MXPA97008621A

MXPA97008621A - Agonistasó-adrenergicos, composiciones que loscontienen y uso de los mismos

Info

Publication number: MXPA97008621A
Application number: MXPA/A/1997/008621A
Authority: MX
Inventors: L Dow Robert
Original assignee: L Dow Robert; Pfizer Inc
Filing date: 1997-11-07
Publication date: 1998-02-01

Abstract

Agonistasá-adrenérgicos, composiciones que los contienen y uso de los mismos para preparar dichas composicionesútiles para el tratamiento de enfermedades/estados como la obesidad y la diabetes;los compuestos tienen la fórmula (I), en la que R1, R2, R4, R5,R6,R7, W, X, Y y Z son tal como se define en la memoria descriptiva.

Description

AGONISTAS ß-ADRENERGICOS , COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y USO DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a determinados compuestos de fórmula (I) qqe se representa a continuación, los cuales son agonis+as del receptor (3-adrenérg?co y que por tanto tienen utilidad como, entre otros, agentes hipoglucerniantes y antiobesidad. La invención también se refiere a procedimientos para el uso de los compuestos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención también poseen utilidad para aumentar la deposición de carne magra y/o la mejora de la relación de carne magra frente a grasa en animales comestibles, es decir, animales ungulados y aves de corral. Loe compuestos de esta invención tienen ademas utilidad en el tratamiento de trastornos de la rnotilidad intestinal, depresión, enfermedad prostatica, dislipidemia y trastornos inflamatorios de las vías respiratorias corno el asma y la enfermedad obstructiva pulmonar. La enfermedad diabetes rnellitus se caracteriza por defectos rnetabolicos en la producción y la utilización de carbohidratos lo que provoca el fracaso en el mantenimiento de niveles apropiados de azúcar en la sangre. El resultado de estos defectos es la subida de glucosa en la sangre o hiperglucemia. La investigación en el tratamiento de la diabetes se ha centrado en los intentos de normalizar los niveles de glucosa en la sangre en ayunas y después de comer. Entre los tratamientos actuales se incluye la administración de insulina exógena, la administración oral de fármacos y terapias de la dieta. Se conocen dos formas principales de la diabetes. La diabetes tipo I, o diabetes insulin-dependiente, es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de carbohidratos. La diabetes tipo II, o diabetes no insulin-dependiente, que con frecuencia se produce con niveles de insulina normal o incluso elevados y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos de responder de forma apropiada a la insulina. La mayoría de los diabéticos de tipo II son también obesos. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos disminuyen de manera efectiva los niveles de glucosa en la sangre cuando se administran oralmente a mamíferos con iperglucerma o diabetes. Los compuestos de la presente invención también reducen el peso corporal o disminuyen la ganancia de peso cuando se administran a mamíferos. La capacidad de estos compuestos de influir en la ganancia de peso se debe a la activación de receptores ß~adrenérg?cos que estimulan el metabolismo del tejido adiposo. Los receptores (3-adrenérg?cos se han clasificado en los subtipos ßi , ß2 y 3. Los agonistas de los receptores ß promueven la activación de la aderul ciclasa. La activación de los receptores ßi , favorece aumentos en el ritmo cardiaco mientras que la activación de los receptores ß2 induce la relajación del tejido del músculo esquelético lo que produce una caída de la presión sanguínea y el inicio del estremecimiento del músculo l so. Es conocido que la activación de los receptores ß3 estimula la lipolisis (la degradación de los t riglicepdos del tejido adiposo a glicerol y ácidos grasos libres) y la tasa metabolica (gasto de energía) y por ello promueve la perdida de masa grasa. Los compuestos que estimulan los receptores ß son por tanto útiles corno agentes anti-obes dad y se pueden usar también para aumentar el contenido de carne magra en animales comestibles. Ademas, los compuestos que son agonistas del receptor ß3 tienen actividad hipoglucerniante o ani ídiabetica, pero el mecanismo de este efecto es desconocido. Hasta hace poco se pensaba que los receptores adrenérgicos ß3 se hallaban en su mayor parte en el tejido adiposo. Ahora se sabe que los receptores 3 están localizados en tejidos tan diversos corno el intestino (3. Clin. Invest. , 91, 344 (1993)) y el cerebro (Eur. 3. Phar ., 219, 193 (1992)). Se ha demostrado que la estimulación del receptor ß3 provoca la relajación del músculo liso en el colon, la traquea y los bronquios. Life Sciences, 44 (19), 1411 (1989); Br. 3. Pharm., 112, 55 (1994); Br. 3. Pharmacol., 110, 1311 (1993). Por ejemplo se ha descubierto que la estimulación de los receptores ß3 induce _a relajación del íleon de cobaya contraído con histarnina, 3. Pharm. Exp. Ther. , 260, 1, 192 (1992). El receptor ß3 también se expresa en la próstata humana. Corno la estimulación del receptor ß3 provoca la relajación de los músculos lisos en los que se ha demostrado que expresa el receptor ß3 (p.e. el intestino), un iniciado en la técnica pronosticaría la relajación del músculo liso de la próstata. Por tanto los agonistas 3 serán útiles en el tratamiento o la prevención de enfermedad prostatica. La publicación de la Patente Europea 516,349, publicada el 2 de Diciembre de 1992, se refiere a determinadas 2-h?drox?fenet?lam?nas que poseen utilidades antiobesidad, hipoglucerniante y relacionadas. La Patente Estadounidense 4,358,455 esta relacionada con determinados compuestos heterociclicos de fórmula Het-CHOH-CH2-NH-aralqu?lo, útiles para el tratamiento del glaucorna y trastornos cardiovasculares. La Patente Estadounidense 5,030,640 se refiere a determinados etanol anino alquil índoles a-heterociclicos, útiles como agentes promotores del crecimiento, broncodilatadores, antidepresivos y antiobesidad. La Patente Estadounidense 5,019,578 se refiere a determinadas etanol aminas a-heterociclicas tiles como promotores del crecimiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: Rl , R2 , 4 y R5 son independientemente hidrógeno o un alquilo (Ci-Cß ) ; R3 , R6 y R7 son independientemente hidrógeno, un halógeno, un alquilo (Ci-Cß), nitro, ciano, trifluorornetilo, SO2R8, S02NR9R10, NR9RlO CORH, C02 R9 , un alcoxilo (Ci-Cß), NR9S02R8, NR9C0RH, NR9 C02 R9 U OR9 ; Rß es independientemente un alquilo (Ci-Cß) o un alcoxilo (Ci -Ce )-alquilo (Ci-Cß); R9 y R10 son independientemente hidrógeno, un alquilo (Ci-Cß), un cicloalquilo (C3~C?ß) o un alcoxilo (Ci-Cß )-alquilo (Ci-Cß ) ; RII s independientemente hidrógeno, un alquilo (C?~ Cß ) , R9R10, un cicloalquilo (C3~Cß) o un alcoxilo (Ci-Cß), alquilo (Ci-Cß) en el que R9 y R10 son tal corno se definió anteriormente; U es N, CH o cuando R3 está unido a W, CR3 en el que R3 puede ser cualquiera de los valores que se listan arriba para R3 ademas de H; X e Y son independientemente una unión directa (es decir, un enlace covalente), oxigeno, azufre o NRi en el que Rl es tal corno se definió anteriormente; Z es (CH2 ) OR9 , (CH2 )n-C?2H, (CH2 )nC0Rll / (CH2 )nS02NR9RlO . (CH2 )n -NR9 S02 R8 , ( CH2 )n P ( 0) ( ORÍ ) (0R2 ) , (CH2 )n-0-(CH2 )mC02H, ( CH2 )n -0- ( CH2 )m C0R1 , (CH2 )n-0-(CH2 ) P(0) (0Rl ) (0R2 ) , ( CH2 )n -0- (CH2 )» S02 NR9 RIO o (CH2 )n-0- (CH2 )m-NR9 02R8 en el que Rl , R2 , Rß , R9 , Rio y RII son tal corno se definió anteriormente; m es de 1 a 6; n es de 0 a 6, con la condición de que si Y es 0 ó S, n no es 0; profarmacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos; y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos pro ármacos. Los compuestos de acuerdo con la invención son agonistas de recptores ß-adrenergicos. En general, aquéllos compuestos en los que el resto Y-Z ternina en un grupo ácido carboxilico libre (COOH) constituyen un subgrupo preferido debido a que son agonistas selectivos del receptor adrenergico subtipo 3. La selectividad por el subtipo ß3 es deseable ya que tal selectividad reduce o evita efectos indeseables de agonismo ßi y/o ß2 , tales como un aumento del ritmo cardiaco, estremecimiento de músculo l so y descenso de la presión sanguínea. Este grupo concreto se denomina posteriormente corno "ácidos carboxilicos libres". Otro subgrupo preferido de compuestos incluye aquellos ácidos carboxilicos de formula I en la que X es oxígeno. Otro subgrupo preferido incluye aquellos ácidos carboxilicos de fórmula I en la que X es oxigeno y Ul es CH. Otro subgrupo preferido incluye aquellos ácidos carboxilicos de fórmula I en la que X es oxígeno, U es CH y cada Rl , R2 , R3 , R4 , RS . R6 y R7 es H. Otro subgrupo preferido incluye aquellos compuestos de fórmula I en la que X es oxígeno, U es CH, cada R , R , R3 / R* , R5 , R6 y R7 es H e Y es oxígeno o una unión directa. Entre los compuestos concretos se incluyen los siguientes: ácido (4-(2-( 2-(6-armnop?r?d?n-3-?l)-2 (R)-h?drox?et?i-arn?no)etox? ) fenil )acet?co; acido (4-(2-(2-(6-arn?nop?r?d?n-3-?l)-2 (R)~ h?drox?et?i-arn?no)etox? ) fenoxi )acet?co; acido 4-(2-(2-(6-am?nop?pd?n-3-?l)-2 (R)-h?drox?et?i-arn?no)etox? ) benzoico; y acido (4-(2-(2-(6-am?nop?r?d?n-3-?l)-2 (R)-h?drox?et?l-am?no)etox? ) fenil ) propiónico. También se prefieren las formas sal de los compuestos anteriores. La presente invención también se refiere a una composición terapéutica, útil para tratar un estado, enfermedad o trastorno en un mamífero, incluyendo cualquiera de Jos estados y/o trastornos descritos en la presente, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o pro rmaco, eficaz en el tratamiento de tal estado, enfermedad o trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre los estados, enfermedades y/o trastornos concretos que se pueden tratar con tales composiciones se incluyen la diabetes, hiperglucemia, obesidad, trastornos de la rnotilidad intestinal, trastornos inflamatorios de las vías respiratorias, depresión, enfermedad prostatica y dislipidernia. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratar un estado seleccionado de entre el grupo formado por la diabetes, hiperglucernia y obesidad en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profarrnaco, eficaz en el tratamiento de dicho estado. Esta invención también se refiere a una composición, util para aumentar el contenido de carne magra en animales comestibles, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, eficaz en el aumento de dicho contenido, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un procedimiento de aumentar el contenido de carne magra en animales comestibles que comprende administrar a un animal comestible una cantidad de un compuesto de formula I, o un profarrnaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, eficaz en el aumento de dicho contenido. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratar la enfermedad prostatica en un mamífero, preferentemente un humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad de un compusto de formula I, o un profarrnaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, eficaz en el tratamiento de dicha enfermedad. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratar un estado seleccionado de entre el grupo formado por trastornos de la motilidad intestinal, como el síndrome de colon irritable, úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenitis (incluyendo las inducidas por H. py op), ulceras intestinales (incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis) y ulceras gastrointestinales en un mamífero, preferentemente un humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profarrnaco, eficaz en el tratamiento de tal estado. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratar la depresión en un mamífero, preferentemente un humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o un pro ármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o pro ármaco, eficaz en el tratamiento de la depresión. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratar la dislipidenia en un mamífero, preferentemente un humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o pro ármaco, eficaz en el tratamiento de la dislipidemia. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratar trastornos inflamatorios de las vías respiratorias, especialmente el asrna, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco, eficaz en el tratamiento de tales trastornos. Esta invención incluye profármacos de compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxilo o carbox lico libres. Se entiende que los profármacos comprenden un resto aminoácido, o una cadena polipeptidica de dos o mas (p.e. dos, tres o cuatro) restos de amino cidos que se unen covalentemente mediante enlaces peptidicos a grupos arní no, hidroxilo o ácidos carboxilicos libres de compuestos de formula I. Entre los restos aminoacídicos se incluyen los 20 aminoácidos que se dan en la naturaleza que se designan de forma cornun por símbolos de tres letras y también se incluyen, a rnodo de ejemplo y sin limitarse a ellos, 4-h?drox? proli na, hidroxilisina, desmosma, isodesmosina, 3-rnet lh?st?d?na, norvalina, ß-alamna, acido t-aminobutírico, citrulina hornocistema, homosepna, ornitma y netionina sulfona. También se entiende que los profarmacos incluyen carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo que se unen covalrnente a los susbtituyentes anteriores de fórmula I mediante el carbono de carbonilo de la cadena lateral del profarrnaco. Entre los profarmacos también se incluyen compuestos en los que la amina secundaria y su ß-hidroxilo cuando se toman en conjunto forman un grupo de formula en la que R3 , R* , RS y X son tal corno se definió anteriormente en la fórmula I, q es O a 6, y U y v son independientemente carbonilo rnetileno, SO2 o ?O3 , en la que el netüeno está substituido opcionalrnente con hidroxilo. Esta invención incluye además intermedios de estructura: Vlla lia en la que: en la que: PG es un grupo protector convencional; R es un grupo alquilo; Rl , R4 Y R5 son independientemente hidrogeno o un alquilo (Ci -Cß ) ; R3 , R6 y R7 son independientemente hidrogeno, un halógeno, un alquilo (C1-C6), nitro, ciano, trifluoronetiio, SO2R8, S02NR9R o, NR9Rio, CORH, C02R9, un alcoxilo (C?-C6), NR9S02R8, NR9CORH, NR9C02R9 u OR9 ; R8 es independientemente un alquilo (Ci-Cß) o un alcoxilo (Ci -Ce ) -alquilo (Ci-Cß); R9 y RIO son independientemente hidrógeno, un alquilo (Ci-Cß), un cicloalquilo (C3-C8) o un alcoxilo (C-l-Cß ) -alquilo (Ci-Ce ) ; Rii es independientemente hidrógeno, un alquilo (Ci- Cß ) , NR9Rio, un cicloalquilo (C3-C8) o un alcoxilo (Ci-Cß)-alquilo (Ci-Cß) en el que R9 y Ri0 son tal como se definió anteriormente; U es N, CH o cuando R3 esta unido a U, CR3 en el que R3 puede ser cualquiera de los valores que se listan arriba para R3 ademas de H; X e Y son independientemente una unión directa oxigeno, azufre o NRi en el que Rl es tal corno se definió anteriormente; Z es (CH2) OR9, (CH2)nC0RH, ( CH2 )n S02 NR9 RIO , (CH2)n- N^SO?R8, (CH2)rtP(0) (ORÍ) (OR2), ( CH2 )n "O- ( CH2 )m C0R11 , (CH2)n-0-(CH2)mP(0) (ORÍ) (0R2), (CH2 )n "O- (CH2 )M S02NR R10 o (CH2)n-0~ (CH2)m-NR9S02R8 en el que Rl , R , Rß , R9. RIO y RII son +_al corno se definió anteriormente ; rn es de 1 a 6 ; n es de 0 a 6 , con la condición de que si Y es 0 ó S, n no es 0 ; tal corno se describe adicionalmente. en lo sucesivo en la presente en detalle. Los iniciados en la técnica valorarán que los compuestos de fórmula I contengan al menos un centro quiral y posiblemente dos centros quirales cuando R4 y RS son diferentes. De acuerdo con esto los compuestos de fórmula I podrían existir y aislarse como formas racémicas y ópticamente activas. Algunos compuestos podrían presentar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca cualquier forrna racémica, ópticamente activa, polirnórfica o estereoisomera, o mezclas de las mismas, la cual tiene propiedades útiles en el tratamiento de las funciones que aqui se mencionan, siendo bien conocido en la técnica corno preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racénica por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materias primas ópticamente activas, por síntesis quiral o por separación cromatográfica empleando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la eficacia del tratamiento de las funciones citadas mediante las pruebas convencionales que se describen más adelante en la presente. En general, se prefiere la estereoquímica (R) en todos los centros quirales en los compuestos de esta invención. En esta memoria descriptiva los términos "alquilo" y "alcoxilo" incluyen tanto radicales de cadena lineal como ramificada, pero debe entenderse que las referencias a radicales individuales como "propilo" o "propoxilo" incluyen solo el radical ("normal") de cadena lineal, refiriéndose a los isómeros de cadena ramificada de forrna concreta como "isopropilo" o "isopropoxilo" . El término "halo", tal corno se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye cloro, fluoro, bromo y yodo. El término "tratar" tal como se usa en la presente incluye el tratamiento preventivo asi corno el de remisión de la enfermedad. Entre los valores concretos de alquilos (Ci-Cß) se incluyen el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-b tilo, pentilo, isopentilo y hexilo. Entre los valores concretos de alcoxilos (Ci-Cß) se incluyen el metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, isopentoxilo y hexoxilo. Entre los valores concretos de cicloalquilos (C3-C8) se incluyen el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentiio, ciclohexilo y cicloheptiio. Entre los valores más concretos de los alquilos (Ci-Cß ) se incluyen los valores de alquilos (C1-C3), incluyendo metilo, etilo, propilo e isopropilo. Entre los valores más concretos de los alcoxilos (C?~ Cß ) se incluyen los valores de alcoxilos (C1-C3), incluyendo rnetoxilo, etoxilo, propoxilo e isopropoxilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I se pueden hacer mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en las técnicas químicas de producción de otros compuestos. Tales procedimientos de fabricación de un compuesto de fórmula I tal corno se definió anteriormente se dan como características adicionales de la invención y se ilustran mediante los siguientes procedimientos en los que los significados de los radicales genéricos son corno se dieron anteriormente a menos que se definan de otra forrna. Los procedimientos se pueden llevar a cabo, de forrna general: (a) para un compuesto de fórmula I en la que U es CH y Rl y R2 son H, reduciendo un compuesto de fórmula II con un agente reductor apropiado. La reacción se realiza empleando un agente reductor corno es conocido en la técnica tal corno cloruro estannoso, cloruro de cinc o hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio (p.e., 10%) sobre carbono. La reacción se lleva a cabo de forrna típica poniéndola a reflujo en un disolvente polar tal corno un alcohol inferior, por ejemplo metanol o etanol. (b) para un compuesto de fórmula I en la que Rl y R2 son H, por desprotección de un compuesto de fórmula III III en la que PG es un grupo protector (convencional), preferentemente un grupo acilo (C -Cß) (por ejemplo, acetilo), un benciloxicarbonilo (Cbz) o terc-buto icarbonilo (BOC), como es conocido en la técnica. La reacción se puede llevar a cabo de forma convencional por hidrogenación, o con un reactivo de desprotección como un ácido (p.e., ácido trifluoroacético o un ácido mineral como HCl) en un medio disolvente acuoso/alcohólico. (c) para un compuesto de formula I en la que Z termina en un resto de acido carboxilico (es decir, un acido libre), hidrolizando un compuesto de formula I que es un ester alquilico (Ci-Cß) correspondiente de dicho acido libre. La reacción se puede realizar de forma convencional empleando una base corno hidroxido de un rnetal alcalino en al menos una cantidad estequiométrica, y preferentemente en exceso (p.e. hasta una relación molar de base: compuesto 5:1), a reflujo en un medio de acido mineral en agua. (d) para un compuesto de formula I en la que Z termina en un resto de amida mono- o disustituido, por tratamiento de un compuesto de formula I que es un éster alquilico (Ci-Cß) correspondiente con una amina mono- o disustituida. La reacción se puede realizar convencionalnente como un desplazamiento en una etapa, a reflujo en un medio disolvente acuoso/alcohol inferior. (e) para un compuesto de fórmula I en la que Rl y/o R2 son distintos de H, por tratamiento de un compuesto de formula XXX XXX en la que L es un grupo desplazable, con una amina correspondiente de fórmula HNRi R . La reacción se lleva a cabo de forma típica en un alcohol inferior a reflujo. Los compuestos (c) y (d) se discuten adicionalmente con posterioridad en el Esquema de Reacción 5. Si no están disponibles comercialrnente, los materiales de partida necesarios de los procedimientos anteriores se podrían hacer por procedimientos que se seleccionan de entre técnicas químicas orgánicas convencionales, técnicas que son similares a la síntesis de compuestos conocidos o técnicas que son similares en los procedimientos descritos anteriormente o los procedimientos descritos en los ejemplos. Concretamente, los procedimientos y los productos de la presente invención se ilustran en los esquemas de reacción siguientes en los que, a menos que se indique lo contrario, todas las variables son tal como se definieron anteriormente.

