por via intramuscular, intravenosa o subcutánea. Para administración parenteral, los compuestos activos se pueden combinar con medios acuosos u orgánicos estérilee formando eolucionee o suspeneionee inyectablee. Lae eolucionee o suspeneionee de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en aceite de sésamo o de cacahuate, etanol, agua, polialcohol (p. ej. glicerol, propilén glicol y polietilén glicol líquido), mezclas adecuadas de los rniemoe, aceites vegetales, N-metü glucamina, polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos en aceites, así como soluciones acuosas de sales farmacéuticamente aceptables solubles en agua de loe compuestoe. En condicionee normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contendrán un conservante que evite el crecimiento de microorganismos. Las soluciones inyectables preparadas de esta forrna se pueden administrar por vía intravenoea, intraperitoneal, eubcutánea o initramuecular, eiendo la forma de adminietración intram?ecular la vía preferida en el hombre. Lae formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos eetériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersionee inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en ?n grado tal que pueda inyectarse fácilmente. Eeta debe eer estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de los microorganismoe talee como bacteriae y hongos. La doeificación eficaz de ingrediente activo empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, el trastorno que se trate y la gravedad del trastorno que se trate. Como consecuencia de su acción para reducir la grasa corporal (lipolisis), los compuestos activos poseen utilidad para aumentar la deposición de carne magra y/o mejorar la relación de carne magra o graea en anirnalee, en eepecial animales ungulados tales como cerdos, terneros, corderos y cabras y aves de corral. Los compuestoe de fórmula I pueden uearee adicionalrnente para el tratamiento de animales de compañía domésticos obesos, por ejemplo animales de compañía tales como perros y gatos. La administración de un compuesto de fórmula I puede efectuarse por vía oral o parenteral. Se administra una cantidad de un compuesto de fórmula I de forma que se reciba una dosis eficaz, por lo general una dosis diaria que, cuando se administra oralmente a un animal normalmente varia de 0,01 a 20 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal. Convenientemente, la medicación puede llevarse al agua de bebida de forma que se ingiere la dosificación terapéutica con el suministro de agua diario. El agente puede dosificarse directamente en el agua de bebida, preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua) . De forma conveniente, el ingrediente activo también se puede añadir directamente en el alimento, como tal, o en forma de un suplemento alimenticio animal, también denominado mezcla previa o concentrado. Una mezcla previa o concentrado del agente terapéutico en un vehículo se emplea más corrientemente para la inclusión del agente en el alimento. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de semilla de soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca de maiz, harina de maíz, melazas, urea, harina de huesos y mezclas minerales tales co o las empleadas habitualmente en los alimentos para aves. Un vehículo particularmente eficaz es el propio alimento animal; es decir, una pequeña porción de dicho alimento. El vehículo promueve una distribución uniforme de los ingredientes activos en el alimento final en el que se mezcla el suplemento. Es importante que el compuesto se mezcle de rnodo homogéneo en el suplemento y, por consiguiente en el alimento. En este sentido, el agente puede disperearse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado tal como aceite de semilla de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y eimilaree, o en un disolvente orgánico volátil y seguidamente ee mezcle con el vehículo. Se apreciará que lae proporcionee de material activo en el concentrado pueden variar ya que la cantidad de agente en el alimento final puede ajustarse mezclando la proporción adecuada de suplemento con el alimento para obtener un nivel deseado de agente terapéutico. Los concentrados de alta potencia se pueden mezclar por el fabricante del alimento con vehículos proteicos tales como harina de aceite de semilla de soja y otrae harinas, como las descritas anteriormente, para producir suplementoe concentradoe que sean adecuados para la alimentación directa a animales. En tales casos, se permite que los animales consuman la dieta habitual. Como alternativa, tales suplementos concentrados se pueden añadir directamente al alimento produciendo ?n alimento final, equilibrado desde el punto de vista nutricional que contiene un nivel terapéuticamente eficaz de un compueeto conforme a la invención. Las mezclas se mezclan homogéneamente por procedimientos convencionales tales como mezclador de doble carcasa, para asegurar su homogeneidad. Si se usa el suplemento como ?n aderezo superficial para el alimento, esto igualmente ayuda a asegurar una distribución uniforme del material activo en la superficie del alimento aderezado. El agua de bebida y alimentos eficaces para aumentarla deposición de carne magra y para mejorar la relación de carne magra o grasa se preparan por lo general mezclando ?n compuesto de la invención con una cantidad suficiente de alimento animal para proporcionar de aproximadamente 10~3 a 500 ppm de compuesto en el alimento o agua. Los alimentos para cerdos, terneros, corderos y cabras medicados preferidos contienen preferiblemente de l a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de alimento, siendo normalmente la cantidad óptima para estos animales de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de alimento. Los alimentos para aves de corral y animales domésticos preferidos normalmente contienen de aproximadamente 1 a 400 gramos y preferiblemente de 10 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de alimento. Para la administración parenteral en animales, los cornpuestoe activos se pueden preparar en forrna de pasta o de granulo y administraree como implante, normalmente bajo la piel de la cabeza u oído del animal cuya depoeición de carne magra y mejora de la relación de carne magra a grasa se pretenda. En general la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de los compuestos activos de la presente invención para proporcionar al animal de 0,01 a 20 mg/kg de peeo corporal/día de ingrediente activo. La doeie preferida para avee de corral, cerdos, terneros, corderos, cabras y animales domésticos varía en el intervalo de 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal por día de ingrediente activo. Las formulaciones en pasta se pueden preparar dispereando el compueeto activo en un aceite farrnacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similar. Los aglomerados que contienen una cantidad eficaz de compuesto activo de la presente invención se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con un diluyente tal corao Carbowax, cera de carnauba y similares, y un lubricante, tal como estearato de magnesio o de calcio para mejorar el proceso de preparación de los granulos. Se reconoce por supuesto que puede administrarse rnás de un a un animal para conseguir el nivel de dosificación deseado que proporcione el aumento en la deposición de carne magra y la mejora de la relación de carne magra a grasa deseada. Además, se ha encontrado que los implantes también se pueden realizar periódicamente durante el período de tratamiento del animal para mantener el nivel de fármaco adecuado en el cuerpo del animal. La preeente invención tiene varias características veterinarias ventajosas. Para el propietario o veterinario de un animal doméstico que desee aumentar la calidad magra y eliminar la grasa no deseada de los animales domésticoe, la presente invención proporciona el medio mediante el. cual esto puede llevarse a cabo. Para el avicultor y los criadores de cerdos, usando el procedimiento de la presente invención producirán animales más magros que suponen mayores precios en la industria cárnica. Los compuestos de esta invención se pueden ensayar para determinar su actividad hipoglucé ica conforme al siguiente procedimiento y como ayuda para determinar las dosificaciones cuando se comparan con otros compuestos y patrones. Se alojan ratones de cinco a ocho semanas de edad C57 BL/6J-ob/ob (obtenidos de Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) en grupos de cinco por jaula bajo las prácticas convencionales de cuidado de animales. Después de un período de una semana de aclimatación, se pesan los animales y se extraen 25 microlitros de sangre por punción ocular antes de cualquier tratamiento. La muestra sanguínea se diluye inmediatamente 1:5 con solución salina que contiene heparina sódica al 2% y se mantiene en hielo para el análisie de glucoea. Se reagrupan entonces los animales en grupos de cinco por jaula, de forrna que los valores medios de glucosa de los grupoe eean similares, se dosifican durante cinco días con compuesto de ensayo (0,01-20 mg/kg), un control positivo tal como englitazona o ciglitazona (50 mg/kg, oralmente), (patente de los Estados Unidos 4.467.902; Sohda, et al., Chem. Pharm. Bull. vol, 32 páginas 4460-4465, 1984)) o vehículo. Todos los compuestos se administran mediante alimentación por sonda esofágica en un vehículo compuesto por metil celulosa al 0,25% peso/volumen. El día 5, ee pesan de nuevo los animales y se sangran (por via ocular) para determinar los niveles de glucosa sanguínea. Las muestrae recién extraídae ee centrifugan durante dos minutos a 10.000 x g a temperatura ambiente. Se analiza el nivel de glucosa en el sobrenadante, por ejemplo, con el ABA 200 Bichromatic Analyzer™ (una marca registrada de Laboratorios Abbott, Diagnostics División, 820 Miseion Street, So. Pasadena, CA 91030), usando el sistema reactivo UV para glucosa A-gentt« (procedimiento de hexocinasa) (una modificación del procedimiento de Richterrich y Dauwalder, Schweizerische Medizinische Uochenechrift, 101 , 860 (1971)) ueando patrones a , 60 y 100 mg/dl. Se calcula entoncee la glucosa en plasma por la ecuación: Glucosa en plasma (mg/dl )= valor de la muestra x 5 x 1,67 =8,35 x valor de la muestra en la que 5 es el factor de dilución y 1,67 es el ajuste de hernatocrito en plasma (suponiendo que el hematocrito es el 40%) . Los animales dosificados con vehículo mantienen prácticamente inalterados los niveles de glucosa hipergiucémica (p. ej. 250 mg/dl), mientras que los animales de control positivo han disminuido los niveles de glucosa (p. ej. 130 mg/dl). La actividad reductora de glucosa de los compuestos de ensayo se expresa en términos de % de normalización de glucosa. Por ejemplo, un nivel de glucosa que sea el mismo que el control positivo se expresa como el 100%. La selectividad de ?n compuesto por los receptores ß3 sobre los receptores 0? y ßi se puede determinar usando los siguientes procedimientos. La selectividad in vitro se puede determinar midiendo la acumulación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) en células de ovario de hámster chino. Las células de ovario de hámster chino transfectadas especialmente con el gen del receptor ßi , ß2 o £3 humano se reproducen hasta confluencia en medio F12 de Ham (Gibco BRL, Life Technologies, Inc. Grand Ieland, N.Y.) que contiene suero bovino fetal al 10%, Geneticina 500 mg/ml, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 mg/ml y fungizona 250 mg/ml conforme al procedimiento descrito en el Catálogo de Líneas de Células e Hibridomas de la flmercian Type Culture Collection, 17" Ed., 1992, página 36, ATCC CCL 61 CHO-Kl. Los compuestoe se preparan como soluciones madre 10 rnM en DMSO (DMSO al 0,1%, concentración final) diluidas en medio F12 de Ham y añadidas a las células a IQ-IO-IQ-IS ri junto con ísob?tilmetilxantma 10-3 M para inhibir la actividad de fosfodiesteraea. Los medios y células se incuban entonces durante 5 minutos a 37°C. Al finalizar este período, se aspiran los medios y se lisan las células en HCl 0,01 N. El contenido celular de cAMP se puede determinar entonces por inmunoensayo radiológico (RÍA) usando un estuche de New England Nuclear (Burlington, MA). Existe una correlación directa entre el contenido celular de cAMP y la actividad agonista del receptor ßl , ß2 o ß3. Se incluye el agonista adrenérgico no selectivo, norepinefpna, como control positivo a 10-5 M. Los datos se expresan como el número de veces de aumento sobre el valor basal . La eficacia ín vitro puede determinarse por medida del consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria sobre ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Uilmington, MA). Se puede medir el consumo total de oxígeno del animal usando un calorímetro indirecto en circuito abierto (Oxymax™, qe Columbus Instruments, Columbus, Ohio). Los sensores de gas del Oxymax™ se calibran con nitrógeno gaseoso ( 2) y mezcla gaseosa (dióxido de carbono al 0,5% (CO2), oxígeno al 20,5% (O2), 2 al 79%; (Abco Industrial Supplies, Uaterford, CT) antes de cada experimento. Se colocan las ratas (macho, Sprague Dawley, 300-380 g de peso corporal) en las cámaras cerradas (43x43x10 cm) del calorímetro y se colocan las cámaras en los monitores de actividad. El caudal de aire a través de las cámaras se ajusta a 1,6-1,7 1/min. El programa del calorímetro Oxymax™ calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) en base al caudal de aire que atraviesa las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno en loe orificioe de entrada y de salida. Los monitores de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja separados 2,54 cm entre sí en cada eje; la actividad ambulatoria se registra cuando dos haces consecutivoe se rompen (no se registran interrupciones repetidas del mismo haz) y los resultados se registran como recuento. El consumo de oxigeno basal y la actividad ambulatoria se pueden medir cada 10 minutos durante 2,5 a 3 horas. Al finalizar el período basal, se abren las cámaras y se administra mediante sonda nasogástrica el compueeto de ensayo (0,01 a 20 mg/kg, preparado en agua u otro vehículo adecuado) o un volumen equivalente de vehículo. El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria se pueden medir cada 10 minutos durante otras tres horas más después de la dosificación. Se puede calcular el cambio porcentual en el consumo de oxígeno promediando los valores despuée de la doeificación durante 2,5 horae y dividiendo por el coneumo de oxígeno basal (media de los valores previos a la dosificación salvo la primera hora). Los valores de consumo de oxígeno obtenidos durante los períodos en los que la actividad ambulatoria supere el recuento de 100 se excluyen del cálculo. De este modo, los valores representan el cambio porcentual en el consumo de oxígeno en reposo.

