KR100190259B1 - 베타-아드레날린 효능성 작용물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비만증 및 당뇨병과 같은 질환/증상의 치료를 위한 β-아드레날린 효능성 작용물질에 관한 것이다. 화합물은 하기 일반식(1)을 갖는다.
상기식에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, W, X, Y 및 Z는 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

β-아드레날린 효능성 작용물질
본 발명은, β-아드레날린 효능성 작용물질이며 특히 저혈당제 및 비만 치료제로서의 용도를 갖는 하기 예시된 일반식 (Ⅰ)의 특정 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 사용하기 위한 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 식용 동물, 즉 유제 동물 및 가금류에서 살코기 수득량을 증가시키고/시키거나 살코기와 지방의 비율을 개선시키기 위한 용도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 장 운동 질환, 우울증, 전립선 질환, 이상 지혈증 및 천식 및 폐색성 폐 질환과 같은 기도 염증성 질환의 치료에 사용된다.
당뇨병 질환은 탄수화물의 생성 및 사용에서의 대사적 결핍으로 인해 적당한 혈당량을 유지하는데 실패하게 되는 것을 특징으로 한다. 이들 결핍의 결과는 혈액 글루코즈를 증가시키거나 또는 과혈당증을 일으킨다. 당뇨병 치료에 대한 연구는 공복 및 식후 혈당량을 정상화시키려는 시도에 중점을 두고 있다. 현재 치료법은 외인성 인슐린의 투여, 약물의 경구 투여 및 식이 요법을 포함한다.
당뇨병은 크게 2가지 범주로 나누고 있다. Ⅰ형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병은 탄수화물의 사용량을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대적 결핍으로 나타난다. Ⅱ형 당뇨병 또는 비인슐린 의존성 당뇨병은 정상적인 또는 심지어 증가된 양의 인술린에 의해 발생하며, 인슐린에 대해 적절하게 반응하는 조직을 무력화시키는 것으로 나타난다. 대개의 Ⅱ형 당뇨병은 또한 비만증이다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 활성인 염은 과혈당증 또는 당뇨병에 걸린 포유 동물에게 경구 투여된 경우 혈액 글루코즈 양을 효과적으로 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 또한 포유 동물에 투여되는 경우 체중을 감소시키거나 또는 체중 획득량을 떨어뜨린다. 이들 화합물의 체중 획득량에 영향을 주는 능력은 지방 조직의 대사를 자극시키는 β-아드레날린 효능성 수용체의 활성으로 인한다.
β-아드레날린 효능성 수용체는 β1, β2및 β3-아류형으로 나뉘어진다. β-수용체의 작용물질은 아데닐 시클라제의 활성을 촉진시킨다. β1-수용체의 활성은 심장 박동 속도를 증가시키는 반면, β2-수용체의 활성은 혈압 저하 및 평활근 진전의 발명을 유발하는 골격근의 이완을 유도한다. β3-수용체의 활성은 지방분해(지방 조직의 트리글리세라이드를 글리세롤 및 유리 지방산으로 분해) 및 대사 속도(에너지 소비율)를 자극시켜, 지방 함량의 소실을 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, β-수용체를 자극하는 화합물은 비만 치료제로서 유용하고, 또한 식용 동물에서 살코기의 함량을 증가시키는데 사용할 수 있다. 또한, β3-수용체 작용물질인 화합물은 저혈당 또는 항당뇨 활성을 갖지만, 이 효과의 메카니즘은 알려져 있지 않다.
최근까지 β3-아드레날린 효능성 수용체는 지방 조직중에서 주로 발견된다고 교시되었었다. β3-수용체는 현재 장(J. Clin. Invest., 91, 344 (1993)) 및 뇌(Eur. j. Pharm., 219, 193 (1992))와 같은 여러 조직중에 존재한다고 알려져 있다. β3-수용체의 자극은 대상, 기관 및 기관지에서 평활근의 이완을 일으킨다고 밝혀졌다. 참고 문헌 [Life Sciences, 44(19), 1411 (1989), Br. J. Pharm., 112, 55 (1994), Br. J. Pharmacol., 110, 1311 (1933)]을 참조한다. 예를 들면, β3-수용체의 자극은 히스타민-수축된 기니아 피그의 회장의 이완을 유도한다고 밝혀졌다 (참고 문헌 [J. Pharm. EXp. Ther., 260, 1, 192 (1992)]).
β3-수용체는 또한 인간의 전립선에서 나타난다. β3-수용체의 자극은 β3-수용체(예, 장)를 발현시키는 것으로 알려진 평활근의 이완을 일으키기 때문에, 당분야의 숙련자는 전립선 평활근의 이완을 예측할 것이다. 따라서, β3-작용물질은 전립선 질환의 치료 또는 예방에 유용할 것이다.
1992넌 12월 2일자로 공개된 유럽 특허 공보 제 516,349호는 비만증 치료, 저혈당 및 이와 관련된 용도를 갖는 특정한 2-하이드록시 펜에틸 아민에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 4,358,455호는 녹내장 및 심혈관 질환을 치료하는데 유용한 일반식 Het--CHOH-CH2-NH-아르알킬의 특정한 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 5,030,640호는 성장 촉진제, 기관지 확장제, 우울증 치료제 및 비만증 치료제로서 유용한 특정한 α-헤테로사이클릭 에탄올 아미노 알킬 인돌에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 5,019,578호는 성장 촉진제로서 유용한 특정한 α-헤테로사이클릭 에탄올 아민에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 약물 전구체 및 상기 화합물 및 상기 약물 전구체의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다 :
상기식에서, R1, R2, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R3, R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 니트르, 시아노, 트리플루오로메틸, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)알콕시, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9COR9또는 OR9이고, R8은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C3-C8)알킬이고, R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, R11은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, NR9R10, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, W는 N, CH이거나, 또는 R3가 W에 결합되는 경우, CR3(여기서, R3는 H 이외에 R3에 대해 상기 나타낸 임의의 정의일 수 있다)이고, X 및 Y는 독립적으로 직접 결합(예, 공유 결합)하거나, 산소, 왕 또는 NR1이고, Z는 (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR1)(OR2), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11, (CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)(OR2), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10또는 (CH2)n-O(CH2)m-NR9SO2R8이고, m은 1 내지 6이고, n은 0 내지 6이나, 단 Y가 O 또는 S인 경우, n은 0이 아니다.
본 발명에 따르는 화합물은 β-아드레날린 효능성 수용체 작용물질이다. 일반적으로, Y-Z 잔기가 유리 카복실산(COOH) 그룹으로 종결되는 화합물은 이들이 β3-아류형 아드레날린 효능성 수용체에 대해 선택적인 작용물질이기 때문에 바람직한 아류그룹을 구성한다. β3-아류형에 대한 선택성은 증가된 심장 박동 속도, 평활근의 진전 및 감소된 혈압과 같은 β1- 및/또는 β2-작용의 원치않은 효과를 감소시키거나 또는 피하게 하기 때문에 바람직하다. 이러한 특정 그룹은 하기 유리카복실산으로 언급한다.
화합물의 또다른 바람직한 아류그룹은 X가 산소인 일반식 (Ⅰ)의 유리 카복실산을 포함한다.
또 다른 바람직한 아류그룹은 X가 산소이고 W가 CH인 일반식 (Ⅰ)의 유리 카복실산을 포함한다.
또 다른 바람직한 아류그룹은 X가 산소이고, W가 CH이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7각각각이 H인 일반식 (Ⅰ)의 유리 카복실산을 포함한다.
또 다른 바람직한 아류그룹은 X가 산소이고, W가 CH이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7각각이 H이고, Y가 산소 또는 직접 결합하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 포함한다.
특수 화합물은 하기 화합물을 포함한다 :
(4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산, (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페녹시)아세트산, 4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)벤조산 및 (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페닐)프로피온산.
상기 화합물의 염 형태 또한 바람직하다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 임의의 증상, 질환 및/또는 질병을 포함하는 포유동물의 증상, 질환 또는 질병을 치료하는데 효과량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 상기 증상, 질환 또는 질병에 유용한 치료 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체에 관한 것이다. 상기 조성물에 의해 치료가능한 특수한 증상, 질환 및/또는 질병은 당뇨병, 과혈당증, 비만증, 장 운동 질환, 기도 염증성 질환, 우울증, 전립선 질환 및 이상 지형증을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물의 당뇨병, 과혈당증 및 비만증으로 구성된 그룹중에서 선택된 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 증상을 치료하는데 효과량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는 상기 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식용 동물에서 살코기의 함량을 증가시키는데 효과량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 상기 함량을 증가시키는데 유용한 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식용 동물에서 살코기의 함량을 증가시키는데 효과량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 식용 동물에 투여함을 포함하는, 상기 함량을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물, 바람직하기는 인간의 전립선 질환을 치료하는데 효과량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간의 과민성 장 질환, 소화 궤양, 식도염, 위염 및 십이지장염 (H. 필로리(H. pyulori)에 의해 유도된 것을 포함), 장 궤양 (염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease) 및 직장염을 포함) 및 위장 궤양으르 구성된 그룹 중에서 선택된 증상의 치료 효과량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는 상기 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간의 우울증을 치료하는데 효과량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는 상기 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간의 이상 지혈증을 치료하는데 효과량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는 상기 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물의 기도 염증성 질환을 치료하는데 효과량의 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는 상기 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 그룹을 갖는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 약물 전구체를 포함한다. 약물 전구체는 아미노산 잔기, 또는 일반식 (Ⅰ) 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹에 펩티드 결합을 통해 공유결합된 2개 이상 (예, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 것으로 이해된다. 아미노산 잔기는 3개 문자 기호로 통상 표시되는 20개의 천연발생 아미노산을 포함하고, 또한 비록 제한되는 것은 아니지만, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 약물 전구체는 또한 카보닐 탄소 약물 전구체 측쇄를 통해 일반식 (Ⅰ)의 상기 치환체에 공유결합된 카보네이트, 카바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르를 포함하는 것으로 이해된다. 약물 전구체는 2급 아민 및 그의 β-하이드록시가 함께 하기 일반식의 그룹을 형성하는 화합물을 또한 포함한다 :
상기식에서, R3, R4, R5및 X는 일반식 (Ⅰ)에 대한 상기 정의와 동일하고, q는 0 내지 6이고,U 및 V는 독립적으로 카보닐, 메틸렌, SO2또는 SO3이고, 메틸렌은 하이드록시에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 또한 하기 구조의 중간물질을 포함한다 :
상기식에서, PG는 통상적인 보호 그룹이고, R은 알킬 그룹이고, R1, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R3, R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틱, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)알콕시, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9또는 OR9이고, R8은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 알콕시(C1-C6)알킬이고, R8및 R10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬(C3-C8) 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, R11은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, NR9R10, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, W는 N, CH이거나, 또는 R3가 W에 결합되는 경우, CR3(여기서, R3는 H이외에 R3에 대해 상기 나타낸 임의의 정의일 수 있다)이고, X 및 Y는 독립적으로 직접 결합하거나, 산소, 황 또는 NR1이고, Z는 (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)nNR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR1)(OR2), (CH2)n-O-(CH2)m-CO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11, (CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)-(OR2), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10또는 (CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8이고, m은 1 내지 6이고, n은 0 내지 6이나, 단 Y가 O 또는 S인 경우 n은 0이 아니다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, R4및 R5가 상이한 경우 2개의 키랄 중심을 가질 수 있음을 당분야의 숙련자는 이해할 것이다. 따라서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 광학-활성 및 라세미 형태로 존재하거나 또는 상기 형태로 단리될 수 있다. 일부 화합물은 다중 형태를 나타낼 수 있다. 본 발명이 임의의 라세미, 광학-활성 다중 형태 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 그의 형태가 본원에 언급된 용도의 치료에 유용한 특성을 갖는다는 것은 이해될 것이며, (예를 들면, 재결정 기술, 광학-활성 출발물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해) 어떻게 광학-활성 형태를 제조하고, 이후에 기재되는 표준 시험에 의한 상기 용도의 치료에 대한 효능을 어떻게 측정하는지에 대해 당분야에 공지되어 있다. 일반적으로, (R)-입체화학은 본 발명의 화합물의 모든 키랄 중심에서 바람직하다.