ESQUEMA 1 VI I , M ? N ESQUEMA 2 VII X ESQUEMA 3 IV Va Vía IX VIII ESQUEMA 4 XVII XVIII XVIa ESQUEMA 5 ESQUEMA 6 I ESQUEMA 7 XXIII XVIII ESQUEMA 8 XXIV XXV XXVI VIII ESQUEMA 9 XXVII XXVIII XXIX En la explicación siguiente se ha utilizado abreviaturas y acrommos químicos comunes: BOC (terc-butoxicarbonilo) ; Cbz (benciloxicarbonilo) ; THF ( tetrahí dro fu rano ) ; DMF ( dirnetilforrnarnida) ; DM O (dirnetilsulfóxido) ; TFA (acido tpfluoroacetico) . "Inferior" tal como se utiliza en la presente (por ejemplo, para referirse a un grupo alquilo inferior o un alcanol inferior) significa (C1-C3) . En el esquema 1 se ilustra la preparación de un tetrazol de formula II (y su conversión en un compuesto de formula I). Un arnino alcohol IV, en el que PG es un grupo protector convencional como BOC, Cbz o un grupo alqu?l-(C? -Cß ) carbonilo, primero se acopla de forrna deshidratante con un compuesto de formula V en una reacción también llamada de Mitsunobo para hacer la amina producto VI (protegida). De forrna típica la reacción se lleva a cabo con agitación a temperatura ambiente (o superior si se prefiere) en presencia de un agente deshidratante tal como una cantidad estequiornétpca de dietilazodicarboxilato y una fosfina, por ejemplo trifenilfosfina. La reacción se puede realizar en cualquier disolvente inerte como THF, benceno, tolueno, hidrocarburos halogenados, DMF o DMSO. ft continuación se puede desproteger la amina protegida VI tal corno es conocido en la técnica para dar la amina VII, por ejemplo con un acido inorgánico o un acido org nico como TFR en un disolvente orgánico como un hidrocarburo halogenado (p.e., cloroformo o dicloruro de metileno), a temperatura ambiente durante un tiempo de reacción de forma típica de unas 2 a unas 8 horas. De forrna alternativa, el grupo protector PG se puede eliminar por hidrogenolisis empleando hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono y un disolvente inerte corno un alcohol inferior o DMF. La hidrogenolisis se realiza de forma típica en cualquier parte desde temperatura ambiente hasta unos 90°C. La amina fórmula VII se puede tratar a continuación con epóxido protegido con un azo de fórmula VIII para dar el compuesto II. Esta reacción se lleva a cabo de forrna típica haciendo reaccionar la amina de fórmula VII y el epóxido de fórmula VIII en un disolvente aprótico polar corno dimetiis?lfóxido, dimetil forrnamida, acetonitrilo o un alcanol inferior corno etanol, isopropanol o butanol, a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 125°C. Una modificación preferida de la reacción anterior supone el pretratamiento de la amina de fórmula VII con una N-(trialquilsilil)acetanida, por ejemplo N-(trimetilsilil )-acetamida, para conformar un compuesto sililado de fórmula Vlla Vlla en la que R es típicamente un grupo alquilo inferior. Esta reacción se lleva a cabo de forma típica en disolvente aprotico polar co o Dfl O, DNF o acetonitrilo, a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 125°C. Preferentemente la sililacion se lleva a cabo a unos 25°C y la reacción con el epóxido se efectúa a unos 60°C. Después de que finalice la sililacion, el compuesto de formula Vlla se hace reaccionar con el epoxido de fórmula VIII, tal corno se describió anteriormente para formar el intermedio de formula lía.