La selectividad in vitro por loe receptores adrenérgicos ßi y ß2 ee puede determinar por medidas de la frecuencia cardíaca, tensión arterial y concentración de potasio en plasma inducida sobre ratas caracterizadas conscientes (macho, Sprague Dawley, 300-380 g de peso corporal). Para implantar los catéteres, las ratas se anestesiaron con pentobarbital (50-60 mg/kg, i.p.) y se can?ló la arteria carótida izquierda con un tubo flexible de PESO. Se hizo avanzar el catéter de forrna subcutánea, se sacó por la parte trasera del cuello, rellenó con una eolución de polivinilpirrolidona en solución salina heparinizada, se cerró a la llama y se envolvió con cinta. Los experimentos se realizan 7 días después de la cirugía. El día del experimento, se elimina la cinta de los catéteres y se infunden con eolución ealina. Deepués de al menos 30 minutos, se miden loe valores básales de frecuencia cardíaca y tensión arterial uniendo el catéter a un transductor de presión, registrándose los resultados en un polígrafo Grass Modelo 7 (Gras Medical Instrumente, Quincy, MA) y ee obtiene una muestra de sangre basal (0,5 ml) del catéter arterial. Después de obtener los valores b sales, se administra el compuesto de ensayo o vehículo mediante sonda esofágica, y se toman medidas de frecuencia cardíaca (medida de la actividad ßi ) y tensión arterial (medida de la actividad ß2 ) a los 15, 30, 45 y 60 minutos y se obtienen muestras de sangre para determinar el potasio (ß2) a loe 30 y 60 minutos. Se puede eneayar isoprotenol, un ß-agonista no selectivo como control positivo en dosie que varían de 0,001 a 1 mg/kg (inyectadae s.c. en vehículo con solución salina). El potasio en plasma se determina por espectrofotometría de llama. Para determinar los cambios, se restan los valores basalee de la media de los valores después de la dosificación. Los compuestoe de fórmula I también tienen el efecto de reducir la motilidad intestinal y así son de utilidad corno adyuvantes en el tratamiento de diversos trastornos gastrointeetinales tales como síndrome del intestino irritable, úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis, (incluyendo la inducida por H. pylori), úlceras intestinales (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis) y úlceras gastrointeetinales. Se ha sugerido que la motilidad de la contracción del músculo liso no esfintérico está inducida por la actividad en los receptores ß3 -adrenérgicos. La disponibilidad de agonistae ß3 específicos, con poca actividad en los receptores ßi y ß2 ayudará a controlar farmacológicamente la motilidad intestinal sin efectos cardiovasculares concurrentes. La actividad in vitro de los compuestos de fórmula I para el tratamiento o prevención de trastornos de la modalidad intestinal se puede determinar conforme a los siguientes procedimientos. Se dosifican ratas Sprague Dawley derivadas (CD) macho mantenidas en ayuno dieciocho horas (175-225 g) con 0,01-20 mg/kg por vía oral, de compuesto o vehículo (agua destilada). Treinta minutos después de la administración del compuesto, se dosifican oralmente lae ratas con 0,25 ml de una eolución de cromato sódico en solución salina al 0,9% que contiene aproximadamente 20.000 cpm (cuentas por minuto) de sicr (actividad específica de 350 mCi/mg Cr). Veinte minutos después, se sacrifican las ratas, se ligan las zonas de unión gastroesofágica, pilórica e ileocecal y se extirpan los estómagos e intestinos delgados. Los intestinos delgados se dividen entonces en dos partes iguales y se determina la radioactividad con un contador gamma en el estómago y cada una de las partes del intestino. La velocidad de vaciado gástrico se puede determinar para cada rata comparando la cantidad de radioactividad en el intestino respecto al total del intestino más el estómago. Además, se usa entonces el centro geométrico de la distribución del marcador radiactivo como medida de la velocidad de tránsito total del estómago e intestino. El centro geométrico se calcula sumando los productos de la fracciones de sicr en cada segmento por el número de segmentos: centro geométrico = S (( racción de sicr por segmento) x (número de segmentos)). Para estos cálculos, puede considerarse el estómago como segmento 0 y los diez segmentos del intestino como los números 1 a 10. De este modo, un centro geométrico de 0,0 indicaría que toda la carga de ic ha permanecido en el estómago. Pueden agruparse datos de dos experimentos, y se pueden realizar los cálculos estadísticos usando una prueba de comparación múltiple de Dunnett.

Como alternativa, pueden anesteeiaree con metoxi flurano, en grupos de 8, ratas Sprague-Dawley (CD) macho (175-225 gramos) sometidas a ayuno durante la noche. Se realiza entonces una pequeña incisión abdominal y se liga el píloro. Inmediatamente después de la ligadura, se inyecta una solución del compuesto de ensayo o vehículo (agua destilada) en el duodeno proximal. Las dosis de compuesto usadas variarán de 0,01 a 20 mg/kg. Las incisiones se pueden cerrar y se deja a las ratas recuperarse de la anestesia. Dos horas después de la ligadura se sacrifican las ratas y se recogen los jugos gástricos y aclaran por centrifugación. Se puede determinar el volumen total de secreción en peso y determinarse la acidez por valoración a pH 7,0 con NaOH 0,1 N usando un valorador automático (Radiometer TTT85). Se agrupan entonces los datos de dos experimentos. En cada experimento, puede incluirse como control positivo un grupo de ratas tratadas con 10 mg/kg de cimetidina, el antagonista del receptor H2 de las histamina, que inhibe la secreción. Las evaluaciones estadísticas pueden realizarse usando una prueba t de Student. La actividad in vitro para la relajación del íleon contraído de íleon de cobayos aislado se puede determinar conforme al siguiente procedimiento. Se colocan en baños de tejidos que contienen solución salina fisiológica de Tyrode a aproximadamente 30°C segmentos recién aislados de íleon de cobayo (aproximadamente de 1,5 cm de longitud) y se airean continuamente con 02 C02 C95%:5%). Los tejidos se equilibran entoncee durante 60-90 minutos bajo una tensión de 4,0 g a fin de obtener condiciones b sales estables. Se añade entonces histamina a loe baños de forma acumulativa en concentraciones que varían de 1 nM a 10 mM. La tensión máxima generada después de cada adición de histamina se registra en un Graee Physiograph (Grass Medical Instruments, Ouincy, MR). Se lavan entonces los tejidos con varios cambios de la solución de Tyrode, pudiéndose ajustar la tensión basal de nuevo a 4,0 gramos, y se obtienen de nuevo condiciones basalee estables. Cada tejido se puede exponer entonces a una concentración única de un compuesto {oscilando de 1 nM a 10 mM) o vehículo y después de un período de equilibrio de 30 minutos, la histamina responde y se puede repetir la curva. Los resultados de los diversos experimentos se normalizan (0-100%) a la respuesta máxima de los tejidos de control y se representan como tensión máxima porcentual frente al logaritmo de la concentración de histamina en ausencia y presencia de compuesto. La actividad in vivo de los compuestos de fórmula I para proteger frente a úlceras gástricas se puede determinar conforme al siguiente procedimiento. Se priva de comida (aunque no de agua) durante 24 horas a ratas hembra Sprague Dawley (Charles River, Uilmington, MA) que pesan de 70-120 g. Se les deja entonces alimentarse durante 90 minutos. Se administra seguidamente una doeie única de agonista del receptor ß-adrenérgico por vía oral (1 ml/100 g). Se inyectó entonces indometacina por vía subcutánea (adquirida de Sigma Chemical Co. St. Louis, MO) (60 mg/kg, 1 ml/100 g de peso corporal). Las ratas de control recibieron la inyección subcutánea de indometacina y administración oral de vehículo (metil celulosa al 0,5% en agua destilada) para el agonista del receptor ß-adrenérgico. Se dejó entonces a los animales acceso continuo a comida, aunque se retiró el agua. Se sacrificaron los animales por dislocación cervical 6 horas después de la dosificación de indometacina. Se extirparon los eetómagos, se abrieron a lo largo de la curvatura mayor y se lavaron en solución salina al 0,9%. Se llevó a cabo una valoración de la lesión gástrica por un observador que no conocía la pauta de dosificación, Se colocó una rejilla de plástico transparente dividida en secciones de 1 mm2 sobre el antro y se valoró el área de la lesión macroscópica como área total de lesiones visibles en mro* . Se expresó entonces este valor como porcentaje de área antral total. Los compuestos de fórmula I se pueden valorar para la actividad antidepresiva in vivo conforme al siguiente procedimiento. Se pueden obtener ratones CD1 macho que pesan de 20 a g y ratas Sprague-Dawley que pesan de 200 a 250 g de Charles River (Uilmington, Mft). Los compuestos de fórmula I se disuelven en agua. Se pueden administrar los compuestos a los ratones en un volumen de lOml/kg y a las ratas en un volumen de 2 ml/kg. Los animales de control reciben vehículo. Los resultados del ensayo positivos para los siguientes parámetros indican actividad antidepresiva. I. Antagonismo e la hipotermia inducida por rese oi a: Se administra reserpina a ratones (2.5 mg/kg i.p. disuelta en ácido cítrico al 1%). Se puede rnedir su temperatura rectal 3,5 horas después. Los ratones se pueden dividir entoncee en grupoe diferentee a fin de obtener la misma temperatura rectal media en cada grupo. Media hora después (es decir, 4 horas despuée de la reserpina) se administra a los ratones el vehículo o compuesto. La temperatura rectal puede medirse de nuevo 90 minutos después (es decir, 5 horas y 30 minutos después de la inyección de reserpina) (Bourin et al. The Valué of the Reseroine Test in Psvchooharmacologv. Arzneirn. Forsch. 21J 1173, (1983)). II. Antagonismo de la Hipotermia inducida ñor apornorfina; Media hora después, se colocan los ratones en jaulas individuales y se registra su temperatura rectal. Los animales se distribuirán a fin de obtener la misma temperatura rectal en cada grupo. Puede administrarse apomorfina (16 mg/kg, s.c.) 30 minutos despuée del compueeto o su vehículo. La temperatura rectal se mide de nuevo 30 minutos después del tratamiento con apomorfina (Puech et al.. Anta onism Hvpothermia And Behavioral Response 12 fl QfflQrP ine; ? Simóle. Rapid and Discrirninating Test, £o? Screening Antidepressants and Neuroleo ics. Psychopharmacology 25., B4, (1981)).

III. Efecto sobre la conducta de impotencia aprendida: Este ensayo se lleva a cabo básicamente como se describe por Giral et al. , Reversal of Helnless Behavior Biol. Psychiat. 21, 237 (1988). Se euministran choques eléctricos en los pies a ratas Sprague-Dawley albinas macho colocadas en cámaras (20 x 10 x 10 c ) con paredes de Plexiglass* y tapas. El suelo está realizado en rejilla de acero inoxidable (1,5 cm de malla). Se suministra un choque de corriente constante como 60 choques ineludibles administrados al azar (15 segundos de duración, 0,8 mA, cada 60 + 15 segundos) al suelo de rejilla. Las ratas de control se colocan entonces en cámaras idénticas durante 1 hora pero no se les suministra el choque. Todos los ensayoe de preacondicionamiento se llevan a cabo el día 1 entre lae 9 y las 11 de la mañana. Se inicia el entrenamiento de evitación 48 horas (día 3) después del choque ineludible en cajas de tránsito de doble entrada (60 x 21 x 30 cm) con paredes de Plexiglase* y un suelo compuesto por barras de acero inoxidable separadas 1 cm a fin de evaluar la dificultad para escapar. Cada caja de tránsito se divide en cuatro cámaras de igual tamaño por un tabique de acero inoxidable, proporcionando acceso al compartimento adyacente una puerta con un espacio de 7 7 cm. Lae sesiones en la caja de tránsito se llevan a cabo durante 3 días consecutivoe (días 3, 4 y 5). Los animales se colocan individualmente en la caja de tránsito y se deja que se habitúen al entorno durante 5 minutos (únicamente durante la primera sesión) y seguidamente se someten a 30 ensayos. El intervalo entre ensayos será de 30 segundos. Durante los tres p «rimeros eeg?ndoe de cada ensayo aparece una señal luminosa usada como estímulo condicionado. El cruzar la puerta hacia el otro compartimento de la caja durante este período de "único estímulo condicionado" (denominado como respuesta de evitación) permite a la rata evitar los choques. Un período con estímulo condicionado rnás choque eléctrico en los pies (0,8 mA) puede exietir si no se produce respuesta de evitación. El cruzar la puerta hacia otro compartimento durante este estímulo condicionado rnás el período de choques se denomina respueeta de eecape. La a?eencia de respuesta de escape durante el estímulo condicionado de 3 segundos de duración más el choque se considerará como incapacidad para escapar. Las ratas (n-10 por grupo) se tratarán al azar conforme a uno de los siguientes protocolos: la muestra de control, que no recibe choque y se le administra vehículo; anirnalee experimentalee con choque ineludible ee tratan con vehículo o cornpueeto. Loe animales se tratarán oralmente durante 5 días consecutivos, es decir, 6 horas después del tratamiento previo de choques del día 1, y a continuación dos veces al día, media dosie por la mañana (30 minutoe antee de la eeeión de la caja de tránsito) y media dosie por la tarde (ealvo en el día 5o). El análieie eetadístico puede realizarse sobre el número medio de falloe para eecapar usando ?n análisis de variancia bilateral (sujetos x sesiones) seguido por una prueba de Dunnett. Los compuestos de fórmula I pueden tener también efecto de relajación bronquial y motilidad ciliar incrementada y por tanto pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios de las vías respiratoriae tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva. La actividad in vitro de los compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios de las vías respiratorias se puede determinar midiendo la relajación del anillo bronquial en cobayos conforme al siguiente procedimiento. Se obtienen anillos bronquiales de cobayos de cobayos tricolor de ambos sexos (250-350 g) anestesiados con uretano (1,25 g/kg, i.p.) y se suspenden bajo una tensión inicial de 2,0 g en solución de Krebs a 37°C gasificada con Os» al 95%:COz al 5%. Desp?ée de aproximadamente 1 hora de equilibrio, se contraen los anillos bronquiales de los cobayos con acetilcolina (10-3 M) y se relajan hasta relajación máxima con teofilina (3 x lo-3 M), dejándose a continuación equilibrar durante otros 60 minutos mientras que se lavan con solución de Krebs cada 15 minutos. Se miden los cambios en la tensión isornétricamente con indicadores de tensión y amplificadores y se muestran en un registrador. La composición de la solución de Krebs es (mM): NaCl 118,0, KCl 5,4, CaCl2 2,5, KH2PO« 1,2, MgSO* 1,2, NaHC03 25,0 y glucosa 11,7.

