SA07280240B1 - محاكيات جلوكوكورتيكوئيد، طرق لتحضيرها، تراكيبها الصيدلية، واستخداماتها - Google Patents

محاكيات جلوكوكورتيكوئيد، طرق لتحضيرها، تراكيبها الصيدلية، واستخداماتها Download PDF

Info

Publication number
SA07280240B1
SA07280240B1 SA7280240A SA07280240A SA07280240B1 SA 07280240 B1 SA07280240 B1 SA 07280240B1 SA 7280240 A SA7280240 A SA 7280240A SA 07280240 A SA07280240 A SA 07280240A SA 07280240 B1 SA07280240 B1 SA 07280240B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
fluoro
trifluoro
alkyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
SA7280240A
Other languages
English (en)
Inventor
جي وانج
ديفيد اس. تومسون
توماس ايه جيلمور
راجاشيكار بيتاجيري
يونس بيكالي
توماس أم. كيران
كريستيان . اتش جيه جيه. هاركن
ماريو جي كاردوزو
جون آر.براودفوت
حسين رازافي
رينيه زنديل
دوريس برايثر
هيدينوري تاكاهاشي
دانييل كوزميخ
Original Assignee
بوهرنجر انجلهايم فارماسوتيكالز ، انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بوهرنجر انجلهايم فارماسوتيكالز ، انك. filed Critical بوهرنجر انجلهايم فارماسوتيكالز ، انك.
Publication of SA07280240B1 publication Critical patent/SA07280240B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

بسم الله الرحمن الرحيم محاكيات جلوكوكورتيكوئيد، طرق لتحضيرها، تراكيبها الصيدلية، واستخداماتها Glucocorticoid MIMETICS, METHODS OF MAKING THEM, PHARMACEUTICAL CoMPOSITIONS, AND USES THEREOF الملخص يتعلق الاختراع الراهن بمركبات بالصيغة (IA) والصيغة (IB)

Description

v ‏محاكيات جلوكوكورتيكوئيد؛ طرق لتحضيرها؛ تراكيبها الصيدلية؛ واستخداماتها‎
Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ 07٠094 ‏إن هذا الاختراع هو طلب جزئي من الطلب الاساسي المودع برقم‎ .ه١‎ 75/5/19 ‏وتاريخ‎ ‏أو‎ glucocorticoid mimetics ‏يتعلق الاختراع الراهن بمحاكيات جلوكوكورتيكوئيد‎ ‏استخدامها في التراكيب الصيدلية؛‎ (Jl ‏طرق لتحضير مركبات من هذا‎ digands ‏ربيطاتها‎ ٠ ‏معالجة‎ cglucocorticoid receptor ‏واستخدامها في تعديل وظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد‎ ‏في مريض بحاجة‎ glucocorticoid ‏حالات مرضية تتوسطها وظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد‎ ‏لمعالجة من هذا القبيل» واستخدامات أخرى.‎ ‏وهي صنف من الكورتيكوستيرويدات‎ glucocorticoids ‏تعتبر الجلوكوكورتيكوئيدات‎ ‏لها تأثيرات بالغة على‎ endogenous hormones ‏هرمونات داخلية المنشا‎ «corticosteroids | ٠ ‏فهي‎ -multiple organ systems ‏والأجهزة متعددة الأعضاء‎ immune system ‏نظام المتاعة‎ ‏التهابية‎ cytokines ‏تكبت مجموعة مختلفة من الوظائف المناعية والالتهابية بتثبيط سيتوكينات‎ ‏تثبيط نواتج أيض حمض‎ (TNF) ‏و عامل النخر الورمي‎ 11-6 11-2 IL-1 ‏مثل‎ ‎prostaglandins ‏بما في ذلك البروستاجلاندينات‎ arachidonic acid ‏الأراكيدونيك‎ ‏تقليل التعبير‎ (T-lymphocytes ‏استتزاف الخلايا اللمفاوية-1‎ leukotrienes ‏واللوكوترينات‎ ١
PJ. ‏(انظر ما جاء في‎ endothelial cells ‏عن جزيئات الالتصاق على الخلايا البطانية‎
P.J. Barnes ef ‏.اه‎ Trends . Pharmacol. ¢Barnes,Clin. Sci.,1998,94,pp. 557-572 ‏وبالإضافة إلى هذه التأثيرات؛ تحث الجلوكوكورتيكوئيدات‎ (Sci. 1993,14,pp. 436-441 catabolism ‏في الكبد والأيض الهدمي‎ glucose ‏على إنتاج الجلوكوز‎ glucocorticoids calcium ‏للبروتين؛ تلعب دوراً في توازن الالكتروليت والماء؛ تقل امتصاص الكالسيوم‎ .osteoblasts ‏800؛ وتثبط وظيفة الخلايا البانية للعظم‎ v
وتحث الفعاليات المضادة للإلتهاب والكابتة للمناعة للجلوكوكورتيكوتيدات ‎glucocorticoids‏ داخلية المنشاً على تطوير مشتقات جلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ تخليقية تشمل دكساميئاسون ‎«dexamethasone‏ بردنيسون ‎«prednisone‏ وبردنيسولون ‎prednisolone‏ (انظر ‎ela le‏ في ‎L.
Parente,Glucocorticoids,N.J.
Goulding and R.J.‏ ‎od ACY aga dl. (Flowers (eds.),Boston:Birkhauser,2001,pp. 35-54 °‏ الجلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ استخداماً واسعاً في معالجة الاضطرابات الالتهابية ‎inflammatory disorders‏ الاضطرابات المناعية ‎immune disorders‏ والاضطرابات التحساسية ‎Le allergic disorders‏ في ذلك الأمراض الروماتزمية ‎rheumatic diseases‏ مقل التهاب المفصل شبه الروماتزمي ‎rheumatoid arthritis‏ التهاب المفصل الصبياني ‎juvenile‏ ‎arthritis ٠١‏ والالتهاب الفقاري المتصلب ‎ankylosing spondylitis‏ الأمراض الجلدية ‎dermatological diseases‏ وتشمل الصدفية ‎psoriasis‏ والفقاع ‎pemphigus‏ الاضطرابات التحساسية ‎allergic disorders‏ بما في ذلك التهاب الأنف التحساسي ‎callergic rhinitis‏ التهاب الجلد الاستشرائي ‎atopic dermatitis‏ والتهاب الجلد بالتماس ‎«contact dermatitis‏ الحالات المرضية الرئوية ‎pulmonary conditions‏ وتشمل الربو ‎asthma‏ والمرض الرئوي الانسدادي ‎Vo‏ المزمن ‎«chronic obstructive pulmonary diseas (COPD)‏ وأمراض مناعية والتهابية أخرى ‎Lay‏ في ذلك مرض كرون ‎«Crohn disease‏ التهاب القولون التقرحي ‎culcerative colitis‏ الذئبة الإحمرارية الجهازية ‎systemic lupus erythematosus‏ التهاب الكبد الفعال المزمن ذاتي المناعية ‎cautoimmune chronic active hepatitis‏ الالتهاب العظمي المفصلي ‎«osteoarthritis‏ ‏التهاب الأوتار ‎ctendonitis‏ والتهاب الكيس الزلالي ‎bursitis‏ (انظر ما جاء في ‎J.Toogood,Glucocorticoids,N.J.
Goulding and R.J.
Flowers Y.‏ ‎.((eds.), Boston: Birkhauser,2001,pp. 161-174‏ واستخدمت كذلك في المساعدة ععلى
منع الرفض عند زراعة الأعضاء ‎.organ transplantation‏ ولسوء الحظ؛ فإنه إضافة إلى التأثيرات العلاجية المرغوبة للجلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ يترافق استخدامها مع عدد من التأثيرات الجانبية العكسية التي يمكن أن ‎ve‏ يكون بعضها خطيراً ويهدد الحياة. وتشمل هذه التأثيرات التغيرات في الاتزان بين المائع والالكتروليت؛ الأوديما ‎cedema‏ زيادة الوزن فرط ضغط الدم ‎chypertension‏ ضعف العضلات ‎cmuscle weakness‏ تطور أو تفاقم الديابيط السكري ‎cdiabetes mellitus‏ ومسامية
ض الضف
¢ العظم 051600010515. وبناء على ذلك؛ قد يكون مركب يظهر جانبية تأثير جانبي منخفضة مع المحافظة على التأثيرات الفعالة المضادة للالتهابية مرغوباً بصفة خاصة؛ وخاصة عند معالجة مرض مزمن. وتتوسط مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ تأثيرات الجلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids | ٠‏ عند المستوى الخلوي (انظر ما جاء في ‎RH.
Oakley and J.‏ ‎Cidlowski,Glucocorticoids,N.J.
Goulding and R.J.
Flowers (eds.),Boston:‏ ‎(Birkhauser,2001,pp. 55-0‏ - وتعتبر مستقبلة الجلوكوكورتيكوتيد ‎glucocorticoid‏ عضواً من صنف المستقبلات داخل ‎LAY‏ المرتبطة بنيوياً حيث يمكن عند قرنها مع ربيطة أن تعمل كعامل انتساخ ‎transcription factor‏ يؤثر في تعبير الجين (انظر ما جاء في ‎Evans,Science,1988,240,pp. 889-895 \‏ .21). ومن الأعضاء الأخرى لعائلة مستقبلات الستيرويدات ‎steroids‏ مستقبلات الكورتيكوئيدات المعدنية ‎emineralocorticoid‏ البروجسترون 008500 الإستروجين ‎cestrogen‏ والاندروجين ‎.androgen‏ وبالإضافة إلى التأثيرات المذكورة أعلاه للجلوكوكورتيكوئيدات ‎cglucocorticoids‏ يكون للهرومونات التي تؤثر على هذه العائلة المستقبلة تأثيراً بالغاً على الاستقرار المتجانس للجسم ‎homeostasis‏ الأيض ‎Vo‏ المعدني ‎metabolism‏ لمتعصن» الاستجابة للكرب ‎cstress response‏ وتطور المميزات الجنسية. انظر ما ‎ela‏ في كتاب بعنوان ‎Glucocorticoids,N.J.
Goulding and R.J.
Flowers‏ ‎¢(eds.), Boston: Birkhauser,2001‏ المذكور في هذا البيان بكامل محتواه للإحالة إليه كمرجع لوصف التقنية الحالية بشكل أفضل. ولقد اقترحت آلية جزيئية مسئولة عن التأثيرات المضادة للالتهاب المفيدة والتأثيرات © الجانبية غير المرغوب فيها (انظر؛ ‎ia‏ ما جاء في ‎S.
Heck et al .EMBO J,1994,17,pp.‏ ‎F.
Tronche et al.,Curr. ¢ H.M.
Reichardt et al.,Cell,1998,93,pp. 531-541 ¢4087-4095‏ ‎-(Opin. in Genetics and Dev.,1998,8,pp. 532-538‏ ويكون العديد من التأثيرات الجانبية الأيضية والقلبية الوعائية نتيجة لعملية تعرف بالتنشيط العبري ‎transactivation‏ وفي التنشيط العبري؛ يتبع إزفاء مستقبلة الجلوكوكورتيكوثيد ‎glucocorticoid‏ المرتبطة بالربيطة إلى النواة ‎vo‏ ربطها بعناصر استجابة للجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid response elements (GRES)‏ في منطقة التحضيض للجينات التي يرافقها تأثيرات جانبية على سبيل المثال؛ فسفوإينول بيروفات كربوكسي كيناز ‎phosphoenolpyruvate carboxy kinase (PEPCK)‏ في حالة الإنتاج المتزايد
0 الجلوكوز ‎glucose‏ وينجم عن هذا زيادة معدل انتساخ هذه الجينات؛ حيث يعتقد أنه ناتج؛ ‎Loa ss‏ من التأثيرات الجانبية الملاحظة. ويعتقد أن التأثيرات المضادة للالتهاب تكون ناتجة عن ‎Coat Adee‏ "الكظم العبري 78050:6881008". وبوجه عام؛ يعتبر الكظم العبري عملبة لا تعتمد على ربط الدنا (الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين ‎deoxyribonucleic‏ ‎(acid ©‏ الناتج عن تثبيط مسارات يتوسطها ‎NF-KB‏ و1-,؛ مما يكبت تنظيم العديد من العوامل الوسيطة الالتهابية والمناعية. وبالإضافة إلى ذلك؛ يعتقد بأن عدد من التأثيرات الجانبية الملاحظة قد ينتج من التفاعلية التبادلية للجلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ المتوفرة حالياً مع مستقبلات ستيرويدية ‎steroid‏ أخرى؛ء وبصفة خاصة مستقبلات الجلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ المعدنية والبروجسترون ‎.progesterone‏ ‎١‏ ولذاء قد يكون من الممكن اكتشاف ربيطات لمستبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ ذات انتقائية ‎Alle‏ ويمكنهاء عند الربطء فصل مسارات التنشضيط العبري والكظم العبري؛ مما يزود عوامل علاجية لها جانبية تأثير جانبي منخفضة. ولقد وصفت أنظمة المعايرة لتحديد التأثيرات على التنشيط العبري والكظم العبري (انظرء ‎Le Sta‏ جاء في -6 ‎C.M.
Bamberger and 11.11. Schulte, Eur.
J.
Clin.
Invest.,2000,30 (suppl. 3),pp.‏ ‎No‏ 9). ويمكن تحديد انتقائية مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ بمقارنة ألفة الربط لهذه المستقبلة مع تلك لمستقبلات عائلة ستيرويد ‎steroid‏ أخرى بما في ذلك تلك المذكورة أعلاه. وتحث الجلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ أيضاً على إنتاج الجلوكوز ‎glucose‏ ‏في الكبد بواسطة عملية تعرف بالتكون الجلوكوزي ‎gluconeogenesis aaa‏ ويعتقد بأن هذه العملية تتوسطها أحداث التنشيط العبري. ويمكن أن يؤدي الإنتاج المتزايد للجلوكوز ‎glucose‏ ‏© إلى زيادة حدة الديابيط من النوع ‎ctype TT diabetes ١‏ وبالتالي قد يكون لمركب يثبط بشكل انتقائي إنتاج جلوكوز ‎glucose‏ يتوسطه الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ ‏فائدة علاجية في هذا العرض. (انظر ما جاء في ‎J.E.
Freidman et al.,J.
Biol.‏ ‎.(Chem,.,1997,272,pp. 31475-31481‏ ولقد وصفت ربيطات جديدة لمستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ في النشرات ‎vo‏ العلمية ونشرات براءات الاختراع. فعلى سبيل المثال؛ تصف نشرة براءة الاختراع الدولية ‎Gd‏ لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم 99/371775 مركبات ثلاثي فنيل بروباناميد ‎triphenylpropanamide‏ واستخدامها ‎Jad‏ في معالجة الأمراض الالتهابية ‎YY Y‏
+
‎inflammatory diseases‏ وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم ‎١0/176877‏ مركبات غير ستيرويدية ‎non-steroidal‏ بصفتها ‎CYA ae‏ انتقائية لمستقبلة الجلوكوكورتيكوتيد ‎glucocorticoid‏ مفيدة بشكل فال في معالجة الأمراض الأيضية والالتهابية. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية وفقاً لمعاهدة التعاون في 0 مجال براءات الاختراع رقم 1/7 معدّلات رباعية الحلقة ‎tetracyclic modulators‏ لمستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ مفيدة بشكل ‎Ja‏ في معالجة الأمراض المناعية؛ ذاتية المناعة والالتهابية. وتصف براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎5.188.81٠‏ ‏مركبات غير ستيرويدية ‎non-steroidal‏ مختلفة بصفتها ‎CNY aa‏ للجلوكوكورتيكوئيد 0040 ومستقبلات ستيرويدية أخرى. وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية وفقاً ‎٠‏ المعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم 99/767417 مضاد جلوكوكورتيكوئيد غير ستيرويدي؛ انتقائي للكبد ‎liver-selive glucocorticoid antagonist‏ مفيد بشكل فال في معالجة الديابيط ‎-diabetes‏ وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم ‎٠0/778574‏ مركبات غير ستيرويدية ‎non-steroidal‏ لها فعالية مضادة للالتهاب وخاصية الفصل بين التأثيرات المضادة للالتهاب والأيضية. وتصف نشرة ‎١‏ براءة الاختراع الدولية وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم 18/541545 مركبات أسيل أنيليد غير ستيرويدية ‎non-steroidal acylanilides‏ حلقية تحمل بدائل ذات فعالية أندروجين ‎androgen‏ وجستاجين ‎gestagen‏ مختلطة. وتصف براءة الاختراع الأمريكية رقم 4 مركبات أسيل أنيليد ‎acylanilides‏ ذات فعالية بروجسترونية ‎progestational‏ ‏وتصف براءة الاختراع الأوروبية رقم 700 مركبات أسيل أنيليد ‎acylanilides‏ ذات © خصائص مضادة للأندورجين ‎.antiandrogenic properties‏ وتصف نشرة براءة الاختراع الدولية وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع رقم 97/778257 أميدات ‎amides‏
‏مثبطة لانزيم نقل الفارنسيل إلى البروتين ‎-farnesyl protein transferase‏ ويمكن أن يكون مركب وجد ليتفاعل مع مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ ‏في معايرة ربط ‎binding assay‏ عبارة عن مادة شادة ‎agonist‏ أو مضادة ‎٠. antagonist‏ ويمكن ‎vo‏ تقييم الخواص الشادة للمركب في معايرة التنشيط العبري الموصوفة أو معايرة الكظم العبري الموصوفة أعلاه. وبتحديد الفعالية الموضحة بواسطة عقاقير الجلوكوكورتيكوئيد 000 المتوفرة في الأمراض الالتهابية والمناعية وتأثيراتها الجانبية العكسية. لا
‎ARI
Vv تزال هناك حاجة لمواد شادة لمستقبلة جلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ جديدة ذات انتقائية تفوق أعضاء أخرى لعائلة المستقبلة الستيرويدية ‎steroidal‏ وفصل لفعاليات التنشيط العبري والكظم العبري. وبشكل بديل؛ قد يكون للمركب فعالية مضادة. وكما ذكر أعلاه؛ تحث الجلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ على إنتاج الجلوكوز ‎glucose‏ في الكبد. ويمكن أن يؤدي الإنتاج المتزايد للجلوكوز ‎glucose‏ المستحث بفعل المقدار الزائد من الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ إلى تفاقم الديابيط ‎diabetes‏ الموجود أو ينبه الديابيط ‎diabetes‏ الكامن. ‏وبالتالي قد تكون ربيطة لمستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ وجد بأنها مادة مضادة ‏مفيدة في معالجة أو الوقاية من الديابيط ‎cdiabetes‏ من جملة أمراض أخرى. ‏الوصف العام للاختراع ‎٠١‏ يوجه الاختراع الحالي نحو مركبات بالصيغة ‎(IA)‏ ‎R° OH
PN RY R° a CF, (1a) ‏حيث: ‎R!‏ يمثل مجموعة أريل ‎aryl‏ أو أريل مخلط ‎cheteroaryl‏ تحمل أي منهما بشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات بديلة؛ ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في لج على حةة كيل عن معن ‎C3-Cs ‏ألكيل حلقي‎ «C,-Cs alkynyl Cp-Cs ‏و-ى» ألكاينيل‎ alkenyl Cp-Cs ‏ألكينيل‎ calkyl ‎cheteroaryl ‏أريل مخلط‎ caryl ‏أريل‎ heterocyclyl ‏سيكليل مخنط‎ «C5-Cg cycloalkyl ‎C,-Cs ‏ألكاينيلوكسي‎ «C,-Cs alkenyloxy C,-Cs ‏ألكينيلوكسي‎ «C;-Cs alkoxy C;-Cs ‏ألكوكسي‎ ‎0-2 ‏ألكوكسي و©-,0 كربونيل‎ cacyl ‏أسيل‎ caryloxy ‏أريلوكسي‎ «C,-Cs alkynyloxy ٠ ‎alkanoyloxy C;-Cs aS shy lf «alkoxycarbonyl‏ ين ؛» ‎Je sl‏ كه ين ‎<alkanoyl‏ أرويل ‎caroyl‏ أمينو كربوتيل ‎caminocarbonyl‏ ألكيل أمينو كربونيل ‎«alkylaminocarbonyl‏ تائي ‎Ji‏ أمينو كربوثيل ‎«dialkylaminocarbonyl‏ أمينو
A
Ci-Cs ‏أمينو كربونيلوكسي‎ C1-C5 ‏ألكيل‎ caminocarbonyloxy ‏كربونيلوكسي‎ ‎C-Cs ‏كربونيلوكسسي‎ iad ‏ثنائي ألكيل وم©-,©‎ calkylaminocarbonyloxy ‏ون-رناء‎ alkanoylamino ud Ci-Cs Je «dialkylaminocarbonyloxy
J xt ‏يى-ن»‎ alkoxycarbonylamino ud ‏كربونيسل‎ C-Cs ‏ألكوكسي‎ ‏>©-,؛ أمينو كبريتونيل‎ alkylsulfonylamino ‏أمينتو‎ Jig yy SC-Cs ٠ ‏ب-ر0؛ ثتافي ألكيل‎ alkylaminosulfonyl ‏ألكيل م©-,© أمينو كبريتونيل‎ <aminosulfonyl ‏هيدروكسي‎ chalogen ‏هالوجين‎ «C;-Cs dialkylaminosulfonyl ‏أمينو كبريتونيل‎ C;-Cs ‏ثلاتي‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ cyano ‏سيانو‎ carboxy ‏كربوكسي‎ hydroxy ‏تحمل كل ذرة نتروجين‎ Cua amino ‏أو أمينو‎ nitro ‏نترو‎ criflucromethoxy ‏فلورومثوكسي‎ ‎C1-Cs alkyl C1-Cs ‏على حدة وبشكل اختياري بديلاً واحداً أو بديليين من أكيل‎ nitrogen ٠ ‏على حدة وبشكل‎ nitrogen ‏حيث تحمل كل ذرة نتروجين‎ ureido ‏أو يوريدو‎ taryl ‏أو أريل‎ ‏,©-,0؛ حيث‎ alkylthio C1-Cs ‏.©-©؛ أو ألكيل شيو‎ alkyl © ‏اختياري بديلاً من ألكيل ي©-‎ «sulfone ‏أو كبريتون‎ sulfoxide ‏بشكل اختياري إلى كبريتوكسيد‎ sulfur ‏تؤكسد ذرة الكبريت‎ ‏على حدة وبشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلادث‎ RY ‏حيث تحمل كل مجموعة بديلة في‎ ‏هيدروكسي‎ chalogen ‏هالوجين‎ cmethoxy ‏مثوكسي‎ cmethyl ‏مجموعات بديلة تختار من مثيل‎ vo ‏مصتصتة؛‎ sil ‏أو‎ cyano ‏سيانو‎ «0x0 ‏أكسو‎ hydroxy ‏أو‎ «C1-Cs alkyl C1-Cs ‏أو أألكيل‎ hydrogen ‏و يمثلان كل على حدة هيدروجين‎ 2 ‏التي يرتبطان بها عادة حلقة ألكيل حلقي‎ carbon ‏و83 مع ذرة الكربون‎ R? ‏يشكل‎ ‏ين-رن؟؛‎ spiro cycloalkyl ring C;3-Cg ‏ملتف‎ ‎Cr ‏أو ألكاينيل‎ «C,-C5 alkenyl C,-Cs ‏ألكينيل‎ «Cj-Cs alkyl ‏يكن‎ J—< ‏يمثل‎ R* 0 >». ‏تحمل أي مجموعة منها بشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث‎ «Cy-Cs alkynyl Cs ‏مجموعات بديلة؛‎ ‏هيدروكسي‎ «C-Cs alkyl C;-C3 ‏على حدة ألكيل‎ R* ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في‎ ‏أو أكسو 0*؛ و‎ «amino ‏أمينو‎ <halogen ‏هالوجين‎ hydroxy ‏تحمل بشكل اختياري مجموعة واحدة إلى‎ heteroaryl ‏كج يمثل مجموعة أريل مخلط‎ xo ‏ثلاث مجموعات بديلة؛‎ ‏الضف‎
٠
Cr-Cs ‏ألكينيل‎ «CC alkyl C1-Cs ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في 1 على حدة ألكيل‎ ‏.عي يعن‎ ila ‏أأكيل‎ «C,-C5 alkynyl C,-Cs ‏وى ألكايتنيل‎ alkenyl © ‏ألكوكسي‎ cheteroaryl ‏مخلط‎ Js) «aryl Jif cheterocyclyl ‏سيكليل مخلط‎ ccycloalkyl
C,-Cs ‏الكاينيلوكسي كن‎ «C,-Cs alkenyloxy C,-Cs ‏الكينيلوكسي‎ «C;-Cs alkoxy Cs
Ci-Cs ‏كربونيل‎ C-Cs ‏ألكوكسي‎ cacyl ‏أسيل‎ caryloxy ‏أريلوكسسي‎ calkynyloxy | ٠ ‏و©-»؛ أمينو كربونيسل‎ alkanoyloxy C;-Cs ‏ألكانويلوكسي‎ «alkoxycarbonyl ‏أمينفو‎ JI ——\ calkylaminocarbonyl ‏ألكيل أمينو كربونيل‎ <aminocarbonyl «aminocarbonyloxy ‏كربونيلوكسي‎ idl «dialkylaminocarbonyl ‏كربوتيل‎ ‏-ن‎ JX ‏ثتائي‎ «C;-Cs alkylaminocarbonyloxy ‏ألكيل 0-6 أمينو كر بونيلوكسي‎ ©,- ‏أمينو‎ C-Cs ‏و©-؛ ألكانويل‎ dialkylaminocarbonyloxy ‏أمينو كربونيلوكسي‎ 66 ٠ ‏يى-؛ ألكيل‎ alkoxycarbonylamino ‏كربونيل أمبنو‎ C1-Cs ‏ألكوكسي‎ «Cs alkanoylamino ‏ألكيل‎ caminosulfonyl ‏و©-,©؛ أمينو كبريتونيل‎ alkylsulfonylamino sid ‏م©-, كبريتونيل‎ ©,- ‏و©-؛ ثنائي ألكيل م©-,© أمينو كبريتونيل‎ alkylaminosulfonyl ‏م©- أمينو كبريتونيل‎ «carboxy ‏كربوكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ chalogen ‏هالوجين‎ «Cs dialkylaminosulfonyl trifluoromethoxy ‏ثلاثي فلورومثوكسي‎ «trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ cyano ‏سيانو‎ vo ‏على حدة وبشكل اختياري‎ nitrogen ‏تحمل كل ذرة نتروجين‎ Cus amino sud ‏أو‎ nitro ‏نترو‎ ‏حيث تحمل كل ذرة‎ ureido ‏أو يوريدو‎ 4C1-Cs alkyl C1-Cs ‏بديلاً واحدا أو بديلين من ألكيل‎ ‏أو‎ ¢C1-Cs alkyl ‏على حدة وبشكل اختياري بديلاً من أكيل ع-ن‎ nitrogen ‏نتروجين‎ ‏بشكل اختياري إلى‎ sulfur ‏و©-,©؛ حيث تؤكسد ذرة الكبريت‎ alkylthio © ‏ثيو م-‎ JI «sulfone ‏أو كبريتون‎ sulfoxide ‏كبريتوكسيد‎ - ‏حيث تحمل كل مجموعة بديلة في 1 على حدة وبشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث‎ «C;-C3 alkoxy 0-0 ‏يى-؛ ألكوكسي‎ alkyl 0-0 ‏مجموعات بديلة تختار من ألكيل‎ ‏أو ثلاثي‎ camino sid cyano ‏سيانى‎ 0x0 sul chydroxy ‏هيدروكسي‎ chalogen ‏هالوجين‎ ‎ctrifluoromethyl ‏فلورومثيل‎ ‏أو ملح منها.‎ solvate ‏ذوابة‎ «prodrug ‏أو زمير تناوبي :2010006 عقار أولي‎ xe ‏حيث:‎ (IA) ‏للاختراع على مركبات بالصيغة‎ aT ‏ويشتمل وجه‎
١ ‏هيدر وبنزوقورانيل‎ ALD naphthyl ‏نفثيل‎ phenyl ‏فنيل‎ cthienyl ‏اج يمثل ثيينيل‎ ‏ثتائي‎ «chromanyl ‏كرومانيل‎ <benzofuranyl ‏بنزوفوراتيل‎ «dihydrobenzofuranyl ‏شائي هيدر وبنز وثينيل‎ dndolyl ‏إنختدوليل‎ «dihydroindolyl ‏هيدرو إتدوليل‎ ‏ثنائي‎ «<benzodioxolanyl ‏بنزوديوكسو لانيل‎ <benzothienyl ‏بنزوثيينيل‎ «dihydrobenzothienyl «benzoxazolyl ‏بنزوك_-ازوليل‎ cdihydrobenzoxazolyl ‏م هيدروبنزوكس_اززوليل‎ ‏بنزيميدازوليل‎ cbenzpyrazolyl ‏بنزبيرازوليل‎ cbenzisoxazolyl ‏بنز أيزوكسازوليل‎ ‏بيريدينيل 01010071 بيريميدينيل 1710م أو‎ «quinolinyl ‏كينولينيل‎ 01 ‏واحدة إلى ثلاث مجموعات‎ de sane ‏تحمل أي منها بشكل اختياري‎ epyraziny] ‏بيرازينيل‎ ‏بديلة؛‎ ‎- ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في ل على حدة كيل عن‎ ١ 0-0: ‏ألكوكسي‎ «C,-C; alkynyl C,-Cy ‏و-ت؛ ألكاينيل‎ alkenyl C,-C3 ‏ألكينيل‎ «C5 alkyl «Cy-C3 alkanoyl C;-C3 ‏ألكاتويل‎ «C,-C; alkenyloxy Cr-Cs ‏الكينيلوكسي‎ «Cy-C; alkoxy -6 C1-Cs ‏الكانويلوكسي‎ «C)-C5 alkoxycarbonyl ‏كربوثيل‎ C1-Cs ‏ألكوكسي‎ ‎«cyano ‏سيانو‎ «carboxy ‏كربوكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ halogen ‏هالوجين‎ calkanoyloxy ‏أو‎ nitro ‏نترو‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثوكسي‎ «trifluoromethyl ‏ثلاتي فلورومثيل‎ ١ ‏بشسكل اختياري إلى‎ sulfur ‏و©-,©؛ حيث تؤكسد ذرة الكبريت‎ alkylthio ‏ألكيل ثيرو ي-‎ «sulfone ‏أو كبريتون‎ sulfoxide ‏كبريتوكسيد‎ ‏على حدة وبشكل اختياري مجموعة بديلة تختار من‎ RY ‏حيث تحمل كل مجموعة بديلة في‎ ّ «oxo ‏أكسى‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ chalogen ‏هالوجين‎ methoxy ‏مثوكسي‎ cmethyl ‏مثيل‎ ‎¢camino sud ‏مصدن» أو‎ slaw rv. ‏أو يشكل‎ «Ci-C3 alkyl C;-C; ‏أو ألكيل‎ hydrogen ‏على حدة هيدروجين‎ JS ‏يمثلان‎ R35 2 0-0 ‏التي يرتبطان بها عادة حلقة ألكيل حلقي ملتف‎ carbon ‏تج مع ذرة الكربون‎ sR? ¢C3-Cg spiro cycloalkyl ring 5¢CH, fay R* ‏أزاإندوليل‎ cindolyl ‏إندوليل‎ «pyridyl ‏بيريديل‎ dimidazolyl ‏يمثل مجموعة إيميدازوليل‎ RY vo ‏فور انوبيريدينيل‎ cbenzofuranyl ‏ديازاإندوليل 1م بتزوفوراتيل‎ 0001 <benzothienyl ‏فورانوبيريمي_دينيل 07101071 512700» بنزوفيينيل‎ «furanopyridinyl
YYyY
١١ ‏بنزوكسازوليل‎ cthienopyrimidiny]l ‏تينو بيريميدينيل‎ cthienopyridinyl Jawa yu gad «benzothiazolyl J s 53 5 3 coxazolopyridinyl ‏أكسازولوبيريدينيل‎ <benzoxazolyl ‏إيميدازولوبيريدينيل‎ cbenzimidazolyl ‏بنزيميدازوليل‎ cthiazolopyridinyl ‏ثيازولوبيريدينيل‎ ‏تحمل أي منها‎ ¢isoquinolinyl ‏أو أيزوكينولينيل‎ «quinolinyl ‏كينولينيل‎ 00110820101101 ‏مجموعات بديلة؛‎ COG ‏بشكل اختياري مجموعة واحدة إلى‎ © 02-0, ‏و©-,؛ ألكينيل‎ alkyl ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في 18 على حدة ألكيل ر,©-ر‎ ‏©-©؛ مثوكسي كربونيل‎ alkoxy -©: ‏ألكوكسي‎ phenyl ‏فيل‎ «C,-C5 alkenyl
C-C; ‏كربونئيل‎ sud ‏ألكيل و©-,©‎ caminocarbonyl ‏أمينو كربوثيل‎ cmethoxycarbonyl ‏ي-ر أمينو كربونيسن يعن‎ Jo Sf ‏ثتاقسي‎ calkylaminocarbonyl «fluoro ‏فلورو‎ cheterocyclylcarbonyl ‏سيكليل مخلط كربونيل‎ cdialkylaminocarbonyl ٠ ‏أو ألكيل‎ «trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ «cyano ‏سيانو‎ bromo ‏كلورو 0:0ل0؛ برومو‎ ‏بشكل اختياري إلى كبريتوكسيد‎ sulfur ‏و,©-,© حيث تؤكسد ذرة الكبريت‎ alkylthio ‏شيو و-:©‎ «sulfone ‏أو كبريتون‎ sulfoxide ‏حيث تحمل كل مجموعة بديلة في 18 على حدة وبشكل اختياري مجموعة بديلة تختار من‎ 0x0 ‏أكسو‎ <bromo ‏برومو‎ «chloro ‏كلورو‎ «fluoro ‏فلورو‎ methoxy ‏مثوكسي‎ cmethyl ‏مثيل‎ ve trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ 0 ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة؛ أو ملح منها.‎ ‏حيث:‎ (IA) ‏ويشتمل وجه آخر أيضاً للاختراع على مركبات بالصيغة‎ ‏كرومانيل‎ pyridyl ‏بيريديل‎ naphthyl ‏نفثيل‎ phenyl ‏فنيل‎ cthienyl ‏ثيينيل‎ Jie R! ‏أو بنزوفورانيل‎ «dihydrobenzofuranyl Ji ss 34s asp ‏شائي‎ cchromanyl ‏تحمل أي مجموعة منها بشكل اختياري مجموعة بديلة واحدة أو مجموعتين‎ 020071 ‏بديلتين؛‎ ‏مثوكسي‎ cethyl ‏إثيل‎ methyl ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في 1 على حدة مثيل‎ ‏هيدروكسي‎ bromo ‏برومو‎ «chloro ‏كلورو‎ «fluoro ‏فلورو‎ ethoxy ‏إشوكسي‎ «methoxy ‏أو‎ «trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثوكسي‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ hydroxy | ٠ ‘cyano ‏سيأنو‎
VY
‏التي‎ carbon ‏و83 مع ذرة الكربون‎ R? ‏أو يشكل‎ «methyl Jie saa ‏و22 يمثلان كل على‎ 2 ¢spiro cyclopropyl ring ‏ملتف‎ Ala ‏يرتبطان بها عادة حلقة بروبيل‎ ‏يمثل 1:7[؛ و‎ R* «azaindolyl ‏ازاإندوليل‎ cindolyl ‏إتندوليل‎ pyridyl ‏يمثقل مجموعة بيريديل‎ R’ ‏شيينوبيريدينيل‎ furanopyriding] ‏فور اتوبيري_دينيل‎ cbenzofuranyl ‏بنزوفوراتيل‎ 0 ‏كينولينيل‎ cbenzimidazolyl ‏بنزوكسازوليل 560207820171 بنزيميدازوليل‎ cthienopyridinyl ‏تحمل أي منها بشكل اختياري مجموعة واحدة‎ cisoquinolinyl ‏أو أيزوكينولينيل‎ cquinolinyl ‏إلى ثلاث مجموعات بديلة؛‎ ‏مثوكسي‎ phenyl J «methyl ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في 8 على حدة مثيل‎ ‏مثيل أمينو كربونيل‎ «aminocarbonyl ‏أمينو كربوثيل‎ «methoxycarbonyl ‏كربوثيل‎ | ٠ ‏مورفولينيل‎ «dimethylaminocarbonyl ‏ثنائي مثيل أمينو كربونيل‎ ¢methylaminocarbonyl ‏سيانو‎ bromo ‏برومو‎ «chloro ‏كلورو‎ «fluoro ‏فلورو‎ «morpholinylcarbonyl ‏كربونيل‎ ‎trifluoromethyl ‏أو ثلاثي فلورومثيل‎ «cyano ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي ؛ ذوابة؛ أو ملح منها.‎ ‏أيضاً للاختراع على مركبات بالصيغة (ه1)؛ حيث:‎ AT ‏ويشتمل وجه‎ Vo ‏أو بنزوفورانيل‎ dihydrobenzofuranyl ‏ثنائي هيدروبنزوفورانيل‎ phenyl ‏يمثل فنيل‎ R! ‏تحمل أي مجموعة منها بشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات‎ 022071 ‏بديلة؛‎ ‏ره-ى؛‎ alkyl ‏أكيل ون‎ saa ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في لج على‎
C1-C3 ‏ت-نه؛ لكوكسي‎ alkynyl ‏ى-ي؛ ألكاينيل ىيى-ن‎ alkenyl ‏آالكيتيل ني-ن‎ +. ‏ون و-ن‎ Jussi ‏بعفي.‎ alkenyloxy 2-0 ‏ألكينيلوكسسي‎ <C;-C5 alkoxy ‏؛ ألكانويلوكسي كك نان‎ C;-C; alkoxycarbonyl ‏كربونيل‎ C-C; ‏ألكوكسي‎ <alkanoyl «cyano ‏سيانو‎ ccarboxy ‏كربوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ halogen ‏هالوجين‎ calkanoyloxy ‏حيث‎ C1-Cy alkylthio -© ‏أو ألكيل شيو‎ «nitro ‏نترو‎ ctrifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ ‏و‎ tsulfone ‏أو كبريتون‎ sulfoxide ‏بشكل اختياري إلى كبريتوكسيد‎ sulfur ‏تؤكسد ذرة الكبريت‎ ve «C1-Cj alkyl ‏أو ألكيل ر0-6‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ saa ‏و يمثلان كل على‎ 2 ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة؛ أو ملح منها.‎
VY
‏وفقآً للاختراع:‎ (1A) ‏وفيما يلي أمثلة لمركبات بالصيغة‎ ‏فلورو-؛-(5-فلورو-؟7-مثوكسي‎ DEY) ١ oe ‏مثيل بيريدينيل )1( مثيل)-4- دخ‎ JET ‏فنيل)-7-(©؛‎ ‎5 (Y) ‏مثيل بنتانول‎ on 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 2-(4,6-dimethylpyridin-2-ylmethyl)-4- methylpentan-2-ol “0 or ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7-متوكسي حا‎ يثالث-١‎ ء١‎ ١
GER ‏فنيل)-7-(بيريدينيل )¥( مثيل)-؛ -مثيل بنتانول (؟)‎
OH N 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 2-(pyridin-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
F
‏فلورو-؛-(*5-فلورو-7-مثوكسي‎ DY Yo) 0 OF ‏فنيل)-؟-مثيل-1-(+-مثيل_بيريدينيل )1( مثيل) م‎ ‏بنتائول )( اا‎ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(6-methylpyridin-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛ -(*5-فلورو-7-مثوكسي‎ DEY) ١ ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(4-مثيل بيريدينيل (7) مثيل)-؛- ميد‎ ‏را‎ (Y ) ‏مثيل بنتانول‎
OH 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-
F methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4- methylpyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol o ‏فلورو-؟- م‎ DEE ‏؛-فلورو-؟-(4؛ 4؛‎ © |] | ‏مثيل‎ (Y) ‏هيدروكسي-ا؛ ١-ثنائي مثيل-*-بيريدينيل‎
OH N ‏بيوتيل) فنول‎
GEA 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-
F dimethyl-3-pyridin-2-ylmethylbutyl)phenol
Ve -١ ٠ ‏مثيل ثيازوليل (7) مثيل)-1‎ Simo ‏7-(؛‎ ‎So CF, as ‏ثلاثي فلورو-؛ -(*5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-‎
SN (7) ‏مثيل بنتانول‎
OH
2-(4,5-dimethylthiazol-2-ylmethyl)-1,1,1-
F trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- methylpentan-2-ol ‏مثيل)- ا‎ (Y ) ‏مثيلوكسازوليل‎ (Sie ‏ع‎ )- Y ‏و‎ CF, oA ‏فنيل)--‎ SS Yo slim) Eli يثالث-١‎
SN (Y) ‏مثيل بنتائول‎
H
0 2-(4,5-dimethyloxazol-2-ylmethyl)-1,1,1-
F trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- methylpentan-2-ol ~ ‏-ثلاثي فلورو - -(5-فلورو-7-مثوكسي‎ YoY ‏اء‎ ‎F . 7 ١ ] | ‏مثيل)‎ (Y) ‏فنيل)-؟ -مثيل-7-(7-مثيل_بيريدينيل‎
N dee
OH ( ) ‏بنتانول‎ ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- ‎F 4-methyl-2-(3-methylpyridin-2- ylmethyl)pentan-2-ol ~ ‏-ثلاثي فلورو - ¢ -(5-فلورو-7-مثوكسي‎ Yor ‏اء‎ ‎0 CF, © 0 ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(*-مثيل بيريدينيل (7) مثيل)‎ ‏ابن‎ “ (Y) ‏بنتانول‎ ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- ‎F 4-methyl-2-(5-methylpyridin-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏مثيل-؛ ١ء ١-ثلاثي فلورو-‎ (Y) ‏"-بنزوثيازوليل‎ ‏و‎ CF, = ) (Y) ‏؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول‎ ‏يت‎ 2-benzothiazol-2-ylmethyl-1,1,1-trifluoro-4-
OH (5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-
E 2-01
Vo ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ١ ~o CF, =) ‏مثيل)‎ (Y) ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(*-فنيل بنزوكسازوليل‎ gE (7) ‏بنتانول‎ ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- ‎F 4-methyl-2-(5-phenylbenzoxazol-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-‎ يثالث-١‎ ء١‎ ؛٠-ليثم‎ (Y) ‏"-بنزوفورانيل‎ ‎~o CF, O <P ‏(-فلورو-7-مثوكسي فنيسل)-؛-مثيسل‎ > (Y) ‏بنتانول‎ ‎OC OH 2-benzofuran-2-ylmethyl-1,1,1-trifluoro-4-(5- ! fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ء١٠‎ ١ ‏و‎ CF, O 8) ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-مثيل بنزوفورائيل )¥( مثيل)‎ > (Y) ‏بنتانول‎ ‏ل‎ OH 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-
F methylbenzofuran-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛ -(5-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 0 CFs ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-ثيوفنيل (7) مثيل بنتانول (؟) ؟-9‎ = 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- 011 methoxyphenyl)-4-methyl-2-thiophen-2-
E ylmethylpentan-2-ol - ‏فنيل)-0-مثيل-؟-‎ يسكوثم-7-ورولف-*(-٠‎ 0 SF] (7) ‏بيريدينيل (7)-7-ثلاثي فلورومثيل هكسائول‎
SN 5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-methyl-2- on pyridiri-2-yl-3-trifluoromethylhexan-3-ol
F
~ ‏حا م‎ Yo (dd يسكوثم-"-ورولف-ه(-٠‎ ٠ ] | )©( ‏بيريدينيل (7)-7-ثلاثي فلورومثيل هسكائول‎
N 5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-
SE pyridin-2-yl-3-trifluoromethylhexan-3-ol
F
‏فلورو-؛-(*5-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ء٠‎ ١ ~o CF, =) ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(*-مثيل بنزوأكسازوليل (7) مثيل)‎
Sn (Y) ‏بنتانول‎ ‎(rE 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
E 4-methyl-2-(5-methylbenzooxazol-2- ylmethyl)pentan-2-o1 ‏فلورو-؛-(*5-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ Yo) ~o CF, =) ‏مثيل)‎ (Y) ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(*©-مثيل بنزوثيازوليل‎
SN (Y) ‏بنتانول‎ ‎(TE 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metho)xyphenyl)-
F 4-methyl-2-(5-methylbenzothiazol-2- ylmethyl)pentan-2-ol
SY h ‏؛4فلورو-7-[ 4 ؛-ثلاشي‎
OH CF, 4) ‏مثيل- 7-(0- متيل‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎ 0 ‏بنزوأكسازوليل )1( مثيل) بيوتيل] فنول‎
OH 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- sacs dimethyl-3-(5-methylbenzooxazol-2-
F ylmethyl)butyl]phenol ‏فلورو-؟-‎ Df of ‏؛-فلورو-؟-[؛‎ ‎OH CF, =) ‏مثيل-7-(*-مثيل‎ يئاثث-١‎ ؛١٠-يسكورديه‎
XN ‏بنزوثيازوليل (7) مثيل) بيوتيل] فتول‎
OH 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- 0 dimethyl-3-(5-methylbenzooxazol-2-
F ylmethyl)butyl]phenol
WV
Jay yu Vd ‏فلورو-؟ -مثيل- ؛‎ PO ١ ١ ah = or | (Y) ‏مثيل بنتانول‎ (V) >
N 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-pyridin-2-
CF, ylmethylpentan-2-ol -١ ١ ‏مثيل)- فء‎ (Y) ‏مثيل بيريدينيل‎ PE) ‘ ‏ل‎ ‎(Y) ‏ثلاثي فلورو-؛ -مثيل-4 -فنيل بنتانول‎
OH = J 2-(4,6-dimethylpyridin-2-ylmethyl)-1 ,1,1- >
N trifluoro-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol
CF P
3 ~ 2 ‏-كثلاتي فلورو - -) © -فلورو ا -مثوكسي‎ Yo) ah 0 CF N . . > le jj (Y) ‏فنيل)-4 -مثيل-7-بيريميدينيل )£( مثيل بنتانول‎
OH N 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-pyrimidin-4-y 1 methylpentan-2-ol
F
‏-مثوكسي‎ Y- ‏فلورو ع -) 2 -فلورو‎ (Sou ١ ‏اء‎ ءا١‎ ‏مثيل‎ )١( ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(4 -مثيل كينولينيل‎ <6 ‏يل ) )7( =( 2 ني‎ 8 ‏بنتانول (؟)‎ ® OH N 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-(4-methylquinolin-2-
F yimethyl)pentan-2-ol ‏-ثلاثي فلورو-؛ ا ©-فلورو-؟ -متوكسي‎ Yoo) ء١‎ 0 CF, ‏فنيل)- 4 -مثيل- ؟-(١-فنيل-١11-بير ازوليل )¥( )~ 1 حم‎ ~ 7
N ‏مثيل) بنتانول (؟‎
OH ‏بنتانول (؟)‎ (J 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(1-phenyl-1H-pyrazol-3- ylmethyl)pentan-2-ol
لم ‎٠ ١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ة-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(١-مثيل-131-إيميدازوليل ‎ND (Y)‏ 9 مثيل) بنتائول ‎(Y)‏ \ 0 ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-‏ ‎F 4-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-‏ ‎ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏مثيل أميد لحمض ©5-[؟-(*©-فلورو-؟-مثوكسي ‎oN‏ ~ فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل])-7-فنيل أيزوكسازول-؛ -كربوكسيليك ‎C on‏ ‎N 0 5-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-‏ ‎F \ 1-3-4-methyl-2-‏ ‎trifluoromethylpentyphenylisoxazole-4-‏ ‎carboxylicacid methyl amide‏ ‎١‏ ١ء‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(5-فلورو-7-مثوكسي ‎oe AN‏ 6“ فنيل)-؛-مثيل-"-بيرازينيل (7) مثيل بنتائول )( ‎٠]‏ ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-‏ طحن ‎4-methyl-2-pyrazin-2-ylmethylpentan-2-ol‏ ‎F‏ ‏؛4-(7- أليلوكسي-*-فلوروفنيل)-٠ء ‎DEYN‏ ‏فلورو-؛-مثيل-؟-بيريدينيل ‎Jt (Y)‏ “7 بنتانول ‎)١(‏ ا ‎Fs‏ 0 ‎on SN 4-(2-allyloxy-5-fluorophenyl)-1,1,1-trifluoro-‏ ‎4-methyl-2-pyridin-2-ylmethylpentan-2-ol‏ ‏5 ‎٠ ١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-(111-إتدوليل ‎So CF, <P diam (die (Y)‏ بنتانول )¥( ‎N‏ ‎C OH 1,1,1-trifluoro-4-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-‏ ‎L 2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏
‏فلورو-؛ -(©-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ A 1 (Y) ‏بنتانول‎ ‎OC OH 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- £ 4-methyl-2-(3-methyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-‎ (DY) ‏مثيل-1؛‎ (Y) ‏"-بنزوأكسازوليل‎ ‎| So CF, J) (Y) ‏؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-4 -مثيل بتتاتول‎ ~ 2-benzooxazol-2-ylmethyl-1,1,1-trifluoro-4- 0 1 (5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentanol (2)
F
~ ‏فلورو-؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ء٠‎ ١ 0 ©! ‏م‎ ١ (Y) ‏فنيل)-؛ -مثيل-7"-بيريدازينيل )¥( مثيل بنتانول‎
OH SN 2 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-pyridazin-3-ylmethylpentan-2-ol
F
‏فلورو-؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ١
GEA (¥) ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-بيريدينيل )¥( مثيل بنتانول‎
OH 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-pyridin-3-ylmethylpentan-2-ol
F
‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ١ - cr, ‏فنيل)-؛-مثيل-"-(ه-مثيل بيريدينيل (©) مثيل) جح‎ <<. ‏لاا‎ (Y) ‏بنتانول‎ ‎OH 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-(5-methylpyridin-3-
F ylmethyl)pentan-2-ol ‏لضف‎
Ye ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ١ ~o CF, §) ‏مثيل)‎ )١( ليلودنإ-111-ليثم-١(-7-ليثم- ‏فنيل)-؛‎ ‎| (Y) ‏بنتائول‎ ‎© OH \ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-(1-methyl-1H-indol-2-
F ylmethyl)pentan-2-ol ~ 2 ‏-(*-فلورو- 7-مثوكسي‎ ¢ — gle ‏-ثلاتي‎ YoY ‏ء‎ ‎0 ‏فنيل)-؛ -مثيل-"-كينولينيل (؟) مثيل بنتانول (3) © وا‎ > ‏ز‎ OH N 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-quinolin-2-ylmethylpentan-2-ol
F
‏فلورو- ؛ -مثيل-‎ يثالث-١‎ ١ ؛٠-)لينفورولك-؛(-؛‎
OH = das ve . (Y) ‏مثيل بنتانول‎ (Y) ‏”-بيريدينيل‎ ‎> ‎CF N 4-(4-Chlorophenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- 0 3 pyridin-2-ylmethylpentan-2-ol
FE ‏فلورو-؛ -(5-فلورو- 7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ 1 ‘ \ ‏فنيل)-7-(>7-فلوروبيريدينيل (7) مثيل)- ؛ -مثيل‎ ‏مثيل) ضر ا ام‎ (1) ١) ~ (¥) ‏بنتانول‎ ‎OH 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 2-(6-fluoropyridin-2-ylmethyl)-4-
F methylpentan-2-ol _ CN ‏7-[؛-(©-فلورو-؟7-متوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-‎ = » EX > > 0 ‏؟-مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل] نيكوتينونتريل | مان‎ > oH N 6-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy- 4-methyl-2-
E trifuoromethylpentyl}nicotinonitrile
YYyY
— ‏فلورو‎ > ١ ١ ‏")-مثيل)-‎ ) Jad su—-H 3 )-Y ww -( door oa ‏ا‎ ‎N 2-(1H-Indol-2-ylmethy1)-1,1,1-trifluoro-4- \
C CFs H (4-fluorophenyl)-4-methylpentan-2-ol
F
CF, (Y) ‏“-(+-كلورو-؛-ثلاثي فلورومثيل بيريدينيل‎ ~o CF 7 0 Y ‏فلورو- 3 -)° -فلورو-‎ (ok ١ ¢ ١ ¢ ١ ‏مثيل)-‎ ‎P| (Y) ‏مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎
OH N cl 2-(6-Chloro-4-trifluoromethylpyridin-2- ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-
F methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol cl ؛٠-)ليثم‎ )١( ‏"-(*©-كلورو-7-فلورو-111-إندوليل‎ ‎~ . 2 Laan 0 ‏فلورو-؛ -(*5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)- رز و0‎ يثالث-١‎ ١ (Y) ‏؟-مثيل بنتائول‎
OH N
0 F 2-(5-Chloro-7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-
F 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-‎ يثالث-١‎ ١٠ ١٠-)لينفورولك ‏؛-(©؛ ؛-ثنائي‎ 6 8) (Y) ‏"-(121-إندوليل )¥( مثيل)-؟-مثيل بنتانول‎
Cl N 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-
J OH ‏ب‎ indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
Cl cl ٠ ‏كلوروبيريدينيل )£( مثبيل)-ا‎ SET ‏"-(7ء‎ ‎~o cE, ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛- يك‎ يثالث-١‎ ‏للب‎ (Y) ‏مثيل بنتانول‎
OH 2-(2,6-dichloropyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-
L trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- methylpentan-2-ol
YY
“0 ‏ثلاثي فلورو-؛ -(©-فلورو-7-مثوكسي حص ع‎ ١ oe) * _ ‏مثيل-؛ -مثيل بنتانول‎ (V) ‏فنيل)-7-أيزوكينولينيل‎ ‎CT " ‏لا‎ 0
SRE 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 2-isoquinolin-1-ylmethyl-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛ -(*-فلورو-7-مثيل فنيل)-‎ يثالث-١‎ ٠١١
OF 2 (Y) ‏"-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛-مثيل بنتانول‎
N 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2- ‏ل‎ OH | (1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
F ol ‏"-[©-(؛ +-ثنائي كلوروبيريدينيل )£( مثيل)-؛؛‎
OH CF, = h ‏غائي مغل‎ ' TiS i “ ‏بيوتيل]-4 -فلوروفنول‎
OH 0 2-[3-(2,6-dichloropyridin-4-ylmethyl)-4,4,4- trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-
F fluorophenol ‏خفلورو-7-(؛ 4؛ ؛-ثلاقي فلورو-؟-‎ 4
OH CFs ١ -١ ‏مقيل-1ء‎ )١( did 5 Tm nS 0 ‏ثنائي مثيل بيوتيل) فنول @ ا‎ 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-is
F oquinolin-1-ylmethyl-1,1- dimethylbutyl)phenol -))7( ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏؛-(*-برومو-؟»‎ ‎9 OH ‏مثيل)- 1 )( م‎ (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠٠ @ ‏كا‎ N (Y) ‏؛4-مثيل بنتانول‎ 4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-
Br 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4- methylpentan-2-ol ‏بيضق‎
YY
- Jia ( ¥ ) ‏1-إندوليل‎ ١ )- ‏-ثلاثي فلورو أ‎ Yoo) ‏ء‎ ‎CF, (Y) ‏بنتانول‎ (Y) ‏؛-مثيل بيريدينيل‎
Ny N 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethy1)-4- \ _ OH H methyl-4-pyridin-2-ylpentan-2-ol ‏-مثوكسي‎ Y-— ‏-ثلاثي فلورو ع - 2 -فلورو‎ ١٠ ‏اء اء‎ ~o CF, Q) ‏مثيل)‎ (Y) ‏فئيل)-؛ -مثيل-7-(7-مثيل-111-إندوليل‎
N (Y) Js @ OH A 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- £ 4-methyl-2-(6-methyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol
EY ١ ‏مثيل)-1؛‎ (Y) ‏7-(111-بنزيميدازوليل‎ ‏م‎ CF, N 4) ‏فلورو-؛-(85-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل‎ - )( ‏بنتانول‎ ‎OH oy 2-(1H-benzimidazo-1-2-ylmethy1)-1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-
F methylpentan-2-ol ‏إندوليل‎ - H ١ - ‏-فلورو‎ 1 ) 7 XY = ‏-ثلاتثى فلورو‎ ١ ‘ ١ ‘ ١ 0 CF \ © ) ‏ل‎ | td ‏)-4-(*-لورو-1-مثوكسي‎ (1) 0-7 os
H 1,1,1-trifluoro-2-(6-fluoro-IH-indol-2-
F ylmethyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- methylpentan-2-ol —-H)\ ) a ( ‏-ثلاثي فلورو م 9 -فلوروفنيل‎ YoY oY oF <P (Y) ‏مثيل)-؟ -مثيل بنتائول‎ (Y) ‏إندوليل‎ ‎F N 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-2-(1H-indol-
OH 2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
H
Ye < ‏فلورو-؛ -(*-فلورو-7-مثوكسي رأ ان‎ يثالث-١‎ ٠ ١
CL (7) ‏فنيل)- ؛ -مثيل- ”-(كينولينيل (4) مثيل) بنتانول‎
C OH J 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
SEAS 4-methyl-2-(quinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol
F
-))7( ‏بنزوفورانيل‎ sumo ‏هيدرو‎ SEY ‏4-(؛‎ ‎Q oH ‏مثيل)- )( م‎ (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ 0) 6) >. I (Y) ‏؟-مثيل بنتانول‎ 3 H 4-(2,3-dihydro-5-cyanobenzofuran-7-yl)-1,1,1-
CN trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4- methylpentan-2-ol ~ ‏فلورو-؛ -(5-فلورو-7-مثوكسي ا‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 3 ٍ ‏فتيل)-؛ -مثيل-7-(7-كلوروبيريدينيل )2( مثيل)‎
GEA () ‏بنتانول‎ ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- ‎F 4-methyl-2-(2-chloropyridin-4- ylmethyl)pentan-2-ol - ‏؛-(©؛ ؛ -ثنائي فلوروفنيل)-٠؛ ١ء ١-ثلاثي فلورو‎
F N 4-(3,4-difluorophenyl)-1,1, I-trifluoro-2-(1H-
C OH ‏ب‎ indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
F
‏فلورو-؛ -(5-فلورو-7-هيدروكسي‎ يثالث-١‎ ء١٠‎ ١١ 9 FN ‏فنيل)-؟-مثيل -؟-(>-كلوروبيريدينيل (4) مثيل)‎ ‏بنتانول )¥( ل‎ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(2-chloropyridin-4-y1 methyl)pentan-2-ol
Yo
Cl ‏-ثلاتي فلورو ع -) ° -فلورو ذه -<متوكسي‎ Yoo oh ~o CF, © 3 [ ‏مثيل)‎ )*( apna lS) = Y= ‏فنيل)-؛‎ ‎> ‏بنتانول (7) ب‎
I,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(2-chloropyridin-5- ylmethyl)pentan-2-ol
Cl ‏-مثوكسي‎ Y — 580 )- ¢ - ‏-كثلاثي فلورو‎ \ < ١ ¢ ١ ‏-مثيل-7-(7-كلوروكينولينيل (4) مثيل‎ = (id ( ) ‏نو‎ 5.