본 명세서에서, 알킬 및 알콕시란 용어는 직쇄 및 분지쇄 라디칼 모두를 포함하지만, 프로필 또는 프로폭시와 같은 개별 라디칼에 대한 참고는 직쇄 (정상적인) 라디칼만을 포함하며, 이소프로필 또는 이소프로폭시와 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급된다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용된 할로란 용어는 달리 언급하지 않으면 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용된 치료란 용어는 예방 뿐만 아니라 질환 완화 처리를 포함한다.
(C1-C6)알킬의 구체적인 정의는 메틸, 에틸, 프토필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 포함한다.
(C1-C6)알콕시의 구체적인 정의는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시 및 헥속시를 포함한다.
(C3-C8)사이클로알킬의 구체적인 정의는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
(C1-C6)알킬의 보다 구체적인 정의는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한 (C1-C3)알킬의 정의를 포함한다.
(C-C)알콕시의 보다 구체적인 정의는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한 (C1-C3)알콕시의 정의를 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 기타 화합물의 제조에 대한 화학 분야에 공지된 방법을 포함한 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 이러한 방법은 또한 본 발명의 특징이고, 달리 언급하지 않으면 일반 라디칼의 의미가 상기 나타낸 바와 같은 하기 절차에 의해 예시된다. 상기 방법은 효과적일 수 있으며, 이는 하기 방법과 같다 :
(a) 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 적당한 환원제에 의해 환원시키므로써, W가 CH이고, R1및 R2가 H인 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 방법 :
상기 반응은 탄소상 팔라듐 촉매(예, 10%)의 존재하에 염화주석, 염화아연 또는 수소와 같은 당분야에 공지된 환원제를 사용하여 수행한다. 상기 반응은 전형적으로 저급 알콜, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올와 같은 극성 용매중에 환류시키므르써 수행한다.
(b) 하기 일반식의 화합물을 탈보호시키므로써 R1및 R2가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 방법.
상기식에서, PG가 당분야에 공지된 (통상적인) 보호 그룹 바람직하게는 (C1-C6)아실 (예를 들면, 아세틸), 벤질옥시카보닐 (Cbz) 또는 t-부톡시카보닐 (BOC) 그룹이다. 상기 반응은 수성/알콜성 용매 매질 중의 산 (예, 트리플루오로아세트산 또는 HCl과 같은 무기산)과 같은 탈보호 시약에 의해 또는 수소화에 의해 통상적으로 생성시킬 수 있다.
(c) 유리 산에 상응하는 (C1-C6)알킬 에스테르인 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 가수분해시키므로써 Z가 카복실산 잔기 (즉, 상기 유리산)으로 종결되는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 방법. 상기 반응은 통상적으로 수성/저급 알콜 용매 매질 중에서 환류하에 또는 수중의 과량 무기산과 함께, 적어도 화학량론적 양, 바람직하게는 과량의 알칼리 금속 수산화물과 같은 염기를 사용하여 수행한다.
(d) 상응하는 (C1-C3)알킬 에스테르인 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 상응하는 일- 또는 이-치환된 아민으로 처리하므로써 Z가 일- 또는 이- 치환된 아미드 잔기로 종결되는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 방법. 상기 반응은 수성/저급 알콜 용매 매질 중에서 환류하에, 통상적으로 일단계 치환하여 수행할 수 있다.
(e) 하기 일반식(ⅩⅩⅩ)의 화합물을 상응하는 일반식 HNR1R2의 아민으로 처리하므로써 R1및/또는 R2이 H가 아닌 일반식 (Ⅰ)이 화합물을 생성시키는 방법 :
상기식에서, L은 치환가능한 그룹이다. 상기 반응은 전형적으로 환류하에 저급 알콜 중에서 수행한다.
(c) 및 (d)의 방법은 또한 하기 반응도식 5에 논의된다.
이들이 상업적으로 구입가능하지 않는 경우, 상기 절차에 필요한 출발물질은 표준 유기 화학 기술, 공지된 화합물의 합성 방법과 유사한 기술 또는 상기 기재된 절차 또는 실시예에 기재된 절차와 유사한 기술 중에서 선택되는 절차에 의해 제조할 수 있다. 특히, 본 발명의 방법 및 생성물은 하기 반응도식에 예시되며, 달리 언급하지 않으면 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
도식 1
도식 2
도식 3
도식 4
도식 5
도식 6
도식 7
도식 8
도식 9
하기의 통상적인 화학 약어를 본원에서 사용하였다 : BOC(3급-부톡시카보닐), Cbz(벤질옥시카보닐), THF(테트라하이드로푸란), DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸설폭사이드), TFA(트리플루오로아세트산). 본원에서 사용된 저급이란 용어 (예를 들면, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알칸올로 언급되는 경우)는 (C1-C3)를 의미한다.
일반식 (Ⅱ)의 테트라졸의 제조 방법은 도식 1에 예시된다. PG가 BOC, Cbz 또는 (C1-C6)알킬카보닐 그룹과 같은 표준 보호 그룹인 아미노 알콜 (Ⅳ)을 우선 소위 미쯔노보(Mitsunobo) 반응에서 화합물(V)과 탈수소적으로 커플링시켜 (보호된) 생성물 아민 (Ⅵ)을 제조한다. 상기 반응은 전형적으로 실온에서 화학량론적 양의 디에틸아조디카복실레이트 및 포스핀, 예를 들면 트리페닐포스핀과 같은 탈수소제의 존재하에 교반하면서 수행한다. 상기 반응은 THF, 벤젠, 톨루엔, 할로겐화된 탄화수소, DMF 또는 DMSO와 같은 임의의 불활성 용매중에서 수행할 수 있다.
보호된 아민 (Ⅵ)을 당분야에 공지된 바와 같이 탈보호시켜 전형적으로 약 2 내지 약 8시간의 반응 시간동안 실온에서 할로겐화된 탄화수소 (예, 클로로포름 또는 메틸렌 디클로라이드)와 같은 불활성 용매중의 TFA와 같은 무기산 또는 유기산으로 아민 (Ⅶ)을 수득할 수 있다. 선택적으로는, 보호 그룹 PG는 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에 및 저급 알콜 또는 DMF와 같은 불활성 용매중에 수소를 사용하여 수소화에 의해 제거할 수 있다. 수소화는 전형적으로 실온 내지 약 90℃의 온도에서 수행할 수 있다.
이어서, 일반식 (Ⅶ)의 아민은 일반식 (Ⅷ)의 아조-보호된 에폭사이드로 처리하여 화합물 (Ⅱ)을 수득할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 약 -10℃ 내지 약 125℃의 온도에서 에탄올 이소프로판을 또는 부탄올과 같은 디메딜 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴 또는 저급 알칸올과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 일반식 (Ⅶ)의 아민 및 일반식 (Ⅷ)의 에폭사이드를 반응시키므로써 수행한다.
상기 반응의 바람직한 변형은 일반식 (Ⅶ)의 아민을 N-(트리알킬실릴)아세트아미드, 예를 들면 N-(트리메틸실릴)아시트아미드로 예비처리하여 하기 일반식 (Ⅶa)의 실릴화된 화합물을 형성시키는 것을 포함한다 :
상기식에서, R은 전형적으로 저급 알킬 그룹이다. 상기 반응은 전형적으로 약 -10℃ 내지 약 125℃의 온도에서 DMSO, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매에서 수행한다. 바람직하게는, 실릴화는 약 25℃에서 수행하고, 에폭사이드와의 반응은 약 60℃에서 수행한다. 실릴화를 종결한 후, 일반식 (Ⅶa)의 화합물은 일반식 (Ⅷ)의 에폭사이드와 반응시켜 하기 일반식 (Ⅱa)의 중간물질을 형성시킨다 :
상기 반응이 종결된 후 또는 다른 방법으로 종결된 후, 실릴 그룹은 중간 산 또는 염기의 가수분해와 같은 표준 수단에 의해 제거시킬 수 있다.
하기 일반식의 실릴화된 유도체는 또한 많은 경우에서 주 이성질체로서 생성될 것이다 :
상기 이성질체는 또한 동일한 표준 수단에 의해 탈보호시킬 수 있다.
트리알킬실릴 보호 그룹의 제거에 이어, 화합물 (Ⅱ)은 상기 (a)에 기재된 바와 같이 적합한 환원제로 처리하여 상응하는 피리딜 아민으로 분자의 테트라졸 부분을 전환시킬 수 있다.
도식 2는 일반식 (Ⅲ)의 전구체 화합물을 사용하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 예시한다. W 및 보호 그룹 PG가 상기 정의된 바와 같은 일반식 (Ⅹ)의 에폭사이드는 표준 조건하에, 예를 들면 저급 알콜과 같은 극성 용매를 사용하고 전형적으르 2 내지 8시간동안 환류하에 반응을 수행하여 아민 (Ⅶ)과 반응시킬 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 아민 (Ⅶ)을 우선 상기 기재한 바와 같이 실릴화시켜 에폭사이드 (Ⅹ)로 처리하기 전에 일반식 (Ⅶa)의 실릴화된 아민 화합물을 제조한다.
도식 3은 Y가 O, S 또는 NH인 일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 중간물질 모두에 일반적인 일반식 (ⅩⅥ)의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 아미노 알콜 (Ⅳ)은 도식 1에 있어서 아미노 알콜 (Ⅳ)과 화합물 (Ⅴ)의 반응에 대해 기재된 바와 같이 화합물 (Ⅴa)과 반응시킬 수 있다. X 및 Y가 동일한 경우, 이때 YH 잔기는 차단 시약에 의해 예비반응에 의해 보호할 필요가 없다. 그러나, X 및 Y가 상이한 경우, 표준 수단, 예를 들면 YH를 방향족 또는 지방족 카복실산과 예비반응시키므로써 YH를 보호하는 것이 바람직하다. 이어서, 표준 수단(예, 알칼리 가수분해)에 의한 탈보호는 하기 기재하는 화합물 (XY)(VZ)와 반응시키기 전에 필수적으로 임의의 점에서 효과를 얻을 있다. 이어서, 생성물인 화합물 (Ⅵa)은 도식 1의 화합물 (Ⅵ)에 대해 기재한 바와 같이 탈보호시켜 화합물 (Ⅸ)을 수득할 수 있다. 화합물 (Ⅸ)은 도식 1의 화합물 (Ⅶ) 및 화합물 (Ⅷ)의 반응에 대해 기재한 바와 같이 아조-보호된 에폭사이드 (Ⅷ)와 반응시킬 수 있다. 이어서, 화합물 (ⅩⅥ)은 J가 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 이탈 그룹인 화합물 (ⅩⅣ) 및 (ⅩV)을 반응시키므로써 생성시킬 수 있다. 화합물 (ⅩⅣ)에 있어서, W가 CH인 경우, 아미노 그룹에 결합된 차단 잔기는 보호 아조 그룹으로 종결되는 융합 테트라졸 잔기의 형태로 존재하며, 이때 화합물 (ⅩⅣ)은 화합물 (Ⅱ)와 동일하다. 또는, W가 CH 또는 N인 경우, 차단 잔기는 또한 PG로서 상기 정의된 임의의 통상적인 보호 그룹일 수 있으며, 이때 구조식 (ⅩⅥ)은 화합물 (Ⅲ)과 동일하다. 다른 경우에서, 화합물 (ⅩⅣ) 및 (ⅩⅤ)는 DMF, DMSO 또는 톨루엔과 같은 불활성 비양성자성 용매 중에서 및 알칼리 금속 수화물 또는 카보네이트와 같은 염기(예를 들면, 수산화나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재하에 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 1 내지 8시간동안 주위 온도에서 진행시킬 수 있다.