Ha Después de que finalice la reacción o haya sido terminada de otra forma, el grupo sililo se puede eliminar mediante medios convencionales tales como hidrólisis con un acido o base suave. Hay que advertir que también se producirá un derivado sililado de fórmula en muchos casos corno el isómero principal. El isómero anterior también se puede desproteger mediante los mismos medios convencionales . Tras la eliminación del grupo protector tpalquilsililo, el compuesto II se puede reduc r para convertir la porción tet azol de la molécula en la piridil amina correspondiente por tratamiento con un agente reductor1 adecuado, tal corno se describió anteriormente en (a). El esquema 2 ilustra la preparación de un compuesto de formula I empleando un compuesto precursor de fórmula III. Se puede hacer reaccionar un epóxido de formula X, en la que U) y el grupo protector PG son tal como se definió previamente, con una amina VII en condiciones estándar, por ejemplo emplendo un disolvente polar corno un alcohol inferior y realizado la reacción a reflujo, de forrna típica durante un tiempo entre 2 y 8 horas. En una realización preferida, la amina VII primero se silila tal corno se describió anteriormente para hacer un compuesto amina sililada de la fórmula Vlla anterior antes de tratarlo con epox do X. El esquema 3 ilustra la preparación de un compuesto de fórmula XVI que es un genérico de los intermedios de fórmulas II y III cuando Y es 0, o NH. El ammo alcohol IV se podría hacer reaccionar primero con un compuesto Va tal como se describió en la reacción del mino alcohol IV con un compuesto V del Esquema 1. Si X e Y son iguales, entonces el resto YH no necesita estar protegido mediante reacción previa con un reactivo bloqueante. Si x e Y son diferentes, sin embargo, entonces se prefiere proteger el resto YH por medios estándar, por ejemplo, haciéndolo reaccionar previamente con un acido aromático o ali fatico carboxilico. La desproteccion por medios convencionales (p.e. hidrólisis alcalina) se puede llevar a cabo entonces esencialmente en cualquier punto antes de reaccionar con el compuesto XV (JZ), que se describe a continuación. El producto, un compuesto Vía, se puede desproteger a continuación tal corno se describi para el compuesto VI, Esquema 1, dado de esta forma un compuesto IX. El compuesto IX se puede hacer reaccionar con un epoxido VIII protegido con un azo, tal como se describió para la reacción de compuestos VII y VIII, Esquema 1. R continuación se podría hacer el compuesto XVI haciendo reaccionar compuestos XIV y XV, en los que J es un grupo saliente como cloro, bromo o yodo. Se entiende que para un compuestos XIV, cuando U es CH, el resto "bloque" unido al grupo arnino está en forrna de un grupo protector azo que completa un resto de tetrazol fusionado y el compuesto XVI es entonces el mismo que el compuesto II. 0, cuando U es CH o N, el resto "bloque" puede ser adicionalmente cualquier grupo protector convencional, definido anteriormente en la presente corno "PG", y la estructura XVI es entonces la misma que la del compuesto III. En cualquier caso los compuestos XIV y XV se pueden hacer reaccionar en un disolvente aprotico inerte como DMF, DMSO o tolueno y en presencia de una base como un hidruro o un carbonato de un rnetal alcalino (por ejemplo hidruro sódico o carbonato potásico). La reacción se dejo que proced.era de forma típica a temperatura ambiente y durante un periodo de 1 a 8 horas. El Esquema 4 ilustra la preparación, vía arninacion reductora, de un compuesto XVIa, un subgrupo de formula XVI en la que de R* y R5 al menos uno es H y de R* y R5 el otro es H o alquilo (Ci-Cß). La amina XVII y la cetona (o el aldehido si R* es H) XVIII se hacen reaccionar para producir un compuesto de formula XVIa. Esta reacción se lleva a cabo de forma típica en presencia de un agente reductor corno cianoborohidruro sódico, tpacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico, hidrogeno y un catalizador metálico, cinc y acido clorhídrico o sulfuro de dirnetilborano seguido de tratamiento con ácido fórmico. Por lo general se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente -60°C a aproximadamente 50°C. Entre los disolventes de reacción inertes para esta reacción se incluyen alcoholes inferiores (p.e., metanol, etanol e isopropanol), ácido acético, disolventes hidrocarburos clorados (p.e., cloruro de rnetileno, cloroformo, 1,2-d?cloroetano) y THF. Preferentemente, el disolvente es 1,2-d?cloroetano, la temperatura es aproximadamente 25°C y el agente reductor es triacetoxiborohidruro sódico. El Esquema 5 ilustra la preparación de ácidos libres y amidas de fórmulas Ib y le a partir de compuestos de fórmula la, tal como se describió anteriormente en (c) y (d). El uso de las fórmulas la, Ib y le en el Esquema 5 lo es a modo de ejemplo. Los compuestos de formulas Tb y le son, respectivamente, compuestos de formula I en la que Z es (CH2)nC?2H y ((CH2)nC0RH en el que Ri es NR^Rio. El Esquema 5 se aplica igualmente a compuestos análogos de la formula Ib en la que Z es (CH2 )n -0-(CH2 )mC?2H y a compuestos análogos de la formula le en la que Z es (CH2 )n -0-(CH2 )mCORH donde RH es NR9R10 y R91 RIO t n y m son tal corno se definió previamente. Los compuestos de formula la son intermedios que se corresponden con la fórmula I excepto en que Z es (CH2)nC?2R 2 en el que R 2 es un grupo alquilo, de forma típica un alquilo (Ci-Cß), aunque también se pueden emplear otros grupos reemplazables como cicloalquilos (Ca-Cß). Los intermedios que corresponden a la formula la excepto aquel en que el valor correspondiente a Z es (CH2 )n -0-(CH2 )mC02R12 son también útiles para hacer compuestos de acuerdo con la invención. Los compuestos intermedios de fórmula la se preparan mediante los procedimientos de los Esquemas 1, 2 y 3. Las transformaciones descritas en el Esquema 5 se podrían conseguir mediante medios bien conocidos por los iniciados en la técnica. Hay que advertir que las condiciones de reacción se pueden adaptar de rnodo que se favorezcan las reacciones inversas, aunque la puesta en práctica de tales condiciones es menos probable ya que se prefieren los ácidos libres. En la explicación anterior perteneciente al Esquema 5, los compuestos de formula la se han presentado como intermedios. Se advierte que los compuestos de fórmula la son esteres que, no obstante, son compuestos activos por derecho propio. Tales esteres de fórmula la se han reivindicado por separado en el expediente no de serie PC9139JTJ presentado en la misma fecha junto con la presente. Por lo que respecta al Esquema 5, los compuestos de fórmula la se pueden convertir en ácidos carboxílicos de fórmula Ib por tratamiento con ?n ácido o una base. Entre los ejemplos de bases apropiadas para la reacción están el hidróxido sódico (NaOH), hidróxido potásico (KOH) e hidróxido de litio. Entre los ácidos apropiados para la reacción se incluyen el ácido clorhídrico (HCl), ácido bromhídrico y ácido sulfúrico. Preferentemente la base es hidróxido potásico. El disolvente para el procedimiento mencionado es de forma típica un alcohol inferior, hexano, DMF, tolueno y/o agua. El alcanol inferior puede ser metanol, etanol, propanol o butanol. La temperatura de reacción podria oscilar entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C. Preferentemente, la temperatura es aproximadamente 25°C. De forrna alternativa, los compuestos de fórmula la se pueden convertir en amidas de fórmula le por tratamiento de un éster de fórmula la con una amina de fórmula 'RiONH. Usualmente se emplea un disolvente prótico polar co o un alcanol inferior y la reacción se realiza a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 horas. Entre los disolventes adecuados se incluyen alcoholes inferiores y mezclas de los mismos con tolueno, ciclohexano, DMF y cloruro de metileno. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en rnetanol a unos 65°C durante a aproximadamente 3 a aproximadamente 24 horas. El esquema 6 se refiere a la preparación de compuestos de fórmulas VII en al que de R* y R5 al menos uno es H y XVIII en la que X es 0 ó S. Los compuestos de fórmula VII en la que de R* y R5 al menoe uno es H, están marcados corno VIIc en el Esquema 6. Sólo corno ejemplo, R* se ilustra corno la variable que puede asumir valores distintos de H, aunque debe entenderse que R5 también puede ser variable. Los compuestos de fórmulas VIIc y XVIII son materiales de partida de la síntesis, respectivamente, de intermedios de fórmula II y III en los Esquemas 1 y 2, y de fórmula XVIa en el Esquema 4, los cuales se pueden usar a su vez para hacer los compuestos de fórmula I. Por lo que se refiere al esquema 6, los compuestos de fórmula VIIc se hacen por aminación reductora de un compuesto de fórmula XVIII. Las condiciones de la aminación reductora son las que se describieron anteriormente para la conversión de una cetona (o aldehido, como sea apropiado) de fórmula XVIII en un compuesto de fórmula XVIa en el Esquema 4, con la excepción de que la amina usada es amoníaco o una sal de adición acida del mismo, en lugar de la amina de fórmula XVII. Los compuestos de fórmula XVIII se pueden hacer en tres etapas partiendo de compuestos de fórmula XX. Primero se convierten los compuestos de fórmula XX en tioles o fenoles de formula XXI por tratamiento de un éter (cuando X es 0) o un tioeter (cuando X es S) de formula XX con tribrornuro de boro. Disolventes apropiados para la reacción mencionada anteriormente son disolventes apróticos no polares como cloruro de metileno, tolueno, cloroformo o tetracloruro de carbono. Preferentemente el disolvente es cloruro de rnetileno. La temperatura de la reacción podría oscilar entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 20°C durante la reacción con tribrornuro de boro. Preferentemente es de aproximadamente 0°C. El tiol o fenol de fórmula XXI así formado se convierte en un cetal o acetal de fórmula XXII por tratamiento con un compuesto de formula en la que 3 es cloro, bromo o yodo, en presencia de una base. Preferentemente, el tiol o el fenol de fórmula XXI se convierte primero en un anión por reacción con una base. Entre los ejemplos de bases apropiadas se incluyen el hidruro sódico y el terc-butoxido potásico. La base preferida es hidruro sódico (NaH). Entre los ejemplos de disolventes adecuados para el procedimiento mencionado anteriormente se incluyen disolventes aproticos polares corno dimetilformarnida, dirnetilsul fóxido y sulfolano. Preferentemente el disolvente es dimetil formamida. La temperatura de la reacción mencionada esta dentro del intervalo de aproximadamente -10°C a aproximadamente 100°C. Preferentemente la temperatura es 30°C. El cetal o acetal de fórmula XXII asi formado se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XVIII por reacción con un acido. De forma típica, esta reacción se lleva a cabo a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 10°C a apro imadamente 100°C. ejemplos de ácidos apropiados para el procedimiento mencionado son los ácidos clorhídrico, bronhidpco y sulfúrico. Preferentemente el acido es ácido clorhídrico. Entre los disolventes adecuados para el procedimiento mencionado se incluyen disolventes polares como la acetona y/o el agua. El disolvente es preferentemente acetona. El Esquema 7 se refiere a la preparación de compuestos de formulas VIIc y XVIII en las que x es una unión directa y de R* y Rs al menos es H, siendo el miembro restante de R* y R5 H o un alquilo de (Ci-Cß). De nuevo se muestra con fines ilustrativos el valor R* corno la única variable. Los compuestos de formulas VIIc y XVIII son materiales de partida de la síntesis de los intermedios correspondientes útiles en la invención como se ilustra en los Esquemas 1, 2 y 4. Los compuestos de formula XVIII, en la que X es una unión directa se pueden usar para formar intermedios de formula XVIa de acuerdo con los procedimientos del Esquema 4. Los compuestos de formula VIIc, en la que X es una unión directa, se pueden usar para formar compuestos correspondientes de fórmula I de acuerdo con los procedimientos de los Esquemas 1 y 2. Por lo que respecta al Esquema 7 (en el que X es una unión directa), se puede convertir en un compuesto de fórmula VIIc por aminación reductora de un compuesto de fórmula XVIII con amoníaco tal corno se describió anteriormente en el Esquema 6. Se puede preparar un compuesto de formu l a XVII a parti r de un compuesto correspondiente de fórmula XXIII , por tratamiento de ?n compuesto de fórmula XXIII con un reactivo de estaño de fórmula R*COCH2 S ( CH3CH2CH2CH3 )3 en presencia de acetato de paladio ( II ) y tp-o-tolil fosfina . El reactivo de estaño , RAC0CH2 Sn ( CH3CH2CH2CH3 )3 , se forma por reacción de rnetoxido de tributilestaño con un compuesto de fórmula Entre los disolventes apropiados para el procedimiento mencionado se incluyen disolventes no polares corno tolueno, benceno y hexano. Preferentemente el disolvente es tolueno. La temperatura del procedimiento mencionado está generalmente dentro del intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 150°C y es preferentemente aproximadamente 95°C. El Esquema 8 ilustra la preparación de un epoxido de fórmula VIII, el cual se usa para hacer un intermedio de formula II y, a su vez, un compuesto de fórmula I en el que U es CH. La preparación se hace por lo general de acuerdo con los procedimientos descritos en las patentes estadounidenses 4.358.455 y 5.019.578. Se puede tratar una cetona de formula XXIV con azida sódica en presencia de un acido corno cualquiera de los ácidos minerales comunes (p.e., HCl) a reflujo en un disolvente prótico como un alcohol acuoso para dar un tetrazol XXV, preferentemente con ?n agente halogenante corno bromo, para dar un compuesto correspondiente de fórmula XXVI en la que J es ?n grupo saliente como un grupo bromo. La bromación se puede llevar a cabo en condiciones estándar, por ejemplo en ácido acético glacial corno disolvente saturado con HBr. Por lo general la reacci n se lleva a cabo en condiciones enfriadas (p.e., ?n baño de hielo). R continuación se puede convertir el compuesto de fórmula XXVI en el oxirano VIII correspondiente en condiciones estándar, por ejemplo tratando el compuesto con un agente reductor suave (p.e., borohidruro sódico, borohidr?ro de litio) a temperatura ambiente en un disolvente inerte corno THF, seguido de tratamiento con una base tal corno un hidróx do de ?n metal alcalino en ?n disolvente protico corno un alcohol. Se podría usar ?n reactivo reductor estereoespecí fico, como (R)-aipinborano, para preparar el isómero R del oxirano, prácticamente exento del isómero S. El Esquema 9 ilustra la síntesis de compuestos de fórmula I cuando Rl y/o R2 son distintos de H. Primero se trata una cetona de formula XXVII, en la que L es un grupo corno F o Cl que puede ser desplazado por una amina primaria o secundaria, con un agente halogenante como bromo para dar un compuesto correspondiente de formula XXVIII en la que D es un grupo saliente corno ?n grupo bromo. La brornacion se puede llevar a cabo en condiciones estándar, por ejemplo corno se describe en el Esquema 8 para la conversión del tetrazol XXV en un compuesto XXVI. El compuesto de formula XXVIII se puede convertir a continuación en el oxirano XXIX correspondiente mediante el procedimiento estándar descrito también en el Esquema 8. fl continuación se puede hacer reaccionar directarnente el oxirano XXIX con un compuesto VII, en un disolvente polar como DMSO, DMF o acetonitrilo, a una temperatura típicamente dentro del intervalo de -10°C a 125°C, dando así ?n compuesto de formula XXX. El intermedio de fórmula XXX se puede hacer reaccionar en un alcohol inferior, a reflujo (o a presión, por ejemplo si la amina es gaseosa), con una amina de fórmula HNRi 2 para producir un compuesto correspondiente de fórmula I. Se pueden usar procedimientos convencionales y/o técnicas de purificación y separación conocidas por los iniciados en la técnica para aislar los compuestos de esta invención. Entre tales técnicas se incluyen todos los tipos de cromatografía (HPLC, cromatografía en columna empleando adsorbentes comunes corno gel de sílice y cromatografía en capa fina), recpstalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, liquido-líquido) . Determinados compuestos de fórmula I, por ejemplo, aquellos que tienen funcionalidad de ácidos carboxilicos libres, forman sales cationicas farmacéuticamente aceptables por reacción de las formas ácido libre con una base apropiada, usualrnente un equivalente, en un codisolvente. Bases típicas son el hidróxido sódico, netoxido sódico, etoxido sódico, hidr?ro sódico, rnetoxido potásico, hidroxido de magnesio, hidroxido calcico, benzatma, colina, dietanolanina, piperazina y trornetamma. La sal se aisla por concentración a sequedad o por adición de un no disolvente. En muchos casos las sales se preparan preferentemente mezclando una disolución del acido con una disolución de una sal del catión diferente (etiihexanoato sódico o potásico, oleato de magnesio), empleando un disolvente (p.e. acetato de etilo) a partir del cual precipita la sal cat onica deseada, o se puede aislar de otra parte por concentración y/o adición de un no disolvente. Las sales de adición acida de los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente haciendo reaccionarlas formas base con el ácido apropiado. Cuando la sal lo es de un acido monobásico (p.e., el clorhidrato, el bro hidrato, el p-toluenosulfonato, el acetato), la forma hidrogeno de un ácido dibásico (p.e., el hidrógeno sulfato, el succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (p.e. el dihídrógeno fosfato, el citrato) , se emplea al menos un equivalente molar y us?almente un exceso molar. Sin embargo cuando se desean sales como el sulfato, el hernisuccinato, el hidrógeno fosfato o el fosfato, generalmente se usan los equivalentes químicos apropiados y exactos de ácido. La base libre y el ácido se combinan usualrnente en un codisolvente a partir del cual precipita la sal deseada, o se puede aislar de otra forma por concentración y/o adición de ?n no disolvente. Los profárrnacos aminoácidos de esta invención se podrían preparar mediante reacciones de acoplamiento peptídico convencionales acoplando un grupo amino o carboxílico libre del compuesto de fórmula I con un aminoácido o una cadena polipéptidica, p.e. un dipéptido. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Usualmente están presentes agentes de acoplamiento adecuados tales corno diciclohexilcarbodiinida con hidroxibenzotriazol (HBT), N-3-dirnetiiarninopropil-N'-etilcarbodiimida con HBT, 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina, carbonil diimidazol con HBT o dietil fosforil-cianuro. La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente inerte como acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, dirnetilformarnida, dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano o agua, o una mezcla de dos o rnás de tales disolventes. Se podrían preparar profármacos éster, carbonato o carbamato de esta invención por reacción de un grupo amino o hidroxilo libre del compuesto de fórmula I con un carbonilo activado contenido en una molécula como cloruro de acetilo o cloroformiato de etilo. La reacción se puede llevar a cabo pura o en presencia de un disolvente inerte en la reacción corno cloruro de metileno, a una temperatura desde aproximadamente -78°C hasta aproximadamente 100°C. Los alcoholes también se pueden hacer reaccionar con cloruro de cianógeno en presencia de una ácido de Lewis para formar carbarnatoe. Loe profármacos en los que la amina secundaria y su (3-hidroxilo, tomados en conjunto, forman un grupo de fórmula se forman mediante procedimientos análogos a los descritos en la patente estadounidense 4.593.023, la solicitud de Patente Europea 170.135R publicada el 21 de julio de 1984 y la patente estadounidense 4.607.033. Cuando se trata alguno de los estados, trastornos y/o enfermedades descritos previamente en la presente, se obtienen resultados generalmente satisfactorios cuando los compuestos de fórmula (I), profármacos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en lo sucesivo también denominados en la presente corno "ingredientes o compuestos activos") se administran a mamíferos, incluyendo el hombre, por vía oral o parenteral. Se prefiere la administración por vía oral, por ser mas cómoda y evitar el posible dolor e irritación de l a inyección. Sin embargo en circunstancias en las que el paciente no puede tragar la medicación o la absorción tras la administración oral esté deteriorada, por la enfermedad u otra anormalidad, es esencial que el fármaco se administre parenteralmente. Por cualquier vía, la dosificación esta dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 rng/kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 rng/kg de peso corporal por día, administrado de una vez o en dosis partidas. En cualquier caso la dosificación óptima para el sujeto concreto que se esta tratando sera determinada por la p>ersona responsable del tratamiento, generalmente se administraran dosis mas pequeñas ínicialrnente y después se hacen incrementos para determinar la dosificación rnás adecuada. Esto variara dependiendo del compuesto concreto empleado y del sujeto en tratamiento. Los cornpuestoe de la presente invención se usan en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados se incluyen cargas o diluyentes sólidos inertes y disoluciones orgánicas o acuosas estériles. El compuesto activo estara presente en tales composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes corno para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito anteriormente. Rsí , para administración oral los compuestos se pueden combinar con un vehículo o diluyente solido o liquido para formar capsulas, comprimidos, polvos, jarabes, disoluciones, suspensiones y similares. Las composiciones farmacéuticas podrían contener, si se desea, componentes adicionales corno aromatizantes, edulcorantes, excipientes y similares. Los comprimidos, pildoras, capsulas y similares podrían contener también un ligante corno goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes corno fosfato dicálcico; un agente desintegrante como almidón de maíz, almidón de patata, ácido alginico; un lubricante como estearato de magnesio y un agente edulcorante como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma de dosificación unitaria es una capsula, podría contener, ademas de los materiales del tipo anterior, una carga liquida corno un aceite graso. Podrían estar presentes otros materiales diversos corno recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos se podrían recubrir con laca shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o un elixir podría contener, ademas del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, rnetii y propilparabenos como coneervantes, un colorante y un aromatizante como sabor a cereza o a naranja.