C OH J 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenytl)- 4-methyl-2-(2-chloroquinolin-4-
F ylmethyl)pentan-2-ol _ ‏-مثوكسي‎ Y- ‏-ثلاثي فلورو -ع -) ° -فلورو‎ ١٠ ‏اء اء‎ ~o CF 7 ‏0م‎ . . a | ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(١-أكسي بيريدينيل )1( مثيل)‎ > > (Y) dst 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(1-oxypyridin-4-ylmethyl)pentan- 2-01 0 ‏-ثلاثي فلورو - -) © -فلورو 7 -هيدروكسي‎ Yb ‏اء‎ ‏فنيل)-؛ -مثيل- 7-(7-كلوروكينوليتيل (4) مثيل) ا‎
OH CF, | N 1١ J lis _ (Y) ‏بنتانول‎ ‎CO OH 9 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)- 4-methyl-2-(2-chloroquinolin-4-
F ylmethyl)pentan-2-ol ‏مثيل)-‎ (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠ ١ oF <P (Y) ‏بنتانول‎ fa ‏فنيل)-؛‎ oS fam)
N 1,1,1-tnflucro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-
C OH hi methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ~N 0
‏4-[4؛ 4 ؛-ثلاثي فلورو -7-هيدروكسي-؟-(111-‎ ‏مثيل بيوتيل] فنول‎ يئانث-١‎ ؛٠-)ليثم‎ (Y) ‏إندوليل‎ ‎N 4-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2- - OH 0 ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol
HO
F ليلودنإ-11١-ورولف-©*(-7-ورولف‎ يثالث-١‎ 1 ١ ‏مثيل)-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-؟-مثيل‎ (7) 1 ‏بنتانول (؟)‎ (Tey
H 1,1,1-trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-
F ylmethyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- methylpentan-2-ol ‏فلورو -7-(*-مثيل-111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠١ ~o ‏م ص‎ (J ‏مثيل)-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-؟-مثيل‎ ()
C on ON (Y) ‏بنتانول‎ ‎H 1,1,1-trifluoro-2-(5-methyl-IH-indol-2-
F ylmethyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- methylpentan-2-ol 8 ليلودنإ-11١-ورولف-7(-7-ورولف‎ يثالث-١‎ ٠١ 1 J ( ‏مثيل)-؛-(*-فلورو-؟-مثوكسي_فنيل)-؟-مثيل‎ (1)
C on” NL (Y) ‏بنتانول‎ ‎H 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-IH-indol-2-
F ylmethyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- methylpentan-2-ol -١ ء١‎ -))7( ‏هيدروبنزوفورائيل‎ SEY ‏؛-(؛‎ ‎0 ‏ثلاثي فلورو-7-(111-إندوليل )¥( مثيل)-؛-مثيل 2 1 بان‎
N (¥) ‏بنتانول‎ ‎C CF, 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro- 2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
Yv ~o ‏فلورو- ا عن‎ يثالث-١‎ OO dhe )١( ‏"-بنزيميدازوليل‎ ‎3 ~ ‏؟-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول (؟)‎ ‏م‎ | 2-benzimidazol-l-ylmethyl-1,1,1-trifluoro-4- (5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-
F 2-01 53 ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 0 Fo 7] ‏بيريدينيل )0( ميل)|‎ يسكأ-١(-7-ليثم-؛-)لينف‎
OH 3 (7) ‏بنتانول‎ ‎0 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(1-oxypyridin-2-ylmethyl)pentan- 2-01 ‏فلورو-؛ -( -فلورو-7-مثيل فنيل)-‎ يثالث-١‎ ٠ ١١
N 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2- @ OH i (1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
F
‏فلورو-؛-(*5-فلورو-؟7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 0 CF, 0-7-0 ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-كلوروبنزيميدازوليل (7) مثيل)‎ . (Y) ‏بنتانول‎ ‎OH L 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
SACS 4-methyl-2-(6-chl orob enzimi dazo 1-2-
F ylmethyl)pentan-2-ol < NN ‏فلورو-؛-(©-فلورو-1-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ١
GEM ‏فنيل)-؛-مثيل-7-(7-فلوروبيريدينيل (4) مثيل)‎
OH F (Y) ‏بنتانول‎ ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- ‎F 4-methyl-2-(2-fluoropyridin-4- ylmethyl)pentan-2-ol
YA
~ ‏فلورو-؛- ) 5-فلورو-؟ -مثوكسي‎ (sD Yoo a) 0 CF ~ °N 2 2 . 3 | ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-بروموبيريدينيل (4) مثيل)‎ > Br (Y) ‏بنتانول‎ ‎OH ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- ‎F 4-methyl-2-(2-bromopyridin-4- ylmethyl)pentan-2-ol ~ ‏-مثوكسي‎ Y- ‏-ثلاثي فلورو م ) ° -فلورو‎ ١٠ ‏اء اء‎ 0 CF . ay ) ‏مثيل) ل‎ )١( . ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-مثيل -141-إندوليل‎ ‏بض‎ 0
H 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(7-methyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو - £ - 5 -فلورو - -مثوكسي‎ I cg ١ $ ١ ¢ ١ ~ ‏مثيل)‎ )١( . ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(؟ -مثيل-141-إندوليل‎ 0 CF, ١ / (Y) ‏بنتانول‎ ‏ل‎ OH N 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-
H methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-
F indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol -)4( ‏فلورو-؛ -مثيل-؛ -كينولينيل‎ يثالث-١‎ ٠١ 27 °N 1 ‏ما‎ | (Y) ‏"-كينولينيل )£( مثيل بنتائول‎ > > OH ‏ل‎ 1,1, 1-trifluoro-4-methyl-4-quinolin-4-yl-2-
NA quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
CF, ‏-ثلاثي فلورو ع -) © -فلورو 7 -<مثوكسي‎ ١ ‏ء ل‎ > . 0 CF, 9 ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(*-ثلاثي فلورومثيل-111-إندوليل‎ (1) dss ‏مثيل)‎ (1)
OH N
‏ب‎ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(5-trifluoromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol
YYyy
Ya “5 or ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ء١‎ ١ 3 / ) ‏ل‎ ليلودنإ-11١-ليثمورولف‎ DEV) = Y= diem ‏فئيل)-؛‎ ‎(1) ‏بنتانول‎ (Ue (7)
H 3 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(7-trifluoromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 0 CF, 59 ‏إيميدازوليل‎ 5H =f V) = Y= Jie 4 ‏فنيل)-‎ ‎LL (7) Js ‏مثيل)‎ (1)
OH 0 1,1,1-trifluoro-4-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
Sars 4-methyl-2-(7-methyl-1H-benzoimidazol-2-
F ylmethyl)pentan-2-ol “0 or ‏فلورو-؛-(5©-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ١ ١ 3 / ) ‏-مثيل.-7-(>-ثلاثي فلورومثيل-١11-إندوليل ل‎ (Jd
EAE (6) ‏مثيل) بتتانول‎ ()
H 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(6-triflucromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏بن ب‎ “Yoda (£) ‏فلورو-7-كينولينيل‎ يثالث-١‎ ٠ ١ \/ | ‏فلورومثوكسي فنيل) بروبيل حلقي]‎ يثالث-7(-١[‎ (Y) ‏بروبانول‎ ‎1,1,1-trifluoro-2-quinolin-4-ylmethyl-3-[ 1-(2- trifluoromethoxyphenyl)cyclopropyl]propan-2- ol ‏فلورو-؛ -(5-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ء١‎ ١ oi CF, 17-5 ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(>-ثلاثي فلورومثيل-111-‎ (rE (Y) ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏بنزو إيميدازوليل‎
H 1,1, 1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
E 4-methyl-2-(6-trifluoromethyl-1H- benzoimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol
+
Cl ‏(؟)‎ ليلوزاديميإوزنب-11١-ورولف-7-ورولك-©*(-7‎ ‏فلورو-؛-(*5-فلورو-؟-‎ WY) (Je 0” CF, oe (Y) ‏مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتائول‎ re N 2-(5-Chloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-
H ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-
F methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-"-‎ -*(-١[-7-ورولف‎ يشالث-١‎ ٠١ ‏و‎ OH §) ~(Y) ‏مثوكسي فنيل) بروبيل حلقي]-7-(111-إندوليل‎ 7 | N (Y) ‏مثيل) بروبانول‎
C CF, ‏ب‎ 1,1,1-trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-
E methoxyphenyl)cyclopropyl]-2-(1H-indol-2- ylmethyl)propan-2-ol ‏؛ فلورو-41-7؛ 4؛ ؛-ثلاشي فللورو-؟-‎ ‏مثيل-73-(؛-مثيل-111-‎ JY ؛٠-يسكورديه‎
OH CF, } / 0 ‏إندوليل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎
C OH N 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- 1 dimethyl-3-(4-methyl-1H-indol-2-
F ylmethyl)butyl]phenol -ورولف-١7(-١-ورولف ‏؛-ثلاثي‎ of ‏؛-فلورو-7-[4؛‎ ‎OH CF, 7 ) ‏ل‎ SEY ؛٠-يسكورديه-"-)ليثم‎ (Y) ليلودنإ-13١‎ © OH N [ ‏مثيل بيوتيل] فنول‎
H 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-
F indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1- dimethylbutyl]phenol ‏فلورو-؟7-(+-فلورو-111-‎ يشالث-١‎ ٠١ 0 CF, ‏مثيل)-؛-(5©-فلورو-7"-مثوكسي 77 )ل‎ (Y) ‏بنزو إيميدازوليل‎
N )7( ‏فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ rT 0 1,1,1-trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol- £ 2-ylmethyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- methylpentan-2-ol
)7( ليلوزاديميإوزنب-11١-ورولف ‏"-(2؛ 7-ثنائي‎ od CF, 5) ‏فلورو-؛-(5-فلورو-؟-‎ يثالث-١‎ ١٠ ؛٠-)ليثم‎ ‏أ ص‎ (Y) ‏مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ 0-7 2-(6,7-difluoro-1H-benzoimidazol-2-ylmethyl)- hi 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methylpentan-2-ol -١ ١ 1-))7( ‏هيدروبنزوفورائيل‎ SEY ‏؛-(7؛‎ ‎0 OH ‏م‎ °N : ‏ل‎ 1 ae © ‏ثلاثي فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل () مثيل‎ 4~(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-
SED 4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol o ه١ ‏هيدروبنزوفورانيل (7))- اك‎ SUEY ‏؛-(0-برومو-7؛‎ ‏فلورو-؛ -مثيل-7-كينوليئيل (4) ل‎ يثالث-١‎ ١٠١١ 4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yi)-
Br 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- ylmethylpentan-2-ol ye (Y) ‏فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل (؟) مثيل بنتانول‎ 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
Agila ‏#-ثنائي فلوروفنيل) بروبيل‎ ؛7(-١[-*#‎ © ‏ا‎ OF ‏فلورو-7-(111-إتدوليل )¥( مثيل) ّي‎ يثالث-١‎
N (Y) ‏بروباتول‎ ‎C OH H 3-[1-(2,5-difluorophenyl)cyclopropyl]-1,1,1- trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)propan-2-ol ‏-فلوروفنيل) بروبيل‎ 4(-١[-7-ورولف‎ يثالث-١‎ ٠١ 7 CF, 8) (Y) ‏مثيل) بروبانول‎ (Y) ‏حلقي]-7-(111-إندوليل‎ ‎N 1,1,1-trifluoro-3-[1-(4-
F - OH H fluorophenyl)cyclopropyl]-2-(1H-indol-2- ylmethyl)propan-2-ol vy
GER [EERE
OH OH ‏يم م‎ : ‏مثيل-“-كينولينيل )1( مثيل بيوتيل) فنول ل‎ يئانث-١‎ 0) 2-ethyl-6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- dmethyl-3-quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol ‏فلورو-؛-(*5-فلورو-7-مثوكسي‎ _يثالث-١‎ ٠ ١ ~o CF, (7) ‏فنيل)-؟"-(7-فلورو-؛-مثيل-111-إتندوليل‎ ‎/ ) ‏لي‎ F )7( ‏مثيل)-؛ -مثيل بنتانول‎
C OH 0 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
E 2-(6-fluoro-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4- methylpentan-2-01 ٠ ‏مثيل)-ء‎ (Y) ليلودنإ-111١-ليثم‎ (SUE ‏“-(4ء‎ ‎~o oF, 002 ‏فلورو-؛-(ك-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-‎ يثالث-١‎ / (Y) ‏بنتانول‎ Jie
C oH 2-(4,6-dimethyl-1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1- " trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- 1 methylpentan-2-ol
DEY (J ‏؛-(©-إثيل-7-مثوكسي‎ ‎he oH () ‏مثيل)-؟-مثيل بنتانول‎ (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ ‏ل‎ EY 0
H 4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro- 2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏"-إثيل-+-[؛؛ 4؛ ؛-ثلاثي فلورو-'-هيدروكسي-‎
OH OH 1 ‏بيوتيل] ل‎ die يئانث-١‎ ؛٠-)ليثم‎ (Y) ‏*-(111-إندوليل‎ ‏ل‎ EY ne 3 H 2-Ethyl-6-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H- indol-2-ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]phenol
ال 7-[3-(21؛ 7-ثنائي فلورو-١11-بنزو‏ إيميدازوليل (؟) مثيل)-؛؛ 4؛ ؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-٠١ء؛ ‎OH CF, oa -١‏ ثنائي مثيل بيوتيل]-؟-فلوروقنول ‎an‏ اح ‎2-[3-(6,7-difluoro-1H-benzoimidazol-2-‏ بم ‎OH‏ ‎ylmethyl)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-‏ £ ‎dimethylbutyl]-4-fluorophenol‏ ‎Dom, K-V)-v‏ فلو روثيل- ‎CF, | TH)‏ بنزوإيميدازوليل (؟) مثيل)-؛ ‎١٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو- ‎E(u gam Y= 4 gli0)—¢‏ -مثيل بنتانول )¥( ‎CF, <p‏ 0 ‎N Cl 2-(7-Chloro-5-trifluoromethyl-1H-‏ مح ‎H benzoimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-‏ ‎F (5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-‏ 2-01 ‎JY (0)‏ مثيل-111-بنزوإيميدازوليل ‎(Y)‏ ‎CREAT AEN‏ قلورو-؟-(*-فظلورو-؟- £3 _ مثوكسي فنيل)-؛-مثيل بنتانول )7( ‎OF. ١‏ 0 ‎Sars 1 2-(5,7-dimethyl-1H-benzoimidazol-2-‏ ‎ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-‏ ‎F methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؟7-(7-فلورو-111-إندوليل 0 () مثيل)-؛-(*-فلورو-7-مثيل فنيل)-؛-مثيل 9 / ‎dss‏ )7( ‎H 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-‏ ‎ylmethyl)-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-‏ 1 ‎methylpentan-2-ol‏ ‎٠٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(7-فلورو-117-إتندوليل (7) مثيل)-؛-(؛ -فلوروفنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎(Y)‏ ل "م ‎C OH N ! 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-‏ ‎F H ylmethyl)-4-(4-fluoropheny!)-4-methylpentan-‏ 2-01
‏1-إندوليل‎ ١ ‏-(7-فلورو-‎ Y - ‏ثلاتثى فلورو‎ ١ ‘ ١ ‘ \
CF, Cn .
E / ) ‏مثيل)-؛ -(-فلوروفنيل)- ؛ -مثيل بنتانول )7( لي‎ )7(
C OH N 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-
F
H ylmethyl)-4-(3-fluorophenyl)-4-methylpentan- 2-01 (Y) ‏7-[3-(5؛ 7-ثنائي_مثيل-١11-بنزو إيميدازوليل‎ -١ ١ ‏مثيل)- 6+8 -ثلاثي فلورو -7-هيدروكسي-‎ oH “Fs NM ‏ثنائي مثيل بيوتيل]-؛ -فلوروفنول‎
OH N 2-[3-(5,7-dimethyl-1H-benzoimidazol-2-
H ylmethyl)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-
F dimethylbutyl]-4-fluorophenol _ ‏فلورو-؛-(7-مثوكسي فنيل)-؛-‎ يثالث-١‎ ء٠‎ ١١
CF N b * | (Y) ‏مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتائول‎
OC OH ‏ل‎ 1,1,1-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)-4-methy!- 2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-‎ يثالث-١‎ ٠ ١ (| Fy 8) (Y) ‏؛-(7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل بنتائول‎ 0 N 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-
H
© H methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو - 3 -(8-فلورو- 7-مثوكسي اكه‎ so ١٠ ‏اء اء‎
So ‏ب و‎ N [7 oY] ‏فنييل)-؛ -مثيل-؟-(111-بيرولو‎ \ (Y) ‏بيريدينيل (؟) مثيل) بنتانول‎
OH
H 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2- ylmethyl)pentan-2-ol
Yo ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثيل فنيل)-‎ يثالث-١‎ ٠١
CF, (Jia (¥) ‏؛-مثيل- 7-(؛ -مثيل-111-إتندوليل‎ / > (Y) ‏بنتانول‎ ‎C OH N ‏بارا‎ 1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-
H methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2-
F ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛ -(؛ -فلوروفنيل)- 4 -مثيل-‎ يثالث-١‎ Oo) oF. (Y) ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏"-(-مثيل-131-إندوليل‎ ‎/ > 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2- @ OH N (4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol
F H
‏-مثيل-‎ (J iY) ys يثالث-١‎ ء٠‎ ١ oF. (Y) ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏"-(-مثيل-131-إندوليل‎ ‎F / 2 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2- 0 OH N (4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol
H
> (£) ‏فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل‎ يثالث-١‎ ٠٠١١ mFS (Y) ‏مثيل-؛ -(”-ثلاثي فلورومثيل فنيل) بنتانول‎ ‏ر‎ OH CO 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- ylmethyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)pentan-2- ol
CF, ‏7-مثيل فنيل)-‎ g glo) ‏فلورو-؛‎ يثالث-١‎ ٠١
CF, ‏زر‎ (Y) ‏؛-مثيل-7-(©-ثلاثي فلورومثيل-111-إندوليل‎ 0 by 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-
E methyl-2-(5-trifluoromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol
CF, | ‏فلورو-؛-(©-فلوروفئيل)- 4 -مثيلك‎ يثالث-١‎ ٠ ١١
CF, ( ‏مثيل)‎ )١( ‏"-(*-ثلاثي فلورومثيل-111-إندوليل‎ ‏ب‎ ‎F H 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2- (§-trifluoromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol
CF, ‏فلورو-؛ -(7-فلوروفنيل)-؛ -مثيل-‎ يثالث-١‎ ٠ ١
CFs ) ‏"-(*-ثلاثي فلورومثيل-131-إندوليل (7) مثيل)‎
Ee (¥) ‏بنتانول‎ ‎H 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2- (5-trifluoromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏فنيل)-‎ Jam Yl 0) == 5 gl يثالث-١‎ ١٠١
CF, $0 (Y) ‏؛؟-مثيل-؟-(7-مثيل-111-بنزوإيميدازوليل‎ ‎N (¥) ‏مثيل) بنتانول‎ ‏ف لان‎ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-
E methyl-2-(7-methyl-1H-benzoimidazol-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏7-[؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي_ فنيل)-7-هيدروكسي-‎ 6 CF, ry) “HY ‏؛؟-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎
Ly 5S 0= Jy asad 3 re i 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
F 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-3H-benzoi midazole-5-carbonitrile ‏فلورو-؛-(؟-فلورو-7-مثوكسي‎ (DEY) ١ 0 CF, § ) ‏مثيل)-؛-مثيسل‎ (Y) ‏فنيل)-7-(111-إتندوليل‎ :
N (¥) ‏بنتانول‎ ‎0 OH ‏ب‎ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
TV oF ‏مثيل)-‎ (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ DEY) 0 c ‏؟-مثيل-؛-(7-ثلاثي فلورومثيل فنيل) بنتائول () 17ج للم‎
C OH N 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-
H methyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)pentan-2-ol “0 or Sy ‏فلورو-؛ -(؛ -فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ‏ا‎ ‎si (Y) ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-
E 4-methyl-2-quinolin-4-oylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؟-‎ DE 4 ؛4(-7-ورولف٠‎ oH ©. ] ١ ‏مثيل-؟-كينولينيل )2( مثيل‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎
OO OH ‏بيوتيل) فنول ل‎
F 5-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- dimethyl-3-quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol
CF, “Yo sos ‏؛ فلورو-؟-1 4 4 -ثلاشي‎
OH CF, ‏ميل -؟-(*-ثلاني‎ ALE) ؛٠-يسكورديه‎ ‏فلورومثيل- 117-إندوليل )7( مثيل) بيوتيل] فنول‎ 4 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-
F dimethyl-3-(5-trifluoromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)butyl]phenol ~ Ny -١ ٠ ٠-)لينف ‏؟-(5-برمو-؛-فلورو-7-مثوكسي‎ ‎3 | ‏ثلاثي فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل (؛) مثيل‎
F 4-(5-Bromo-4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,1,1-
Br trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- ylmethylpentan-2-ol ‏مثيل)-‎ (Y) ‏-مثيل-111-إندوليل‎ £5 8-1) -Y ~o CF, ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-‎ DEY ١ / () 0 (Y) ‏بنتانول‎ Ja
OC OH N 2-(6-Chloro-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)- £ 1 1,1,I-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
YA
Tenet ‏"-[؛-(©-فلورو-؟-مثوكسي_فنيل)-"-هيدروكسي-‎ ‎> oF, ‏؟-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛-مثيل-111-‎ / 0 CN ‏إندول-7-كربونتريل‎ ‎C OH ‏ا‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
F 4-methyl-2-trifluoromethylpentylJ-4-methyl- 1H-indole-6-carbonitrile ٠ ‏"-(7-فنيل-؛ -مثيل إيميدازوليل )1( مثيل)-1‎ ‏و‎ CF, = ‏فلورو-؛ -(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-‎ يثالث-١‎
Neg (Y) ‏مثيل بنتانول‎ ‏ب‎ 2-(2-Phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)- 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- 1 methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol 0 ‏ل‎ A ‏فلورو-4-(*-لورو - ؛‎ th 0 8 | (8) ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-4 -مثيل--كينولينيل‎ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-
F dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2- quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ~ cr DEY ١٠-)ليثم‎ )١( ‏"-(7-فنيل إيميدازوليل‎ ne ‏فلورو-؛-(©-فلورو-؟-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل لاي‎ ‏بنتانول (7) م‎ 2-(2-Phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-
F trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- methylpentan-2-ol
SEY ‏فلورو-؛-(*8-فلورو-7ء‎ يثالث-١‎ ٠٠١ 9 oy ‏هيدروبنزوفورائيل (9))-7-(131-إندوليل )7( مثيل)- ل‎
O OH N (Y) ‏؛-مثيل بنتانول‎
H 1,1, 1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihydrob
F enzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4- methylpentan-2-ol
Ya ‏فلورو-؛ -مثيل- 4 -(*-مثيل-7ء ؟-‎ يثالث-١‎ ٠ 0 OH ‏ا‎ ‎“ ‏ثنائي هيدروبنزوفورانيل (7))-7-كينولينيل )£( مثيل‎ 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-(5-methyl-2,3- dihydrobenzofuran-7-yl)-2-quinolin-4- yimethylpentan-2-ol ‏مثيل)-‎ (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ 1 ١
CF, (Y) ‏-فنيل بنتانول‎ — Jat
N 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-
C OH hi methyl-4-phenylpentan-2-ol ‏فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-‎ يثالث-١‎ ١٠ ١ ] Ts / ‏هيدروبنزوفورانيل رو‎ SEY ‏؛ -مثيل-؛ -(*-مثيل-؟ء‎ 0 ‏بن‎ (1) ds ))0(
H 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4- methy!-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ء١‎ > ‏بع‎ (Y) ليلودنإ-1171-ليثم-؛-ورولف-١7(-7-)لينف‎ / ‏مثيل)-؛ -مثيل بنتانول (7) ل‎ ‏أ‎ OH N 5 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 1 2-(7-fluoro-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-
F methylpentan-2-ol ‏فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-‎ يثالث-١‎ ٠ ١
CF, 2 )7( ‏؟-مثيل-؛ -ميتا-توليل بنتانول‎ ! N 1,1,1-trifluoro-2-1H-indol-2-lmeth 1-4-methyl- © OH H 4-m-tolylpentan-2-ol
YY Y
$ 0 ‏مثيل)-‎ (ْ ) ليلودنإ-11١‎ JY ste ob Yay ‏اء‎ ‎OH 0 (7) ‏بنتانول‎ )١( ‏؛-مثيل-؛ -تنفثالينيل‎ -. CF N 1,1,1-trifluoro-2-(IH-indol-2-ylmethyl)-4- 3 H methyl-4-naphthalen-2-ylpentan-2-ol ‏فلورو-7-(117-إندوليل )¥( مثيل)-‎ يثالث-١‎ ء١‎ ١ _— 0) ‏ويل ينول‎ os
N 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-YImethY1)-4- \ 0 OH H methyl-4-o-tolylpentan-2-ol ‏مثيل)-‎ (Y ) ليلودنإ-11١ ‏-ثلاثي فلورو-7-(‎ ١ ٠ ‏ء‎ ‏ب‎ 0 i ‏يد جر وك‎ 1 1,1,1-trifluoro-2-1H-indol-2-Imeth 1-4-methyl- 0 OH 3 4-p-tolylpentan-2-ol -١ ١ ‏هيدروبنزوفورانيل )°((= ف‎ iY ‏-(ء‎ ¢
OH ‏ص‎ °N . ) Ces “ | ‏ثلاثي فلورو-؛ -مثيل-؟-كينولينيل (4) مثيسل‎
EO ne 0 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-tifluoro- 4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol q _ -))*( ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SUEY ‏4-(7-برومو-7ء‎ ‎H ‎TC (£) ‏فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل‎ يثالث-١‎ 0) ١
Br
C 5 ‏نل‎ (Y) ‏مثيل بنتانول‎ 0 4-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)- 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- ylmethylpentan-2-ol oF -١ ء١‎ ءا١‎ -))١( ‏هيدروبنزوفوارنيل‎ SY ‏4-(ء‎ ‎: / ‏مثيل)-؛ -مثيل ع‎ (Y) ‏ثلاثي فلورو-7-(111-إندوليل‎ @ OH ON (1) ‏بنتانول‎ ‎0 H 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluoro- 2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
YYVY
ا فء ‎Yoo)‏ > فلورو ع ) ‎١‏ -مثوكسسي نفثالينيل ~ ‎OH = °N . 2‏ 0 (؟))-؛-مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول ‎(Y)‏ ‎CC CF, © 1,1,1-trifluoro-4-(1-1-methoxynaphthalen-2-‏ ‎yl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol‏ ‏"-(ك 4 ؛-ثلاثي فلورو-؟-هيدروكسي-1؛ ‎-١‏ ‏ءءء 1 م يم م ‎OH OH‏ ‎JB‏ مثيل-7-كينولينيل (4) مثيل بيوتيل) | ل ‎0s‏ مج ‎2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-‏ ‎quinolin-4-ylmethylbutyl)naphthalen-1-ol‏ ‎ah‏ ل -كثلاتى فلورو ع -مثيل ع -نفثالينيل ) ‎-Y- ( Y‏ ‎١‏ ل كينولينيل )1( مثيل بنتانول ‎(Y)‏ © ‎1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-naphthalen-2-y1-2-‏ ل ‎CO CF,‏ ‎quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol‏ ‎Yo)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(5-فلورو-7-مثوكسي )- فنيل)-؛ -مثيل-؟-(111-بيرولو ‎So Fs \ J [=F oY]‏ بيريدينيل (7) مثيل) بنتانول ‎N (Y)‏ ‎OH H 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-‏ ‎E 4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏“-[؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي- ‎CN‏ ‏؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل ‎CF, ( —o-Jou~HV [day‏ و كربونتريل 1 ‎OH‏ ‎2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-‏ 4 ‎F 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-‏ ‎indole-5-carbonitrile‏ ‏7-[؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)- 7-هيدروكسي- ‎~o or‏ ؛؟-مثيل-؟-ثلاثي فلورومثيل بنتيل!-111-إندول-١-‏ )( / 3 كربونتريل ‎OH N‏ ‎CN‏ د ‎2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-‏ ‎F‏ ‎4-methyl-2-trifluoromethylpentyl}-1 H-indole-‏ ‎7-carbonitrile‏
‏مثيل)-‎ (v) ليلودنإ-11١ ‏فلورو-7-(‎ Po ١ ١ ‏اء‎ ‎0” aH 0 (Y) ‏نفثالينيل (7))-؛ -مثيل بنتانول‎ يسكوثم-١(-؛‎
CO) | 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(1-
CF
3 H methoxynaphthalen-2-yl)-4-methylpentan-2-ol -H \ (-7-يسكورديه-١ ‏-ثلاثي فلورو-‎ 1 « ¢]-Y
OH OH 6 ‏مثيل)-1؛ ١-ثتائي مثيل بيوتيل]‎ )١( ‏إندوليل‎ ‎)١( ‏نفثالينول‎ ‎CF, H 2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2- ylmethyl)-1,1-dimethylbutyl]naphthalen-1-ol ( ¢ ) 1 | ‏-كينوا‎ Y— ‏-ثلاشي فلورو — ¢— مش[‎ YoY ‏ء‎ ‎CF, ‏ا‎ َ ‏مثيل- ؛ -بارا-توليل بنتانول )¥( | ِب‎
C OH J 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol _ ‏فلورو- ؛ -مثيل-‎ يثالث-١‎ ء١‎ (A) ‏؛؟-كرومائيل‎ ‎0 OH © )3( ‏"-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎
C CF, ‏ل‎ 4-Chroman-8-yl-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-مثيل-؛ -فنيل-7-كينولينيل‎ يثالث-١‎ ١٠١
CF, ‏هه‎ : ‏مثيل بنتائول (؟) ل‎ (£) ® OH © 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-quinolin- 4-ylmethylpentan-2-ol — Ee ‏فلورو‎ (A 3 ¢ ¢ ‘ ¢ ] = Y = ‏-فلورو‎ ¢
OH CF, NA oY] ‏مثيل-7-(111-بيرولو‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎
N ‏بيريدينيل )7( مثيل) بيوتيل] فنول‎ [am
OH
H 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-
E dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2- ylmethyhbutyl]phenol
رد فلورو-؛-مثيل-"-كينولينيل )£( مثيل بنتائول ‎(Y)‏ © ‎4-(6-bromochroman-8-yl)-1,1,1-trifluoro-4-‏ ‎methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol‏ ‎Br‏ ‏؛؟-فلورو-؟41-7؛ 4؛ ؛-ثلاشي ‎“Vso‏ ‏هيدروكسي-٠؛ ‎JE)‏ مثيل-7-(111-بيرولو [؟؛ لني *-ج] بيريدينيل ‎(Y)‏ مثيل) بيوتيل] فنول ‎١‏ 0 ‎H 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-‏ ‎F dimethyl-3-(1H-pyrrolo [3,2-c]pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)butyljphenol‏ ‎DEY) ١‏ فلورو-؛-(5-فلورو-"-مثوكسي ‎Ne‏ ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو ‎[mY oY]‏ بيريدينيل 7 \ ‎CF,‏ 0 (") مثيل) بنتانول )1( ‎H 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-‏ 01 ‎F 4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-b] pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)p entan-2-ol‏ ؛ فلورو-؟-4[1 4 4 -كثلاشي فلسورو-؟- — ‎N‏ ‏هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-7-(111-بيرولو ‎IV]‏ اج ‎[YF‏ بيريدينيل ‎(Y)‏ مثيل) بيوتيل] فتول ‎١‏ 2 ‎H 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-‏ ‎F dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)butyl]phenol‏ ‎١‏ ٠١ء‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*5-فلورو-7-مثوكسي — فنيل)-؛-مثيل-7-(111-بيرولو ]¥ 7-ب] بيريدينيل بخ بيت ‎No‏ ‏)7( مثيل) ‎١ (7) Js‏ ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-‏ ب ‎OH‏ ‎4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b ]pyri din-2-‏ £ ‎ylmethyl)p entan-2-ol‏ ‎YYyvY‏ ts _ “Vso ‏-ثلاشي‎ 4 flit ca IV] ‏مثيل-7-(111-بيرولو‎ SEY ء٠-يسكورديه‎ ‏انك‎ Js ‏"-ب] بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل]‎ 1 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-
F dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2- yimethyl)butyl]phenol 0 | ‏فلورو-؛-(©-فلوروفيل)-؟-مثيلة‎ يثالث-١‎ ء١‎ ١
CF, \ N ١ ‏مثيل)‎ (Y) ‏بيريدينيل‎ [YY] Sly HY (Y) ‏بنتأنول‎ ‎OH \ 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2- (1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethy!)pentan- 2-01 ‏فلورو-؛-(؟ -فلوروفنيل)-؛ -مثيل-‎ يثالث-١‎ ٠ ١١ ‏مثيل) يبر‎ )١( ‏[7؛ ٠١-ج] بيريدنيل‎ ولوريب-11١‎ ْ 1 ‏بنتانول (؟)‎
OH 4 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-
F (1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan- 2-01 -١ ٠ 1-))7( ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SY ‏؛-(7؛‎ ‎0 CF, | \ N | [=== ‏مثيل 7( ١11-بيرولو [ء‎ EE ‏ثلاثي‎ ‎(Y) ‏بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول‎
OH N 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-
H 4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛ -مثيل-؛ -فنيل -"-كينولينيل‎ يثالث-١‎ ٠١١
CE (7) ‏مثيل بنتانول‎ (5) © oh C 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-quinolin- 4-ylmethylpentan-2-ol
0 : ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ء٠‎ ١ ©. ) ‏فنيل)-7-(ا-فلوروكينولينيل (4) مثيل)-؟-مثيل‎ ‏رآ رآ‎ a” 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 2-(7-fluoroquinolin-4-ylmethyl)-4- methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛ -(؛-فلوروفنيل)-7-(7-‎ يثالث-١‎ ٠٠١
EE ‏فلوروكينولينيل )£( مثيل)-؛ -مثيل بنتانول (؟)‎ ‏رز‎ OH ‏ل‎ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-2-(7-
F F fluoroquinolin-4-ylmethyl) -4-methylpentan-2-ol =O) mY (Jig slim) Em 5 sl DEY)
CFs 2 )7( ‏فلوروكينولينيل )£( مثيل)-؛ -مثيل بنتانول‎
C OH © 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-2-(5-
F F fluoroquinolin-4-ylmethyl) -4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-7-(7-فلورو-؛-مثيل‎ يثالث-١‎ ٠٠١١
EA ‏كينولينيل (4))-؛-(©-فلوروفنيل)-؛-مثيل‎ ‏ل‎ OH ) (Y) Js
F F 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-4-methylquinolin-8- yl)-4-(4-fluorophenyl)-4-methylpentan-2-ol "SY (di ‏7-[؛ -(*-فلورو-7-مثوكسي_‎ : ‏؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-131-إندول-7- 6 ا‎ ‏كربونتريل‎ ‎@ CFs NV 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
F 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H- indole-3-carbonitrile ‏7-[4-(؛ #-ثتائي هيدروبنزوفورانيل (7))-؟"-‎ 0 ‏هيدروكسي-؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- ) & أن‎ ليرتنوبرك-؟-لودنإ-11١‎ @ CF, N 2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy- 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-
‏ا‎ ‎. | ‏7-[؛-(*-فلورو-7-مثيل_فنيل)-7-هيدروكسي-4-‎ ‎6 “HO =e ‏مثيل--ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-4‎ / 9 CN ‏إندول--كربونتريل‎ ‏ل‎ OH N 2-[4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxy-
E " 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl- 1H-indole-6-carbonitrile 0 ‏فلورو-؛-(7-مثوكسي قفنيل)-؛- حك اج‎ يثالث-١‎ (Yo) (Y) ‏مثيل-7"-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ 1,1,1-trifluoro-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl- 2-quinolin-4-yl methylpentan-2-ol ‏فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-‎ يثالث-١‎ ٠٠١ 0” Fs Q ) ‏؛-(7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتائول (؟)‎ 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-methyl)-4-(2-
C OH 1 methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SLIT ‏7-[؛-(*-فلورو-7؛‎ ‎0 ‏())-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-؟-ثلاثي فلورومثيل بل ّ] ان‎ ‏بنتيل]-111-إندول-7-كربونتريل‎ ‎2 CFs H 2-[4-(5-fluoro-2,3-dhydrobenzofuran-7-yl)-2-
F hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-3-carbonitrile _ DEY) ‏؛؟-(©-برومو-7-مثوكسي فنيل)-1؛‎ 0 GF ‏(؟) مثيل بنتائول )1( ل‎ dds Yar
C OH ‏ل‎ 4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
Br
YYyy
ل ¢~ ) 0 برومو ‎(iS sia Y-‏ فنيل ( -اء ‎oh Yoo)‏ : : > فلورو-7-(111-إندوليل ‎)١(‏ مثيبل)-؛-مثيل ل ] ‎CF,‏ 0 بنتانول )¥( ‎OH |‏ ‎H 4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-‏ ‎Br trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-‏ ‎methylpentan-2-ol‏ ‏¥ -) 6+ 64 -ثلاثى فلورو 7 -هيدروكسى- فء ‎-١‏ ‎OH CF, (ZN : an‏ ثنائي مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بيوتيل) فنول « 3 ‎2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-‏ ل ‎C OH‏ ‎quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol‏ ‏ء اء ‎١‏ -ثلاثي فلورو ع -مثيل ع ‎-1١ ) ١ Jib‏ ب بيرولو [7؛ “*-ج] بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول )¥( ‎CF, NN‏ ‎N 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-‏ ‎OH 3 pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎(SLE (Yea 50) £]-Y‏ هيدروبنزوفوراتيل > احا + 0 ‎NC‏ ‏())-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل ) § ‎OH‏ 0 بنتيل]-111-إندول-؟-كربونتريل 1 ‎CF, | 2-[4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-‏ @ ‎B hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl)-‏ ‎r‏ ‎IH-indole-3-carbonitrile‏ ‏¢ برومو - ‎XY‏ - ) £ 6 ¢ ¢ 3 -كثلاشي فللورو - - 2 ‎OH F N sae‏ هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل | ‎Fs‏ ‏> ‏بيوتيل) فنول 9 ‎OC OH‏ ‎4-bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-‏ ‎Br dimethyl-3-quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol‏ 7-[؛-(؛-فلورو-7-مثوكسي_ فنيل)-'-هيدروكسي- ؟-مثيل-7-ثلاثي_فلورومثيل بنتيل]-131-إندول-؟- ) § ‎~o on’‏ كربونتريل ‎N‏ ‎CF, 4 2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-‏ ل ‎F 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-‏
م "-(7-هيدروكسي- 4 -مثيل- 4 -فنيل-7-ثلاقي فلورومثيل بنثيل)-؛ -مثيل-111-إندول-7-كربونتريل ‎or,‏ ‎CN 2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-‏ ي / ‎C OH N trifluoromethylpentyl)-4-methyl-1H-indole-6-‏ ‎carbonitrile‏ 1 "-[؛-(©-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل -؟- ثلاثي_فلورومثيل بنتيل]-؛ -مثيل-131-إبدول->- 5 كربونتريل ‎F / ( CN‏ ‎OH N 2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ 0 ‎trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-‏ : ‎carbonitrile‏ ‏-]£—)£ -فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- 4 -مثيل-؟- ثلاثي_فلورومثيل بنتيل]-؛ ‎oF. =H) —d fe‏ كربونتريل ‎CN‏ ر ) / ‎OH N 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ © ‎F H trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-‏ ‎carbonitrile‏ ‏7-[4-(7؛ #-ثتشائي هيدروبنزوفورانيل (7))-"- هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛- ‎CF,‏ 0 مثيل-131-إندول-7-كربونتريل ‎oN‏ ل / ‎OH N 2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)-2-hydroxy-‏ 0 ‎H 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-‏ ‎IH-indole-6-carbonitrile‏ ‎٠ ١‏ ١-ثلاثي_فلورو-؛-(؟‏ -فلورو-7-مثوكسي بيريدينيل )1( مثيل) بنتانول ‎(Y)‏ 1 ‎OH H 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-‏ ‎F 4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)pentan-2-ol‏
£4 —N ‏فلورو-؛ -مثيل- ؛ -فنيل- ؟-(111-‎ يثالث-١‎ ٠١
CF, ] \ ‏بيرولو [7؛ 7"-ج] بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول (؟)‎
N 1,1,1-trifluoro-4-methyi-4-phenyl-2-(1H-
OH ‏م‎ pyrrolo(3,2-c]pyridin-2-ylmethy 1 )pentan-2-ol ‏فلورو-؛ -(؛ -فلوروفنيل)-؛ -مثيل-‎ يثالث-١‎ ٠ ١
EA ‏مثيل)‎ (Y) ‏بيريدينيل‎ [7 oY] ‏7-(111-بيرولو‎ ‏بنتانول (؟)‎
OH \
F H 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2- (1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan- 2-01 ١ -١ (VY) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏؛4-(7؛‎ ‎0 CF, 7 ١ [7 oY] ‏ثلاثي فلورو-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎
I (Y) ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏بيريدينيل‎ ‎H 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro- 4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2- ylmethyl)pentan-2-ol
CN ‏-فنيل- ؟-ثلاتي‎ EP YB PS od ‏فلورومثيل بنتيل)-111-إندول-*-كربونتريل‎
OH | ‏رز‎ 2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-
C CF, \ trifluoromethylpentyl)-1H-indole-5- carbonitrile -7- ‏7-[؛ -(7-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل‎ 0 Ne ‏ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-111-إندول-7-كربونتريل ع‎
F 2-[4~(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-
C CF, H trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3- carbonitrile ‏7-[؛-(؟ -فلوروفنيل)- 7-هيدروكسي- 4 -مثيل-7-‎ ليرتنوبرك-7-لودنإ-11١-]ليتنب ‏ثلاثي فلورومثيل‎ © a | 2-[4~(4-fluorophenY1)-2-hydroxy-4-methyl-2-
E 8 H trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3- carbonitrile
0: ‏فلورو-؛-(؛ -فلورو-7"-مثوكسي اك به ب‎ يثالث-١‎ ٠ ' © ‏+-رابع هيدروكينولينيل‎ oY 6 ‏فنيل)-؛-مثيل-7-(©»‎ ‏مثيل) بنتنول )7( تحمل‎ (5)
F 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-4- ylmethyl)pentan-2-ol
CN ‏فنيل)-7-هيدروكسي-‎ يسكوثم-7-ورولف-©*(-؛[-١‎ > oH + -٠-لودنإ-111-]ليتنب ‏؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎
N ‏كربونتريل‎ ‎0 1-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
L 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole- 3-carbonitrile ‏فلورو-؛-(؛-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ 0) 7 OH i \ 7 [==] ‏فنيل)-؛-مثيل-7-(111-بيرولو‎ ‎(Y) ‏بيريدينيل (؟) مثيل) بنتائول‎
CF, ‏ل‎ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2- ylmethyl)pentan-2-ol ‏7-(7-هيدروكسي - ؛ -مثيل- 4 -فنيل-7-ثلاثفي‎ ‏فلورومثيل بنتيل)-111-إندول-7-كربونتريل‎
N 2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-
C CFs H trifluoromethylpentyl)- 1H-indole-3- carbonitrile _ ‏مملورو-7-[4 4 ؛-ثلاشي فلورو-؟-‎
OH OH NN |] ‏مثيل-7-(131-بيرونو‎ SEY ١٠-يسكورديه‎
N ‏مثيل) بيوتيل] فنول‎ (Y) ‏بيريدينيل‎ [7
CFs H 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-
F dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2- ylmethyl)butyl]phenol
1ت 7-[؛-(؛-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي” | ‎ON‏ ‏؟-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-111-إندول-05- كربونتريل ) ‎OH Q‏ 0 ‎OC 5 \ 2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-‏ ‎F 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl}-1H-indole-‏ ‎5-carbonitrile‏ ‏7-[4-(؛ ‎dasha unm SST‏ (7))-؟- ‎CN‏ ‏هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- ‎(J) fn N 2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-‏ ‎H 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-‏ 3 ‎S-carbonitrile‏ ‎ON | -١-ليثم-‎ tm nS am X(T) [1-7‏ ثلاثي فلورومثيل بنتيل|-١11-إندول‏ -* -كربونتريل ‎2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ا | ‎OH‏ ‎trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-‏ \ كا ‎F OC‏ ‎carbonitrile‏ ‏1-7[ -(؟؛ -فلوروفنيل)- 7-هيدروكسي - 4 -مثيل -؟"- ‎CN‏ ‏ثلاثي فلورومثيل بنتيل]|-١11-إندول‏ -ه-كربونتريل ‎oH | 58 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ‎CF, \ trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-‏ ® ‎F carbonitrile‏ ‎JY lio) ¢]-Y‏ فنيل)-7-هيدروكسي-؛- ‎CN‏ ‏مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-111-إتدول-*- 0-0 كربونتريل ] 7 ‎CF, N, 2-[4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-‏ © ‎methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-‏ : ‎carbonitrile‏ ‎YYyy‏
07 -١ ١ -))7( ‏هيدروبنزوفورائيل‎ SEY ‏؛-(؛‎ ‎0 OH 8) ‏مثيل)-‎ )١( ‏ثلاثي فلورو-7-(7-فلورو-111-إندوليل‎ ‏؛-مثيل بنتانول )7( انتئيب‎ ® CF, H 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1- trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)4- methylpentan-2-ol ‏فلورو-7-(7-فلورو-111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠١ 0 00 7 2 ‏مثيل)-؛ -(؛ -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل‎ )7(
OC) a CF (Y) ‏بنتانول‎ ‏ح‎ 3 H 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2- ylmethy1)-4-(4-fluoro-2-methoxypheny1)-4- methylpentan-2-ol ليلودنإ-11١-ورولف-7(-7-ورولق‎ يثالث-١‎ ٠ ١ on ‏ام‎ (Y) ‏مثيل)-؟-مثيل--فنيل بنتانول‎ (1) ِ N F 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro- 1H-indol-2- ‏رز‎ CFs H ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol ° ‏مثيل استر لحمض 7-[؛-(؟-فلورو-7-مثوكسي‎ 9 ‏فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل‎ ‏ب‎ oH <P ‏بنتيل]-111-إندول-*-كربوكسيليك‎ ‎| 2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
C CF, \ 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl}-1H-indole-
F 5-carboxylic acid methyl ester
CN ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-؟-‎ SEY ؛7(-4[-١‎ 0 OH = ‏هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ ‏131-إندول-7-كربونتريل طب‎
CFs 1-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy- 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole- 3-carbonitrile
: oy _ ‏فلورو-؛ -(©-فلورو-7-مثيل فنيل)-‎ يثالث-١‎ ١٠١ ‏؟"-حج] بيريدينيل نبا‎ oY] ‏؛-مثيل-7-(111-بيرولو‎ ‎(7) ‏بنتانول‎ (Ja (7)
CF, 4 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4- methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2- 1 ylmethyl)pentan-2-ol _ ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ء٠‎ ١ ْ ‏؟"حج] نب‎ oY] ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(73-مثيل-111-بيرولو‎ 0 (Y) ‏بيريدينيل (7) مثيل) بنتائول‎
CF, H 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
E 4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3- c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol
CF, | ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ 0 0 ليلودنإ-11١-ليثمورولف ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(*-ثلاثي‎ oF \ J (Y) ‏مثيل) بنتانول‎ (7)
C OH N 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F H 4-methyl-2-(5-trifluoromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-01 2 -١ ١ -))7( ‏هيدروبنزوفورائيل‎ SEY ‏4-(؛‎ ‏ثلاثي فلورو-؛ -مثيل-7-(*-ثلاثي فلورومثيل-111-‎ (Y) ‏إندوليل (7) مثيل) بنتانول‎ 2 OH \ 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-
H 4-methyl-2-(5-trifluoromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol
CF, | ETI ‏فلورو-؛-(*-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠٠١١ (Y) ليلودنتإ-11١-ليثمورولف ‏مثيل-7-(*©-ثلاشي‎ ‎1 7 (7) ‏مثيل) بنتانول‎ 2 0 OH A 1,1,1-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl- 2-(5-trifluoromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol
0
ON | ‏فيل)-: ثيل‎ nS Ba) Em iS pam YY ليرتنوبرك-*-لودنإ-11١-]ليتنب ‏"-ثلاثي فلورومثيل‎
CFs | \ 2-[2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl- 2 OC OH " 2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5- carbonitrile - ‏4؛ ؛-ثلاثي فلورو -7-(7-فلورو‎ (f]-Y— lo
OH CF, 8) Sy "Ss ua (Je (Y) ‏131-إندوليل‎ ‎| ‏مثيل بيوتيل] فول‎ 0" OH \ F 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-
F indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1- dimethylbutyl]phenol ‏7-[؛-(*-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-؟-‎
OH CF, - ‏فلورومثيل بنتيل]-4‎ (oY ‏هيدروكسي- ؛ -مثيل-‎ / ) ‏لي‎ CN ليرتنوبرك-7-لودنإ-11١-ليثم‎
O OH ! 2-[4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4- £ methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H- indole-6-carbonitrile _ ‏فلورو-؟-‎ DE of ‏؛ فلورو-1-7[؟؛؛‎
OH CF, NN ‏مثيل-7-(3-مثيل-111-‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎
N ‏بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎ [=F oY] ‏بيرولو‎ ‎OH Y 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- dimethyl-3-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-
F c]pyridin-2-ylmethyl)butyl] phenol ‏فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-‎ يثالث-١‎ ١٠٠١٠ 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-YImethY'1)-4-
C OH HN methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol (£) ‏فلورو-؛ -مثيل-؟-كينوليتيل‎ يثالث-١‎ ٠ ١ ‏م‎ © (Y) ‏-ثيوفنيل )( بنتانول‎ = La
J OH J 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol
00 on oF, ~N ‏؛-ثلاشي فلسورو-؟-‎ 4 ؛4[1-؟-ورولف-٠‎ a ‏مثيل-7؟-(111-بيرولو [7؛‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎ ‏ا بن‎ Us ‏بيريدينيل )7( مثيل) بيوتيل]‎ [am
F H 5-fluoro-2-{4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- dimethyl-3-(1H-pyrrolo{3,2-c]pyridin-2- ylmethyl)butyl]phenol ‏فلورو-؛ -(7-فلوروفنيل)- 4 -مثيل-‎ يثالث-١‎ ٠١
EAH ‏"-(131-بيرولو [7» 7-ج] بيريدينيل )1( مثيل)‎
OH | (Y) ‏بنتانول‎ ‎H 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-
F (1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan- 2-01 ‏7-[؛-(؛؟-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-‎ ~o oF, ‏؟-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-4-مثيل-131-‎ / ‏ل‎ CN ‏إندول-+7-كربونتريل‎ ‎0 OH ! 2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
F 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl- 1H-indole-6-carbonitrile
CF, ‏ب‎ -١ ؛٠-يسكورديه-7-ورولف ‏؛-ثلاثي‎ 4 of)
HO Wi ‏ثنائي مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بيوتيل) فنول‎ 3-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3- quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol
CF, ‏فلورو-؛-(ه-فلورو-"-مثوكسي‎ DEY ء٠‎ ١ ليلودنإ-11١-ليثمورولف ‏فنيل)- 4 -مثيل-7-(؛ -ثلاثي‎
C OH 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- 4-methyl-2-(4-trifluoromethyl- 1H-indol-2-
F ylmethyl)pentan-2-ol ol
DEY) ‏؛-(©-برومو-7-مثوكسي فنيل)-1؛‎
T ‏فلورو-؛-مثيل-"-(*-ثلاثي فلورومثيل-117-إندوليل | رع‎ (%) ds ‏مثيل)‎ )7( 4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-
Br 4-methyl-2-(5-trifluoromethyl-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol - ‏7-[؛-(©-برومو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-‎ 0 CF, 2 on -*-لودنإ-11١-]ليتنب ‏؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ ss 1 2-[4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-
Br hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-5-carbonitrile ~o oF 0 ‏مثيل استر لحمض 7-[4-(©-برومو-7؟-مثوكسي‎
J _ ‏فنيل)- 7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-؟"-ثلاثي فلورومثيل‎
OC OH N ‏بنتيل]-111-إندول -ه-كربوكسيليك 0 ل‎ 0 2-[4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
Br 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H- indole-5-carboxylic acid methyl ester ‏مثيل استر لحمض 7-[؛-(©-فلورو-؟-مثوكسي 1 5 ب‎
GE | ‏فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-؟"-ثلاثي فلورومثيل‎ © OH N كيليسكوبرك-©-لودنإ-11١-]ليتنب‎
H 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy- 1 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole- 5-carboxylic acid methyl ester ‏فلورو-‎ يثالث-١‎ ٠ ؛٠-)لينف ‏مثيل‎ JET ‏4-(7؛‎ ‎6 ‏زر‎ (Y) ‏؛-مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ ‏ل‎ a ‏ل‎ 4-(2,6-dimethylphenyl)-1,1,1-trifluoro-4- methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
YYyvy ov “HY ) VS youl ‏؛-ثلاثي‎ of of]
CF, 8) ‏إندوليل (7) مثيل)-٠؛ ١-ثنائي مثيل بيوتيل] فنول‎
H PR 3-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2- 2 OH 4 ylmethyl)-1,1-dimethylbutyljphenol — (SY ‏فلورو -؛ -(5-فلورو-7ء‎ يثالث-١‎ ء٠‎ ١ 0 CF, 1 NN ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎
N (Y) ‏بيريدينيل (7) مثيل) بنتانول‎ [oY oY]
OH Hh 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-
F : dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-
Npyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol , يسكوثم-؟-ورولف-5*(-؟[1-١ ‏مثيل استر لحمض‎ 0 ° ‏فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-؟"-ثلاثي فلورومثبل‎ ~o oF, - ‏بنتيل]-111-إندول-7-كربوكسيليك‎ ‎N 1-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy- or 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H- £ indole-3-carboxylic acid methyl ester
CF, Voss ‏-ثلاشي‎ 4 ff], lt — ‏مثيل-7-(111-بيرولو [7؛‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎
OH CF, NN ‏“-ج]-[”-ثلاثي_فلورومثيل بيريدين]-"-يل مثيل)‎
N ‏بيوتيل] فنول‎
OH 4 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]-[2-
F triftuoromethylpyridin]-2- ylmethyl)butyl]phenol lh BEE 4 ‏؛-لورو-؟-[؟‎ ‎—\ ¥] ‏مثيل-7-(111-بيرولو‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎ 1 ٠١ ] ‏*-ج]-[*-مثيل بيريدين]-1-يل مثيل) بيوتيل] فنول كلا‎
OH \ 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- 1 dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-¢]-[3- methylpyridin]-2-ylmethyl)butyl]phenol oA — ‏فلورو-؟-‎ IE ‏؛ فلورو-؟-1؛؛ 4؛‎
OH CF, A ‏مثيل-؟-(111-بيرولو [؛‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎ ‏جا‎ N = ‏“-ج]-[7-فلوروبيريدين]- 7-يل مثيل) بيوتيل] فنول‎
H 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-
F dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]-[2- fluoropyridin]-2-ylmethyl)butyl] phenol ‏-مثيل-‎ (J ‏"-[7-هيدروكسي-؟-(7-مثوكسي‎ ‏ميس‎ =H = de ‏“-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛‎ 0 / 2 CN ‏كربونتريل‎ ‎C OH N
H 2-[2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-2- trifluoromethylpentyl]-4-methyl-IH-indole-6- carbonitrile ‏7-[؛ -(©-برومو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-‎ ~o CF, ‏؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛ -مثيل-111-‎ / () CN a2 $1 0 Oo ‏ا‎ 2-[4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