도식 4는 환원성 아민화를 통한 화합물 (ⅩⅥ)의 제조 방법을 예시한다. 상기 화합물은 적어도 하나의 R4및 R5가 H이고, 다른 R4및 R5가 H 또는 (C1-C6)알킬인 일반식 (ⅩⅥ)의 아류그룹이다. 아민 (ⅩⅦ) 및 케톤 (또는 R4가 H인 경우 알데히드) (ⅩⅧ)은 반응하여 일반식 (ⅩⅥa)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 전형적으로 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 수소 및 금속 촉매, 아연 및 염산 또는 붕소 디메틸 설파이드와 같은 환원제의 존재하에 수행하고, 이어서 포름산으로 처리한다. 일반적으로는 약 -60℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 상기 반응에 적합한 반응 불활성 용매는 저급 알콜 (예, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올) 및 THF를 포함한다. 바람직하게는, 용매는 1,2-디클로로에탄이고, 온도는 약 25℃이고, 환원제는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드이다.
도식 5는 상기 (c) 및 (d)에 언급된 바와 같이 일반식 (Ⅰa)로부터 일반식 (Ⅰb) 및 (Ⅰc)의 유리산 및 아미드의 제조 방법을 예시한다. 도식 5의 일반식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc)의 용도는 예시적이다. 일반식 (Ⅰb) 및 (Ⅰc)의 화합물은 각각 Z가 (CH2)nCHO2H 및 (CH2)nCOR11이고 R11이 NR9R10인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다. 도식 5는 Z가 (CH2)n-O-(CH2)mCO2H인 일반식 (Ⅰb)과 유사한 화합물 및 Z가 (CH2)n-O-(CH2)mCOR11이고, R11이 NR9R10이고, R9, R10, n 및 m이 상기 정의와 동일한 일반식 (Ⅰc)가 유사한 화합물과 동일하게 적용한다. 일반식 (Ⅰa)의 화합물은 일반식 (Ⅰ)에 상응하는 중간물질이나, 단 Z에 상응하는 값이 (CH2)nCO2R12이고, R12가 알킬 그룹, 전형적으로 (C1-C6)알킬인 일반식 (Ⅰ)은 제외하며, (C3-C8)사이클로알킬과 같은 기타 대체가능한 그룹을 또한 사용할 수 있다. Z에 상응하는 라디칼이 (CH2)n-O-(CH2)mCOR12인 것을 제외한 일반식 (Ⅰa)에 상응하는 중간물질은 또한 본 발명에 따르는 화합물을 제조하는데 사용한다. 일반식 (Ⅰd)의 중간물질 화합물은 도식 1, 2 및 3의 방법에 의해 제조한다. 도식 5에 예시된 변형은 당분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 이루어질 수 있다. 반응 조건은 역반응을 원하는 경우 적합할 수 있으며, 이러한 조건의 진행은 유리산이 바람직한 경우 덜 바람직하다.
도식 5와 관련된 상기 논의에서, 일반식 (Ⅰa)의 화합물은 중간 물질로서 존재한다. 일반식 (Ⅰa)의 화합물이 그 자신의 오른쪽에 활성 화합물인 에스테르라는 것을 알고 있다. 이러한 일반식 (Ⅰa) 에스테르는 본원과 동일한 일자에 국제출원된 출원서 (PC9139JTJ)에 별도로 청구되어 있다.
도식 5에 따르면, 일반식 (Ⅰa)의 화합물은 산 또는 염기로 처리하여 일반식 (Ⅰb)의 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 상기 반응에 적합한 염기의 예는 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 및 수산화라튬을 포함한다. 상기 반응에 적합한 산은 염산(HCl), 브롬화수소산 및 황산을 포함한다. 바람직하게는, 염기는 수산화칼륨이다. 상기 방법을 위한 용매는 전형적으로 저급 알칸올, 헥산, DMF, 톨루엔 및/또는 물이다. 저급 알칸올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올일 수 있다. 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃의 범위일 수 있다. 바람직한 온도는 약 25℃이다.
선택적으로는, 일반식 (Ⅰa)의 화합물은 일반식 R9R10NH의 아민으로 일반식 (Ⅰa)의 에스테르를 처리하여 일반식 (Ⅰc)의 아미드로 전환시킬 수 있다. 통상적으로는, 저급 알칸올과 같은 극성 비양성자성 용매를 사용하고, 반응을 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 24시간동안 수행한다. 적합한 용매는 저급 알콜, 및 톨루엔, 사이클로헥산, DMF 및 염화메틸렌과 저급 알칸올의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 반응을 약 3 내지 약 24시간동안 약 65℃에서 메탄올 중에 수행한다.
도식 6은 적어도 하나의 R4및 R5가 H인 일반식 (Ⅶ)의 화합물 및 X가 O 또는 S인 일반식 (ⅩⅧ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 적어도 하나의 R4및 R5가 H인 일반식 (Ⅶ)의 화합물은 도식 6에서 (Ⅶc)으로서 표시된다. 단지 예시하기 위하여, R4는 H이외의 값으로 추정할 수 있는 라디칼로서 예시되며, R5가 또한 가변적일 수 있다는 것은 이해해야 한다. 일반식 (Ⅶc) 및 (ⅩⅧ)의 화합물은 도식 1 및 2에서 일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 중간물질 및 도식 4에서 일반식 (ⅩⅥa)의 중간물질의 각각의 합성을 위한 출발물질이며, 이 중간물질을 직접 사용하여 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.
도식 6에 따르면, 일반식 (Ⅶc)의 화합물은 일반식 (ⅩⅧ)의 화합물의 환원성 아민화 반응에 의해 제조한다. 환원성 아민화의 조건은 도식 4에서 일반식 (ⅩⅥa)의 케톤(또는 알데히드)을 일반식 (ⅩⅥa)의 화합물로 전환시키는 것에 대해 상기 기재된 바와 같으나, 단 사용된 아민이 일반식 (ⅩⅦ)의 아민 대신에 암모니아 또는 그외 산 부가염인 것을 제외한다.
일반식 (ⅩⅦ)의 화합물은 일반식 (ⅩⅩ)의 화합물로 시작하는 3개 단계로 생성시킬 수 있다.
일반식 (ⅩⅩ)의 화합물은 우선 일반식 (ⅩⅩ)의 에테르(X가 O인 경우) 또는 티오에테르(X가 S인 경우)를 붕소 삼브롬화물로 처리하여 일반식 (ⅩⅩⅠ)의 티올 또는 페놀로 전환시킨다. 상기 언급된 반응을 위한 적합한 용매는 염화메틸렌, 톨루엔, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 비극성 비양성자성 용매이다. 바람직한 용매는 염화메틸렌이다. 반응 온도는 붕소 삼브롬화물과 반응시 약 -78℃ 내지 약 20℃이다. 바람직하게는 약 0℃이다.
상기에 의해 형성된 일반식 (ⅩⅩⅠ)의 티올 또는 페놀은 하기 일반식의 화합물로 처리하여 일반식 (ⅩⅩⅡ)의 케탈 또는 아세탈로 전환시킨다 :
상기식에서, J는 염기의 존재하에 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직하게는, 일반식 (ⅩⅩⅠ)의 티올 또는 페놀은 우선 염기와 반응시켜 음이온으로 전환시킨다. 적당한 염기의 예는 수소화나트륨 및 칼륨 t-부톡사이드를 포함한다. 바람직한 염기는 수소화나트륨(NaH)이다. 상기 언급된 반응에 적합한 용매의 예는 디메틸 포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 설폴란과 같은 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 바람직한 용매는 디메틸 포름아미드이다.
상기 언급된 반응의 온도는 약 -10℃ 내지 약 100℃이다. 바람직한 온도는 30℃이다.
상기 형성된 일반식 (ⅩⅩⅡ)의 케탈 또는 아세탈은 산과 반응시켜 일반식 (ⅩⅧ)의 상응하는 화합물로 전환된다. 전형적으로는, 상기 반응은 약 10℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행한다. 상기 언급된 방법을 위한 적당한 산의 예는 염산, 염화브롬산 및 황산이다. 바람직한 산은 염산이다. 상기 언급된 방법에 적합한 용매는 아세톤 및/또는 물과 같은 극성 용매를 포함한다. 바람직한 용매는 아세톤이다.
도식 7은 X가 직접 결합하고, 적어도 하나의 R4및 R5가 H이고, R4및 R5의 나머지 일원이 H 또는 (C1-C6)알킬인 일반식 (Ⅶc) 및 (ⅩⅧ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 단일 라디칼 R4는 예시를 위해 나타나 있다. 일반식 (Ⅶc) 및 (ⅩⅧ)의 화합물은 도식 1, 2 및 4에 예시된 바와 같이 본 발명에 유용한 상응하는 중간물질의 합성을 위한 출발물질이다.
X가 직접 결합하는 일반식 (ⅩⅧ)의 화합물은 도식 4의 방법에 따라서 일반식 (ⅩⅥa)의 중간물질을 형성시키는데 사용할 수 있다.
X가 직접 결합하는 일반식 (Ⅶc)의 화합물은 도식 1 및 2의 방법에 따라서 일반식 (ⅩⅥa)의 상응하는 화합물을 형성시키는데 사용할 수 있다.
도식 7에 따르면, 일반식 (ⅩⅧ)의 화합물은 일반식 (ⅩⅧ)의 화합물을 도식 6에 대해 상기 기재된 바와 같이 암모니아와 환원성 아민화 반응시켜 일반식 (Ⅶc)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식 (ⅩⅧ)의 화합물은 팔라둠(Ⅱ ) 아세테이트 및 트리-o-톨릴포스핀의 존재하에 일반식 (ⅩⅩⅢ)의 화합물을 일반식 R4COCH2Sn(CH3CH2CH2CH3)3의 주석 시약으로 처리하므로써 일반식 (ⅩⅩⅢ)의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 주석 시약인 R4COCH2Sn(CH3CH2CH2CH3)3는 하기 일반식의 화합물과 트리부틸주석 메톡사이드의 반응에 의해 형성된다 :
상기 언급된 방법에 대해 적합한 용매는 톨루엔, 벤젠 및 헥산과 같은 비극성 용매를 포함한다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 상기 언급된 방법을 위한 온도는 일반적으로 약 10℃ 내지 약 150℃이고, 바람직하게는 약 95℃이다.
도식 8은 일반식 (Ⅱ)의 중간물질 및 즉 W가 CH인 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 형성시키는데 사용하는 일반식 (Ⅷ)의 에폭사이드의 제조 방법을 예시하고 있다. 상기 제조 방법은 일반적으로 미합중극 특허 제 4,358,455호 및 제 5,019,578호에 개시된 방법에 따른다. 일반식 (ⅩⅩⅣ)의 케톤은 수성 알콜과 같은 비양성자성 용매 중에 환류하에서 통상적인 임의의 무기산(예, HCl)과 같은 산의 존재하에 나트륨 아지드로 처리하여 일반식 (ⅩⅩⅤ)의 테트라졸을 수득할 수 있다. 이어서 테트라즐 (ⅩⅩⅤ)을 바람직하게는 브롬과 같은 할로겐화제로 처리하여 J가 브로모 그룹과 같은 이탈 그룹인 일반식 (ⅩⅩⅥ)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 브롬화는 표준 조건, 예를 들면 HBr로 포화된 빙초산 용매 중에서 수행할 수 있다. 일반적으로 반응은 냉각된 (예, 빙욕) 조건하에서 수행한다. 이어서, 일반식 (ⅩⅩⅥ)의 화합물은 표준 조건, 예를 들면 THF와 같은 불활성 용매 중에 실온에서 화합물 (ⅩⅩⅥ)을 순한 환원제 (예, 나트륨 보로하이드라이드, 니륨 보로하이드라이드)로 처리하고, 알콜과 같은 비양성자성 용매중에 알칼리 금속 수산화물과 같은 염기로 처리하므로써 상응하는 옥시란 (Ⅷ)으로 전환시킬 수 있다. (R)-알핀 붕소와 같은 입체특이 환원제는 실질적으로 S-이성질체가 없는 옥시란의 R-이성질체를 제조하는데 사용할 수 있다.