Estos compuestos activos también se podrían administrar parenteralmente. Para administración parenteral. los compuestos se pueden combinar con medios acuosos u orgánicos estériles para formar disoluciones o s?epensiones inyectables. Las disoluciones o suspensionee de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclados de forma adecuada con un tensioactivo como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en aceite de sésamo o de cacahuete, etanol, agua, poliol (p.e., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol liquido), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, N-rnetilglucamina, polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos en aceites asi corno disol?cionee acuosas de sales farmacéuticamente aceptables hidrosolubles de los compuestos. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estae preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos. Las disoluciones inyectables preparadas de esta forrna se pueden administrar entonces de forma intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o similares, siendo la administración intramuscular la via parenteral preferida en el hombre. Entre las formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable se incluyen disoluciones o dispersiones acuoeae estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersionee estériles inyectables. En todos los casos, la forrna debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que se pueda administrar fácilmente con jeringuilla.

Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar de la acción contaminantes de microorganismos corno bacterias y hongos. La dosificación efectiva del ingrediente activo empleado podría variar dependiendo del compuesto concreto empleado, el modo de administración, el estado que se esté tratando y la gravedad del estado que se esté tratando. Como consecuencia de su acción reduciendo la grasa corporal (lipolisis), los compuestos de la invención poseen utilidad en el aumento de la deposición de carne magra y/o la mejora de la relación de carne magra frente a grasa en animales comestibles incluyendo aves de corral y animales ungulados corno cerdos, vacas, ovejae y cabrae. Loe compuestos de fórmula I se pueden usar adicionalrnente para el tratamiento de animales domésticos obesos, por ejemplo animales de compañía como perros y gatos. La administración de un compuesto de fórmula I se puede realizar de forrna oral o no oral, por ejemplo por inyección. Se administra una cantidad de un compuesto de fórmula I de modo que se reciba una dosis eficaz, generalmente una dosie diaria que, cuando se administra oralmente a un animal está usualmente entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre 0,1 y 50 mg/kg de peeo corporal. De forma conveniente, la medicación puede darse con el agua de bebida de modo ee ingiera una dosis terapéutica del agente con el suminietro diario de agua. El agente ee puede dosificar directamente en el agua de bebida, preferentemente en forma de un liquido o concentrado hidrosoluble (corno una disolución acuosa de una sal hidrosoluble). De forma conveniente el ingrediente activo también se puede añadir directamente al pienso, corno tal, o en forma de un suplemento del pienso animal, también denominado premezcla o concentrado. Para la inclusión del agente en el pienso se emplea más comúnmente una premezcla o un concentrado del agente terapéutico en un vehiculo. Vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se deeee, corno agua, diversae harinae corno harina de alfalfa, harina de eoja, harina de aceite de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca de maíz y harina de maíz, rnelazae, urea, harina de hueso y mezclas minerales como las que se emplean de forrna común en piensos de aves de corral. Un vehículo especialmente eficaz es el mismo pienso del animal; es decir, una pequeña porción de ese pienso. El vehículo facilita la distribución uniforme de los materiales activos en el pieneo terminado con el que se mezcla la premezcla. Es importante que el compuesto se mezcle concienzudamente en la prernezcla y, posteriormente, en el pienso. R este respecto el agente se podría dispersar o disolver en un vehículo oleoso adecuado como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de algodón y similares, o en un disolvente orgánico volátil y a continuación mezclarse con el vehiculo. Se valorará que las proporciones del material activo en el concentrado contemple una amplia variación ya que la cantidad de agente en el pienso terminado se podría ajustar mezclando la proporción adecuada de premezcla con el pienso para obtener una concentración deseada de agente terapéutico. El fabricante de piensos podría mezclar concentrados de alta potencia con vehículos proteinaceos corno harina de so a y otras harinas, tal como se describió anteriormente, para producir suplementos concentrados que son adecuados para alimentar directamente a los animales. En tales casos, a los animales se les permite consumir la dieta usual. De for-ma alternativa, tales suplementos concentrados se podrían añadirdirectamente al pienso para producir un pienso terminado nutricionalrnente equilibrado que contiene una concentración terapéuticamente eficaz de ?n compuesto de acuerdo con la invención. Las mezclas se mezclan concienzudamente mediante procedimientoe eetándar, corno en un mezclador bicórneo, para asegur-ar la homogeneidad. Si el suplemento se utiliza como aderezo superficial del pienso, ayuda igualmente a asegurar la uniformidad de la distribución del material activo en la superficie del pienso aderezado. Generalmente se puede preparar agua de bebida y pienso eficaces para aumentar la deposición de carne magra y/o la mejora de la relación de carne magra frente a grasa mezclando un compuesto de la invención con una cantidad suficiente de pienso animal para proporcionar de aproximadamente 10-3 a 500 pprn del compuesto en el pienso o el agua.