Para determinar los efectos de los compuestos sobre la tensión en reposo, se obtienen las curvas acumuladas de concentración-respueeta mediante la adición de los compuestoe de eneayo (10~9 a 10"** M) cada 10 a 20 minutoe haeta que ee alcanza una meeeta. Loe efectoe relajantee de loe compuestos se expresan como porcentajes de la relajación máxima inducida por la teofilina (3 x 10"3 M). La actividad i vitro de los compuestos de fórmula I para la enfermedad prostática se pueden determinar conforme a los siguientes procedimientos. Se extirpan rápidamente próstatae ventralee de ratas macho Sprague-Dawley (300-400 g) aneetesiadas con éter dietílico y se colocan en solución de Krebs oxigenada. Mientras se mantienen a temperatura ambiente en este tampón, se eliminan las grasae adherentes y los tejidos conectivos. Las próstatae se suspenden entonces en baños de órganos de 10 ml que contienen solución de Krebs calentada a 37°C y aireada con una mezcla de 95% de 0a y 5% de C0a- La composición de la solución de Krebs es NaCl 118,4 mM, KCl 4,7 mM, MgSO 1,2 mM, CaCla 2,5 mM, dextrosa 11,1 mM, NaHCOa 25,0 mM y KHaP0 1,2 raM disuelta en agua destilada y desmineralizada. Los tejidoe ee unen a transductores de fuerza isométricos y se registra la contracción isométrica bajo una tensión de carga de 0,5 g. Se llega al equilibrio durante 1 ó 2 horas antes de la adición de los compuestoe de ensayo. Las contracciones submáximas se determinan en primer lugar por concentraciones repetidas de fenilefrina 1 x 10"* M hasta que se obtienen respuestas constantee. Loe experimentoe tratados con compuestos de control y de ensayo ee realizan en diferentes preparaciones. Se determina una curva de concentración-reepueeta a concentraciones acumuladas de fenilefrina o acetilcolina (lO-** a lO-* M) . Para los compuestos de ensayo, se determina una curva de concentración-respuesta para fenilefrina o acetilcolina en presencia de los compuestos. La actividad in vitro de los compuestoe de fórmula I también se puede determinar para la eficacia específica en próstata humana como sigue. Se obtienen muestras de tejido prostático de pacientes con BPH (hipertrofia prostática benigna) sintomática que ee someten a proetatectomía abierta. Se corta el tejido prostático humano aislado en cinco a ocho tiras (3 m de ancho, 3 mm de espesor y 15 mm de longitud en cada tira). Las tiras se colocan verticalmente en baños de órganos que contienen 20 ml de solución de Krebs-Henseleit de la siguiente composición (mM): NaCl 112, KCl 5.9, MgCla 1,2, CaCla 2, NaHCOa 25, NaHPO* 1,2 y glucosa 11,5. Se mantiene el medio a 37°C y a pH 7,4 y se equilibra con una mezcla gaseosa compuesta por el 95% de 0a y el 5% de C0a. Se aplica una tensión de reposo de 0,5 g y se registran las respuestas isométricamente por medio de un transductor de fuerza-desplazamiento. Se equilibran las preparaciones durante 90 minutos antes de iniciar los experimentos.

Se determinan las curvas de concentración-respueeta para fenilefrina o acetilcolina (10-s> a 10- M) añadiendo el comp?eeto directamente al medio del baño de forma acumulada. Para los compuestos de ensayo, se incuban las tiras de próstata en presencia de compuesto (1 ó 10 µM) durante 30 minutos antes y seguidamente se añaden fenilefrina o acetilcolina al medio de la forma acumulada para obtener la curva de concentración-respuesta en presencia del compuesto. Los compuestoe de fórmula I dieminuyen loe niveles de triglicéridos y los nivelee de coleeterol y aumentan loe nivelee de lipoproteínas de alta densidad y por lo tanto son de utilidad para combatir trastornos médicos en los que sea beneficiosa dicha disminución (y elevación). De este modo, los compuestos de fórmula I se pueden usar en el tratamiento de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y trastornoe por bajoe niveles de HDL {lipoproteínas de alta densidad), además del tratamiento de enfermedad ateroesclerótica tal como arterias coronarias, cerebrovasculares y periféricas, enfermedad cardiovascular y trastornos relacionados. Los comp?eetoe se pueden combinar también con otros ingredientes activos conocidos para el uso en el tratamiento de ateroescleroeie y trastornos relacionados, por ejemplo fibratos talee como clofibrato, benzafibrato y gemfibrozil; inhibidores de la biosínteeis de colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo lovastatina, sirnvaetatina y pravaetatina; inhibidores de la absorción de colesterol, por ejemplo, beta-sitosterol y acil CoA; inhibidores de la colesterol aciltransferaea, por ejemplo melinamida; resinas de intercambio aniónico por ejemplo colestiramina, colestipol o derivadoe de dialquilaminoalquilo de ?n dextrano reticulado; alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una de eue sales; vitamina E y tiromiméticos. La actividad de los compuestos de fórmula I para la dislipidemia ee pueden determinar conforme al siguiente procedimiento. Ratones C57BL/6J ob/ob (macho, 30-40 g de peso corporal, Jackson Lab, Bar Harbor, ME), alojados en grupos de 5 por jaula en una habitación con el entorno controlado, se pueden dosificar una vez al día durante 3 eemanas con compueeto (0,01 a 20 mg/kg, n=15 por grupo) o vehículo (eolución salina) mediante alimentación por sonda esofágica. El peso corporal de cada ratón se puede medir diariamente y la ingesta de alimento por jaula se determina pesando la cantidad de alimento que queda en el comedero. Al finalizar el estudio, 24 horas después de la dosis final del compuesto, se pueden sacrificar los ratones por decapitación y recogerse la sangre. Las concentraciones de glucosa en plasma, ácidos grasos libres y triglicéridos se pueden determinar con el VP Super System Autoanalyzer (Abbott, Irving, TX). La actividad de los compuestoe de fórmula I para dieminuir la graea corporal se puede determinar conforme al siguiente procedimiento. Ratones C57BL/6ZJ ob/ob (macho, 30-40 g de peso corporal, Jackson Lab, Bar Harbor, ME) se alojan en grupos de 5 por jaula en una habitación con el entorno controlado con alimento (comida para roedores granulada) y agua disponible ad libitum. Los compuestos o vehículo (agua) pueden dosificarse una vez al día durante 3 semanae (0,01 a 20 mg/kg, n=15 por grupo) mediante alimentación por eonda esofágica. El peso corporal de cada ratón puede medirse cada día y la ingesta de alimento por jaula determinarse pesando la cantidad de comida que queda en el comedero. Al finalizar el estudio, 24 horas después de administrar la dosis final de compuesto, se peean loe ratonee y se sacrifican por dislocación cervical. Se extirpan las almohadillas grasas del epididimo de cada ratón y se pesan. Se determina la relación de grasa frente al peso corporal para cada ratón usando los pesos corporales absolutoe y loe pesos de las almohadillas grasas. Una reducción en el peso de la almohadilla grasa indica una reducción de la grasa corporal total. La presente invención ee ilustra por los siguientes Ejemplos. Sin embargo, ee entenderá que la invención no eetá limitada a loe detalles específicos de estos ejemplos.

EJEMPLO 1 Ester dimetílico (¡Ql áCÍ«JQ 5-f2-C2- ( 3-cloro-fenil ) - 7 ( R) -hidroxi.-etilaminoH-propill-l .3-dihidroindol- . -dicarhoxí li co A. Alcohol 2-amino-5-bromobencílico (la): Se trató una solución de 12,316 g (0,1 mol) de alcohol 2-aminobencílico en 300 ml de éter seco a aproximadamente 0°C con 40,97 g (0,1 mol) de 2,4,4,6-tetrabromociclohexa-2,5-dienona añadida en porciones con agitación vigorosa. La agitación se prolongó durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0°C, luego se extrajo la mezcla dos veces con HCl diluido. Los extractos ácidos combinados se lavaron con éter y se descartó el éter. La solución acida se hizo básica con NaOH y se extrajo con éter limpio. Los extractos etéreos se lavaron con agua, salmuera, se secaron (NaaS0*) y concentraron para proporcionar 17,86 g (88%) de la, p.f. 107-110°C. XH RMN (CDC13) : d=7,22-7,17 (m, 2H) , 6,57 (d, 1H), 4,61 (s, 2H) , (MS (El): m/z=201,203 (M+ ieópotopoe de .Br) . B. N-(4-bromo-2-hidroximetilfenil)-2.2.2.-trifluoro-acetamida (Ib): Se enfrió a aproximadamente 0°C una solución de 14,09 g (69,7 mmol) de alcohol 2-amino-5-bromobencílico y 13,7 ml (97 mmol) de trietilamina en 240 ml de éter. Se añadió gota a gota una solución de 10,8 ml (76,7 mmol) de anhídrido trifluoroacético en 10 rnl de éter y se agitó entonces la mezcla durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente Q°C. La mezcla se lavó entonces con HaS0 diluido, tres veces con agua, se secó (MgSO*) y concentró proporcionando un aceite que cristalizó añadiendo hexanos y enfriando en hielo. La filtración proporcionó 14,51 g (70% de Ib, p.f. 97-103°C (reblandece a 80°C). H RMN (CDCla): d=10,02 (ancho, 1H) , 8,09 (d, 1H), 7,50 (d de d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,81 (s, 2H) . MS (El) : rn/z=297, 299 (M+, isótopos de Br) .

C. N-(4-hromo-2-bromometilfenil)- .2.2. -trifluoro-acetamida (lc): Se trató con 2,59 ml (27,25 mmol) de tribromuro de fósforo a aproximadamente 25°C una solución d 14,51 g (48,7 mmol) de N-(4-bromo-2-hidroximetilfenil)-2,2,2, -trifl?oro-acetamida en 110 ml de éter y 80 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos a unos 25°C, seguidamente se calentó a reflujo durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción ee vertió en una mezcla de éter y agua helada en ?n embudo de eeparación y se agitó vigoroeamente. Se eepararon lae capas y se lavó dos veces la faee orgánica con agua, luego salmuera, se secó (NaaS0^) y se concentró proporcinando ?n aceite que cristalizó mediante la adición de hexanos. Se filtró el sólido, se lavó con hexanos y se secó proporcionando 18,5 g (93%) de lc, p.f. 133-135°C. H RMN (CDCla): d=8,32 (ancho, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,56 (d de d, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,43 (s, 2H) . D . Es er «J e ílíCP del ácido 5-bromo-l -tri fl uoroacet i l - 1.3-dihidroindol-2.2-dicarboxílico (Id): Se enfrió a aproximadamente 5°C bajo nitrógeno una solución de 9,46 g (26,2 mmol) de N-(4-bromo-2-bromometilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida y 6,70 ml (39,31 mmol) de bromomalonato de dietilo en 180 ml de THF. Se añadió, con agitación vigorosa, una solución de terc-butóxido potásico (65,5 ml, 65,5 mmol, 1M en THF) en una corriente rápida mediante una jeringa, manteniendo la temperatura interna por debajo de aproximadamente 17°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 10°C, luego se vertió en una mezcla de acetato de etilo y HCl diluido. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, luego con salmuera, se secó (NaaSO_».) y se concentró proporcionando un aceite. Este se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexanos, 4:1) proporcionando 5,79 g (50% de Id como un aceite. H RMN (CDC13): d=7,42-7,36 (m, 3H), 4,29 (q, 4H), 3,75 (ancho s, 2H) , 1,29 (t, 6H). MS (El): m/Z=437, 439 (M+, isótopos de Br) . E. Ester dimetílico del ácido 5-bromo-l .3-dihidroindol-2.2-dicarboxilico (le): Se agitó en 15 nl de metanol seco bajo nitrógeno a aproximadamente 25°C y durante aproximadamente 1,5 horas una solución de 3,14 g (7,17 mmol) de éster dietílico del ácido 5-bromo-l-tri fl?oroacetil-1 , 3-dihidroindol-2 , 2-dicarboxílico y 0,581 g (10,75 mmol) de metóxido sódico. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y luego se añadió a una mezcla de acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua, luego con salmuera, se eecó (NaaS0 ) y concentró haeta un residuo sólido. Este se dieolvió en acetato de etilo caliente y precipitó por la adición de hexanoe, proporcionando 1,424 g (63%) de le, p.f. 113-155°C. ^H RMN (CDCla): d=7,16-7,13 (m, 2H) , 6,58 (d, 1H), 4,95 (ancho, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,64 (s, 2H). MS (El): m/z=313, 315 (M+, isótopos de Br) . F . Ester tiime ílicp ?jsi ácido 5- ( 2-oxopropi i ) -? .3-dihidroindol-2.2-dicarboxílico (lf): Se agitó bajo nitrógeno durante aproximadamente 18 horas a aproximadamente 25°C una mezcla de 0,238 ml (2,16 mmol) de acetato de isopropenilo y 0,55 ml (1,91 mmol) de metóxido de tri-n-butilestaño en 5 ml de tolueno. La mezcla ee trató entoncee con 0,400 g (1 mmol) de éeter dimetílico del ácido 5-bromo-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico, 0,015 g (0,05 mmol) de acetato de paladio y 0,039 g (0,1 mmol) de tri-o-tolilfoefina y se calentó a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó dos vecee con agua, ealmuera, se secó (NaaS0 ) y concentró proporcionando un aceite oscuro. Este se sometió a cromatografía sobre gel de sílice f24:l de diclorometano:acetato de etilo) proporcionando 0,265 g (71%) de lf como un aceite que cristalizó en repoeo, p.f. 90-95°C, ^H RMN (CDCla): d=6,87 (m, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 4,97 (s, 1H), 3,76 ís, 6H), 3,64 (s, 2H), 3,53 (s, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (El): m/z=291 (M+). G. E r dimetílico del ácido 5--T2-C2- ( 3-cloro- fenil ) - 7(R)-h roxi-etilamino3-propil>- . -dihi roi ndol-2. 2 - icarboxílico (lg): Se agitó a aproximadamente 25°C una mezcla de 0,0855 g (0,50 mmol) de (R)-2-amino-l-(3-clorofenil) etanol y 0,146 g (0,50 mmol) de éster dimetílico del ácido 5~(2~ oxopropil)-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico en 3 ml de 1,2-dicloroetano, mientras se añadían triacetoxiborohidruro sódico (0,159 g, 0,75 mmol) y ácido acético (0,043 rnl, 0,75 mmol). La mezcla se agitó a aproximadamente 25°C durante aproximadamente 18 horas, despuée de lo cual se trató la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua. Se añadió HCl diluido para descomponer cualquier resto de especies borohidruro y se agitó la mezcla durante aproximadamente 10 minutos. La faee acuoea ee hizo entonces básica mediante la adición de bicarbonato sódico y se eepararon las capas. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (NaaSO«) y concentró. El reeiduo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (23:2 de diclorometano-metanol) proporcionando 0,080 g (36%) de lg como una espuma. H RMN (CDCla): d=7,39 (rn, 1H) , 7,23 (m, 3H) , 6,83 (m, 2H) , 6,60 (m, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,62 (d, 2H), 3,07-2,84 (m, 4H) , 2,62 (m, 3H) , 1,06 (d, 3H) . MS (NHaCl): rn/z = 447, 449 (M+H+, isótopoe de Cl).