도식 9는 R1및/또는 R2가 H 이외의 것인 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 합성 방법을 예시하고 있다. L이 F 또는 Cl과 같은 그룹인 일반식 (ⅩⅩⅧ)의 케톤은 브롬과 같은 할르겐화제로 우선 처리하여 J가 브로모 그룹과 같은 이탈 그룹인 일반식 (ⅩⅩⅧ)의 상응하는 화합물을 수득한다. 브롬화는 도식 8에서 테트라졸 (ⅩⅩⅤ)의 화합물 (ⅩⅩⅥ)로의 전환에 대해 기재된 바와 같이 표준 조건하에서 효과를 얻을 것이다. 이어서, 일반식 (ⅩⅩⅧ)의 화합물은 도식 8에 또한 기재된 표준 절차에 의해 상응하는 옥시란 (ⅩⅩⅨ)으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 옥시란 (ⅩⅩⅨ) 전형적으로 -10℃ 내지 125℃의 온도에서 DMSO, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에 일반식 (Ⅶ)의 화합물과 직접 반응시켜 일반식 (ⅩⅩⅩ)의 화합물을 수득할 수 있다. 일반식 (ⅩⅩⅩ)의 중간물질은 환류하에 (또는 예를 들면 아민이 가스인 경우 가압하에) 지금 알콜 중에서 일반식 HNR1R2의 아민과 반응시켜 일반식 (Ⅰ)의 상응하는 화합물을 생성시킬 수 있다.
통상적으로 당분야의 숙련자에게 공지된 정제 및 분리 방법 및/또는 기술은 본 발명의 화합물을 단련시키는데 사용할 수 있다. 이러한 기술은 모든 형태의 크로마토그래피 (HPLC, 실리카 겔과 같은 통상적인 흡수제를 사용하는 칼럼 크로마토그래피, 및 박층 크로마토그래피), 재결정 및 분별(액체-액체) 추출 기술을 포함한다.
예를 들어, 유리 카복실산 작용성을 갖는 특정한 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 공용매 중의 통상적으로는 1당량의 적당한 염기와 유리산 형태와 반응하여 약학적으로 허용가능한 양이온 염을 형성한다. 전형적인 염기는 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화 나트륨, 칼륨 메톡사이드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤즈아틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 염은 농축 건조시켜 또는 비용매의 첨가에 의해 단리시킨다. 많은 경우에서, 염은 바람직하게는 목적하는 양이온 염이 침전되거나, 또는 농축 및/또는 비용매의 첨가에 의해 단리될 수 있는 용매(예, 에틸 아세테이트)를 사용하여, 상이한 양이온 염의 용액과 산 용액을 혼합하여 제조한다.
본 발명의 화합물의 산 부가염은 염기 형태를 적당한 산과 반응시키므로써 쉽게 제조한다. 염이 일염기성 산(예, 염산염, 브롬산염, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트)으로 이루어진 경우, 이염기성 산의 수소 형태 또는 삼염기성 산의 이수소 형태 (예, 이수소 설페이트, 시트레이트), 1 몰당량 이상 및 통상적으로는 몰과량의 산을 사용한다. 그러나, 설페이트, 헤미숙시네이트, 수소 포스페이트 또는 포스페이트와 같은 염을 목적하는 경우, 적당하고 정확한 화학적 당량의 산을 일반적으로 사용할 것이다. 유기 염기 및 산은 통상 목적하는 염 침전물이 농축 및/또는 비용매의 첨가에 의해 단리될 수 있는 공용매 중에 결합된다.
본 발명의 아미노산 약물 전구체는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 유리 아미노 또는 카복실 그룹을 아미노산 또는 폴리펩티드, 예를 들어 디펩티드 쇄와 통상적인 펩티드 커플링시켜 제조할 수 있다. 커플링 반응은 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행한다. 적합한 커플링제는 통상 디사이클로헥실카보디이미드와 하이드록시벤조트리아졸(HBT), N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드와 HBT, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, 카보닐 디이미다졸과 HBT, 또는 디에틸포스포릴-시아나이드로 존재한다. 상기 반응은 일반적으로 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 물과 같은 불활성 용매, 또는 2개 이상의 상기 용매의 혼합물 중에서 수행한다.
본 발명의 에스테르, 카보네이트 또는 카바메이트 약물 전구체는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 유리 하이드록실 또는 아미노 그룹을 염화 아세틸 또는 에틸 클로로포르메이트와 같은 분자를 함유하는 활성화된 카보닐과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 반응은 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 염화메틸렌과 같은 불활성 용매의 존재하에 또는 니트상에서 수행할 수 있다. 알콜은 또한 루이스산의 존재하에 염화시아노겐과 반응시켜 카바메이트를 형성시킬 수 있다.
2급 아민 및 그의 β-하이드록시가 함께 하기 일반식의 그룹을 형성하는 약물 전구체는 미합중국 특허 제 4,593,023호, 1984넌 7월 21일자로 공개된 유럽 특허원 제 170,135A호 및 미합중국 특허 제 4.607,033호에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 형성시킨다 :
본원에서 상기 기술된 임의의 증상, 질환 및/또는 질병을 치료하는 경우, 일반적으로 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 약물 전구체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염(이후부터는 본원에서 활성 성분 또는 화합물이라고 칭함)을 인간을 포함하는 포유동물에게 경구 또는 비경구 경로를 통해 투여할 때 만족스런 결과를 얻는다. 경구적 경로에 의한 투여는 주사에서의 가능한 고통 및 자극을 피하고 보다 편리하여 바람직하다. 그러나, 환자가 약물을 삼킬 수 없거나 경구 투여에 이은 흡수가 질환 또는 기타 이상에 의해 손상되는 상황에서, 약물은 비경구적으로 투여해야 한다. 어떠한 경로에서든지, 투여량은 하루에 환자의 체중(kg)당 약 0.01 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg의 양으로 단번에 또는 분할 투여할 수 있다. 그러나, 치료하려는 각 환자에 대한 최적 투여량은 일반적으로 치료하는 책임자에 의해 초기 투여량보다는 점점 증량시켜 최적의 투여량을 결정하는 방법으로 결정될 것이다. 이는 사용하는 특정 화합물 및 치료받는 환자에 따라서 달라진다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 사용한다. 적합한 약학적으르 허용가능한 담체는 불활성 고형 충진제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 활성 화합물은 상기 기재된 범위의 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이 약학 조성물 중에 존재하게 된다. 또한, 경구 투여에 있어서, 화합물은 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 혼합하여 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성시킬 수 있다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 향미제, 감미제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 인산 이칼슘과 같은 부형제, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 분해제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 슈크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 형태의 물질 이외에 지방성 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 기타 물질은 코팅제로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시켜 존재될 수 있다. 예를 들면, 정제는 셸락(shellac), 당 또는 둘다로 코팅시킬 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에 감미제로서 슈크로즈, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 체리 및 오렌지 향료와 같은 염료 및 향미제를 함유할 수 있다.
이들 활성 화합물은 또한 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 화합물은 멸균 수성 또는 유기 매질과 혼합하여 주사가능한 용액 또는 현탁액을 형성시킬 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합하여 수중에 제조할 수 있다. 분산액은 또한 땅콩유 또는 피넛유, 에탄올, 물, 폴리올(예, 글리세롤, 프토필렌 글리클 및 액체 폴리 에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, N-메틸 글루카민, 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 오일 중 혼합물 뿐만 아니라 상기 화합물의 수용성 약학적으로 허용가능한 염의 수성 용액 중에 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다. 이러한 방식으로 제조된 주사가능한 용액은 정맥내, 복막내, 피하 또는 근육내에 투여할 수 있으며, 바람직하게는 인간에게 비경구적 경로인 근육내 투여이다.
주사가능한 용도에 적합한 약학적 형태는 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 임시 제제를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 제형은 멸균시켜야 하고, 쉽게 주사가능하도록 유체이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에 안정적이어야 하고, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호해야 한다.
사용된 활성 성분의 효과적 투여량은 사용하는 특정 화합물, 투여 형태 치료하려는 조건 및 치료하려는 증상의 중증도에 따라 달라진다.
신체내 지방을 감소시키는 이들의 작용의 결과로서, 본 발명의 화합물은 살코기 수득량을 개선시키고/시키거나 돼지, 소, 양 및 염소와 같은 가금류 및 유제 동물을 포함한 식용 동물에서 살코기와 지방의 비율을 개선시키기 위한 용도를 갖는다. 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 비만인 애완 동물, 예를 들면 개 및 고양이와 같은 애완 동물의 치료를 위해 또한 사용할 수 있다. 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 투여는 경구적 또는 비경구적, 예를 들면 주사에 의해 영향을 줄 수 있다. 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 양은 포유동물에게 경구 투여하는 경우 통상 체중(kg)당 0.01 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg의 일일 투여량으로 투여한다. 편리하게는, 약물은 음료수로 전달하여 제제의 치료 투여량가 일상적인 수공급으로 소화되도록 할 수 있다. 상기 제제는 음료수 중에 직접, 바람직하게는 액체, 수용성 농축믈 (수용성 염의 수성 용액과 같다)의 형태로 혼합될 수 있다.
통상적으로는, 활성 성분은 음식물에 동물의 사료 보조물 또한 예비혼합물 또는 농축물로 언급되는 형태로 또는 이와 같은 먹이에 직접 참가할 수 있다. 담체 중의 치료제의 예비혼합물 또는 농축물은 먹이 중에 제제를 혼입시키는데 통상 사용한다. 적합한 담체는 목적하는 경우 물, 알팔파분, 대두분, 면실유분, 아마유분, 옥수수 속대분 및 옥수수분과 같은 다양한 분말, 가금류 먹이로 통상 사용되는 당밀, 우레아, 골분 및 무기질 혼합물과 같은 액체 또는 고체이다. 특히 효과적인 담체는 각 동물 먹이 자체이다 : 즉, 소량의 상기 먹이이다. 상기 담체는 예비혼합물을 블렌딩시킨 최종 먹이 중에 활성 물질의 균일한 분포를 촉진시킨다. 화합물을 예비혼합물 및 이어서 먹이 중에 완전히 블렌딩시키는 것이 중요하다. 이러한 관점에서, 제제는 대두유, 옥수수유, 면실유 등과 같은 적합한 오일 비히클, 또는 휘발성 유기 용매 중에 분산 또는 용해시키고 이어서 담체와 블렌딩시킬 수 있다. 농축물 중의 활성성분 비율은 최종 먹이 중의 제제의 양이 목적하는 치료제의 양을 얻기 위해 먹이와 예비혼합시키는 적당한 비율로 블렌딩시켜 조정될 수 있기 때문에 상당히 변화될 수 있다.
고효능의 농축물은 상기 기재된 바와 같은 대두유분 및 기타 분말과 같은 단백질성 담체로 먹이 제조업자에 의해 블렌딩되어 동물에게 직접 먹이기에 적한 농축된 보충물을 생성시킬 수 있다. 이러한 예로, 동물은 통상적인 먹이를 소비한다. 선택적으로, 이러한 농축된 보충물은 직접 먹이에 공급되어 본 발명에 따르는 화합물의 치료 효과량을 함유하는 영양적으로 균형된 최종 먹이를 생성시킬 수 있다. 혼합물은 쌍날개 블렌더와 같은 표준 기구에 의해 완전히 블렌딩시켜 확실하게 균질화시킨다.
보층물이 먹이를 위한 상부 드레싱으로 사용되는 경우, 드레싱된 먹이의 상부의 활성 물질의 분포를 확실히 균일하게 한다.
살코기 수득을 증가시키고 살코기와 지방의 비율을 개선시키기에 효과적인 음료수 및 먹이는 일반적으로 먹이 또는 수중에 약 10-3내지 500ppm을 제공하기에 충분한 양의 동물 먹이와 본 발명의 화합물을 혼합시키므로써 제조한다.