El pienso porcino, bovino, ovino y caprino medicado preferido contiene generalmente de l a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de pienso, siendo la capacidad óptima para estos animales de 50 a 300 gramos por tonelada de pieneo. Loe pieneos preferidos de animales doméeticos y aves de corral contienen usualrnente aproximadamente de 1 a 400 gramos y preferentemente de 10 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de pienso. Para la administración parenteral en animales, los compuestos de la presente invención se podrían preparar- en forma de una pasta o un granulo y administraree como ?n implante, ?eualmente bajo la piel de la cabeza o de la oreja del animal en el que ee b?eque aumentar la deposición de carne magra y mejorar la relación de carne magra frente a grasa. En general la administración parenteral supone la inyección de una cantidad suficiente de los compuestos de la presente invención para proporcionar al animal de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por día del ingrediente activo. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, vacas, ovejas, cabras y animales domésticos está dentro del intervalo de 0.1 a 50 rng/kg de peso corporal por dia del ingrediente activo. Las formulaciones en pasta se pueden preparar dispersando el compuesto activo en un aceite farmacéuticamente aceptable como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz o similares. Los granulos que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con ?n diluyente como polietilenglicol , cera de carnauba y similaree, y se puede añadir un lubricante, como estearato de calcio o magnesio, para mejorar el proceso de granulación. Por supuesto se admite que se podría administrar rnas de un granulo a un animal para conseguir el nivel de dosis deseado que proporcionara el aumento de la deposición de carne magra y la mejora de la relación de carne magra frente a grasa deseada. Ademas se ha descubierto que los implantes se podrían hacer periódicamente durante el periodo de tratamiento del animal con el fin de mantener el nivel de fármaco apropiado en el cuerpo del animal. La presente invención tiene varias características veterinarias ventajosas. Para el veterinario o el dueño de un animal doméstico que quiera aumentar la magrez y reducir grasa no deseada de animales domésticos, la presente invención proporciona los medios para que esto se pueda conseguir. Para los criadores de aves de corral y cerdos, usando el procedimiento de la presente invención se obtienen animales mas magros que se venden a precios más altos a la industria cárnica. Se podría ensayar la actividad hipoglucerniante de los compuestos de esta invención de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se alojaron cinco ratones C57 BL/6J-ob/ob (obtenidos en 3ackson Laboratory, Bar Hartbor, Mame, EUR) de cinco a ocho semanas de edad por jaula de acuerdo con las practicas estandar de cuidado de animales. Después de un período de aclimatación de una semana, se pesaron los animales y se sacaron 25 microlitros de sangre por sangrado ocular antes de cualquier tratamiento. La muestra de sangre se diluyo inmediatamente 1:5 con solución salina fisiológica que contenía hepapna sódica al 2% y se mantuvo en hielo para el análisis de glucosa. R continuación se reagruparon los animales en grupos de cinco por jaula de rnodo que los valores medios de glucosa de los grupos fueran similares y se dosificaron diariamente durante cinco días con el fármaco de ensayo (0.01 - 100 rng/kg), un control positivo como englitazona o ciglitazona (50 mg/kg p.o.), (patente estadoumdenee 4.467.902; Sohda y col., Chem. Ph rm. Bull. ,vol. 32, pags. 4460-4465, 1984), o vehículo. Todos los fármacos se administran por sonda esof gica en un vehículo formado por rnetilcelulosa 0.25% p/v. fll quinto día se volvió a pesar a los animales y se sangraron (por vía ocular) para analizar los niveles de glucosa en la sangre. Las muestras recién recogidas se centrifugaron durante dos minutos a 10.000 x g a temperatura ambiente. Se analizó la glucosa del sobrenadante, por ejemplo, mediante el Analizador ABA 200 BiochrornaticR [Marca comercial registrada de flbbott Laboratories, Diagnostics División, 820 Mission Street, So.