Br 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl- 1H-indole-6-carbonitrile oN | TT (d ‏-7-هيدروكسي‎ lf) £] ‏هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎
OH Fa \ ) ‏11-إندول-*©-كربونتريل‎ ‎C on N 2-[4-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-
F H methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5- carbonitrile “ ‏فلورو-؛ -(*-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 0 CFs ] | ‏مثيل)‎ )١( ليلودنإ-111-ورتن-*(-"- ‏فنيل)-؛ -مثيل‎ 4 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-
F 4-methy-2-(5-nitro-1H-indol-2- ylmethyl)pentan-2-ol
04 ~ . : ‏أميد لحمض 7-[؟-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؟-‎ 3 ‏هيدروكسي- ؛ -مثيل-؟-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ ‏نمب‎ كيليسكوبرك-5-لودنإ-11١‎
H 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-
F hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-
IH-indole-5-carboxylic acid amide ~ i, 0 |S Yale) ‏ثنائي مثيل أميد لحمض‎ 3 2 _ ‏فنيل)- 7-هيدروكسي - 4 -مثيل-١“-ثلاثي فلورومثيل‎
AO ‏بنتيل]-111-إندول-*-كربوكسيليك‎ ‎H 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
F 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-
S-carboxylic acid dimethylamide < 1 ‏[-41-(ه-لورو-1-مثوكسي فيل)-1-‎ 3 ‏هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎
EO ne
F {2-{4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy- 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indol-5- yl}morpholin-4-ylmethanone ~ N ‏مثيل استر لحمض 7-[؛-(5-فلورو-1-مثوكسي‎ 3 ‏فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل‎ (EOL ‏بنتيل])-111-إندول-7-كربوكسيليك‎ ‎H 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
F oN 4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole- 6-carboxylic acid methyl ester 0 ‏مثيل استر لحمض 7-[؛-(*©-فلورو-7-هيدروكسي‎ ‏فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل تن‎ ® Dn ‏بنتيل]-111-إندول-7-كربوكسيليك‎ ‎8 2-[4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-
F methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-6- carboxylic acid methyl ester ‏ضقي‎
0 | YU ‏حمض 1-[؟-(*-فلورو-1-مثوكسي‎ ‏هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎
N on كيليسكوبرك-7-لودنإ-13١‎ © OH H 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-
F 4-methyl-2trifluoromethylpentyl]-1H-indole-6- carboxylic acid 0 | Yd ‏حمض 7-[؛-(©-فلورو-7-هيدروكسي‎
IER ‏هيدروكسي-؛ -مثيل-١-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ ©. ‏بحب‎ كيليسكوبرك-7-لودنإ-13١‎
H 2-[4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-
F methyl-2-trifluoromethylpentyl]}-1H-indole-6- carboxylic acid ‏المركبات التالية:‎ (1a) ‏ومن المركبات المفضلة بالصيغة‎ ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-بيريدينيل )7( مثيل)-؛-مثيل‎ يثالث-١‎ ٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4- )١( ‏بنتائول‎ ‎¢methylpentan-2-ol ‎Osi) =Y = fim (J ‏لورو-؛-(5-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ٠١٠١م‎ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (Y) ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏بنزوكسازوليل‎ ‎¢methyl-2-(5-phenylbenzoxazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل‎ يثالث-١‎ ١١ ‏مثيل-؛‎ (Y) ‏"-بنزوفورائيل‎ ‎2-benzofuran-2-ylmethyl-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (¥) ‏بنتانول‎ ‎¢methylpentan-2-ol ٠١ ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-مثيل بنزوفورائيل‎ يثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ¢methylbenzofuran-2-ylmethyl)pentan-2-o 1 ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-(177-إندوليل )1( مثيل)-؛-‎ يثالث-١‎ ء٠‎ 0) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2- )١( ‏مثيل بنتائول‎ vo ¢tylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(“-مثيل-111-إندوليل (7) مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-3-‏ ‎¢methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏)© )6 ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(١-مثيل-111-إندوليل‏ ° (7) مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1- )١(‏ ‎¢methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏7-[؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي- ‎fm‏ -مثيسل- ‎DEY‏ ‏فلورومثيل بنتيل] نيكوتينونتريل ‎6-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-‏ ‎¢2-trifluoromethylpentyl] nicotinonitrile‏ 7-(111-إندوليل )¥( مثيل)-٠؛ ‎٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -(؛ -فلوروفنيل)-؛ -مثيل بنتانول (؟) ‎¢2-(1H-Indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methylp entan-2-ol‏ "-(+-كلورو-؟-ثلاثي فلورومثيل بيريدينيل ‎—0)=t= sli يثالث-١ ١٠ ٠-)ليثم (Y)‏ فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎2-(6-Chloro-4-trifluoromethylpyridin-2- (Y)‏ ‎tylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎١ ؛٠-)ليثم (Y) ليلودنإ-11١-ورولف-7-ورولك-ه(-7 - ١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -(*-فلورو-؟"- مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎2-(5-Chloro-7-fluoro- 1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-‏ ‎¢trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‏4-(؛ ؛ -ثنائي كلوروفنيل)-٠ء ‎٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؟"-( ‎(V) Jalsa 3-H‏ مثيل)-؛- مثيل بنتانول ‎4-(3,4-dichlorophenyl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4- ( Y)‏ ‎¢methylpentan-2-ol 7‏ 7-(7؛ ‎SET‏ كلوروبيريدينيل (؛) ‎=a‏ ١-ثلاشي‏ فلورو-؛-(*-فلورو-؟- ‎oS sie‏ فنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎2-(2,6-dichloropyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro- )١(‏ ‎¢4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎٠٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*©-فلورو- ؟-مثيل فنيل)-7-(111-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؛ -مثيل »| بنتائول (7) ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-‏ ‎¢methylpentan-2-ol‏
7-[7-(؛ ‎SET‏ كلوروبيريدينيل )£( مثيل)-؛؛ ‎of‏ ؛-ثلاشي فلورو-؟- هيدروكسي-٠؛ ‎Jie SLI)‏ بيوتيل]-؛ -فلوروففول ‎2-[3-(2,6-dichloropyridin-4-‏ ‎¢ylmethyl)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorophenol‏ ‏؛-فلورو-7-(4؛ ‎of‏ 4 -ثلاثي فلورو -7-هيدروكسي-7-أيزوكينولينيل ‎(V)‏ مثيل-1؛ ‎-١‏ ‎SLB»‏ مثيل بيوتيسل) فول ‎4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-isoquinolin-1-‏ ‎¢tylmethyl-1,1-dimethylbutyl)phenol‏ ‏4-(©-برومو-7؛ 7-ثتائي هيدروبنزوفورانيل ‎٠ A ((V)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(21- إندوليل (7) مثيل)- ؛ -مثيل بنتانتول )¥( ‎4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-‏ ‎¢trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎٠ 0).‏ ١-ثلاثي‏ قلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛-مثيل-؟-بيريدينيل ‎(Y)‏ بنتانول ‎(Y)‏ ‎¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-m ethyl-4-pyridin-2-y1pentan-2-ol‏ ‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو--؛ -(*©-فلورو- "-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل- 7-(7-مثيل-١11-إندوليل‏ )¥( مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6- )١(‏ ‎¢methyl-1H-indol-2-y1methyl)pentan-2-ol‏ ‎١‏ - 7-(111-بنزيميدازوليل ‎SPY gp timo)=f= 5,5 B BEY) ؛٠-)ليثم (Y)‏ فنيل)-؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎2-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-‏ ‎¢2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎oo‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(7-فلورو-117-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-2-(6-fluoro- 1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-‏ ‎¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol 9‏ )0 ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -(7-فلوروفنيل)-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛ -مثيل بنتانول (؟) ‎¢1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎١‏ ٠ء‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7- (كينولينيل )£( مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(quinolin- (Y)‏ ‎¢4-ylmethyl)pentan-2-ol Yo‏
4-(؛ ‎stare sn ET‏ بنزوفورائيل (7))-1ء ‎0٠‏ ١-ثلاشي‏ فظلورو-7-(131- إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)- 4 -مثيل بنتانول ‎4-(2,3-dihydro-5-cyanobenzofuran-7-y1)-1,1,1- )١(‏ ‎¢trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎٠ ١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(7-كلوروبيريدينيل ° )€( مثيل) بنتانول ‎_trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2- (Y)‏ 1,1,1 ‎¢chloropyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏؛؟-(؛ ؛-ثنائي فلوروفنيل)-٠؛ ‎٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(117-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل-؛- مثيل بنتائول ‎,4-difluorophenyl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4- (Y)‏ 3(-4 ‎¢methylpentan-2-ol‏ ‎٠١٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -(*-فلورو -؟7-هيدروكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-كلوروبيريدينيل ) ¢ ( مثيل) بنتانول ) ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2- (Y‏ ‎¢chloropyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎٠ ١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-كلوروكينولينيل (4) مغيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-‏ ‎tchloroquinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol Ve‏ ‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -(*5-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(؟7-كلوروكينولينيل )£( مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2-‏ ‎¢tchloroquinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎١١‏ )0 ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل )1( مثيل)-؛-(؟-مثوكسي فنيل)--مثيل بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ( Y ) Y.‏ ‎tol‏ ‏4-[4؛ ‎of‏ ؛ -ثلاثي فلورو - 7-هيدروكسي-؟-( ١11-إندوليل ‎(V)‏ مثيل)-٠؛‏ ١-ثثنائي‏ مثيل ‎4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1- Jou wd} gn‏ 4,4[-4 ‎¢dimethylbutyl]phenol‏ ‎ve‏ ١١ء‏ ا ١-ثلاثي‏ فلورو-؟-(*-فلورو-111-إندوليل )¥( مثيل)-؛-(*©-فلورو-"-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول (7) ‎1,1,1-trifluoro-2-(5-fluoro- 1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-‏ ‎¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylentan-2-ol‏
‏مثيل)-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ )١( ‏فلورو-7-(©-مثيل-11-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-2-(5-methyl- 1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5- (¥) ‏فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ‏مثيل)-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ (V) ‏فلورو-7-(7-فلورو- 117-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5- (¥) ‏م فنيل)-؛ -مثيل بنتائول‎ ¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol (Y) ‏فلورو-7-(131-إندوليل‎ يثالث-١‎ 0) A =((V) ‏#-ثنائي هيدروبنزوفورائيل‎ oY) 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol- ‏مثيل)- ؛-مثيل بنتانول ) أ(‎ ¢2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol —E (J يسكوثم-"١-ورولف-5(-؛-ورولف‎ BEY) ؛٠-ليثم‎ (V) ‏7-بنزيميدازوليل‎ ‎2-0 enzimidazol-1-ylmethyl-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- (¥) ‏ميل بنتائول‎ ¢methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛ -(؛ -فلورو-7-مثيل فنيل)-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛ -مثيل‎ يثالث-١‎ ٠٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4- (Y ) ‏بنتانول‎ ‎¢methylpentan-2-ol Vo “Yd he ‏فنيل)-)؛‎ SY - ‏فلورو - ؛ -(*-فلورو‎ يشالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- )١( ‏بنتائول‎ (Jia (¥) ‏كلوروبنزيميدازوليل‎ ‎¢methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-chlorobenzimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‎ips iV) == Jam ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛‎ يثالث-١‎ 6) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2- (Y) ‏مثيل) بنتانول‎ (£) Y. ¢fluoropyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-"-(7-بروموبيريدينيل‎ يثالث-١‎ ٠٠١١ 1,1 ,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2- (¥ ) ‏مثيل) بنتانول‎ (€) ¢tbromopyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؟-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7"-مثيل-111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ١٠١٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(7- (¥ ) ‏مثيل) بنتانول‎ ( ) ¢methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol
‎١٠٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ ‎Y = Jia‏ = )£ -مثيل-111-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل) ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(4- (V) Js‏ ‎¢methyl- 1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎١٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(*©-ثلاثي فلورومثيل- ° ١11-إندوليل‏ )¥( مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-‏ ‎¢methyl-2-(5-trifluoromethyl- 1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ )6 ١-ثلاثي‏ فلورو-؟-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-ثلاثي فلورومثيل- ١13-إندوليل‏ )¥( مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-‏ ‎¢methyl-2-(7-trifluoromethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎٠‏ ) ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو- 7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-مثيل-111- بنزو إيميدازوليل (7) مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-‏ ‎¢methyl-2-(7-methyl- 1H-benzoimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎OY ١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-ثلاثي فلورومثيل- ١11-إندوليل‏ )¥( مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- )١(‏ ‎¢methyl-2-(6-trifluoromethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol yo‏ ‎١٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(+-ثلاثي فلورومثيل- ١13-بنزوإيميدازوليل‏ )¥( ميسسل) بنتائول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- )١(‏ ‎¢methoxyphenyl)-4-methyl-2-(6-trifluoromethyl-1H-oimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏"-(5-كلورو-7-فلورو-١11-بنزوإيميدازوليل ‎٠ ؛٠-)ليثم (Y)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو -4-(5- ‎٠‏ فلورو-7"-مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول ‎2-(5-Chloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol- )١(‏ ‎¢2-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‏)6 ١-ثلاثي‏ فلورو-7-[١-(©-فلورو-7-مثوكسي‏ فنيل) بروبيل حلقي]-7-(111-إندوليل ‎Y )‏ ( مثيل) بروبانتول ) ‎1,1,1-trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)cyclopropyl]- ( Y‏ ‎¢2-(1H-indol-2-ylmethyl)propan-2-ol‏ ‎Yo‏ ؛-فلورو-7-[4؛ ‎of‏ ؛-ثلاثي فلورو-؟-هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل - ؟-(4 -مثيل-111- إندوليل )¥( مثيل) بيوتيل] فنول ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4-‏ ‎¢methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl}phenol‏ ‎YYVY‏
؟-فلورو-7-[ 4 ‎DBE‏ فلورو-#-(7-فظلورو-111-إندوليل (7) ‎(Oia‏ ‏هيدروكسي-٠؛ ‎JS)‏ مثيل بيوتيل] فول ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-‏ ‎¢indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol‏ ‎٠ ١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(>-فلورو-171-بنزوإيميدازوليل (7) مثيل)-؛-(*©-فلورو-7- © مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-2-(6-fluoro- 1H-benzoimidazol-2- (Y)‏ ‎¢ylmethyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎1)-Y‏ 7-ثنائي فلورو-111-بنزوإيميدازوليل ‎٠ OV =(Uie (Y)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؟-(ه- فلورو-7-مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول ‎2-(6,7-difluoro-1H-benzoimidazol-2- (Y)‏ ‎¢ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‏© 0 4<ل(”ء ‎JET‏ هيدروبنزوفورانيل (7))-٠؛‏ ١؛‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -مثيل-؟-كينولينيل )8( مثيل بنتانول ) ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin- (Y‏ ‎¢4-ylmethylpentan-2-ol‏ ‏؛-(©-برومو-؟؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورائيل (7))-٠؛ ‎٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو -؛ -مثيل-؟- كينولينيل (؛) مثيل بنتانول )¥( ‎4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-‏ ‎¢4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol Vo‏ ؛-(*-إثيل-"-مثوكسي فنيل)-٠؛ ‎١٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؟-مثيل-"-كينولينيل )£( مثيل بنقتائول )¥( ‎4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-‏ ‎¢ylmethylpentan-2-ol‏ ‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-[١-(؛‏ -فلوروفنيل) بروبيل حلقي]-7-(111-إندوليل )¥( مثيل) ‎rv.‏ بروبسائول ‎1,1,1-trifluoro-3-[ 1-(4-fluorophenyl)cyclopropyl]-2-(1 H-indol-2- (Y)‏ ‎¢ylmethyl)propan-2-ol‏ ‏-إثيل-+-(؟؛ 4؛ ؛-ثلاثي فلورو-”7-هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل--كينولينيل )£( ‎Jie‏ بيوتيل) فول ‎2-Ethyl-6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4-‏ ‎¢ylmethylbutyl)phenol‏ ‎Ov‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-(7-فلورو-؛-مثيل-131- إندوليل (7) مثيل)-؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-‏ ‎¢(6-fluoro-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏
ب "-(4؛ ‎SET‏ مثيل-111-إندوليل (7) ‎٠ (Je‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -(*©-فلورو-؟- مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول ‎2-(4,6-dimethyl-TH-indol-2-ylmethyl)-1,1,1- )١(‏ ‎¢trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‏؛-(*-إثيل-7-مثوكسي ‎(i‏ 1 )6 ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(137-إندوليل )1( مثيل)-؟-مثيل ‎٠‏ بنتائول ‎4-(3-Ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-2-(IH-indol-2-ylmethyl)-4- (Y)‏ ‎¢methylpentan-2-ol‏ ‏"-إثيل-7-[4؛ 4؛ ؛-ثلاثي فلورو- '"-هيدروكسي-7-(111-إندوليل ‎-١ (Je )١(‏ ثنائي ‎Jie‏ بيوتيل] فنول ‎2-Ethyl-6-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-‏ ‎¢1,1-dimethylbutyl]phenol‏ ‎٠١‏ لاحت ‎)١( ليلوزاديميإوزنب-11١-ورولف SY‏ مثيل)-؛ ‎DEE of‏ فلورو-؟- هيدروكسي-٠ء؛ ‎ALB)‏ مثيل بيوتيل]-؛ -فلوروففول -6,7-0:200:0-111)-3]-2 ‎benzoimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-‏ ‎¢fluorophenol‏ ‏"-(-كلورو-5-ثلاثي فلورومثيل-111-بنزوإيميدازوليل ‎(Y)‏ مثيل)-اء ‎DEY ١٠‏ ‎٠‏ فلورو-؛-(*-فظلورو-؟-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎2-(7-Chloro-5-‏ ‎trifluoromethyl-IH-benzoimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-‏ ‎¢methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‏تزف ١-ثنائي ‎Jie‏ -١11-بنزو‏ إيميدازوليل ‎(Y)‏ مثيل)- ‎—0)—t— 4,5 18 oY) ١‏ فلورو-7-مثوكسي فنيل)- 4 -مثيل بنتانول )¥( ‎2-(5,7-dimethyl-1H-benzoimidazol-2-‏ ‏ىن ‎¢ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎(Y) ليلودنإ-11١-ورولف-7(-7-ورولف يثالث-١ ٠١‏ مثيل)-؛-(*©-فلورو-7-مثيل فنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5- )١(‏ ‎¢fluoro-2-methylphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎٠ ١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(7-فلورو-١11-إندوليل‏ (؟) مثيل)-؛ -( -فلوروفنيل)- ؛ -مثيل ‎Yo‏ بنشتانول ) ‎1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-fluoropheny!)-4- (Y‏ ‎¢methylpentan-2-o0l‏
A
‏مثيل)-؛ -(*-فلوروفنيل)- 4 -مثيل‎ )7( ليلودنإ-11١-ورولف-7(-7-ورولف‎ يثالث-١‎ ء١‎ ١ 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro- 1 H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-fluorophenyl)-4- )١( ‏بنتائول‎ ‎¢methylpentan-2-ol ‏-ثلاثشي فلورو-؟-‎ 4 of ‏7-ثنائي مثيل-١11-بنزوإيميدازوليل (7) مثيل)-4؛‎ 0)-Y]-Y 2-[3-(5,7-dimethyl- 1H- ‏مثيل بيوتيل]-؛ -فلوروفخول‎ يئاشث-١‎ ؛١٠-يسكورديه‎ ٠ benzoimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4- ¢fluorophenol (Y) ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ on mF) £5505 يثالث-١‎ 0) ١١ ¢1,1,1-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏-مثيل بنتانول‎ =U ‏مثيل)-؛-(7-مثوكسي‎ (Y) ‏اء ١-ثلاثي فلورو-7-(111-إندوليل‎ 1. 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ( Y ) tol -٠ [ ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(131-بيرولو‎ يثالث-١‎ 0) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (¥ ) ‏ج] بيريدينيل ) ْ( مثيل) بنتانول‎ ¢methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol \o ‏-مثيل-111-إندوليل‎ £) = Y= Jie —( Ji ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثيل‎ يثالث-١‎ ٠٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4- (¥) ‏ميل) بنتائول‎ )7( ¢methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol (Y) Jad sa 3-H) ‏فلورو-؛-(؛ -فلوروفنيل)- ؛ -مثيل-7-(4 -مثيل-‎ ob) ٠ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2- (Y) ‏مثيل) بنتانول‎ | »- ¢ylmethyl)pentan-2-ol (Y) ‏-مثيل-7-(؛ -مثيل-111-إندوليل‎ (ili T) == ph يثالث-١‎ ٠ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2- (Y) ‏بنتاتول‎ (Jie ¢ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورومثيل‎ ET) f= fia (£) ‏فلورو-؟-مثيل-؟-كينولينيل‎ يثالث-١‎ ٠ ٠» 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-yimethyl-4-(3- )١( ‏فتيل) بنقتاول‎ ¢trifluoromethylphenyl)pentan-2-ol
‏فلورو-؟-(*-فلورو-؟-مثيل فنيل)-4-مثيل-7-(*-ثلاثي فلورومثيل-‎ يثالث-١‎ 1) ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4- )7( ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) Jd sa 3-H) ~ ¢methyl-2-(5-trifluoromethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(© -فلوروفئيل)-؛ -مثيل-7-(©-ثلاثي فلورومثيل-111-إندوليل‎ يثالث-١‎ 0) ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-(5-trifluorom (¥) ‏(؟) مثيل) بنتانول‎ ° tethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(©-فلوروفنيل)-؛ -مثيل-7-(*-ثلاثي فلورومثيل-111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(5- (¥) ‏ميطل) بنقتاؤاول‎ (Y) ¢trifluoromethyl- 1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثيل فنتيل)-؛ -مثيل-7-(7-مثيل-111-‎ يثالث-١‎ ٠ ء١‎ ٠ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ (V) ‏بنزو إيميدازوليل‎ ¢methyl-2-(7-methyl- 1H-benzoimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏7-[؛-(©-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- ‏11-بنزو إيميدازول-* -كربونتريل‎ ¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-3H-benzoimidazole-5-carbonitrile Ve ‏مثيل)-؛-‎ (Y) ‏فلورو-؛-(؛ -فلورو-"-مثوكسي فنيل)-"-(1171-إندوليل‎ يثالث-١‎ 1 ١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2- (¥ ) Jel nn J ha ¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏مثيل)-؛ -مثيل-؛ -(”-ثلاثي فلورومثيل‎ (V) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠١ ٠ 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3- (Y) ‏بنقائول‎ (J— 8 »٠ ¢trifluoromethylphenyl)pentan-2-ol (£) ‏-مثيل- ؟-كينولينيل‎ E(u fa Vg slim) = 58 يثالث-١‎ ٠٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4- (Y ) ‏مثيل بنتاتول‎ ¢ylmethylpentan-2-ol (£) ‏؛-ثلاثي فلورو-"-هيدروكسي-٠» ١-ثنائي مثيل-7-كينولينيل‎ of ‏#-فلورو-7-(؛‎ ve 5-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4- ‏مثيل بيوتيل) فول‎ ¢ylmethylbutyl)phenol
DEO) fe SLE) ؛١-يسكورديه-7-ورولف ‏؛-فلورو-7-(4؛ 4؛ ؛ -ثلاثي‎ 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy- ‏مثيل) بيوتيل] فول‎ )١( ليلودنإ-11١-ليثمورولف‎ ¢1,1-dimethyl-3-(5-trifluoromethyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl Jphenol ‏فلورو - 4 -مثيل-7-كينولينئيل‎ OY) ؛٠-)لينف‎ pu gue Y my slim ga m0) 8 4~(5-bromo-4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl- (¥) ‏مثيل بنتانول‎ (£) ٠ ¢2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؛ -(*5-فلورو-7-‎ يثالث-١‎ OO (die (Y) ليلودنإ-11٠-ليثم-‎ E581) 2-(6-Chloro-4-methyl-1H-indol-2-ylmethy])-1,1,1- (¥) ‏مثوكسي فنيل)- 4 -مثيل بنتانول‎ ¢trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-" methylpentan-2-ol ‏7-[؛-(©-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-"-هيدروكسي-؟-مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- ليرتنوبرك-7١-لودنإ-111-ليثم- ‏؛‎ ‎¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl- 1 H-indole-6-carbonitrile ‏فلورو-؟-(*-فلورو-؟-‎ يثالث-١‎ ١٠ (die (1) ‏"-(7-فنيل-؟-مثيل إيميدازوليل‎ 2-(2-Phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1- )7( ‏مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول‎ ¢trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol Vo ‏هيدروبنزوفورانيل ())-؛-مثيل-؟-‎ [ET ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7؛‎ يثالث-١‎ ٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- )١( ‏بنتانول‎ Jie (£) ‏كينولينيل‎ ‏1ه2-0-مقاصم1ببطا 711 -2-01100110-4- الإط4-1061؟؛‎ ‏مثيل)-؛ ٠؛ ١-ثلاثي فلورو-؟-(5-فلورو-1-مثوكسي‎ )١( ‏"-(7-فنيل إيميدازوليل‎ 2-(2-Phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro- (¥) ‏فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ - ¢2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol -111(-7-))7( ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SLY ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7؛‎ يثالث-١‎ oo) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3- )١( ‏بنتائول‎ J fet ‏إندوليل )¥( مثيل)-‎ ¢dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol =Y=((V) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏فلورو-؛ -مثيل-4 -(*-مثيل-7؛‎ يثالث-١‎ ٠١٠ ve 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-(5-methyl-2,3- (¥) ‏(؟؛) ميل بنتائول‎ Jedd iS ¢dihydrobenzofuran-7-yl)-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
ال ‎٠ ١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(11-إندوليل ‎)١(‏ مثيل)-؛ -مثيل- ؛ -فنيل بنتانول )¥( -1,1,1 ‎¢trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol‏ ‎ke يثالث-١ ٠ ١‏ -7-(117-إندوليل (7) مثيل)- ؛ -مثيل- 4 -(*-مقثيسل-؛ ‎(=F‏ ‏هيدروبنزوفورانيل ‎((V)‏ بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-m ethyl-‏ ‎¢4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)p entan-2-ol °‏ ‎٠ ١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي ‎“HY =O £5 lV) (J‏ إندوليل )¥( مثيل)- ؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-‏ . ‎¢(7-fluoro-4-methyl-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎١٠ 0)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(137-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؟-مثيل-؟-ميتا-توليل بنتائول ‎(Y)‏ ‎¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol ٠‏ ‎٠٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛ -مثيل- ؛ -نفثالينيل ‎(Y)‏ بنتانول ‎(Y)‏ ‎¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-naphthalen-2-ylpentan-2-ol‏ ‎١٠ ١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛ -مثيل-؛ -أورثو-توليل بنتائول )1( ‎¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol‏ ‎ve‏ )0 0 ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛-مثيل-؟-بارا-توليل بنتائول )1( ‎¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4 p-tolylpentan-2-ol‏ 4-(؛ ‎SEY‏ هيدروبنزوفورانيل )0( ‎١‏ ١-ثلاشي‏ فلورو - ؛ -مثيل- ؟- كينولينيل )£( مثيل بنتائول ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- )١(‏ ‎¢quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol‏ ‏© 0 4-(لا-برومو-”ء ‎SEY‏ هيدروبنزوفورائيل ‎١ ٠-))*(‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -مثيل-؟"- كينولينيل (4) مثيل بنتانول ‎4-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluoro- (Y)‏ ‎¢4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-o0l‏ ‏4-(؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورانيل (*©))-٠؛ ‎١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل ‎(Y)‏ ‏مثيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-y1)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol- )١(‏ ‎¢2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol Yo‏
VY
‏نفثالينيل (7))-؛-مثيل-7-كينولينيل )§( مثيل‎ يسكوثم-١(-؛-ورولف‎ يثالث-١‎ ١ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(1-methoxynaphthalen-2-yl)-4-methyl-2-quinolin-4- ( Y ) ‏بنتانول‎ ‎tylmethylpentan-2-ol ‏مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل‎ يئاث-١‎ Y= uS gaat gals ‏؛-ثلاثي‎ of ‏"-(4؛‎ ‎2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4- (V) ‏بيوتيل) نفثالينول‎ ٠ ¢ylmethylbutyl)naphthalen-1-ol (Y) ‏فلورو-؛-مثيل- -نفثالينيل (؟)-7-كينولينيل )8( مثيل بنتائول‎ يشالث-١‎ ١٠ ١ ¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-naphthalen-2-yl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؟-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-"-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ٠٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏7-جبا] بيريدينيل‎ 10 ٠ ¢methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3 ,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏"-[؛-(©-فلورو-"-مثوكسي_فنيل)-7-هيدروكسي- -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ليرتنوبرك-#*-لودتنإ-11١‎ strifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile ‏1-7[؛-(*-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-7-هيدروكسي-؟؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ ١١ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ليرتنوبرك-١-لودنإ-111‎ ¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-7-carbonitrile ‏-مثيل‎ —((Y) ‏فلورو-؟-( 111-إندوليل 7( مثيل)- 4 -( ١-مثوكسي تفثالينيل‎ يثالث-١‎ ٠٠١١ 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(1-methoxynaphthalen-2-yl)-4- ( Y ) ‏بنتانول‎ ‎¢methylpentan-2-ol Y. ‏مثيل‎ يئانث-١‎ ١٠-)ليثم‎ (Y) ‏؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-7-(111-إندوليل‎ of o£]-Y 2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1- )١( ‏بيوتيل] نفثللينول‎ ¢dimethylbutyl]naphthalen-1-ol (Y) ‏فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل-؟-بارا-توليل بنتانول‎ يشالث-١‎ ١٠ ١١ ¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol Yo (Y) ‏فلورو-؛ -مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ يثالث-١‎ ١٠ V=(A) ‏؟-كرومائيل‎ ‎¢4-chroman-8-yl-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
)١( ‏فلورو- 4 -مثيل- 4 -فنيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتاتول‎ يشالث-١‎ ٠١ ¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏مثيل-7-(111-بيرولو‎ يئانث-١‎ = unto al ‏؛-ثلاثي‎ of ‏؛-فلورو-7-[4؛‎ ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏"-ج] بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎ oY] ¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl Jphenol ° ‏فلورو-؛ -مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل‎ يثالث-١‎ ١ (A) ‏4-(7-بروموكرومانيل‎ ‎4-(6-bromochroman-8-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- ( Y ) ‏بنشانول‎ ‎¢tylmethylpentan-2-ol ‏مثيل-7-(111-بيرولو‎ AE) ؛٠-يسكورديه-7-ورولف ‏؛-ثلاثي‎ of ‏؛-فلورو-7-[4؛‎ ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏7-ج] بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎ «¥] ١ ¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl phenol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ١٠ ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- (¥) ‏بيريدينيل )¥( ميهل) بنتائول‎ ]ب-١‎ oY] ¢‘methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol soo HY) VJs يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه-7-ورولف ‏؛-ثلاثي‎ of ‏؛4-فلورو-7-[4؛‎ ١ 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏مثيل) بيوتيل] فول‎ (V) ‏بيريدينيل‎ [mY ‏[؛‎ ‎¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol ‏فلورو-؛-(ه-فلورو-7-مثوكسي فنتيل)-؛-مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ 0) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- (¥) ‏بنتائول‎ (J fie (¥) ‏بيريدينيل‎ [oY 7[ ¢methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol Y. ‏مثيل-7-(111-بيرولو‎ يئانث-١‎ = af jaa sl ‏؛-فلورو-7-[4؛ 4؛ ؛-ثلاثي‎ 4-fluoro-2-[4,4 4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎ [em ¢Y] ¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)butyl}phenol ‏بيريدينيل‎ [am oY] ‏فلورو-؟-("-فلوروفنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ 0 ١ 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3- )١( ‏بنتانول‎ (Jie )" ) Yo ¢c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol vi ‏بيريدينيل‎ [mY oY] ‏فلورو-؛-(؟ -فلوروفنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3- )١( ‏بنتانول‎ (Jie )7( ¢c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-مثيل-7-(117-بيرولو‎ يثالث-١‎ ١ =((V) ‏7-ثنائي هيدروبنزوفورائيل‎ oY) 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)-1,1,1- (Y) ‏[7؛ “*-ج] بيريدينيل (7) مثيل) بنتانول‎ © ¢trifluoro-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol (7) ‏مثيل بنتاتول‎ (£) Jails 36 Y= fiat 5 ps يشالث-١‎ ) ¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-(١-فلوروكينولينيل )£( مثيل)-‎ يثالث-١‎ 6) ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluoroquinolin- (¥) ‏-مثيل بنتانول‎ 4 ye ¢4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(؟ -فلوروفنيل)-7-(7-فلوروكينولينيل )£( مثيل)-؛-مثيل‎ يثالث-١‎ 6) 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-2-(7-fluoroquinolin-4- ylmethyl)-4- (¥ ) Jel my ¢methylpentan-2-ol
Jf ‏فلورو-؛-(4 -فلوروفنيل)-7-(*-فلوروكينولينيل (4) مثيل)-؛‎ يثالث-١‎ ٠١٠ vo 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-2-(5-fluoroquinolin-4-ylmethyl)-4- )١( ‏بنتائول‎ ‎¢methylpentan-2-ol ‏7-[؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏-إبندول-- ؟-كربونتريل‎ 11١ ¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile Y. ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل‎ SEF ‏7-[؛-(؛‎ ‎2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- ‏بنتيسل]-111-إندول- ؟-كربونتريل‎ ¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile ‏7-[؛-(©-فلورو-7-مثيل فنيل)-7-هيدروكسي-؛-مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏مثيل-111-إندول-7-كربونتريل‎ vo ¢trifluoromethylpentyl}-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile ‏لضف‎
Vo (Y) ‏فلورو-؛-(7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7"-كينولينيل )€( مثيل بنتائول‎ يثالث-١‎ ٠١١ ¢1,1,1-trifluoro-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏مثيل)-؛ -(7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠٠١ 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- (Y)
‎‘ol °‏ 7-[؛-(*©-فلورو-» ‎SEY‏ هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي - 4 -مثيل - ؟"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-١11-إندول-‏ "-كربونتريل ‎2-[4-(5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-‏
‎¢2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile ‏فلورو-؛ -مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل‎ يثالث-١‎ ٠ ؛٠-)لينف ‏؛-(©-برومو-؟"-مثوكسي‎ ‎4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- (¥) ‏بنتائول‎ ٠١ ¢ylmethylpentan-2-ol ‏مثيل)-؛-‎ )١( ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ JOEY) ؛٠-)لينف‎ eS fem Y— gag 0) 8 4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2- (Y ) ‏ميل بنتانول‎ ¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏مثيل--كينولينيل )£( مثيل بيوتيل)‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه-7-ورولف‎ (BE cf ‏7-(؟ء‎ ٠ ¢2-(4,4 4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol ‏فنول‎ ‎(Y) ‏بيريدينيل‎ [== oY] ‏فلورو-؛ -مثيل-؛ -فنيل-7-(111-بيرولو‎ يشثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2- ‏مثيل) بنثتانول ) ؟)‎ ¢ylmethyl)pentan-2-ol ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل- ؟ -ثلاثي‎ SEY Ye m0)-€]-Y ٠ 2-[4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- Js ja sa S—¥—J sil—HY -[ itn ‏فلورومثيل‎ ‎¢2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile ‎(8) ‏؛؟-برومو-7-(4؛ 4؛ ؛-ثلاثي فلورو-"-هيدروكسي-٠؛ ١-ثنائي مثيل-7-كينولينيل‎ 4-bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4- ‏بيوتيل) فخنول‎ Jie ¢tylmethylbutyl)phenol Yo vi ‏-(؛ -فلورو- "-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 41-7 2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏111-إندول- ؟-كربونتريل‎ strifluoromethylpentyl]- 1H-indole-3-carbonitrile ‏"-(7-هيدروكسي-؛ -مثيل- ؛ -فنيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل)-؛-مثيل-111-إندول-‎ 2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)-4-methyl- 1H- ‏7-كربونتريل‎ ° ¢tindole-6-carbonitrile -[1١-ليثم-‎ 4 ‏-(7-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ £]-Y 2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏-كربونتربل‎ T=de strifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile ‏7-[؛-(؛ -فلوروفنيل)-"-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛ -مثيل-111-‎ 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- J ‏-كربونتر‎ ١ ‏إندول-‎ ‎¢trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ SUV ‏7-[؛-(؛‎ ‎2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- ‏--111-إندول- -كربونتريسل‎ J fe 4 ‏بنتيل]-‎ ‎¢thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile Ve -٠ ‏فلورو-؛-(؛ -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(131-بيرولو [7؛‎ يثالث-١‎ 0) 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (Y ) ‏ج] بيريدينيل ) ْ( مثيل) بنتائنول‎ ¢methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏7-ج] بيريدينيل )7( مثيل)‎ oF] ‏فلورو-؛-مثيل-؛ -فنيل-"-(117-بيرولو‎ يثالث-١‎ 0) 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2- (¥) ‏بنقاىول‎ +. ¢ylmethyl)pentan-2-ol ‏بيريدينيل‎ ]ج-١‎ oF] ‏فلورو-؛-(4 -فلوروفنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ 0) 0) 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2- (¥) ‏مثيل] بنتانول‎ (Y) ¢c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ oF ؛٠-))7( ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏4-(7؛‎ vo 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1- ‏[؟ 7١-ج] بيريدينيل (7) مثيل) بنتانول (؟)‎ ¢trifluoro-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol
لال "-(7-هيدروكسي-؛ -مثيل- 4 -فنيل- "-ثلاثي فلورومثيل بنتيل)-111-إندول-*-كربونتريل ‎¢2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)- 1H-indole-5-carbonitrile‏ ‎£]-Y‏ -(7-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-؟"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-١11-إندول-؟-‏ كربونتريل ‎2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl}- 1H-‏ ‎¢indole-3-carbonitrile °‏ ‎£]-Y‏ -(؛ -فلوروفنيل)- 7-هيدروكسي- ؛ ‎(SOY diem‏ فلورومثيل بنتيل)-١11-إندول-؟-‏ كربونتريل ‎2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-‏ ‎¢tindole-3-carbonitrile‏ ‎٠ ١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(؛-فلورو-7-مثوكسي ‎V0) Y =a (J‏ 4-رباعي ‎٠‏ | هيدروكينولينيل )£( مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (Y)‏ ‎¢tmethyl-2-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏١-[؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-7-هيدروكسي-‏ ؛ -مثيل-٠-ثلاثي‏ فلورومثيل بنتيل]- 131 -إندول- ؟-كربونتريل ‎1-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ‎strifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile‏ ‎a \o‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-4-( ؛-فلورو-7-مثوكسي فئنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو [؛ ‎=Y‏ ‏—[ بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (Y)‏ ‎¢methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏7-(7-هيدروكسي-؛ -مثيل-؛ -فنيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل)-١11-إندول-؟-كربونتريل‏ ‎¢2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)-1H-indole-3-carbonitrile‏ ‏#-فلورو-7-[4؛ ‎of‏ ؛-ثلاثي فلورو -'"-هيدروكسي-٠»؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-7-(111-بيرولو ‎[nV oY]‏ بيريدينيل ) ‎Y‏ ( مثيل ( بيوتيل] فنول ‎5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-‏ ‎¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl phenol‏ 1-7[ -(؛-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- 131-إندول-#-كربونتريل ‎2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ‎¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile Yo‏
VA
‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ JET ‏7-[؛-(؛‎ ‎2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- ‏بنتيل]- 111-إندول-ه -كربونتريل‎ ¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile --لودنإ-11١-]ليتنب ‏-(7-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ 41-7 2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H- ‏كربونتريل‎ ° ¢indole-5-carbonitrile -8-لودنإ-11١-]ليتنب ‏-(؟ -فلوروفنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ 4[-7 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl IH- ‏كربونتريل‎ ‎¢indole-5-carbonitrile ‏7-[؛-(ه-فلورو-؟-مثيل فنيل)-7"-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-111-‎ 1. 2-[4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏بونتريل‎ S—0—Jga 3 ¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile -11١-ورولف-7(-7-ورولف‎ يثالث-١‎ ء١ ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-1؛‎ SUEY ‏؛-(؛‎ ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro- (¥) ‏إندوليل (7) مثيل)- ؛ -مثيل بنتانول‎ ¢2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol Vo ‏فلورو-"-(7-فلورو-111-إندوليل )1( مثيل)-؛-(© -فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ١٠ ١ 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro- 1H-indol-2-yimethyl)-4-(4- (Y) ‏فنيل)-؛ -مثيل بنتائنول‎ ¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol (Y) ‏مثيل)-؛-مثيل-؛-فنيل بنتانول‎ (1) ليلودنإ-111-ورولف-١(-7-ورولف‎ يثالث-١‎ 0) ١ ¢1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol Y. ‏مثيل إستر لحمض 7-[؟-(4 -فلورو-"-مثوكسي فنيل)-"-هيدروكسي-؛-مثيل-7-ثلاشي‎ 2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2- ‏فلورومثيل بنتيل]-١11-إندول-* -كربوكسيليك‎ ¢thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carboxylic acid methyl ester ‏هيدروبنزوفورائيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ SEY ؛(-؛[-١‎ 1-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- ‏بنتيل]-111-إتدول-- ؟-كربونتريل‎ |» ¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile va ‏*-ج]‎ oY] ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثيل فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ١٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-methyl- (¥) ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏بيريدينيل‎ ‎¢2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-مثيل-111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ٠٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- )١( ‏بنتانول‎ (Jia )١( ‏بيريدينيل‎ ]ج-٠‎ Y] ٠ ٍ methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrolo|2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan- ‏2-01؛‎ ‏فلورو-؛-(؟ -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(©-ثلاثي فلورومثيل-‎ يثالث-١‎ OY 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ (¥) ليلودنإ-1١‎ ¢methyl-2-(5-trifluoromethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol \ ‏فلورو-؛-مثيل-7-(*-ثلاشي‎ يثالث-١‎ ١٠١ A =((V) ‏هيدروبنزوفورائيل‎ EY ‏4-(؛‎ ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1- )١( ‏(؟) مثيل) بنتانول‎ ليلودنإ-11١--ليثمورولف‎ ¢trifluoro-4-methyl-2-(5-trifluoromethyl- 1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(3-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(*-ثلاثي فلورومثيل-111-‎ يثالث-١‎ 0) 1,1,1-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5- (¥) ‏إندوليل (7) مثيل) بنتانول‎ vo strifluoromethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏"-[7-هيدروكسي-؛-(7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-111-إندول-‎ 2-[2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- ليرتنوبرك-٠‎ ¢1H-indole-5-carbonitrile ‏مثيل)-؟-‎ (Y) ‏فلورو-7-(7-فلورو-111-إندوليل‎ BE of ‏#-فلورو-؟-[؛‎ - ». 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H- ‏مثيل بيوتيل] فنول‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎ tindol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyljphenol ‏فلورومثيل‎ OYJ fet ‏7-[؛-(*©-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-7-هيدروكسي-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy- ‏بنتيل]-؛ -مثيل--111-إندول -+-كربونتريل‎ ¢4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile Yo -11١-ليثم-73(-؟-ليثم‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه-7-ورولف ‏-ثلاثي‎ of ‏؛-فلورو-7-[4؛‎ ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3- ‏مثيل) بيوتيل] فول‎ )١( ‏بيريدينيل‎ [=F ‏بيرولو [7؛‎
ْم" ‎hydroxy-1,1-dimethyl-3-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-‏ ‎¢ylmethyl)butyl]phenol‏ ‏)0 )0 ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؛-مثيل-؟-ثيوفنيل (©) بنتائول ‎(Y)‏ ‎¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol‏ ‏0 0 ١-ثلاثي‏ فلورو-؟-مثيل-7"-كينولينيل )6( مثيل-؛-ثيوفنيل (©) بنتانول ‎LLL (Y)‏ ‎¢trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol‏ ‏٠-فلورو-7-[4؛‏ 4؛ ‎SDE‏ فلورو-7-هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-7-(111-بيرولو ]¥« “١7-ج]‏ بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول ‎5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-‏ ‎¢tdimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl }phenol‏ )6 )6 ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(٠-فلوروفئيل)-؛-مثيل-"-(111-بيرولو‏ [؛ 7-ج] بيريدينيل ‎(Jie )7(‏ بنتانول (7) ‎1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-‏ ‎¢c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏7-[؛-(؛-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- ؛ -مثيل-111-إندول--كربونتريل ‎2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-‏ ‎¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile Vo‏ ‎cfc)‏ ؛-ثلاثي 5 ‎id P= le يئانث-١ 0) = aS 3mm‏ (4) مثيل بيوتيل) فنول ‎¢3-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol‏ ‎١٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ ‎Y= Jam‏ )€ -ثلاثي فلورومثيل- ١11-إندوليل‏ (7) مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-‏ ‎¢methyl-2-(4-trifluoromethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol 7٠‏ ؛-(©-برومو-7-مثوكسي ‎١ No(s‏ ١-ثلاثي‏ ظلورو-؛-مثيل-7-(*-ثلافي فلورومثيل-١11-إندوليل‏ )¥( مثيل) بنتانول (7) ‎4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-‏ ‎¢trifluoro-4-methyl-2-(5-trifluoromethyl- 1 H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ 7-[4-(©-برومو- ‎nf fem Y‏ فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- ‎2-[4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ليرتنوبرك-*-لودنإ-11١ Yo‏ ‎¢trifluoromethylpentyl}- 1H-indole-5-carbonitrile‏
A
‏مثيل إستر لحمض 7-[؛-(*©-برومو-؟-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-"-ثلاثي‎ 2-[4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2- ‏فلورومثيل بنتيل]-111-إتندول -*-كربوكسيليك‎ ¢thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carboxylic acid methyl ester
DY - ‏مثيل إستر لحمض 7-[4-(©-فلورو- "-مثوكسي فنيل)- 7 -هيدروكسي - 4 -مثيل‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2- ‏فلورومثيل بنتيسل]-111-إندول-*# -كربوكسيليك‎ ° thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-5-carboxylic acid methyl ester ‏فلورو-؟-مثيل-"-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ يثالث-١‎ ١٠ ؛٠-)لينف ‏مثيل‎ JE ‏؟-(7؛‎ ‎4-(2,6-dimethylphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2- )7( tol ‏؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-٠؛ ١-ثنائي مثيل‎ of ]-T ٠ 3-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1- ‏فول‎ [J feu tdimethylbutyl]phenol ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7ء 7-ثنائي هيدروبنزوفورانيل (7))-4-مثيل-؟-‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3- (¥) ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏[7؛ 7-ج] بيريدينيل‎ sly nm HY) dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2- Vo ‏و‎ tol oY = ‏مثيل إستر لحمض ١-[؟-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل‎ 1-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2- ‏فلورومثيل بنتيل]-111-إندول- ؟-كربوكسيليك‎ thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carboxylic acid methyl ester ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منها.‎ ٠ ‏المركبات التالية:‎ (1A) ‏ومن المركبات الأفضل بالصيغة‎ - ‏فلورو-؟-(*-فلورو-"-مثوكسي فنيل)-"-(111-إندوليل )7( مثيل)-؛‎ يثالث-١‎ 1 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2- (¥) ‏ميل بنتائول‎ ¢tylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏+-ثائي كلوروبيريدينيل )1( مثيل)-٠؛ )0 ١-ثلاثي فلورو-؛-(ه-فلورو-؟-‎ (-7 ve 2-(2,6-dichloropyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro- (¥) ‏مثوكسي فنيل)- 4 -مثيل بنتانول‎ ¢4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol
AY
Jia ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثيل فنيل)-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛‎ يثالث-١‎ 0) ١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1H-indo]-2-ylmethyl)-4- (¥) ‏بنتائنول‎ ‎¢methylpentan-2-ol ‎٠-يسكورديه-7-ورولف ‏>-ثنائي كلوروبيريدينيل )£( مثيل)-؛؛ 4؛ ؛-ثلاثي‎ 7(-©[-" 2-[3-(2,6-dichloropyridin-4-ylmethyl)-4,4,4- ‏مثيل بيوتيل]- 4 -فلوروفخول‎ AE) ° ¢trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorophenol -111(-7- ‏فلورو‎ يثالث-١‎ ١ ‏؛-(©-برومو-؟؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورائيل (7))-؛‎ 4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-y)-1,1,1- )١( ‏إندوليل )¥( مثيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ١٠ ؛٠-)ليثم‎ )7( ‏7-(137-بنزايميدازوليل‎ > 2-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro- )١( ‏فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol (¥) ‏مثيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ (Y) ‏فلورو-؛ -(7*-فلوروفنيل)-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠٠١١ ¢1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فنيل)-؛-مثيل-7"-(كينولينيل )£( مثيل)‎ gu iam Ym) == p58 يثالث-١‎ 0) ١١٠ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(quinolin-4- (Y) Jsl— =u ¢ylmethyl)pentan-2-ol ‏فظلورو-7-(111-‎ يثالث-١‎ ١٠ 1-))7( ‏هيدرو-5-سيانو بنزوفورائيل‎ JET ‏4-(؛‎ ‎4-(2,3-dihydro-5-cyanobenzofuran-7-y1)-1,1,1- (¥) ‏مثيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ )١( ‏إندوليل‎ ‎¢trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol Y. ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-كلوروبيريدينيل‎ يثالث-١‎ 6) ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2- (¥) ‏مفيل) بنتانول‎ (£) ¢chloropyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-؛ -مثيل- 7-(7-كلوروبيريدينيل‎ يثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2- (¥) ‏مثيل) بنتانول‎ )4( vo ¢chloropyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol
AY
‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-"-(7-كلوروكينولينيل‎ يثالث-١‎ ٠ ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ (£) ¢chloroquinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*©-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-كلوروكينولينيل‎ يثالث-١‎ 0) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2- (¥) ‏مغيل) بنتانول‎ )4( © tchloroquinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol
Jy ‏فلورو-7-(111-إندوليل )1( مثيل)-؛-(©-مثوكسي فنيل)- -مثيل‎ يثالث-١‎ 0) ١ 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ( Y ) fol ‏مثيل‎ يئانث-١‎ ؛٠-)ليثم‎ (Y) ليلودنإ-11١ ‏؛-ثلاثي فلورو -7-هيدروكسي--؟-(‎ of ‏4-[4؛‎ ١ 4-[4,4 4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1- Jeu wd ‏بيوتي__ل]‎ ‎¢dimethylbutyl]phenol ‎eS ia lO) (Je )7( ‏فلورو-7-(*-فلورو-117-إندوليل‎ يثالث-١‎ 6) ١ 1,1,1-trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5- (¥) ‏بنتائنول‎ J fiat ‏فنيل)-‎ ‎¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol Vo ‏مثيل)-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ )7( ليلودنإ-11١-ورولف-7(-7-ورولف‎ يثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5- (¥) ‏فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl pentan-2-ol ‏فلورو-7-(111-إندوليل (؟)‎ يثالث-١‎ ١ ‏4-(7؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورانيل (7))-؛‎ 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol- (Y ) ‏مثيل)- ؛-مثيل بنتانول‎ Y. ¢2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-بروموبيريدينيل‎ يثالث-١‎ 6) ١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ (£) ¢bromopyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol -11١1-ليثم-7(-7-ليثم- ‏فلورو- ؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛‎ يثالث-١‎ ٠٠ Yo 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (¥) ‏بنزوإيميدازوليل )¥( مثيل) بنتانول‎ ¢methyl-2-(7-methyl- 1 H-benzoimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol
At ‏مثيل-7-(4 -مثيل-131-‎ يئانث-١‎ 0) = ag jae ‏-ثلاثي فلورو‎ 4 of ‏؛؟-فلورو-7-[4؛‎ ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4- ‏إندوليل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎ ¢methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol ‏مثيل)-؟-‎ (Y) ‏4-ثلاثي فلورو-7-(7-فلورو-111-إتندوليل‎ cf ‏؛-فلورو-7-[4؛‎ ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H- ‏مثيل بيوتيل] فنول‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎ © ¢indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol ‏مثيل)-؛ -(*-فلورو-؟-‎ (Y) ليلوزاديميإوزنب-11١-ورولف-7+(-7-ورولف‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 1,1,1-trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2- (Y) ‏مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ tylmethyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol —0)=f= gol يثالث-١‎ VN —(dia (Y) ليلوزاديميإوزنب-11١-ورولف‎ يئانث-١7 ‏7-(2؛‎ ٠١ 2-(6.,7-difluoro-1H-benzoimidazol-2- (¥) ‏فلورو- 7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢tylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol )4( ‏فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل‎ يثالث-١‎ ١٠ V=((Y) ‏هيدروبنزوفورائيل‎ ABT oT) 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin- (Y ) ‏مثيل بنتانول‎ ¢4-ylmethylpentan-2-ol Vo ‏فلورو-؛ -مثيل-؟-‎ يثالث-١‎ ١ ؛٠-))7( ‏هيدروبنزوفورائيل‎ SEY ‏؛-(0-برومو-7؛‎ ‎4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro- (Y) ‏كينولينيل (؛) مثيل بنتانول‎ ¢4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل )8( مثيل‎ يثالث-١‎ 0) 0) (Uh ‏؛-(*-إثيل-7-مثوكسي‎ ‎4-(3-ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- (Y ) ‏بنشانول‎ 7 ¢ylmethylpentan-2-ol (£) Jd ST fie يئانث-١‎ ٠-يسكورديه-7-ورولف‎ (DBE of ‏7-إثيل-+-(؛‎ ‎2-ethyl-6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4- ‏بيوتيل) فنول‎ Jie ¢ylmethylbutyl)phenol -١ ‏7-إثيل-7-[4؛ 4؛ ؛ -ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-؟-( ١17-إندوليل (7) مثيل)-1ء؛‎ Yo 2-ethyl-6-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)- ‏ثنائي مثيل بيوتيل] فنول‎ ¢1,1-dimethylbutyl]phenol
YY vy
Ao ‏فلورو-4-(ه-‎ يشالث-١‎ ١٠ ء٠-)ليثم‎ )7( ‏7-ثنائي مثيل-111-بنزوإيميدازوليل‎ 0) 2-(5,7-dimethyl-1H-benzoimidazol-2- )١( ‏فلورو- 7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ‏-ثلاشي فلورو-؟-‎ 4 of ‏مثيل)-4؛‎ )7( ليلوزاديميإوزنب-11١-ليثم‎ SUEY ‏“-[-(ه؛‎ ‎2-[3-(5,7-dimethyl- 1H- ‏مثيل بيوتيل]- ؛ -فلوروفقفول‎ SV ١1 ‏هيدروكسي-‎ ٠ benzoimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4- ¢fluorophenol (Y) its ‏فنيل)-؛-مثيل-"-كينولينيل )£( مثيل‎ gu fF) pols يثالث-١‎ 0) ١ ¢1,1,1-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛-(7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ يثالث-١‎ 0 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- )7( tol -* OY] ‏فلورو-؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ١٠ ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (Y) ‏بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول‎ [= ¢methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ye 5H = ia ‏فنيل)-؛ -مثيل-"-(؛‎ Jam Y= plo) 5 p58 يثالث-١‎ ء٠‎ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4- (Y) ‏ميل) بنتانول‎ (Y) ¢methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(؛ -فلوروفنيل)-؛ -مثيل-7-(؟-مثيل-117-إندوليل (7) مثيل)‎ يثالث-١‎ 0) ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2- ( ) ‏بنشانول‎ 7٠ tylmethyl)pentan-2-ol ‏مثيل)‎ (Y) ‏فلورو-؛-(*-فلوروفئيل)-؛ -مثيل-7-(؟-مثيل-111-إندوليل‎ يثالث-١‎ 6) ١ 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-2- (¥) ‏بنتائول‎ ‎¢tylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؟-مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل-؛-(*-ثلاثي فلورومثيل فنيل)‎ يثالث-١‎ 0) ء١‎ ve 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethyl-4-3- (¥) Jsb—— = ¢trifluoromethylphenyl)pentan-2-ol
AY
‏فلورو-؛-(*©-فلورو-7-مثيل فنيل)-؛-مثيل-7-(7-مثيل-111-‎ يثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4- (¥) ‏بنزوإيميدازوليل (7) مثيل) بنتانول‎ ¢methyl-2-(7-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-4-(4 -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛-‎ يثالث-١‎ ٠٠ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2- ‏م مثيل بنتقائىول (؟)‎ ¢‘ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏مثيل)-؛-مثيل-؛-(”-ثلاقي‎ (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ 0) 0) 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3- (Y) ‏فلورومثيل فنيل) بنتانول‎ ¢trifluoromethylphenyl)pentan-2-ol (£) ‏فلورو-؛-(؟-فلورو-؟-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-كينولينيل‎ يثالث-١‎ 0) 0). 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4- (¥) ‏مثيل بنتانول‎ ¢ylmethylpentan-2-ol (£) ‏؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-٠؛ ١-ثنائي مثيل-7-كينولينيل‎ of ؛4(-7-ورولف-٠‎ 5-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dmethyl-3-quinolin-4- ‏مثيل بيوتيل) فنول‎ ¢tylmethylbutyl)phenol Vo
Oil SY =m ‏فلورو-؛‎ يثالث-١‎ ٠ ء٠-)لينف‎ (gu Jia Y li Ea m0) 4-(5-bromo-4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4- (¥) ‏ميل بنتائول‎ (£) ¢methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏7-[؟-(©-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-7-هيدروكسي-؟ -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- J— jis: S—(1) ‏؛-مثيل-111-إندول‎ Y. ¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile ‏فلورو-؛-(*-فلورو-؟-‎ يثالث-١‎ ١٠ ؛٠-)ليثم‎ )١( ‏"-(7-فنيل-؛-مثيل إيميدازوليل‎ 2-(2-phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1- (¥) ‏مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-4-مثيل-؟-‎ SET ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7؛‎ يثالث-١‎ ve 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-7- (¥) ‏بنتانول‎ Jia (£) ‏كينولينيل‎ ‎tyl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
AY
‏فلورو-؛-(©-فلورو-7"-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ١ ؛٠-)ليثم‎ (V) ‏"-(7-فنيل إيميدازوليل‎ 2-(2-phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5- (Y) ‏فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول‎ ¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol -111(-7-))7( ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SLT ‏فلورو-؛-(*©-فلورو-؛‎ يثالث-١‎ 6) ١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3- (¥) ‏بنتسانول‎ J fa ‏مثهبسل)-؛‎ )١( ‏إتدوليل‎ ٠ ¢dihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-؟-‎ SLY ‏فلورو-؛ -مثيل-4 -(*©-مثيل-7؛‎ يثالث-١‎ 6) ١ 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-(5-methyl-2,3- (¥) ‏كينولينيل (؟؛) ميل بنتسائول‎ ¢dihydrobenzofuran-7-yl)-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol 1,1,1- )١( ‏فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛ -مثيل- 4 -فنيل بنتائنول‎ يثالث-١‎ 0) ١ ٠١ strifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol ‏مثيل)- ؛ -مثيل-4 -(*-مثيل-؛ ؟-ثتائي‎ (Y) ليلودنإ-111١ ‏فلورو-؟-(‎ يثالث-١‎ ٠ 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl- )7( ‏بنتانول‎ ((V) ‏هيدروبنزوفور انيل‎ ¢4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol (Y) Ui ‏فلورو-"-(117-إندوليل (؟) مثيل)-؛-مثيل-؛-ميتا-توليل‎ يثالث-١‎ ٠١٠١ ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل )¥( مثيل)- ؛ -مثيل- ؛ -نفتثالينيل (7) بنتانول‎ يثالث-١‎ ١٠٠١ ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-naphthalen-2-ylpentan-2-ol (¥) ‏فلورو-7-(117-إندوليل (7) مثيل)-؛ -مثيل-؛ -أورثو-توليل بنتانول‎ يثالث-١‎ o) ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol Y. (7) ‏فلورو-7-(117-إندوليل (7) مثيل)-؛ -مثيل-؛ -بارا-توليل بنتائول‎ يثالث-١‎ ٠١١ ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-p-tolylpentan-2-ol )4( ‏فلورو-؛ -مثيل-7-كينولينيل‎ يثالث-١‎ ٠ A —((0) ‏هيدروبنزوفورائيل‎ SEY ‏4-(؛‎ ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- )١( ‏ميل بنتائول‎ ¢quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol Yo
AA
4-(/7-برومو-؟؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورانيل )0( ‎١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -مثيل-؟- كينولينيل (4) مثيل بنتائول )¥( ‎4-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-‏ ¢trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol 4-(؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورانيل )0((= ‎٠ a‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(171-إندوليل ‎(Y)‏ 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol- )١( ‏مثيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ | ٠ ¢2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol )0 )0 ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(١-مثوكسي‏ نفثالينيل (7))-؛ ‎Jil SY diem‏ )8( مثيل 1,1,1-trifluoro-4-(1-methoxynaphthalen-2-yl)-4-methyl-2-quinolin-4- (¥ ) ‏بنتانول‎ 7 ¢ylmethylpentan-2-ol ‏مثيل-7-كينولينيل )8( مثيل‎ يئانث-١‎ Vm Sg jaa T 5 08 ‏"-(4؛ 4؛ ؛-ثلاثي‎ ٠١ 2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4- )١( ‏بيوتيل) نفثالينتول‎ tylmethylbutyl)naphthalen-1-ol )0 ١-ثلاشي‏ فلورو-؛-مثيل-؟-نفثالينيل (")-7-كينولينيل )£( مثيل بنتائول ‎(Y)‏ ¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-naphthalen-2-yl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يشالث-١‎ Oe ]¥« 7-جا] بيريدينيل )¥( ‎(Jia‏ بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-‏ ¢methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3 ,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol "-[؛-(*-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-"-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ليرتنوبرك-*-لودنإ-11١‎ ¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile Y. ‎٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو- "- ١11-إندوليل‏ ( مثيل)- 4-( ١-مثوكسي‏ تفتالينيل ) "))- ؛-مثيل ‎1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(1-methoxynaphthalen-2-yl)-4- (Y) ‏بنتانول‎ ‎¢methylpentan-2-ol ‎(Y) ‏فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل-؛-بارا-توليل بنتانول‎ يشالث-١‎ ٠١١ ¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol Yo ‏؟-كرومائيل ‎١٠ 01=(A)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -مثيل-1-كينولينيل )£( مثيل بنتأانول ‎(Y)‏ ‎¢4-chroman-8-yl-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
فم ‎١٠١‏ ١-ثلاشي‏ فلورو ‎dsl pa Y= im td fam f=‏ (4) مثيل بنتانول () ‎¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol‏ ‏؛؟-(+7-بروموكرومانيل ‎N= ((A)‏ ١ء‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -مثيل-؟-كينولينيل )£( مثيل بنقتساول )¥( ‎4-(6-bromochroman-8-y1)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-‏ ‎¢ylmethylpentan-2-ol °‏ ‎٠٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*©-فلورو-"-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(111-بيرولو [؟» ‎[mY‏ بيريدينيل ‎)١(‏ ميل) بنتسائول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- )١(‏ ‎¢smethoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو ‎[=F oY] ٠١‏ بيريدينيل ‎)١(‏ مفل) بنتسائول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-‏ ‎¢methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎١٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -(3-فلوروفنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو ‎[am oY]‏ بيريدينيل ‎(Y)‏ مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolof2,3-‏ ‎¢c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎(D2) ٠١٠١٠‏ فلورو-؛ -مثيل- 4 -فنيل-؟"-كينولينيل )8( مثيل بنتانول ‎(Y)‏ ‎¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol‏ ‏1 ١-ثلاثي ‎(gui gam ¥ mg slim) mim‏ فنيل)- ‎DS pp HV) mY‏ )1( مثيل)- ؛-مثيل بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluoroquinolin-‏ ‎¢4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‏»> ١ء‏ )0 ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(4 -فلوروفنيل)-7-(7-فلوروكينولينيل (؛) مثيل)-؛-مثيل بنتانول ) ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-2-(7-fluoroquinolin-4-ylmethyl)-4- ( Y‏ ‎¢methylpentan-2-ol‏ ‎٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(4 -فلوروفنيل)-7-(©-فلوروكينولينيل )£( مثيل)-؛-مثيل بنتثتانول ) ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-2-(5-fluoroquinolin-4-ylmethyl)-4- ( Y‏ ‎¢methylpentan-2-ol Yo‏
7-[؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)- 7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- ١11-إندول-‏ ؟-كربونتريل ‎2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ‎¢trifluoromethylipentyl]-1H-indole-3-carbonitrile‏ ‏7-[؛-(7؛ ‎JUEY‏ هيدروبنزوفورائيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل ° بنتيل]-١11-إندول-‏ ؟-كربونتريل ‎2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-‏ ‎¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile‏ ‏7-[؛ -(*©-فلورو-7-مثيل فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛- مثيل-١111-إندول-+-كربونتريل ‎2-[4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ‎¢trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile‏ ‎٠ 6)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7"-كينولينيل )£( مثيل بنتانول ‎(Y)‏ ‎¢1,1,1-trifluoro-4-(2-methox yphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol‏ ‎١‏ )0 ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؛ -(7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- (Y)‏ ‎tol‏ ‎١‏ 7-[؛-(*-فلورو-؟؛ ‎SEY‏ هيدروبنزوفورانيل (7١))-7-هيدروكسي-‏ 4 -مثيل - ‎eV‏ ‏فلورومثيل بنتيل]-111-إندول- ؟-كربونتريل ‎2-[4-(5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-‏ ‎¢2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-3-carbonitrile‏ ؟-(*©-برومو-7-مثوكسي فنيل)-٠ء‏ )0 ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل (4) مثيل بنقتائول ‎4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- )١(‏ ‎¢tylmethylpentan-2-ol Y.‏ ؛-(*©-برومو-7-مثوكسي فنيل)-٠؛ ‎٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؛- ‎J fia‏ بنتسائول )¥( ‎4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-‏ ‎¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‏"-(؛ء ‎Jia 5ST يئانث-١ ؛٠-يسكورديه-7-ورولف DBE cf‏ )£( مثيل بيوتيل) ‎Yo‏ فنول ‎¢2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol‏ a (7) ‏*-حجب] بيريدينيل‎ oY] ‏فلورو-؛-مثيل-؛ -فنيل-7-(111-بيرولو‎ يشالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-clpyridin-2- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ ¢tylmethyl)pentan-2-ol
SY - ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل‎ SEY ‏-(*©-برومو-7ء‎ 4-7 2-[4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- ‏فلورومثيل بنتيل]-١11-إندول- ؟"-كربونتريل‎ © ¢2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile (£) ‏؛؟-برومو-7-(4؛ 4؛ ؛ -ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-٠؛ ١-ثنائي مثيل-؟-كينولينيل‎ 4-bromo-2-(4,4 4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4- ‏مثيل بيوتيل) فخنول‎ ¢tylmethylbutyl)phenol ‏فلورو-4-(؛ -فلوروفنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو [7؛ 27[ بيريدينيل‎ يثالث-١‎ ٠١٠ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3- (Y) ‏مثيل] بنتانول‎ )7( ¢c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ DEY) ؛٠-))7( ‏هيدروبتزوفورانيل‎ Ji ‏4-(؛‎ ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1- (¥) ‏مثيل) بنتانول‎ )١( ‏بيريدينيل‎ [aT ‏[7؛‎ ‎¢trifluoro-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol Vo ‏7-[؛-(؛-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏؟-كربونتريل‎ -لودنإ-1ل١‎ ¢trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-3-carbonitrile = Jp HY Jem (i agg D0 Y= ‏"-(7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-؛ -فنيل‎ 2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)-4-methyl-1H- ‏كربونتريل‎ Y. ¢tindole-6-carbonitrile -11١-ليثم- ‏-(7-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- 4 -مثيل -7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-4‎ 41-7 2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- Je ‏إخدول-7-كربونت‎ ‎¢trifluoromethylpentyl]-4-methyl- 1H-indole-6-carbonitrile -11١-ليثم-‎ 4 ‏فلورومثيل بنتيل]-‎ SOY ‏7-[؛-(؟؛ -فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- 4 -مثيل‎ vo 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏يبلل‎ Si gs S—1—J ga 3 strifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile ay ‏7-[4-(؛ “-ثنائي هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل- 7-ثلاثي فلورومثيل‎ 2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- ‏بنتيل]- ؛ -مثيل-1171-إندول-7-كربونتريل‎ thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile “YF OY] ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ nS gi Y= sli) == gpg يثالث-١‎ ٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (Y) ‏ج] بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول‎ ٠ ¢methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏7-ج] بيريدينيل )7( مثيل)‎ oF] ‏فلورو-؛-مثيل-؛ -فنيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ١٠ 0) 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-cJpyridin-2- )١( ‏بنشاول‎ ‎¢tylmethyl)pentan-2-ol ‏هيدروبنزوفورائيل (7))-٠؛ ١؛ ١-ثلاثي فلورو-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ SEY (<4 0 0 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1- )7( ‏بيريدينيل (7) مثيل) بنتانول‎ ]ج-١‎ [ ¢trifluoro-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ليرتنوبرك-ه*-لودنإ-11١-)ليتنب ‏7-(7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-؛ -فنيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ ¢2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)-1H-indole-5-carbonitrile ‏7-[؛-(7-فلوروفنيل)- 7-هيدروكسي-؛ -مثيل-؟"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-١11-إندول- ؟-‎ vo 2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl}-1H- ‏كربونتريل‎ ‎¢indole-3-carbonitrile ‎-؟-لودنإ-11١-)ليتنب ‏7-[؛-(؛ -فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- ؟ -مثيل -؟-ثلاثي فلورومثيل‎ 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H- ‏كربونتريل‎ ‎¢indole-3-carbonitrile ‏"م‎ ‏4-رباعي‎ VT) Ym da ‏فلورو-؛-(© -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛‎ يثالث-١‎ 0) ١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (¥) ‏هيدروكينولينيل )£( مثيل) بنتانول‎ ¢‘methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ oS fam Yo 5 limo) ¢]-) 1-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏؟-كربونتريل‎ —sa3-H) Yo ¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile
AY
=X oF] ‏فلورو-؛-(؟-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ 0) 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (Y) ‏مثيل) بنتانول‎ )١( ‏ج] بيريدينيل‎ ¢methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏"-("-هيدروكسي-؛ -مثيل-؛ -فنيل -7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل)-111-إندول-3"-كربونتريل‎ ¢2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)-1H-indole-3-carbonitrile ° ‏مثيل-؟-(111-بيرولو‎ يئانث-١‎ = Sg uaF eli ‏؛-ثلاثي‎ of ‏©-فلورو-7-[4؛‎ ‎5-fluoro-2-{4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏7-ج] بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎ «Y] ¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl ‏مصعم[‎ ‏"-[؟-(؟-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-7-هيدروكسي-؟؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 2-[4-(4-fluoro-2-methox yphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ليرتنوبرك-*-لودنإ-11١‎ ٠١ ¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile ‏فلورومثيل‎ JOEY —Jhe ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي- ؛‎ SEY ‏7-[4-(؛‎ ‎2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- ‏بنتيل]-111-إندول-*-كربونتريل‎ ‎¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile ‎-*-لودنإ-11١-]ليتنب ‏7-[؛-(؟-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ - ١ 2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl ]-1H- ‏كربونتريل‎ ‎¢indole-5-carbonitrile ‎- #- لودنإ-11١-]ليتنب ‏-(؛ -فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7"-ثلاثي فلورومثيل‎ 4[-7 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl 1H- ‏كربونتريل‎ ‎| ¢tindole-5-carbonitrile Y. ‏“-[؛-(*-فلورو- 7-مثيل فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-111-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏إنضدول-*-كربونتريل‎ ‎strifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile ‏فلورو-7-(7-فلورو-171-‎ يثالث-١‎ OO —((V) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SUEY ‏4-(7؛‎ ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro- (Y) ‏إندوليل (7) مثيل)-؛-مثيل بنتانول‎ > ¢2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol at ‏مثيل-7-(111-بيرولو‎ (SEY Opa pao gl ‏؛ -ثلاثي‎ of ‏؛-فلورو-7-[4؛‎ ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏7-ج] بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎ «¥] ¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol (1) ‏مثيل)-؛ -مثيل-؛ -فنيل بنتانول‎ )7( ليلودنإ-111-ورولف-١(-7-ورولف‎ يثالث-١‎ ٠١١
‎¢1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol °‏ مثيل إستر لحمض 7-[؟-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ ‎DY =a‏ فلورومثيل بنتيل]-1١11-إندول-*‏ -كربوكسيليك ‎2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-‏
‎¢thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carboxylic acid methyl ester ‏هيدروبنزوفورائيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل- 7-ثلاثي فلورومثيل‎ SBT ؛(-4[-١‎ 1-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- ‏بنتيل]-111-إندول- ؟-كربونتريل‎ ٠ ¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile [a ¥] ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثيل فنيل)-؛-مثيل-7-(131-بيرولو‎ يثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-methyl- )7( ‏بيريدينيل (7) مثيل) بنتانول‎ ¢2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(©-فلورو-"-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(7-مثيل-131-بيرولو‎ يثالث-١‎ ه٠‎ ١١٠ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- (¥) ‏*-جا][ بي ريدينيل (7) مثيهيل) بنتانول‎ «¥] methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan- 2-01 ‏فلورو-؛-(3-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(*-ثلاشي فلورومثيل-111-‎ يثالث-١‎ 0 ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ )١( ‏إتدوليل‎ |» ¢trifluoromethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol - ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-111-إندول‎ oS Si TF) ‏7-[7-هيدروكسي-؛‎ ‎2-[2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- ليرتنوبرك-٠‎ ¢1H-indole-5-carbonitrile ‏؛-فلورو-7-[؛ 4 ؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-ا؛ ١-ثنائي مثيل-7-(111-بيرولو‎ ve 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏"-ج] بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎ .[ ¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl] phenol
©-فلورو-7-[4؛ 4؛ 4؛-ثلاشي فلورو-7-(70-فلورو-٠11-إتندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؟- هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل بيوتيل] فول ‎5-fluoro-2-[4,4 4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-‏ ‎tindol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol‏ ‏41-7 -(©-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-7-هيدروكسي - ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-4 -مثيل-111-إندول -7-كربونتريل ‎2-[4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-‏ ‎¢4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl- 1 H-indole-6-carbonitrile‏ ؛-فلورو-7-[؛ 4 ؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-7-(7-مثيل-11[- بيرولو ‎oY]‏ 2[ بيريدينيل ) ‎(Y‏ مثيل) بيوتيل] فتول ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-‏ ‎hydroxy-1,1-dimethyl-3-(3-methyl- 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-‏ ‎¢ylmethyl)butyl]phenol ١‏ ‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل ‎)١(‏ مثيل)-؛ -مثيل- 4 -ثيوفنيل )¥( بنتانول ‎(Y)‏ ‎¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol‏ ‎١٠ 0)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل )8( مثيل--ثيوفنيل (©) ‎dis‏ (؟) -1,1,1 ‎¢trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol‏ ‎١‏ #-فلورو-؟-4[1؛ 4؛ ؛-ثلاثي ‎Vm Sg ua ysl‏ ١-ثنائي‏ مثيل-7-(111-بيرولو ]¥« ١-ج]‏ بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول ‎5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-‏ ‎¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butylJphenol‏ ‏)6 ١-ثلاثي ‎(Ui gli ¥) = 5p‏ -مثيل-7-(111-بيرولو ‎oF]‏ 7-ج] بيريدينيل (7) مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2- (Y)‏ ‎¢c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol Y.‏ #*-(؛ ‎cf‏ ؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-*-كينولينيل )£( مثيل بيوتيل) فنول ‎¢3-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol‏ ‏مثيل إستر لحمض 7-[؟-(5-برومو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-111-إندول-*-كربوكسيليك ‎2-[4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-‏ ‎thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carboxylic acid methyl ester Yo‏ a1 ‏فنيل)-7-هيدروكسي - ؛ -مثيل-"-ثلافي‎ nS fa Y= 5 i 0) £]-Y ‏مثيل إستر لحمض‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2- ‏فلورومثيل بنتيل]-111-إندول-*-كربوكسيليك‎ thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1 H-indole-5-carboxylic acid methyl ester
Jy ‏فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل‎ يثالث-١‎ ١٠ ؛٠-)لينف ‏؟-(؛ +-ثنائي مثيل‎ 4-(2,6-dimethylphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2- ( Y ) ° tol ‏مثيل‎ يئانث-١‎ ؛٠-)ليثم‎ (Y) ‏؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-7-(111-إندوليل‎ of )[-+ 3-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1- ‏بيوتيسل] فقول‎ ¢dimethylbutyl]phenol -١-ليثم-‎ -))7( ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورانيل‎ يثالث-١‎ Oy, 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3- ‏“*-ج] بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول (؟)‎ oY] ‏(131-بيرولو‎ ‎dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c] pyridin-2-ylmethyl)pentan-2- tol ‏7-[7-هيدروكسي-؟-(7-مثوكسي_فنيل)-؛-مثيل-7"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛-مثيل-‎ 2-[2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2- ليرتنوبرك--لودنإ|-1١‎ Vo ¢trifluoromethylpentyl}-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile ‏7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ (J ‏7-[؛-(5-برومو-7-مثوكسي‎ ‎2-[4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- ليرتنوبرك-7-لودنإ-11١-ليثم-؛‎ ¢tmethyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile ‏7-[؛-(؟-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-"-هيدروكسي-؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ > 2-[4-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4- ‏بنتيل]-111-إندول-*-كربونتريل‎ ‎¢tmethyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-5-carbonitrile ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(*-نترو-111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠١١ 1,1, 1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ¢nitro-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol Yo ay أميد لحمض 7-[؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-١-هيدروكسي- ‎DY mda‏ فلورومثيل بنتيل]-111-إندول-*-كربوكسيليك ‎2-[4~(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-‏ thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carboxylic acid amide ثنائي مثيل أميد لحمض 7-[؟-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-؟- 2 ‎٠‏ ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-١11-إندول-*‏ -كربوكسيليك ‎[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-‏ hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carboxylic acid ¢dimethylamide (-[؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي- 4 -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- ١13-إتندوليل‏ (*)) مورفولينيل (4) ميثانون ‎{2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-‏ thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indol-5-yl }morpholin-4-ylmethanone ٠١
DY = Jam ‏مثيل إستر لحمض 7-[؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2- ‏فلورومثيل بنتيل]-111-إندول--كربوكسيليك‎ thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-6-carboxylic acid methyl ester ‏مثيل إستر لحمض 7-[؛-(*5-فلورو -7-هيدروكسي فنيل)-7-هيدروكسي - ؛ -مثيل-؟-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2- كيليسكوبرك-”-لودنإ-11١-]ليتنب ‏ثلاثي فلورومثيل‎ vo thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-6-carboxylic acid methyl ester ‏فلورومثهيل‎ OEY ‏حمض 7-[؛؟-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- كيليسكوبرك-+-لودنإ-11١1-]ليتنب‎ ‏و‎ ¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-6-carboxylic acid ‏حمض 7-[؛-(*-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل -؟"-ثلاثي فلورومثيل‎ tv. 2-[4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4- ‏بنتيل]- 111-إندول-7-كربوكسيليك‎ «methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-6-carboxylic acid ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة؛ أو ملح منها.‎ (IA) ‏ويزود الاختراع أيضاً طريقة لتحضير مركب بالصيغة‎ aA ‏"مج‎ OH
R
(a) ‏كد ل‎ ‏وتتضمن الطريقة:‎ del ‏تبتزرئع كما عرفوا‎ R’ R* R' ‏حيث‎ ‏ملائم في مذيب‎ reducing agent ‏مع عامل مختزل‎ (II) ‏بالصيغة‎ ester ‏إستر‎ Ale lia ( (١ (I) ‏بالصيغة‎ diol ‏ملام لتكوين ديول‎ 3 3
R\ HO CFs gi R\ HO_ CF, 5 oR ‏ميم الل لت‎ OH
R' 0 R o ¢ II 111 oxidative cleavage ‏في ظروف انقسام تأكسدي‎ (ITT) ‏بالصيغة‎ diol ‏(ب) مفاعلة الديول‎ (IV) ‏بالصيغة‎ ketone ‏ملائمة لتكوين كيتون‎
RY RY
HO_ CF, ‏انقسام تأكسدي‎ 2 CH Le 2
R™, R™, CF,
R R
9 ¢III Iv Ve ‏مع مادة مفاعلة فلزية عضوية‎ (f) ‏بالصيغة‎ ketone ‏(ج) مفاعلة الكيتون‎ «Cl ‏يفنل‎ X ‏و‎ MgX ‏أو‎ Li ‏يمثل‎ M ‏ملائمة 12521 حيث‎ organometallic reagent (1A) ‏في مذيب ملائم لتكوين المركب بالصيغة‎ <I ff Br 3 3 2 2 5
Re CF, — R= ‏كج‎ ‏أو‎ ¢ IV IA \o
1( مفاعلة ثلاثي فلوروأسيتاميد ‎trifluoroacetamide‏ بالصحصيغة ‎(X)‏ مع بروميد فينيل مغنيسيوم ‎vinyl magnesium bromide‏ يحمل .و 13 في مذيب ملائم لإنتاج ثلاثي فلورومثيلينون ‎trifluoromethylenone‏ بالصيغة ‎(XI)‏ ‏3 ‎MgBr‏ ربجا 2 هم تج ‎R‏ 0 ‎PS‏ ار ‎CF,‏ 2 لسع الخ قا ‎CH,‏ ‎X X1 °‏ ¢ )9( مفاعلة ثلاثي فلوروالمثيلينون ‎triflucromethylenone‏ بالصيغة ‎(XI)‏ مع مادة مفاعلة نحاسية عضوية ‎organocopper reagent‏ ملائمة ناتجة عن مادة مفاعلة فلزية عضوية 41 حيث ‎M‏ يمثل ‎Li‏ أو ‎MgX‏ وملح نحاس ‎¢(CuX) copper salt‏ حيث ‎X‏ يمثل ‎Br «Cl‏ أو 1؛ في مذيب ملائم لتكوين الكيتون ‎ketone‏ بالصيغة ‎(IV)‏ ‏30 2 3 ‎IL = ™ " SE‏ ‎R' CF‏ 27 ‎R CF, CuX 3 0:‏ ‎XI Iv‏ ¢ وإجراء الخطوة (ج) كما ذكر أعلاه. ويوجه الاختراع الحالي أيضاً نحو مركبات بالصيغة ‎(IB)‏ ‏3 ‎R OH (IB)‏
‎.R‏ ‏4 2 ‎R A R‏ ‎R o‏ لج حيث: ‎R!‏ يمثل مجموعة أريل ‎aryl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ تحمل أي منهما بشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات بديلة؛
: Ve حيث تمثل كل مجموعة بديلة في لج على حدة ألكيل ‎«C1-Cs alkyl C;-C5‏ ألكينيل
C3-Cs ‏يىكى؛ أكيل حلقي ع2‎ alkynyl Cp-Cs ‏وى ألكاينيل‎ alkenyl Cp-Cs ‏أريل غير متجانس‎ aryl ‏أريل‎ <heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ cycloalkyl ‏ع عن‎ ens Lill «C1-Cs alkoxy ‏ألكروكسيىي-ن‎ cheteroaryl cacyl ‏أسيل‎ caryloxy ‏أريلوكسي‎ «C,-Cs alkynyloxy C,-Cs ‏الكاينيلوكسي‎ «alkenyloxy ٠
C,-Cs ‏ونا-رنا؛ ألكانوبلوكسي وان‎ alkoxycarbonyl ‏م-© كريوثئيل‎ SSI ‏أمينو كربوتيل‎ caroyl ‏أرويل‎ «C;-Cs alkanoyl C;-Cs ‏ألكاتويل‎ «alkanoyloxy ©,- ‏و©-,0؛ ثنائي ألكيل‎ alkylaminocarbonyl ‏ألكيل ب©-, أمينو كربونيل‎ <aminocarbonyl ‎Cs‏ أمينتو كربوتيل ‎dialkylaminocarbonyl‏ م©-,©»؛ أمينو كربونيلوكسسي ‎Ci1-Cs ‏أمينو كربويلوكسي‎ 0-06 JS Tf «aminocarbonyloxy ٠١
C1-Cs ‏ثتائي ألكيل ©-,© أمينو كربونيلوكسي‎ calkylaminocarbonyloxy ‏ألكوكسسي‎ «C-Cs alkanoylamino ‏ألكانويل م©-, أمينى‎ «dialkylaminocarbonyloxy
Ci-Cs ‏كبريتونيل أمينو‎ Cp-Cs ‏ألكيل‎ «C;-Cs alkoxycarbonylamino sul ‏كربونيل‎ C4-Cs ‎Ci- ‏أمينو كبريتونئيل‎ C-C5 ‏ألكيل‎ <aminosulfonyl ‏أمينو كبريتونيل‎ «alkylsulfonylamino ‎Ci-Cs ‏كبريتونيلن‎ oid ‏م©-:‎ Jif ‏قائي‎ «Cs alkylaminosulfonyl Vo «carboxy ‏كربوكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ halogen ‏هالوجين‎ «dialkylaminosulfonyl trifluoromethoxy ‏ثلاثي فلورومثوكسي‎ ctrifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ ccyano sila ‏على حدة وبشكل اختياري‎ nitrogen ‏ذرة نتروجين‎ JS ‏حيث تحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ nitro ‏نترو‎ ‎Moy‏ واحداً أو بديلين من ألكيل وى-ر ‎C;-Cs alkyl‏ أو أريل ‎taryl‏ أو يوريدو ‎ureido‏ حيث ‏.1 تحمل كل ذرة نتروجين ‎nitrogen‏ على حدة وبشكل اختياري بديلاً من ألكيل ‎Ci-Cs Cr-Cs‏ ‎talkyl‏ أو ألكيل ‎of‏ و>-ر ‎«C=C alkylthio‏ حيث تؤكسد ذرة الكبريت ‎sulfur‏ بشكل ‏اختياري إلى كبريتوكسيد ‎sulfoxide‏ أو كبريتون ‎«sulfone‏ : حيث تحمل كل مجموعة بديلة في ‎RY‏ على حدة وبشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات بديلة تختار من مثيل ‎methyl‏ مثوكسي ‎«methoxy‏ هالوجين «60ع0210؛ هيدروكسي ‎<hydroxy Yo‏ أكسو ‎oxo‏ سيانو ‎«cyano‏ أو أمينو ‎«amino‏ ‎RP, R?‏ يمثلان كل على حدة ألكيل ‎¢Ci-Cs alkyl C;-Cs‏
٠١١
C- ‏مرب أو الكاينيل‎ alkenyl C,-Cs ‏وى-؛ ألكينيل‎ alkyl ‏يمثل أألكيل يى-‎ - + ‏ي-م©؛ تحمل أي مجموعة منها بشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث‎ alkynyl Cs ‏مجموعات بديلة؛‎ ‏هيدروكسي‎ «C-C alkyl C-Cs ‏على حدة ألكيل‎ R* ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في‎ toxo ‏أو أكسو‎ <halogen (pa sla <hydroxy ° ‏تحمل بشكل اختياري مجموعة واحدة‎ heteroaryl ‏يمتل مجموعة أريل غير متجانس‎ R’ ‏إلى ثلاث مجموعات بديلة؛‎
Cp ‏ألكينيل‎ «C1-Cs alkyl C-Cs ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في 18 على حدة ألكيل‎ ‏ون-من؛‎ cycloalkyl C3-Cg ‏ألكيل حلقي‎ «C,-Cs alkynyl Cp-Cs ‏الكاينيل‎ «C,-Cs alkenyl Cs ‏ألكوكسي‎ cheteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ caryl ‏أريل‎ cheterocyelyl ‏سيكليل غير متجانس‎ > ‏الكاينيلوكسي قاين -من‎ «C,-Cs alkenyloxy C,-Cs ‏ألكينيل وكسي‎ «C;-Cs alkoxy C;-Cs
Ci-Cs ‏كربونيل‎ C-Cs ‏ألكوكسي‎ cacyl ‏أسيل‎ caryloxy ‏أريلوكسي‎ «Cs alkynyloxy ‏أميفو كربونيسل‎ «C)-Cs alkanoyloxy C;-Cs ‏ألكانويلوكسي‎ «alkoxycarbonyl ‏كربونيل‎ sind ‏ثنائي ألكيل‎ calkylaminocarbonyl ‏كربونيل‎ sud ‏ألكيل‎ caminocarbonyl ‏أمينو كربوتيلوكسي 210110021700110 أأكيل رن‎ «dialkylaminocarbonyl Vo ‏أمينو‎ C-Cs ‏و©-:0؛ ثنائي أألكيل‎ alkylaminocarbonyloxy ‏أمينو كربونيلوكسي‎ 0-6: ‏و©-,.؛ ألكانويل ,0-0 أمينو‎ dialkylaminocarbonyloxy ‏كربونيلوكسسي‎ ‎0- ‏ألكيل‎ «C;-Cs alkoxycarbonylamino ‏ألكوكسي و-,© كربونيل أمينو‎ «alkanoylamino
Ci-Cs ‏أمينو كبريتونيل‎ C-Cs ‏ألكيل‎ «C}-Cs alkylsulfonylamino ‏كبريتونيل أمينو‎ Cs
Ci-Cs ‏أمينو كبريتونيل‎ C-Cs ‏شائي أكيل‎ calkylaminosulfonyl v. «carboxy ‏كربوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ halogen ‏هالوجين‎ cdialkylaminosulfonyl trifluoromethoxy ‏ثلاثي فلورومثوكسي‎ trifluoromethyl ‏فلورومثيل‎ ob cyano ‏سيانو‎ ‏تحمل كل ذرة‎ Cua amino ‏أو أمينو‎ nitro ‏نترو‎ «trifluoromethylthio si ‏ثلاثي فلورومثيل‎ 0.- 0-6 ‏على حدة وبشكل اختياري بديلاً واحداً أو بديلين من ألكيل‎ nitrogen ‏نتروجين‎ ‏على حدة وبشكل‎ nitrogen ‏تحمل كل ذرة نتروجين‎ Cus ureido ‏أو يوريدو‎ ¢Cs alkyl | ٠ «Ci-Cs alkylthio 0-6: s— ‏ألكيل‎ J ‏ت-ن؛‎ alkyl C1-Cs J ‏اختياري بديلاً من‎
٠١١ ‏أو كبريتون‎ sulfoxide ‏بشكل اختياري إلى كبريتوكسيد‎ sulfur ‏حيث تؤكسد ذرة الكبريت‎ «sulfone ‏مجموعة بديلة في 18 على حدة وبشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث‎ JS ‏حيث تحمل‎ ‏ونا-رء‎ alkoxy ‏رى-ر؛ ألكوكسي كن‎ alkyl 0-0: ‏مجموعات بديلة تختار من أأكيل‎ ‏أو ثلاثي‎ camino ‏أمينو‎ «cyano sus ‏أكسو ددهم‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ halogen ‏هالوجين‎ ° ‘trifluoromethyl ‏فلورومثيل‎ ‎Cp ‏ألكاينيل‎ «C,-Cy alkenyl C,-Cg ‏ى-؛ ألكينيل‎ alkyl Cj-Cs ‏يمثل ألكيل‎ R® <heterocyclyl ‏سيكليل غير متجائنس‎ ccarbocycle ‏حلقة كربونية‎ «C,-Cg alkynyl Cg carbocycle- C;-Cy ‏حلقة كربونية- ألكيل‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ caryl ‏أريل‎ ‎aryl-C;-Cs ‏أريل-هالو ألكيل :6-ره‎ caryl-C,-Cg alkyl ‏ىح أريل- ألكيل يى-ن‎ alkyl ٠ ‏و,©-,1616:0070171-0, أريل غير‎ alkyl ‏سيكليل غير متجانس-ألكيل و©-©‎ chaloalkyl carbocycle- Cp-Cs ‏حلقة كربونية- ألكينيل‎ <heteroaryl-C;-Cg alkyl 0-0: ‏متجانس- ألكيل‎
Cp ‏سيكليل غير متجانس- ألكينيل‎ caryl-Cp-Cy alkenyl Cp-Cg ‏و©-ي؛ أريل - الكينيل‎ alkenyl ‏أو أريل غير متجانس- ألكينثيل يبعي ي-يى-1صده:1616‎ <heterocyclyl-C,-Cg alkenyl Cg ‏تحمل أي منها اختياريً مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات بديلة؛‎ alkenyl ٠٠ ‏و6-؛‎ alkyl ‏على حدة أكيل ئع-‎ R® ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في‎ ‏ألكيل حلقي مع‎ «C,-Cs alkynyl Cp-Cs ‏ألكاينيل‎ «C,-Cs alkenyl ‏ألكينيل ى-‎ «phenoxy ‏فنوكسي‎ «C;-Cs alkoxy C;-Cs ‏ألكوكسي‎ «phenyl ‏ي-ي؛» فيل‎ cycloalkyl 0-6 ‏كربونيل‎ C-Cs ‏ألكوكسي‎ caroyl ‏أرويل‎ «C1-Cs alkanoyl C;-Cs ‏ألكاتويل‎ ‏كربونيلوكسي‎ sd ‏ي-؛‎ alkanoyloxy C;-Cs ‏ألكانويلوكسي‎ «alkoxycarbonyl | ¥.
C;-Cs ‏م©-, أمينسو كربويلوكسي‎ Ji <aminocarbonyloxy
Ci-Cs ‏كربونيلوكسي‎ ud C-Cs ‏أأكيل‎ ——\& calkylaminocarbonyloxy ‏أمينو كربونئيل‎ C-Cs ‏ألكيل‎ <aminocarbonyl ‏أمينو كربونيل‎ «dialkylaminocarbonyloxy ‏ثائي أكيل ,0-6 أمينو كربونيل يع‎ (C;-C5 alkylaminocarbonyl
C;-Cs ‏ألكوكسي‎ «C;-Cs alkanoylamino ‏ألكانويل كارن أمينو‎ «dialkylaminocarbonyl Yo
Ci-Cs ‏كبريتونيل أمينو‎ C;-Cs JSF «C}-Cs alkoxycarbonylamino sid ‏كربونيل‎ ‎«C;-Cs alkylaminosulfonyl ‏أمينو كبريتوثتيل‎ C;-C5 ‏ألكيل‎ «alkylsulfonylamino yoy ‏هالوجين‎ «C,-Cs dialkylaminosulfonyl ‏أمينو كبريتونيل‎ C;-Cs ‏شائي أأكيل‎ ‏ثلاتي‎ «oxo ‏أكسو‎ cyano ‏سيانو‎ carboxy ‏كربوكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ chalogen ‏حيث تحمل كل ذرة نتروجين‎ amino ‏أمينو‎ «nitro ‏نترو‎ trifluoromethyl ‏فلورومثيل‎ ‏أو‎ 4C1-Cs alkyl 6>: ‏على حدة واختيارياً بديلاً واحداً أو بديلين من ألكيل‎ nitrogen ‏على حدة واختيارياً بديلاً من ألكيل‎ nitrogen ‏حيث تحمل كل ذرة نتروجين‎ ureido ‏يوريدو‎ © sulfur ‏تؤكسد ذرة الكبريت‎ Cua ‏و©-,©‎ alkylthio ‏و©-ر؛ أو ألكيل قير يى-رن‎ alkyl ‏و-‎ ‎«sulfone ‏أو كبريتون‎ sulfoxide ‏اختيارياً إلى كبريتوكسيد‎ trifluoromethyl ‏فلو رومثيل‎ SO ‏لا يمكن أن يمثل‎ RE ‏حيث‎ ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منها.‎ ‏حيث:‎ (IB) ‏ويشتمل وجه آخر للاختراع على مركبات بالصيغة‎ Ve ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SLB naphthyl ‏نفقيل‎ phenyl ‏فتيل‎ cthienyl ‏يمثل ثيينيل‎ R! ‏ثنائي‎ cchromanyl ‏كرومانيل‎ cbenzofuranyl ‏بنزوفوراتنيل‎ «dihydrobenzofuranyl ‏شائي هيدر وبنزوثيينيل‎ dndolyl ‏إنخووليل‎ «dihydroindolyl ‏هيدرو إن_ووليل‎ <benzodioxolanyl ‏بنزوديوكسو لانيل‎ cbenzothienyl ‏ينيل‎ 5 yu «dihydrobenzothienyl ‏بنزبيرازوليمل‎ cbenzisoxazolyl ‏بنز أيزوكسازوليل‎ «benzoxazolyl ‏بنزوكسازوليل‎ Vo ‏بيريدينيل‎ cquinolinyl ‏كينولينيل‎ <benzimidazolyl ‏بنز إيميدازوليل‎ <benzpyrazolyl ‏بيريميدينيل 071تةةة7م؛ أو بيرازينيل 7071ة77م» تحمل أي منها بشكل اختياري‎ cpyridinyl ‏مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات بديلة؛‎ ‏ألكيتيل‎ «C-Cy alkyl 0-0 ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في ا على حدة ألكيل‎ ‏-ء‎ alkoxy C;-Cs ‏ألكوكسي‎ «C,-C3 alkynyl ‏ألكاينيل ومن‎ «Cy-Cy alkenyl C,-C; Y.
Ci- ‏ب-ر ألكوكسي‎ alkanoyl C;-C; ‏كي ألكانويل‎ alkenyloxy C,-C; ‏الكينيلوكسي‎ ‎«C-C3 alkanoyloxy C;-C; ‏ألكانويل وكسي‎ «C;-C; alkoxycarbonyl ‏مي كربوتيل‎ ‏ثلاثشي‎ cyano ‏سيانو‎ carboxy ‏كربوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ chalogen ‏هالوجين‎ ‏تؤكسد‎ Cua ‏و©-,؛‎ alkylthio 0-0 of JI ‏أو‎ «nitro ‏نترو‎ ctrifluoromethyl ‏فلورومثيل‎ ‎«sulfone ‏أو كبريتون‎ sulfoxide ‏بشكل اختياري إلى كبريتوكسيد‎ sulfur ‏ذرة الكبريت‎ ve
Veg ‏على حدة وبشكل اختياري مجموعة بديلة تختار من‎ RY ‏حيث تحمل كل مجموعة بديلة في‎ 0x0 ‏أكسر‎ <hydroxy ‏هالوجين ©081086؛ هيدروكسي‎ cmethoxy ‏مثوكسي‎ methyl ‏مثيل‎ ‏مصتصتة؛‎ sud ‏أو‎ «cyano ‏سيانو‎ ‏و©-؛‎ alkyl C;-C3 ‏يمثلان كل على حدة ألكيل‎ R? 4 2 ‏يتن؛‎ fre R* © ‏أزاإندوليل‎ cindolyl ‏إندوليل‎ «pyridyl ‏بيريديل‎ cimidazoyl ‏مجموعة إيميدازوليل‎ Siar RS ‏فور انوبيريدينيل‎ cbenzofuranyl ‏بنزوفورانيل‎ «diazaindolyl Jal sri) 3k cazaindolyl «benzothienyl J— ud 5 ‏بنز‎ cfuranoprimidinyl ‏فور انوبيريمي_دينيل‎ «furanopyridinyl ‏بنزوكسازوليل‎ cthienopyrimidinyl ‏ثيينوبيريميدينيل‎ cthienopyridingl ‏ثيينوبيريدينيل‎ ‎<benzothiazolyl ‏بنزوثيازوليل‎ coxazolopyridnyl ‏أكسازولوبيريدينيل‎ +01 Ve ‏إيميدازولوبيريدينيل‎ <benzimidazolyl ‏بنز إيميدازوليل‎ cthiazolopyridinyl ‏ثيازولوبيريدينيل‎ ‏تحمل أي منها‎ dsoquinolinyl ‏أو أيزوكينولينيل‎ «quinolinyl ‏كينولينيل‎ <imidazolopyridiriyl ‏بشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات بديلة؛‎ -0: ‏,©-,0؛ ألكينيل‎ alkyl 0,-©, ‏على حدة ألكيل‎ RS ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في‎ ‏و©-.0؛ مثوكسي كربونيل‎ alkoxy Ci-Cs ‏ألكوكسي‎ (phenyl ‏فيل‎ «C,-C5 alkenyl ‏م‎ ‎Ci- ‏ألكيل نا -نل أمينو كربويل‎ «aminocarbonyl ‏أمينو كربونيل‎ «methoxycarbonyl ‏أمينو كربونيل قن‎ CC ‏و0 شائي أأكيل‎ alkylaminocarbonyl ‏فلسورو‎ cheterocyclylcarbonyl ‏سيكليل غير متجانس كربونيل‎ cdialkylaminocarbonyl trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ «cyano ‏برومو مده« سيانو‎ «chloro ‏كلورو‎ «fluoro ‏بشكل اختياري إلى‎ sulfur ‏تؤكسد ذرة الكبريت‎ Cua ‏.ب©-,©‎ alkylthio C-C; ‏أو ألكيل فيو‎ © «sulfone ‏أو كبزيتون‎ sulfoxide ‏كبريتوكسيد‎ ‏حيث تحمل كل مجموعة بديلة في 18 على حدة وبشكل اختياري مجموعة بديلة تختار من‎ ‏أو ثلادثشي‎ «bromo ‏برومو‎ «chloro ‏كلورو‎ «fluoro ‏فلورو‎ methoxy ‏مثوكسي‎ cmethyl ‏مثيل‎ ‏و‎ strifluoromethyl ‏فلورومثيل‎ ‎Cs ‏حلقي‎ JI ‏و©-؛‎ alkenyl Cp-Cs ‏يى-ر؛ ألكينيل‎ alkyl C1-Cs ‏يمثل أكيل‎ RS vo ‏ألكيسل حلقي بت ى-ألكيسل عن‎ «phenyl Js ‏ى-يىء‎ cycloalkyl Cg ‏فثيل-‎ «phenyl-C;-C3 alkyl C;-C; ‏فنيل- ألكيل‎ «C5-Cq cycloalkyl-C;-Cs alkyl
٠١و‎
هالو ألكيل بت ‎cphenyl-C,-C; haloalkyl‏ ألكيل حلقي م©-:©- ألكينيل :0-0 ‎Cy‏
‎«Cs cycloalkyl-C,-C; alkenyl‏ فنيل - ألكينيل ‎<phenyl-C,-C; alkenyl C,-Cs‏ وتحمل أي منها
‏اختيارياً مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات بديلة؛
‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في ‎R®‏ على حدة ألكيل :©-:0 ‎alkyl‏ و©0-:0؛ ألكينيل
‎«C1-C3 alkoxy C;-C; ‏ألكوكسسي‎ «C,-C5 alkynyl ‏ألكاينيل ر0-:0‎ «C,-Cs alkenyl ‏م ون‎
‏أمينو كربوتيل ‎caminocarbonyl‏ ألكيل ‎C,-C;‏ أمينو كربونيل قن
‎calkylaminocarbonyl‏ ثناقشي أكيل ين ‎go iad‏ كريبرويسل بعى
‎«carboxy ‏كربوكسي‎ ¢hydroxy Ss us chalogen ‏هالوجين‎ cdialkylaminocarbonyl
‏سيانو ‎«cyano‏ ثلاثي فلورومثيل ‎trifluoromethyl‏ نترو ‎nitro‏ أو ‎JI‏ تيور ‎C;-C;‏ 0-0 ‎Cua alkylthio ٠١‏ تؤكسد ذرة الكبريت ‎sulfur‏ اختيارياً إلى كبريتوكسيد ‎sulfoxide‏ أو كبريتون
‎«sulfone
‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منها.
‏ويشتمل وجه آخر أيضاً للاختراع على مركبات بالصيغة (13)؛ حيث:
‎R!‏ يمثل ثينيل ‎cthienyl‏ فنيل ‎cphenyl‏ تفثيل ‎naphthyl‏ بيريديل ‎«pyridyl‏ كرومانيل ‎Vo‏ 071+ تشائي هيدر وبنزوفور انيل ‎«dihydrobenzofuranyl‏ أو بنزوفورانيمسل
‎¢benzofuranyl‏ تحمل أي مجموعة منها بشكل اختياري مجموعة بديلة واحدة أو مجموعتين
‏بديلتين»
‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في ‎RY‏ على حدة مثيل ‎methyl‏ إثيل ‎cethyl‏ مثوكسي
‎¢methoxy‏ إثوكسي ‎cethoxy‏ فلورو ‎fluoro‏ كلورو 0010:0؛ برومو ‎bromo‏ هيدروكسي ‎chydroxy Y.‏ ثلاثي فلورومثيل ‎ctrifluoromethyl‏ أو ‎tcyano slaw‏
‎¢methyl ‏على حدة مثيل‎ JS ‏و يمثلان‎ R?