바람직한 약물이 들어간 돼지, 소, 양 및 염소 먹이는 일반적으로 먹이 톤당 1 내지 400g의 활성 성분, 통상적으로는 먹이 톤당 약 50 내지 300g의 활성 성분이 최적량이다.
바람직한 가금류 및 가정 애완 동물 먹이는 통상 먹이 톤당 약 1 내지 400g, 바람직하게는 10 내지 400g의 활성 성분을 함유한다.
동물에게의 비경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 페이스트 또는 펠릿 형태로 제조하고, 통상 살코기 수득량을 증가시키고 살코기와 지방의 비율이 개선됨이 관찰되는 동물의 심장 또는 귀 표면하에 피하주사하여 투여할 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 체중당 활성 성분 0.01 내지 100mg/kg/일을 동물에게 제공하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 주사함을 포함한다. 가금류, 돼지, 소, 양, 염소 및 애완 동물을 위해 바람직한 투여량은 0.1 내지 50mg/kg/일의 활성 성분이다.
페이스트 제형은 피넛유, 땅콩유, 옥수수유 등과 같은 약학적으로 허용가능한 오일 중에 활성 성분을 분산시키므로써 제조할 수 있다.
본 발명의 효과량의 화합물을 함유하는 펠릿은 본 발명의 화합물을 카보왁스, 카누바 왁스 등과 같은 희석제를 혼합하여 제조할 수 있으며, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 첨가하여 펠릿화 방법을 개선시킬 수 있다.
물론, 하나 이상의 펠릿을 동물에게 투여하여 살코기 수득량을 증가시키고 살코기와 지방의 비율을 개선시키는 목적된 투여량에 이를 수 있다는 것은 인식하고 있다. 또한, 피하 주사는 또한 동물 신체중에 적당한 약물의 양을 유지시키기 위해 동물 치료 기간중에 주기적으로 수행할 수 있다.
본 발명은 몇 개의 유익한 수의학적 특징을 갖는다. 살코기를 증가시키고 애완 동물로부터 원치않는 지방을 제거하려고 하는 애완 동물 소유자 또는 수의사에 있어서, 본 발명은 이를 얻을 수 있는 수단을 제공한다. 가금 및 돼지 사육자에 있어서, 본 발명의 방법은 육류 산업으로부터 보다 높은 가격을 부여하는 살찐 동물을 생산하게 한다.
본 발명의 화합물은 하기 절차에 따르는 저혈당 활성에 대해 시험할 수 있다.
5 내지 8주생 C57 BL/6J-ob 마우스(메인주 바 하버시 소재의 잭슨 실험실로부터 구입)는 표준 동물 보호 정책하에 우리당 5 마리씩 사육되었다. 생육 1주후, 동물을 계량하고 25ml의 혈액을 임의의 처리에 앞서 눈에서 수집하였다. 헐액 샘플을 2% 나트륨 헤파린을 함유하는 식염수에 의해 1 : 5로 희석하고, 글루코즈 분석을 위해 빙상에서 수집하였다. 이어서, 그룹의 평균 글루코즈 값들이 유사하도록 동물을 우리당 5마리씩 한 그룹으로 재그룹화하고, 시험 약물 (0.01 내지 100mg/kg), 엥글리타존(englitazon) 또는 시글리타존(ciglitazone) (50mg/kg p.o.)(미합중국 특허 제 4,467,902호, 소다(Sohda) 등의 문헌 [Chem. Pharm. Bull. vol. 32, pp. 4460-4465, (1984)])과 같은 양성 대조군 또는 비히클로 5일동안 매일 투여하였다. 모든 약물은 0.25% w/v의 메틸 셀룰로즈로 구성된 비히클중에 경구 가바즈(gavage)에 의해 투여하였다. 5일째 날에 동물을 다시 계량하고, 혈액 글루코즈의 양을 위해 (눈을 통해) 채혈하였다. 새로 수집한 샘플을 2분동안 실온에서 10,000 xg로 원심분리시켰다. 상등액을 예를 들면 20, 60 및 100mg/dl 표본을 사용한 에이-전트TM(A-gentTM) 글루코즈UV 시약 시스템(리흐테리흐(Richterrich) 및 다우발더(Douwalder)의 문헌 [Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971)]의 방법의 변형)(헥소키나제 방법)을 이용하여 ABA 200 바이크로마틱 애널라이저TM(Bichromatic AnalyzerTM(캘리포니아 소. 파사데나 미션 스트리트 820 소재의 다이애그노스틱 스 디비젼 애봇트 래보라토리즈(Abbot Laboratories)의 등록 상표)에 의해 글루코즈에 대해 분석하였다. 이어서, 혈장 글루코즈 양을 하기 공식에 의해 계산하있다 :
혈장 글루코즈 양(mg/dl) = 샘플 값×5×1.67 =8.35×샘플 값
상기식에서, 5는 희석 인자이고, 1.67은 혈장 헤마토그리트 보정값 (헤마토그리트는 40%로 추정)이다.
비히클이 투여된 동물은 과혈당 글루코즈 양이 불변하였지만, 양성 대조군 동물은 감소된 글루코즈 양 (예, 130mg/dl)을 가졌다. 시험 화합물의 글루코즈를 감소시키는 활성은 글루코즈 정상화%란 용어로 나타낸다. 예를 들면, 양성 대조군과 동일한 글루코즈 양은 100%로 나타낸다.
β2및 β1수용체에 대한 β3-수용체를 위한 화합물의 선택성은 하기 절차를 이용하여 결정할 수 있다.
시험관내에서 선택성은 중국산 햄스터 난세포에서 사이클릭 아데노신 모노-포스페이트(cAMP) 축적량을 측정하므로써 결정할 수 있다. 인간의 β1, β2또는 β3수용체에 대한 유전자로 독특하게 감염된 중국산 햄스터 난세포는 10% 소 태아 혈청, 500㎍/ml 제네티신(Geneticin), 100U/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신 및 250ng/ml 펀지존(fungizone)을 함유하는 햄(Ham)의 F12 매질중에 합류되어 성장하였다. 화합물은 DMSO (0.1% DMSO, 최종 농도)중에 10mM 저장 용액으로 제조하고, 햄의 F12 매질중에 희석시키고, 10-3M과 함께 10-10내지 10-5M의 이소부틸메틸크산틴을 세포에 첨가하여 포스포디에스테라제 활성을 억제하였다. 이어서, 매질 및 세포를 37℃에서 5분동안 배양시켰다. 상기 시간 후 매질을 흡인시키고 세포를 0.01N HCl 중에 분해시켰다. 이어서, cAMP의 세포내 함량은 뉴 잉글랜드 뉴클레어(New England Nuclear)의 키트를 사용하여 방사능 면역분석(RIA)에 의해 측정할 수 있다. cAMP의 세포내 함량 및 β1, β2또는 β3수용체의 작용 사이에 직접적인 상관이 있다. 비선택적 아드레날린 효능성 작용물질인 노레피네프린은 10-5M의 양성 대조군으로서 포함된다. 데이터는 기본치에 대한 배수로 나타난다.
생체 내에서의 효능은 수컷 스프라그-돌레이 래트에 대한 일시적인 활성 및 산소 소비량이라는 척도에 의해 측정할 수 있다. 전체 동물 산소 소비량은 개회로 간접 열량계 (콜럼버스 인스트루먼츠(Columbus Instruments)사 제품인 옥시막스TM(OxymaxTM)를 사용하여 측정할 수 있다. 옥시막스 가스 센서는 각 실험전에 질소(N2) 가스 및 가스 혼합물 (0.5%의 이산화탄소(CO2), 20.5%의 산소(O2), 79%의 N2, 린드 특수 가스)로 쟀다. 래트 (수컷, 스프라그 돌레이, 300 내지 380g의 체중)를 열량계의 밀봉된 챔버에 놓고 (43×43×10cm), 챔버를 활성 모니터로 옮겼다. 챔버를 통한 공기 유동 속도는 1.6 내지 1.7 l/분으로 설정하였다. 옥시막스 열량계 소프트웨어는 챔버를 통산 공기의 유동속도 및 유입 및 유출 포트에서의 산소 함량의 차이를 기본으로 한 산소 소비량(ml/kg/시간)을 계산한다. 활성 모니터는 각 축상에서 1 인치 떨어져 있는 15개 적의선 빔을 갖고, 일시적인 활성을 2개의 연속 빔이 깨질 때(동일한 빔의 반복된 장애는 기록하지 않는다) 기록하고 결과를 수로서 나타낸다. 기본 산소 소비량 및 일시적인 활성은 매 10분마다 2.5 내지 3시간동안 측정할 수 있다. 기본 시간 후에 챔버를 열고 시험 화합물 (물 또는 기타 비히클중에서 제조된 0.01 내지 100mg/kg) 또는 1당량의 비히클을 경구 가바즈에 의해 투여한다. 산소 소비량 및 일시적 활성은 추가로 투여후 3시간동안 매 10분마다 측정할 수 있다. 산소 소비량의 퍼센트 변화는 25시간 동안 후-투여 값의 평균을 내고, 기본 산소 소비량(첫 1시간을 뺀 예비 투여값의 평균치)으로 나누어 계산할 수 있다. 일시적 활성이 100을 초과하는 시간동안 얻어진 산소 소비량 값은 계산에 의해 얻어진다. 따라서, 값은 잔여 산소 소비량%를 나타낸다.
생체내에서, β 및 β 아드레날린 효능성 수용체에 대한 선택성은 인식성 도뇨관으로 연결된 래트(수컷, 스프라그 돌레이), 300 내지 380g의 체중)에서 수집한 심장 박동 속도, 혈압 및 혈장 칼륨 농도를 측정하여 결정할 수 있다. 도뇨관이 주입된 래트를 펜토바비탈 (50 내지 60mg/kg, i.p.)로 마취시키고, 왼쪽 경동맥을 PE50 관을 삽입시켰다. 도뇨관은 피하에 터널식으로 되었고, 목 뒷부분에서 빠져나오고, 헤파린화된 식염수중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 충진시키고, 불꽂 밀봉시켜 테이프를 돌렸다. 실험은 수술 후 7일동안 실시하였다. 실험일 하루에 도뇨관의 테이프를 떼고 식염수로 플러쉬시켰다. 최소 30분후, 심장 박동 속도 및 혈압의 기본치를 압력 유도계에 도뇨관을 붙여 측정하고, 결과를 그라스 모델(Grass Model) 7 폴리그래프상에 기록하고, 기본 혈액 샘플 (0.5ml)을 동맥 도뇨관으로부터 얻었다. 기본치를 얻은 후, 시험 화합물 또는 비히클을 경구 가바즈에 의해 투여하고, 혈압(β2활성의 측정) 및 심장 박동 속도 (β1활성의 측정)를 15, 30, 45 및 60분에 측정하고, 칼륨 측정(β2)을 위한 혈액 샘플을 30 및 60분에 얻었다. 비선택성 β-작용물질인 이소프로퍼놀은 0.001 내지 1mg/kg (식염수 비히클중의 주사된 s.c.)의 투여량으로 양성 대조군으로서 시험할 수 있다. 혈장 칼륨은 플레임 분광계에 의해 측정하였다. 변화를 측정하기 위해, 기본치를 투여 후 값의 평균치로부터 공제하였다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 장 운동을 감소시키는 효과를 갖고, 따라서 과민성 장 질화, 소화성 궤양, 식도염, 위염 및 십이지장염(H. 필로리(H. pylori)에 의해 유도된 것을 포함한다. 장 궤양 (염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병 및 직장염을 포함한다) 및 위장성 궤양과 같은 다양한 위장성 질환의 치료를 보조하는 용도가 발견된다. 비괄약근성 평활근 수축의 운동은 β3아드레날린 효능성 수용체의 활성에 의해 중재된다는 것은 제시되어 있다. β1및 β2수용체의 활성이 거의 없는 β3특수 작용물질의 활용도는 동시적인 심혈 효과없이 장 운동의 약리학적 치료를 보조할 것이다. 장 운동 질환의 치료 또는 예방을 위한 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 생체내 활성은 하기 절차에 따라서 측정할 수 있다. 18시간 단식시킨 수컷 스프라그 돌레이 유도(CD) 래트 (175 내지 225g)에 0.01 내지 100mg/kg p.o.의 화합물 또는 비히클(증류수)을 투여하였다. 약물 투여 30분후, 래트에 약 20,000cpm의51Cr(특수 활성 350mCi/mg Cr)을 함유하는 0.9% 식염수중의 나트륨 크로메이트 용액 0.25ml를 경구 투여하였다. 이어서 20분 후, 래트를 죽이고, 위식도, 유문 및 회맹부의 접합부를 결찰시키고, 위 및 소장을 제거하였다. 이어서, 소장을 동일한 길이로 10등분하고, 위 및 동일 길이의 장을 감마 계수기로 방사성에 대해 분석하였다. 이어서, 위 세척 속도를 장과 위에서의 전체량에 비교한 장내 방사능양을 비교하므로써 각 래트에 대해 측정할 수 있다. 또한 방사는 마커(maker) 분포의 기하학적 중심은 위와 장을 통한 전체 운반 속도의 척도로서 사용된다. 기하학적 중심은 각 단편중의51Cr의 분획에 단편 수를 곱한 값을 합하므로써 계산한다 : 기하학적 중심 =∑((단편당51Cr의 분획)×(단편 수)). 이들 계산을 위해, 위는 단편 수 0, 10개의 장 단편을 1 내지 10으로 생각할 수 있다. 따라서, 기하학적 중심의 0.0은51Cr의 전체 하중이 위에 남아 있음을 나타낸다. 두가지 실험으로부터 데이터를 수집하고, 통계적 평가를 던넷츠(Dunnett's) 다중 비교 시험을 사용하여 수행할 수 있다.