Pasadena, CA 91030, EUR] empleado en el sistema de reactivo UV Cuna modificación del procedimiento de Richterrich y Dauwalder, Sch?eizarische Medizinieche Wochenschrift , 101, 860 (1971)3 de glucosa fl-gentR (procedimiento de la hexoquinasa) empleando patrones de referencia de 20, 60 y 100 mg/dl. La glucosa plasmática se calculó a continuación mediante la ecuación, Glucosa plasmática = valor de la muestra x 5 x 1.67 = 8.35 x valor de la muestra donde 5 es el factor de dilución y 1.67 es el ajuste del hematocrito plasmático (asumiendo que el hematocrito es del 40%) . Los animales dosificados con el vehiculo mantuvieron prácticamente sin cambios los niveles de glucosa hiperglucérnicoe (p.e. 250 rng/dl), rnientrae que en los animales con control positivo disminuyeron los niveles de glucosa (p.e. 130 rng/dl). La actividad de disminución de la glucosa de los cornpuestoe de eneayo ee expreean en términos de % de normalización de glucosa. Por ejemplo, un nivel de glucosa igual que el del control positivo se expresa corno el 100%. La selectividad de un compuesto por los receptores 3 por encima de la de los receptores ß2 y ßl se podría determinar empleando los sig?ientee procedirnientoe. La eelectividad in vitro ee podria determinar por medida de la acumulación de adenoein rnonofoefato cíclico (cflMP) en célulae ováricae de Hámster chino. Se crecieron células ováricas de Hámster chino trasfectadas únicamente con los genes de los receptores humanos ßi , ß2 y ß3 hasta confluencia en medio F12 de Harn que contiene un 10% de suero bovino fetal, 500 µg/rnl de Genetic a, 100 U/rnl de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina y 250 ng/ml de fungizona. Los compuestos se prepararon corno disoluciones de almacenamiento 10 rnM en DMSO (concentración final 0.1% en DMSO), se diluyeron en medio F12 de Harn y se añadieron a las células a una concentración 10-1° -10-5 M junto con isobutimetil-xantina 10-3 rl para inhibir la actividad fosfodiesterasa. Los medios y las células se incubaron a continuación durante 5 minutos a 37°C. fll final de este periodo se aspiraron los medios y las células se lisaron en HCl 0.01 N. El contenido celular de cflMP se puede determmar entonces por radioinrnunoensayo (RÍA) empleando un kit de New England Nuclear. Hay una correlación directa entre el contenido celular de cAMP y el agonismo por el receptor ßi , ß2 o 3. Se incluyo el agonista adrenérgico no selectivo norepinefpna 10-5 M como control positivo. Los datos se expresaron como numero de veces de aumento sobre el nivel baeal. La eficacia ín vivo se podría determinar por medida del consumo de oxigeno y la actividad ambulatoria de ratas macho Sprague-Dawley. El consumo de oxigeno total del animal se podría medir empleando un calorímetro indirecto de circuito abierto (Oxy?naxR, de Colurnbus Instrurnente) . Loe sensores de gas Oxymax se calibraron con gas nitrógeno (N2) y mezcla de gases (0.5% de dióxido de carbono (CO2), 20.5% de oxígeno (O2), 79% de N2 ; gasee Linde Specialty) antee de cada experimento. Las ratas (macho, Sprague-Dawley, 300-380 g de peso corporal) se pusieron en cámaras herméticas (43 x 43 x 10 cm) del calorímetro y las c maras se colocaron en monitores de actividad. Se puso un flujo de aire a través de las cámaras de 1.6 - 1.7 1/rn?n. El software del calorímetro Oxymax calcula el consumo de oxigeno (inl/k g/h ) en base al flujo de aire a través de la cámara y la diferencia en el contenido de oxigeno en los puertos de entrada y salida. Los monitores de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja separados 2.54 cm en cada eje; la actividad ambulatoria se registra cuando se rompen dos haces consecutivos (las interrupciones repetidas del ismo haz no se registran) y los resultados se registran corno recuentos. El consumo de oxigeno basal y la actividad ambulatoria se pueden medir cada 10 minutos durante 2.5 - 3 horas, fll final del período basal se abren las cámaras de ensayo y se administra el compuesto de ensayo (0.01 a lOOmg/kg, preparado en agua u otro vehículo apropiado) o un volumen equivalente de vehículo por cebado oral. El consumo de oxigeno y la actividad ambulatoria se puede medir cada 10 minutos durante 3 horas después de la dosificación. El porcentaje de cambio en el consumo de oxigeno se podría calcular promediando los valores tras la dosificación durante 2.5 horas y dividiéndolo por el consumo de oxígeno basal (promedio de los valores antes de dosificar excepto la primera hora). Se excluyeron los valores de consumo de oxígeno obtenidos durante periodos de tiempo en los que la actividad ambulatoria supero recuentos de 100. Asi, los valores representan el porcentaje de cambio del consumo de oxigeno en reposo. La selectividad ín vivo por los receptores adrenergicos ßi , y ß2 ee podría determinar por medida del ritmo cardiaco, la presión sanguínea y la concentración plasmática de potasio tomadas en ratas cateterizadas concientes (macho, Sprag?e-Sawley , 300-380 g de peso corporal). Para implantar los catéteres las ratas se anestesiaron con pentobarbitai (50 - 60 rng/kg, í.p.) y la arteria carótida izquierda se canulo con tubo de PE50. el catéter se paso subcut neamente y se secó por la parte posterior del cuello, se llenó con una disolución de polivimlpirrolidona en solución salina heparinizada, se terrnosello y ee pego con cinta adhesiva. Los experimentos se realizaron siete días después de la cirugía. El día del experimento, los catéteres se despegaron y se llenaron con solución salina. Después de al menos treinta minutos se midieron los valores básales del ritmo cardiaco y la presión sanguínea uniendo el catéter a un transductor de presión, los resultados se registraron en un polígrafo Grase Model 7 y ee obtuvo una muestra de sangre basal (0.5 ml) del catéter arterial. Después de obtener los valores básales se administro el compuesto de ensayo o el vehículo por cebado oral, se tornaron medidas de la presión sanguínea (medida de la actividad ß2 ) y el ritmo cardíaco (medida de la actividad ßi ) a los 15, 30, 45 y 60 minutos y se tornaron muestras de sangre para la determinación de potasio ( 2) a los 30 y 60 minutos. Se puede ensayar isoproternol , un ß-agonieta no selectivo corno control positivo a dosis que oscilan entre 0.001 y 1 rng/kg (inyectado s.c. en solución salina). El potasio plasmático se determina por espectrometría de llama. Para determinar los cambios se restan loe valores básales de los valores medios tras la dosificación. Los compuestos de formula I también tienen el efecto de reducir la notilidad intestinal y asi encuentran utilidad corno ayuda en el tratamiento de diversos trastornoe gastrointestinales corno el síndrome de colon irritable, úlcera péptica, esofagitis, gastritis y duodenit s (incluyendo las inducidas por H. pylop), ulceras intestinales (incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis) y úlceras gastrointestinales. Se ha propuesto que la rnotiiidad de la contracción del músculo liso no es intepco esta mediada por la actividad de los receptores adrenergicos ß3. La disponibilidad de un agonista especifico de 3 , con poca actividad en los receptores ßi , y ß2 ayudara al control farmacológico de la rnotilidad intestinal sin efectos cardiovasculares asociados. La actividad m v vo de los compuestos de formula I en el tratamiento o la prevención de trastornos de rnotilidad intestinal se puede determinar de acuerdo con los siguientes procedimientos. Se dosi icaron ratas derivadas (CD) de Sprague-Dawley (175 - 225 gramos) en ayunas durante 18 horas con 0.01 - 100 rng/kg p.o. de compuesto o vehículo (agua destilada). Treinta minutos después de la administración del fármaco, las ratas se dosificaron oralmente con 0.25 rnl de una disolución de cromato sódico en solución salina 0.9% que contiene unas 20.000 cpm de siCr (actividad específica 350 rnCi/rng de Cr) . Veinte minutos más tarde se sacrificaron las ratas, se ligaron las uniones gastroeeofágicae, pilóricas e ileocecales y ee extrajeron los estómagos y los intestinos delgados. A continuación se dividieron los intestinos delgados en diez tramos iguales y se analizó la radiactividad del estómago y de cada tramo de intestino delgado con un contador gamma. A continuación se podría determinar la velocidad de vaciado gástrico de cada rata comparando la cantidad de radiactividad en el intestino respecto al total del intestino más el estómago. Además, se usó el centro geométrico de la distribución del marcador radiactivo como una medida de la velocidad de tránsito global desde el estómago al intestino. El centro geométrico se calculó sumando los productos de las fraccionee de siCR en cada eegnento por el número del segmento: centro geométrico = S ((fracción de sicr por segmento) x (número del segmento). En estos cálculos el estómago se podria considerar como el segmento número 0 y los diez segmentoe intestinales como números del 1 al 10. Así, un centro geométrico de .0 indicaría que tosa la carga de s Cr habría permanecido en el estómago. Se podrían reunir loe resultados de dos experimentos y las evaluaciones estadieticae se pueden hacer empleando el test de comparación múltiple de Dunnett. De forma alternativa, se podrían anestesiar ratas (CD) Sprague Dawley macho (175 - 225 gramos), en grupos de 8, en ayunas durante toda la noche con rnetoxiflurano. A continuación se hace una pequeña incisión abdominal y se liga el piloro. Inmediatamente después de la ligadura se inyecta una disolución del compuesto o de vehículo (agua destilada) en el duodeno proxirnal. Las dosis de fármaco usadas estarían entre 0.01 - 100 rng/kg. A continuación se pueden cerrar las incisiones y dejar que las ratas se recuperen de la anestesia. Dos horas después de la ligadura se sacrificaron las ratas y se recogió el fluido gástrico y se aclaró por centrifugación. El volumen total de eecrec on se puede determinar por p>eso y la acidez se puede determinar por valoración a pH 7,0 con NaOH 0,1 N usando un valor-ador automático (Radiorneter TTT85). fl continuación se juntan los resultados de los dos experimentos. En cada experimento se podría incluir un grupo de ratas tratadas con 10 rng/kg del antagonista del receptor H2 antisecretor de histamina cimetidma corno control positivo. Se pueden hacer- evaluaciones estadísticas empleando el test de la t de Student. La actividad m vitro sobre la relajación del íleon contraído de íleon aislado de cobaya se puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se montaron segmentos aisladoe recientes de íleon de cobaya (de unos 1.5 cm de longitud) en baños de tejido que contenían solución salina fisiológica de Tyro de a 30°C y se aireo continuamente con 02:C02 (95%: 5%). fl continuación se equilibraron los tejidos durante 60 - 90 minutos a una tensión de 4.0 gramos con el fin de conseguir lineas base estables, fl continuación se añade histarnina a los baños de forma acumulativa a concentraciones que oscilan entre 1 nM y 10 µM. La tensión áxima generada después de cada adición de histarnia se registra en un fisiografo Grass. fl continuación se lavan los tejidos con varios cambios de disolución de Tyro de, la tensión basal se puede reajustar a 4.0 gramos y obtenerse de nuevo una línea base estable. Cada tejido podría exponerse a continuación a una concentración individual de compuesto de ensayo (en el intervalo 1 nM a 10 µM) o vehículo y después de un periodo de equilibrado de 30 minutos se podría repetir la curva dosis-resp?esta. Se estandarizaron (0 - 100%) los resultados de múltiples experimentos a la respuesta máxima de los tejidos control y se represento corno el porcentaje de tensión máxima frente al logaritmo de la concentración de histarnina en presencia y ausencia del fármaco. Se puede valorar la actividad antidepresiva ín vivo de los compuestos de fórmula I de acuerdo con el siguiente procedimiento. Podrían obtenerse ratones macho CD1 con un peso entre 20 y 25 g y ratas Sprague Dawley con un peso entre 200 y 250 gramos de Charles River, E.U.A.. Los compuestos de fórmula I se disuelven en agua. Los compuestos se podrían administrar a los ratones en un volumen de 10 rnl/kg y a las ratas de 2 ml/kg. Los ammalee control recibieron el vehículo. Resultados de ensayo positivos de los siguientes parámetros indican actividad ant depresiva. I. Antagonismo de la hipotermia inducida por resérpina: Se dio a los ratones reserpma (2.5 mg/kg í.p. disuelta en acido cítrico 1%). Se podrían medir sus temperaturas rectales 3.5 horas rnas tarde. Loe ratones se podrían dividir entonces en diferentes grupos de rnodo que se obtenga la misma temperatura rectal media en cada grupo. Media hora rnas tarde (es decir 4 horas después de la reserpma) a los ratones se les dio el vehículo o el fármaco de ensayo. Se pueden medir las temperaturas rectales de nuevo 90 minutos mas tarde (es decir 5 horas 30 minutos despuée de la inyección de reserpma). (Boupn y col., The Valué of the Reserpme Teet m Psychopharrnacology , Arznein. Forsch. , 33, 1173, (1983)). II. Antagonismo de la hipotermia inducida por apornorf na: Media hora después de alojar los ratones en jaulas individuales, se tomaron sus temperaturas rectales. Los animales se dispusieron con el fin de obtener la misma temperatura rectal media en cada grupo. Se puede dar apomorfina (16 rng/kg s.c.) 30 minutos después del fármaco de ensayo o su vehículo. La temperatura rectal se puede medir de nuevo 30 minutos después del tratamiento con apomorfina. (P?ech y col., Antagonism of Hypotherrnia and Behavioural Responee to Apornorphine: a Simple, Rapid and Diecpminating Teet for Screening Rntidepressants and Neuroleptics, Peychopharrnacology 75, 84 (1981)). III. Efecto sobr-e el comportamiento de desamparo aprendido: El ensayo se lleva a cabo básicamente tal corno deecpben Giral y col., Revereal of Helpless Behaviour m Rats by Putative 5-HT1R flgonists, Biol. Psychiat. , 23, 237 (1988). Se administraron descargas eléctricas en lae patas a ratae albinas macho Sprague Dawley colocadas en cámaras (20 x 10 x 10 crn) con paredes y cubiertas de PlexiglassR . Los suelos estaban hechos con rejilla metálica de acero inoxidable (de 1.5 crn de malla). Se administran descargas de corriente constante en forma de 60 descargas de las que no se puede escapar revueltas al azar (15 segundos de duración, 0,8 rnfl, cada 60 + 15 segundos) a la rejilla del suelo. Las ratas control se pusieron en c maras idénticae durante 1 hora pero no se administraron descargae. Todas las pruebas de precondicionarniento se realizaron el día 1 entre las 9 y las 11 de la mañana. El entrenamiento de evitación se inicio 48 horae (día 3) deepuee de las descargas de las que no se puede escapar en cajas de paso de dos vías automatizadas (60 x 21 x 30 cm) con paredes y cubiertas de Plexiglass* y un suelo formado por varillas de acero inoxidable separadas 1.0 crn con el fin de evaluar-déficits de huida. Cada caja de paso está dividida en dos cámaras de igual tamaño por una partición de acero inoxidable con una trampilla que da acceso al compartimiento adyacente por un espacio de 7 x 7 cm. Las sesiones en la caja de paso se realizan durante tres días consecutivos (días 3, 4 y 5). Los animales se colocan individualmente en la caja de paso y se deja que se acostumbren al entorno durante 5 minutos (sólo durante la primera sesión) y a continuación se someten a 30 pruebas. El intervalo entre pruebas seria de 30 segundos. Una señal luminosa, utilizada corno estímulo condicionado, se presenta durante los primeros 3 segundos de cada prueba. Cruzarla trampilla al otro compartimiento de la caja durante este periodo de "estimulo condicionado solo" (referido como respuesta de evitación) permite a las ratas evitar las descargas. Si no se produce una respuesta de evitación se podría presentar un periodo de estimulo condicionado más una descarga eléctrica en las patas (0,8 rnfl). Cruzar la trampilla al otro compartimiento de la caja durante este eetim?lo condicionado más el período de descarga se denomina como respueeta de huida. La ausencia de respuesta de huida durante los 3 segundos de duración del estimulo condicionado mas la descarga se consideran corno huida fracasada. Las ratas (n= 10 por grupo) se tratarían aleatoriamente de acuerdo con uno de los siguientes protocolos: la muestra control, que no recibe descargas y se le da vehículo; los animales experimentales con descargas de las que no se puede escapar se tratan diariamente con vehículo fármaco. Los animales se tratarían oralmente durante 5 días consecutivos, es decir 6 horas después del pretratamiento con descargas el dia 1 y luego dos veces por dia, media dosis por la mañana (30 minutos antes de la seeión en la caja de paso) y media dosie por la tarde (excepto el quinto dia) Se pueden realizar análisis estadístico con el número medio de huidas fracaeadae empleando un análieis de la varianza de dos variables (sujetos x sesiones) seguido del test de Dunnett. Los compuestos de fórmula I también tienen el efecto de la relajación bronquial y el aumento de la rnotilidad ciliar y así podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios de las vias respiratorias como el asma y la enfermedad obstructiva pulmonar. La actividad in vitro de los compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios de las vías respiratorias se puede determinar por medida de la relajación de anillos bronquiales de cobaya de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se obtuvieron anillos bronquiales centrales de cobaya a partir de cobayas tricolores de cualquier sexo (250 - 350 g) anestesiados con uretano (1.25 g/kg, i.p.) y se suependen a una teneión inicial de 2.0 g en eolución de Krebs a 37°C aireada con O2 95%:C02 5%. Después de una hora de equilibrado, los anillos bronquiales de cobaya se contrajeron con acetilcolina (10-3 M) y se relajaron haeta la máxima relajación con teofilina (3-10-3 M), dejándose a continuación equilibrar durante 60 minutos más mientras se lavaba con solución de Krebs cada 15 minutos. Los cambios de tensión se miden isométricarnente con extensonetros y ampli icadores y se muestran en un registrador. La composición de la solución de Krebs es (rnM) : NaCl 118,0, KCl 5,4, CaCl2 2,5, KH2 PO4 1,2, MaHC03 25,0 y glucosa 11,7. Para analizar los efectos de los compuestos sobre la tensión en reposo se obtuvieron curvas concentración acumulada - respuesta por adición de los compuestos de ensayo (10-9 10-6 M) cada 10 - 20 minutos hasta que se alcanza una meseta. Los efectos relajantes de los compuestos se expresan corno porcentajes de la relajación máxima inducida por teofilina (3-10-3 M). La actividad m vitro de los compuestos de formula I en la actividad prostática se puede determinar de acuerdo con loe siguientes procedimientos. Se extirparon rápidamente las próstatas ventrales de ratas Sprague Dawley macho (300 - 400 g) anestesiadas con éter dietiiico y se pusieron en solución de Krebs oxigenada. Mientras se mantenía a temperatura ambiente en este tarnpon, se eliminaban los tejidos conectivo y grasos adherentes. fl continuación se suspendieron las próstatas en baños de órgano de 10 rnl que contenían solución de Krebas calentadas a 37°C y aireada con una mezcla de O2 95% y CO2 5%. La composición de la solución de Krebs es NaCl 118,4 mM, KCl 4,7 rnM, MgSO^ 1,2 mM, CaCl2 2,5 rnM, dextrosa 11,1 mM, NaHC?3 25,0 rnM y KH2PO4 1,2 M disueltos en agua destilada y desrnmeralizada. Los tejidos se unen a transductores de desplazamiento- fuerza isornétricos y se registra la contracción isometrica con una tensión de carga de 0.5 g. El equilibrado se realizadurante 1 ó 2 horae antes de la adición de los compuestos de ensayo. Primero se provocan concentraciones por debajo del máximo mediante concentraciones repetidas de fenilefrina 1-10-6 M hasta que se obtienen respuestas constantes. Los experimentos control y tratados con compuesto de ensayo se hacen en preparaciones diferentes. Se determina una curva concentración- respuesta frente a concentraciones acumuladas de fenilefrina o acetilclina (10-9 a 10-* M). Para los compuestoe de eneayo se determina una curva de concentración- resp?eeta frente a fenilefrina o acetilcolina en preeencia de los ß agonistas. También se puede determinar la actividad in vitro de los cornpueetoe de ensayo por la eficacia especifica en la próstata humana de la forrna siguiente. Se obtuvieron muestras de tejido prostático de pacientee con BPH sintomática, que están sufriendo prostatectornia abierta. El tejido prostático humano aislado se corta en de cinco a ocho tiras (3 rnm de ancho, 3 rnm de eepesor y 15 rnrn de longitud de cada tira). Las tiras se montaron verticalrnente en baños de órgano que contenían 20 rnl de solución de Krebs-Henseleit con la siguiente composición (rnM) : NaCl 112, KCl 5,9, MgCl2 1,2, CaCl2 2, NaHC03 25, NaHP04 1,2, glucosa 11,5. El medio se mantuvo a 37°C y a pH 7,4 y ee equilibró con una mezcla de gas formada por O2 95% y CO2 5%. Se aplicó una tensión en reposo de 0.5 g y se registraron lae teneionee ieométricamente mediante un traneductor de desplazamiento-fuerza. Las preparaciones se equilibraron durante 90 minutos antes de comenzar los experimentos. Se determinaron las curvas concentración - respuesta de femlefrina o acetilcolina (10-9 a 10_* M) añadiendo el fármaco directamente a los medios de baño de forma acumulativa. Para ensayar los compuestos se incubaron las tiras de próstata en presencia de compuesto (1 o 10 µM) durante 30 minutos antes y después de que se añadan fenilefrina o acetilcol a al medio de forma acumulativa para obtener la curva de concentración-respuesta en presencia del compuesto de ensayo. Los compuestos de formula I reducen los niveles de trigliceridos y los niveles de colesterol y elevan los niveles de lipoproteínas de alta densidad y por tanto tienen uso para combatir estadosrnedicoe en los que se piense que tal disminución (y aumento) son beneficiosos. Así podrían usarse en el tratamiento de la hipertrigliceridernia, hipercolesterolernia y estados con bajos niveles de HDL (liprote a de alta densidad) ademas del tratamiento de enfermedad ateroesclerotica como las de las arterias coronarias, cerebrovascular y periféricas, enfermedad cardiovascular y estados relacionados. Los compuestos activos se podrían combinar también con otros ingredientes activos conocidos para el uso en el tratamiento de la ateroesclerosis y estados relacionados, por ejemplo fibratos corno el clofibrato, bezaf brato y gemfibrozílo; mhibidoree de la biosintesis de colesterol corno los inhibidores de la HMG-CoA reductasa como por ejemplo la ? l lovastat a, simvastatina y pravastatina; inhibidores de la absorción del colesterol corno por ejemplo el ß-sitosterol e inhibidores de la (acil CoA; colesterol aciltransferasa) como por ejemplo la melinarnida; res as de intercambio amónico como por ejemplo la colestirarnina, el colestipol o derivados de dialquilaninoalquilo de un dextrano entrecruzado; alcohol nicotílico, acido nicotinico o una sal del mismo; vitamina E y tirornirneticos. La actividad de los compuestoe de formula I frente a la dislipidernia se puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se alojaron cinco ratones C57BL/6D ob/ob (machos, 30 - 40 g de peso corporal, Jackson Lab, Bar Harbor, ME, E.U.A.) en una sala de ambiente controlado, se dosifican una vez al día durante 3 semanas con el fármaco (0.01 - 100 mg/kg, n= 15 por grupo) o con vehículo (solución salina) por cebado oral. El peso corporal de cada ratón se pude medir diariamente y determinar la comida ingerida pesando la cantidad de comida que queda en el comedero. Al final del estudio, 24 horas después de dar la última dosis de compuesto, los ratones se podrían sacrificar por decapitación y recogerse la sangre. Las concentraciones de glucosa, cidos grasos libres y triglicéridos se pueden determinar con el a?toanalizador VP Super Systern flutoanalyzer (flbbott, Irvmg, TX). La actividad de loe cornpueetos de fórmula I en la disminución de la grasa corporal se puede determinar de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se alojaron cinco ratones C57BL/63 ob/ob (machos, 30-40 g de peso corporal, Jackson Lab, Bar Harbor, ME, EUA) en una sala de ambiente controlado con agua y comida (pienso granulado par-a roedores) ad libitum. Los compuestos o el vehículo (agua) se pueden dosificar una vez al día durante 3 semanas (0.01-100 rng/kg, n=15 por grupo) por sonda esofágica. El peso corporal de cada ratón se puede rnedir diariarnente y determinar la comida ingerida pesando la cantidad de comida que queda en el comedero. Al final del estudio, 24 horas después de dar la última dosis de compuesto, los ratones se pesan y a continuación se sacrifican por dislocación cervical. Se extirparon las almohadillas de grasa del epididirno de cada ratón y se pesaron. Se determino la proporción de grasa frente al peso corporal de cada ratón empleando los pesos corporales absolutos y los pesos de las almohadillas de grasa. Una reducción del peso de la almohadilla de grasa es indicativa de una reducción del p>eso total de grasa. La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo debe entenderse que la invención no esta limitada por los detalles concretos de estos ejemplos.