‏كج - يمثل ‎«CH,‏
‎cazaindolyl ‏أزاإتدوليل‎ cindolyl ‏إتدوليل‎ «pyridyl ‏يمثل مجموعة بيريديل‎ RS
‏بنزوفورانيل ‎cbenzofuranyl‏ فور اتنوبيري_دينيل ‎furanopyridinyl‏ شينوبيري_دينيل ‎cthienopyridinyl Yo‏ بنزوكسازوليل ‎<benzoxazolyl‏ بنزإيميدازوليل 602101002011 كينولينيل
‎«quinolinyl‏ أو أيزوكينولينيل ‎disoquinolinyl‏ تحمل أي منها بشكل اختياري مجموعة واحدة
‏إلى ثلاث مجموعات بديلة؛
٠١ ‏مثوكسي‎ phenyl ‏فنيل‎ methyl ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في 18 على حدة مثيل‎ ‏مثيل أمينو كربونيل‎ caminocarbonyl ‏أمينو كربونيل‎ «methoxycarbonyl ‏كربونيل‎ ‏مورفولينيل‎ «dimethylaminocarbonyl ‏أمينو كربونيل‎ Jie ‏ثنائي‎ «methylaminocarbonyl ‏سيانو‎ bromo ‏برومو‎ «chloro ‏كلورو‎ «fluoro ‏فلورو‎ ¢morphohnylcarbonyl ‏كربونيل‎ ‏و‎ strifluoromethyl ‏أو ثلاثي فلورومثيل‎ «cyano ° ‏ألكيل‎ «C5-Cs cycloalkyl C3-Cs —sila ‏تكن ألكيل‎ alkyl C;-Cs ‏يفل أكيل‎ R® ‏يحمل أي منها اختيارياً‎ cbenzyl ‏أو بنزيل‎ «C3-Cs cycloalkyl-methyl ‏حلقي وم©-يت-مثيل‎ ‏مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات بديلة؛‎ ‏فلورو‎ cmethoxy ‏مثوكسي‎ cmethyl ‏على حدة مثيل‎ R® ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ «cyano ‏سيانو‎ bromo ‏برومو‎ chloro ‏كلورو‎ «fluoro ٠١ chydroxy ‏أو هيدروكسي‎ ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منها.‎ ‏ويشتمل وجه آخر أيضاً للاختراع على مركبات بالصيغة (13)؛ حيث:‎ ‏أو بنزوفورانيل‎ «dihydrobenzofuranyl ‏ثنائي هيدروبنزوفور انيل‎ phenyl ‏فنيل‎ Jay R! ‏تحمل أي مجموعة منها بشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات‎ <benzofuranyl ‏بديلة؛‎ ‏و0-:؛ أالكينيسل‎ alkyl ‏ألكيل ©-ر‎ saa ‏حيث تمثل كل مجموعة بديلة في اج على‎ ‏ن-رن؛‎ alkoxy C;-Cs ‏ألكوكسي‎ «C,-C; alkynyl ‏روي ألكاينيل يى-ي‎ alkenyl C,-C; «C,-C; alkanoyl C;-C3 ‏فى ألكانرويسل‎ alkenyloxy ‏ألكينيلوكسي ىن‎
Ci-Cs C1-Cs ‏ع©-؛ الكانويلوكسي‎ alkoxycarbonyl ‏ألكوكسي :6-6 كربوئثيل‎ v. ‏سيانو‎ carboxy ‏كربوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ halogen ‏هالوجين‎ calkanoyloxy
C-C; ‏أو ألكيل تيو كن‎ «nitro ‏نترو‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ cyano ‏أو‎ sulfoxide ‏بشكل اختياري إلى كبريتوكسيد‎ sulfur ‏حيث تؤكسد ذرة الكبريت‎ alkylthio ‏و‎ ¢sulfone ‏كبريتون‎ ‎0-6 alkyl C;-C3 ‏و3 يمثلان كل على حدة ألكيل‎ 82# vo ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة؛ أو ملح منها.‎ ‏للاختراع:‎ Gy (IB) ‏وفيما يلي أمثلة لمركبات بالصيغة‎ ‏اضرق‎
لا "-بروبيل ‎SS Ym gp lio) =f ila‏ فنيل)-١-‏ = - (131-إندوليل (7))-؛-مثيل بنتائول ‎(Y)‏ ل ‎SE 2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-‏ ‎methylpentan-2-ol‏ : 5-(5-فلورو- 7-مثوكسي فنيل)-7-(111-إندوليل ‎o 7) (Y)‏ مثيل)-7؛ ©-ثنائي مثيل هكسائول (©) 7 ل ‎١‏ ‎5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-(1H-indol-2-‏ سن ‎ylmethyl)-2,5-dimethylhexan-3-ol‏ 1 5-(ه-فلورو-"-مثوكسي فنيل)-"-(111-إندوليل ‎(Y)‏ 0-0 - ‎Jp tao (Ute‏ هكسائول (©) [ ‎5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-(1H-indol-2-‏ ‎yimethyl)-5-methylhexan-3-ol‏ ‎F‏ ‏"-هكسيل حلقي ‎(£)=V=dhe‏ 7-ثنائي مثيل بيريدينيل (١))-؛-(*-ظورو-ا-مثوكسي‏ فخيل)-؛-مثيل مد بنتانول )¥( : ‎OH N‏ ‎2-cyclohexylmethyl-1-(4,6-dimethylpyridin-2-‏ ‎yD)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-‏ " ‎4-methylpentan-2-ol‏ ‏"-هكسيل حلقي مثيل-؛-(*©-فلورو-1-مثوكسي .© الهج ‎oH N 2-cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro-2-‏ ® ‎methoxyphenyl)-1-(1H-indol-2-y1)-‏ 0 ‎F 4-methylpentan-2-ol‏ ‎ou Sam Y= sli=0)=Y‏ فنيل)-0-(111-إتندوليل _ مثيل (١))-7-مثيل‏ أوكتانول )6( = 9 ‎7-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(1H-indol-2-‏ بريد ‎F ylmethyl)-7-methyloctan-5-ol‏
٠١ = ‏مثيل)-؛ -مثيل-؛ -(بيروليل‎ (Y) ‏"-(بنزإيميدازوليل‎ ‎N ens ‏زر‎ OH \ 2-(benzimidazol-2-ylmethyl)-4-methyl- 2 4-(pyrrol-1-yl)pentan-2-ol ‏(7))-7-هكسيل حلقي مثيل-‎ ليلزاديميإوزنب-111(-١‎ 0 ‏؟-(*-فلورو-؟"-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل بنتانول ل‎ ‏ا‎ 00 1-(1H-benzoimidazol-2-yl)-2-
F cyclohexylmethyl-4-(5-fluoro- 2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol _ 7 ‏فنيل)-7- (بنز إيميدازوليل‎ يسكوثم-7-ورولف-*(-٠‎ 0 N
IN / (¥) ‏©-ثلاثي مثيل هكسائول‎ 7 (Y=(dia (Y)
N
OH 0 5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3- (benzimidazol-2-ylmethyl)-2,2,5-
F trimethylhexan-3-ol r Pp -١-ليثمورولف-7-)لينف‎ nS fem Y y Slim 0) [7 (Y) ‏(131-إندوليل (7))-؛-مثيل بنتائول‎
N
OH 4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-fluoromethyl- 1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol
F
$C) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏"-بروبيل حلقي-؛-(؛‎ 0 90 ] (Y) ‏())-1-(111-إندوليل ())-؟-مثيل بنتانول‎
N 2-cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- /\ H 1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol / ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏حلقي-؛-(؛‎ Jug yr Y
SN َ ‏ل‎ ‎9 | (7) ‏(4))-؛-مثيل بنتانول‎ لينيلونيك(-١-))(‎ 2
CO OH © 2-cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- 1-(quinolin-4-yl)-4-methylpentan-2-ol
٠١ -١-)لينف ‏"-بروبيل حلقي-؟-(*-فلورو-"-مثوكسي‎ ‏“وج‎ (Y) ‏إندوليل (7))-؟-مثيل بنتانول‎ Jha t= sila)
N 2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1- ® oH ) (6-cyano-4-methylindol-2-yl)-4-methylpentan-
F 2-01 = ‏"-بروبيل حلقي-؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-‎ ome ‏مثيل-1-(131-بيرولو [» *-جب]بيريدينيل )1( لا‎ 2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-
F methyl-1-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2- yl)pentan-2-ol = -))7( ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏؛-(©-برومو-؟؛‎ ‎9 ] ‏"كلا‎ or [ ولوريب-131(-١-ليثم-؛-يقلح ‏"-بروبيل‎ ‎. 4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2- cyclopropyl-4-methyl-1-(1H-pyrrolo[2,3- c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol ‏المركبات التالية:‎ (1B) ‏ومن المركبات المفضلة بالصيغة‎ ‏"-بروبيل حلقي-4-(*-فلورو-؟-مثوكسي فنيل)-1-(111-إندوليل (؟))-؛-‎ 2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indol-2-yl)- )7( ‏مثيل بنتانول‎ ¢4-methylpentan-2-ol )7( ‏هكسانول‎ J fie ‏مثيل)-7؛ *-ثنائي‎ )١( ‏©#-(ه-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-(إندوليل‎ ٠ ¢5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-2,5-dimethylhexan-3-ol (7) ‏فنيل)-*-(إندوليل )¥( مثيل)-*-مثيل هكسائول‎ يسكوثم-7-ورولف-*(-٠‎ ¢5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-5-methylhexan-3-ol ‏حلقي-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-(إندوليل )1( مثيل)-؛-مثيل‎ ليسكه-١‎ 1-cyclohexyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(indol-2-ylmethyl)-4- (¥) ‏بنتقاول‎ ٠٠ ‘methylpentan-2-ol
١٠ ‏مثيل‎ Dm ‏فنيل)-”-(بنزإيميدازوليل (7) مثيل)-؛ ؛‎ يسكوثم-7-ورولف-*(-٠‎ 5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-(benzimidazol-2-ylmethyl)-2,2,5- ‏هكساىول (؟)‎ ¢trimethylhexan-3-ol (Y) ‏؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-فلورومثيل-١-(111-إندوليل (7))-؛-مثيل بنتانول‎ 4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-fluoromethyl- 1-(1H-indol-2-yl)-4-methylpentan-2- ° tol ‏-مثيل‎ €=((Y) ليلودنإ-111(-١-))7( ‏"-بروبيل حلقي-؛-(؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورائيل‎ 2-cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1-(1H-indol-2-yl)-4- )١( ‏بنقتاتول‎ ‎¢methylpentan-2-ol ‏(كينولينيل (4))-؛-مثيل‎ V—((V) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏حلقي-؛-(؛‎ Jug mY - 2-cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1-(quinolin-4-yl)-4- ( Y ) ‏بنشانول‎ ‎¢methylpentan-2-ol ‎-4-))7( ‏-مثيل إندوليل‎ 8 sil) (Jd ‏حلقي-؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي‎ Jug 2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(6-cyano-4- (¥) ‏ميل بنتائول‎ ¢‘methylindol-2-yl)-4-methylpentan-2-ol Vo ea OX] ولوريب-111(-١-ليثم-؟-)لينف‎ eS Y= ps0) =f ila ‏"-بروبيل‎ ‎2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1- (Y) ‏بنتانول‎ ))١( ‏بيريدينيل‎ ‏و‎ ¢(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol -111(-١-ليثم-‎ 4 - ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-بروبيل حلقي‎ (SEY ‏؛-(©-برومو-؟؛‎ ‎4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7- )7( ‏بيريدينيل (7)) بنتانول‎ [=F ¥] ‏بيرولو‎ > © ¢yl)-2-cyclopropyl-4-methyl-1-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوّابة أو ملح منها.‎ ‏المركبان التاليان:‎ (IB) ‏ومن المركبات الأفضل بالصيغة‎ ليثم-؛-))١(‎ ليلودنإ-111(-١-))7( ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏"-بروبيل حلقي-؛-(؛‎ 2-cyclopropyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1-(1H-indol-2-yl)}-4- )١( ‏بنتائول‎ vo ¢‘methylpentan-2-ol ‏اضف‎
١١١ ]بجح-"٠‎ oY] ولوريب-111(-١-ليثم- ‏"-بروبيل حلقي-؛ -(5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛‎ 2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1- )7( ‏بيريدينيل (7)) بنتانول‎ ¢(1H-pyrrolo{2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منها.‎ ‏ويزود الاختراع كذلك طرقا لتحضير مركب بالصيغة (13). وإحدى طرق تحضير‎ : (1B) ‏مركب بالصيغة‎ : ‏*ج‎ OH
‏جا‎ ‏اس سم‎ mB) RR (R? (R? ‏تحمل بدائل اختيارياً‎ 2-methoxyphenyl ‏حيث لج يمثل مجموعة ١-مثوكسي فنيل‎ ‏و 85 كما عرفوا أعلاه؛ وتتضمن الطريقة:‎ RR
‎٠‏ (1) مفاعلة فنول ‎phenol‏ يحمل بدائل اختيارياً بالصيغة ‎(XT)‏ مع كلوريد أكريلويل ‎acryloyl chloride‏ بالصيغة ‎(XT)‏ في وجود قاعدة ملائمة؛ ثم تشكيل حلقة من الإستر الوسيط ‎intemediate ester‏ بالمعالجة مع حمض لويس ‎Lewis acid‏ ملائم لتكوين لاكتون ‎lactone‏ بالصيغة (017ل):
‏0 ‎OH‏ ‏0 0 ‎R‏ قاعدة ‎R' + Cl —_— 3‏ ‎R‏ ‘ ® تجح ‎rR?‏ ‎XII XII XIV Vo‏ ¢ (ب) مفاعلة اللاكتون ‎lactone‏ بالصيغة ‎(XIV)‏ مع أمين ‎amine‏ ملائم ‎¢HNR'R”‏ ثم معالجة الفنول ‎phenol‏ الوسيط بيوديد المثيل ‎methyl iodide‏ في وجود قاعدة ملائمة لتكوين أميد ‎amide‏ بالصيغة ‎:(XV)‏
NY
0 2 0 i OMe R° 0
R _R" ‏بن‎ HNRR 3 N
R' Mel ‏قاعدة‎ R' R fo ¢ XIV XV ‏حيث‎ RM ‏مع مادة مفاعلة فلزية عضوية ملائمة‎ (XV) ‏بالصيغة‎ amide ‏(ج) مفاعلة الأميد‎ ‏في مذيب ملام لتكوين المركب‎ I ‏أو‎ Br «Cl ‏يفل‎ X ‏و‎ MgX ‏أو‎ Li ‏يمثل‎ 1 (XVI) ‏بالصيغة‎ >
OMe R® © OMe R* OQ ~R" Rsm R®
N 3 3 ‏حا نا‎ ١ R ' R | R 1 ‏طبخ 1 بج‎ ¢ XV XVI
RRM ‏مع مادة مفاعلة فلزية عضوية ملائمة‎ (XVI) ‏بالصيغة‎ ketone ‏الكيتون‎ Aelia ) ‏د‎ ( ‏أو 1؛ في مذيب ملائم لتكوين المركب‎ Br «Cl ‏يمثل‎ X ‏و‎ MgX ‏أو‎ Li ‏يمثل‎ M ‏حيث‎ ‎:)13( ‏بالصيغة‎ Ve 2 2
OMe R 0 OMe R HO ‏قم‎ ‎R® RSR*M 4.RS
Cr —— Rr R® R
XVI OMe =R1(IB 0
HIB) ‏وتتضمن طريقة ثانية لتحضير مركب بالصيغة‎ ‏مع بروميد فينيل مغنيسيوم‎ (xvi) ‏بالصيغة‎ amide ‏مفاعلة أميد‎ (0 ‏في مذيب ملائم لإنتاج‎ (XVII) ‏بالصيغة‎ R* sR? ‏يحمل‎ vinyl magnesium bromide 1(XIX) ‏بالصيغة‎ enone ‏إنون‎ Vo
‏3ج‎ ‎MgBr ‎0 AN 9 ‏هم ثم‎ ‏ال‎ 0 XVIII IA
REONTCH, ———— Ng
CH, ‏العا 0 ؛‎ XIX ‏عضوية‎ ay alas ‏مع مادة مفاعلة‎ (XIX) ‏لإنون 0110116 بالصيغة‎ ١ ‏(ب) مفاعلة‎
M ‏حيث‎ RIM ‏ملائمة ناتجة عن مادة مفاعلة فلزية عضوية‎ organocopper reagent ‏أو 1؛ في‎ Br «Cl Jey X ‏حيث‎ (CuX) copper salt ‏وملح نحاس‎ MgX ‏أو‎ Li ‏يمثل‎ ‎(XX) ‏بالصيغة‎ ketone ‏مذيب ملائم لتكوين الكيتون‎ ° 3 ‏دم 2 © لج‎ 0 ‏ال حل‎ Rm” SEM ‏ض‎ ‎RYN R® ~_ _ ‏اج‎ R°
CuX ‏4و‎ XIX XX ‏فلزية عضوية ملائمة‎ 4 le lic ‏مع مادة‎ (XX) ‏بالصيغة‎ ketone ‏مفاعلة الكيتون‎ (—) ‏أو 1 في مذيب ملائم لتكوين‎ Br «Cl ‏يمثل‎ X ‏و‎ MgX ‏أو‎ Li ‏يمثل‎ M ‏حيث‎ (RRM :)13( ‏المركب بالصيغة‎ ١ 3 3 2 2
R 6 5
R' R rs RR
XX IB
‏المركبات وفقاً للاختراع في تراكيب صيدلية‎ J ‏وفي وجه آخر للاختراع؛‎ ‏من مركب وفقاً للاختراع أو زمير تتاوبي؛‎ ella ‏تشمل مقداراً فعالاً؛ يفضل مقدار فعال‎ ‏أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً.‎ Wana ‏عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه؛ وسواغ مقبول‎ ve
We ‏ويزود الاختراع أيضاً طريقة لتعديل وظيفة مستبلة الغلوكوكورتيكوئيد‎ ‏وتتضمن الطريقة إعطاء المريض مقداراً فعالاً من‎ cle ‏في مريض‎ 81010000110010 receptor ‏مركب وفقا للاختراع أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه.‎
Ag we ‏مرضية تتوسطها وظيفة‎ Ala ‏ويزود الاختراع كذلك طريقة لمعالجة‎ ‏في مريض بحاجة لهذه المعالجة؛ وتتضمن الطريقة إعطاء‎ glucocorticoid ‏الغلوكوكورتيكوئيد‎ © ‏المريض مقداراً فعالاً من مركب مقبول صيدلياً وفقاً للاختراع أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛‎ ‏ذوابة أو ملح منه.‎ ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ يزود الاختراع أيضاً طريقة لمعالجة حالة مرضية تتُختار‎ ‏الأمراض القلبية الوعائية‎ cobesity ‏البدانة‎ 11 diabetes ‏من الديابيط من النوع ؟‎ carteriosclerosis ‏تصلب الشرايين‎ chypertension ‏فرط ضغط الدم‎ ccardiovascular diseases ١ ‏والنخامية‎ adrenal tumors ‏الأورام الكظرية‎ «neurological diseases ‏أمراض الجهاز العصبي‎ ‏في مريضن بحاجة إلى هذه المعالجة؛ وتتضمن الطريقة‎ cglaucoma ‏والغلوكوما‎ epituitary ‏إعطاء المريض مقداراً فعالاً من مركب مقبول صيدلياً وفقاً للاختراع أو زمير تناوبي؛. عقار‎ ‏أولي؛ ذوابة أو ملح منه.‎ inflammatory ‏ويزود الاختراع طريقة لمعالجة مرض يتميز بعمليات التهابية‎ ٍ ‏أو متشعبة 0016:8007 في مريض بحاجة إلى هذه المعالجة؛ وتتضمن‎ callerrgic ‏تحساسية‎ ‏الطريقة إعطاء المريض مقداراً فعالاً من مركب مقبول صيدلياً وفقاً للاختراع أو زمير‎ ‏المرض‎ Jaa ‏تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه. وفي تجسيد مفضل للاختراع؛‎ ual yd (ii) flung ‏المميز بعمليات التهابية؛ تحساسية أو متشعبة من: () أمراض رئوية‎ ‏أو أمراض المفاصل غصنوز؛‎ autoimmune ‏أو أمراض ذاتية المناعة‎ theumatic ‏روماتزمية‎ | »- ‏أمراض جلدية‎ (v) ¢vasculitis ‏أمراض التهابية وعائية‎ (iv) ‏أمراض تحساسية؛‎ 0 ‏أمراض‎ (viii) ¢heptic ‏أمراض كبدية‎ (vii) ¢renal ‏أمراض كلوية‎ (vi) tdermatological ‏أمراض‎ (x) ¢proctological ‏أمراض تتعلق بالمستقيم‎ (ix) ¢gastrointestinal ‏معدية معوية‎ (xii) ¢(ENT) throat ‏والحنجرة‎ nose ‏الأنف‎ ear ‏أمراض منطقة الأذن‎ (xi) teye ‏العيون‎ ‏أمراض ورمية‎ (xiv) blood pal ‏أمراض‎ (xiii) ¢neurological ‏أمراض الجهاز العصبي‎ ve ‏أمراض زراعة الأعضاء‎ (xvi) endocrine ‏أمراض الغدد الصماء‎ (xv) ¢tumor ¢graft-versus-host ‏ورد فعل العائل للطعم‎ organ and tissue transplantations ‏والأنسجة‎
م١‏ ‎(xvii)‏ حالات الصدمة الشديدة ‎(xviii) severe states of shock‏ المعالجة الإبدالية ‎(xix)_s ¢substitution therapy‏ الألم الناتج عن تولد الالتهاب ‎.inflammatory genesis‏ وفي تجسيد مفضل آخر وفقاً للاختراع يُختار المرض المميز بعمليات التهابية؛ تحساسية أو متشعبة من مرض الديابيط من النوع ‎I diabetes ١‏ الالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis °‏ متلازمة جيلان-بارية ‎«Guillain-Barre syndrome‏ معاودة ‎Gaal‏ ‎a restenosis‏ التقويم الوعائي التاجي عبر تجويف عن طريق الجلد ‎percutaneous‏ ‎ctransluminal coronary angioplasty‏ مرض الزهايمر ‎A «Alzheimer‏ الحاد والمزمن ‎cacute and chronic pain‏ التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ الإصابة الناجمة عن إعادة التروية ‎«reperfusion injury‏ أمراض ارتشضاف العظام ‎cbone resorption‏ قصور القلب
«myocardial infarction ‏الاحتشاء العضلي القلبي‎ congestive heart failure ‏الاحتقاني‎ Ve multiple organ ‏الإصابة المتعددة للعضى‎ cthermal injury ‏الإصابة الناجمة عن السخونة‎ cacute purulent meningitis ‏التهاب السحايا القيحي الحاد‎ «trauma ‏بعد الجرح‎ injury ‏ع0160:011210» وأعراض مقترنة مع ديلزة الدم‎ enterocolitis ‏الالتهاب المعوي القولوني المنكرز‎ ‏ونقل كريات الدم المحببة‎ leukopheresis ‏نقل كريات الدم البيضاء‎ hemodialysis
.granulocyte transfusion Vo
ويزود الاختراع كذلك طرق لمعالجة الحالات المرضية المذكورة أعلاه؛ في مريض بحاجة لهذه المعالجة؛ وتتضمن الطرق إعطاء المريض على التعاقب أو بشكل متزامن: (أ) مقداراً فعالاً من مركب مقبول صيدلياً وفقاً للاختراع أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه و(ب) غلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ مقبول صيدلياً.
‎Y.‏ ويزود الاختراع كذلك طريقة لمعايرة وظيفة مستقبلة الغلوكوكورتيكوئيد ‎A glucocorticoid‏ عينة؛ تتضمن 0( ملامسة العينة مع مقدار مختار من مركب وفقاً للاختراع أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه؛ و(ب) الكشف عن مقدار المركب وفقاً للاختراع أو الزمير التناوبي؛ العقار الأولي الذوابة أو الملح منه المرتبط بمستقبلات الغلوكوكورتيكوئيد ‎J glucocorticoid‏ العينة. وفي تجسيد مفضل وفقاً للاختراع؛ يوسم
‎vo‏ المركب وفقاً للاختراع؛ أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه بواسم قابل للكششف ‎Sea detectable marker‏ من وسم شعاعي ‎cradiolabel‏ وسم فلوري ‎«fluorescent‏ 5 وسم متألق كيميائياً ‎Jala cchemiluminescent tag‏ لون ‎«chromophore‏ ووسم تدويم ‎.spin label‏
ويزود الاختراع أيضاً طريقة لتصوير توزيع مستبلة الغلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ > عينة أو مريض؛ وتتضمن الطريقة: 0( ملامسة العينة أو إعطاء مريض مركباً وفقاً للاختراع أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه موسوم بواسم قابل للكشف؛ (ب) الكشف عن التوزيع الحيزي ‎spatial distribution‏ ومقدار المركب وفقاً للاختراع ‎٠‏ أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه الموسوم بواسم قابل للكشف والمرتبط بمستقبلات الغلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ في العينة أو المريض باستخدام وسيلة تصوير للحصول على صورة؛ و(ج) عرض صورة التوزيع الحيزي ومقدار المركب ‎iby‏ للاختراع أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه الموسوم بواسم قابل للكشف والمرتبط 0 بمستقبلات الغلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ في العينة. وفي تجسيد مفضل وفقاً للاختراع؛ ‎٠١‏ تُختار وسيلة التصوير من: التصوير الومضي الشعاعي ‎cradioscintigraphy‏ تصوير الرنين النووي المغنطيسي ‎((MRI) nuclear magnetic resonance imaging‏ التصوير الشعاعي المقطعي المحسوب ‎(CT ad) computed tomography‏ أو التصوير الشعاعي المقطعي بابتعاث البوزترونات ‎.(PET) positron emission tomography‏ ويزود الاختراع أيضاً طقم ‎kit‏ لتحديد وظيفة مستبلة الغلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid | ٠‏ في عينة في ‎gail‏ الاختبار بشكل تشخيصي؛ يشتمل على: 0 مقدار فعال تشخيصياً من مركب وققاً للاختراع أو زمير تناوبيء عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه و(ب) تعليمات لاستخدام الطقم التشخيصي ‎.diagnostic Kit‏ الوصف التفصيلى تعريف المصطلحات والعيارات الإصطلاحية المستخدمة ‎v.‏ ينبغي إعطاء المصطلحات التي لم تُعرّف بصورة دقيقة في هذا البيان المعاني التي قد يعطيها إياها متمرس في التقنية على ضوء الوصف والسياق. غير أنه كما استخدم في الوصف وعناصر الحماية الملحقة؛ وما لم يُذكر خلاف ذلك؛ يكون للمص طلحات التالية المعنى المشار إليه والعبارات الاصطلاحية التالية المذكورة. أ. التسمية الكيميائية. المصطلحات والعبارات الاصطلاحية ‎Yo‏ في المجموعات» الجذور ‎«radicals‏ أو الشقات ‎moieties‏ المعرّفة أدناه؛ ‎Le‏ ما يُحدد عدد ذرات الكربون ‎carbon‏ قبل المجموعة؛ على سبيل المثال؛ يُقصد بالمصطلح ألكيل 6-0 ‎alkyl‏ 0-0 مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ أو شق به من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون
١ ‏عند استخدامه لأي مجموعة‎ "lower ‏ويقصد بالمصطلح "منخفض الوزن الجزيئي‎ carbon ‏كما هو‎ «carbon ‏إلى 8 ذرات كربون‎ ١ ‏بها من‎ Ae gana carbon ‏تحتوي على ذرات كربون‎ ‏ينبغي أن تحتوي مجموعة حلقية على ؟ ذرات على الأقل لتشكيل‎ ol) ‏مناسب للمجموعة‎ ‏حلقة). وبشكل عام؛ لمجموعات تحتوي على مجموعتين فرعيتين أو أكثر؛ تكون المجموعة‎ ‏على سبيل المثالء‎ radical attachment point ‏المسماة في الآخر عبارة عن نقطة ربط الشق‎ ٠ ‏بالصيغة‎ monovalent radical ‏شق أحادي التكافؤؤ‎ "alkylaryl ‏يقصد بالمصطلح "ألكيل أريل‎ ‏شق أحادي التكافؤ بالصيغة‎ "arylalkyl ‏بالمصطلح "أريل ألكيل‎ ami ‏نه كلل في حين‎ aryl ‏يشير إلى مجموعة أريل‎ Ar alkyl ‏يشير إلى مجموعة ألكيل‎ Alk ‏(حيث‎ Ar-Alk- ‏وعلاوة على ذلك يستخدم مصطلح يشير إلى شق أحادي التكافؤ حيث يكون شق شائي‎ ‏خلاف‎ Sy ‏التكافؤ مناسباً ليشير إلى الشق ثنائي التكافؤ المعني والعكس بالعكس. وما لم‎ ٠ ‏ذلك؛ يتم افتراض وتحقيق تعريفات مألوفة للمصطلحات وتكافؤات مألوفة للذرات الثابتة في‎ ‏جميع الصيغ والمجموعات.‎ ‏شق أحادي التكافؤ‎ "alkyl ‏ألكيل‎ de saad’ ‏أو‎ "alkyl JST ‏بالمصطلح‎ asi ‏بسلسلة متفرعة أو مستقيمة.‎ saturated aliphatic hydrocarbon ‏لهيدروكربون أليفاتي مشبع‎ ‏ع-‎ «ethyl ‏إثيل‎ «methyl ‏ومن أمثلة المجموعات التي يتضمنها هذا المصطلح مثل‎ ve ‏ع-بيوتيل‎ 1-0611 (isopropyl) ‏إثيل (أيزوبروبيل)‎ ليثم-١‎ n-propyl ‏بروبيل‎ ‎1,1-dimethylethyl ‏مثيل إثيل (ثث-بيوتيل)‎ يئانث-١‎ ١ pentyl ‏ع-بنتيل‎ «n-butyl
JAK ‏(-©])؛ وما شابه ذلك. وقد يختصر بالرمز‎ ‏شق أحادي‎ "alkenyl ‏أو 'مجموعة ألكينيل‎ "alkenyl ‏بالمصطلح "ألكينيل‎ i, ‏أليفاتي بسلسلة متفرعة أو مستقيمة تحتوي على رابطة‎ hydrocarbon ‏التكافؤ لهيدروكربون‎ ٠ ‏مزدوجة واحدة على الأقل. ومن أمثلة المجموعات التي‎ carbon-carbon ‏كربون-كربون‎ ‎«n-butenyl ‏ع-- بيوتينيل‎ «propenyl ‏بروبينيل‎ cethenyl ‏يتضمنها هذا المصطلح إثينيل‎ n- ‏ع_-إبنتينيل‎ «3-methylbut-2-enyl (¥) ‏أيزوبيوتينيل 8061 '-مثيل بيوتينيل‎ ‏وما شابه ذلك.‎ edecenyl ‏ديسينيل‎ coctenyl Jui sl cheptenyl ‏هبتينيل‎ cpentenyl ‏شق أحادي‎ "alkynyl ‏أو "مجموعة ألكاينيل‎ "alkynyl ‏ويُقصد بالمصطلح "ألكاينيل‎ Yo ‏أليفاتي بسلسلة متفرعة أو مستقيمة تحتوي على رابطة‎ hydrocarbon ‏التكافؤ لهيدروكربون‎ ‏ثلاثية واحدة على الأقل. ومن أمثلة المجموعات التي يتضمنها‎ carbon-carbon ‏كربون-كربون‎
هذا المصطلح إثاينيل ‎cethynyl‏ بروباينيل ‎«propynyl‏ ع--يوتاينيل ‎«n-butynyl‏ ؟١-‏ ‎Jie «2-butynyl Jl ou‏ بيوتايثيل ‎«3-methylbutynyl‏ ع -بنتاينيل ‎«n-pentynyl‏ ‏هبتاينيل ‎cheptynyl‏ أوكتاينيل ‎coctynyl‏ ديساينيل ‎cdecynyl‏ وما شابه ذلك. ‎hy‏ بالمصطلح "ألكيلين ‎"alkylene‏ أو "مجموعة ألكيلين ‎"alkylene‏ شق ثنائي ‎٠‏ التكافؤ لهيدروكربون ‎hydrocarbon‏ أليفاتي مشبع بسلسلة متفرعة أو مستقيمة يحتوي على العدد المحدد من ذرات الكربون 8:008. ومن أمثلة المجموعات التي يتضمنها هذا المصطلح مثيلين ‎amethylene‏ إثيلين ‎cethylene‏ بروبيلين ‎«propylene‏ ع_-بيوتيلين ‎n-butylene‏ وما شابه ذلك؛ وقد يشار إليه بدلاً من ذلك وبشكل مرادف في هذا البيان ب ‎(alkyl J)‏ ويقصد بالمصطلح "ألكينيلين ‎"alkenylene‏ أو 'مجموعة ألكينيلين ‎"alkenylene‏ شق ‎٠‏ ثائي التكافؤ لهيدروكربون ‎hydrocarbon‏ أليفاتي بسلسلة متفرعة أو مستقيمة يحتوي على العدد المحدد من ذرات الكربون ‎carbon‏ ورابطة كربون-كربون ‎carbon-carbon‏ مزدوجة واحدة على الأقل. ومن أمثلة المجموعات التي يتضمنها هذا المصطلح ‎cethenylene (Lid)‏ بروبينيلين ‎«propenylene‏ ع--بيوتينيلين ‎n-butenylene‏ وما شابه ذلك؛ وقد يشار إليه بدلاً من ذلك وبشكل مرادف في هذا البيان ب -(الكيلينيل ‎~(alkylenyl‏ ‎Vo‏ ويُقصد بالمصطلح "ألكاينيلين ‎"alkynylene‏ أو 'مجموعة ألكاينيلين ‎"alkynylene‏ ‏شق ثنائي التكافؤ لهيدروكربون ‎hydrocarbon‏ أليفاتي بسلسلة متفرعة أو مستقيمة يحتوي على ‎Aad‏ كربون-كربون ‎carbon-carbon‏ ثلاثية واحدة على الأقل. ومن أمثلة المجموعات التي يتضمنها هذا المصطلح إثاينيلين ‎cethynylene‏ بروباينيلين ‎«propynylene‏ ع- بيوتاينيلين ‎n-butynylene‏ 7"-بيوتاينيلين ‎2-butynylene‏ ؟-مثيل بيوتاينيلين -3 ‎¢methylbutynylene | ٠٠‏ ع-بنتاينيلين عد1جسودءم-» هبتاينيلين ‎cheptynylene‏ أوكتاينيلين ‎coctynylene‏ ديساينيلين ‎cdecynylene‏ وما شابه ذلك؛ وقد يُشار إليه ‎Yay‏ من ذلك وبشكل مرادف في هذا الببان ب -(الكاينيل ‎(alkynyl‏ ‏ويقصد بالمصطلح "ألكوكسي ‎"alkoxy‏ أو ‎ic sans’‏ ألكوكسي ‎"alkoxy‏ شق أحادي التكافؤ بالصيغة ‎(AIKO-‏ حيث ‎de sane ies Alk‏ ألكيل ‎alkyl‏ ومن أمثلة المجموعات التي م يتضمنها هذا المصطلح مثوكسي ‎methoxy‏ إشوكسي ‎ethoxy‏ بروبوكسي ‎¢PrOpoxy‏ ‏أيزوبروبوكسي 1500100077 بيوتوكسي ‎<bUtoXy‏ ثن -بيوتوكسي 860-012107؛ ثث -بيوتوكسي ‎ctent-butoxy‏ بنتوكسي ‎epentoxy‏ وما شابه ذلك.
ويقصد بالمصطلح "أريلوكسي ‎"aryloxy‏ أو "مجموعة أريلوكسي ‎"aryloxy‏ شق أحادي التكافؤ بالصيغة ‎Ar Cus (ATO-‏ يمثل أريل ‎aryl‏ ومن أمثلة المجموعات التي يتضمنها هذا المصطلح فنوكسي ‎«phenoxy‏ نفثوكسي ‎cnaphthoxy‏ وما شابه ذلك. ويقصد بالمصطلح "ألكيل كربونيل ‎calkylcarbonyl‏ '"مجموعة ألكيل كربونئيل ‎٠‏ الإصمطتهلوللة"» "الكانويل ‎"alkanoyl‏ أو "مجموعة ألكانويل ‎"alkanoyl‏ شق أحادي التكافؤ بالصيغة -(81)0/؛ حيث ‎Alk‏ يمثل ألكيل ‎alkyl‏ أو هيدروجين ‎‘hydrogen‏ ‏ويُقصد بالمصطلح "أريل كربونيل 7168:00:21 ؛ ‎Ae sand’‏ أريل كربونيل ‎arylcarbonyl‏ " "أرويل ‎"aroyl‏ أو ‎de gana’‏ أرويل ‎"aroyl‏ شق أحادي التكافؤ بالصيغة ‎(ArC(O)-‏ حيث ‎Ar‏ يمثل أريل ‎aryl‏ ‎١‏ ويُقصد بالمصطلح "أسيل ‎"acyl‏ أو ‎de sand’‏ أسيل اه" شق أحادي التكافؤ بالصيغة -(0)0؛ حيث ‏ يمثل بديلاً يُختار من هيدروجين أو بدبيل عضوي ‎.organic substituent‏ ومن أمثلة البدائل ألكيل ‎alkyl‏ أريل ‎aryl‏ أريل ألكيل ‎carylalkyl‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ أريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ أريل غير متجانس ألكيل ‎cheteroarylalkyl‏ وما شابه ذلك. وبهذه الصفة؛ تشمل المصسطلحات ‎١5‏ مجموعات ألكيل كربونيل ‎alkylcarbonyl‏ ومجموعات أريل كربونيل ‎.arylcarbonyl‏ ‏ويقصد بالمصطلح "أسيل أمينو ‎"acylamino‏ أو 'مجموعة أسيل ‎"acylamino sid‏ شق أحادي التكافؤ بالصيغة ‎RC(OIN(R)-‏ حيث كل ‎R‏ يمثل بديلاً يختار من هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة بديلة. ويقصد بالمصطلح "ألكوكسي كربونيل ‎"alkoxycarbonyl‏ أو ‎dc sans’‏ ألكوكسي ‎"alkoxycarbonyl dss Sv.‏ شق أحادي التكافؤ بالصيغة ‎(AIKO-C(O)-‏ حيث ‎Alk‏ يمثل ألكيل ‎alkyl‏ ومن أمثلة مجموعات ألكوكسي كربونيل ‎Jig SS gia alkoxycarbonyl‏ ‎¢methoxycarbonyl‏ إثوكسي كربونيل ‎cethoxycarbonyl‏ ثث -بيوتيلوكسي كربونيل ‎ctert-butyloxycarbonyl‏ وما شابه ذلك. ويقصد بالمصطلح "ألكيل أمينو كربونيلوكسي ‎ "alkylaminocarbonyloxy‏ ‏»| "مجموعة ألكيل أمينو كربونيلوكسي ‎"alkylaminocarbonyloxy‏ شق أحادي التكافؤ بالصيغة ‎Cus (Ry;NC(O)O-‏ يمثل كل ‎R‏ على حدة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل ‎alkyl‏ منخفض الوزن الجزيئي.
vy ‏أو 'مجموعة‎ "alkoxycarbonylamino ‏ويقصد بالمصطلح "ألكوكسي كربونيل أمينو‎ (ROC(O)NH- ‏شق أحادي التكافؤ بالصيغة‎ "alkoxycarbonylamino sisal ‏ألكوكسي كربونيل‎ ‏منخفض الوزن الجزيئي.‎ alkyl ‏يمثل ألكيل‎ R ‏حيث‎ ‏ألكيل‎ de gana’ ‏أو‎ "alkylcarbonylamino ‏بالمصطلح "ألكيل كربونيل أمينو‎ i ‏أو 'مجموعات‎ "alkanoylamino ‏أو "ألكانويل أمينو‎ "alkylcarbonylamino ‏أمينو‎ Jog So
Ak Cua (AIKC(O)NH- ‏شق أحادي التكافؤ بالصيغة‎ "alkylcarbonylamino ‏ألكانويل أمينو‎ :alkylcarbonylamino ‏كربونئيل أمينو‎ JS ‏يمثل ألكيل 1. ومن أمثلة مجموعات‎ .(CH;C(O)NH-) acetamido ‏أسيتاميدو‎ ‏أو‎ "alkylaminocarbonyloxy ‏بالمصطلح "ألكيل أمينو كربونيلوكسي‎ ed ‏شق أحادي التكافوّ بالصيغة‎ "alkylaminocarbonyloxy (oS sli ‏"مجموعة ألكيل أمينو كربو‎ ٠١ alkyl ‏يمثل ألكيل‎ Alk ‏حيث‎ (AIKNHC(O)O- —NH, ‏مجموعة‎ "amino ‏أمينو‎ dc sans’ ‏أو‎ "amino ‏ويقصد بالمصطلح "أمينو‎ ‏ألكيل أمينو‎ Ac gen ‏أو‎ "alkylamino ‏ويُقصد بالمصطلح "ألكيل أمينو‎ ‏ومن أمثلة‎ alkyl ‏يمثل ألكيل‎ Alk Cus ((AIKNH- ‏شق أحادي التكافؤ بالصيغة‎ "alkylamino cethylamino s—ud ‏إيل‎ cmethylamino ‏مثيل أمينو‎ talkylamino ‏مجموعات ألكيل أمينو‎ ١ tert-butylamino sud Jf sud cbutylamino ‏بيوتيل أمينو‎ cpropylamino ‏بروبيل أمينو‎ ‏وما شابه ذلك.‎ ‏ألكيل‎ SD Ae send ‏أو‎ "dialkylamino ‏ألكيل أمينو‎ PE ‏ويُقصد بالمصطلح‎ ‏حيث يمثل كل كالم على‎ ((AIKYAIKN- ‏شق أحادي التكافؤ بالصيغة‎ "dialkylamino ‏أمينو‎ ‏ثنائي مثيل أمينو‎ :dialkylamino ‏ومن أمثلة مجموعات ثنائي ألكيل أمينو‎ alkyl ‏حدة ألكيل‎ © ‏ثنائي‎ cdiethylamino ‏مصنسةارطاء1اتء”»؛ ثنائي إثيل أمينو‎ sie ‏مثيل إثيل‎ «dimethylamino ‏وما شابه ذلك.‎ cethylpropylamino ‏بروبيل أمينو‎ Ji «dipropylamino ‏بروبيل أمينو‎ ‏أو "مجموعة أمينو‎ "substituted amino ‏ويُقصد بالمصطلح "أمينو يحمل بدائل‎ ‏على‎ R ‏حيث يمثتل كل‎ NR; ‏شق أحادي التكافؤ بالصيغة‎ "substituted amino ‏تحمل بدائل‎ ‏أو البدائل المحددة (ولكن لا ايمكن أن تمثل‎ hydrogen ‏من هيدروجين‎ Jaa ‏حدة بديلاً‎ Yo ‏أريل‎ calkanoyl ‏ألكانويل‎ calkyl ‏ومن أمثلة البدائل ألكيل‎ ٠ (hydrogen ‏هيدروجين‎ R Ue sens
١71 cheterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي‎ «arylalkyl ‏أريل ألكيل‎ 1 ‏وما شابه ذلك.‎ cheteroarylalkyl ‏أريل غير متجانس ألكيل‎ cheteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ ‏أو 'مجموعة‎ "alkoxycarbonylamino ‏بالمصطلح "ألكوكسي كربونيل أمينو‎ i ‏شق أحادي التكافؤ بالصيغة‎ "alkoxycarbonylamino ‏ألكوكسي كربونيل أمينو‎ .alkyl ‏يمثل ألكيل‎ Alk ‏حيث‎ (AIKOC(O)NH- ٠ ‏شق أحادي‎ "ureido ‏يوريدو‎ Ac send’ ‏أو‎ "ureido sy sd ‏بالمصطلح‎ ami yy ‏أو ألكيل‎ hydrogen ‏على حدة هيدروجين‎ R JS ‏حيث يمثل‎ (RyNC(O)NH- ‏التكافؤ بالصيغة‎ .alkyl ‏مجموعة‎ halogen ‏هالوجين‎ de gaa ‏أو‎ ‘halogen ‏ويُقصد بالمصطلح "هالوجين‎ .iodo ‏أو يودو‎ bromo ‏برومو‎ «chloro ‏كلورو‎ «fluoro ssl ٠١ ‏واحدة أو أكثر من‎ hydrogen ‏ذرة هيدروجين‎ "halo ‏بالمصطلح "هالو‎ sai -halogen ‏المجموعة يتم الاستعاضة عنها بمجموعات هالوجينية‎ ‘haloalkyl ‏أو 'مجموعة هالو ألكيل‎ haloalkyl ‏ويُْقصد بالمصطلح "هالو ألكيل‎ afi we ‏أليفاتي مشبع بسلسلة متفرعة أو‎ hydrocarbon ‏شق أحادي التكافؤٌ لهيدروكربون‎ ‏واحدة أو أكثر منه على حدة بذرات‎ hydrogen ‏حيث يستعاض عن كل ذرة هيدروجين‎ ٠ ‏ومن أمثلة المجموعات التي يتضمنها هذا المصططلح كلورومثيل‎ halogen ‏هالوجين‎ ‏ا-حثلاشي‎ ٠١١ ‏بروموإقثيل اطا1,2-110:0-0ء‎ LEY ٠ «chloromethyl -؟-ورولك-١‎ 2-jodobutyl ‏"-يودوبيوتيل‎ ¢1,1,1-trifluoropropyl ‏فلوروبروبيل‎ ‏وما شابه ذلك.‎ ¢1-chloro-2-bromo-3-fluoropentyl ‏برومو-؟-فلوروبنتيل‎ ‎Csulfanyl ‏بالمصطلح "كبريتانيل الزصهةاد؟"؛ 'مجموعة كبريتائيل‎ aad, 0 .-5- ‏شق ثنائي التكافؤ بالصيغة‎ "thioether ‏ثيوإيشثر‎ dc seas’ ‏أو‎ "thioether ‏'ثيوإيشثر‎ ‏شق‎ "alkylthio ‏أو 'مجموعة ألكيل تيو‎ "alkylthio ‏ثيو‎ JI" ‏بالمصطلح‎ acai ‏ومن أمثلة هذه المجموع ات‎ alkyl ‏يمثل ألكيل‎ Alk Cum (AIKS- ‏أحادي التكافؤ بالصيغة‎ ‏أيزوبروبيل شيو‎ n-propylthio ‏ع-بروبيل ثيو‎ cethylthio ‏إثيل شيو‎ cmethylthio ‏مثيل شيو‎
Al ‏ع-بيوتيل ثيو منط1ن-«”؛ وما شابه‎ cisopropylthio | ٠٠ ‏شق‎ "sulfonyl ‏كبريتونيل‎ Ae gana’ of "sulfonyl ‏ويقصد بالمصطلح 'كبريتونيل‎ .-50,- ‏ثنائي التكافؤ بالصيغة‎
YY
‏أو 'مجموعة كبريتونيل‎ “sulfonylamine ‏بالمصطلح 'كبريتونيل أمينو‎ aa ‏يمثقل هيدروجين‎ R Cua ‏شق ثنائي التكافؤ بالصيغة -502118-؛‎ "sulfonylamino ‏أمينو‎ ‏أو مجموعة بديلة.‎ hydrogen ‏أو 'مجموعة أمينو‎ "aminosulfonyl ‏بالممسطلح "أمينو كبريتونيل‎ ais ‏على‎ R ‏حيث يمثل كل‎ (NRpSO,- ‏شق أحادي التكافؤ بالصيغة‎ "aminosulfonyl ‏كبريتونيل‎ o ‏أو مجموعة بديلة.‎ hydrogen ‏حدة هيدروجين‎ ‏حلقية كربونية‎ ic ead ‏بالمصطلح "حلقة كربونية 8006816" أو‎ ani ‏ثابت به من © إلى 10 عضواً أحادي أو شائي التكافؤ‎ aliphatic ‏شق أليفاتي‎ "carbocyclic ‏وهيدروجين‎ carbon ‏يحتوي على حلقة واحدة أو عدة حلقات ولا يتكون إل من ذرات كربون‎ ‏حاقة مدمجة أو جسرية واحدة أو أكثرء ويفضل شق أحادي الحلقة‎ JS Shydrogen ٠ ‏أعضاء. ومالم ياذكر‎ ٠١ ‏أعضاء أو شق ثائي الحلقة به من 7 إلى‎ ١ ‏به من © إلى‎ ‏مما ينتج تركيباً ثابتًء‎ carbon ‏خلاف ذلك؛ قد ترتبط الحلقة الكربونية عند أي ذرة كربون‎ ‏ملائمة مما يُنتج تركيباً ثابتاً.‎ carbon ‏وإن حملت بدائل؛ قد تحمل بديلاً عند أي ذرة كربون‎ ‏(بما في ذلك الألكيل الحلقي الملتف‎ cycloalkyl ‏ويشمل المصطلح ألكيل حلقي‎ ‏الكينيلين‎ «cycloalkenyl ‏ألكينيل حلقي‎ ccycloalkylene ‏ألكيلين حلقي‎ «(spiro cycloalkyl | ve «cycloalkynylene ‏وألكاينيلين حلقي‎ cycloalkynyl ‏ألكاينيل حلقي‎ ccycloalkenylene ‏حلقي‎ ‏وما شابه ذلك.‎ "cycloalkyl ‏ألكيل حلقي‎ de gana’ ‏أو‎ "cycloalkyl ‏بالمصطلح "ألكيل حلقي‎ i ‏عضواً أحادي التكافؤ يحتوي على حلقة واحدة أو‎ ١١ ‏شق مشبع أليفاتي ثابت به من © إلى‎ ‏حلقة‎ JC ‏قد‎ hydrogen ‏وهيدروجين‎ carbon ‏حلقات ولا يتكوّن إلا من ذرات كربون‎ ev. ‏أعضاء أو شق‎ ١ ‏مدمجة أو جسرية واحدة أو أكثر؛. ويفضل شق أحادي الحلقة به من 0 إلى‎ ‏أعضاء. وما لم يُذكر خلاف ذلك؛ قد ترتبط حلقة الألكيل‎ ٠١ ‏إلى‎ ١7 ‏ثنائي الحلقة به من‎ ‏وإن حملت بدائل؛‎ ty LS 5 ‏مما‎ carbon ‏عند أي ذرة كربون‎ cycloalkyl ‏الحلقي‎ ‎Bd ‏ومن‎ ٠. ‏ملائمة مما ينتج تركيباً ثابتاً‎ carbon ‏عند أي ذرة كربون‎ Soy ‏قد تحمل‎ «cyclobutyl ‏بيوتيل حلقي‎ «cyclopropyl ‏بروبيل حلقي‎ cycloalkyl ‏مجموعات الألكيل الحلقي‎ Yo ‏أوكتيل حلقي‎ cycloheptyl ‏هبتيل حلقي‎ ccyclohexyl ‏هكسيل حلقي‎ «cyclopentyl ‏بنتيل حلقي‎ «norbornanyl ‏نوربورنائيل‎ ccyclodecyl ‏ديسيل حلقي‎ ccyclononyl ‏نونيل حلقي‎ ccyclooctyl
ال
أدامانتيل ‎cadamantyl‏ رباعي هيد رونفثيل (تترالين) ‎-١ «tetrahydronaphthyl (tetralin)‏ ديكالينيل 1رصنلة»»1-4» ‎[Y.Y.Y]‏ أوكتائيل ثنائي حلقي 10010]2.2.2[0010[71؛ ١-مثيل‏ بروبيل حلقي 1ا1-2060:7167©100:00» ؟-مثيل بنتيل حلقي ‎-١ «2-methylcyclopentyl‏
مثيل أوكتيل حلقي ‎«2-methyleyclooctyl‏ وما شابه ذلك. ويْقصد بالمصطلح "ألكينيل حلقي ‎"cycloalkenyl‏ أو 'مجموعة ألكينيل حلقي ‎"cycloalkenyl‏ شق أليفاتي ثابت به من © إلى ‎١١‏ عضواً أحادي التكافؤ يحتوي على حلقة واحدة أو عدة حلقات وبه رابطة كربون-كربون مزدوجة ‎carbon-carbon double bond‏ واحدة على الأقل ولا ‎Tsu‏ إلا من ذرات كربون ‎carbon‏ وهيدروجين ‎hydrogen‏ قد ‎Js‏ حلقة مدمجة أو جسرية واحدة أو أكثر؛ ويفضل شق أحادي الحلقة به من 0 إلى 7 © أعضاء أو شق ثائي الحلقة به من ‎١7‏ إلى ‎٠١‏ أعضاء. وما لم ييُذكر خلاف ذلك؛ قد ترتبط ‎BREN BTN‏ الحلقي ‎cycloalkenyl‏ عند أي ذرة كربون ‎carbon‏ مما ينتج تركيباً ثابتاء وإن حملت بدائل؛ قد تحمل بديلاً عند أي ذرة كربون ‎carbon‏ ملائمة مما ينتج تركيباً ثابتاً. ومن أمثلة مجموعات الألكينيل الحلقي ‎cycloalkenyl‏ بنتينيل حلقي ‎ccyclopentenyl‏ هكسينيل حلقي ‎ccyclohexenyl‏ هبتينيل حلقي ‎ccycloheptenyl‏ أوكتينيل حلقي ‎ccyclooctenyl‏ نونينيل ‎٠‏ | حلقي ‎ccyclononenyl‏ ديسينيل حلقي ‎ccyclodecenyl‏ نوربورنينيل ‎JY norbomenyl‏ بنتينيل حلقي ‎2-methylcyclopentenyl‏ ؟-مثيل أوكتينيل حلقي ‎«2-methylcyclooctenyl‏ وما
شابه ذلك. ‎asi,‏ بالمصطلح ‎Jil‏ حلقي ‎"cycloalkynyl‏ أو 'مجموعة ألكاينيل حلقي ‎"cycloalkynyl‏ شق أليفاتي ثابت به من + إلى ‎١١‏ عضواً أحادي التكافؤ يحتوي على حلقة © واحدة أو عدة حلقات وبه رابطة كربون-كربون ثلاثية ‎carbon-carbon triple bond‏ واحدة على الأقل ولا يتكون إل من ذرات كربون ‎carbon‏ وهيدروجين ‎hydrogen‏ قد ‎Js‏ حلقة مدمجة أو جسرية واحدة أو أكثر؛ ويفضل شق أحادي الحلقة به من ‎٠١ (JA‏ أعضاء أو شق ثائي الحلقة به من ‎١١‏ إلى 10 عضواً. وما لم يُذكر خلاف ذلك؛ قد ترتبط حلقة الألكاينيل الحلقي ‎cycloalkynyl‏ عند أي ذرة كربون ‎carbon‏ مما ينتج تركيباً ثابتاء وإن ‎vo‏ حملت ‎(Ja‏ قد تحمل بديلاً عند أي ذرة كربون ‎carbon‏ ملائمة مما ينتج تركيباً ثابتاً. ومن أمثلة مجموعات الألكاينيل الحلقي ‎seycloalkynyl‏ أوكتاينيل حلقي ‎«cyclooctynyl‏
نوناينيل حلقي ‎ccyclononynyl‏ ديكاينيل حلقي الجستعةم1اعن» 7-مثيل أوكثاينيل حلقي -2 1710701001 وما شابه ذلك. ويقصد بالمصطلح "ألكيلين حلقي ‎"cycloalkylene‏ أو 'مجموعة ‎oni‏ حلقي ‎"cycloalkylene‏ شق أليفاتي مشبع ثابت به من ‎Vo HY‏ عضواً ثنائي التكافؤ يحتوي على © حلقة واحدة أو عدة حلقات ولا يتكون ‎YI‏ من ذرات كربون ‎carbon‏ وهيدروجين ‎hydrogen‏ قد ‎J Si‏ حلقة مدمجة أو جسرية واحدة أو أكثر؛ ويفضل شق أحادي الحلقة به من * إلى ل أعضاء أو شق ثائي الحلقة به من ‎١7‏ إلى ‎٠١‏ أعضاء. وما لم ييُذكر خلاف ذلك. قد ترتبط حلقة الألكيل الحلقي ‎cycloalkyl‏ عند أي ذرة كربون ‎carbon‏ مما ينتج تركيباً ثابتاًء وإن حملت بدائل؛ قد تحمل ‎Say‏ عند أي ذرة كربون ‎carbon‏ ملائمة مما ينتج تركيباً ثابتاً. ‎٠‏ ومن ‎AB‏ مجموعات الألكيلين الحلقي ‎:cycloalkylene‏ بنتيلين حلقي ‎ccyclopentylene‏ وما شابه ذلك. ويقصد بالمصطلح "ألكينيلين حلقي ‎"cycloalkenylene‏ أو ‎de send‏ ألكينيلين حلقي ‎"cycloalkenylene‏ شق أليفاتي ثابت به من ‎Yo Jo‏ عضواً ثنائي التكافؤ يحتوي على حلقة واحدة أو عدة حلقات وبه رابطة كربون-كربون مزدوجة ‎carbon-carbon double bond‏ ‎١‏ واحدة على الأقل ولا يتكون إلا من ذرات كربون ‎carbon‏ وهيدروجين ‎hydrogen‏ قد ‎Js‏ حلقة مدمجة أو جسرية واحدة أو أكثر؛ ويفضل شق أحادي الحلقة به من © إلى 7 أعضاء أو شق ثائي الحلقة به من 7 إلى ‎٠١‏ أعضاء. وما لم ييُذكر خلاف ذلك؛ قد ترتبط حلقة الألكينيلين الحلقي ‎cycloalkenylene‏ عند أي ذرة كربون ‎carbon‏ مما ينتج تركيباً ‎Ls‏ وإن حملت بدائل؛ قد تحمل بديلاً عند أي ذرة كربون ‎carbon‏ ملائمة مما ينتج تركيبا ‎ab +‏ ومن أمظة مجموعات الألكينيلين الحلقي ‎ieycloalkenylene‏ بنتينيلين حلقي ‎«cyclopentenylene‏ هكسينيلين ‎ccyclohexenylene (ila‏ هبتينيلين حلقي ‎«cycloheptenylene‏ ‏أوكتينيلين حلقي ‎«cyclooctenylene‏ نونينيلين حلقي ‎ccyclononenylene‏ ديسينيلين حلقي ‎«cyclodecenylene‏ نوربورنينيلين ‎norbornenylene‏ ١-مثيل‏ بنتيتيلين حلقي -2 ‎«methyleyclopentenylene‏ 7-مثيل أوكتينيلين حلقي ‎«2-methylcyclooctenylene‏ وما شابه ‎ve‏ ذلك. ‎Mak‏ بالمصطلح "ألكاينيلين حلقي ‎"cycloalkynylene‏ أو 'مجموعة ألكاينيلين حلقي ‎"cycloalkynylene‏ شق أليفاتي ثابت به من ‎Yo dA‏ عضواً ثنائي التكافؤ يحتوي على
\Yo carbon-carbon triple bond 4D ‏حلقة واحدة أو عدة حلقات وبه رابطة كربون-كربون‎ ‏قد‎ hydrogen ‏وهيدروجين‎ carbon ‏واحدة على الأقل ولا يتكون إل من ذرات كربون‎ ‏إلى‎ A ‏حلقة مدمجة أو جسرية واحدة أو أكثر؛ ويفضل شق أحادي الحلقة به من‎ J Si ‏خلاف ذلك؛ قد‎ SL ‏عضواً. وما لم‎ V0 ‏إلى‎ ١١ ‏أعضاء أو شق ثنائي الحلقة به من‎ ٠ ‏مما ينتج‎ carbon ‏عند أي ذرة كربون‎ cycloalkynylene ‏ترتبط حلقة الألكاينيلين الحلقي‎ ° ‏ملائمة مما ييُنتج‎ carbon ‏تركيباً ثابتاً؛ وإن حملت بدائل؛ قد تحمل بديلاً عند أي ذرة كربون‎ ‏تركيباً ثابتاً. ومن أمثلة مجموعات الألكاينيلين الحلقي ع1 رصوالدمادو»: أوكتاينيلين حلقي‎ «cyclodecynylene ‏ديساينيلين حلقي‎ ccyclononynylene Ala ‏نوناينيلين‎ ccyclooctynylene ‏وما شابه ذلك.‎ «2-methylcyclooctynylene ‏"-مثيل أوكتاينيلين حلقي‎
‎Ve‏ ويقصد بالمصطلح "أريل الانة" أو ‎Ae sand‏ أريل ‎"aryl‏ شق حلقي كربوني عطري ‎«aromatic carbocyclic monovalent‏ أحادي أو ثنائي التكافؤ به من + إلى ‎٠١4‏ ذرة كربون ‎carbon‏ ويحتوي على حلقة مفردة ‎phenyl Jud Se) single ring‏ أو فنيلين ‎(phenylene‏ أو عدة حلقات مكثفة ‎Se) multiple condensed rings‏ نفثيل ‎naphthyl‏ أو ‎(anthrany] Jal‏ وما لم يُذكر خلاف ذلك. قد ترتبط حلقة الأريل ‎aryl‏ عند أي ذرة ‎\e‏ كربون ‎carbon‏ ملائمة مما ينتج تركيباً ‎(Bl‏ وإن حملت بدائل؛ قد تحمل ‎Say‏ عند أي ذرة كربون ‎carbon‏ ملائمة مما ينتج تركيباً ثابتاً. ومن أمثلة مجموعات الأريل ارنه: فنيل ‎canthryl a yd «naphthyl Jf «phenyl‏ فنانثريل ‎¢phenanthryl‏ إندائيل 100071 إتندينيل ‎«indenyl‏ فنيل ثنائي ‎biphenyl‏ وما شابه ذلك. وقد ‎a‏ مجموعة الأريل ‎aryl‏
‏بالرمز ‎CAF‏ ‎seis 9‏ بالمصطلح "أريل غير متجانس ‎‘heteroaryl‏ أو ‎dc sane’‏ أريل غير متجانس ‎"heteroaryl‏ شق عطري ثابت به من © إلى ‎VE‏ عضواً أحادي أو ثشائي التكافؤ يحتوي على حلقة واحدة أو عدة حلقات وقد يشكّل حلقة مدمجة أو جسرية واحدة أو أكثرء ويفضل شق أحادي الحلقة به من © إلى ‎١7‏ أعضاء أو شق ثنائي الحلقة به من 7 إلى ‎Vo‏ ‏أعضاء ويحتوي في الحلقة (الحلقات) من ذرة مغايرة واحدة إلى أربع ذرات مغايرة تُختار ‎J Yo‏ على حدة من نتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎oxygen‏ وكبريت «0ان؛ ‎Cua‏ قد تؤكسد أي ذرة كبريت ‎sulfur‏ مغايرة اختيارياً وقد تؤكسد أي ذرة نتروجين ‎nitrogen‏ مغايرة أو تحوّل إلى صورة رباعية اختيارياً. وما لم يذكر خلاف ذلك؛ قد ترتبط حلقة الأريل غير المتجانس
د ‎heteroaryl‏ عند أي ذرة مغايرة أو ذرة كربون ‎carbon‏ ملائمة مما ينتج تركيباً ثابتاء وإن ‏حملت بدائل؛ قد تحمل بديلاً من أي ذرة مغايرة أو ذرة كربون ‎carbon‏ ملائمة مما ينتج تركيباً ‎«furanyl ‏المفضلة فورائنيل‎ heteroaryls ‏ومن أمثلة مجموعات الأريل غير المتجانس‎ as ‏ثيينيل ‎cthienyl‏ بيروليل ‎«pyrrolyl‏ أكسازوليل ‎coxazolyl‏ ثيازوليل ‎cthiazolyl‏ إيميدازوليل ‏° 10201 بيرازوليل 07820171 أيزوكسازوليل ‎cisoxazolyl‏ أيزوثيازوليل ارامتمتطامين أكساديازوليل 1م تريازوليل ‎ctriazolyl‏ تترازوليل ‎ctetrazolyl‏ ثياديازوليل ‎cthiadiazolyl‏ بيريدينيل الإصتةتدرم» بيريدازينيل ‎«pyridazinyl‏ بيريميدينيل ‎«pyrimidinyl‏ ‏بيرازينئيل ‎epyrazinyl‏ تريازينيل | ‎ctriazinyl‏ إندوليزينيل ‎a sd sal) cindolizinyl‏ ‎cazaindolizinyl‏ إندوليل أتبوامفدن أزاإندوليل ‎cazaindolyl‏ ديازاإندوليل ‎«diazaindolyl‏ ثنائي ‎٠‏ هيدروإندوليل ‎SL cdihydroindolyl‏ هيدرو زاإندوليل ‎«dihydroazaindolyl‏ أيزوإندوليل ‎cisoindolyl‏ أزاأيزوإندوليل ‎cazaisoindolyl‏ بنزوفوراتيل ‎cbenzofuranyl‏ فورانوبيريدينيل ‎furanopyridinyl‏ فور انوبيريميبدينيل ‎furanopyrimidinyl‏ فور انوبيرازينييسسسل ‎furanopyrazinyl‏ فور انوبيريدازينيل ‎SLB furanopyridazinyl‏ هيدر ‎Jul gg yg‏ ‎«dihydrobenzofuranyl‏ ثنائي هيد روفور انوبيريدينيل ‎«dihydrofuranopyridinyl‏ ثائي ‎«benzodioxolanyl ‏بنزوديوكسو لائيل‎ cdihydrofuranopyrimidinyl ‏هيدر وفور انو بيريميدينيل‎ | ٠
Jaa say yu gilt cthienopyridinyl Jia yu sid 60201١1 ‏بنزوثييني_ل‎ ‎«thienopyridazinyl ‏شينوبيريدازينيل‎ cthienopyrazinyl ‏ازينيل‎ ym sid «<thienopyrimidinyl ‏هيدر وثيينوبيريدينيل‎ SL cdihydrobenzothienyl ‏شائي هيدر وبنز و ثيينيل‎ «dihydrothienopyrimidinyl Jia sa yo guido ‏هيدر‎ AL dihydrothienopyridinyl «diazaindazolyl ‏دياز اإندازوليل‎ cazaindazolyl ‏أزاإندازوليل‎ cindazolyl ‏إتدازوليل‎ |» ‏بنزثيازوليل‎ cimidazopyridinyl ‏إيميدازوبيريدينيل‎ ٠602101082011 ‏بنز إيميدازوليل‎ ‏شيا زولوبيريميب_دينيل‎ cthiazolopyridinyl ‏ثيازولوبيرب_دينيل‎ + 1 «oxazolopyridinyl ‏أكسازولوبيريدينيل‎ <benzoxazolyl ‏بنزوكسازوليل‎ cthiazolopyrimidinyl ‏بنز أيزوكسازوليل 1 هه بيورينيل‎ «oxazolopyrimidinyl ‏أكسازولوبيريميدينيل‎ ‎«quinolizinyl ‏كينوليزينيل‎ cazachromanyl ‏أزاكروماتيل‎ «chromanyl ‏كرومائيل‎ cpurinyl vo ‏رباعي هيدروكينولينيل‎ «dihydroquinolinyl ‏ثنائي هيدروكينولينيل‎ cquinolinyl ‏كينولينيل‎ ‏نشائي هيدر وأيزوكينولينيل‎ ¢isoquinolinyl ‏أيزوكينولينيمسل‎ ctetrahydroquinolinyl
د ‎«dihydroisoquinolinyl‏ رباعي هيدرو أيزوكينولينيل ‎ctetrahydroisoquinolinyl‏ سينولينيل ‎ccinnolinyl‏ أزاس_ينولينيل ‎cazacinnolinyl‏ فثا لازينيل ‎cphthalazinyl‏ أزافثالازينيمل ‎cazaphthalazinyl‏ كينازولينيل ‎cquinazolinyl‏ أزاكينازولينيل ‎cazaquinazolinyl‏ كينوكسالينيل ‎cquinoxalinyl‏ أز اكينوكس ‎cazaquinoxalinyl Jud‏ نفثيريدينيل ‎cnaphthyridinyl‏ ثتنائي ‎٠‏ هيد رونفثيريب__ديئيل ‎Jia yids aa el «dihydronaphthyridinyl‏ ‎ctetrahydronaphthyridinyl‏ بتيريدينيل ‎«pteridinyl‏ كربازوليل ‎ccarbazolyl‏ أكريدينيل ‎cacridinyl‏ فنازينيسل ‎<phenazinyl‏ فنو ‎«phenothiazinyl J—— JL‏ وفنوكسازينيل ‎cphenoxazinyl‏ وما شابه ذلك.