EJEMPLO 2 Ffiter dimetílico del ácido l-bencenosulfonil-5--T2-r2- (3-cloro-fenil)-2(R)-hidroxi-etilamino]-DroDÍ11--l .3-dihidroindol-? .2-dicarox,1,1,Ico A. Ester dirnetílico del ácido 1-bencenosul foni 1-5-bromo-l .3-dihidroindol-2.2-dicarboxílico (2a): Se enfrió a aproximadamente -70°C bajo nitrógeno una eolución de 0,307 g (0,98 mmol) de éster dimetílico del ácido 5-bromo-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico (le) en 5 ml de THF seco y se trató con bis(trimetileilil)amida de litio (LiN(SiMea)a) (1,08 ml , 1,08 mmol, 1 M en THF). La mezcla ee agitó durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente -70°C, luego se agitó durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente -10°C. Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,138 ml, 1,08 mmol) en una porción y se agitó la mezcla durante aproximadamente 2,5 horae a aproximadamente -10°C. La mezcla se vertió entoncee en acetato de etilo y H3PO diluido y se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó (Naa-SO*) y evaporó. Se sometió el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) proporcionando 0,410 g (92%) de 2a corno un aceite incoloro. H RMN (CDCla): d=8,10 (m, 2H), 7,60-7,46 (m, 3H), 7,22-7,16 (m, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 3,88 (s, 6H), 3,77 (s, 2H). MS (El): m/z=453, 455 (M+, isótopos de Br) . B. Ester dimetí 1ÍCP ÚSl ácido 1-bencenosul onil-5- ( 7-oxopropil)-1.3-dihidroindol-2.2-dicarboxílico (2b): Preparado conforme al procedimiento descrito para lf a partir de 0,168 rnl (1,52 mmol) de acetato de isopropenilo, 0,385 ml (1,34 mmol) de metóxido de tri-n-butileetaño, 0,010 g (0,045 mmol) de acetato de paladio, 0,027 g (0,089 mmol) de tri-o-tolisfosfina y 0,405 g (0,891 mmol) de éster dimetílico del ácido 1-bencenosulfonil-5-brorno-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico (2a) en 4,5 nl de tolueno; rendimiento de 2b=0,310 g (81%). XH RMN (CDCla): d=8,12 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 6,97 (d, 1H) , 6,90 (m, 1H), 6,87 (d 1H), 3,88 (s, 6H), 3,77 (s, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 2,11 (e, 3H). MS (El): m/z=431 (M+). C. Eeter dimetilico del ácido l-bencenosulfonil-5--r2-C2- (3-cl oro- fenil) -2 (R)-hidroxi-etilamino3-Dror>i 11-1.3-dihidroindol-2.2-dicarboxílico (2c): Preparado conforme al procedimiento deecrito para lg a partir de 0,123 g (0,72 mmol) de (R)-2-amino-l-(3-clorofenil)etanol, 0,310 g (0,72 mmol) de éeter dimetílico del ácido l-bencenoeulfonil-5-(2-oxopropil)-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico, 0,229 g (1,08 mmol) de triacetoxiborohidruro eódico y 0,062 ml (1,08 mmol) de ácido acético en 4 ml de 1,2-dicloroetano: rendimiento de 2£.=0,158 g (37%). H RMN (CDCla) : d=8,12 (d, 2H) , 7,51 (m, 3H) , 7,32 (rn, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3, 88 (e, 6H), 3,76 (d, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 2,61 (rn, 5H) , 1,01 (d, 3H). MS (NH3C1): m/z=587, 589 (M+ H+ , ieótopoe de Cl).

E3EI1PLP. 3 Ester dimetílico el ácido l-penz.oil-5-f 2-C2-( 3-cloro- fen.,,1 ) - ?(R)-hidroxi-etilamino]-propil>-l .3-dihidroindol~2.2-dic rboxílico fi. E ter «JimetílíCQ del ácido l-penzoil-5-bromo-l .3-di hi ro i ndol-2.2-di c rbox i l i co (3a): Preparado conforme al procedimiento deecrito para 2a a partir de 0,105 g (0,33 mmol) de éeter dimetílico del ácido 5-brorno-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico, 0,36 ml de LiN(SiMe3)a 1 M y 0,058 ml (0,5 mmol de cloruro de benzoilo de 2 ml de THF; rendimiento de 3a=140 g (100%). H RMN (CDCla): d=7,58-7,39 (m, 5H), 7,23 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H), 5,82 id, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,73 (s, 2H) . MS (El): m/z=417, 419 (M+, isótopos de Br). B. Ester dimetílico del ácido l-benzoil-5- ( 2-oxopropil ) -l .3-dihidroindol-?.?-dicarboxílico (3b): Preparado conforme al procedimiento deecrito para lf a partir de 0,250 ml (2,26 mmol) de acetato de ieopropenilo, 0,575 ml (2,0 mmol) de metóxido de tri-n-butilestaño, 0,015 g (0,067 mmol) de acetato de paladio, 0,040 g (0,133 mmol) de tri-o-tolilfosfina y 0,563 g (1,33 mmol) de éster dimetílico del ácido l-benzoil-5-bromo-l ,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico en 6 ml de tolueno; rendimiento de 3b=0,337 g (64%). H RMN (CDCla): d=7,57-7,39 (m, 5H) , 6,96 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,87 (d, 1H), 3,82 (s, 6H) , 3,69 (s, 2H), 3,55 (e, 2H), 2,11 (s, 3H) . MS (El): m/z=395 (M+). C. Ester dimetílico dfii ácido 1-benzoil -5--T2-T2- ( 3-cA oro- fenil) -2 (R) -hidroxi -etilaminol-propill-l .3-dihidroi dol-2.2-dicarbxilico (3c): Preparado conforme al procedimiento descrito para lg a partir de 0,143 g (0,836 mrnol) de (R)~2~ amino-l-(3-clorofenil)etanol, 0,330 g (0,836 rnrnol) de éster dimetílico del ácido l-benzoil-5-(2-oxo?ropil)-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico, 0,265 g (1,25 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico y 0,071 ml (1,25 mmol) de ácido acético en 4 ml de 1,2-dicloroetano; rendimiento de 3c=0,173 g (37%). XH RMN (CDCla): d=7,57-7-,40 (m, 5H) , 7,31 (rn, 1H) , 7,23-7,16 (m, 4H), 6,91 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H), 5,86 (m, 1H) , 4,54 (m, 1H), 3,83 (s, 6H) , 3,68 (d, 2H) , 2,96-2,44 (rn, 6H) , 1,01 (d, 3H). MS (NHaCl): m/z=551, 553 (M+ H+ , isótopos de Cl).

EJEMPLO 4 Fster di metí lico d l ácido l-hencil-5-f 2-T2- ( 3- cloro- feni 1 ) - ?(R)-hidroxi-etilamino]-proDil>-l .3-dihidroindol-2.2-di carbox i lico A. ESter dimetíliCO e ácidQ l-bencil-5-brorno--l .3-dihidroindol-2.2-dicarboxílico (4a): Preparado conforme al procedimiento deecrito para 2a a partir de 0,314 g (1 mrnol) de éeter dimetílico del ácido 5-brorno-l,3-dihidroindol~2 ,2-dicarboxílico, 1,1 ml de LiN(SiMe3)a 1 M, 0,238 ml (2 rnmol) de bromuro de bencilo y 0,150 g (1 mmol) de yoduro eódico en 4 rnl de THF y 4 ml de DMF; rendimiento de 4a=0,222 g (55%). H RMN (CDCla): d=7,27-7,21 (m, 5H) , 7,13 (m, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,02 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,66 (s, 6H) . MS (El): m/z=403, 405 (M+, isótopoe de Br) . B. Ester dimetí 1, ICO — del, ácido l-benc.il-5-(7-oxor»ropil)~ 1.3-dihidroindol-2.2-dicarboxílico (4b): Preparado conforme al procedimiento deecrito para lf a partir de 0,187 ml (1,36 mmol) de acetato de ieopropenilo, 0,346 rnl (1,20 mmol) de metóxido de tri-n-butilestaño, 0,010 g (0,045 mmol) de acetato de paladio, 0,024 g (0,079 mmol) de tri-o-tolilfosfina y 0,322 g (0,80 mmol) de éster dimetílico del ácido l-bencil-5-bromo-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico en 5 ml de tolueno; rendimiento de 4b=0,24.i g (50%). H RMN (CDCla): d=7,25 (m, 5H) , 6,88 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,13 (d, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 3,65 (s, 6H), 3,51 (s, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (El): m/z= 381 (M+).

C. Ffiter dimetílico del ácido l-bencil-5-f -C2- ( 3-cloro-fenil)-2-(R)-htdroxi-etilamino1-propil>-l ,3-dihidroindol-2.2-dicarboxílico (4c): Preparado conforme al procedimiento descrito para lg a partir de 0,108 g (0,633 mmol) de (R)-2-amino-l-(3-clorofenil)etanol, 0,241 g (0,633 mmol) de éster metílico del ácido l-bencil-5-(2-oxopropil)-.l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico, 0,212 g (0,95 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico y 0,057 ral (0,95 mmol) de ácido acético en 4 ml de 1,2-dicloroetano; rendimiento de 4c=0,136 g (40%). H RMN (CDC13): d=7,33 (m, 1H), 7,28-7,15 (m, 9H) , 6,83 (d, 1H) , 6,71 (rn, 1H) , 6,08 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,58 (ra, 1H), 3,69 (d, 2H), 3,66 (s, 6H), 2,81-2,79 (m, 4H) , 2,55 (m, 2H), 1,03 (d, 3H) . MS (NHaCl). m/z= 537, 539 (M+H+, isótopos de Cl).

EJEMPLO 5 Ester dimet rlico l ácido 1-aceti 1-5- -T2- T2- ( 3-cloro- feni 1 ) - 2(R)-hidroxi-etilamino]-Dropill-l .3-dihi droindor -7.7-dicarbo ílico fi. Ester dirnetílico del ácido ?-acetii-5-bromo-? .3-dihidroindol-2 ,2-dicarboxí lico (5a): Preparado conforme al procedimiento descrito para 2a a partir de 0,314 g (1 mmol) de éster dimetílico del ácido 5-bromo-l,3-dihidroindol-2 ,2-dicarboxilico, 1,1 ml de LiN(SiMe3)a 1 M y 0.07B ml (1,1 rnrnol) de cloruro de acetilo en 4 ml de THF; rendimiento de 5a=0,337 g (95%). =4-1 RMN (CDCla): d=7,36-7,25 (m, 3H) , 3,80 (s, 6H) , 3,78 (s, 2H), 2,45 (ancho s, 3H). MS (El): m/z=355, 357 (M+, isótopos de Br) . B. Fster dimetílico del ácido l-acetil-5- (2-oxoproD 1 )-i 3-dihidroindol-2.2-dicarboxílico (5b): Preparado conforme al procedimiento descrito para lf a partir de 0,177 ml (1,61 mmol) de acetato de isopropenilo, 0,410 ml (1,42 mmol) de metóxido de tri-n-butilestaño, 0,011 g (0,049 mraol) de acetato de paladio, 0,029 g =(0,095 mmol) de tri-o-tolilfosfina y 0,337 g (0,95 mmol) de éster dimetílico del ácido l-acetil-5-bromo-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico en 5 ml de tolueno; rendimiento de 5b=0,254 g (80%). XH RMN (CDCla): d=7,12 (m, 1H) , 7,03 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,65 (ancho s, 4H) , 2,47 (ancho s, 3H) , 2,17 (s, 3H). MS (El) m/z=333 (M+). C. Ester dirnetilico del ácido 1-aceti 1 -5--T2-C2- ( 3-cloro-fen l)-2(R)-hidroxi-etilamino -propil -1.3-dihidroindo1-7.7-dicarboxílico (5c): Preparado conforme al procedimiento deecrito para Ig a partir de 0,131 g (0,763 mmol) de (R)-2-amino-l-(3-clorofenil)etanol, 0,254 g (0,763 mmol) de éeter dimetílico del ácido l-acetil-5-(2-oxopropil)-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico, 0,243 g (1,15 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico y 0,066 ml (1,15 mmol) de ácido acético en 5 ml de 1,2-dicloroetano; rendimiento de 5c=0,125 g (33%). H RMN (CDCla): d=7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 3H) , 7,02 (m, 1H) , 6,98 (ra, 2H) , 4,62 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,63 (ancho, 2H) , 2,88 (m, 2H) , 2,58 (rn, 3H), 2,48 (ancho, 3H), 1,07 (d, 3H) . MS (NHal) : m/z=489, 491 (M+H+, ieótopos de C.l).