EJEMPLO 1 Ejemplo la (4-(2-t-butoxicarbonilamir.oetoxi)fer.il) -acetato de metilo A una disolución agitada de 4-hidroxifenilacetato de metilo (4.00 g, 24.1 mmoles) y trifenilfosfina (9.50 g, 36.1 rnrnolee) en THF (24 ml) ee le añadieron disoluciones de 2-(t-butoxicarbonilamino)etanol (5.80 g, 36.1 inmoles) y dietilazodicarboxilato (5.70 ml, 36.1 rnrnoles) en THF (6 ml cada una) simultáneamente durante un período de 1.5 horas. Después de 3 horas más, la reacción se concentró a vacío y se sometió a cromatografía flash (600 g de gel de silice, acetato de etilo 20%/hexanos) para dar un aceite dorado, 5.78 g. iH RMN (CDCI3 ) d 7.15 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.95 (e a, 1H) , 3.98 (m, 2H), 3.65 (2, 3H), 3.54 (s, 2H) , 3.48 (n, 2H) , 1.44 (s, 9H) .

Ejemplo Ib ( - (2-aminoetoxi) fenil)acetato de metilo A una disolución agitada enfriada (5°C) de (4-(2-t-butoxicarbonilarninoetoxi) fenil )acetato de metilo (5.75 g, 18.6 rnmoles) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (6 rnl). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó en acetato de etilo, se lavó con carbonato sódico saturado a la mitad, salmuera, se seco ( a2S0«) y se concentro a vacio para dar un aceite naranja, 3.25 g. iH RMN (CDCI3) ó 7.10 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.60 (s, 3H) , 2.49 (s, 2H) , 3.00 (t, 2H).

Ejemplo lc (4-(2-(2(R)-hidroxi-2-tetrazolEl_5-a3-pir?dir.-6- iletilamino)etoxi) fenil)acetato de metilo A una disolución de ( 4- ( 2-am oetox? ) fenil) acetato de metilo (0.56 g, 2.71 rnrnoles) y ( 2R) - (tetrazolCl , 5-a ]-p?r?d-6-íDoxirano (0.40 g, 2.47 rnrnoles), generado corno en el ejemplo 1 de la patente estadoumdenee 5.030.640, en metanol (7.5 rnl) se calentó a reflujo durante 7 horas. La concentración de la solución de reacción a vacío dio un sólido que se sometió a cromatografía flash (rnetanol 3%/cloroforrno) para dar el compuesto del titulo corno un solido incoloro, 0.52 g. 1H RMN (CDCI3) d 8.86 (s, 1H), 7.92 d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.83 (dd, 1H) , 4.06 (t, 2H), 3.66 (s, 3H) , 3.56 (s, 2H), 3.20-3.02 (n, 3H) , 2.76 (dd, 1H) .

Ejemplo Id (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietil- amino)etoxi) fenil)acetato de metilo Se calentó a 60°C durante 3 horas una suspensión de (4-(2-(2(R)-h?drox?-2-tetrazolCl,5-a]p?r?d?n-6-?let?iam?no)etox?) feniDacetato de metilo (0.51 g, 1.37 rnmoles) y cloruro de estaño dihidrato (0.93 g, 4.12 rnrnolee) en metanol (7 rnl). La disolución transparente resultante se diluyo en cloruro de rnetileno, se lavo con carbonato sódico acuoso saturado a la mitad, salmuera, se secó (Na2S0«) y se concentro a vacio hasta una espuma, 0.42 g. La cromatografía flash (metanol 10%/d?clorometano) dio un solido incoloro, 0.22 g; p. fus. 90-93°C. 1H RMN (CDCI3) d 7.95 (s, 1H), 7.40 (d, 1H) , 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.42 (d, 1H) , 4.54 (dd, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.52 (s, 2H) , 3.06-2.92 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.68 ( dd , 1H) .

Ejemplo le Acido ( - ( 2-( 2- (6-aminopiridin-3-il)-2( R) - hidroxietilamino)etoxi) fenil )acético A una disolución agitada del producto del ejemplo Id, (4-(2-(2-(6-am?nop?r?d?n-3-?l)~2(R)-h?drox?et?l-arn?no)etox?) feniDacetato de metilo (0.11 g, 0.03 minóles), en rnetanol (6 ml) se le añadieron agua (1.5 rnl) e hidroxido potásico (0.07 g, 1.3 rnrnoles). La disolución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a vacio. La mezcla resultante se disolvió en agua (2mL) y el pH se ajustó a 5,5 con ácido clorhídrico acuoso 1 N. El precipitado se filtro y se eecó a 80°C a vacio para dar un solido incoloro, 0.10 g; P. fus 233-235°C. H RMN (DMSO)-dß) 6 7,81 (s, 1H), 7,33 (d, 2H) , 7,13 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,00 (s a, 2H), 4,78 (dd, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 3,46 (s, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,09 (t, 2H).

EJEMPLO 2 Ejemplo 2a Siguiendo la metodología general del ejemplo la se preparó 4- (2-t-butoxicarbonilaminoetoxi) benzoato de metilo a partir de 2-( BOC-amino)etanol y 4-hidroxi-benzoato de metilo; p. fus. 85°C; 1H RMN (CDC13 ) d 7,90 (d, 2H), 6,82 (d, 2H) , 4,92 (s a, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,82 (s, 3H) , 3,49 (rn, 2H) , 1,39 (s, 9H).

Ejemplo 2b Siguiendo la metodología general del ejemplo Ib se preparó 4-(2-aminoetoxi)benzoato de metilo a partir del producto del ejemplo 2a; p. fus. 48°C; 1H RMN (DMSO-dß) d 7,84 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,77 (s, 3H) , 2,84 (t, 2H) .

Ejemplo 2c Siguiendo la metodología general del ejemplo lc se preparó (4- (2- (2(R)-hidroxi-2-tetrazolCl ,5-a]-piridin-6-iletilarnino)etoxi ) benzoato de metilo a partir del producto del ejemplo 2b y (2R)- ( tetrazol Cl , 5-a]-pirid-6-il)oxirano. H RMN (DMSO-dß) d 9,10 (s, 1H), 8,10 (d, 1H) , 7,90-7,78 (rn, 3H), 6,96 (d, 2H), 5,76 (d, 1H), 4,86-4,77 (rn, 1H) , 4,04 (t, 2H) , 3,78 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 2,83 (d, 2H).

Ejemplo 2d Siguiendo 1 arnetodologia general del ejemplo Id se preparó 4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il ) -2(R)-hidro ietilarnino)-etoxi) benzoato de metilo a partir del producto del ejemplo 2c. A continuación se combinó el producto con dos equivalentes del HCl gas en disolvente alcohólico para dar la sal diclorhidrato. P. fus. 222-224°C. 1H RMN (CDC13) d 9,25 (d a, 2H), 8,20 (s a, 2H), 7,96-7,83 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 4,37 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,44-3,10 (rn, 4H) .

Ejemplo 2e Siguiendo la metodología general del ejemplo le se preparó ácido 4-(2-(2-(6-arninopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietilarnino)etoxi)benzoico a partir del producto del ejemplo 2d. P. fus. 218-219°C. H RMN (MeOH-d«) d 8,00 (d, 2H), 7,92 (S, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (d, 1H) , 4,96 (dd, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,32-3,22 (rn, 2H).

EJEMPLO 3 Ejemplo 3a Siguiendo la metodología general del ejemplo la se preparó ( 4- ( 2-t-butoxicarbonilaminoetoxi) fenil) -propionato de metilo a partir de 2- (BOC-amino)etanol y 4-hidroxifenilpropionato, aislado corno un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI-3) d 7,04 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,95 (s a, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,52-340 (m, 3H) , 2,84 (t, 2H) , 2,54 (t, 2H), 1,40 (s, 9H).

Ejemplo 3b Siguiendo la metodología general del ejemplo Ib se preparó ( 4- (2-aminoeto i) fenil) propionato de metilo a partir del producto del ejemplo 3a como un aceite incoloro. iH RMN (CDC13) d 7,00 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 3,87 (t, 2H) , 3,58 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H).

Ejemplo 3c (4-(2-(2(R)-Hidroxi-2-tetrazolCl,5-a3-piridin-6- iletilamino)etoxi)fenil)-propionato de metilo Se agitó una solución de ( 4- ( 2-aminoetoxi ) fenil ) -propionato de metilo (0.83 g), 3,70 rnrnoles) y N-trimetils lilacetarnida (0.81 g, 6.2 rnrnoles) en tolueno a temperatura ambiente durante 15 minutos, a continuación se añadió (2R) - ( tetrazolCl,5-a]-??pd-6-?l )ox?rano (0.50 g, 3.08 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 20 horas. La disolución de reacción se enfrio a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N (3 ml), se agitó durante 30 minutos y se diluyó en acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se lavo con carbonato sódico acuoso saturado a la mitad, agua, salmuera, se seco (Na2??4) y se concentro a vacio para dar una goma amarilla, 1.2 g. La cromatografía flash (rnetanol 3%/cloroformo) dio un solido incoloro, 0.82 g. 1H RMN (CDC13 ) d 8,80 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,03 (d, 2H) , 6,73 (d, 2H) , 4,77 (dd, 1H), 3,98 (t, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,70 (dd, 1H), 2,52 (t, 2H) .

Ejemplo 3d Siguiendo la metodología general del ejemplo Id se preparó (4-(2-(2-(6-arn?nop?r?d?n-3-?l)-2(R)-h?drox?et?larn?no)-etoxi) feniDpropionato de metilo a partir del producto del ejemplo 3c. A continuación se combinó el producto con dos equivalentes de HCl gas en disolvente alcohólico para dar la sal diclorhldrato. P. fus. 152-155°C. 1H RMN (DM?O-dß) d 9,15 (d a, 2H), 8,12 (s a, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,10 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,85 (d, 2H) , 6,38 (s a, 1H) , 4,95 (dd, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,53 (s, 3H) , 3,40-3,02 (m, 4H) , 2,76 (t, 2H) , 2,55 (t, 2H).

Ejemplo 3e Siguiendo la metodologia general del ejemplo le se preparó ácido (4-(2-(2-( 6-arninopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietilamino)etoxi) fenil) ropiónico. P. fus. 217-218°C. iH RMN (DMSO-dß) d 7,84 (s, 1H) , 7,36 (d, 2H), 7,12 (d, 2H) , 6,84 (d, 2H), 6,42 (d, 2H), 6,03 (s a, 2H), 5,92 (s a, 1H), 4,80 (s a, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,42-3,23 (rn, 2H) , 3,10 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,46 (t, 2H).

EJEMPLO 4 Ejemplo 4a Siguiendo la metodología general del ejemplo la se preparó (4- ( 2-benciloxicarbonilarninoetoxi ) fenil ) -acetarnida a partir de 2-(Cbz-arnino)etanol y 4-hidroxifenilacetarnida; p. fus. 161-163°C; 1H RMN (DMS0-d6) d 7,45-7,37 (rn, 1H), 7,30 (s, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,79 (d, 2H) , 5,00 (e, 2H) , 3,91 (t, 2H) , 3,15 (t, 2H), 3,24 (e, 2H) .