‎ani,‏ بالمصطلح "حلقة غير متجانسة ‎(heterocycle‏ "مجموعة حلقية غير ‎٠١‏ متجانسة ‎heterocycle‏ 'سيكليل غير متجانس ‎"heterocyclyl‏ أو 'مجموعة سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ شق ثابت غير عطري به من © إلى ‎VE‏ عضواً أحادي أو ثتائي التكافؤ ويحتوي على حلقة واحدة أو عدة حلقات وقد يشكّل حلقة مدمجة أو جسرية واحدة أو ‎«SS‏ ويفضل شق أحادي الحلقة به من © إلى ‎١‏ أعضاء أو شق ثائي الحلقة به من 7 إلى ‎٠١ ١‏ أعضاء ويحتوي في الحلقة (الحلقات) من ذرة مغايرة واحدة إلى ثلاث ذرات مغايرة ‎UK Fr Vo‏ على حدة من نتروجين ‎(nitrogen‏ أكسجين 0 وكبريت 1002 حيث قد تؤكسد أي ذرة كبريت ‎sulfur‏ مغايرة اختيارياً وقد تؤكسد أي ذرة نتروجين ‎nitrogen‏ مغايرة أو تحول إلى صورة رباعية اختيارياً. وما لم يذكر خلاف ذلك؛ قد ترتبط حلقة السيكليل غير المتجانس ‎heterocyclyl‏ عند أي ذرة مغايرة أو ذرة كربون ‎carbon‏ ملاثمة مما ينتج تركيباً ‎cil‏ وإن حملت بدائل؛ قد تحمل بديلاً من أي ذرة مغايرة أو ذرة كربون ‎carbon‏ ملائمة مما © ينتج تركيباً ثابتاً. ومن أمثلة الحلقات غير المتجانسة ‎heterocycles‏ المفضلة بيروليئيل ‎<pyrrolinyl‏ بيروليدينيل ‎¢pyrrolidinyl‏ بيرازولينيل 01182011071 بيرازولي_دينيل 01778201071 بيبريدينيل ‎¢piperidinyl‏ مورفولينثيل ‎cmorpholinyl‏ ثيومورفولينيسل ‎<thiomorpholinyl‏ بيبرازينيل 0106:2101 رباعي هيدر وبير انيل ‎«tetrahydropyranyl‏ ‏رباعي هيدروثيوبيرانيل ‎ctetrahydrothiopyranyl‏ رباعي هيدروفور انيل ‎«tetrahydrofuranyl‏ ‎vo‏ سداسي هيدر وبي ريميدينيل ‎chexahydropyrimidinyl‏ سداسي هيد روبيريدازينيل
‎chexahydropyridazinyl‏ وما شابه ذلك.
فد
‎dad‏ من المصطلح 'مركبات بالصيغة (1)' والتعابير المكافئة أن تشمل أي أو
‏كل من المركبات بالصيغة ‎(IA)‏ والمركبات بالصيغة ‎(IB)‏ كلما كان ذلك ممكناً في السياق. ويُْقصد من المصطلح "'مركبات وفقاً للاختراع والتعابير المكافئة أن يشمل مركبات بالصيغة )1( كما وصف في هذا البيان؛ ‎Lay‏ في ذلك الزمراء التناوبية ‎ctautomers‏ ‏م العقاقير الأرولية ‎«prodrugs‏ الأملاح 5 » وخاصسة الأملاح المقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salts‏ والذوابات ‎solvates‏ والهيدرات ‎hydrates‏ منهاء ‎Lda‏ ‏يكون ذلك ممكناً في السياق. ومن المفهوم عموماً وعلى نحو مفضل؛ أن لا تشمل المركبات وفقاً للاختراع والصيغ التي تشير إلى المركبات وفقاً للاختراع إلاّ المركبات الثابتة منها وأن تستثني المركبات غير الثابتة؛ حتى وإن ‎ci aud‏ صيغة المركب مركباً غير ثابت بصورة
‎٠‏ دقيقة. وبالمثل؛ يُقصد عند الإشارة إلى المركبات الوسيطة؛ سواء طولب بحمايتها أم لاء أن تشمل أملاحها وذواباتهاء حيثما يكون ذلك ممكناً في السياق. ولغرض التوضيح؛ يُْشار في هذا البيان أحياناً إلى حالات خاصة عندما يكون ذلك ممكناً في السياق؛ ولكن هذه الحالات تكون للتوضيح فحسب ولا يراد منها أن تستثني حالات أخرى عندما يكون ذلك ممكناً في السياق.
‎aad, vo‏ بالمصطلح "اختياريا" أو "على نحو اختياري" أن الحوادث أو الظروف الموصوفة ‎Gay‏ قد تحدث أو لا تحدث؛ وأن الوصف يشمل حالات حيث تحدث الحادشة أو الظرف وحالات حيث لا يحدث أي منها. فعلى سبيل المثال؛ يُقصد بالمصطلح "أريل ‎aryl‏ ‏يحمل بدائل اختياريا” أن شق الأريل أله قد يحمل أو لا يحمل بدائل وأن الوصف ‎Jay‏ كل من شقات الأريل ‎aryl‏ التي تحمل ‎Jay‏ وشقات الأريل ‎aryl‏ التي لا تحمل بدائل.
‎rad, 5‏ بالمصطلح "مركب ثابت ‎"stable compound‏ أو 'تركيب ثابت ‎"stable structure‏ مركب قوي ‎Lay‏ يكفي لمواصلة الفصل من مخلوط التفاعل بدرجة نقاوة تفي بالغرضء وتركيبة في عامل علاجي أو تشخيصي ‎JLab‏ فعلى سبيل المثال,؛ لا يكون مركب قد يكون له "تكافؤ متدل ‎"dangling valency‏ أو عبارة عن أنيون كربوني ‎carbanion‏ ‏وسيط مركبا يتضمنه الاختراع.
‎adi Yo‏ بالمصطلح 'يحمل بدائل ‎"substituted‏ أنه يتم الاستعاضة عن أي ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ واحدة أو أكثر موجودة على ذرة لمجموعة أو شق؛ سواء أشير إليها بالتحديد أم لاء ببديل ‎JER‏ من المجموعة المشار إليها شريطة أن لا يتم تجاوز
حا تكافو الذرة العادي وأن ينتج عن الإبدال مركب ثابت. وإذا تبيّن أن رابطة معينة تربط بديل ما تتقاطع مع الرابطة التي تربط ذرتين في حلقة ‎clo‏ عندها قد يُربط هذا البديل مع أي ذرة في الحلقة. وإذا اختير بديل ما دون الإشارة إلى الذرة التي يرتبط بواسطتها هذا البديل مع بقية المركب؛ ‎Laie‏ قد يربط هذا البديل بواسطة أي ذرة في هذا البديل. فعلى سبيل المثال « ‎Lexie‏ يكون البديل عبارة عن بيبرازينيل ‎epiperazinyl‏ بيبريدينيل ‎piperidinyl‏ أو تترازوليل ‎«tetrazolyl‏ ما لم يُذكر خلاف ذلك؛ قد تربط مجموعة البيبرازينئيل ‎«piperazinyl‏ البيبريدينيل ‎piperidinyl‏ أو التترازوليل 201 هذه مع بقية المركب ‎La,‏ ‏للاختراع عن طريق أي ذرة في مجموعة البيبرازينيل ‎cpiperazinyl‏ البيبريدينيل ‎piperidinyl‏ ‏أو التترازوليل ‎tetrazolyl‏ هذه. وعموماء عند وجود أي بديل أو مجموعة أكثر من مرة واحدة ‎٠‏ في أي مكون أو مركب؛ لا يعتمد تعريفه في كل ‎Alla‏ على تعريفه في كل حالة أخرى. وهكذاء على سبيل المثال؛ إذا تبين أن مجموعة ما تحمل بديلاً واحداً أو بديلين من ‎SR‏ ‏تخلو من البدائلء فإن هذه المجموعة قد تحمل اختيارياً ما لا يزيد عن بديلين من ‎RS‏ ‏ويُختار 85 في كل حالة على حدة من قائمة البدائل الممكنة المعرفة من ‎RS‏ غير أنه؛ لا تكون هذه التوليفات من البدائل و/أو المتغيرات جائزة إلاّ إذا كانت هذه التوليفات تنتج ‎ve‏ مركبات ثابتة. وفي تجسيد خاص؛ يقصد بالمصطلح "حوالي" أو 'تقريبا" قيمة في حدود ‎Ye‏ ‏ويفضل في حدود ‎7٠0‏ وأكثر تفضيلاً في حدود 78 من قيمة أو مدى معين. ‎ms‏ عن معدل الإنتاج لكل من التفاعلات الموصوفة في هذا البيان كنسبة مئوية من معدل الإنتاج النظري ‎.theoretical yield‏ ‎ve‏ ب. المصطلحات والعبارات الاصطلاحية للملح. العقار الأولي؛ المشتقة والذوابة : ‎ai‏ بالمصطلح "عقار أولي" أو ‎anda‏ عقار أولي ‎"prodrug derivative‏ مشتقة أو مادة حاملة؛ مرتبطة برابطة إسهامية؛ للمركب الأم أو مادة العقار ‎pnd AL al‏ لتحوّل حيوي معين على الأقل قبل إظهار تأثيره (تأثيراته) العقاقبرية. 5 ‎cla sac‏ تحتوي هذه العقاقير الأولية على مجموعات ‎ALE‏ للانقسام أيضياً وتتحول بسرعة داخل الجسم الحي ‎ve‏ لتَُنتج المركب الأم؛ على سبيل ‎«Bal‏ عن طريق الحلمأة ‎hydrolysis‏ في الدم؛ وتشتمل عموماً على استرات 88:68 ونظائر أميد ‎amide analogs‏ للمركبات الأم . ويشكّل العقار الأولي بهدف الحصول على ثبات كيميائي ‎J uaa chemical stability‏ ©
VY
‏محسنة؛ أمد مفعول‎ bioavailability ‏ومطاوعة محسنة للمريض؛ وفرة حيوية‎ ina ‏(مثلاً الذوبانية المائية‎ ne ‏طويل الأجل؛ انتقائية عضو محسنة؛ تشكيل‎ (toxicity da ‏المتزايدة) و/أو تأثيرات جانبية منخفضة (مثلاء‎ hydrosolubility ‏ضعيفة أو لا يكون لها فعالية‎ biological activity ‏وعموماً؛ يكون للعقاقير الأولية فعالية حيوية‎ ‏وتكون ثابتة في الظروف الاعتيادية. ويمكن تحضير العقاقير الأولية من المركبات الأم بسهولة‎
A Textbook of Drug ‏باستخدام طرق معروفة في التقنية؛ كتلك الموصوفة في المرجع‎
Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon &
Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs ; Design
Prodrugs: Topical and ‏في المرجع‎ ¢of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985
Methods in ‏في المر جع‎ ¢QOcular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998 ٠١
Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp.
Burgers Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. ‏309-6؛ في المرجع‎
Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp.
Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella ‏949-2؛ في المرجع‎
Bioreversible Carriers in Drug Design, ‏وفي المرجع‎ ¢(eds.), Am. Chem. Soc., 1975 Vo ‏منها مذكور في هذا البيان بكامل محتواه للإحالة‎ JS 5 <E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987 ‏إليه كمرجع.‎ ‏أولي مقبول صيدليا" كما استخدم في هذا البيان» عقار‎ lie” ‏بالمصطلح‎ seni ‏للاختراع والذي يكون؛ ضمن نطاق الحكم الطبي الصائب؛ ملائماً‎ ly ‏أولي من مركب‎ ‏للاستخدام بالتلامس مع أنسجة البشر والحيوانات الأدنى دون إحداث استجابة سمية؛ تهيجية.؛‎ © ‏تحساسية غير ملائمة؛ وما شابه ذلك؛ متناسباً مع نسبة معقولة من الفائدة إلى الخطورة؛‎ cwitterionic forms ‏للاستخدام المنشود منه؛ بالإضافة إلى الأشكال ثنائية التأين‎ YU i ‏حسب الإمكان.‎ ‏بالمصطلح "ملح" شكل أيوني للمركب الأم أو منتج التفاعل بين المركسب‎ ashy ‏الأم وحمض ملائم أو قاعدة ملائمة لتحضير ملح الحمض أو ملح القاعدة للمركب الأم. ويمكن‎ ve ‏تخليق أملاح المركبات وفقا للاختراع الراهن من المركبات الأم التي تحتوي على شق قاعدي‎ ‏الأملاح بتفاعل المركب‎ ma ‏أو حمضي بواسطة طرق كيميائية تقليدية. وعموماً.‎
١7١ ‏الأم الذي يحتوي على القاعدة الطلقة أو الحمض الطلق مع مقادير متكافئة حسابياً أو مع مقدار‎ ‏المرغوب‎ inorganic acid ‏الحمض غير العضوي‎ organic acid ‏زائد من الحمض العضوي‎ inorganic base ‏أو القاعدة غير العضوية‎ organic base ‏المكون للملح أو القاعدة العضوية‎ ‏المرغوبة المكونة للملح في مذيب ملائم أو توليفات مختلفة من المذيبات.‎ ‏للاختراع والذي‎ By ‏بالمصطلح "ملح مقبول صيدلياً” ملح من مركب‎ asi ‏للاستخدام بالتلامس مع أنسمة البشر‎ Lele ‏يكون؛ ضمن نطاق الحكم الطبي الصائب؛‎ ‏والحيوانات الأدنى دون إحداث استجابة سمية؛ تهيجية؛ أو تحساسية غير ملائمة؛ وما شابه‎ ‏للذوبان أو التشتت في الماء أو‎ SUE shall ‏ذلك» متناسباً مع نسبة معقولة من.الفائدة إلى‎ ‏للاستخدام المنشود منه. ويشمل هذا المصطلح أملاحاً بالإضافة إلى‎ YU Rds cole ‏الزيت بوجهِ‎ ‏حمض مقبولة صيدلياً وأملاحاً بالإضافة إلى قاعدة مقبولة صيدلياً. ونظراً لأنه عند التطبيق‎ ٠ free base ‏العملي تكون المركبات وفقاً للاختراع الراهن مفيدة في كل من شكل القاعدة الطلقة‎ ‏فإن استخدام الشكل الملحي يعادل استخدام الشكل القاعدي. وتوجد‎ cree salt ‏والملح الطلق‎
SM. Birge et al. J. Pharm. Sci, ‏في المرجع‎ Sie cola ‏قوائم بالأملاح الملائمة فيما‎ ‏المذكورة في هذا البيان بكامل محتواها للإحالة إليها كمرجع.‎ 1977, 66, pp. 1-19 ‏تلك الأملاح التي تحتفظ‎ Usa ‏ويُقصد بالمصطلح "ملح بإضافة حمض مقبول‎ Vo ‏بالفعالية الحيوية وخواص القواعد الطلقة وتكون مرغوبة حيوياً أو بطريقة أخرى؛‎ chydrochloric acid ‏باستخدام أحماض غير عضوية مثل حمض الهيدروكلوريك‎ J <u ‏حمض‎ chydroiodic acid ‏حمض الهيدرويوديك‎ chydrobromic acid ‏حمض الهيدروبروميك‎ ‏عنمت‎ acid ‏حمض النتريك‎ csulfamic acid ‏حمض الكبريتاميك‎ sulfuric acid ‏الكبريتيك‎ ‏وما شابه ذلك وأحماض عضوية مثل حمض‎ cphosphoric acid ‏حمض الفوسفوريك‎ ve ‏حمض ثلاثشي‎ drichloroacetic acid ‏حمض ثلاشي كلوروأسيتيك‎ acetic acid ‏أسيتيك‎ ‎calginic acid ‏حمض ألجينيك‎ cadipic acid ‏حمض أديبيك‎ trifluoroacetic acid ‏فلوروأسيتيك‎ ‏حمض بنزين كبريتونيك‎ caspartic acid ‏حمض أسبارتيك‎ ascorbic acid ‏حمض أسكوربيك‎ ‏-أسيتوكسي‎ Y ‏حمض‎ benzoic acid ‏ع5602606901]001؛ حمض بنزويك‎ acid ‏حمض كافوريك‎ butyric acid ‏حمض بيوتيريك‎ 2-acetoxybenzoic acid ‏بنزويك‎ ve ‏حمض سيناميك‎ ccamphorsulfonic acid ‏حمض كافور كبريتونيك‎ ccamphoric acid «digluconic acid ‏ثثتائي جلوكونيك‎ ya ea «citric acid ‏حمض سيتريك‎ ccinnamic acid
حمض إيثان كبريتونيك ‎cethanesulfonic acid‏ حمض جلوتاميك ‎glutamic acid‏ حمض غليكوليك ‎acid‏ :817001 حمض غليسيرو فوسفوريك ‎cglycerophosphoric acid‏ حمض نصف كبريتيك ‎chemisulfic acid‏ حمض هبتانويك ‎cheptanoic acid‏ حمض هكسانويك ‎chexanoic acid‏ حمض فورميك ‎formic acid‏ حمض فوماريك ‎fumaric acid‏ © حمض ؟-هيدروكسي إيثان كبريتوتيك ‎2-hydroxyethanesulfonic acid‏ (حمسض إيزثيونيك ‎¢(isethionic acid‏ حمض لاكتيك ‎dactic acid‏ حمض مالئيك ‎«maleic acid‏ حمض هيدروكسي ‎chydroxymaleic acid lille‏ حمض ماليك ‎malic acid‏ حمض مالونيك ‎malonic‏ ‎cacid‏ حمض مندليك ‎¢mandelic acid‏ حمض مزيتيلين كبريثونيك ‎«mesitylenesulfonic acid‏ حمض ميثان كبريتونيك ‎cmethanesulfonic acid‏ حمض نفثالين كبريتونيك ‎naphthalenesulfonic acid \‏ حمض نيكوتينيك ‎(ya es «nicotinic acid‏ ؟-نفثالين كبريتونيك ‎«2-naphthalenesulfonic acid‏ حمض أكساليك ‎oxalic acid‏ حمض بامويك ‎pamoic acid‏ حمض بكتينيك ‎epectinic acid‏ حمض فنيل أسيتيك ‎«phenylacetic acid‏ حمض ؟-فنيل بروبيونيك ‎3-phenylpropionic acid‏ حمض بيكريك ‎acid‏ 20102 حمض بيفاليك ‎¢pivalic acid‏ حمض بروبيونيك ‎propionic acid‏ حمض بيروفيك ‎«pyruvic acid‏ ‎vo‏ حمض ساليسيليك ‎salicylic acid‏ حمض ستياريك ‎stearic acid‏ حمض سكسينيك ‎succinic‏ ‎cacid‏ حمض كبريتانيليك ‎csulfanilic acid‏ حمض طرطريك ‎tartaric acid‏ حمض بارا- تولوين كبريتونيك ‎op-toluenesulfonic acid‏ حمض أنديكانويك ‎cundecanoic acid‏ وما شابه
ذلك. ويقصد بالمصطلح "ملح بإضافة قاعدة مقبول صيدلياً" تلك الأملاح التي تحتفظ © _بالفعالية الحيوية وخواص الأحماض الطلقة والتي تكون مرغوبة حيوياً أو بطريقة أخرى؛ ‎J Sim,‏ باستخدام قواعد غير عضوية مثل الأمونيا ‎ammonia‏ أو الهيدروكسيد ‎chydroxide‏ الكربونات ‎«carbonate‏ أو بيكربونات الأمونيوم ‎ammonium bicarbonate‏ أو بيكربونات لكاتيون فلزي ‎metal cation‏ مثل الصوديوم ‎sodium‏ البوتاسيوم ‎«potassium‏ ‎clithium a sll‏ الكالسيوم ‎calcium‏ المغنيسيوم ‎cmagnesium‏ الحديد 1:00 الخارصين ‎«zine‏ ‎Yo‏ النحاس ‎ccopper‏ المنغنيز ‎«manganese‏ الألومنيوم ‎caluminum‏ وما شابه ذلك. وتفضل بصفة خاصة أملاح الأمونيوم ‎cammonium‏ البوتاسيوم ‎cpotassium‏ الصوديوم ‎sodium‏ الكالسيوم ‎calcium‏ والمغنيسيوم 1188065:070. وتشمل الأملاح المشتقة من قواعد غير سامة عضوية
مقبولة صيدلياً أملاحاً لأمينات ‎amines‏ أولية؛ ثانوية؛ وثالثية؛ مركبات أمين ‎amine‏ رباعية؛ أمينات 5 تحمل بدائل ‎Ley‏ في ذلك الأمينات ‎amines‏ الموجودة في الطبيعة التي تحمل ‎«Jia‏ الأمينات الحلقية ‎cyclic amines‏ وراتتجات التبادل الأيوني القاعدية ‎basic jon-‏ ‎cexchange resins‏ مثل مثيل أمين ‎«methylamine‏ ثنائي مثيل أمين ‎«dimethylamine‏ ثلاثشي ° مثيل أمين ‎ctrimethylamine‏ اثيل أمين ‎cethylamine‏ ثنائي ‎Ji‏ أمين ‎«diethylamine‏ دشي اثيل أمين ‎ctriethylamine‏ أيزوبروبيل أمين ‎cisopropylamine‏ ثلاثتي بروبيل أمين ‎«tripropylamine‏ ثلاثي بيوتيل أمين ‎ctributylamine‏ إيثانول أمبن ‎«ethanolamine‏ ‏إيثانول أمين ‎«diethanolamine‏ "-ثنائي مثيل أمينو إيثانول ‎-١ «2-dimethylaminoethanol‏ ثتائي اثيل أمينو إيشانول ‎2-diethylaminoethanol‏ شائي هكسيل حلقي أمين ‎«dicyclohexylamine ٠١‏ لايزين ‎lysine‏ أرجينين ‎carginine‏ هستيدين ‎chistidine‏ كافئين ‎«caffeine‏ هيدرابامين ‎chydrabamine‏ كولين ‎«choline‏ بتائين ‎betaine‏ اثيلين شائي أمين ‎ethylenediamine‏ جلوكوزامين ‎(glucosamine‏ ميل جلوكامين ‎«methylglucamine‏ ‏ثيوبرومين ‎ctheobromine‏ بورينات ‎purines‏ بيبرازين ‎«piperazine‏ بيبريدين ‎«piperidine‏ ‏ل<-اثيل بيبريدين ‎«N-ethylpiperidine‏ مركبات رباعي مثيل أمونيوم ‎tetramethylammonium‏ ‎compounds Vo‏ مركبات رباعي اثيل أمونيوم ‎stetraethylammonium compounds‏ بيريدين ‎«pyridine‏ 14:37-ثنائي مثيل أنيلين ‎«N,N-dimethylaniline‏ 17-مثيل بيبريدين ‎N-‏ ‎¢methylpiperidine‏ 17-مثيل مورفولين ‎SU (N-methylmorpholine‏ هكسيل حلقي أمين ‎«dicyclohexylamine‏ ثنائي بنزيل أمين ‎NN «dibenzylamine‏ بنزيل فنيثيل أمين ‎-١ (N,N-dibenzylphenethylamine‏ إفينامين عصتصته1-0060» ]2 'ل1-ثنائي بنزيل اثيلين ‎٠‏ ثنائي أمين ‎oN N'-dibenzylethylenediamine‏ راتنجات متعدد أمين ‎«polyamine resins‏ وما شابه ذلك. وتتمثل قواعد غير سامة عضوية مفضلة بصفة خاصة في أيزوبروبيل أمين 1500002716 ثنائي اثيل أمين ‎cdiethylamine‏ إيثانول أمين ‎cethanolamine‏ ثلاثي مثيل أمين ‎trimethylamine‏ ثنائي هكسيل حلقي أمين ‎«dicyclohexylamine‏ كولين ‎«choline‏
وكافئين ‎.caffeine‏ ‎acy vo‏ بالمصطلح ‎A‏ ترابط فيزيائي لمركب ما مع جزيء مذيب واحد أو أكثر أو متراكب باتحاد عنصري متغير يتشكل بواسطة مادة مذابة ‎Die)‏ مركب بالصيغة )1( ومذيب ‎ela ie ٠‏ إيثانول ‎ethanol‏ أو حمض أسيتيك ‎acid‏ 20806. وقد يتضمن هذا الترابط
٠» covalent ‏وترابط إسهامي‎ ionic bonding ‏الفيزيائي درجات مختلفة من ترابط أيوني‎ ‏سيكون من‎ dime ‏وفي حالات‎ hydrogen bonding ‏في ذلك ترابط هيدروجيني‎ Ley cbonding ‏على سبيل المثال؛ عند دمج جزيء مذيب واحد أو أكثر في الشبكة‎ AGA ‏الممكن فصل‎ ‏البلورية للمادة الصلبة البلورية. وعموماً؛ لا تتعارض المذيبات المختارة مع الفعالية الحيوية‎ ‏كل من طور المحلول والذوابات القابلة للفصل. ومن‎ Ald ‏المادة المذابة. ويتضمن المصطلح‎ ٠ «methanolates ‏ميثانو لات‎ cethanolates ‏إيثانو لات‎ hydrates ‏أمثلة الذوابات مركبات هيدرات‎ ‏وما شابه ذلك.‎ ‏ذوّابة حيث يكون جزيء (جزيئات) المذيب‎ "hydrate ‏بالمصطلح "هيدرات‎ aad
HO ‏عبارة عن‎ ‏وتشمل المركبات وفقاً للاختراع الراهن كما هي وصف أدناه القاعدة الطلقة أو‎ ١
Sulfur ‏الحمض الطلق منهاء أملاحهاء ذواباتهاء وعقاقيرها الأولية وقد تشمل ذرات كبريت‎ ‏محولة إلى صورة رباعية في تركيبهاء وخاصة أشكالها‎ nitrogen ‏مؤكسدة أو ذرات نتروجين‎ ‏المقبولة صيدلياً؛ بالرغم من أنها لم تذكر أو تبيّن بوضوح. ويْراد من هذه الأشسكال؛‎ ‏وخاصة الأشكال المقبولة صيدلياً؛ أن تشملها عناصر الحماية الملحقة.‎ ‏ج. المصطلحات والعبارات الاصطلاحية للزمراء‎ vo ‏مركبات لها نفس عدد ونوع الذرات؛ وبالتالي‎ "isomers ‏يُقصد بالمصطلح "زمراء‎ ‏نفس الوزن الجزيئي؛ لكنها تختلف في ترتيب وشكل الذرات في الفراغ. ويشمل المصطلح‎ .geometrical isomers ‏والزمراء الهندسية‎ stereoisomers ‏الزمراء الفراغية‎ ‏زمير ثابت به‎ "optical isomer ‏ويقصد بالمصطلح 'زميرفراغي" أو "زميرضوئي‎ ‏ينتج مستويات‎ A da ‏واحدة على الأقل أو له دوران‎ chiral atom ‏ذرة لاانطباقية‎ > © ‏ومركبات‎ allene ‏ألين‎ biphenyl ‏لاتمالية عمودية (مثلاًء مركبات معينة من فنيل ثنائي‎ ‏ويمكن أن يدير ضوءاً مستوي الاستقطاب. وبسبب المراكز‎ (spiro compounds ‏ملتفة‎ ‎La, ‏والبنية الكيميائية الأخرى الموجودة في المركبات‎ asymmetric centers ‏اللاتمائلية‎ ‏يتضمن الاختراع زمراء‎ estereoisomerism ‏للاختراع والتي قد تُنتج أيزومرية فراغية‎ carbon ‏فراغية ومخاليط منها. وتشمل المركبات وفقاً للاختراع وأملاحها ذرات كربون‎ ve racemates ‏لاتماتلية وقد توجد بناءً على ذلك على شكل زمراء فراغية مفردة؛ راسيمات‎ ‏هذه‎ aa ‏وعادة‎ diastereomers ‏وكمخاليط من أبداد 5 وأصناء فراغية‎
\Yo ‏غير أنه حسب الرغبة؛ يمكن تحضير‎ racemic mixture ‏المركبات في صورة مزيج راسيمي‎ ‏هذه المركبات أو فصلها كزمراء فراغية نقية؛ أي؛ كأبداد أو أصناء فراغية مستقلة؛ أو‎ ‏تحر زمراء‎ coli ‏كمخاليط غنية بزمراء فراغية. وكما هو موصوف بتفصيل أكبر‎ ‏فراغية مستقلة من المركبات عن طريق التخليق من مادة أولية فعَالة ضوئياً تحتوي على‎ ‏المراكز اللاانطباقية المرغوبة أو بتحضير مخاليط من منتجات بدية ثم الفصل أو التفريق؛ مثل‎ ٠ recrystallization ‏التبلور‎ sale) ‏التحويل إلى مخلوط من أصناء فراغية ثم إجراء الفصل أو‎ ‏استخدام عوامل تفريق لاانطباقية؛ أو‎ chromatographic techniques ‏التقنيات الاستشرابية‎ .chiral chromatographic columns ‏فصل مباشر للأبداد على أعمدة استشرابية لااتطباقية‎ ‏وتكون المركبات الأولية ذات الكيمياء الفراغية الخاصة إما متوفرة تجارياً أو تعضتّر‎
Al ‏بالطرق الموصوفة أدناه وتفرق بطرق معروفة جيداً في‎ ‏زوج من زمراء فراغية لا تكون صوراً مرآوية‎ "ad ‏ويُقصد بالمصطلح‎ ‏متراكبة لبعضها البعض.‎ ‏ويُقصد بالمصطلح "أصناء فراغية' زمراء ضوئية لا تكون صوراً مرآوية لبعضها‎ ‏البعض.‎ ‏بالمصطلح "مخلوط راسيمي" أو 'راسيمات ع7808081”" مخلوط يحتوي على‎ asi Vo ‏أجزاء متساوية من الأبداد المستقلة.‎ ‏ويُقصد بالمصطلح "مخلوط غير راسيمي' مخلوط يحتوي على أجزاء غير‎ ‏متساوية من الأبداد المستقلة.‎ ‏ينتج عن‎ Cub ‏زمير‎ "geometrical isomer ‏ويُقصد بالمصطلح "زمير هندسي‎ ‏ومقابل-7-‎ cis-2-butene ‏حرية دوران مقيدة حول روابط مزدوجة (مثلاء مجاور -؟-بيوتين‎ Yo
SEY ء٠-رواجم‎ Sle) cyclic structure ‏أو في بنية حلقية‎ (trans-2-butene ‏بيوتين‎ ‏ومقابسل-1؛ #-ثقافقي‎ cis-1,3-dichlorocyclobutane ‏كلو روبيوتان حلقي‎ ‏ولأنه قد توجد روابط كربون‎ .(trans-1,3-dichlorocyclobutane ‏كلوروبيوتان حلقي‎ ‏مزدوجة؛ بنيات حلقية؛‎ C=N ‏روابط‎ «(olefinic ‏مزدوجة (أولفينية‎ carbon ‏-كربون‎ 2 ‏من الزمراء الهندسية الثابتة‎ DUS ‏شابه ذلك في المركبات وفقاً للاختراع؛ يتضمن الاختراع‎ oy Yo ‏المختلفة والمخاليط منها الناتجة عن ترتيب البدائل حول هذه الروابط المزدوجة وفي هذه‎ ‏البنيات الحلقية. ويُشار إلى البدائل والزمراء باستخدام الاصطلاح مجاور/مقابل أو‎
IY
‏(مقابل) أو 2 (مجاور)؛ حيث يُقصد بالمصطلح "8 بدائل أعلى رتبة‎ E ‏باستخدام نظام‎ ‏على جانبين متقابلين من الرابطة المزدوجة؛ ويقصد بالمصطلح "7 بدائل أعلى رتبة‎ ‏على نفس الجانب من الرابطة المزدوجة. وتزوّدٌ مناقشفة شاملة عن الأيزومرية 8 و 7 فيما‎
J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, ‏جاء عن جيه. مارش في كتاب‎ ‏والمذكور في هذا البيان‎ (Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992 ° 7 ‏مفردة؛ زمراء‎ E ‏بكامل محتواه للإحالة إليه كمرجع. ويمثل العديد من الأمثلة التالية زمراء‎ ‏بطرق تحليلية مثل تقنية‎ 2 SE ‏مفردة ومخاليط من زمراء 2/8. ويمكن تحديد الزمراء‎ ‏الرئين النووي المغنطيسي‎ xray crystallography ‏تحليل حيود الأشعة السينية في بلورة‎ 301117 ‏و‎ "HNMR ‏بواسطة‎ ‏ويمكن أن توجد بعض المركبات وفقاً للاختراع بأكثر من شكل واحد للزمير‎ ٠١ ‏التناوبي. وكما ذكر أعلاه؛ تشمل المركبات وفقاً للاختراع جميع هذه الزمراء التناوبية.‎ ‏ومن المعروف جيداً في التقنية أن الفعالية الحيوية والعقاقيرية لمركب ما تتأثر‎ ‏بالكيمياء الفراغية للمركب. ولذاء غالباً ما تبدي الأبدادء على سبيل المثال؛ فعالية حيوية مختلفة‎ pharmacokinetic ‏بشكل مدهش بما في ذلك الفروق في الخواص الحركية الدوائية‎ «dl 13 ‏وما شابه‎ 0101610 binding ‏ربط البروتينات‎ cmetabolism ‏وتشمل الأيض‎ properties Vo ‏وتشمل نوع الفعالية الظاهرة؛ درجة‎ pharmacological properties ‏والخواص العقاقيرية‎ ‏الفعالية؛ السمية؛ وما شابه ذلك. ولذاء سيدرك أحد المتمرسين في التقنية أنه قد يكون أحد‎ ‏الأبداد أكثر فعالية أو قد يُظهر تأثيرات مفيدة عندما تكون نسبته أكبر بالنسبة إلى البد‎ ‏الآخر أو عندما يُفصل عن البد الآخر. وبالإضافة إلى ذلك؛ سيكون أحد المتمرسين في‎ ‏التقنية على معرفة بكيفية فصل؛ زيادة نسبة أو تحضير أبداد المركبات وفقاً للاختراع انتقائياً‎ © ‏من هذا الوصف ومما تم الإحاطة به من التقنية السابقة.‎ ‏وهكذاء بالرغم من أنه قد يُستخدم الشكل الراسيمي للعقار فإنه غالباً ما يكون أقل‎ ‏فعالية من لو أعطي عقار نقي بدياً بمقدار مماثل؛ وفي الواقع؛ في بعض الحالات قد يكون أحد‎ ‏بسيطة فحسب. فعلى سبيل‎ diluent ‏الأبداد غير فعال عقاقيرياً وقد يعمل كمادة مخفّفة‎ ‏كراسيمات؛ إلا أنه ثبت أن الزمير-‎ ibuprofen ‏المثال؛ مع أنه سبق إعطاء إيبوبروفين‎ vo ‏فقط‎ jbuprofen ‏(مركب يحرف الضوء عكس اتجاه حركة عقارب الساعة) من الإيبوبروفين‎ ‏(غير أنه في حالة الإيبوبروفين‎ anti-inflammatory agent ‏كعامل مضاد للالتهاب‎ Vlad ‏يكون‎ rv ‏(مركب يحرف الضوء باتجاه حركة عقارب الساعة) غير‎ Rel ‏مع أن‎ «ibuprofen ‏وهكذاء تكون سرعة تأثير الشكل‎ (Sal ‏إلاّ أنه يتحول داخل الجسم الحي إلى‎ (Jab ‏الراسيمي للعقار أقل من تلك للزمير-5 النقي). وعلاوة على ذلك؛ قد يكون للفعاليات‎ 5- ‏العقاقيرية للأبداد فعالية حيوية مميزة. فعلى سبيل المثال؛ يكون 5-بنسيلامين‎ ‏لالتهاب المفاصل المزمن‎ therapeutic agent ‏عبارة عن عامل علاجي‎ penicillamine ٠ ‏ساماً. وفي الواقع؛ يكون‎ R-penicillamine ‏بينما يكون 8-بنيميلامين‎ «chronic arthritis ‏لبعض الأبداد المنقاة مزايا يتفوق بها على الراسيمات؛ كما ذكر بأن الزمراء المستقلة المنقاة‎ ‏أسرع مقارنة مع المخلوط الراسيمي. انظر‎ transdermal ‏لها معدلات نفاذ عبر الأدمة‎ .40818841 ‏ورقم‎ 011 EET ‏براءتي الاختراع الأمريكيتين رقم‎ ‏وهكذاء إذا كان أحد الأبداد أكثر فعالية من الناحية العقاقيرية؛ أقل سمية؛ أو يتصرف‎ Ve ‏سيكون مفيداً بدرجة أكبر من الناحية‎ es AY) ‏بشكل أفضل في الجسم مقارنة مع الأبداد‎ ‏المريض الخاضع‎ ny ‏على نحو مفضل. وبهذه الطريقة؛ سوف‎ ad) ‏العلاجية إعطاء ذلك‎ ‏للبد‎ Unde ‏من العقار وجرعة أقل من بد قد يكون ساماً أو‎ OF total dose ‏للعلاج جرعة كلية‎ ‏الآخر.‎ ‏ويتم تحضير أبداد نقية أو مخاليط من مقدار بدي زائد مرغوب أو نقاوة بدية باستخدام‎ ‏طريقة واحدة أو أكثر من الطرق العديدة من: (أ) فصل أو تفريق أبداد؛ أو (ب) تخليق انتقائي‎ ‏معروف لأولئك المتمرسين في التقنية؛ أو توليفة منهما.‎ enantioselective synthesis ‏بدي‎ ‏وعادة ما تعتمد طرق التفريق هذه على تمييز لاإنطباقي وتشمل؛ على سبيل المشال؛‎ ‏الاستشراب باستخدام أطوار ثابتة لاإنطباقية؛ التعقيد الانتقائي البدي للعائل-الضيف‎ ‏التفريق أو التخليق باستخدام عوامل مساعدة‎ cenantioselective host-guest complexation Ye a3 ‏لاإنطباقية؛ التخليق الانتقائي البدي؛ التفريق الحركي الأنزيمي وغير‎ ‏أو التبلور الانتقائي البدي التلقائي‎ «enzymatic and nonenzymatic kinetic resolution ‏ووصفت هذه الطرق عموماً في المرجع‎ .spontaneous enantioselective crystallization
Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.),
T.E. Beesley and RP.W. Scott, Chiral ‏في المرجبع‎ ¢Wiley-VCH, 2000 Yo
Satinder Ahuja, Chiral ‏وفي المرجع‎ ‘Chromatography, John Wiley & Sons, 9 ‏كذلك»؛ تتوفر طرق معروفة‎ Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000
YYYY
\YA ‏على سبيل‎ Las purity ‏أو النقاوة‎ enantiomeric excess ‏جيداً لتقدير المقدار البدي الزائد‎ ‏الاستشراب بسائل عالي الأداء‎ «Gas Chromatography (GC) ‏المثال؛ الاستشراب الغازي‎ ‏الرنين النووي المغنطيسي‎ «CE «High Performane Liquid Chromatography (HPLC) ‏ولتعيين الشكل والترتيب الفراغي المطلقء على‎ <Nuclara Magnetic Resonance (NMR) ‏تقنية تحليل حيود الأشعة السينية في بلورة؛ أو الرنين النووي‎ «CD ORD «Jil ‏سبيل‎ ٠ ‏المغنطيسي.‎ ‏وعموماً؛ تكون جميع أشكال الزمراء التناوبية والأشكال الزميرية والمخاليط» سواء‎ ‏كانت زمراء هندسية أو زمراء فراغية مستقلة أو مخاليط راسيمية أو غير راسيمية؛ لبنية‎ ‏كيميائية أو مركب؛ أشكالاً منشودة؛ ما لم يُشر بصورة دقيقة إلى الكيمياء الفراغية الخاصة‎ ‏أو الشكل الزميري الخاص في اسم أو بنية المركب.‎ ٠ ‏د. المصطلحات والعبارات الاصطلاحية للإعطاء الصيدلي والتشخيص والمعالجة‎ ‏والثدييات غير‎ human mammals ‏يشمل المصطلح 'مريض" كل من الثدييات البشرية‎ ‏ض‎ .non-human mammals ‏البشرية‎ ‏ويْقصد بالمصطلح 'مقدار فعّال” مقدار من مركب وفقاً للاختراع يكفي؛ في سياق‎ ‏إعطائه أو استخدامه؛ لتحقيق التأثير أو النتيجة المرغوبة. واعتماداً على السياق؛ قد يشمل‎ vo ‏المصطلح مقدار فال أو يكون مرادفاً لمقدار فكال صددلياً أو مقدار فقكال‎ ‏مقدار من‎ ladle ‏فال صيدلياً” أو 'مقدار فعّال‎ Jie ‏ويقصد بالمصطلح‎ ‏مركب وفقاً للاختراع يكفي؛ عندما يُعطى لمريض بحاجة إليه؛ لمعالجة حالات مرضية؛‎ ‏أو اضطرابات تكون المركبات مفيدة لعلاجها. وسوف يكفي مقدار من هذا القبيل لإحداث‎ 0 ‏الاستجابة الحيوية أو الطبية لنسيج؛ جهاز أو مريض ينشده باحث أو طبيب سريري. وسيتغير‎ ‏بناءً على عوامل مثل‎ Ladle ‏المقدار من مركب وفقاً للاختراع الذي يكوّن مقداراً فعّالاً‎ ‏المركب وفعاليته الحيوية؛ التركيب المستخدم للإعطاء؛ وقت الإعطاء؛ طريقة الإعطاء؛ معدل‎ ‏إفراز المركب؛ أمد المعالجة؛ نوع الحالة المرضية أو الاضطراب المراد معالجته وشدته؛‎ ‏العقاقير المستخدمة في توليفة أو بشكل متزامن مع المركبات وفقاً للاختراع؛ ور‎ ve
Lae ‏المريض؛ وزن جسمه؛ صحته العامة؛ جنسه؛ وحميته. ويمكن تحديد مقدار فَعَّال‎
حا من هذا القبيل بشكل روتيني من قبل أحد الملمين في التقنية آخذاً بعين الاعتبار معرفته الذاتية؛ التقنية السابقة؛ وهذا الوصف. ويقصد بالمصطلح 'مقدار فال تشخيصياً” مقدار من مركب وفقاً للاختراع يكفي؛ عندما يستخدم في طريقة تشخيصية؛ جهاز تشخيصي أو معايرة تشخيصية؛ لتحقيق ‎٠‏ التأثير التشخيصي المرغوب أو الفعالية الحيوية المرغوبة الضرورية للطريقة التشخيصية؛ الجهاز التشخيصي أو المعايرة التشخيصية. وسوف يكفي مقدار من هذا القبيل لإحداث الاستجابة الحيوية أو الطبية في طريقة تشخيصية؛ جهاز تشخيصي أو معايرة تشخيصية؛ قد تتضمن استجابة حيوية أو طبية في مريض أو في نسيج أو جهاز في أنبوب اختبار أو جسم حيء ينشده باحث أو طبيب سريري. وسيختلف المقدار من مركب ‎ly‏ للاختراع الذي يكن مقدارا فعَالاً تشخيصياً بناءً على عوامل مثل المركب وفعاليته الحيوية؛ الطريقة التشخيصية المستخدمة؛ الجهاز التشخيصي المستخدم أو المعايرة التشخيصية المستخدمة؛ التركيب المستخدم للإعطاء؛ وقت الإعطاء؛ طريقة الإعطاء؛ معدل إفراز المركب؛ أمد ‎cola)‏ العقاقير والمركبات الأخرى المستخدمة في توليفة أو بشكل متزامن مع المركبات ‎lai‏ للاختراع؛ وء إذا كان مريض ما هو الذي يخضع للإعطاء التشخيصي؛ عمر ‎(ag yall‏ ‎Vo‏ وزن جسمه؛ صحته العامة؛ جنسه وحميته. ويمكن تحديد مقدار فَّال تشخيصياً من هذا القبيل بشكل روتيني من قبل أحد الملمين في التقنية آخذاً بعين الاعتبار معرفته الشخصية؛ التقنية السابقة وهذا الوصف. ويُقصد بالمصطلح 'تعديل" مقدرة مركب على تعديل وظيفة مستبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎«glucocorticoid receptor‏ بواسطة؛ على سبيل المثال؛ الارتباط ب وحث © أو تثبيط الاستجابات الوظيفية لمستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ ‏ويقصد بالمصطلح "معدل ‎"modulator‏ في سياق وصف المركبات وفقاً للاختراع مركب يعذل وظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ وبهذه ‎Jai dial‏ المعدلات ‎cmodulators‏ على سبيل المثال لا الحصرء مواد شادة 001518ع8؛ مواد شادة جزئية ‎¢partial agonists‏ مواد مضادة ‎antagonists‏ ومواد مضادة جزئية ‎.partial antagonists‏ ‎Yo‏ ويقصد بالمصطلح 'مادة شادة' في سياق وصف المركبات وفقاً للاختراع مركب يعزز أو يزبد؛ عندما يرتبط مع مستقبلة الجلوكوكورتيكوثيد ‎cglucocorticoid‏ وظيفة مستقبلة
Vee ‏وبهذه الصفة فإن المواد الشادة تشمل مواد شادة جزئية‎ glucocorticoid ‏الجلوكوكورتيكوئيد‎ ‏ومواد شادة بالكامل.‎ ‏في سياق وصف المركبات‎ "full agonist ‏ويُقصد بالمصطلح 'مادة شادة بالكامل‎ ‏وفقاً للاختراع مركب يثير الاستجابة المحفزة القصوى من مستبلة الجلوكوكورتيكوئيد‎ glucocorticoid receptors ‏في حالة وجود مستقبلات جلوكوكورتيكوئيد‎ Ja glucocorticoid ° ‏إضافية )2 مشغولة).‎ ‏في سياق وصف المركبات‎ "partial agonist ‏ويقصد بالمصطلح 'مادة شادة جزئية‎ ‏وفقاً للاختراع مركب غير قادر على إثارة الاستجابة المحفزة القصوى من مستبلة‎ ‏الجلوكوكورتيكوئتيد 410 .. حتى عند تراكيز تكفي لإشباع مستقبلات‎ ‏الموجودة.‎ glucocorticoid ‏الجلوكوكورتيكوئيد‎ ye ‏في سياق وصف المركبات وفقاً‎ "antagonist ‏ويتقصد بالمصطلح 'مادة مضادّة‎
Alin ae ‏أو غير مباشر وظيفة‎ dle ‏للاختراع مركب يشبط أو يكبت بشكل‎ ‏وبهذه الصفة؛ فإن المواد المضادة تشمل مواد مضادة‎ glucocorticoid ‏الجلوكوكورتيكوئيد‎ ‏جزئية ومواد مضادة بالكامل.‎ ‏في سياق وصف‎ "full antagonist ‏ويقصد بالمصطلح 'مادة مضادة بالكامل‎ Vo ‏المركبات وفقاً للاختراع مركب يثير الاستجابة المثبطة القصوى من مستبلة‎ ‏حتى في حالة وجود مستقبلات جلوكوكورتيكوئيد‎ glucocorticoid ‏الجلوكوكورتيكوئيد‎ ‏إضافية (غير مشغولة).‎ 80 away ‏في سياق‎ partial antagonist ‏ويقصد بالمصطلح 'مادة مضادة جزئية‎
ALE can ‏للاختراع مركب غير قادر على إثارة الاستجابة المثبطة القصوى من‎ Gy ‏المركبات‎ x ‏حتى عند تراكيز تكفي لإشباع مستقبلات‎ glucocorticoid ‏الجلوكوكورتيكوئيد‎ ‏الموجودة.‎ glucocorticoid ‏الجلوكوكورتيكوئيد‎ ‏ويقصد بالمصطلح 'علاج” أو 'معالجة' المعالجة لحالة مرضية في مريض؛‎ ‏وتتضمن:‎ ‏منع الحالة المرضية من الظهور في مريض؛ وخاصة؛ عندما يكون هذا المريض مهيثاً‎ )( ve ‏جينياً أو بطريقة أخرى لظهور الحالة المرضية ولم يتم تشخيصه بعد بأنه يعاني منها؛‎ ‏تثبيط أو تحسين الحالة المرضية في مريض» أي؛ كبح أو إبطاء تطورها؛ أو‎ (i)
‎(i)‏ تخفيف الحالة المرضية في مريض ماء أي؛ التسبب في انحسار أو معالجة الحالة المرضية. المختصرات تستخدم المختصرات التالية في وصف المخططات والأمثلة اللاحقة: ‎:Et «methyl Jie :Me ©‏ إثيل ‎:Mel ethyl‏ يوديد مثيل ‎:MeLi «methyl iodide‏ مثيل ليثيوم ‎:MeOH «methyl lithium‏ ميثانول ‎EtOH «methanol‏ إيثانول ‎:KOH ethanol‏ هيدروكسيد ض بوتاسيوم ‎(EtOAc «potassium hydroxide‏ أسيتات اثيل ‎:DMF «ethyl acetate‏ 117-ثتائي مثيل فورماميد ‎«N,N-dimethylformamide‏ 1101: حمض هيد روكلوريك ‎chydrochloric acid‏ ب50ع11: كبريتات مغنيسيوم ‎:N2,SO4 88061 sulfate‏ كبريتقات صوديوم ‎sodium‏ ‎Ve‏ 016؟» ‎ZnCl,‏ كلوريد خارصين ‎:NH4CI «zinc chloride‏ كلوريد أمونيوم ‎ammonium‏ ‎:CH;CN «chloride‏ أسيتونتريل ‎:H,SO4 cacetonitrle‏ حمض كبريتيك ‎csulfuric acid‏ ‎:HgCl,‏ كلوريد زثبق ‎:NaCl «mercuric chloride‏ كلوريد صوديوم ‎«sodium chloride‏ ‎AICI;‏ كلوريد ألومينوم ‎:Cul «aluminum chloride‏ يوديد تحاس ‎«mercuric chloride (I)‏ ‎‘HNO;‏ حمض تتريك ‎:NaNO, «nitric acid‏ نتريت صوديوم ‎nitrate‏ ستو ‎:Na,CO;‏ ‎yo‏ كربونات صوديوم ‎AL :CHylp ¢sodium carbonate‏ يودوميثان ‎«diiodomethane‏ ‎(CHCl‏ ثنائي كلوروميثان ‎«dichloromethane‏ با110: رباعي كلوريد تيتانيوم ‎titanium‏ ‎‘THF «tetrachloride‏ رباعي هيدروفوران ‎«tetrahydrofuran‏ ©50: كلوروكرومات بيريدينيوم ‎LAH «pyridinium chlorochromate‏ هيدريد ليثيوم ألومنيوم ‎lithium aluminum‏ ‎LDA hydride‏ ثنائي أيزوبروبيل أميد ‎dithitmn diisopropylamide a sf‏ طا: شائي ‎Y.‏ أيزوبروبيل أميد بوتاسيوم ‎١ :EDC «potassium diisopropylamide‏ -(7-ثنائي مثيل ‎sel‏ ‏بروبيل)-؟-اثيسل كربو ثثائي إيميد ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-‏ ‎:CF;SiMe; cethylcarbodiimide‏ ثلاشي مثيل (ثلاثشي فلو رومثيل) سيلان ‎:NalO4 ctrimethyl(trifluoromethyl)silane‏ بيريسودات صوديوم ‎«sodium periodate‏ ‎:DMSO‏ كبريتوكسيد قانفي ‎n-BuLi «dimethyl sulfoxide J—f‏ ع-- ‎Ye‏ بيوتيل ليثيوم ‎:t-Buli «n-butyl lithium‏ نث-بيوتيل ليثيوم ‎t- tert-butyl lithium‏ ‎:BuOK‏ ثث-بيوتوكسيد بوتاسيوم ‎:CFTMS «potassium tert-butoxide‏ ثلاثي ‎Jie‏ (ثلاني فلورومثيل سيلان ‎ctrimethyl(trifluoromethyl)silane‏ 13/51: فلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم
‎«tetrabutylammonium fluoride‏ [©135: كلوريد ثشت-بيوتيل ثنائي مثيل سليل ‎dl Je St :DMAP «tert-butyldimethylsilyl chloride‏ بيإريدين ‎:(PhsP),PdCl, «4-dimethylaminopyridine‏ كلوريد ثنائي (ثلاني فنيل فوسفين) بلاديوم ‎<bis(triphenyl posphine)palladium(Il) chloride catalyst (II)‏ ‎(PA[P(Ph)s]s ٠‏ ربساعي )20—— ‎(hn sh J‏ بلاديوم إصفر) ‎HBF, «tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ حمسض رباعي فلوروبوريك ‎:n-BuyN'F- «tetrafluoroboric acid‏ فلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium‏ ‎«fluoride‏ بل/1018: هيدريد ثتائي أيزوبيوتيل ألومنيوم ‎«diisobutylaluminum hydride‏ ‎(NMP‏ ١-مثيل-‏ ؟-بيروليدينون ‎«1-methyl-2-pyrrolidinone‏ 1306: ثث -بيوتيلوكسي ‎ye‏ كربوتيل ‎carbonyl‏ رتماسطتو ‎:CHAPS‏ 7-[(7-كولاميدوبروبيل)-ثنائي مثيل أمينو]- ١-بروبان‏ كبريتونات ‎«3-[(3-cholamidopropy!)-dimethylamino]-1-propane sulfonate‏ ‎(EDTA‏ حمض إثيلين ثتنائي أمين رباعي ‎«ethylene diamine tetraaceticacid Say‏ ©101]: استشراب بسائل ‎Je‏ الأداء؛ ©.11: استشراب على طبقة رقيقة . طرق تخليقية عامة لتحضير المركبات بالصيغة ‎(IA)‏ والصيغة ‎(IB)‏ ‎vo‏ يزود الاختراع أيضاً عمليات لتحضير مركبات بالصيغة (هآ) والصيغة ‎(IB)‏ وفي جميع المخططات؛ ما لم ينذكر خلاف ذلك؛ سيكون للمجموعات ‎RY‏ إلى 8 في الصيغ أدناه المعنى الذي تدل عليه المجموعات 8 إلى 85 في الصيغة ‎(1A)‏ وفقاً للاختراع الموصوفة أعلاه في هذا البيان؛ وحيث يكون مناسباً؛ سيكون للمجموعات أ إلى ‎RE‏ في الصيغ أدناه المعنى الذي تدل عليه المجموعات 8 إلى 8 في الصيغة ‎(IB)‏ وفقاً للاختراع - الموصوفة أعلاه في هذا البيان. وتكون المركبات الوسيطة المستخدمة في تحضير مركبات الاختراع إما متوفرة تجارياً 5 ‎mn‏ بسهولة بطرق معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية. وقد تتفاوت ظروف التفاعل المثلى وأزمان التفاعل المثلى ‎ply‏ على المواد المتفاعلة ‎eactants‏ الخاصة المستخدمة. وما لم يذكر خلاف ذلك؛ قد تُختار المذيبات؛ درجات ‎vo‏ الحرارة؛ الضغوط» وظروف تفاعل أخرى بسهولة من قبل أحد الملمين في التقنية. وتزوّد إجراءات خاصة في قسم الأمثلة التجريبية. وعادة؛ قد يُراقب تقدم التفاعل بواسطة
ل استشراب على طبقة رقيقة ‎(TLC)‏ حسب الرغبة؛ وقد تُتقّى المركبات الوسيطة والمنتجات بواسطة الاستشراب على هلام سليكا ‎silica‏ و/أو بإعادة التبلور. وقد ‎and‏ مركبات بالصيغة )1( بالطريقة الموصوفة في المخطط )1( ‎Ry HO_ CF Ca RY‏ انقسام تاكسدي ‎BN‏ اختزد ‎NS‏ ‏أ 1 ‎R'‏ ‎I Il‏ ‎NL R5R4M oe Fy‏ تدم = ‎rR? CF, — R’‏ ‎Iv |‏ ° المخطط ‎I‏ ‏كما هو موضح في المخطط ‎Ja I‏ استر ‎ester‏ وسبط بالصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R‏ ‏يمثل ‎Me‏ أو ‎<Et‏ بعامل اختزال ‎reducing agent‏ ملاثم؛ ‎Jie‏ هيدريد ليثيسوم ألومنيوم ‎clithium aluminum hydride‏ في مذيب ملائم ‎٠‏ مثل ‎THF‏ أو ‎AS‏ اثيل إيثر ‎«diethyl ether‏ لإنتاج ‎٠‏ 7-ديول 1,2-0101 بالصيغة ‎(IM)‏ ويعرف الانقسام التأكسدي ‎oxidative cleavage‏ ‎٠‏ المركبات ‎oO)‏ ؟-ديول ‎12-diols‏ جيداً في التقنية وقد ‎sad‏ باستخدام حمض فوق يوديك ‎periodic acid‏ أو رباعي أسيتات الرصاصض ‎clead tetraacetate‏ وعلى سبيل المثال؛ في مذيب ملاثئم؛ ‎Jie‏ الميثانول ‎cmethanol‏ لإنتاج الكيتون ‎(IV) ketone‏ وينتج عن تفاعل الكيتون ‎(IV) ketone‏ مع مادة مفاعلة فلزية عضوية ‎organometallic reagent‏ ملائمة 1858471 ‎Ja‏ ‏مادة ‎Aelia‏ من غرينيار ‎MgBr Ja M) Grignard reagent‏ أو ‎(MgCl‏ أو مادة مفاعلة من ‎he‏ اليثيوم عضوي ‎M) organolithium‏ يمثل ‎(Li‏ في مذيب ‎ale‏ مثل ‎THF‏ أو ثتائي اثيل إيثر ععطاء ‎diethyl‏ المركب المرغوب بالصيغة ([). وتُعرف مواد مفاعلة من ليثيوم عضوي ‎organolithium‏ من هذا القبيل وهاليدات ألكيل مغنيسيوم ‎alkylmagnesium halides‏ أو مواد مفاعلة من غرينيار ‎Grignard reagent‏ جيداً في التقنية؛ وعلى سبيل ‎Jia‏ ‎JET‏ مواد ‎Aelia‏ من غرينيار ‎Grignard reagent‏ بسهولة بواسطة تفاعل هاليد الألأكيل
Vet ‏في مذيب ملائم؛ مثل إيثر‎ magnesium metal ‏المناظر مع فلز المغنيسيوم‎ alkyl halide ‏في ظروف لامائية.‎ (THF ‏أو‎ ether .)[( ‏طريقة أخرى قد تستخدم للحصول على المركبات بالصيغة‎ TT ‏ويصف المخطط‎ ‏به‎ HO_ CF, ‏إضافة المجموعة الواقبة‎ R\, PO CF, ‏اختزال‎ ‏سس نم‎ PNR eam.