EJEMPLO 6 Fster dimetílico del ácido 5--f 2-r2-(3-cloro-feni 1 -2( R) -hi droxi-eti ?amino3-prooil>-l-fenilacetil-l .3-dihidroindol -2.?-dicarbo ílico A. Ester dirnetilico del ácido 5-bromo-l-fenilacetil-l .3-dihidroindol-2.2-dicarboxílico (6a): Preparado conforme al procedimiento descrito para 2a a partir de 0,314 g (1 mmol) de éster dimetílico del ácido 5-bromo-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico, 1,1 ml de LiN(SiMea)a 1 M y 0,145 rnl (1,1 rnrnol) de cloruro de fenilacetilo en 4 ml de THF; rendimiento de 6a=0,234 g (54%). XH RMN (CDCla) : d=7,35-7,23 (m, 8H) , 4,02 (ancho, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,68 (s, 2H) . MS (El): m/z=431, 433 (M+, isótopos de Br) . B- E ter dimeti i JCQ dSl ácido l-fenilacetil-5-f2-oxonroDi 1 ) -1.3-dihidroindol-2.2-di carboxí l i r.o (6b): Preparado conforme al procedimiento deecrito para lf a partir de 0,101 ml (0,921 mmol) de acetato de isopropenilo, 0,234 ml (0,813 rnmol) de metóxido de tri-n-butilestaño, 0,011 g (0,049 mmol) de acetato de paladio, 0,030 g (0,099 mmol) de tri-o-tolil fosfina y 0,234 g (0,54 mmol) de éster dimetílico del ácido 5-brorno-l-fenilacetil-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico en 1 ml de tolueno; rendimiento de 6b=0,164 g (74%). H RMN (CDCla): d=7,32 (m, 5H), 7,25 (m, 1H), 7,01 (m, 2H) , 4,08 (ancho, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,68 (ancho, 2H) , 3,63 (s, 2H) , 2,16 (s, 3H) . MS (El) m/z=409 (M+). c. Ester difnetJlicQ de i ácido 5-f2-[2-{3-cloro-fenil ? - ? (R) -hidroxi -etilamino1-propil>-l-fenilacetil-1.3-dihidroindol-2.2-dicarboxilico (6c): Preparado conforme al procedimiento descrito para lg a partir de 0,0686 g (0,40 mmol) de (R)-2-amino-l-(3-clorofenil)-etanol, 0,164 g (0,4 mmol) de éster dimetílico del ácido l-fenilacetii-5-(2-oxopropil)-l,3-dihidroidol-2,2-dicarboxílico, 0,127 g (0,60 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico y 0,034 ml (0,60 mmol) de ácido acético e 3 ml de 1,2-dicloroetano; rendimiento de 6c=0,051 g (22%). H RMN (CDCla): d=7,33 (m, 5H) , 7,22 (m, 4H) , 6,95 (rn, 3H), 4,61 (m, 1H), 4,09 (ancho, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,75 (ancho 2H), 2,86 (m, 2H), 2,69-2,56 (m, 3H), 1,05 (d, 3H). MS (NHaCl): rn/z=565, 567 (M+H+, isótopos de Cl ) .

EJEMPLO 7 Ester dimetílico del ácido 5--T2-r2- ( 3-cloro-fenil-2(R)-hi droxi-etilaminol-propil>-l-etil-l . -dihidroindol-2.2-dicarboxí 1 i co fl. Ester dimetílJCQ el ácido 5-hromo-l-etil-l .3-dihidroindol-2 ,2-di carhoxí li co (7a): Preparado conforme al procedimiento descrito para 2a a partir de 0,314 g (1 mmol) de éster dimetílico del ácido 5-bromo-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico, 1,1 ml de LiN(SiMea)a 1 M y 0,335 rnl (5 mmol ) de yoduro de etilo en 3 ml de THF y 3 ml de DMF; rendimiento de 7a=0,095 g (33%). H RMN (CDCla): d=7,18 (d, 1H , 7,10 (m, 1H) , 6,31 (d, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,58 (e, 2H) , 3,38 (q, 2H) , 1,14 (t, 3H). MS (El): m/z=341, 343 (M+, isótopos de Br) .

B. Ffiter dimetílico l ácido 1-eti1-5- ( 2-oxoproo 1 ) -i .3-dihidroindol-?.2-dic.arboxílico (7b): Preparado conforme al procedimiento deecrito para lf a partir de 0,097 ml (0,884 mmol) de acetato de ieopropenilo, 0,224 ml (0,78 mmol) de metóxido de tri-n-butileetaño, 0,015 g (0,067 mmol) de acetato de paladio, 0,040 g (0,131 mmol) de tri-o-tolilfoefina y 0,178 g (0,52 mmol) de éeter dimetílico del ácido 5-bromo-l-etii-l , 3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico en 4 ml de tolueno; rendimiento de 7b=0,104 g (62%). Este material se usó sin caracterización adicional. c Ester dimetilico del ácido 5--f2-r?-(3-cioro-fenii- 7(R)-hidroxi-etilamino3-pr?DÍll-l-etil-1.3-dihidroindo1-7.7-dicarboxMico (7c): Preparado conforme al procedimiento descrito para lg a partir de 0,056 g. (0,326 mmol) de (R)-2-amino-l-(3-clorofenil)etanol, 0,104 g (0,326 mmol) de éster dimetílico del ácido l-etil-5-(2-oxopropil)-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico, 0,104 g (0,49 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico y 0,028 ml (0,49 mmol) de ácido acético en 3 ml de 1,2-dicloroetano; rendimiento de 7c=0,051 g (33%). XH RMN (CDCla): d=7,36 (m, 1H), 7,21 (m, 3H) , 6,81 (m, 2H) , 6,35 (m, 1H) , 4,69 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,56 (d, 2H), 3,39 (q, 2H) , 2,87 (rn, 2H), 2,64 (m, 3H), 1,15 (d, 3H) , 1,08 (t, 3H). MS (NHaCl): m/z=475, 477 (M+H+, isótopos de Cl ) .

EJEMPLO 8 Fster dimetílico dfil OÍ4O. S~f 2~C2~ ( 3-Cl?rQ-f nÍl ) ~2 ( R? -hidroxi-etiiamino]-DroDÍl -l-metil-l.3-dihidroindol-2.2-di arboxílico A. Ester dirnetilicp del ácido S-bromo- 1-meti l-l .3-dihidroindol-2.2-di carboxílico (8a): Preparado conforme al procedimiento descrito para 2a a partir de 0,314 g (1 mmol) de éster dimetílico del ácido 5-bromo-l ,3-dihidroindol-2,2-dicarboxilico, 1,1 ml de LiN(SiMe3)a 1 M y 0,125 rnl (2 rnmol) de yoduro de metilo en 3 ml de THF; rendimiento de 8a=0,134 g (41%). XH RMN (CDCla): d=7,16 (d, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 6,24 (d, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 2,91 (s, 3H) . MS (El): m/z=327, 329 (M+, isótopoe de Br) . B. Ester diffietí IJCQ del ácido l-metil-5-(2-oxoDropil)-1 3-riihidroindol- 2.2-di carboxílico (8b): Preparado conforme al procedimiento deecrito para lf a partir de 0,15 rnl (1,36 rnrnol) de acetato de isopropenilo, 0,342 ml (1,20 rnmol) de metóxido de tri-n-butilestaño, 0,015 g (0,067 mmol) de acetato de paladio, 0,040 g (0,131 mmol) de tri-o-tolilfosfina y 0,260 g (0,793 mmol) de éster dimetílico del ácido 5-brorno-l-metil-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico en 4 ml de tolueno; rendimiento de 8b=0,291 g (79%). H RMN (CDCla): d=6,91 (d, 1H) , 6,85 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,58 (e, 2H) , 3,54 (e, 2H), 2,95 (e, 3H), 2,10 (s, 3H) . MS (El): m/z=305 (M+). C. Ester dimetíliCQ del ácido 5~T2-[:2-(3-cloro-fenin- 2(R)-hidroxi-etilamino3-DroDÍ11-l-metil-1.3-dihidroindol-?.?-dic rboxílico (8c): Preparado conforme al procedimiento descrito para lg a partir de 0,086 g (0,50 mmol) de (R)-2-amino-l-(3-clorofenil)etanol , 0,152 g (0,5 mmol) de éster dimetílico del ácido l-metil-5-(2-oxopropil)-l,3-dihidroindol-2,2-dicarboxílico, 0,159 g (0,75 rnmol) de triacetoxiborohidr?ro sódico y 0,043 ml (0,75 mmol) de ácido acético en 4 ml de 1,2-dicloroetano; rendimiento de 8c=0,075 g (32%). H RMN (CDCla): d=7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,82 (ra, 2H), 6,32 (ra, 1H) , 4,73 (rn, 1H), 3,78 (s, 6H) , 3,57 (d, 2H) , 2,96 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H), 2,61 (ra, 3H) , 1,14 (d, 3H). MS (NHaCl): m/Z=461, 463 (M+H+, isótopos de Cl).

EJEMPLO 9 Ester metílico del ácidp l-penaoil-5-f2-C2- (3-clpro- feni1-2-hidroxi -etilamino]-proni1 -2.3-dihidro-lH-indol-2-carbo í lico A. Ffit r metílico del áCÍdP 2.3-dihi dro-lH- i ndol-7-dicarboxílico (9a): Se trataron virutas de magnesio (2,91 g, 120 mmol) con 12 ml de metanol y se calentó hasta una rápida generación de hidrógeno, momento en el cual se añadió una solución de 11,34 g (60 mmol) de éster etílico del ácido 1H-indol-2-carboxílico en 50 ml de metanol caliente, seguido por 100 ml de metanol. El matraz de reacción se enfrió inmediatamente con un baño de hielo hasta aproximadamente 35°C. Cuando disminuyó la producción de hidrógeno, se añadieron 1,00 g (41 mmol) adicionales de virutas de magnesio. Cuando la producción de hidrógeno disminuyó de nuevo, se concentró la mezcla de reacción a aproximadamente ?n tercio del volumen original y se acidificó con HCl diluido. La mezcla se tarnponó mediante la adición de hidróxido amónico diluido y se extrajo tres veces con éter. Los extractos etéreos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO*) y destilaron a vacio proporcionando 9,157 g (86%) de 9a como un aceite incoloro. H RMN (CDCla): d=7,06 (m, 2H) , 6,73 (m, 2H) , 4,40 (d de d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (m, 2H). MS (El): m/z=177 (M+).

B. Ester etílicp del áci o 5-bromo-2.3-dihidro-1.H-indol-2-carboxílico (9b): Se trató a aproximadamente 0°C con 21,2 g (51,7 rnrnol ) de 2,4 ,4 ,6-tetrabromociclohexa-2 ,5-dienona, añadida en porciones con agitación vigorosa, una solución de 9,157 g (51,7 mmol) de éster metílico del ácido 2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico en 130 ml de diclorometano. Se prolongó la agitación durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0°C, despuée de lo cual se lavó la mezcla con hidróxido sódico 2 M, salmuera, se secó (NaaS0^.) y concentró proporcionando un aceite (9,7 g, 73%). MS (El): m/z=255, 257 (M+, isótopos de Br) . El aceite se disolvió en 50 ml de acetato de etilo caliente y se trató con una solución caliente de 7,25 g (37,9 mmol) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en 50 ml de acetato de etilo. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con acetato de etilo y se secaron proporcionando 8,78 g (40% del total) de sal tosilato de 9b, p.f. 143-147°C. H RMN (dmsod*): d=7,49 (d, 2H), 7,17-7,07 (m, 4H), 6,54 (d, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H), 3,29 (d de d, 1H), 3,09 (d de d, 1H), 2,29 (s, 3H).