선택적으로, 8개의 그룹에서 하룻밤-단식된 수컷 스프라그-돌레이(CD) 래트(175 내지 225g)를 메톡시플루란으르 마취시켰다. 작게 비정상적으르 째고, 결찰시켰다. 결찰후 즉시, 화합물 또는 비히클(증류수)의 용액을 가장자리 십이지장중에 주사하였다. 사용된 약물의 투여량은 0.1 내지 100mg/kg이어야 한다. 이어서, 째진 부분을 봉합하고, 래트를 마취로부터 회복시킬 수 있다. 결찰 2시간 후, 래트를 죽이고, 위액을 모아 원심분리기로 깨끗하게 하였다. 분비물의 전체 양을 중량 기준으로 측정하고, 산도는 자동 적정기(라디오메터(Radiometer)TTT85)를 사용하여 0.1N NaOH에 의해 pH 7.0으로 적정하여 측정할 수 있다. 이어서, 2개 실험으로부터 데이터를 수집하였다. 10mg/kg의 항분비성 히스타민 H2-수용체 길항물질 시메티딘으로 처리된 래트의 그룹은 양성 대조군으로서 각 실험에 포함시킨다. 통계적 평가는 스튜던츠(Student's) t-시험을 사용하여 수행하였다.
단리된 기니아 피그 회장으로부터 수축된 화장의 이완에 대한 시험관내 활성은 하기 절차에 따라서 측정할 수 있다. 새로 단리된 단편의 기니아 피그 회장(약 1.5cm 길이)을 30℃에서 티로드(Tyfode's) 생리염 용액을 함유하는 조직 욕중에 넣고, O2: CO2(95% : 5%)로 연속적으로 흡인시켰다. 이어서, 조직을 4.0gm 인장력하에 60 내지 90분동안 평형화시켜 안정한 기저선을 이루게 하였다. 이어서, 히스타민을 1nM 내지 10μM의 농도로 욕중에 첨가하였다. 각 히스타민 첨가 후에 발생된 최대 인장력을 그라스 피지오그래프(Grass Physiogaraph)에 기록하였다. 이어서, 조직을 몇 개의 다른 티로드 용액으르 세척하고, 기본 인장럭을 4.0g으로 재조정하고, 안정한 기저선을 다시 얻었다. 이어서, 각 조직을 시험 화합물의 단일 농도(1nM 내지 10μM)에 노출시키고, 평형에 이른 지 30분 후, 히스타민 반응 곡선이 반복될 수 있다.
다중 실험의 결과를 대조군 조직의 최대 반응에 대해 표준화(0 내지 100%)시키고, 약물의 부재 및 존재하에 최대 인장력%와 히스타민 농도의 로그값으로 플롯팅시켰다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 절차에 따라 생체내 항우울증 활성에 대해 분석할 수 있다.
20 내지 25g의 중량인 수컷 CD1 마우스 및 200 내지 250g의 중량인 스프라그 돌레이 래트는 미합중국 찰스 리버(Charles River)사로부터 구입할 수 있다. 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 수중에 용해시켰다. 화합물을 10ml/kg의 양으로 마우스에 및 2ml/kg의 양으로 래트에 투여하였다. 대조 동물에는 비히클을 투여하였다. 하기 사항에 대한 양성 시험 결과는 항우울증 활성을 나타낸다.
Ⅰ. 레세르핀에 의해 유도된 저혈당의 길항작용
마우스에 레세르핀 (1% 시트르산중에 용해된 2.5mg/kg i.o.)을 투여한다. 이들의 직장 온도는 3.5시간 후에 측정할 수 있다. 이어서, 각 그룹에서 동일한 평균 직장 온도를 얻기 위해 다른 그룹으로 나눌 수 있다. 30분 후(즉, 레세르핀 4시간 후), 마우스에 비히클 또는 시험 약물을 투여한다. 직장 온도를 다시 90분 후에 측정할 수 있다(즉, 레세르핀 주사 후 5시간 30분 후). (보린(Bourin) 등의 문헌 [The Value of the Reserpine Test in Psychopharmacology, Arzneim. Forsch. 33. 1173. (1983)]).
Ⅱ. 아포모르핀에 의해 유도된 저혈당의 길항작용
30분 후, 마우스를 각 우리에 넣고, 이들의 직장 온도를 기록한다. 동물은 각 그룹에서 동일한 평균 직장 온도를 얻기 위해 할당되어야 한다. 아포모르핀(16mg/kg s.c.)을 시험 30분 후에 약물 또는 그의 비히클을 투여할 수 있다. 직장 온도는 다시 아포모르핀 처리 30분 후에 측정할 수 있다. (퓨에치(Puech) 등의 문헌 [Antagonism of Hypothermia And Behavioural Resppmse To Apomorphine, Asimple, Rapid And Discriminating Test For Screening Antidepressants And Neuroleptics, Psychopharmacology 75, 84, (1981)]).
Ⅲ. 인지된 무원감 행위에 대한 효과
본 시험은 기랄(Giral) 등의 문헌 [Reversal Of Helpless Behaviour in Rats By Putative 5-HT1A Agonists. Biol. Psychiat. 23, 237 (1988)])에 기재된 바와 같이 기본적으로 수행된다. 전기적 발 충격을 플렉시글라스(Plexiglass) 벽 및 덮개가 장착된 챔버 (20×10×10cm)중에 넣은 수컷 스프라그-돌레이 래트에게 전달시킨다. 바닥은 스테인레스-강철 그리드(1.5cm 메쉬)로 이루어졌다. 일정한 전하의 충격기는 그리드 바닥에 60회의 급격한 랜덤화된 피할 수 없는 충격(15s 지속, 0.8mA, 매 60+15s)을 전달한다. 이어서, 대조 래트를 1시간동안 동일한 챔버중에 넣지만, 어떠한 충격도 가하지 않는다. 모든 예비조건화 시험을 하루 오전 9 내지 11시에 수행한다. 탈출 결손을 평가하기 위하여 플렉시글라스 벽과 간격이 1.0cm으로 벌어진 스테인레스-강철 로드로 구성된 바닥이 장착된 자동화된 2중 셔틀-박스(60×21×30cm)에서 피할 수 없는 충격을 가한 후 회피 연습을 48시간 후 (3일째) 개시한다. 각 셔틀-박스는 7×7cm 공간을 통해 인접한 구성요소로 접근하는 게이트가 있는 스테인레스-강철 파티션에 의해 동일한 크기의 2개 챔버로 나뉘어져 있다. 셔틀-박스 기간은 3일동안 연속해서 수행한다(3, 4 및 5일). 동물을 각각 셔틀-박스안에 넣고, 5분동안 (제 1 기간동안) 상기 환경에 처하게 하고, 이어서 30회 시험한다. 초기 간격은 30s이어야 한다. 조절된 자극으로 사용된 광 신호는 각 시험의 첫 3s동안 나타난다. 이러한 '조절된-가극만의' 기간동안(회피 반응으로 칭함) 상기 박스의 다른 구성요소로 게이트를 가로질러 래트를 충격에서 벗어나게 한다. 조절된 자극과 전기적 발 충격 (0.8mA)이 가해진 기간은 회피 반응이 발생하지 않는 경우를 나타낼 수 있다. 조절된 자극과 충격 기간동안 다른 구성요소로의 게이트를 가로질르는 것은 탈출 반응으로 칭한다. 3s동안 지속된 조절된 자극과 충격시의 탈출 반응의 부재는 탈출 실패로 여겨야 한다.
래트 (그룹당 n=10)는 하기 원칙 중 하나에 따라서 랜덤하게 처리하여야 한다 : 대조 샘플엔 충격을 주지 않고, 비히클을 투여하며, 피할 수 없는 충격을 받은 실험 동물은 비히클 또는 약물로 매일 처리한다. 동물은 5일 연속해서, 즉 하루에 충격 예비처리 6시간 후) 및 이어서 아침 (셔틀-박스 기간 30분전)에 투여량의 반 및 오후(5일째를 제외한)에 투여량의 반으로 해서 하루에 2회 경구적으로 처리해야 한다. 통계적 분석은 2개 방식의 변수 분석 및 던넷츠 시험에 의해 탈출 실패의 평균 수에 대해 수행할 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 기관지 이완 및 증가된 섬모 운동의 효과를 갖고, 또한 천식 및 폐색성 폐 질환과 같은 기도 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 기도 염증성 질환 치료를 위한 화합물의 시험관내 활성은 하기 절차에 따라 기니아-피그 기관지 고리 이완이라는 척도에 의해 측정할 수 있다.
기니아-피그 주 기관지 고리는 우레탄(1.25g/kg, i.p.)으로 마취시킨 이더 섹스(either sex) (250 내지 350g)의 삼색 기니아-피그로부터 구입하고, 95% O2: 5% CO2의 가스로 37℃에서 크렙스(Kreb's) 용액중에 2.0g의 초기 인장력하에 현탁시킨다. 평형 1시간 후, 기니아-피그 기관지 고리는 아세틸콜린(10-3M)에 의해 수축하고, 데오필린(3×10-3M)에 의해 최대 이완치로 이원되고, 다시 60분동안 평형화시키면서, 이들을 매 15분마다 크렙스 용액으로 세척한다.
잔여 인장력에 대한 시험 화합물의 효과를 시험하기 위해, 누적 농도 반응 곡선을 플라토(plateau)에 이를 때까지 매 10 내지 20분마다 시험 화합물 (10-9내지 10-6M)을 첨가하여 얻는다. 화합물의 이완제 효과는 데오필린 (3×10-3M)에 의해 유도된 최대 이완치의 퍼센트로서 나타낸다.
전립선 질환에 대한 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 시험관내 활성은 하기 절차에 따라 측정할 수 있다.