Ejemplo 4b ( 4-( 2-fíminoetoxi) fenil )acetamida Una suspensión de paladio al 10% eobre carbono (0.1 g) y (4-(2-benciloxicarbonilarninoetoxi) fenil )acetamida (1.00 g, 3.04 rnmolee) en DMF (8 rnl) se trató con hidrógeno (3,44-105 Pa) en un aparato Parr durante 14 horas. La mezcla de reacción se calentó, se filtró a través de Celite, se lavó con DMF caliente (10 rnl) y los filtrados combinados se trataron con éter dietílico (75 rnl) para dar un sólido incoloro, 320 rng; p. fus. 163-165°C 1H RMN (DMSO-dß) ß 7,34 (s a, 2H) , 7,10(d, 2H), 6,80 (d, 2H),3,84 (t, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,81 (t, 2H).

Ejemplo 4c Primero se bloquean el grupo amino del producto del ejemplo 4b con ?n grupo tri etilsililo, se hace reaccionar con el oxirano estereoespeci ico, se desbloquea en ácido y se aisla, todo tal como se describe en el ejemplo 3c, dando asi el producto (4-(2-(2(R)-hidroxi-2-tetrazolCl,5-a3piridin-6-iletilamino) -etoxi) fenil)acetamida.

Ejemplo 4d El producto del ejemplo 4c se reduce tal como se describe en el ejemplo Id para dar 84- (2-(2-(6-aminopiridin-3-il )-2 (R)-hidroxietiiarnino)etoxi) fenil) -acetamida.

EJEMPLO 5 Ejemplo 5a Se preparó el derivado siguiente, (4-(2-(2(R)-hidroxi-2-tetrazolCl,5-a]-piridin-6-iletilamino)etoxi) fenil utilizando la condición general anterior del ejemplo 3c, a partir de 4-(2-aminoetoxi)-fenil y ( 2R)-( tetrazolCl,5-a3-?irid-6-il)oxirano. P. fus. 146-149°C; 1H RMN (DMSO-dß) d 9,10 (s, 1H), 8,82 (e a, 1H), 8,11 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 6,69 (d, 2H), 6,60 (d, 2H), 5,76 (s, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 3,87 (t, 2H) , 2,90-2,66 (n, 4H).

Ejemplo 5b (4-<2-(2(R)-Hidroxi-2-tetrazolCl_5-a3-piridin-6- iletilamino)etoxi) fenoxi)acetato de metilo A una disolución agitada, enfriada (5°C) de (4- (2- ( 2(R)-hidroxi-2-tetrazolCl,5-a]piridin-6-iletilamino)-etoxifenil (0.90 g, 2,86 rnmoles) en DMF (12 ml) se le añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral 0.12 g, 3.00 mmoles). La mezcla resultante se mantuvo durante 5 minutos a 5°C, a continuación se dejó que se agitara a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se volvió a enfriar la disoluci n de la reacción a 5°C y se añadió bromoacetato de metilo (0,30 rnl , 3.15 rnrnoles) y la disolución oscura resultante se dejó agitando 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recogió en acetato de etilo, se lavo con agua, salmuera, se secó ( a2S0¿) y se concentró a vacio para dar aceite oscuro. La cromatografía flash (gradiente de rnetanol 2-4% en cloroformo) dio un sólido blanquecino, 0.49 g. 1H RMN (CDC13) d 8,85 (s, 1H), 7,93 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 6,83-6,75 (m, 4H), 4,80 (dd, 1H), 4,56 (s, 2H) , 4,00 (t, 2H) , 3,78 (s, 3H), 3,16-3,00 (rn, 3H), 2,78-2,70 (dd, 1H) .

Ejemplo 5c Diclorhidrato de (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2-(R)- hidroxietilamino)etoxi) -fenoxi) acetato de metilo El ester metílico producido como el ejemplo 5b se redujo corno se describe en el ejemplo Id para producir el compuesto del titulo (no salino). A continuación el producto se combino con dos equivalentes de HCl gas en disolvente alcohólico para dar la sal diclorhidrato. P. fus. 145-148°C. iH RMN (DMSO-dß) ó 9.10 (d a, 2H) , 8.10 (s a, 2H), 7.88 (d, 1H) , 7.87 (e, 1H), 6.98 (d, 1H) , 6.94-6.80 (m, 4H) , 6.39 (s a, 1H) , 4.95 (dd, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.20 (t, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 3.40-3.04 (m, 4H).

Ejemplo 5e Siguiendo la metodología general del ejemplo le se preparo acido ( 4-( 2-( 2- ( 6-arn?nop?r?d?n-3~?l )-2(R) -h?drox?et?larn?no)etox?) fenox?)acet?co. P. fus. 203-205°C iH RMN (DMSO-dß) d 7.80 (s, 1H), 7.33 (d, 1H) , 6.76 (s, 4H), 5.87 (s a, 2H), 4.67 (t, 1H), 4.38 (s, 2H) , 4.05 (t, 2H), 3.15 (t, 2H) , 2.94 (t, 2H).

Claims

NOVEDAD DE Lfl INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. - Cornpueetos de fórmula en la que: Rl , R2 , R* y R5 son independientemente hidrógeno o un alquilo (Ci-Cß); R3 , R6 y R7 son independientemente hidrógeno, un halógeno, un alquilo (Ci-Cß), nitro, ciano, trifluorornetilo, ?O2 R8 , S02NR9Ri?y NR9Ri°, CORH, C02 R9 , un alcoxi (Ci-Cß), NR9S02R8, NR9C02R9 ? OR97 Rß es independientemente ?n alquilo (Ci-Cß) o un alcoxilo (Ci-Cß)-alquilo (Ci-Cß); R9 y R10 son independientemente hidrógeno, un alquilo (Ci-Cß), un cicloalquilo (C3-C8) o un alcoxilo (Ci-Cß)-alquilo (Ci-Cß); R11 es independientemente hidrógeno, un alquilo (Ci-Cß), NR Rio, un cicloalquilo (C3-C8) o un alcoxilo (Ci-Cß )-alquilo (Ci-Cß) en el que R9 y Rio son tal como se definió anteriormente, U es N, CH o cuando R3 está unido a W, CR3 en el que R3 puede ser cualquiera de los valores que se listan arriba para R3 además de H; X e Y eon independientemente una unión directa, oxigeno, azufre o NR en el que R ee tal corno se definió anterior-mente; Z es (CH2)mOR9 , (CH2 )nC?2H, (CH2 )nC0RH / ( CH2 )n S02 NR9 R O , ( CH2 )n "NR9 S02 Rß , (CH2 )nP(0)(0Rl )(0R2 ), (CH2 )n -0- ( CH2 )n CO2 H , (Chb?n-O- (CH2 ) C0RH , (CH2 )n "0- (CH2 )m P(0 ) ( ORÍ ) ( 0R2 ) , (CHa)..-0-(CH2 )mS02NR RlO o (CH2 )n -0- (CH2 )m "NR9 S02 R8 en el que Rl , R2 , Rß , R9 , Rio y Rii son tal como se definió anteriormente; rn es de 1 a 6: n es de 0 y 6, con la condición de que si Y es 0 ó ?, n no es 0; pro fármacos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos; y sales farmacéuticamente aceptables de dichos cornpuestoe y dichoe profármacos. 2.- Un compuesto tal corno se define en la reivindicación 1 que sea un ácido carboxílico libre. 3.- Un compuesto tal como se define en la reivindicación 2 en el que X es oxigeno. 4.- Un compuesto tal como se define en la reivindicación 3 en el que w* es CH. 5.- Un compuesto tal como se define en la reivindicación 4 en el que Rl , R

2. R3 R* t RS f Rß 7 es H. 6.- Un compuesto tal como se define en la reivindicación 5 en el que Y es oxígeno o una unión directa. 7.- Un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo formado por: ácido (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2-(R)-hidroxietilamino)-etoxi) fenil) acético; ácido (4- (2- (2- (6-arninopiridin~3~il)-2-(R)-hidroxietilamino)etoxi) fenoxi íacético; ácido (4~(2-(2-(6-aminopi ridin-3-il) -2- (R)-hidrox iet i lami no) etoxi) benzoico; y ácido (4-(2-(2-(6-arninopiridin-3-il)-2-(R)-hidroxietilamino) -etoxi) fenilpropiónico y las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de loe compuestos anteriores. 8.- Un compuesto tal corno se define en la reivindicación 7 en el cual es el ácido (4- (2- (2- (6-arninopiridin-3-il)-2-(R)-hidroxietilarnino)etoxi) fenil)acético y las salee farmacéuticamente aceptables del mismo. 9.- Un compuesto tal corno se define en la reivindicación 7 en el cual es el ácido (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il ) -2- (R)-hidroxietilamino)etoxi) fenil )acético y las salee farmacéuticamente aceptables del mismo. 10.- Un compuesto tal como ee define en la reivindicación 7 en el cual es el ácido (4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il) -2- (R)-hidroxietilamino)etoxi) benzoico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 11.- Un compuesto tal corno ee define en la reivindicación 7 en el cual ee el ácido (4- (2- (2- (6-aminopiridin-3-il)-2-(R)-hidroxietilamino)etoxi) enil )-propiónico y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto, profármaco o sal tal como se define en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.- El uso de una cantidad de un compuesto de fórmula I tal corno se define en la reivindicación 1, o un profárrnaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco en la preparación de una composición para tratar un estado seleccionado de entre el grupo formado por la diabetes, hiperglucernia y obesidad en un mamífero que necesite tal tratamiento. 14.- El uso de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1 , o un profármaco del ismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profárrnaco en la preparación de una composición para aumentar el contenido de carne magra en animales comestibles. 15.- El uso de un compuesto de fórmula I tal corno se define en la reivindicación 1, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco en la preparación de una composición para tratar la enfermedad prostática en un mamífero que necesite tal tratamiento. 16.- El uso de un compuesto de la fórmula I tal como se define en la reivindicación 1 , o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profárrnaco en la preparación de una composición para tratar trastornos de la mortalidad intestinal en un mamífero que necesite tal tratamiento. 17.- El uso de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profárrnaco en la preparación de una composición para tratar la depresión en un mamífero que necesite tal tratamiento. 18.- El uso de un compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, o un profárrnaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco en la preparación de una composición para tratar la dislipidernia en un mamífero que necesite tal tratamiento. 19.- El ueo de un compueeto de fórmula I tal corno ee define en la reivindicación 1, o un profármaco del rnierno, o una eal farmacéuticamente aceptable de dicho compueeto o profármaco en la preparación de una compoeición para tratar trastornos inflamatorios de las vias respiratorias en un mamífero que necesite tal tratamiento. 20. El uso tal como se define en la reivindicación 19, en el que dicho tratamiento inflamatorio de las vías respiratorias es el asma. 21.- Un compuesto seleccionado del grupo formado por Vlla 10 lia 25 en la que: PG es un grupo protector convencional; R es un grupo alquilo; Rl , R* y R son independientemente hidrógeno o un alquilo (Ci-Cß); R3 , R6 y R7 eon independientemente hidrógeno, un halógeno, un alquilo (Ci-Cß), nitro, ciano, trifluorometilo, S02R8, S02NR9Rio, FPRio, CORH , CO2 R9 , un alcoxi (C?-C6), NR9S02R8, NFPCORH, NR9 CO2 R9 u OR9 ; Rß es independientemente un alquilo (Ci-Cß) o un alcoxilo (Ci -Cß ) -alquilo (Ci-Cß); R9 y Ri° son independientemente hidrógeno, un alquilo (Ci-Cß), un cicloalquilo (C3-C8) o ?n alcoxilo (Ci -Cß )-alquilo (Ci-Cß); RH es independientemente hidrógeno, un alquilo (Ci-Cß), NR9 ? un cicloalquilo (Ci-Cß) o un alcoxilo (Ci -Cß )-alquilo (Ci-Cß) en el que R9 y Ri0 son tal como se definió anteriormente; U es N, CH o, cuando R3 está unido a U, CR3 en el que R3 puede ser cualquiera de los valores que se listan arriba para R3 además de H; X e Y son independientemente una unión directa, oxigeno, azufre o NRi en el que Rl es tal como se definió anteriormente; Z es (CH2)mOR9, (CH2)nC0RH, (CH2 ) n S0 NR9 RIO . (CH2 ) n ~NR9 S02R8 , (CH2)nP(0) (ORÍ) (OR2), (CH2 ) n -0- (CH2 )mC0Rl 1 , (CH2)n~0-(CH2) P(O)(0Rl)(0R2), (CH2 )n "0- (CH2 )mS02NR RlO o (CH2)n-0-(CH2)m-NR9S?2R8 en el que Rl , R2 , Rß . R9 , Rio y RII SOn tal corno se definió anteriormente: m es de 1 a 6; y n es de 0 y 6, con la condición de que si Y es 0 ó S, n no es 0.