C. Ester metílico del ácido l-benzoil-5-bromo-2.3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (9c): Se trató con cloruro de benzoílo (0,64 g, 4,6 rnmol) y trietilamina (0,94 g, 9,2 mmol) una mezcla de 0,95 g (3,71 mmol) de éster metílico del ácido 5-bromo-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico en 20 ml de diclorometano. Despuée de 2 horae, se lavó la mezcla de reacción con carbonato sódico 1 M, agua, salmuera, se secó (NaaSO^) y concentró. El residuo se sometió a digestión con hexanoe-éter 3:1 calientee y se filtró proporcionando 1,08 g (81%) de 9c, p.f. 168-169°C. H RMN (CDCla): d=7,45 (m, 5H) , 7,27-7,12 (m, 3H), 5,07 (m, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,54 (d de d, 1H), 3,13 (d de d, 1H). MS (El): ra/z=359, 361 (M+, isótopos de Br). D. Ester metílico del ácido l-benzoil-5~(?-oxo-oropil ) -2.3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (9d): Preparado conforme al procedimiento descrito para lf a partir de 0,59 nl (5,4 rnrnol) de acetato de isopropenilo, 1,28 ml (4,46 rnmol) de metóxido de tri-n-butilestaño, 0,033 g (0,15 mmol) de acetato de paladio, 0,090 g (0,30 rnmol) de tri-o-toli fosfina y 1,07 g (3 mmol) de éster metílico del ácido l-benzoil-5-brorno~2,3-dihidro-lH-indol-2-carbxílico en 60 ml de tolueno; rendimiento de 9d=0,771 g (70%), H RMN (CDCla) : d=7,48 (m, 5H) , 6,99 (m, 2H) , 6,70 (rn, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,69 (s, 3H) , 3,57 (s, 2H) , 3,52 (d de d, 1H), 3,16 (d de d, 1H) , 2,12 (s, 3H) . MS (El): m/z=337 (M+). E. ESter metílíCP del ácido l-ben oil-5--r?-r?-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-propilT--?.3-dihidro-lH-indo1-7-carboxílico (9e): Preparado conforme al procedimiento descrito para lg a partir de 0,342 g (2 mmol) de (R)-2-amino-l-(3-clorofenil )etanol, 0,68 g (2,0 mmol) de éster metílico del ácido l-benzoil-5-(2-oxo-propil)-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico, 0,64 g (3,0 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico y 0,17 ml (3 mmol) de ácido acético en 15 ml de 1,2-dicloroetano; rendimiento de 9e=0,328 g (33%). XH RMN (CDCla): d=7, 57-7,40 (m, 5H), 7,31 (ra, IH), 7,23-7,15 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 5,08 (m, lh) , 4,54 (m, 1H), 3,69 (s, 3H) , 3,50 (d de d, 1H), 3,12 (d de d, 1H), 2,96-2,44 (m, 6H) , 1,01 (d, 3H) . MS (NHaCl): rn/z=493, 495 (M+H+, ieótopoe de Cl).

EJEMPLO 10 ESter dietíliCO dSl ácidQ 6--T2-i:2-(3-cloro-fenil-?-h mxi-etilaminoT-Dropil>-croman-2.2-dicarboxílico A 4-bromo-2-(2~hidroxi-etil ) fenol (10a): Se añadió gota a gota durante 1,5 horae una solución de complejo de sulfuro de rnetilo-borano (371 ml, 0,742 ml, 2 M en THF) a una solución de 143,0 g (0,619 mol) de ácido 5-bromo-2-hidroxifenilacético en 1400 ml de THF seco, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de aproximadamente 30°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Seguidamente, ésta se enfrió a aproximadamente 0°C y se añadió lentamente NaOH 5 M (706 ml) con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 10°C. La mezcla de reacción se agitó entonces en un baño de hielo durante aproximadamente 0,5 horas y a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horae. Se evaporó el THF y se diluyó el residuo oleoso son 300 rnl de agua. Se añadió lentamente una solución fría de HCl 3M hasta pH 7 y se extrajo la mezcla tres veces con 300 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (NaaS0 ) y concentraron hasta un aceite amarillo claro. Este se trituró en 300 ml de hexanos y se filtró proporcionando 126,0 g (94%) de 10a como un sólido coloreado, p.f. 63-65°C. H RMN (CDCla): d=9,50 (s, 1H) , 7,16 (e, 1H), 7,06 (d, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 4,63 (ancho, 1H) , 3,55 (t, 2H), 2,62 (t, 2H). MS (El): m/z=218 (M+l). B. Ester dietílJCQ del ácido 2-r4-bromo-2-(2-hidro i-etil )- fenoxi3-malónico (10b): Se añadió gota a gota durante aproximadamente 1,5 horae una eolución de 109,0 g (0,502 mol) de 10a en 830 ml de DMF eeco a una suspensión de 24,1 g (0,602 mol, dispereión al 60% en aceite mineral) de NaH en 300 rnl de DMF anhidra. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción durante aproximadamente 1 hora antes de añadir 11.1,5 ml (0,653 ml) de bromomalonato de dietilo, gota a gota durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se agitó entonces a aproximadamente 60ßC durante aproximadamente 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, ee diluyó con 300 ml de acetato de etilo y se vertió sobre 300 ml de HCl 0,5 N. La fase orgánica ee eeparó, y se extrajo la fase acuoea doe vecee máe con porcionee de 100 ml de acetato de etilo. Lae fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, luego con salmuera, se secaron (NaaSO.*) y concentraron proporcionando un aceite. Eete ee eometió a cromatografía eobre gel de sílice (acetato de etil:hexanos 1:3) proporcionando 79,8 g (42%) de 10b como un aceite. XH RMN (CDCla): d=6,54 (e, 1H), 4,26 (q, 4H), 3,84 (t, 2H), 2,92 (t, 2H) , 1,26 (t, 6H) . c. Ester dietílico del ácido 6-promp-croman-2 ,2-dicarboxílico (10c): Se añadieron 7,2 ml (93,6 mmol) de cloruro de metanoeul fonilo, gota a gota a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 0,5 horae, a una solución de 27,0 g (72 mmol) del compuesto anterior en 400 rnl de diclorometano anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 0,5 horas, seguidamente se añadieron gota a gota a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 0,5 horas 15 ml (108 mmol) de trietilamina. Después de la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas y se vertió en 200 ml de HCl acuoso al 10%. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa doe veces con 100 ml de dielororaetano. Las fasee orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, luego con salmuera, se secaron (NaaS0 ) y se concentraron proporcionando 32,6 g (100%) del metanosul fonato intermedio como un aceite. H RMN (CDCla): d=7,22-7,32 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,26-4,30 (ra, 4H) , 3,12 (t, 2H) , 2,9 (s, 3H), 1,26-1,32 (m, 6H) . Se trató una solución de 20,0 g (44 mmol) del metanosul fonato anterior en 600 ml de metil etil cetona con 6,7 g (48,5 mmol) de KaC03. Se calentó la mezcla a reflujo con agitación vigorosa durante aproximadamente 5 horas.

La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró hasta ?n residuo espeso que se diluyó con 300 rnl de acetato de etilo y se vertió en 300 ml de HCl acuoso al 10%. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Se lavaron lae fases orgánicas combinadas dos vecee con agua, luego con ealmuera, se secaron (NaaS0«.) y concentraron proporcionando un aceite. Este se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexanos 1:3) proporcionando 6,4 g de 10c como un aceite. H RMN (CDCla): d=7,10-7,18 (rn, 2H) , 6,83 (d, 1H) , 4,24 (q, 4H), 2,69 (t, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,18-1,24 (m, 6H) . MS (El): m/Z=358 (M+l). D. Ester dietílJCO del ácido 6-( 2-oxo-proni 1 ) -crornan- 2.2-dicarboxílico (lOd): Preparado conforme al procedimiento deecrito para lf a partir de 2,4 g (6,81 mmol) de éster dietílico del ácido 6-bromocroman-2,2-dicarbxílico, 3 nl (10,2 mmol) de metóxido de tri-n-butiieetaño, 1,13 ml (10,2 mmol) de acetato de isopropenilo, 76 mg (0,34 mmol) de acetato de paladio, 207 mg (0,681 mmol) de tri-o-tolil-foefina en 15 ml de tolueno anhidro; rendimiento de 10d=750 mg (33%). H RMN (CDCla): d=6,88 (s, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 4,18-4,23 (q, 4H) , 3,50 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,06 (e, 3H1 , 1, 22 (t, 6H). MS (El): rn/z=334. E. ESter dietíliCO del ácido 6--f2-r2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-DroDÍl>-croman-7 2-dicarboxí lico (lOe): Preparado conforme al procedimiento deecrito para lg a partir de 250 mg (0,748 mmol) de éster dietílico del ácido 6-(2-ox-propil)-croman-2,2-dicarboxílico, 270 mg (0,748 mmol) de sal N-BOC alanina de (R)-2-amino-l-(3-clorofenil)etanol, 238 rng (1,12 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico en 8 ml de 1,2-dicloroetano; rendimiento de 10e=300 mg (82%). H RMN (CDCla): d=7,32 (s, 1H), 7,16-7-24 (m, 3H) , 6,90 (d, 2H) , 6,77 (d, 1H) , 4,50-4-61 (m, 1H), 4,20-4,28 (q, 4H) , 2,76-2,96 (m, 3H) , 2,68-2,72 (m, 2H), 2,50-2,64 (m, 3H) , 2,39-2,45 (m, 2H), 1,22-1,26 (t, 6H), 1,03 (d, 3H). MS (FAB): m/Z=491 (M+l).

EJEMPLO 11 Fster dietílico del ácido 5--T2-C - ( 3-cloro-fenil~2-hidro i-etilamino]-r»ropil>-3H-benzofuran-2.2-dicarbox.ílico fl. Ester dietiliCO del ácido 5-bromo-3-hidroxi-3H-benzofuran-2.2-dicarboxílico (lia): Se llevó a reflujo con agitación durante aproximadamente 4,5 horas una suspensión de 10,0 g (50,0 mmol) de 5-bromosalicilaldehí o, 12,6 g (52,5 mmol) de bromomalonato de dietilo, 6,9 g (50 mmol) de KaCOa en 50 ml de metil etil cetona. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etil, se lavó con agua, salmuera, se secó (NaaS0«) y concentró proporcionando un sólido marrón claro que recristalizó en acetato de etilo:ciclohexano proporcionando 8,75 g (48,6%) de lia como cristales incoloros. H RMN (CDCla): d=7,40 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,77 (d, 1H) , 5,77 (d, 1H) , 4,14-4,28 (m, 4H), 2,81 (d, 1H) , 1,25 (q, 6H) .

B. Ester dietílico del ácido 5-bromo-3H-benzofuran-7.2-dicarboxílico (11b): Se calentó a aproximadamente 85°C una mezcla de 1,0 g (2,78 mmol) del producto anterior y 0,89 rnl (5,57 mmol) de tpetilsilano. La mezcla de reacción se diluyo entonces en acetato de etilo, se lavó dos veces con NaHCOa saturado, luego con salmuera, se secó (NaaS0_v) y se concentró proporcionando 852 mg (89%) de 11b como ?n aceite. H RMN (CDCla): d=7,19 (d, 2H) , 6,72 (d, 1H), 4,24 (q, 4H), 2,65 (s, 2H), 1,23 (t, 6H). C. Ester dietíllCO del ácido 5-(2-oxo-prop?l)--3H-benzofuran-2.2-dicarboxilico (11c): Preparado conforme al procedimiento descrito para lf a partir de 11,1 g (32,25 rnmol) de éster dietílico del ácido 5-bromo-3H-benzofuran-2,2-dicarboxílico, 13,87 ml (48,38 mmol) de metóxido de tri-n-butil estaño, 5,33 ml (48,38 mmol) de acetato de isopropenilo, 362 rng (1,61 mrnol) de acetato de paladio, 982 mg (3,22 rnmol) de tri-tolilfosfina en 70 ml de tolueno anhidro; rendimiento de llc=4,01 g (38,7%) como un aceite. H RMN (CDC13): d=6,90-6,96 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 4,20-4,26 (m, 4H) , 2,72 (s, 2H) , 2,56 (s, 2H), 2,09 (e, 3H) , 1,24 (t, 6H) . D. Ester dietíÜCO del ci o 5-(2-amino-oropil)-3H-benzofuran-2.2-dicarboxílico (lid): Se eometió a destilación azeotrópica a aproximadamente 160°C durante aproximadamente 20 horas una solución de 4,01 g (12,5 mmol) de ester dietilico del ácido 5-(2-oxo-prop?l)-3H-benzofuran-2,2-d?carboxíl?co y 1,7 ml (12,5 mmol) de (R)-(+)-a-met?l-bencilam?na en 16 ml de tolueno y se concentró haeta un aceite proporcionando 5,29 g (100%) de la imina. H RMN (CDCla): d=7, 12-7,26 (rn, 5H), 6,97-7,00 (d, 2H), 6,74-6,84 (d, 1H), 4,34-4,60 (q, 1H), 4,28-4,32 (q, 4H) , 3,68-3,76 (m, 3H), 3,56 (d, 2H) , 1,66 (s, 1H) , 1,29 (d, 3H), 1,28-1,32 (t, 6H) . Se lavó cinco veces con 20 ml de etanol una suspensión de 5 ml de Ni-Raney (50% en agua), se añadió seguidamente a una solución de 5,29 g (12,5 mmol) de la imina anterior en 20 ml de EtOH. La mezcla se sometió a hidrogenación durante aproximadamente 80 horas y se filtró a través de un lecho de CeliteR. El filtrado verdoso se concentró entonces hasta el producto bruto que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 1:1, luego acetato de etilo, luego trietilamina:hexanos 5:95) proporcionando 2,25 g (42,3%) de la amina como un aceite marrón. H RMN (CDCla): d=7,16-7,28 (m, 6H), 6,77 (d, 2H), 4,24 (q, 4H) , 4,02-4,09 (rn, 1H), 3,74-3,89 (ra, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,70-2,78 (ra, 1H), 2,60-2,66 (q, 1H), 2,30-2,38 (q, 1H), 1,93 (s, 2H) , 1,26 (t, 6H), 0,84 (d, 3H). Se añadió una solución de 705 mg de la amina anterior en 25 ml de EtOH a 350 mg de Pd al 10%/C bajo una atmóefera de nitrógeno y ee eometió a hidrogenación a 344 kPa durante aproximadamente 22 horae. La mezcla de reacción ee filtró entonces a través de un lecho de Celite* y se concentró hasta 433 mg de producto bruto como un aceite beige-verdoso pálido que se sometió a cromatografía sobre gel de eílice (metanol-CHCla 9:1) proporcionando 280 mg de lid como un aceite beige. H RMN (CDCla): d=6,95 (d, 2h), 6,83 (d, 1H), 4,28 (q, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,06 (ancho, 1H) , 2,58-2,64 (q, 1H) , 2,36-2,45 (q, 1H), 1,58 (s, 2H) , 1,28 (t, 6H), 1,07 (d, 3H) . MS (El): m/z=321. E. Ester dietílico del ácido 5-f2-T2- (3-cloro-fenil ) -2-hidroxi -etilaminol-prop.il>-3H-henzofuran-2.2-dicarboxí lico (lie): Se trató con 109 mg (0,832 mmol) de N-(trimetilsilil) acetamida una eolución de 205 rng (0,064 mmol) de éster dietílico del ácido 5-(2-amino-propil)-3H-benzofuran-2,2-dicarboxílico en 1,1 ml de DMSO anhidro y se agitó la mezcla durante aproximadamente 0,5 horas. Se añadió entoncee óxido de (R)-3-cloroestireno (108 mg, 0,704 mmol) con agitación, produciendo una eolución amarilla que ee calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 48 horae, luego se enfrió y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 64 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en 3 ml de HCl 1 N frío, se agitó durante aproximadamente 0,5 horas, se ajustó el pH a 11 con NaOH 6 N fría y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (NaaS0A) y concentraron hasta 55 mg (18%) del producto bruto como ?n aceite beige. Este se eometió a cromatografía sobre gel de sílice (metanol-CHCla 5:95) proporcionando 34 mg (11%) de lie. H RMN (CDCla): d=7,30 (s, 1H) , 7,14-7,20 (m, 3H), 6,76-6,96 (m, 3H), 6,52-6,56 (ancho, 1H) , 4,50-4 56 (m, 1H) , 4,24-4,30 (m, 4H), 3,73 (e, 2H), 2,82-2,88 (m, 2H) , 2,54-2,65 (m, 4H), 1,28 (t, 6H9, 1,02 (, 3H).