디에틸에테르로 마취된 수컷 스프라그-돌레이 래트 (300 내지 400g)의 복부 전립선을 빨리 잘라서 산소화된 크렙스 용액중에 넣는다. 이 왼충액을 실온에서 유지시키면서, 고유 지방 및 결합 조직을 제거한다. 이어서, 전립선을 37℃로 가온시킨 크렙스 용액을 함유하는 10ml의 기관욕중에 현탁시키고, 95% O2및 5% CO2의 혼합물로 흡인시킨다. 크렙스 용액의 조성은 증류되고 탈무기질화된 수중에 용해된 118.4mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.2mM MgSO4, 2.5mM CaCl2, 11.1mM 덱스트로즈, 25.0mM NaHCO3및 1.2mM KH2PO4이다. 조직을 동일력-치환 변환기에 결합시키고, 동일한 수축력을 0.5g의 하중 인장력하에 기록한다. 평형은 시험 화합물을 첨가하기 1 또는 2시간 전에 이루어진다.
최대치 이하의 수축력은 우선 일정한 반응이 얻어질 때까지 1×10-6M 페닐에프린의 반복된 농도에 의해 유도된다. 대조 및 시험 화합물 처리된 실험은 다른 제제로 수행된다. 페닐에프린 또는 아세틸콜린 (10-9내지 10-4M)의 농도가 축적된 농도 반응 곡선을 측정한다. 시험 화합물에 있어서, 페닐에프린 또는 아세틸콜린에 대한 농도 반응 곡선을 β 작용물질의 존재하에 측정한다.
시험 화합물의 시험관내 활성은 하기와 같이 인간 전립선에서의 특수 효능에 대해 측정할 수 있다.
전립선 조직 표본은 전립선 절개술을 받는 BPH 증상에 걸린 환자로부터 얻는다. 단리된 인간 전립선 조직을 5 내지 8개의 스트립으로 자른다 (각 줄은 3mm 폭, 3mm 두께 및 15mm 길이 스트립을 하기 조성(mM)의 20ml의 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액을 함유하는 기관욕중에 수직으로 올려 놓는다 : NaCl 112, KC1 5.9, MgCl 1.2, CaCl22, NaHCO325, NaHPO41.2, 글루코즈 11.5, 매질을 37℃ 및 pH 7.4에서 유지시키고, 95% O2및 5% CO2로 구성된 가스 혼합물로 평형화시킨다. 0.5g의 잔여 인장력을 적용하고, 반응을 힘-치환 변환기를 통해 동일하게 기록한다. 제제는 실험을 시작하기 전 90분동안 평형화시킨다.
페닐에프린 또는 아세틸콜린 (10-9내지 10-4M)에 대한 농도-반응 곡선은 축적 형태로 매질 욕에 직접 약물을 첨가하므로써 측정한다. 시험 화합물에 있어서, 전립선 스트립은 30분동안 화합물 (1 내지 10μM)의 존재하에 배양시켜 시험 화합물의 존재하에 농도-반응 곡선을 얻는다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 트리글리세라이드 양 및 콜레스테롤 양을 감소시키고, 고밀도 지질단백질 양을 상승시키고, 따라서 상기 감소(또는 상승)가 유리하다고 생각되는 약학 조건으로 싸우는데 유용하다.
또한, 이들은 과트리글리세라이드증, 과콜레스테롤종 및 저 HDL(고밀도 지질단백질)양 증상의 치료 뿐만 아니라 관상, 대뇌혈관 및 주위 동맥의 죽상경화증, 심혈관 질환 및 이와 관련된 증상의 치료에 유용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 죽상경화증 및 이와 관련된 증상, 예를들면 클로피브레이트, 벤자피브레이트 및 겜피브로질, HMG-CoA 환원 효소 억제제와 같은 콜레스테롤 생합성의 억제제, 예를들면 로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를들면 베타-시토스테롤 및 (아실 CoA, 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제) 억제제, 예를들면 멜린아미드, 음이온 교환 수지, 예를들면 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체, 니코틴산 또는 그이 염, 비타민 E, 및 티로미메틱스와 혼합할 수 있다.
이상 지혈증에 대한 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 활성은 하기 절차에 따라 측정할 수 있다. 환경적으로 조절된 방의 우리에 5마리씩 사육한 C57BL/6J ob/ob 마우스 (수컷, 30-40g 체중, 잭슨 랩)에 3주동안 매일 한 번씩 약물 (0.01 내지 100mg/kg, 그룹당 n=15마리) 또는 비히클(식염수)을 경구 가바즈에 의해 투여하였다. 각 마우스의 체중은 매일 측정하고, 우리당 음식물 섭취량을 통에 남은 음식물의 양을 계량하여 측정하였다. 연구의 말기에 화합물의 최종 투여 24시간 후, 마우스를 목을 잘라 죽이고, 혈액을 수집하였다. 글루코즈, 유리 지방산 및 트리글리세라이드의 혈장 농도를 VP 슈퍼 시스템 오토애널라이저(Super System Autoanalyzer)(애보트사, 텍사스주 어빙시 소재)로 측정할 수 있다.
신체내 지방 감소에 대한 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 활성은 하기 절차에 따라 측정할 수 있다. C57BL/6J ob/ob 마우스(수컷, 30-40g 체중, 잭슨 랩)를 환경적으로 조절된 방의 우리에 음식물 (펠릿화된 로덴트 초우(rodent chow) 물을 공급하여 5마리씩 사육하였다. 화합물 또는 비히클(물)을 3주동안 매일 1회씩 경구 가바즈에 의해 투여하였다 (0.01 내지 100mg/kg). 각 마우스의 체중을 매일 측정하고, 우리당 음식물 섭취량은 통에 남은 음식물의 양을 계량하여 측정하였다. 연구 말기에 화합물의 최종 투여 24시간 후, 마우스를 계량하고, 이어서 경부 탈구에 의해 죽었다. 각 마우스의 피층 지방 패드를 잘라내어 계량하였다. 지방과 체중의 비율을 절대 체중 및 지방 패드 중량을 사용하여 각 마우스에 대해 측정하였다.
지방 패드 중량에서의 감소는 전체 신체내 지방에서의 감소를 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 구체적인 설명에 한정되는 것이 아니라는 것을 이해해야 한다.
실시예 1
실시예 1a - 메틸(4-(2-t-부톡시카보닐아미노에록시)페닐) 아세테이트
THF (24mL)중의 메틸 4-하이드록시페닐 아세테이트(4.00g, 24.1밀리몰) 및 트리페닐포스민 (9.50g, 36.1밀리몰)의 교반된 용액에 THF (6mL, 각)중의 2-(t-부톡시카보닐아미노)에탄올(5.80g, 36.1밀리몰) 및 디에틸아조디카복실레이트 (5.70mL, 36.1밀리몰)의 용액을 1.5시간동안 동시에 첨가하였다. 추가로 3시간 후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (600g 실리카 겔, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 황금색 오일 (5.78g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.15(d, 2H), 6.8(d, 2H), 4.95(br s, 1H), 3.98(m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.48(m, 2H) 1.44(s, 9H).
실사예 1b - 메틸 (4-(2-아미노에톡시)페닐) 아세테이트
디클로로메탄 (20mL)중에 메틸 (4-(2-t-부톡시카보닐아미노에톡시)페닐) 아세테이트 (5.75g, 18.6밀리몰)의 교반된 냉각(5℃) 용액에 트리플루오로아세트산 (6mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 에틸 아세테이프 중에 희석시키고, 반포화된 탄산나트륨, 염수로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오렌지색 오일(3.25g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.10(d, 2H), 6.77(d, 2H), 3.92(s, 3H), 3.60(s, 3H), 2.49(s, 2H), 3.00(t, 2H).
실시예 1c - 메틸 (4-(2-(R)-하이드록시 -2-테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-에틸아미노)에톡시)-페닐)아세테이트
미합중국 특허 제 5,030,640호의 실시예 1에서 발생시킨 메틸 (4-(2-아미노에톡시)페닐)아세테이트 (0.56g, 2.71밀리몰) 및 (2R)-(테트라졸로[1,5-a]피리드-6-일)옥시란 (0.40g, 2.47밀리몰)의 용액을 7시간동안 환류 온도하에 가열시켰다. 진공하에 반응 용액을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)하여 무색의 고체로서 표제의 화합물(0.52g)을 수득하였다.
1H NMR(CDC13), δ8.86(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.15(d, 2H), 6.81(d, 2H), 4.83(dd, 1H), 4.06(t, 2H), 3.66(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.20-3.02(m, 3H), 2.76(dd, 1H).
실시예 1d - 메틸 (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)-페닐)아세테이트
메탄올 (7mL)중의 메틸 (4-(2-(2-(R)-하이드록시-2-테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일에틸아미노)-에톡시)페닐) 아세테이트 (0.51g, 1.37밀리몰) 및 주석 클로라이드-이수화물 (0.93g, 4.12밀리몰)의 슬러리를 3시간동안 60℃에서 가열하였다. 생성된 투명한 용액을 염화메틸렌중으로 희석시키고, 반포화된 수성 탄산나트륨, 염수로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 거품 (0.42g)을 발생시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10% 메탄올/디클로로메탄)하여 무색의 고체(0.22 g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.95(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.10(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.42(d, 1H), 4.54(dd, 1H), 4.36(s, 2H), 4.00(t, 2H), 3,63(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.06-2.92(m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.68(dd, 1H).
실시예 1e - (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에릴아미노)에톡시)페닐)아세트산
실시예 1d의 생성물인 메탄올(6ml)중의 메틸 (4-2-(2-6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에릴아미노)에톡시)페닐)아세트산 (0.11g, 0.03밀리몰)의 교반된 용액에 물 (1.5mL) 및 수산화칼륨(0.07g, 1.3밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간동안 실온에서 교반하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 수(2mL)중에 용해시키고, pH를 1N 수성 염산으로 +5.5로 조정하였다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 80℃에서 건조시켜, 무색의 고체 (0.10g)을 수득하였다; m.p. 233-235℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ7.81(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.13(d, 2H), 6.86(d, 2H), 6.40(d, 1H), 6.00(br s, 2H), 4.78(dd, 1H), 4.23(t, 2H), 3.46(s, 2H), 3.33(t, 2H), 3.09(t, 2H).
실시예 2
실시예 2a - 실시예 1a의 일반적 방법에 따라서, 메틸 4-(2-t-부톡시카보닐아미노에톡시)벤조에이트를 2-(BOC-아미노)에탄올 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트로부터 제조하였다, m.p. 85℃.
1H NMR(CDCl3) δ7.90(d, 2H), 6.82(d, 2H), 4.92(br s, 1H), 4.00(t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.49(m, 2H), 1.39(s, 9H).
실시예 2b - 실시예 1b의 일반적 방법에 따라서, 메틸 4-(2-아미노에톡시)벤조에이트를 실시예 2a의 생성물로부터 제조하였다; m.p. 48℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ7.84(d, 2H), 6.97(d, 2H), 3.94(d, 2H), 3.77(s, 3H), 2.84(t, 2H).
실시예 2c - 실시예 1c의 일반적 방법에 따라서, 메틸 (4-(2-(2(R)-하이드록시-2-테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일에틸아미노)에톡시)페닐)벤조에이트를 실시예 2b의 생성물 및 (2R)-(테트라졸로[1,5-a]피리드-6-일)옥시란으로부터 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ9.10(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.90-7.78(m, 3H), 6.96(d, 2H), 5.76(d, 1H), 4.86-4.77(m, 1H), 4.04(t, 2H), 3.78(s, 3H), 2.91(t, 2H), 2.83(d, 2H).
실시예 2d - 실시예 1d의 일반적 방법에 따라서, 메틸 4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)벤조에이트를 실시예 2c의 생성물로부터 제조하였다. 이어서, 생성물을 알콜성 용매중의 2당량의 HCl 가스와 결합시켜 이염산염을 수득하였다; m.p. 222-224℃.
1H NMR(CDCl3) δ9.25(br d, 2H), 8.20(br s, 2H), 7.96-7.83(m, 4H), 7.05(d, 2H), 7.01(d, 1H), 4.97(dd, 1H), 4.37(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.44-3.10(m, 4H).
실시예 2e - 실시예 1e의 일반적 방법에 따라서, 4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)벤조산을 실시예 2d의 생성물의 가수분해에 의해 제조하였다. m.p. 218-219℃.