R 1 R 1 0 0
I ‏لا‎ ‎R\ PO CF, R\ Po. cr 2 oH sash 5 ‏بر‎ RSM
R EN —— | HO ‏سي‎ ‏ال‎ vii ©
R\ PO_ CF, ‏تزع المجموعة لوقي‎ RY Ho CF, .
SE ‏مه‎ Ane,
R' R'
OR OH vill (-CH(OH)-=R4) ‏أكسدة‎ ‎R\ PO_ CF, . ‏نزع المجموعة لوقي‎ R\ HO_ CF,
NO A EN
1 1
R I R 1
IX (-c(0)- =r)! 1] ‏المخطط‎ ° ‏في المركب‎ hydroxyl ‏توقى المجموعة الوظيفية من الهيدروكسيل‎ (IT ‏في المخطط‎ ‏وتعرف مجموعات واقية من‎ .)7( ester sw ‏لإنتاج‎ (IT) intermediate ‏الوسيط‎ ‏جيداً في التقنية؛ ومثال على مجموعة واقية ملائمة هو مثوكسى‎ hydroxyl ‏الهيدروكسيل‎ ‏بعامل اختزال‎ (V) ester ‏وينتج عن اختزال الاستر‎ -methoxymethyl ‏مثيل إيثر ععطاء‎ ‏وينتج‎ -(VI) alcohol ‏كحول‎ lithium aluminum hydride ‏ملاثم مثل هيدريد ليثيوم ألومنيوم‎ Ye ‏مثل كلوروكرومات‎ oxidizing agent ‏بعامل مؤكسد‎ (VI) alcohol ‏عن تأكسد الكحول‎ ‏وينتج عن معالجة‎ .)711( aldehyde ‏الدهيد‎ pyridinium chlorochromate (PCC) ‏بيريدينيوم‎ ‏أو‎ Li ‏حيث 11 يمثل‎ ROM ‏بمادة مفاعلة فلزية عضوية ملائمة‎ (vIn) aldehyde ‏لألدهيد‎
م +7 و ‎X‏ يمثل ‎Br «Cl‏ أو ‎sale «gl oI‏ مفاعلة من ليثيوم عضوي ‎organo lithium‏ أو مادة ‎Aelia‏ من غرينيار ‎Grignard reagant‏ أو هاليد ألكيل مغتيسيوم ‎alkylmagnesium halide‏ يحمل 15 كحول ‎alcohol‏ (7111). وينتج عن نزع المجموعة الواقية بطرق قياسية؛ والذي يعتمد على المجموعة الواقية المستخدمة؛ المركب المرغوب بالصيغة )1( حيث ‎RY‏ يمثشل ‎-CH(OH)- ©‏ وينتج عن ‎sal‏ الكحول ‎(VID) alcohol‏ إلى المركب ‎(IX)‏ بعامل مؤكسد ‎PCC Jue‏ أو ١٠-ثلاثي‏ أسيتوكسي-٠١٠-ثنائي ‎mom‏ 7-بنزيودوكسولون-؟ ‎(HY)‏ ‎¢1,1,1-triacetoxy-1, 1-dihydro-1,2-benzidoxol-3(1H)-one‏ ثم نزع المجموعة الواقية؛ المركب المرغوب بالصيغة ‎(I)‏ حيث “18 يمثل -(2)0-. وا تحر المركبات بالصيغة )1( أيضاً بالطريقة الموصوفة في المخطط ‎(ITT)‏
H ° x
I I + Mor — ‏م‎ Onan Le
Fc” To” cr, 1 3 hy, 3
X
‏ا 0 نج‎ RRQ sre RN HO. CF, - ‏نالجام‎ ~~ I . eA ‏بج‎ ‎Xl Iv ١
III ‏المخطط‎ ‎trifluoroacetic anhydride ‏في هذه الطريقة؛ يُقرن أنهيدريد ثلاثي فلورو أسيتيك‎
N,O-dimethylhydroxylamine ‏مثيل هيدروكسيل أمين‎ SION ‏وهيدروكلوريد‎ ‏(أميد‎ (X) trifluoroacetamide ‏في ظروف قاعدية لإنتاج ثلاثي فلوروأسيتاميد‎ hydrochloride ‏مع بروميد فينيل‎ (X) Weinreb amide ‏أميد فاينرب‎ Jeli .(Weinreb amide ‏فايتنرب‎ ٠ ‏ٌو 3ع لإنتاج المركب الوسيط من ثلاشي‎ Jas; vinyl magnesium bromide ‏مغنيسيوم‎ ‏ويعالج المركب الوسبط ثلاثشي‎ . (XI) trifluoromethylenone intermediate ‏فلو رومثيلينون‎ ‏من نحاس عضوي‎ Aelia ‏مع مادة‎ (XI) trifluoromethylenone intermediate ‏فلورومثيلينون‎ ‏أو ليثيوم عضوي‎ Grignard reagent ‏مشتقة من مادة مفاعلة من غرينيار‎ corganocopper
‎organolithium‏ بواسطة المعالجة بملح نحاس ‎«copper salt‏ لإنتاج ١ء‏ 4 -منتج بالإضافة -1,4 ‎addition product‏ (17). ويفاعل هذا المركب الوسيط من ثلاثي فلوروكيتون ‎trifluoro‏ ‎(IV) ketone‏ مع مادة مفاعلة فلزية عضوية 8787714 (كما وصف في المخطط ()) لإنتاج المركب المرغوب بالصيغة )1( وقد 5 ‎lal 5 aa‏ بالصيغة ‎(I)‏ حيث 85-*8 يمثل مجموعة بنزإيميدازوليل ‎benzimidazol-2-ylmethyl Ji )"(‏ تحمل بدائل اختيارياً أيضاً بواسطة الإجراء الموصوف في المخطط 17. 60 0 قم 1 ‎١‏ كاعد § ثم ‎TEA‏ سطغم لق نض ‎Iv X|‏ ‎ROH $7 ®‏ ع تشكيل حلقة م - 1 ‎RL RY OH‏ ‎SELL Or =e mr x‏ ‎Ho NH, , H‏ ‎Xl TN‏ اعمس مااي ‎H‏ ‏المخطط ‎IV‏ ‎٠١‏ كما هو موضح في المخطط ‎(IV‏ يفاعل ثلاشي فلورومثيل الكيتون ‎(IV) trifluoromethyl ketone‏ مع أسيتات الاثيل ‎ethyl acetate‏ في وجود قاعدة قوية ‎Jie‏ ‏ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم ‎lithium diisopropylamide (LDA)‏ في مذيب ‎aD‏ مثل ‎.THF‏ ‎La,‏ الاستر ‎ester‏ الوسيط» على سبيل المثال؛ بالمعالجة بقاعدة مائية؛ لإنتاج المركب الوسيط من حمض كربوكسيليك ‎(X11) carboxylic acid‏ ثم يُقرن هذا المركب الوسيط من ‎vo‏ حمض الكربوكسيليك ‎(XII) carboxylic acid‏ مع أورشو -فنيلين ثنائي أمين -0 ‎phenylenediamine‏ يحمل بدائل اختيارياً في ظطروف تقارن معروفة في التقنية؛ على سبيل المثال؛ بالمعالجة باستخدام ١-(©-ثنائي‏ مثيل أمينو بروبيل)-؟-اثيل كربوثناتي إيميد ‎1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDC)‏ في وجود
ا ١-هيدروكسي‏ بنزوتريازول ‎1-hydroxybenzotriazole‏ في مذيب ملائم ‎(DMF Jie‏ لإنتاج المركب ‎(XT)‏ وينتج عن ‎JU)‏ الحلقة بطرق معروفة في ‎Aas)‏ على سبيل ‎JL‏ إقفال الحلقة المحفزة بحمض بواسطة المعالجة بحمض متعدد فوسفوريك ‎«polyphosphoric acid‏ المركب المرغوب بالصيغة ‎(I)‏ ‏° وقد تحضّر المركبات بالصيغة ‎(IB)‏ بالإجراء الموصوف في المخطط ‎V‏ ‏0 ‎OH‏ ‎o‏ 0 . هه ‎Cl‏ + بج ‎R 8‏ ! تجح صتج ‎XI XIV XV‏ ‎OMe R° ©‏ هد ) ‎R' R‏ يهل ‎Mel R™‏ ‎Xvi‏ ‎OMe R® © OMe Rig gS‏ ‎SSL R® RSR4M 5 £7 RY R®‏ < ‎XVil IB,R'= QMe‏ € المخطط ‎V‏ ‏في المخطط 7 يفاعل فنول ‎phenol‏ يحمل بدائل ‎(XIV)‏ مع كلوريد أكريلويل ‎(XIV) R’ 3s R* Jess acryloyl chloride‏ في وجود قاعدة ملاثئمة مثل ثلادتي ايل أمين ‎«triethylamine ٠١‏ لإنتاج استر ‎ester‏ وسيط ‎Jaa‏ حلقياً بالمعالجة مع حمض لويس ‎Jie Lewis acid‏ ثلاثي كلوريد ألومنيوم ‎caluminum trichloride‏ في مذيب ملائم ‎Sb Jie‏ كبريتيد الكربون ‎ccarbon disulfide‏ لإنتاج لاكتون ‎(XVI) lactone‏ ويعالج اللاكتون ‎(XVI) lactone‏ باستخدام أمين ملائم “11087187؛ ‎Jie‏ مورفولين ‎morpholine‏ بحيث في الأميد ‎amide‏ الناتج ‎¢(XV)‏ يعمل ”108718 كمجموعة سهلة الإزالة في التفاعل اللاحق. ‎vo‏ ويوقى الفنول ‎phenol‏ الوسيط الذي يتشكل؛ على سبيل المثال؛ بالتفاعل مع يوديد المثيل ضف
٠ potassium hydroxide ‏هيدروكسيد البوتاسيوم‎ Jue ‏ملائمة‎ 3228 3 ga 5 ‏في‎ methyl iodide ‏على مجموعة مثوكسي‎ A Mall ‏يحتوي في هذه‎ «(XVI) ‏الموقى‎ phenol ‏لتشكيل الفنول‎
Jie ‏ومن ثم يعالج الأميد 8 باستخدام مادة مفاعلة فلزية عضوية (8571)؛‎ -methoxy ‏أو مادة مفاعلة من‎ (MgCl ‏أو‎ MgBr Jia M) Grignard reagent ‏من جريثيار‎ dle lis ‏مادة‎ ‎oad ‏أو ثنائي اثيل‎ THF ‏نآ)؛ في مذيب ملائم مثل‎ Jia M) organometallic ‏ليثيوم عضوي‎ © ‏مع‎ (XVII) ketone ‏وينتج عن تفاعل الكيتون‎ (XVII) ketone ‏لإنتاج الكيتون‎ «diethyl ether
Cua (IB) ‏كما وصف في الخطوة الأخيرة في المخطط 1 المركب المرغوب بالصيغة‎ R’R*M ‏تحمل بدائل اختيارياً.‎ methoxyphenyl Jud ‏مجموعة مثوكسي‎ Jay ‏اج‎ ‏قد تستخدم طريقة مناظرة لتلك‎ RY ‏وفي إجراء عام إلى حدٍ كبير؛ ملائم لتشكيلة من‎ ‏وكما هو موضح في المخطط 71؛ وباستخدام أميد فاينرب‎ JIT ‏الموصوفة في المخطط‎ - ٠ ‏قد تستخدم الطريقة الموصوفة في المخطط 11 لتحضير المركب‎ (R® ‏يحمل‎ Weinreb amide (IB) ‏المرغوب بالصيغة‎ = 1 1 0 on Bit Co aA MgB ‏اماي‎ + Pe LO — ‏»م‎ 4 cH, ‏جا‎ ‎3 2 3 3 6 — IU, ‏بانع يد‎ = NG
CuX R 8
VI ‏المخطط‎ ‏طريقة بديلة لتحضير المركب الوسيط (17)؛ المستخدم في الطرق‎ oasis Vo (VI) ‏الموضحة في المخططات (17-1)؛ في المخطط‎
اس 1 رحا ايم مير + هدم ‎COMe‏ ‎XIX XX XX‏ اختزال ‎RY‏ حلمأة ‎RAL RY‏ ‎RONG r=‏ ا سا مجم مي '© -_نزع الكربوكسيل ‎Cul R' So Me‏ ‎carboxyl‏ ‎XX XXII!‏ ‎NL‏ أكسدة ‎RY 9 6 RY OH‏ 3 3 ‎NP — R? 1 CF‏ —_— مجم ‎R 3‏ 3 اج ‎R‏ ‎XXIV XXV Iv‏ المخطط ‎VII‏ ‏في المخطط ‎VII‏ يفاعل كيتون ‎ketone‏ يحمل أ و ‎(XIX) R?‏ مع استر لحمض سيانوأسيتيك ‎Jie ccyanoacetic acid ester‏ استر المثيهيل ‎(XX) methyl ester‏ في ظروف ‎٠‏ تكثيف معروفة في التقنية لإنتاج الأولفين ‎olefin‏ (1:-ة). وينتج عن تفاعل أولفين ‎olefin‏ ‎(XX)‏ مع نآل في وجود ملح نحاس ‎copper salt‏ مثل ‎«Cul‏ مركب ‎(XXII)‏ وينتج عن حلمأة ونزع الكربوكسيل ‎decarboxylation‏ من المركب ‎(XXII)‏ نتريل ‎(XXII) nitrile‏ وينتج عن اختزال النتريل ‎o(XX1I) nitrile‏ على سبيل المثال؛ بالمعالجة باستخدام هيدريد ثتنائي أيزوبيوتيل ألومنيوم ‎diisobutylaluminum hydride (DIBAL)‏ ألدهيد ‎aldehyde‏ ‎(XXIV) ٠‏ وينتج عن معالجة الألدهيد ‎(XXIV) aldehyde‏ باستخدام ثلاثي مثيل ‎DL)‏ ‏فلورومثيل) سيلان ‎trimethyl(trifluoromethyl)silane‏ في وجود ملح أمونيوم ‎ammonium‏ ‎Jie salt‏ فلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium fluoride‏ كحول ‎alcohol‏ ‎٠ (XXV)‏ وينتج عن أكسدة الكحول ‎(XXV) alcohol‏ بطرق معروفة في ‎Jie capil)‏ المعالجة باستخدام دس-مارتين بيريودينان ‎«Dess-Martin periodinane‏ المركب ‎.(IV)‏ ‎ve‏ وليفهم هذا الاختراع بشكل أوفى؛ توضح الأمثلة التالية. وتُقدم هذه الأمثلة لغرض توضيح تجسيدات هذا الاختراع؛ وليس لتحديد نطاق الاختراع بأي طريقة نظراً لأنه؛ كما سيدرك أحد المتمرسين في ‎Al‏ يمكن تعديل المواد المفاعلة أو الظروف حسب الحاجة
١٠٠ ‏للمركبات المستقلة. وتكون المواد الأولية المستخدمة إما متوفرة تجارياً أو لحر‎ ‏بسهولة من مواد متوفرة تجارياً من قبل أولئك المتمرسين في التقنية.‎ ‏الأمثلة التجريبية‎ ‏فلورو -؛4-(5-فلورو-؟ -مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-؟"-‎ DEV) ‏تخليق‎ :١ ‏المثال‎ ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- ‏(-فنيل بنزوكسازوليل )¥( مثيل) بنتانول (؟)‎ ° methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5-phenylbenzoxazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol
MeO 9 Mn HO, CF. TL or + Aer _ZnClg. A fom ‏لجال‎ ‎. THF 5 AICI,
Me HO, CF, LAH Me HO CF, Naio,
OEt ‏مسجب‎ OH ‏ويب‎ ‎ether Ji) MeOH
F F
‏)0ه‎ 7-6 OMe CF, 4)
Me 9 s
Me N ‏ير‎ ‏وإ و‎ OH
LDA
F F ١ ‏ميكرولتر )¥ ملي مول) من ١-برومو-مثيل بروبين‎ Yoo ‏أضيف‎ ‏غم (495.5 ملي مول) من ثلاقي‎ AO ‏إلى خليط من‎ 1-bromo-2-methylpropene ‏ملي مول) منغنيز‎ VY +) ‏الرطاء؛ 01 غم‎ trifluoromethylpyruvate ‏فلورومثيل بيروفات اثيل‎ ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ zinc chloride ‏ملي مول) كلوريد خارصين‎ £. A) ‏غم‎ ٠. 10 ‏و‎ manganese ‏دقيقة؛ أضيف 017 مل )20+ ملي مول)‎ Vo ‏إلى درجة حرارة الترجيع. وبعد‎ axe THF ‏نقطة نقطة‎ THF ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ 1-bromo-2-methylpropene ‏من ١-برومو-7-مثيل بروبين‎ ‏لمدة ساعة واحدة. وسخن المزيج لمدة ساعة واحدة مع الترجيع بعد الإضافة ثم برد إلى‎ ammonium ‏مل من كلوريد أمونيوم‎ You ‏درجة الصفر المثوي وخفف باستخدام‎ yo
١1١ ‏وفُصل الطور العضوي واستخلصت‎ BIOAC ‏مل من‎ ٠٠١ ‏مائي مشبع و‎ chloride ‏مل من 21082 في كل مرة. وغسلت الطبقات‎ ٠٠١ ‏الطبقة المائية ثلاث مرات باستخدام‎ ‏ماني‎ ammonium chloride ‏مل من كلوريد أمونيوم‎ 9 ٠ ‏العضوية بعد مزجها مرتين باستخدام‎ ‏فوق‎ iii a ‏مل من ماء أجاج في كل مرة؛‎ Or ‏مشبع في كل مرة؛ ومرتين باستخدام‎ ‏وركزت في الخواء.‎ ca a «(MgSO,) magnesium sulfate ‏كبريتات مغنيسيوم‎ 0 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica ‏ونقي الركاز الخام بالاستشراب على هلام السليكا‎ ‏لحمض ؟-‎ Ji] ‏بنسبة 90:5 فنتج 0.9 غم من استر‎ hexanes ‏-هكسانات‎ 20/0 2-hydroxy-4-methyl-2- )4( ‏فلورومثيل بنتينويك‎ DY ‏هيدروكسي- ؛ -مثيل-‎ .)757 ‏(معدل الإنتاج:‎ trifluoromethylpent-4-enoic acid ethyl ester ‏على‎ aluminum chloride ‏ملي مول) كلوريد ألومنيوم‎ TALE ( ‏وأضيف 7 غم‎ \ ‏ملي مول) من المركب المذكور أعلاه وهو إستر إثيل‎ YY) ‏دفعات إلى خليط من 0.8 غم‎ 2-hydroxy-4-methyl-2- (£) ‏لحمض 7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتينويك‎ 4- ‏مل من ؟؛-فلوروأنيسول‎ "٠ ‏في‎ trifluoromethylpent-4-enoic acid ethyl ester ‏وأصبح المزيج طارداً للحرارة وتحوّل لونه إلى اللون الأسود مع أول إضافة‎ fluoroanisole ‏المزيج لمدة ؟ أيام ثم صسبً في‎ ny ‏بالثلج.‎ Se ‏وبرّد باستخدام حمام مائي‎ ve #٠ ‏بالثلج واستخلص ثلاث مرات باستخدام‎ Sha ‏عياري‎ ١ ‏مل من 1101 مائي تركيزه‎ ٠٠ ‏مل من‎ 5٠ ‏في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها باستخدام‎ BIOAC ‏مل من‎ ‏عياري؛ وغسلت ثلاث مرات‎ ١ ‏تركيزه‎ Sle hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ magnesium ‏مل من الماء الأجاج في كل مرة؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ 9٠ ‏باستخدام‎ ‏رشحت؛ وركّزت في الخواء. ونقي الركاز الخام بالاستشراب على هلام‎ sulfate /:7 ‏ثم‎ 9:١ ‏بنسبة‎ hexanes ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ©12:0/5-هكسانات‎ silica ‏السليكا‎ ‏ثم 1:4 فنتج 26.7 غم من إستر إثيل لحمض ؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؟-‎ VEY ‏ثم‎ ‎4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2- ‏هيدروكسي - 4 -مثيل - ؟-ثلاثي فلورومثيل بنتانويك‎ . (% 7١ ‏(معدل الإنتاج:‎ hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentanoic acid ethyl ester ‏ملي مول) من هيدريد ليثيوم ألومنيوم‎ V1.0) ‏وأضيف 7.4 غم‎ Yo ‏بالثلج) من + غم‎ Sime ‏مائي‎ plea) ‏على دفعات إلى محلول مبرد‎ lithium aluminum hydride ‏ملي مول) من المركب المذكور أعلاه وهو إستر إثيل لحمض ؛ -(*©-فلورو-7-مثوكسي‎ VY)
YY VY
Voy 4-(5-fluoro- ‏فنيل)- 7-هيدروكسي - 4 -مثيل- 7-ثلاشي فلورومثيل بنتاتويك‎ ‏في‎ 2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentanoic acid ethyl ester ‏التبريد وقلّب المزيج عند درجة‎ olen ‏جاف. وبعد الإضافة؛ أزيل‎ THF ‏مل من‎ ٠ ‏حرارة الغرفة طوال الليل. ومن ثم دفئ المزيج إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ¥ ساعات ثم‎ ‏يحتوي على ¥ مل من الماء. ومن ثم‎ THF ‏مل من‎ ٠٠١ ‏سقّي بحذر بالإضافة البطيئة ل‎ 0 ‏مل وقللّب المزيج الناتج‎ ١١ ‏بحذر حتى بلغ الحجم الكلي‎ eld ‏أضيف مقدار إضافي من‎ magnesium ‏المقدار الزائد من الماء فوق كبريتات المغنيسيوم‎ Co ing ‏لمدة ساعتين.‎ ‏وبعد ساعة واحدة؛ رشح المزيج خلال تراب‎ BIOAC ‏مل من‎ To ‏وأضيف‎ sulfate ‏وركّز في الخواء فنتج 4.9 غم من 4-(*-فلورو-؟-‎ diatomaceous earth ‏دياتومي‎ ‎4-(5-fluoro-2- ‏مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتان-٠؛ "7-ديول‎ ٠ ‏في صورة زيت (معدل‎ methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluoromethylpentane-1,2-diol (FAY ‏الإنتاج:‎ ‏إلى‎ sodium periodate ‏غم (5.9؛ ملي مول) من بيريودات الصوديوم‎ ٠ ‏وأضيف‎ ‏ملي مول) من المركب المذكور أعلاه وهو 4؛-(0-فلورو-؟-‎ ١5.8( ‏محلول من 4.؛ غم‎ 4-65-000:0-2- ‏مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-؟-ثلاثي فلورومثيل بنتان )0 "-ديول‎ ٠٠
MeOH ‏مل من‎ ٠٠١ ‏في‎ methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluoromethylpentane-1,2-diol ٠٠١ gether ‏مل من إيثر‎ ٠٠١ ‏باستخدام‎ Cilia ‏؛ ساعات ثم‎ sad ‏المزيج‎ oy ‏رشح خلال تراب دياتومي؛ وركّز في الخواء. وأذيب‎ <hexanes ‏مل من هكسانات‎ ‏بالتصويل‎ silica ‏ومرر خلال حشية من هلام السليكا‎ hexanes ‏الركاز الخام في هكسانات‎ ‏بنسبة‎ hexanes ‏أو ل باستخدام هكسانات 5 ثم باستخدام مزيج من ©/20-هكسانات‎ Y. ‏ثم 15:4 فنتج 7.80 غم من ٠١٠١٠-ثلاثي فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-‎ 7 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ‏بنتانون ) ؟)‎ Jha t (LAY ‏في صورة زيت رائق (معدل الإنتاج:‎ one ‏جزيئي في‎ ٠١ ‏تركيزه‎ n-butyl lithium ‏ليثيوم‎ JB ssc ‏مل من‎ ١747 ‏وأضيف‎ ‏مل (45؛ ملي مول) من ثنائي أيزوبروبيل أمين‎ 0.٠58 ‏إلى محلول من‎ hexanes ‏هكسانات‎ vo ‏عند درجة الصفر المئوي. وبرد مزيج‎ SLY THF ‏في © مل من‎ diisopropyl amine 8) ‏ملغم‎ VO ‏وقللّب لمدة 10 دقيقة. وأضيف‎ VA ‏التفاعل إلى درجة حرارة بلغت‎
Vor ‏مل‎ Y ‏في‎ 2-methyl-5-phenyl benzoxazole ‏ملي مول) من ؟-مثيل-*-فنيل بنزوكسازول‎ ‏لامائي إلى هذا المزيج نقطة نقطة. وبعد الإضافة؛ قلَّب مزيج التفاعل لمدة‎ THF ‏من‎ ‎DEYN ‏ملي مول) من‎ ١4( ‏ملغم‎ ٠ ‏دقيقة. وأضيف‎ To ‏إلى‎ VO ‏تراوحت من‎ 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro- )7( ‏بنتانون‎ Jie ‏فلورو-؛-(©-فلورو - 7-مثوكسي فنيل)-؛‎ ‏لامائي دفعة‎ THF ‏كمحلول في ¥ مل من‎ 2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one °
VY ‏واحدة؛ وأزيل حمّام التبريد وقلّب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تحت ضغط منخفض. وأضيف ؟ مل من الماء إلى الركاز واستخلاص‎ THF ‏ساعة. وبخّر‎ ‏الخلاصة فوق‎ C6 ay ‏في كل مرة.‎ BIOAC ‏المزيج ثلاث مرات باستخدام © مل من‎ ‏وبعد التبخيرء استشرب الركاز على عمود يحتوي‎ magnesium sulfate ‏كبريتات المغنيسيوم‎ ‏ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة بلورات‎ You ‏فنتج‎ silica ‏على هلام السليكا‎ ٠ a) Ema ٠١٠ ‏درجة الانصهار:‎ (oll ‏بيضاء‎ ‏المثال ؟: تخليق 7-بنزوكسازوليل (7) مثيل-٠١٠١٠-ثلاثي فلورو-؛-(ه-فلورو-؟-‎ 2-benzoxazol-2-ylmethyl-1,1,1-trifluoro-4-(5- (¥) ‏مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول‎ fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol
OMe CF, ‏نر‎ OMe GF, © §) 0 Me” =X or
F F . Lo ‏جزيئي في‎ ٠١١ ‏تركيزه‎ nbutyl lithium ‏مل من ع-بيوتيل ليثيوم‎ YER ‏أضيف‎ ‏مل )80+ ملي مول) من ثنائي أيزوبروبيل أمين‎ ٠.055 ‏إلى محلول من‎ hexanes ‏هكسانات‎ ‏عند درجة الصفر المئوي. وبرد مزيج‎ SY THF ‏مل من‎ © diisopropyl amine
EA ‏وقلّب لمدة 10 دقيقة. وأضيف مطلول من‎ a YAS ‏التفاعل إلى درجة حرارة بلغت‎ ‏لامائي‎ THF ‏مل من‎ ١ ‏في‎ 2-methylbenzofuran ‏7-مثيل بنزوفوران‎ (Use ‏ملي‎ ١.4( ‏ملغم‎ vo ‏إلى‎ ١١ ‏مزيج التفاعل لمدة تراوحت من‎ cB ‏نقطة نقطة إلى هذا المزيج. وبعد الإضافة؛‎ ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7-‎ EY) ‏ملي مول) من‎ tof) ‏ملغم‎ ٠ ‏دقيقة. وأضيف‎ ©٠ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- )١( ‏مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانون‎ vot ‎methylpentan-2-one‏ (منتج المثال ‎)١‏ كمحلول ¥ مل من ‎THF‏ لامائي دفعة واحدة؛ وأزيل ‏حمَام التبريد ولب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١7‏ ساعة. وبر ‎THF‏ تحت ضغط منخفض. وأضيف " مل من الماء إلى الركاز واستخلص المزيج ثلاث ‏مرات باستخدام © مل من ‎BOAC‏ في كل مرة. وجففت الخلاصة فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate °‏ وبعد التبخيرء استشرب الركاز على عمود يحتوي على هلام السليكا ‎silica‏ فنتج ‎pala AT‏ من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت. ‎iar f(b ‏تخليق 01٠0٠-ثلاثي فلورو-؛-(ه-فلورو--مثوكسي‎ IY ‏المثال‎ ‏("-مثيل بنزوفورانيسل ) ") مثيل) بنتائنول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- )١(‏ ‎methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methylbenzofuran-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‎OMe CF, ‏لين‎ OMe CF, 7 ‎0 Me : ‎" 1 (0) ١ ‏جزيئي في‎ ٠١6 ‏تركيزه‎ nebutyl lithium ‏أضيف 7 مل من ع-بيوتيل ليثيوم‎ ‏من ثائي أيزوبروبيل‎ (Use ‏ملي‎ ١45( ‏إلى محلول من 0000+ مل‎ hexanes ‏هكسانات‎ ‏مزيج‎ ng ‏لا مائي عند درجة الصفر المئوي.‎ THF ‏في © مل من‎ diisopropyl amine ‏أمين‎ ‎EA ‏لمدة 10 دقيقة. وأضيف محلول من‎ cu By ‏التفاعل إلى درجة حرارة بلغت -8لام‎
Y ‏في‎ 2,3-dimethylbenzofuran ‏مثيل بنزوفوران‎ SUEY oY ‏ملي مول) من‎ of) ‏ملغم‎ ve ‏لامائي نقطة نقطة إلى هذا المزيج. وبعد الإضافة؛ قلّب مزيج التفاعل لمدة‎ THF ‏مل من‎
DENNY ‏ملي مول) من‎ of) ‏ملغم‎ ٠ ‏دقيقة. وأضيف‎ ٠ ‏إلى‎ ١5 ‏تراوحت من‎ 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro- )7( ‏فلورو-4 -(*5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانون‎
THF ‏كمحلول في ¥ مل من‎ )١ ‏(منتج المثال‎ 2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one ‏مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ co By ‏لامائي دفعة واحدة؛ وأزيل حمّام التبريدء‎ © ‏تحت ضغط منخفض. وأضيف ¥ مل من الماء إلى الركاز‎ THE ‏ساعة. وبخّر‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏في كل مرة. وجففت الخلاصة فوق‎ EtOAC ‏واستخلص المزيج ¥ مرات باستخدام © مل من‎
ف كبريتات المغنيسوم ‎magnesium sulfate‏ وبعد التبخير؛ استشرب الركاز على عمود يحتوي على هلام السليكا ‎Ae silica‏ ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت. المثال ؛: تخليق ١١٠١١-ثلاثي‏ فلورو - ؛-(5-فلورو-"-مثوكسي فنيل)- 7 -(111-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)- ؛ -مثيل بنتاتول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(1H-‏ ‎indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol °‏ ‎OMe CF, “40 OMe ze, Cy 0"‏ ِب تيج 29 ع ‎a ©‏ ! أضيف ‎AVY‏ + مل من ع<يوتيل ليثيوم ‎lithium‏ آلا«طا« تركيزه ‎٠١٠‏ جزيئي في هكسانات ‎hexanes‏ ثم ‎A)‏ ملغم ‎+.YVA)‏ ملي ‎(Use‏ من ثث-بيوتوكسيد بوتاسيوم ‎potassium tert-butoxide‏ إلى محلول ‎alia‏ من 7؛ ‎١759( pike‏ ملي ‎(Use‏ من 7-مثيل ‎٠‏ لندول ‎2-methyl indole‏ في © مل من ثنائي اثيل ‎diethyl ether Jy‏ لامائي عند درجة حرارة الغرفة. وفي غضون فترة تراوحت من © إلى ‎٠١‏ دقائق؛ تحول لون مزيج التفاعل إلى اللون البرتقالي الناصع. ومن ثم أضيف ‎٠‏ ملغم ‎+E)‏ ملي مول) من ‎DEV‏ ‏فلورو-؛ -(5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانون )¥( ‎1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-‏ ‎2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one‏ (منتج المثال ‎)١‏ نقطة نقطة كمحلول في ¥ مل ‎ge ٠‏ ثنائي اثيل إيثر ‎diethyl ether‏ لامائي. وسقي مزيج التفاعل بالماء بعد ساعة واحدة؛ استخلص ثلاث مرات باستخدام © مل من 2م810 في كل مرة؛ جفف فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ وركّز تحت ضغط منخفض. ‎is‏ — الركاز بالاستشراب العمودي على هلام السليكا ‎silica‏ فنتج £0 ‎pale‏ من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت.