EJEMPLO 12 Ester dietílico dfil ácido l-bencil-6--f2-r2- ( 3-cloro-feni 1 -7-hidroxi-etilamino1-DroDÍl -3.4-dihidro-lH- uinolin-2.?- icarho í Tico fl. Ester dietílico del ácido 2-r2-(2-hidroxietii )-feni lami o] -m lónico (12a): Se colocó en un matraz de fondo redondo de 100 ral una mezcla de 1,90 g (13,8 mmol) e 2- (2-aminofeniDetanol y 1,65 g (6,9 mmol) de bromomalonato de dietilo. Se dejó abierto el matraz y se colocó en un horno de vacío a aproximadamente 75°C y aproximadamente 50 mmHg durante aproximadamente 20 horas. Se trituró el residuo en el matraz con éter repetidas veces. Se combinó el material triturado etéreo, se filtró y concentró proporcionando un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (hexanos-acetato de etilo 2:1) proporcionando 1,30 g (64%) de 12a como un aceite. H RMN (CDCla): d=7,14 (m, 2H) , 6,77 (t, 1.H), 6,56 (d, 1H) , 5,33 (d, 1H), 4,80 (d, 1H9, 4,28 (q, 4H), 3,94 (q, 2H9 , 2,89 (t, 2H), 1,95 (t, 1H), 1,27 (t, 6H) . MS (El): rn/z=295 (M- . B. E ter dietíÜCO del ácido 3.4-dihi dro-lH-auinnl i n-?.2-dicarboxilico (12b): Se trató con 0,432 g (1,71 mmol) de l,l'-(azodicarbonil)dipiperidida una solución de 0,505 g (1,71 mrnol) de éster dietílico del ácido 2-C2-(2-hidroxietiD-fenilamino]-malónico y 0,448 g (1,71 mmol) e trifenilfosfina en 8 rnl e benceno. Se agitó la mezcla a aproximadamente 20°C durante aproximadamente 48 horas, después de lo cual se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (diclorometano) proporcionó 0,289 g (61%) de 12b como un aceite incoloro. H RMN (CDC13): d=7,02 (m, 2H), 6,69 (m, 2H) , 4,81 (s, 1H) , 4,23 (q, 4H) , 2,79 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 1,27 (t, 6H) . MS (El): m/z=277 (M+). c Ester dietílico del ácido l-fíencil-3 , 4-di idro-lH-nu olin- .2-dicarboxíli co (12c): Se trató con 8,66 ml de una solución 1 M de bis(trimetileilil )amida de litio en THF (8,66 rnrnol) de aproximadamente -40°C a aproximadamente -50°C una solución de 2,18 g (7,87 mmol) de éster dietílico del ácido 3,4-dihidro-lH-quinolin-2,2-dicarboxílico en 40 ml de DMF seco. Se dejó alcanzar entonces a la mezcla -10°C, momento en el cual se trató con 2,69 g (15,7 mmol) de bromuro de bencilo. Se agitó la mezcla entonces a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 1 hora, deepuée de lo cual se dejó calentarse hasta aproximadamente 20°C. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó (MgSOa) y se evaporó. Se eometió el reeiduo a cromatografía eobre gel de eílice (hexanos-éter 9:1) proporcionando 1,30 g (45%) de 12c como un sólido. XH RMN (CDCla): d=7,29 (m, 5H), 6,96 (m, 2H) , 6,66 (m, 1H) , 6,48 (m, 1H), 4,70 (S, 2H), 4,05 (q, 4H) , 2,74 (t, 2H) , 2,63 (t, 3H) , 1,14 (t, 6H). MS (El): m/Z=367 (M+): D. E ter dietilJCQ del ácidO l-bencil-6-bromo-3.4-dihidro-lH-auinolin-2.2-dicarboxílico (12d) : Se trató a aproximadamente 0ßC con 1,45 g (3,54 mmol) e 2,4,4,6-tetrabromociclohexa-2,5-dienona, añadida en porciones con agitación vigorosa, una solución de 1,30 g (3,54 mmol) de éster dietilico del ácido l-bencil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2 ,2-icarbooxílicoo en 35 ml e diclorometano. Se prolongó la agitación durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 0°C, despuée de lo cual se añadieron otroe 0,60 g (1,46 mmol) de 2,4,4,6-tetrabromociclohexa-2,5-dienona. Se diluyó entonces la mezcla con 250 ml de acetato de etilo y se lavó con hidróxido sódico 1 M, salmuera, se secó (NaaSO_ y concentró. Se sometió el residuo a cromatogr fía sobre gel de silice (hexanos-diclorornetano 2:1) proporcionando, después de concentrar las fracciones hasta un pequeño volumen y filtrar el sólido resultante, 1,02 g (65%) de 12d como un sólido blanco, p.f. 116-117°C. Se obtuvieron 0,335 g (21%) adicionales de 12d concentrando las aguas madres. XH RMN (CDCla): d=7,29 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 7,04 (m, 1H) , 6,36 (d, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 4,10 (q, 4H), 2,73 (t, 2H) , 2,48 (t, 2H), 1,10 (t, 6H). MS (NHaCl): m/z=446, 448 (M+H+, isótopos de Br) . E. Ester dietílico del ácido l-bencil-6- ( 7-oxo-oropi ) - .4-dihidro-lH-puinolin-? .2-dicarboxí 1 ico (12e): Preparado conforme al procedimiento descrito para lf a partir e 0,36 ml (0,323 mmol) de acetato de isopropenilo, 0.93 ml (3,23 mml) de metóxido de tri-n-b?tilestaño, 0,005 g (0,022 mmol) de acetato de paladio, 0,013 g (0,043 mmol) de tri-o-tolilfosfina y 0,96 g (2,15 (rnmol) de éster dietílico del ácido l-bencil-6~bromo-3,4-dihidro-lH-quinolin-2,2-dicarboxílico en 6 ml e tolueno; rendimiento de 12e=0,629 g (69%). XH RMN (CDCla): d=7,29 (m, 5H), 6,81 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 4,69 (s, 2H) , 4,08 (q, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,72 (t, 2H) , 2,62 (t, 2H) , 2,11 (e, 3H) , 1,13 (t, 6H). MS (El): m/z=423 (M+). F. Ester dietílico del ácido 1-benci l-6--T2-r2- ( 3-cloro-fenil )-2-hiroxi-etilamino]-propill--3.4-dihidro-lH-QUÍnolin-2.2-dicarboxílico (12f): Preparado conforme al procedimiento deecrito para lg a partir de 0,045 g (0,263 mmol) de (R)-2-amino-l-(3-clorofenil)etanol, 0,111 g (0,263 mmol) de éster dietilico del ácido l-bencil-6-(2-oxo-propil) -3,4-dihidro-lH-quinolin-2,2-dicarboxílico, 0,085 g (0,40 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico y 0,022 ml (0,40 mmol) de ácido acético en 2 ml de 1,2-dicloroetano; rendimiento e 12f=0,061 g (40%). H RMN (CDCla): d=7,35 (m, 1H) , 7,27 (m, 8H) , 6,74 (m, 2H), 6,39 (ra, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,56 (ra, 1H) , 5,07 (m, 4H), 2,96-2,43 (m, 11H) , 1,13 (t, 6H), 1,04 (d, 3H) . MS (El): m/z=577 (MH+).

EJEMPLO 13 Fster metílico dl ácido l-bencil-5-f2-t~2- (3-cloro- fenil ) -2-hidroxi-etilamino]-Dropin--2.3-dihidro-lH-indol-7-carhoxílico fl. rarhoxílico (13a): Se añadió una solución de 10,0 g (35,4 mmol) de éster etílico del ácido 5-brornoindol-2-carboxílico en 70 rnl de DMSO anhidro a una suspensión de 1,56 g (35,4 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) en 40 ml de DMSO durante aproximadamente 1 hora. Despuée de la adición, se agitó la solución a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora antes de añadir 4,1 rnl (35,4 mmol) de cloruro de bencilo, gota a gota durante aproximadamente 15 minutos. Se agitó entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió en 300 ral de agua y se extrajo tres veces con 200 ml de tolueno. Se lavaron las capas orgánicas combinadas dos vecee con 200 ml de HCl acuoeo al 5%, luego con salmuera, se secaron (Naa?0_ y concentraron hasta un aceite verde claro. Se trituró éste con 20 ml de hexano y se dejó cristalizar en un refrigerador. La filtración proporcionó 12,70 g (100%) de 13a como un sólido de bajo punto de fusión. H RMN (CDCla): d=7,77 (s, 1H9, 7,14-7,32 (m, 6H), 6,96 (d, 2H), 5,78 (s, 2H), 4,24-4,32 (q, 2H) , 1,30-1-35 (t, 3H) . B. E ter metíliCP del ácido l-bencil-5-hrorno-2.3-dihi ro-lH-indol-2-ca bo ílico (13b): Se trató con 0,41 g (16,7 mmol) de virutas de MG machacadas y unos pocos cristales de yodo una suepeneión de 2,0 g (5,58 mmol) de éster etílico del ácido l-bencil-5-bromo-lH-indol-2-carboxílico en 28 nl de metanol anhidro. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 5,5 horas. La reacción se vertió en 50 ml de HCl ÍN, y se agitó durante aproximadamente 5 minutos. Se ajustó el pH a pH 10 añadiendo NaOH 1 N y se extrajo la mezcla dos veces con 250 ml de acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (NaaS0 ) y concentraron hasta 1,70 g de producto bruto como un aceite oscuro. Este se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano 5:95) proporcionando 1.03 g (45%) de 13b como un aceite amarillo. XH RMN (CDCla): d=7,20-7,26 (m, 5H) , 7,04-7,08 (d, 2H), 6,23-6,26 (d, 1H), 4,42-4,48 (d, 1H), 4,18-4,25 (m, 2H) , 3,65 (d, 3H), 3,26-3,36 (q, 1H), 3,07-3,16 (q, 1H) . C. Ester me ílico, del ácido l-bencil-5-(2-oxo-proDÍl)- ? 3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (13c): Preparado conforme al procedimiento descrito para lf a partir de 1,15 g (3,32 mmol) de éster metílico del ácido l-bencil-5-bromo-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico, 1,43 ml (4,98 mmol) de metóxido de tri-n-butileetaño, 0,55 ml (4,98 mmol) de acetato de isopropenilo, 37 mg (0,17 mmol) de acetato de paladio y 101 mg (0,33 mmol) de tri-o-tolilfoefina en 3 ml de tolueno; rendimiento de 13c=741 mg (69%). H RMN (CDCla): d=7,20-7,2B (m, 5H) , 6,79-6,84 (t, 2H), 6,32-6,36 (d, 1H), 4,42-4,46 (d, 1H) , 4,18-4,28 (rn, 2H), 3,63 (e, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,28-3,36 (q, 1H), 3,08-3,16 (q, 1H), 2,08 (s, 3H). D. ESter metíllCP del ácido l-bencil-5-f2-r2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino3-DroDÍl>-2.3-dihidro-lH-indol-?-carboxílico (13d): Se eometió a deetilación azeotrópica durante 4 horae una euepeneión de 730 mg (2,26 rnmol) de éster metílico del ácido l-bencil-5-(2-oxo-propil)-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico y 426 mg (2,48 mmol) de (R)~2-amino-l-(3-clorofeniDetanol en 10 ml de tolueno, seguidamente se concentró hasta un aceite proporcionando la imina. Se disolvió inmediatamente esta imina en 15 ml de metanol y se enfrió en ?n baño de hielo. Se trató entonces la solución fría con 84 mg (2,26 mmol) de borohidruro sódico durante aproximadamente un periodo de 5 minutos. Se retiró el baño de hielo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, luego salmuera, se secó (NaaS0-4) y concentro hasta un aceite. Se sometió éste a cromatografía sobre gel de sílice (metanol-acetato de etilo 5:95 a metanol:acetato de etilo 10:90) proporcionando 630 mg (58%) de 13d como un aceite. XH RMN (CDCla): d=7,17-7,30 (m, 9H), 6,72-6,80 (q, 2H), 6,18-6,25 (q, 1H) , 4,44-4,61 (m, 1H) , 4,38-4,43 (d, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,23-3,36 (m, 1H), 3,04-3,16 (m, 1H), 2,98 (d, 1H) , 2,96 (d, 1H) , 2,76-2,86 (m, 2H), 2,20 (ancho, 2H), 1,04 (m, 3H) .