1H NMR(MeOH-d4) δ8.00(d, 2H), 7.92(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.06(d, 2H), 6.65(d, 1H), 4.96(dd, 1H), 4.40(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.32-3.22(m, 2H).
실시예 3
실시예 3a - 실시예 1a의 일반적 방법에 따라서, 메틸 (4-(2-t-부톡시카보닐아미노에톡시)페닐)프로피오네이트를 2-(BOC-아미노)에탄올 및 4-하이드록시페닐프로피오네이트로부터 제조하고, 무색의 오일로서 단리하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.04(d, 2H), 6.74(d, 2H), 4.95(br s, 1H), 3.94(t, 2H), 3.62(s, 3H), 3.52-3.40(m, 2H), 2.84(t, 2H), 2.54(t, 2H), 1.40(s, 9H).
실시예 3b - 실시예 1b의 일반적 방법에 따라서, 메틸 (4-(2-아미노에톡시)페닐)프로피오네이트를 무색의 오일로서 실시예 3a의 생성물로부터 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.00(d, 2H), 6.73(d, 2H), 3.87(t, 2H), 3.58(s, 3H), 2.97(t, 2H), 2.80(t, 2H), 2.50(t, 2H).
실시예 3c - 메틸 (4-(2-(2(R)-하이드록시-2-테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일에틸아미노)에톡시페닐)프로괴오네이트
톨루엔 (0.81g, 6.2밀리몰)중의 메틸 (4-(2-아미노에톡시)페닐프로피오네이트 (0.83mg, 3.70밀리몰) 및 N-트리메틸실릴아세트아미드 (0.81g, 6.2밀리몰)을 15분동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 (2R)-(테트라졸로[1,5-a]피리드-6-일)옥시란 (0.50g, 3.08밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20시간동안 90℃에서 가열하였다. 반응 용액을 실온에서 냉각시키고, 1N 수성 염산 (3mL)을 첨가하고, 30분동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 반포화 수성 탄산나트륨, 물, 염수로 세척하고, (Na2SO4)로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 황색 고무 (1.2g)를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (3% 메탄올/클로로포름)에 의해 무색의 고체 (0.82g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.80(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.73(d, 2H), 4.77(dd, 1H), 3.98(t, 2H), 3.58(s, 3H), 3.08(dd, 1H), 3.00(t, 2H), 2.82(t, 2H), 2.70(dd, 1H), 2.52(t, 2H).
실시예 3d - 실시예 1d의 일반적 방법에 따라서, 메틸 (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페닐)프로피오네이트를 실시예 3c의 생성물로부터 제조하였다. 이어서, 생성물을 알콜성 용액중의 2당량의 HCl 가스와 결합시켜 이염산염을 수득하였다. m.p. 152-155℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ9.15(br d, 2H), 8.12(br s, 2H), 7.89(d, 1H), 7.88(s, 1H), 7.10(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.85(d, 2H), 6.38(br s, 1H), 4.95(dd, 1H), 4.24(t, 2H), 3.53(s, 3H), 3.40-3.02(m, 4H), 2.76(t, 2H), 2.55(t, 2H).
실시예 3e -실시예 1e의 일반적 방법에 따라서, (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-(2R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페닐)프로피온산을 제조하였다. m.p. 217-218℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ7.84(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.12(d, 2H), 6.84(d, 2H), 6.42(d, 2H), 6.03(br s, 2H), 5.92(br s, 1H), 4.80(br s, 1H), 4.22(t, 2H), 3.42-3.23(m, 2H), 3.10(t, 2H), 2.73(t, 2H), 2.46(t, 2H).
실시예 4
실시예 4a - 실시예 1a의 일반적 방법에 따라서, (4-(2-벤질옥시카보닐아미노에톡시)페닐)아세트아미드를 2-(Cbz-아미노)에탄올 및 4-하이드록시페닐아세트아미드로부터 제조하였다; m.p. 161-163℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ7.45-7.37(m, 1H), 7.30(s, 4H), 7.10(d, 2H), 6.79(d, 2H), 5.00(s, 2H), 3.91(t, 2H), 3.15(t, 2H), 3.24(s, 2H).
실시에 4b - (4-(2-아미노에톡시)페닐)아세트아미드
DMF(8mL)내의 10% 탄소상 팔라듐(0.1g) 및 (4-(2-벤질옥시카보닐아미노에톡시)페닐)아세트아미드(1.00g, 3.04mmol)의 슬러리를 마르(Parr) 장치상에서 14시간 동안 수소로 처리시켰다. 상기 반응 혼합물을 가열하고, 셀리트(Celite)를 통하여 여과하고, 뜨거운 DMF(10mL)로 세척하고, 디에틸 에테르(75mL)로 처리된 여과액과 결합시켜 163 내지 165℃의 융점을 갖는 320g의 탈색된 고체를 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ7.34(br s, 2H), 7.10(d, 2H), 6.80(d, 2H), 3.84(t, 2H), 3,23(s, 2H), 2.81(t, 2H).
실시예 4c - 우선, 실시예 3c에서 기술한 바와 같이, 실시예 4b의 생성물을 트리메xlf실일 그룹을 갖는 아미노 그룹에서 차단하고, 입체특이적인 옥시란과 반응시키고, 산에서 차단을 해제하고, 단리하여, 생성물 (4-(2-(2-(R)-하이드록시-2-테트라졸로[1.5-a]피리딘-6-일에틸아미노)에톡시)페닐)아세트아미드를 수득하였다.
실시예 4d - 실시예 1d에서 기술한 것처럼 실시예 4c의 생성물을 환원시켜 (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)-페닐)아세트아미드를 수득한다.
실시예 5
실시예 5a - 146 내지 149℃의 융점을 갖는 (4-(2-(2(R)-하아드록시-2-테트라졸[1,5-a]피리딘-6-일에틸아미노)에톡시)페놀 유도체를 상기 실시예 3c의 일반적인 조건을 사용하여, 4-(2-아미노에톡시)페놀 및 (2R)-(테트라졸로[1.5-a]피리드-6-일)옥시란으로부터 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ9.10(s, 1H), 8.82(br s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.84(d, 1H), 6.69(d, 2H), 6.60(d, 2H), 5.76(s, 1H), 4.82(s, 1H), 3.87(t, 2H), 2.90-2.66(m, 4H).
실시예 5b - 메틸 (4-(2-(2(R)-하이드록시-2-테트라졸로[1.5-a]피리딘-6-인에틸아미노)에톡시)페녹시)아세테이트
DMF(12mL)내의 (4-(2-(2R)-하이드록시-2-테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일-에틸아미노)에톡시)페놀(0.90g, 2.86mmol)용액을 냉각(5℃)하고, 교반하여 수산화나트륨(광유 60% 현탁액, 0.12g, 3.00mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃의 온도로 5분 동안 유지한후, 등온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 5℃로 재냉각하고 메틸 브로모아세테이트(0.30mL, 3.15mmol)를 첨가하고 생성된 흙색의 용액을 등온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트에서 수득하여, 물 또는 염수로 세척하고, 진공중에서 건조(Na2SO4) 및 농축시켜 흙색유를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(클로로포름에서 2 내지 4% 메탄올 구배)로 흰색을 제거한 0.49g의 고체를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.85(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.56(d, 1H), 6.83-6.75(m, 4H), 4.80(dd, 1H), 4.56(s, 2H), 4,00(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.16-3.00(m, 3H), 2.78-2.70(dd, 1H).
실시예 5c - 메틸(4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)-페녹시)아세테이트, 디하이드로클로라이드
실시예 5b와 같이 제조된 에틸 에스테르를 실시예에 기술된 것처럼 환원시켜 본 표제(비-염)의 화합물을 제조하였다. 상기 생성물을 알콜 용매에서 2가의 염화수소 기체와 결합시켜 145 내지 148℃의 융점을 갖는 디하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ9.10(br d, 2H), 8.10(br s, 2H), 7.88(d, 1H), 7.87(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.94-6.80(m, 4H), 6.39(br s, 1H), 4.95(dd, 1H), 4.70(s, 2H), 4.20(t, 2H), 3.66(s, 3H), 3.40-3.04(m, 4H).
실시예 5d - 하기 실시예 1e의 일반적인 방법을 사용하여, (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페녹시)아세트산을 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ7.80(s, 1H), 7.33(d, 1H), 6.76(s, 4H), 5.87(br s, 2H), 4.67(t, 1H), 4.38(s, 2H), 4.05(t, 2H), 3,15(t, 2H), 2.94(t, 2H).

Claims (20)

  1. 하기 일반식을 갖는 화합물, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 약물 전구체, 및 상기화합물 및 상기 약물 전구체의 약학적으르 허용가능한 염 :
    R1, R2, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R3, R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐(C1-C6)알킬, 니트르, 시아노, 트리플루오로메틸, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)알콕시, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9또는 OR9이고, R8은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, R11은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, NR9R10, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, W는 N 또는 CH 이거나, 또는 R3가 W에 결합되는 경우에는 CR3(여기서, R3는 H뿐 아니라 R3에 대해 상기 나타낸 어떠한 정의일 수 있다)이고, Ⅹ 및 Y는 독립적으로 직접 결합이거나, 산소, 황 또는 NR1이고(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다), Z는 (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR1)(OR2), (CH2)n-O-(CH2)m-CO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11, (CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)-(OR2), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10또는 (CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8(여기서, R1, R2, R8, R9, R10및 R11은 상기 정의한 바와 같다)이고 , m은 1 내지 6이고, n은 0 내지 6이나, 단 Y가 0 또는 S인 경우, n은 0이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 유리 카복실산인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ⅹ가 산소인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, W가 CH인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    각 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 H인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y가 산소 또는 직접 결합인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 상기 각 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산, (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페녹시)아세트산, 4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)벤조산 및 (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페닐)프로피온산.
  8. 제7항에 있어서, (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페닐)아세트산인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제7항에 있어서, (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페녹시)아세트산인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제7항에 있어서, 4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)벤조산인 화합물 및 그외 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제7항에 있어서, (4-(2-(2-(6-아미노피리딘-3-일)-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시)페닐)프로피온산인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 식용 동물에서 살코기의 함량을 증가시키는데 유효량으로 제1항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들 화합물 또는 약물 전구체의 약학적으로 허용가능한 염을 식용 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 함량을 증가시키는 방법.
  13. 하기 화합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    상기식에서, PG는 통상적인 보호 그룹이고, R은 알킬 그룹이고, R1, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R3, R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)알콕시, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9또는 OR9이고, R8은 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, R9및 R10은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, R11은 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, NR9R10, (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고(여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같다), W는 N 또는 CH 이거나, 또는 R3가 W에 결합되는 경우에는 CR3(여기서, R3는 H뿐 아니라 R3에 대해 상기 나타낸 어떠한 정의일 수 있다)이고, Ⅹ 및 Y는 독립적으로 직접 결합이거나, 산소, 황 또는 NR1(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다)이고, Z는 (CH2)mOR9, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)nNR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR1)(OR2), (CH2)n-O-(CH2)mCOR11, (CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR1)-(OR2), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10또는 (CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8(여기서, R1, R2, R8, R9, R10및 R11상기 정의한 바와 같다)이고, m은 1 내지 6이고, n은 0 내지 6이나, 단 Y가 O 또는 S인 경우 n은 0이 아니다.
  14. 제1항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들 화합물 또는 약물 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물의 당뇨병, 과혈당증 및 비만증으로 구성된 그룹중에서 선택된 증상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  15. 제1항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들 화합물 또는 약물 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 전립선 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 제1항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들 화합물 또는 약물 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 장운동 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  17. 제1항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들 화합물 또는 약물 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 우울증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  18. 제1항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들 화합물 또는 약물 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 이상 지혈증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  19. 제1항에서 정의된 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약물 전구체 또는 이들 화합물 또는 약물 전구체의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 기도 염증성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 기도 염증성 질환이 천식인 약학 조성물.
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