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compueeto de fórmula (I) I las mezclas racémicas de enantiómeros e isómeros ópticos de dichos compuestos o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que R es un fenilo opcionalmente sustituido, fenoxialquilo opcionalmente suetituido que tiene de 1 a 4 átomoe de carbono en la porción alquilo, piridinilo opcionalmente euetituido, pirimidilo opcionalmente e?stituido, tiazolilo opcionalmente sustituido u oxazolilo opcionalmente sustituido; en los que loe radicales opcionalmente sustituidos de R están opcionalmente sustituidos con uno o tres suetit?yentee, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CF3 j sulfonamida, alquilo C -C alcoxi C -Cv, carboxi, hidroxialquilo, alcoxi (C -C )carbonilo, tioalquilo Cx-C«, sulfonilo, sulfinilo, amino, -NH-CO- (CHa) m-( fenilo), -NH-CO(alquilo d-C^), -NH-SOa- (CHa)ß-( fenilo) y -NH-SOa-(alquilo C -C a); Ra es hidrógeno o alquilo C ~Cß; R3 es hidrógeno o alquilo CX-C?; R* y Ra se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, -COaH, -COaR*, -CO-z R^R*, -CHO, -COR*, -CHa0H, -CHaOCHaCHaOR* ; R* en cada aparición se eelecciona de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo C -C«.; Y ee oxígeno, azufre o NR7; Z es -(CHz)r,-; n es 1 ó 2; R? es hidrógeno, alquilo C -C o, alquilo Cx-C o, -(CHa)ß-( fenilo opcionalmente s?etituido), -(CHa)«-(?iridinilo opcionalmente euetit?ido), -C0-(CHa)«-( fenilo opcionalmente sustituido), -CO-alquilo C -C?o, -SOa-(CHa)ß-( fenilo opcionalmente sustituido), -S0a-alquilo C -C o; en los que los radicales opcionalmente suetituidos de la definición de R"7 están opcionalmente e?stit?idos con uno a tree eustituyentes, seleccionándose cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CFa, sulfonamida, alquilo Cx-C_v, alcoxi Cx-C*, carboxi, hidroxialquilo, alcoxi (Cx-C*)carbonilo, tioalquilo C -C^., sulfonilo, sulfinilo, amino -NH-CO- (CHa)«-( fenilo)-, -NH-CO- (alquilo Cx-C a) , -NH-SOa-(CHa)m-( fenilo y -NH-SOa- (alquilo C -C o); a es 0, 1, 2, 3, ó 4; a condición de que R* y Ra no sean ambos hidrógeno al mismo tiempo.

2.- Un compuesto conforme a la reivindicación 1, en ; Ra es hidrógeno; R3 ee metilo, R* ee hidrógeno o -COaR*; y Ra ee ~COaR*; Y ee NR^y el OH de la fórmula I tiene la configuración

3.- Un compuesto conforme a la reivindicación 2, en el que R* y Ra eon cada uno -COaCHa; Z ee -CHa~; y R? es hidrógeno, metilo, etilo, -SOa-fenilo, -CO-fenilo, bencilo, -CO-bencilo o -COCHa.

4.- Un compueeto conforme a la reivindicación 2, en el que R* ee hidrógeno, Ra es -COaCH3; Z es -CHa- ; y R"7 es -CO-fenilo o bencilo.

5.- Un compueeto conforme a la reivindicación 2, en el que R* y Rs eon cada uno -COaCHaCHa, Rr es bencilo; y Z es -CH —CH — .

6.- Un compueeto conforme a la reivindicación 1, en ; Ra es hidrógeno; Ra es metilo, R* y Ra son cada uno - COaCHaCHa; Y ee 0; y el OH de la fórmula I tiene la configuración OH ?

7.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, o uno de sus profárrnacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, según se ha definido en la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profárnacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, conforme a la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para activar selectivamente el receptor ßa-adrenérg?co en un mamífero o ave de corral.

9.- El uso de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, conforme a la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo compuesto por diabetes, hiperglucemia y obesidad en un mamífero.

10.- El ueo de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una eal farmacéuticamente aceptable de dicho compueeto o profármaco, conforme a la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para aumentar el contenido de carne magra en animales o aves de corral.

11.- El uso de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, conforme a la reivindicación 1, en la preparación de composicionee para tratar enfermedad prostática en un mamífero, que comprende administrar a ?n mamífero.

12.- El uso de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, conforme a la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar trastornos de la motilidad intestinal en un mamífero.

13.- El uso de un compueeto de fórmula I, o uno de eue profárnacoe, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, conforme a la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar la depresión de un mamífero.

14.- El uso de un compueeto de fórmula I, o uno de sus profármacoe, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, conforme a la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar dislipidemia en un mamífero.

15.- El uso de un compueeto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, conforme a la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar trastornos inflamatorios de las vías respiratorias en un mamífero.

16.- El uso de un compuesto como el definido en la reivindicación 15, en el que dicho trastorno inflamatorio de las vías respiratorias es asma.

17.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (M) (M) en la que Rß, R*, Rxo y R se seleccionan cada uno, de forma independiente, entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, nitro, alcoxi C -C«s, tioalcoxi C -C?, -(alquilo Cx-Ca)-CHO, CHO, alcoxialquilo que tiene 1-6 carbonos en la porción alcoxi y 1-6 carbonos en la porción alquilo, nitrilo, alquilcarbonilalquilo que tiene 1-6 carbonos en cada una de las porciones alquilo, alquilo CX-C?, trifluorometilo, -CHFa, -CHaF y fenilo opcionalmente sustituido; o Rß y R*, o R9 y R o, o R D y Rx se toman juntos y forman un anillo de fenilo condensado; R* y Rs se seleccionan cada uno, de forma independiente, entre el grupo formado por hidrógeno, -COaH, -CO-2R*, -COaNR^R*, -CHO, -COR*, -CHaOH, -CHa0CHaC0aR* y CHa0CHaCHa0R* ; R* en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo formado por hidrógeno y alquilo Cx-C*,- Z ee -CHa- o -CHa-CHa~; X es C=0 u SO-2; y Xa es CF3, CCla alquilo Cx-Cß, fenilo opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo CX-C , amida o sulfonamida; en la que el fenilo opcionalmente sustituido eetá opcionalmente eustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionándoee cada uno de fopna independiente entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CFa, eulfonamida, alquilo C -C*, alcoxi C -C«., carboxi, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, tioalquilo CX-C , sulfonilo, sulfinilo, amino, -NH-CO- (CHa)«-( fenilo) , -NH-CO-(alquilo Cx-C o) -NH-SOa-(CHa)ß-( fenilo) y -NH-SOa- (alquilo C -Cxo); que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (MX) (MX) en la que Rß, R*, Rxo, R , Xx, X2 y Z son como se acaban de definir anteriormente para el compuesto de fórmula (M) y en la que Xa es Br, Cl, I, mesilo, tosilo o trifilo; con un compuesto de fórmula (X); (X) en la que R* y Ra son como se acaban de definir anteriormente para el compuesto de fórmula (M); en presencia de una base no nucleófila.

18.- Un compuesto de fórmula MXI R4 * & . px i en la que O es R3-C(=0)- o Ra-CH(NHa)-; R3 es hidrógeno o alquilo de Cx-C*; * y Rs se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, COaH, COaR*, CONR*R*, CHO, COR*, CHaOH, CHa0CH-2C0aR* Y CHa0CHaCHaOR*, a condición de que R* y Ra no pueden ser simultáneamente hidrógeno; r* en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo C -C ; Y es O, S o NR , R? se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C -C a, alquilo Cx-Cxa, -8CHa)ß- ( fenilo opcionalmente suetituido), -(CHa)«-(piridinilo opcionalmente sustituido), -C0-(CHa)»~( fenilo opcionalmente sustituido), -C0-(alq?ilo C -Cío); -SOa(CHa)ß-( fenilo opcionalmente suetituido) y -S0a-(alquilo Cx-Cxa) ; a ee 0, 1, 2, 3, ó 4; y Z es -CHa- o -CHaCHa-; en los que el fenilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionadoe cada uno de forma independiente, entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CFa, sulfonamida, alquilo C -C , alcoxi Cx-C*, carboxi, hidoxialquilo, alcoxicarbonilo, tioalquilo C -CA, sulfonilo, sulfinilo, amino -NH-CO- (CHa)ß-(fenilo), -NH-CO- (alquilo C -C o), -NH-SOa- (CHa)m-( fenilo) y -NH-SOa-(alquilo C -C?0) .

19.- Un compuesto de fórmula MXII nxii en la que E ee yodo, bromo, cloro, fluoro o hidrógeno; Z ee CHa- o -CHaCHa-; y Zx ES OH o Br.

20.- Un compuesto de fórmula XI F3C^0 XI en la que E es yodo, bromo, cloro, fluoro o hidrógeno; R* y Ra se eeleccionan cada uno de forrna independiente entre el grupo formado por hidrógeno, COaH, COaR*, C0NR*R*, CHO, COR*, CHa0H, CHa0CHaC0aR* Y CHa0CHaCHa0R*, a condición de que R* y Ra no pueden ser simultáneamente hidrógeno; R* en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo C?-C*; y Z es -CHa- o -GHaCHa— .

21.- Un compuesto de fórmula XVI Z R4 - & XVI en la que E es yodo, bromo, cloro, fluoro o hidrógeno; R* y Ra se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, COaH, COaR*, CONR*R*, CHO, COR*, CHa0H, CHaOCHaCOaR* Y CHaOCHaCHaOR*, a condición de que R* y Ra no pueden ser simultáneamente hidrógeno; R* en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo Cx-C*; Y es 0, S o NR7; R? se eelecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C -CXO alquenilo C -Cxo, -(CHa)m-( fenilo opcionalmente eustit?ido), -(CHa)„-(?iridinilo opcionalmente sustituido), -C0-(CHa)m-( fenilo opcionalmente suetit?ido), -C0-(alquilo C -C o)-, -SOa-(CHa)ß-( fenilo opcionalmente sustituido) y -S0a-(alquilo C -C o); a es 0, 1, 2, 3 ó 4; y Z es -CHa- o -CHaCHa~; en los que el fenilo opcionalmente sustituido y piridinilo opcionalmente sustituido están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres suetituyentes, seleccionadoe cada uno, de forma independiente, entre el grupo formado por hidroxi, fl?oro, cloro, yodo, bromo, CFa, eulfonamida, alquilo C -C<, alcoxi Cx-C_v, carboxi, hidroxialq?ilo, alcoxicarbonilo, tioalquilo C -C , eulfonilo, eulfinilo amino, -NH-CO- (CH2)«-(fenilo), -NH-CO- (alquilo C -Cxo), -NH-SOa- (CHa)«-( fenilo) y -NH-SOa- (alquilo C -C o).

22.- Un compuesto de fórmula XXI en la que Ra es hidrógeno o alquilo Cx-C«s; R* y Ra se seleccionan cada uno de forma independiente entre el grupo formado por hidrógeno, COaH, COaR*, CONR*R*, CHO, COR*, CHaOH, CHaOCHaCOaR* y CHaOCHaCHaOR*, a condición de que R* y Ra no pueden ser simultáneamente hidrógeno; R* en cada aparición es independientemente hidrógeno o alquilo C -C_».; Y es 0, S o NR7*; R? se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C -C o, alquenilo C?~Cxa, -(CHa)„- ( fenilo opcionalrnente sustituido), -(CHa)»-(?iridinilo opcionalmente sustituido), -C0-(CHa)ß-( fenilo opcionalmente suetituido), -CO- (alquilo C -C o), -SOa-(CHa)ß-( fenilo opcionalmente euetituido) y -S0a-(alq?ilo C -C o); RX3 es -(CHa)«( fenilo opcionalmente suetituido); a ee 0, 1, 2, 3 ó 4; y Z es -CHa- o -CHaCHa-; en loe que el fenilo opcionalmente sustituido y piridi ilo opcionalmente sustituido están cada uno opcionalrnente suetituidos con uno a tres s?stituyentes, seleccionadoe cada uno, de forma independiente, entre el grupo formado por hidroxi, fluoro, cloro, yodo, bromo, CFa, sulfonamida, alquilo C -C^., alcoxi C -C_4., carboxi, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, tioalquilo C -C , sulfonilo, sulfinilo amino, -NH-CO- (CHa)«-(fenilo), -NH-CO-(alquilo C -Cxo), -NH-SOa-(CHa)ß-( fenilo) y -NH-SOa-(alquilo C -C D).