‎Ja.‏ *: تخليق ‎BEN)‏ فلورو-؛-(*-فلورو-؟-مثوكسي فنيل)-7-(بيريدينيل
‏(7) مثيل)-؛-مثيل بنتانول )1(
‎OMe \/ T 0) OMe CF, -‏ ميسج 0 حت" ‎t-BulLi‏ كي ‎i‏ 1 : أضيف ‎٠‏ مل من ثث-بيوتيل ليثيوم ‎tert-butyl lithium‏ تركيزه ‎٠١١‏ جزيئي في بنتان ‎pentane‏ نقطة نقطة إلى محلول من ‎٠١٠00‏ غم من 7-مثيل بيريدين ‎2-methylpyridine‏ ‏في ‎١5‏ مل من ‎Sm THF‏ إلى درجة حرارة بلغت ‎a Yom‏ في جو من الأرغون ‎argon‏ ‏ه ‎lB,‏ المزيج عند درجة حرارة بلغت -0لأم لمدة ‎٠١‏ دقائق وأضيف 0008 غم من ‎A= Ne)‏ فلورو-؛-(5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ ‎Jha‏ بنتانون )¥( -1,1,1 ‎trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one‏ (منتج المثال ‎١‏ ( في ‎٠.9‏ ‏مل من ‎THF‏ خلال دقيقة واحدة. وقلب مزيج التفاعل لمدة © دقائق ‎ha‏ باستخدام ‎Ss MeOH‏ 3 مزيج التفاعل في الخواء ‎Tyg‏ الركاز مباشرة بواسطة استشراب ‎٠‏ تحضيري على طبقة على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين ‎chloride‏ عدصد»انإط1-هكسانات 5 بنسبة ‎١:١‏ فنتج ‎OV‏ ملغم من المركب المسمى في العنوان؛ درجة الانصهار: 44 م-17م. المثال +: تخليق ‎UY Ye)‏ فلورو-؛ -(-فلورو-؟"-مثوكسي ‎AE) mY (ih‏ مثيل بيريدينيل ‎)١(‏ مثيل)-؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-‏ ‎methoxyphenyl)-2-(4,6-dimethylpyridin-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol Vo‏ ‎Me Vie‏ حرا ‎OMe CF, 0 OMe‏ ب" ا كمد > ‎xq Me” NT “Me‏ > 0 0 0 الابقا - كن ‎F F 1‏
‎١7 |‏ أضيف ‎v0‏ مل من ثث-بيوتيل ليثيوم ‎tert-butyl lithium‏ تركيزه ‎٠١١‏ جزيئي في بنتان ‎pentane‏ نقطة نقطة إلى محلول من ‎١0٠7‏ غم من ‎SE EY‏ مثيل بيريدين ‎2,4,6-trimethylpyridine‏ في ‎١#‏ مل من ‎he THF‏ إلى درجة حرارة بلغت -٠لأم‏ في جو من غاز الأرغون ‎argon‏ وقلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة بلغت -. لام لمدة ‎١١ ©‏ دقيقة وأضيف ‎١‏ غم من ٠١٠١٠-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-- ‎Jie‏ بنتانون )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one‏ ‏(منتج المثال ‎)١‏ في ‎١05‏ مل من ‎THF‏ وقلب مزيج التفاعل لمدة ‎7١‏ دقيقة ثم ‎inn‏ ‏بحمض الأسيتيك 0 ع2660. وخفف المزيج باستخدام ‎Jue (EtOAc‏ بالماء؛ جففء رشح وركز في الخواء. ونتج عن التجزئة بواسطة استشراب تحضيري على طبقة على هلام السليكا ‎silica ١‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين ‎hexanes <Ll.Sa—methylene chloride‏ ثم تبلور ؟؛ ‎pile‏ من المركب المسمى في العنوان؛ درجة الانصهار: 46أم-18م. المثال 7: تخليق ‎TY )- Y‏ -ثنائي كلورو بيريدينيل ) £ ( مثيل) -اءا٠‏ -ثلاثي فلورو- ¢— (*-فلورو- ١-مثوكسي‏ فنيل)- ؛ -مثيسل بنتانول ‎2-(2,6-dichloropyridin-4- )١(‏ ‎ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎Ci‏ ‏~~ ‏0 ‎ci NY Br o” OH FN‏ 1 ‎al‏ | > موي + ‎CFy + Nz‏ ‎CF,‏ ‎Cl‏ ‎F‏ ‎F 7‏ ‎\o‏ ‏أضيف ‎vy‏ ملغم 90 ملي مول) من مسحوق المغنيسيوم ‎«magnesium‏ زوج من بلورات .1 و* مل من ثنائي اثيل إيثر ‎ila diethyl ether‏ إلى قارورة مستديرة القاع جافة سعتها ‎(Ja ٠‏ وقلب المزيج في جو من الأرغون ‎.argon‏ وأضيف 777ص ملغم 9 ملي مول) من ؛ -برومومثيل-7؛ ‎SET‏ كلوروبيريدين ‎4-bromomethyl-2,6-dichloropyridine‏ ‏© في ‎٠١‏ مل من ثنائي اثيل إيشر ‎diethyl ether‏ نقطة نقطة بواسطة قمع فاصل وسفن المزيج الناتج إلى درجة حرارة مع الترجيع لمدة ساعة واحدة. وأضيف بحذر نقطة نقطة 7/8 _ملغم ) ‎١‏ ملي مول) من ‎YANN‏ فلورو-؛ -(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-
١8 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one )7( ‏بنتانون‎ Jie ‏بواسطة قمع فاصل وتُرك‎ diethyl ether ‏اثيل إيشر‎ AB ‏في © مل من‎ )١ ‏(منتج المثال‎ ‏ساعة عند‎ ١١ ‏المزيج يلب إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ؛ ساعات ثم طوال الليل لمدة‎ ‏درجة حرارة الغرفة. وسقي مزيج التفاعل بإضافة ¥ مل من محلول 111,01 مائي؛‎ ‏غسل‎ yo ‏في كل‎ EtOAc ‏مل من‎ Tr ‏واستخلص المزيج الناتج ثلاث مرات باستخدام‎ ‏مل من الماء الأجاج؛ وجقفف الطور العضسوي فوق‎ ٠ ‏مل من 11:0 و‎ Ye ‏باستخدام‎ ‏الركاز بالاستشراب الخاطف على هلام‎ ig ‏0ه رشح وركز في الخواء.‎
CS -hexanes ‏من 2:0862-هحكسانات‎ 3S All ‏السليكا 8 باستخدام مزيج متدرج‎ ‏الأجزاء الناتجة بعد مزجها في الخواء فنتج المنتج المرغوب الذي نقّي فيما بعد بواسطة‎ “AY ‏استشراب بسائل عالي الأداء تحضيري بالتصويل باستخدام مزيج تدرج تركيزه من‎ ٠ ‏مل/دقيقة فنتج 7 ملغم من‎ ١ ‏دقيقة وبمعدل تدفق بلغ‎ \o ‏من 011:01-ماء في‎ / Yeo المركب المسمى في العنوان في صورة سائل ضارب إلى الصفرة (معدل الإنتاج: ‎(AY.‏ ‏المثال ‎iA‏ تخليق ١-(ه-كلورو--فلورو-111-إندوليل‏ (7) مثيل)-٠١٠١٠-ثلاثي‏ فلورو- ؛4-(5-فلورو - "-مثوكسي فنيل) -؛ -مثيل ‎2-(5-chloro-7-fluoro-1H-indol- (¥) Jeti‏ 2-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol \o 0” 0 ‏و‎ OH /
CF, + rN, A == 5 7 ! HaCl, CF,
F F
‏اه‎ ١
TX : wy 0 OH N ~o OH n-Bu N*F ~ . ‏ل‎ \ 7
CF, 0 SF N = _ 2 (Ph,P),PdCl,
F Cul F A ‏رباعي مثيل غوانيدين‎ tetra methyl-guanidine zinc ‏من 07 غم من مسحوق الخارصين‎ ole ‏معلق‎ oll ‏برد‎ ‏وأضيف‎ ٠ ‏لامائي‎ THF ‏في © مل من‎ mercuric chloride ‏ملغم من كلوريد الزثبق‎ YO ‏و‎
حا
محلول من ‎١.9576‏ غم )© ملي ‎(Use‏ من بروميد ‎(DB‏ مثيل سليل-بروبارجيسل ‎trimethylsilyl-propargyl bromide‏ في ‎١‏ مل من ‎THF‏ لامائي؛ وأزيل ‎ol Zeal‏ المبرد بالثلج؛ وقللّب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. وأضيف إلى محلول من المادة المفاعلة من الخارصين العضوي ‎zine‏ 00عع0 الناتجة محلول من ‎٠07‏ غم ‎٠.77(‏ ‎٠‏ ملي مول) من ١٠١٠١٠-ثلاثي‏ فلورو-؛-(ه-فلورو-"-مثوكسي فنيل)-؟-مثيل بنتانون ‎CS ja) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one (Y)‏ المثال ‎)١‏ في ‎١‏ مل من ‎THF‏ لامائي وقللّب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة £ ساعات. وأظهر ‎TLC‏ باستخدام مزيج من هكسانات ‎EtOAc—hexanes‏ بنسبة 0:40 استهلاك المادة الأولية وظهور بقعة أكثر قطبية مفردة. وسقي مزيج التفاعل باستخدام محلول مشبع ‎٠‏ من كلوريد أمونيوم ‎chloride‏ «001000<ه. واستخلص المزيج الناتج ثلاث مرات باستخدام ‎"٠‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ في كل مرة؛ وغسلت الخلاصات بعد مزجها مرتين باستخدام ‎٠١‏ مل من الماء في كل مرة؛ ‎iia‏ فوق كبريتات صوديوم ‎Sodium‏ ‎sulfate‏ لامائي؛ وركّزت في الخواء. ونقّي المنتج الخام بالاستشراب العمودي على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎EtOAc—hexanes‏ بنسبة 0:46
‎١‏ فنتج المركب الوسيط من الكحول ‎alcohol‏ المرغوب في صورة زيت عديم اللون. وأضيف © مل من محلول تركيزه ‎١‏ جزيئي من محلول فلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium fluoride‏ في ‎THF‏ إلى محلول ملب من ‎Yor‏ ملغم (01١؛‏ ملي مول) من الكحول ‎alcohol‏ المذكور أعلاه في ‎١‏ مل من ‎THF‏ لامائي مبرد ‎hil‏ وبعد ‎١‏ دقيقة؛ أظهر ‎TLC‏ باستخدام مزيج من هكسانات ‎EtOAc—hexanes‏ بنسبة .0:80 استهلاك المادة الأولية. ‎(dun‏ مزيج التفاعل باستخدام © مل من محلول مشبع من كلوريد أمونيوم ‎cammonium chloride‏ استخلص باستخدام ‎٠٠١‏ مل من إيقثر ‎cether‏ ‏غسل مرتين باستخدام ‎YO‏ مل من الماء في كل مرة؛ ‎ia‏ فوق كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائي؛ وركّز في الخواء فنتج ‎٠١‏ ملغم من الأسيثيلين ‎acetylene‏
‏الوسيط النهائي المرغوب (معدل الإنتاج: ‎(FAA‏ ‎any ki, Yo‏ مزيج ‎AC‏ ملغم ‎YY)‏ .+ ملي مول) من ‎acetylene Cli wl‏ الوسيط المذكور ‎ede]‏ 90 ملغم ‎١79(‏ ملي مول) من ؛-كلورو-7-ظلورو-7-يودو أسيتانيليد ‎٠١ c4-chloro-2-fluoro-6-iodoacetanilide‏ ملغم ‎+o + YA)‏ ملي مول) من حفاز
»+ كلوريد ثنائي (ثلاثي فنيل فوسفين) بلدديوم ‎bis(triphenylphosphine)palladium(I) (II)‏ ‎A «chloride catalyst‏ ملغم ) 7 ملي مول) من يوديد التنحاس ‎«copper (I) iodide (I)‏ و ‎٠"‏ مل من رباعي مثيل غوانيدين ‎tetramethylguanidine‏ في 0.+ مل من ديوكسان ‎dioxane‏ لامائي في حمام زيت حوفظ عليه عند درجة حرارة بلغت ‎aA ٠‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. ‎١‏ وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة» ‎aba‏ مزيج التفاعل باستخدام ‎Yo‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ورضّح خلال تراب دياتومي؛ ومن ‎a‏ شطف باستخدام ثنائي كلو روميثان ‎.dichloromethane‏ وجمعت نواتج الترشيح والغعسلء غسلت ثلاث مرات باستخدام ‎Yo‏ مل من ,11:50 تركيزه ‎١‏ عياري في كل مرة؛ وثلاث مرات باستخدام ‎٠١‏ مل من الماء في كل مرة؛ ‎cia‏ فوق كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائي ‎٠‏ وركزت في الخواء فنتج زيت ضارب إلى السمرة. ونقّي المنتج الخام بواسطة ‎TLC‏ ‏تحضيري بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎EtOAc—hexanes‏ بنسبة ‎٠١:٠١‏ ‎as‏ الشريط المناظر لمعدل انسياب ‎(RY)‏ 0.176 فنتج المركب المسمى في العنوان في صورة زيت. ‎١‏ ‏المثال 4: تخليق ١-(111-بنزإيميدازوليل ‎(Y)‏ مثيل)-٠١٠١٠-ثلاشضي‏ فلورو-؛-(*ه- ‎oe‏ فلورو- "-مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎2-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-‏ ‎trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎OMe CF, rl) OMe cr 4)‏ ‎J OH‏ — _ 1 ‎n-BuLi‏ ‎F F 1‏ أضيف ببطء ¥ مل (4.8؛ ملي مول) من ع-بيوتيل ليثيوم ‎n-butyl lithium‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي في بنتانات 06018066 إلى محلول من ‎pide Yoo‏ (7.3 ملي ‎(Use‏ من "-مثيل © - بنزإيميدازول ‎2-methylbenzimidazole‏ في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ لامائي عند درجة حرارة بلغت ‎Lo‏ وقللّب المزيج الناتج غير المتجانس؛ أحمر اللون لمدة ساعتين عند درجة الحرارة هذه؛ ثم أضيف نقطة نقطة محلول من 00 ملغم ‎Y.00)‏ ملي مول) من ‎DENN‏
٠1١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro- )7( ‏فلورو-؛ -(5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانون‎ ‏لامائي.‎ THF ‏مل من‎ ١ ‏في‎ )١ ‏(انظر المثال‎ 2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one ‏لترتفع ببطء إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛‎ Jeli ‏وتُركت درجة حرارة مزيج‎ ‏وأثناء ذلك عولج مزيج التفاعل بمحلول 111,01 مشبع. واستخلص المزيج الناتج بثنائي اثيل‎ ‏الإطاء:. وجففت الخلاصات العضوية بعد مزجها فوق كبريتات المغنيسيوم‎ ether ‏إيثر‎ ° ‏رشحت وركزت في الخواء فنتج زيت نقَي بالاستشراب على هلام‎ emagnesium sulfate ‏غير‎ 2-methylbenzimidazole ‏ملغم من ١-مثيل بنز إيميدازول‎ Yoo ‏فنتج‎ silica ‏السليكا‎ ‏من المركب المسمى في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء اللونء‎ pile ٠١ ‏متحول و‎ a AY=a Av ‏درجة الانصهار:‎ ‏فلورو-؛-(؛-‎ يثالث-١١٠١٠-)ليثم‎ )١( ‏تخليق 7-(111-إندوليل‎ :٠ ‏المثال‎ - 2-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(4- (¥) ‏فلوروفنيل) -؛ -مثيل بنتانول‎ fluorophenyl)-4-methylpentan-2-ol 0
Be men ’ : ‏الى درجة حرارة لقرفة‎ gd ‏الصفر‎ 1 ‏موا‎ ِ —
AI sa, A ay ‏نرج حرا لنرفة‎ 95d jd cether Jig Cul Bo ‏ا م ور “يفطا‎ 6 ‏عند‎ trifluoroacetic anhydride ‏مل من أنهيدريد ثلاثي فلوروأسيتيك‎ 7٠١7 ‏أضيف‎ ‏مثيل‎ SEO 17 ‏غم من هيدروكلوريد‎ ١5.8 ‏درجة الصفر المئوي نقطة نقطة إلى مزيج من‎ vo ‏في 4060 مل من‎ N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride ‏هيدروكسيل أمين‎ ‏إلى المزيج المذكور أعلاه نقطة نقطة‎ pyridine ‏مل من بيريدين‎ PV ‏ومن ثم أضيف‎ (CHCl ‏عند درجة الصفر المئوي. وتُرك المزيج الناتج يلب عند درجة الصفر المئوي لمدة‎ ‏عياري؛‎ ١ ‏دقيقة؛ ثم سقي بالماء. وغسلت الطبقة العضوية بالماء؛ 1101 مائي تركيزه‎ © ‏رشحت وركزت‎ emagnesium sulfate ‏الماء والماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ Ye ‏في الخواء. وضخ الركاز في خواء لمدة © دقائق فنتج 7:07١7-ثلاثي فلورو -آ1-مثوكسي-‎
‎Jie N‏ أسيتاميد ‎2-trifluoro-N-methoxy-N-methylacetamide‏ 2,2 في صورة زيت عديم اللون. وبرد مزيج من © غم من 70١7-ثلاثي‏ فلورو-16-مثوكسي-11-مثيل أسيتاميد ‎2,2,2-trifluoro-N-methoxy-N-methylacetamide‏ و ‎٠١‏ مل من > ‎ether‏ لامائي إلى درجة الصفر المثوي؛ وعولج باستخدام 7؛ مل من محلول من بروميد ‎JY‏ بروبينيل مغنيسيوم ‎2-methyl propenylmagnesium bromide‏ تركيزه ©.+ جزيئي في ‎THF‏ وقلّب مزيج التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة 0+ دقيقة ثم دفئ إلى درجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل. وسقي مزيج التفاعل باستخدام 181,01 مائي واستخلص ثلاث مرات باستخدام الإيشر ‎ether‏ ومزجت الطبقات العضوية وغسلت بالماء والماء الأجاج؛ ‎٠‏ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ ورشحت ‎٠.‏ واستخدم محلول الإيثر ‎THF ether‏ الناتج من ‎DEVAN)‏ فلورو -؛ -مثيل-7-بنتينون )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-‏ ‎methylpent-3-en-2-one‏ للتفاعل التالي بدون تنقية إضافية. ‎VA Canal‏ غم من يوديد نحاس ‎copper (I) iodide (I)‏ و ‎٠١‏ مل من محلول إيثر ‎3S 5 ether‏ 8 ¥ جزيثي من بروميد 4 -فلوروفئيل مغنيسيوم ‎4-fluorophenylmagnesium‏ ‎bromide ve‏ عند درجة الصفر المئوي إلى محلول تركيزه ¥ جزيئي من إيثر ‎THF ether‏ من ٠١٠-ثلاثي‏ فلورو - 4 -مثيل- ؟-بنتينون ‎.1,1,1-trifluoro-4-methylpent-3-en-2-one (Y)‏ ‎(bs‏ المزيج إلى درجة حرارة الغرفة وقلّب لمدة ساعتين. وسقي مزيج التفاعل باستخدام ‎NHC‏ مائي مشبع واستخلص ثلاث مرات باستخدام ‎BIOAC‏ في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها بالماء؛ والماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎«magnesium sulfate 7‏ رشحت وركّزت في الخواء. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف فنتج 400 ملغم من ‎SVN)‏ فلورو-؛ -(؛ -فلوروفنيل)-؛ -مثيل بنتانون () ‎.1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methylpentan-2-one‏ ‏وأضيفت ؟ مكاففات من ع<ٌيوتيل ليثيوم ‎n-butyl lithium‏ ثم ‎9٠0‏ ملغم ثث-بيوتوكسيد بوتاسيوم ‎potassium tert-butoxide (t-BuOK)‏ (صلب) عند درجة حرارة ‎vo‏ الغرفة إلى محلول ثتائي اثيل ‎diethyl ether >A‏ من ‎OF‏ ملغم من ‎Jf‏ إندول 08 2. وتُرك المزيج يقلّب لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ومن ثم أضيف ‎٠٠١‏ ملغم من ‎DVN)‏ فلورو-؛-(4 -فلوروفنيل)-؛ -مثيل بنتانون ‎1,1,1-trifluoro-4-(4- )١(‏ yy ‏إلى المزيج‎ diethyl ether ‏في ثنائي اثيل إيثر‎ fluorophenyl)-4-methylpentan-2-one ‏مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة.‎ cog ‏المذكور أعلاه.‎ ‏مائي مشبع؛‎ ammonium chloride ‏وسقي مزيج التفاعل باستخدام كلوريد أمونيوم‎ ‏وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها بالماء؛‎ (EtOAc ‏واستخلص ثلاث مرات باستخدام‎ ‏رشحت وركزت في‎ magnesium sulfate ‏والماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ © ‏من المركب المسمى في العنوان‎ pale 5٠ ‏الخواء. ونقّي الركاز بالاستشراب العمودي فنتج‎ ‏في صورة رغوة. وأجري تفريق للأبداد )+( و (-) باستشراب بسائل عالي الأداء لاإنطباقي‎ ‏(علامة تجارية)‎ (OD) ‏على عمود من نوع شيرالسل (علامة تجارية مسجلة) أوه دي‎ ‏من أيزوبروبائول‎ 7٠١ ‏بالتصويل باستخدام مزيج تركيزه‎ «CHIRALCEL® OD™ .hexanes <LluSa—isopropanol ٠١ ٠٠: ‏التالية بإجراءات مناظرة لتلك الموصوفة في المثال‎ CLS all Coy ans (Y) ‏مثيل)-؛-مثيل بنتانول‎ (Y) ‏فلورو-؛-(*-فلوروفنيل)-7-(111-إندوليل‎ (DY) ¢1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-2-(1H-indol-2-yl methyl)-4-methylpentan-2-ol (Y) ‏فلورو-7-(131-إندوليل‎ (DVN Nig yl ‏4؛-ثنائي‎ oF) 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2- (Y) ‏مثيل)-؛-مثيل بنتانول‎ ٠ ¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏مثيل)-؛-مثيل‎ (Y) ‏فلورو-؛ -(*-فلورو-7-مثيل فنيل)-7-(11-إندوليل‎ JOE Ne) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4- (Y ) ‏بنتانول‎ ‎ ¢‘methylpentan-2-ol ‏فلورو-7-(111-إندوليل مثيل)-؛ -مثيل بنتائول‎ يثالث-٠١٠١٠-)لينفورولف‎ JE ‏؛-(©؛‎ © 4-(3 4-difluorophenyl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2- ( Y ) .ol (Y) ‏تخليق ؛ -(؛ -كلوروفنيل)-٠١٠١١-ثلاثي فلورو - ؛ -مثيل-؟ -بيريدينيل‎ :١١ ‏المثال‎ ‎4-(4-chlorophenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-pyridin-2- (¥) ‏بنتتاتول‎ J— fia ylmethylpentan-2-ol Yo
—_— OH
Cl t-BuLi/THF Cl
AR
برد مزيج 7-بيكولين ‎2-picoline‏ في ‎١‏ مل من ‎THE‏ إلى درجة حرارة بلغت سم لام ‎٠‏ وأضيف ‎١"‏ مل (؛ .0 ملي مول) من ثنث-بيوتيل ليقيوم ‎tert-butyl lithium‏ تركيزه ‎٠١١‏ جزيئي في بنتانات ‎pentanes‏ نقطة نقطة خلال 0 دقائق. وقلّب المزيج عند ‎oo‏ درجة حرارة بلغت -8لام لمدة ‎VO‏ دقيقة؛ ثم أضيف محلول من 40 ملغم من 4-(؛- كلوروفنيل)- ‎DEV)‏ فلورو-؛-مثيل بنتانون ‎4-(4-chlorophenyl)-1,1,1- )١(‏ ‎trifluoro-4-methylpentan-2-one‏ في 2.0 مل من ‎THF‏ واستمر التقليب عند درجة حرارة بلغت -/لام لمدة ‎٠١‏ دقيقة. ثم ‎(Bu‏ مزيج التفاعل باستخدام ‎HOI‏ تركيزه ‎٠.5‏ عياري واستخلص ثلاث مرات باستخدام 8ر20 في كل مرة. ومزجت الطبقات العضوية وغسلت ‎٠‏ بالماءء والماء ‎ad‏ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ رشحت وركزت في الخواء. ونقّي الركاز بالاستشراب العمودي فنتج 9.6 ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت ضارب إلى اللون الأصفر الفاتح. المثال ‎:١‏ تخليق ١٠١٠١٠-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل ‎)١(‏ مثيل)-؛ -مثيل-؛- بيريدينيل )¥( بنتئنول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-‏ pyridin-2-ylpentan-2-ol Vo
مذ >< افا م زر ‎CL map‏ الاك 0 § سويرن ‎Swern‏ 1 2 م ا الل 7 ‎N 9 N I N >‏
‎Ny CF, hd CF,‏ | 5 ‎OH © OH 0185‏ جح ‎Mel Mel ~~ >‏ سويرن ‎LDA (A KDA || TBAF — Swern‏ ‎N —_— N — =‏ ‎CF‏ ‎Y 3 CF, CF,‏ ‎OH‏ 0785 0185 ‎SRY‏ ‏ِ "- مثيل اندول ‎2-methyindole Ay‏ = [ ‎Ne t-BuOK «n-BuLi a‏ ‎CF, CF 2 XY‏ ب ‎H‏ 0 ‎VY‏ ‏خفف محلول من £20 مل )4 ملي مولء ‎٠١١‏ مكافئ) من كلوريد أكساليل ‎oxalyl chloride‏ (محلول تركيزه ؟ جزيئي في ‎SD‏ كلو روميثان ‎(dichloromethane‏ ‏باستخدام ‎Vo‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وإلى هذا المحلول»؛ أضيف م محلول من ‎٠١١‏ مل ‎١7.8(‏ ملي مول؛ 7.4 مكافئ) من 01450 في * مل من ‎SB‏ ‏كلوروميثان ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة بلغت -. ‎ol, at‏ المزيج لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق عند درجة الحرارة هذه. وإلى هذا المزيج؛ أضيف محلول من ‎١‏ غم ‎VF)‏ ملي مول) من 4 -بيريدين بروبانول ‎4-pyridinepropanol‏ في ‎١‏ مل من ثتائي كلوروميشان ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة بلغت -. ‎ol . a‏ المزيج الناتج عند درجة حرارة ‎٠‏ بلغت ‎Alem‏ لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ ثم أضيف © مل (371.5 ملي مول؛ © مكافئات) من ثلاثفي اثيل أمين ‎triethylamine‏ عند درجة الحرارة هذه. وأزيل ‎JL an‏ التبريد ورك مزيج التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وسقي بالماء. وفصلت الطبقة العضوية ‎ality‏ ‏الطبقة المائية ثلاث مرات باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ في كل مرة. وجففت الطبقات العضوية بعد مزجها فوق كبريتات المغنيسيوم ‎cmagnesium sulfate‏ رشحت وركزت ‎ao‏ في الخواء. ونقّي الركاز بالاستشراب الخاطف فنتج 714 ملغم من “-بيريدينيل (7)
بروبيوتالدهيد ‎3-pyridin-2-ylpropionaldehyde‏ في صورة زيت لونه أسمر (معدل الإنتاج: ‎(AVA‏ ‏وعولج محلول من ‎6١‏ ملغم )0.7 ملي مول) من *-بيريدينيل (7) بروبيونالدهيد ‎3-pyridin-2-ylpropionaldehyde‏ في ؟ مل من ‎THE‏ باستخدام محلول من ‎١.6‏ مل ‎TA)‏ ‏م .ملي مولء ‎٠١١‏ مكافئ) من ثلاشي مثيل (ثلاشي فلو رومثيل) سيلان ‎trimethyl(trifluoromethyl)silane‏ تركيزه 0.+ جزيئي في ‎THE‏ ومحلول من 6.07 مل )01+ ملي مول) من فلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium fluoride‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي في ‎THF‏ عند درجة الصفر المئوي. وقلب المزيج الناتج عند درجة الصفر المثوي لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ وسقي باستخدام محلول ‎HOI‏ تركيزه ‎١‏ عياري. وبعد التقليب ‎٠‏ المدة ‎٠‏ دقائق؛ ‎chi a‏ درجة حموضة مزيج التفاعل إلى 4 بمحلول من ‎NaHCO;‏ ‏مشبع؛ واستخلص المنتج باستخدام الإيشر ‎ether‏ وغسلت الطبقة الإيشثرية بالماء والماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ رشحت وركزت في الخواء. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف فنتج ‎Vol‏ ملغم من ٠١٠١٠-ثلاثي‏ فلورو-؛ -بيريدينيل ‎(Y)‏ بيوتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-pyridin-2-ylbutan-2-ol )١(‏ في صورة زيت عديم ‎ve‏ اللون (معدل الإنتاج: ‎(ZY‏ ‏وعولج محلول من ‎٠٠‏ ملغم ‎TE)‏ ملي مول) من ١١٠١٠-ثلاشي‏ فلورو-؛- بيريدينيل بيوتانول (؟) ‎1,1,1-trifluoro-4-pyridin-2-ylbutan-2-ol‏ في ‎٠١‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ باستخدام ‎٠١‏ ملغم )£2 ملي ‎٠١١ ese‏ مكافئ) من كلوريد ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سليل ‎ctert-butyldimethylsilyl chloride‏ 191 ملغم ‎٠٠١١(‏ ملي © مولء؛ ؟ مكافئ) من إيميدازول ‎imidazole‏ و £10 نانوغرام (7.4 ملي مول) من ‎AEE‏ ‏مثيل أمينو بيريدين ‎4-dimethylaminopyridine‏ عند درجة الصفر المثوي. وتْرك المزيج الناتج ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وقلّب لمدة © ساعة. ثم ركّز المزيج ونقل ي الركاز بالاستشراب الخاطف فنتج 570 ملغم من 7-["-(ثث-بيوتيل ثثائي مثيل سيلانيلوكسي)-404؛؛ -ثلاثي فلوروبيوتيل] بيريدين ‎2-[3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-‏ ‎4,4,4-trifluorobutyl]pyridine | ٠‏ في صورة زيت عديم اللون (معدل الإنتاج: ‎(ZAR‏ ‏وعولج محلول من ‎8٠١‏ ملغم (7.94 ملي مول) من 7-[7-(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سيلانيلوكسي)-4 .44 -ثلاثي فلوروبيوتيل] بيريدين ‎2-[3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-‏ lv
‎4-trifluorobutyl]pyridine‏ 4.4 في / مسل من ‎THE‏ باستخدام 7.84 مل (81. ملي ‎V.0 «Js‏ مكافئ) من ‎LDA‏ (محلول تركيزه 8 جزيئي في هكسان حلقي ‎(cyclohexane‏ ‏عند درجة حرارة بلغت -0لام. وبعد التقليب عند ‎VO‏ 5 لمدة £0 دقيقة؛ أضيف ‎EVE‏ ‏ميكرولتر ( ‎VT)‏ ملي ‎Yc ge‏ مكافئات) من يوديد المثيل ‎methyl iodide‏ عند ‎ia»‏ ‎oo‏ حرارة بلغت -5لام. وقلب المزيج الناتج عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎٠١‏ دقائق وسقي باستخدام محلول 101,01 المشبع. واستخلص المنتج باستخدام الإيثر ‎ether‏ ‏وغسلت الطبقة الإيثرية بالماء والماء الأجاج؛ وجففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ رشحت وركزت في الخواء فنتج .75 ‎pale‏ من 7-[؟-(ثث-بيوتيل ‎ALD‏ مثيل سيلانيلوكسي)-4:464 -ثلاشي فلورو-١-مثيل‏ بيوتيل] بيريدين ‎2-[3-(tert-‏ ‎butyldimethylsilanyloxy)-4,4,4-trifluoro-1-methylbutyl]pyridine \‏ (مزيج من صنوين
‏فراغيين) في صورة زيت أسمر اللون (معدل الإنتاج: ‎(TAR‏ ‏وأضيف محلول من ‎٠.88‏ مل ‎TAY)‏ ملي مول؛ 1.0 مكافئ) من ع-بيوتيل ليثيوم ‎3S Sin-butyl lithium‏ 6 0.¥ جزيئي في هكسانات ‎hexanes‏ إلى محلول من 87.؟ مل ‎AY)‏ ملي مول؛ ‎٠.89‏ مكافئ) من ثث -بيوتوكسيد بوتاسيوم ‎potassium tert-butoxide‏ ‎ve‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي في 1117 و 547 ميكرولتر ‎TAY)‏ ملي مول؛ 1.0 مكافئ) من ثتائي أيزوبروبيل أمين ‎diisopropylamine‏ نقطة نقطة عند درجة حرارة بلغت -8لأم. ورك المزيج الناتج ليدفاً إلى درجة حرارة بلغت — 400 لمدة 10 دقيقة. ثم عولج مزيج التفاعل باستخدام 8560 ملغم ‎Y.0A)‏ ملي ‎(Use‏ من 7-[7-(ثث-بيوتيل ثنائي مثيل سيلانيلوكسي)- 4 -ثلاثي فلورو-١-مثيل‏ بيوتيل] بيريدين ‎2-[3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-4,4,4-‏ ‎trifluoro-1-methylbutyl]pyridine | ٠‏ عند درجة حرارة بلغت - ‎wi, a0 ٠‏ المزيج الناتج لمدة 0 دقيقة عند 00 م. وبرد مزيج التفاعل إلى -5لام وعولج باستخدام 87؛ ميكرولتر ‎V.V E)‏ ملي مول) من يوديد المثيل ‎wl, methyl iodide‏ لمدة دقيقة واحدة. وسقي مزيج التفاعل بمحلول 111,01 مشبع واستخلص المنتج باستخدام الإيثر ‎ether‏ وغسلت الطبقة الإيثرية بالماء والماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎smagnesium sulfate‏ رشحث ‎Ye‏ وركزت في الخواء. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف فنتج 000 ملغم من 7-[7-(ثث- بيوتيل ثنائي مثيل سيلانيلوكسي)-؟؛؛؛؛-ثلاشي فلورو-٠١٠-ثنائي‏ مثيل بيوتيل]
VIA
2-[3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimethylbutyl Jpyridine ‏بيريدين‎ ‎(70 ‏في صورة زيت عديم اللون (معدل الإنتاج:‎ ‏ملي مول) من 7-[”-(ثث-بيوتيل ثنائي‎ ٠.94( pile 08٠0 ‏وقلّب مزيج من‎ ‏مثيل سيلانيل وكسي)-0464؛-ثلاثي فلورو-٠١٠-ثنائي مثيل بيوتيل] بيريدين‎ ‏في‎ 3 ~(tert-butyldimethylsilanyloxy)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimethylbutyl ‏عمتل تنوم[‎ ° ‏محلول من 0.£ مل )0.£ ملي مول) من فلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ THF ‏جزيئي في‎ ١ ‏تركيزه‎ tetrabutylammonium fluoride ‏ملغم‎ YY ‏المزيج في الخواء ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف فنتج‎ Sy ‏ساعتين.‎ ‎1,1,1-trifluoro-4-methyl- )١( ‏من ٠١٠١١-ثلاثي فلورو -؛ -مثيل-؛ -بيريدينيل (؟) بنتانول‎ (749 ‏في صورة زيت لونه أصفر فاتح (معدل الإنتاج:‎ 4-pyridin-2-ylpentan-2-0l ٠٠١ ‏مكافئ) من كلوريد‎ ٠١ ‏ملي مول؛‎ V0) ‏ميكرولتر‎ 0٠١ ‏وخفف محلول من‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ AL ‏اكساليل 06 الإل0«8 تركيزه ؟ جزيثي في‎ ‏كلوروميثان ع0ة010010:00(6. وإلى هذا المحلول»؛ أضيف‎ AD ‏باستخدام ؟ مل من‎ ‏مل من‎ ١7 ‏ميكرولتر (7.05 ملي مولء 7.4 مكافئ) من 01450 في‎ VET ‏محلول من‎ ‏المزيج‎ li, on .- ‏عند درجة حرارة بلغت‎ dichloromethane ‏ثنائي كلوروميثان‎ Vo ‏ملغم‎ 7٠0 ‏دقائق عند درجة الحرارة هذه. ومن ثم أضيف إلى هذا المزيج محلول من‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‎1,1,1- (¥) ‏فلورو-؛ -مثيل-؛ -بيريدينيل (7) بنتانول‎ (DEVAN ‏من‎ (Use ‏ملي‎ + AY) ‏كلوروميثان‎ ALB ‏في ؟ مل من‎ trifluoro-4-methyl-4-pyridin-2-ylpentan-2-ol ١١ ‏م لمدة‎ ٠ - ‏م وقلب المزيج الناتج عند‎ ٠ - ‏عند درجة حرارة بلغت‎ dichloromethane ‏ميكرولتر (7.؟ ملي مول © مكافئ) من ثلاثي اثيل أمين‎ ٠٠١ ‏دقيقة ومن ثم أضيف‎ © ‏وأزيل حمام التبريد وترك مزيج التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة‎ triethylamine ‏وسقي بالماء. وفصلت الطبقة العضوية. واستخلصت الطبقة المائية ثلاث مرات باستخدام‎ ‏وجففت الطبقات العضوية بعد مزجها فوق كبريتات‎ dichloromethane ‏ثنائي كلوروميثان‎ ‏رشحت وركزت في الخواء. ونقي الركاز بالاستشراب‎ cmagnesium sulfate ‏المغنيسيوم‎ ‎)7( ‏من ٠١٠١٠-ثلاثي فلورو-؛ -مثيل-؛ -بيريدينيل (؟) بنتانون‎ pale ١77 ‏الخاطف فنتج‎ ve ‏في صورة زيت لونه أسمر (معدل‎ 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-pyridin-2-ylpentan-2-one (LAN ‏الإنتاج:‎
Via ‏ملي مولء 0.£ مكافئ) من ع-بيوتيل‎ + AVY) ‏ميكرولتر‎ YAR ‏وأضيف محلول من‎
TEA ‏ومحلول من‎ hexanes ‏جزيئي في هكسانات‎ Y.0 ‏تركيزه‎ n-butyl lithium ‏ليثيوم‎ ‎potassium tert- ‏ملي مول؛ ؟ مكافئ) من ثث-بيوتوكسيد بوتاسيوم‎ 4 A) ‏ميكرولتر‎ ‎٠١# ‏إلى محلول من 47.4 ملغم ) 4 . 0 ملي مول‎ THF ‏جزيئي في‎ ١ ‏تركيزه‎ butoxide . ‏نقطة نقطة عند -ه لام‎ THF ‏في ¥ مل من‎ 2-methylindole ‏مكافئ) من 7-مثيل إندول‎ °
Avo ‏دقيقة. وبرد مزيج التفاعل إلى‎ Te ‏إلى -٠٠م لمدة‎ liad ‏وترك المزيج الناتج‎ ‏ملي مول) من ١٠١٠١٠-ثلاثي فلورو-؛-مثيل-؛-‎ TNT) pale ٠0 ‏وأضيف محلول من‎ ‏مل‎ ١ ‏في‎ 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-pyridin-2-ylpentan-2-one (Y) ‏بيريدينيل (7) بنتانون‎ ‏دقيقة‎ Ye ‏عند درجة الحرارة هذه. وقلب المزيج الناتج عند درجة الحرارة هذه لمدة‎ THF ‏من‎ ‎ether ‏الإيثر‎ Asi uly ‏ثم سقي باستخدام محلول 101,01 مشبع. واستخلص المنتج‎ 1. magnesium ‏وغسلت الطبقة الإيشرية بالماء والماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ ‏ملغم‎ A ‏رشحت وركزت في الخواء. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف فنتج‎ 011216 . (% YA ‏من المركب المسمى في العنوان في صورة رغوة بيضاء اللون (معدل الإنتاج:‎ ليثم-١-)ليثم‎ 0 ‏فنيل)- 5 -(إندوليل‎ (iS gia - ‏تخليق 7١-(ه -فلورو‎ :١" ‏المثال‎ ‎7-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-(indol-2-ylmethyl)-7-methyloctan-5- (°) ‏أوكتاتول‎ yo ol 0 0 ١ ry ‏ان ال‎ + 0
O ‏ال‎ KOH ‏؟)‎ ‎Mel ‎F ‎F ‎0” 0 So o
N n-BuLi ‏وح‎ >
F F
~ ) ‏ا 0 زر‎ 0
N, N
H O OH W n-BuLi t-BuOK F Ww ‏الضف‎
We
أضيف 4 مل من ثلاشي اثيل أمين ‎triethylamine‏ إلى محلول من ‎١١١١‏ غم من ؛-فلوروفنول ‎4-fluorophenol‏ و5.١‏ غم مسن كلوريد ثائي مثيل أكريلويل ‎dimethylacryloyl chloride‏ في ‎٠٠١‏ مل من ثنائي اثيل إيثر ‎diethyl ether‏ مبرد بالثلج نقطة نقطة خلال ‎٠١‏ دقيقة. وبعد ‎To‏ دقيقة ‎cilia]‏ رشح مزيج التفاعل من خلال تراب دياتومي © الإزالة هيدروكلوريد ثلاثي اثيل أمين ‎triethylamine hydrochloride‏ مترسب. وغسل محلول الإيثر ‎ether‏ باستخدام الماء والماء الأجاج؛ جفف فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ ‎Say‏ فنتج ‎١9‏ غم من مركب وسيط خام من الاستر ‎ester‏ وأذيب الاستر ‎ester‏ في ‎٠‏ مل من ثنائي كبريتيد الكربون ‎carbon disulfide‏ وأضيف 4 غم من ثلاشي كلوريد الألومنيوم ‎aluminum trichloride‏ ببطء في صورة مادة صلبة خلال ساعة واحدة (تفاعل طارد للحرارة). ورك المزيج بعد ذلك ليقلب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وأزيل ثنائي كبريتيد الكربون ‎carbon disulfide‏ في وجود تيار من النتروجين ‎nitrogen‏ وسقي الركاز عن طريق صبه فوق الثلج وعودل باستخدام بيكربونات صوديوم ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مائي. واستخلص المزيج باستخدام الإيثر ‎cether‏ وجفف الطور العضويء رشح ‎«Ss‏ ونتج عن استشراب الركاز على عمود يحتوي على هلام السليكا ‎silica‏ ومعباً ‎١‏ - بحشوة من سليكات المغنيسيوم ‎magnesium silicate‏ المنشطة من نوع فلوريسيل (علامة تجارية مسجلة) ‎FLORISIL®‏ بالتصويل باستخدام مزيج من إيثر :6»-هكسانات بنسبة 0190( ‎V0‏ غم من مركب اللاكتون ‎lactone‏ المرغوب في ‎Cy) sa‏
تجمد عند سحنه باستخدام كمية ‎ALB‏ من الهكسانات وع0ة»16. وسفن اللاكتون ‎lactone‏ والمورفولين ‎morpholine‏ عند ‎٠‏ م (درجة حرارة © - الحمام) لمدة ‎Vo‏ دقيقة. فظهر منتج بلوري. وبرد المزيج إلى درجة حرارة الغرفة وسحن باستخدام الماء. ‎aap‏ المنتج البلوري بالترشيح. وأذيب المنتج في ‎7١‏ مل من ‎DMSO‏ ‏وأضيف ‎١‏ مل من يوديد المثيل ‎methyl iodide‏ وأضيف محلول من ‎٠١7‏ غم من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ في ‎٠١‏ مل من الماء خلال ‎٠١‏ دقيقة (خط طارد للحرارة متوسط). وأضيف 0+ مل إضافي من يوديد المثيل ‎methyl iodide‏ وتبع ذلك إضافة ‎٠.7٠‏ ‎Yeo‏ غم من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ في © مل من الماء. ‎ol,‏ المزيج لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وجمع المنتج البلوري بالترشيح؛ غسل باستخدام الماء وجفف في خواء عند
١7١ -)4( لينيلوفروم-١-ليثم-7-)لينف ‏غم من 7-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ 5.١ ‏م فنتج‎ ؛٠‎ .3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin-4-ylbutan-1-one ( ١ ) ‏بيوتانون‎ ‎Olin ‏جزيئي في‎ Y ‏تركيزه‎ nebutyl lithium ‏مل من ع<بيوتيل ليثيوم‎ ١ ‏وأضيف‎ ‏إلى محلول من 0079 غم من المركب الناتج أعلاه وهو “'-(#-فلورو- 7-مثوكسي‎ pentane 3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3- )١( ‏فنيل)-؟-مثيل- ١-مورفولينيل (4) بيوتانون‎ oe ‏مبرد إلى -0لأم في جو من‎ THF ‏في 7 مل من‎ methyl-1-morpholin-4-ylbutan-1-one ‏نقطة خلال © دقائق. وقلّب المزيج عند -0لأم لمدة 10 دقيقة‎ A argon ‏الأرغون‎ ‏مل من الماء و "مل من‎ ١ ‏وأضيف‎ EIOH ‏مل من‎ ٠7 ‏وسقي بعد ذلك باستخدام‎ ‏ودفئ المزيج إلى درجة حرارة الغرفة. وفصل الطور العضوي وغسل باستخدام‎ EtOAC ‏رشح وبر فنتج 0.71 غم من‎ «sodium sulfate ‏الماء؛ جفف فوق كبريتات الصوديوم‎ ١ ‏المنتج في صورة زيت.‎ ‏لاط« تركيزه 0.¥ جزيئي في‎ lithium ‏مل من عبيوتيل ليثيوم‎ ٠١ ‏وأضيف‎ ‏مل من‎ ١ ‏في‎ 2-methylindole ‏غم من 7-مثيل اندول‎ ١017 ‏إلى محلول من‎ hexane ‏هكسان‎ ‏مبرد إلى -. لام في جو من الأرغون 0 نقطة نقطة. وبعد © دقائق؛ أضيف ¥ مل‎ THF ‏وأزيل‎ THF ‏في‎ Jui) ‏تركيزه‎ potassium tert-butoxide ‏من ثث بيوتوكسيد بوتاسيوم‎ Ve ‏ظهر راسب صلب وأعيد تبريد المزيج بواسطة حمام أسيتون‎ (iE © ‏حمام التبريد. وبعد‎ ‏مل‎ ١ ‏الناتج أعلاه في‎ ketone ‏غم من الكيتون‎ YE ‏مبرد بالثلج الجاف. وأضيف‎ acetone ‏دفعة واحدة وقلّب المزيج ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة.‎ THF ‏من‎ ‏وغسل المزيج‎ EtOAc ‏وخفف باستخدام‎ EtOH ‏وسقي مزيج التفاعل باستخدام .+ مل من‎ ‏ونتج عن الاستشراب التحضيري للركاز على‎ ٠ ag ‏رشح‎ chia ‏باستخدام الماء؛‎ © ‏تلاه استشراب ثان‎ methylene chloride ‏طبقة باستخدام مادة تظهير من كلوريد مثيلين‎ (30:0 ‏بنسبة‎ hexanes ‏تحضيري على طبقة باستخدام مزيج تظهير من ع/2:0-هكسانات‎ ‏من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت.‎ pale YE ‏أخرى يمكن استخدامها‎ ketones ‏تخليق كيتونات‎ ١7-١ ‏وتوضح الأمثلة من ؟‎ ‏بطرق ممائلة للك الموصوفة في‎ (1B) ‏كمركبات وسيطة لتحضير المركبات بالصيغة‎ vo
AY ‏المثال‎
ّ WY (V) ‏تخليق ١-بروبيل حلقي-7-(5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؟-مثيل بيوتانون‎ VE ‏المثال‎ ‎1-cyclopropyl-3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-methylbutan-1-one ‎0” 0 ‏و‎ 0 8 a1 ‏م‎ ‎E F ١ ‏تركيزه‎ tert-butyl lithium ‏مل من ثث-بيوتيل ليثيوم‎ ١.8 ‏أضيف محلول من‎ ‏إلى محلول من 001780 غم من بروميد بروبيل حلقي‎ pentane ‏جزيئي في بنتان‎ ٠.ال‎ ‏مبرد إلى -. لام نقطة نقطة خلال 0 دقائق.‎ THF ‏مل من‎ ٠.8 ‏في‎ cyclopropyl bromide ‏دقيقة. وأضيف بعد ذلك محلول من 0.79 غم من‎ Yo Baal pV oo ‏المزيج عند‎ ol, (V) ‏"-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؟-مثيل-١-مورفولينيل (؟؛)-بيوتانون‎ ‏مل من‎ ١ ‏فى‎ 3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin-4-ylbutan-1-one ‏في‎ p 10 y ‏مل من‎ oF ‏دقيقة. وسقي المزيج باستخدام‎ "٠ ‏دفعة واحدة وقّب المزيج لمدة‎ THF ٠ ‏غسل بالماء؛‎ (BOA ‏ودفئ إلى درجة حرارة الغرفة. وخفّف المزيج باستخدام‎ 1 ‏غم من‎ + XY ‏رشح؛ وبخّر فنتج‎ sodium sulfate ‏جفف فوق كبريتات الصوديوم‎ ‏المركب المسمى في العنوان في صورة زيت.‎ ‏تخليق ١-هكسيل حلقي-؛-(*-فلورو-"-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل بنتانون‎ :١١ ‏المثال‎ ‎1-cyclohexyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one ‏(؟)‎ eo 0” 0 So 0
N + Br
Sue 3) *--
F F ve ‏جزيئي في‎ ٠١١ eS tert-butyl lithium ‏مل من ثث-بيوتيل ليثيوم‎ ٠ ‏أضيف‎ ‎cyclohexylmethyl ‏غم من بروميد هكسيل حلقي مثيل‎ ١776 ‏إلى محلول من‎ pentane ‏بنتان‎
‎bromide‏ في ‎١‏ مل من ‎THF‏ مبرد إلى -. لام في جو من الأرغون ‎argon‏ نقطة نقطة خلال © دقائق. وقلب المزيج عند ‎Vm‏ 5 لمدة ‎Yo‏ دقيقة. وأضيف بعد ذلك محلول من "7 غم من 7-(©-ظلورو -1-مثوكسي فنيل)-7-مثيل-١-مورفولينيل‏ (4)- بيوتانون ) ‎3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin-4-ylbutan-1-one ( ١‏ © في ‎١‏ مل من ‎THF‏ دفعة واحدة وقلب المزيج لمدة ساعة واحدة. وارتفعت درجة حرارة التفاعل حتى وصلت إلى 70م تقريباً. وسقي مزيج التفاعل باستخدام ‎٠‏ مل من 5:01 ‎AT‏ إلى درجة حرارة الغرفة. وخفّف المزيج باستخدام ‎(BIOAC‏ غسل بالماء؛ ‎iia‏ ‏رشح ‎«es‏ ونتج عن استشراب الركاز على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج متدرج التركيز من هكسانات ‎hexanes‏ وكلوريد مثيلين ‎+.Y methylene chloride‏ غم ‎٠‏ .من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت. المثال : تخليق *-(5-فلورو-؟-مثوكسي فنيل)-؟ ‎Amo ٠‏ مثيل هكسانون ‎(YF)‏ -5 ‎(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2,5-dimethylhexan-3-one‏ ‎oo” o | So 0‏ ‎x oo 0‏ + كله لب ‎L_o‏ ‎F F 1‏ أضيف ¥ مل من أيزوبروبيل ليثيوم ‎isopropyl lithium‏ تركيزه ‎١7‏ = في ‎ve‏ بنتان ‎pentane‏ إلى محلول من ‎١049‏ غم من 7-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؟-مثيل-١-‏ مورفولينيل )£( بيوتانون ‎3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin- )١(‏ ‎4-ylbutan-1-one‏ في ؟ مل من ‎lie THF‏ في جو من الأرغون 23 ومبرد بواسطة أسيتون ‎acetone‏ مبرد بالثلج الجاف خلال ‎٠١‏ دقائق. وقلّب المزيج لمدة ‎٠١‏ دقيقة وسقي باستخدام .0 مل من ‎EtOH‏ ودفئ المزيج إلى درجة حرارة الغرفة وأضيف ‎١ ©‏ مل من الماء. وفصل الطور العضوي؛ غسل؛ جفف؛ رشح وبر . وتم تجزئة الركاز على عمود قصير يحتوي على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من
لاا هكسانات ‎hexanes‏ -كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ بنسبة ‎١:١‏ فنتج 460.. غم من المنتج في صورة زيت. المثال ‎:١١‏ تخليق 4 -(5-فلورو - "-مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانون )¥( ‎4-(5-fluoro-2-‏ ‎methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one‏ ‎o So o‏ ”0 ملل = ‎Side om‏ ‎Ld‏ ‎F F vv‏ أضيف ‎١‏ مل من مثيل ليثيوم ‎methyl lithium‏ تركيزه ‎٠١4‏ جزيئي في بنتان ‎pentane‏ إلى محلول من ‎٠.94‏ غم من = )0 ‎sl‏ 5 -7-مثوكسي ‎Y= Jf (id‏ مورفولينيل (4)-بيوتانون )1( ‎3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-methyl-1-morpholin-‏ ‎4-ylbutan-1-one‏ في ‎١‏ مل من ‎lig THF‏ في جو من الأرغون 0 ومبرد بواسطة ‎Ve‏ أسيتون ‎acetone‏ مبرد بالثلج الجاف خلال دقيقتين. وقلب المزيج لمدة ‎Yo‏ دقيقة وسقي باستخدام ‎٠7‏ مل من ‎BIOH‏ ودفّئ المزيج إلى درجة حرارة الغرفة وأضيف ‎١‏ مل من الماء. وفصل الطور العضوي؛ غسل؛ جفف؛ ‎hy‏ وبخّر. وتم تجزئة الركاز على عمود قصير يحتوي على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات 065*-كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ بنسبة ‎١:١‏ فنتج 0.776 غم من المركب ‎ve‏ المسمى في العنوان في صورة زبيت. المثال ‎:٠8‏ تخليق ؛-(ه-فلورو-"-مثوكسي فنيل)-7-(إندوليل )1( مثيل)-؛-مثيل بنتانول ‎4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2- )١(‏ ‎ol‏ ‏انضرف
Yo ~o 0 Je 40 + N\ ‏لج‎ N sas Coy ‏ليك‎ ٍ
H
Foy F ‏ها‎ ‏جزيئي في بنتان‎ ١ ‏تركيزه‎ n-butyl lithium ‏مل من ع-بيوتيل ليثيوم‎ ٠.١ ‏أضيف‎ ‎THF ‏في ¥ مل من‎ 2-methylindol ‏من ؟"-مثيل إندول‎ pale ١٠١ ‏إلى محلول من‎ pentane ‏مبرد بالثلج الجاف. وبعد‎ acetone ‏ومبرد بواسطة أسيتون‎ argon ‏مقلب في جو من الأرغون‎ ١ ‏تركيزه‎ potassium tert-butoxide ‏دقيقتين» أضيف ¥ مل من ثث-بيوتوكسيد بوتاسيوم‎ ° ‏تقريباً. وبعد © دقائق؛ لوحظ تشكل‎ 2 Yoo ‏المزيج ليدفاً إلى‎ Tn THF ‏جزيئي في‎ ‏ملغم من ؛؟-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-‎ £60 Cid ga Van ‏راسب وبرّد المزيج إلى‎ ‏(منتج_المثال‎ 4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one )١( ‏؛-مثيل بنتانون‎ ٠١ ‏دفعة واحدة. وأزيل حمام التبريد وقلّب المزيج لمدة‎ THE ‏مل من‎ ٠١# ‏في‎ (VY (EtOAC ‏وخفف المزيج باستخدام‎ (EtOH ‏وسقي بعد ذلك باستخدام 0.2 مل من‎ Gy. silica ‏ونتج عن الاستشراب على هلام السليكا‎ Ruy ‏رشح‎ cia ‏بالماء؛‎ Ju ‏تصلب عند‎ zie 9:1١ ‏بنسبة‎ hexanes ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ©ه/0<-هكسانات‎ ‏تبلور المادة الصلبة في‎ nel gether ‏وإيشر‎ hexanes ‏سحنه باستخدام مزيج من هكسانات‎ ‏جمع بالترشيح وجفف في خواء فنتج‎ chexanes ‏والهكسانات‎ ether ‏مزيج من الإيثر‎
AY ma 1١8 ‏غم من المركب المسمى في العنوان؛ درجة الانصهار:‎ ١.11 ve المثال ‎:١١‏ تخليق ؛ -(5-فلورو--مثوكسي فنيل)-7-(4؛ “-ثنائي مثيل بيريدينيل (؟) مثيل)- ؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(4,6-dimethylpyridin-2-‏ ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
‏ال‎ SN
HN oy ‏مقن‎ ‎1 ‏لا‎ 1 4 أضيف ‎VO‏ + مل من ثث-بيوتيل ليثيوم ‎tert-butyl lithium‏ تركيزه ‎٠١١‏ جزيئي في بنتان ‎pentane‏ إلى محلول من ‎١014‏ غم من ؟؛ 4 ‎(SOT‏ مثيل بيريدين ‎2,4,6-trimethylpyridine‏ في ‎١‏ مل من ‎lia THF‏ في جو من الأرغون 2 ومبرد ‎٠‏ إلى -ءلام نقطة نقطة خلال دقيقتين. وبعد التقليب لمدة دقيقتين إضافيتين» أضيف ‎YY‏ غم من 4-(5 -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانون ‎4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)- (Y)‏ ‎4-methylpentan-2-one‏ (منتج المثال ‎)١١‏ في ‎١*8‏ مل من ‎THF‏ دفعة واحدة. وبعد © دقائق؛ سقي مزيج التفاعل باستخدام ‎٠١07‏ مل من 8011 وتُرك ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. وخفف المزيج باستخدام 50/86 غسل بالماء؛ جفف؛ رشح وبخّر. ونتج عن استشراب 1 الركاز على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من 15:086-كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ تدرجت نسبته من 98:7 إلى ‎AVIA‏ 11 غم من المنتج في صورة زيت. المثال ‎:٠١‏ تخليق ١-هكسيل‏ حلقي-؛-(*-فلورو-١-مثوكسي‏ فنيل)-7-(إندوليل ‎(Y)‏ ‏مثيل)- ؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎1-cyclohexyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(indol-2-‏ ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol Veo
GA . ‏يي احج‎ \, OH 1 yo F Y.
لال أضيف ‎+A‏ مل من عبيوتيل ليثيوم ‎n-butyl lithium‏ تركيزه ؟ جزيئي في بنتان ‎pentane‏ إلى محلول من 10 ‎axle‏ من 7-مثيل إندول ‎2-methylindol‏ في ‎١‏ مل من ‎THF‏ ‎Co li‏ في جو من الأرغون ‎Sys argon‏ بواسطة أسيتون 6 مبرد بالثلج الجاف. وبعد دقيقتينء أضيف ‎١‏ مل من ثث-بيوتوكسيد بوتاسيوم ‎potassium tert-butoxide‏ ‎٠‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي في ‎THE‏ ورك المزيج ليدفاً إلى ‎oY om‏ تقريباً. وبعد © دقائق؛ لوحظ ‎JS‏ راسب وبرّد المزيج إلى ‎Von‏ وأضيف ‎٠٠١‏ ملغم من ١-هكسيل ‎Cot ila‏ فلورو - 7 -مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانون ‎1-cyclohexyl-4-(5-fluoro-2- )١(‏ ‎methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one‏ (منتج المثال ‎(V0‏ في ‎١‏ مل من ‎THF‏ نقطة نقطة وقلب المزيج لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ‎op Vom‏ وسقي مزيج التفاعل باستخدام 20+ مل من ‎٠‏ 5:017. وخفف المزيج باستخدام ‎(EtOAC‏ غسل بالماء؛ جفف؛ رشح وبخّر. ونتج عن الاستشراب على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين ‎methylene‏ ‏06 -هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎٠.0945 7:١‏ غم من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت. المثال ‎:1١‏ تخليق 5-(ه-فلورو-1-مثوكسي فنيل)-7-(اندوليل )1( مثيل)-*-مثيل ‎1o‏ هكسائول )¥( ‎5.(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-5-methylhexan-‏ ‏3-01 ‎~o 0‏ | 0 و ‎LDA‏ ‎F 7 F‏ ‎asl‏ + ‎Dw \‏ = ‎n-Bull on H‏ ‎t-BUOK ! 0“‏ أضيف محلول من ‎٠١44‏ غم من ؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل بنتانون ‎4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one (Y)‏ في ‎١‏ مل من ‎THF‏ إلى
محلول من ‎٠٠١‏ مل من ثنائي أيزوبروبيل أميد ليثيوم ‎lithium diisopropylamide‏ تركيزه ‎Y‏ ‏جزيثي في مزيج من 1117 وهكسانات ‎hexanes‏ وإثيل بنزين ‎cethylbenzene‏ في ‎١‏ مل من ‎THE‏ في جو من الأرغون ‎Ses argon‏ إلى ‎Ve‏ نقطة نقطة. وقلّب المزيج لمدة ‎٠.‏ ‏دقيقة ومن ثم أضيف محلول من ‎٠.748‏ غم من يوديد المثيل ‎methyl iodide‏ في 0.+ من ‎THE ١‏ نقطة نقطة وقلب المزيج طوال الليل حتى وصل إلى درجة حرارة الغرفة. وخفف المزيج باستخدام هكسانات ‎chexanes‏ غسل بالماء؛ جفف؛ ‎٠ FEY (dy‏ ونتج عن استشراب الركاز على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎—hexanes‏ ‏كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ تدرجت نسبته من ‎4:١‏ إلى ‎1:١‏ 0780 غم من مركب الهكسانون (7) ‎hexan-3-one‏ المرغوب في صورة زيت. ‎ye‏ وأضيف ‎vA‏ مل من عبيوتيل ليثيوم ‎lithium‏ 0-0 تركيزه ‎١‏ جزيئي في بنتان ‎pentane‏ إلى محلول من 18 ‎pile‏ من 7-مثيل اندول ‎2-methylindole‏ في ‎١‏ مل من ‎THF‏ ‏في جو من الأرغون ‎argon‏ مبرد بواسطة أسيتون ‎acetone‏ مبرد بالثلج الجاف. وبعد دقيقتين؛ أضيف ‎١‏ مل من ثث-بيوتوكسيد بوتاسيوم ‎potassium tert-butoxide‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي في ‎THE‏ وتُرك المزيج ‎Bad‏ إلى درجة ‎oY om‏ تقريباً. وبعد © دقائق تقريباً؛ لوحظ شكال راسب وبرد المزيج إلى ‎a Ven‏ وأضيف ‎٠٠١‏ ملغم من مركب الهكسانون ‎hexan-3-one (79‏ في ‎١‏ مل من ‎THF‏ نقطة نقطة وقلب المزيج لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند -. لام . وسقي مزيج التفاعل باستخدام 0.5 مل من 20011. وخفّف المزيج باستخدام ‎(EtOAc‏ ‎Ju‏ بالماء؛ جفف؛ رشح وبخر. ونتج عن الاستشراب على هلام المليكا ‎silica‏ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثينلين ‎hexanes <:il_uSa—methylene chloride‏ ‎ye‏ بنسبة ‎TY YY‏ + غم من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت. المثال "؟: تخليق ١-هكسيل‏ حلقي-7-(4؛ “-ثنائي مثيل بيريدينيل ‎(Y)‏ مثيل)- ؛ -(*ه- فلورو - "-مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتاتول )¥( ‎1-cyclohexyl-2-(4,6-dimethylpyridin-‏ ‎2-ylmethyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ va ~o o ~o0 xX ~~ —_—
F yo F vy أضيف 00+ ‎Jo‏ من ثث-بيوتيل ليثيوم ‎tert-butyl lithium‏ تركيزه ‎٠١١‏ جزيئي في بنتان ‎pentane‏ إلى محلول من ‎١011‏ غم من الكوليدين 001110106 في ‎١‏ مل من ‎THF‏ مبرد إلى -٠لام‏ نقطة نقطة خلال ثلاث دقائق. وقلّب المزيج لمدة © دقائق وأضيف بعد ذلك ‎090s‏ غم من ١-هكسيل‏ حلقي-؟-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؟-مثيل بنتانون )7( ‎1-cyclohexyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one‏ (منتج المثال ‎(Ye‏ ‏في © مل من ‎THF‏ نقطة نقطة. وبعد ‎٠١‏ دقائق عند ‎cp Vom‏ سقي مزيج ‎Jeli‏ ‏بإضافة ‎١7‏ مل من 3011 ودفّئ إلى درجة حرارة الغرفة. وخفف المزيج باستخداء ‎EtOAc‏ غسل بالماء؛ جفف فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium sulfate‏ رشح وبخر. وتم ‎٠‏ تجزئة الركاز باستشراب تحضيري على طبقة باستخدام مزيج تظهير من كلوريد مثيلين ‎EtOAc methylene chloride‏ بنسبة 1:49 ثم باستشراب تحضيري ثان على طبقة باستخدام مزيج تظهير من هكسانات وعصة*6-كلوريد مثينين ‎EtOH-methylene chloride‏ بنسبة 01 فنتج ‎YF‏ ملغم من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت. ويوضح المثالان ‎YF‏ و ‎SL Bal Se Glas Ve‏ هيدر وبنزوفوران كد ‎dihydrobenzofurans‏ تحمل بدائل. ويمكن تحويل هذه المركبات إلى مركبات وسيطة من ثلاثي فلورومثيل كيتون ‎trifluoromethyl ketone‏ باتباع الإجراء الموصوف في المثال ‎١‏ لتحضير ؛ -فلوروأنيسول ‎.4-fluoroanisole‏
YA
5-methyl-2,3- (98 9k ott (AEF ‏تخليسق *-مثيسل-؛‎ YY ‏المثال‎ ‎dihydrobenzofuran ‎o 0 n-BuLi 0
Br, Mel
O ‏حمض الأسيتيك‎ 0 THF >
Acetic Acid
Br CH, vr ‏في 1 مل من حمض الأسيتيك‎ bromine ‏ملي مول) من البروم‎ YA) ‏أضيف ؛ مل‎
SEY ‏ملي مول) من‎ AY) ‏غم‎ ٠١ ‏إلى ١٠م من‎ Sy ue ‏إلى محلول‎ acetic acid ‏نقطة‎ acetic acid ‏مل من حمض الأسيتيك‎ ٠ ‏في‎ 2,3-dihydrobenzofuran ‏هيدروبنزوفوران‎ ‏المزيج قاعدياً عن طريق صبه بحذر في‎ Joa ‏دقائق. وبعد ساعة واحدة؛‎ ٠١ ‏نقطة خلال‎ ‏صلب وتقليبه طوال الليل.‎ sodium bicarbonate ‏محلول مائي مشبع من بيكربونات صوديوم‎ ‏مل من 8:06 في كل مرة. وغسلت‎ ٠ ‏واستخلص المزيج بعد ذلك ثلاث مرات باستخدام‎ ‏مل من بيكربونات صسوديوم‎ 5٠ ‏الطبقات العضوية بعد مزجها مرتين باستخدام‎ - ‏مل من الماء‎ 5٠ ‏مائي مشبع في كل مرة؛ وثلاث مرات باستخدام‎ sodium bicarbonate ‏رشحت وركزت‎ «magnesium sulfate ‏الأجاج في كل مرة؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ ‏ومرر من خلال حشية من‎ hexanes ‏فنتج زيت أصفر اللون. وخفف الزيت باستخدام هكسانات‎ ‏فنتجت مادة‎ hexanes ‏مل بالتصويل باستخدام هكسانات‎ ٠0١ ‏في قمع سعته‎ silica ‏هلام السليكا‎ ‏مبرد‎ acetone ‏مبردة بواسطة أسيتون‎ hexanes ‏صلبة بيضاء اللون خففت باستخدام هكسانات‎ | ١
EY ‏غم من *-برومو-؟؛‎ EY ‏الجاف وجمعت بالترشيح فنتج‎ BL ‏في صورة مادة صلبة بيضاء اللون‎ S-bromo-2,3-dihydrobenzofuran ‏هيدروبنزو فور ان‎ ‏(معدل الإنتاج: 774)؛ درجة الانصهار: 5؛أم-4؛ام. وركز الراشح فنتج ).© غم من‎ ‏بنسبة نقاوة‎ 5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran ‏هيدروبنزوفوران‎ SEY Y= gag 50 ./7٠ ‏بلغت‎ ٠ pl ‏ملي مول) من محلول من ع-بيوتيل‎ TTA) ‏مل‎ ١.4 ‏وأضيف‎ ‎o.Y ‏إلى محلول مبرد إلى الام من‎ pentane ‏جزيئي في بنتان‎ Yo 3S n-butyl lithium
VAY
‏؟-ثنافششسي‎ Vm egy ‏مول) من‎ Le ‏غم (31.17؟‎ ‏لامائي. وبعد‎ THF ‏في‎ 5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran ‏هيدروبنزوفوران‎ ‏نقطة نقطة. وبعد‎ iodomethane ‏دقائقء أضيف ؛ مل (4.75 ملي مول) من يودوميثان‎ ٠ ‏هذه الإضافة؛ أزيل حمام التبريد وقّب المزيج عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ساعتين؛‎ ‏مائي مشبع‎ ammonium chloride ‏خفف المزيج باستخدام 60؛ مل من كلوريد أمونيوم‎ ° ‏في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية‎ EIOAC ‏مل من‎ ١ ‏واستخلص ثلاث مرات باستخدام‎ ‏مل من الماء الأجاج في كل مرة؛ جففت فوق كبريتات‎ Te ‏بعد مزجها ثلاث مرات باستخدام‎ ‏غم من زيت أصفر‎ .١ ‏رضحت وركّزت فنتج‎ «magnesium sulfate ‏المغنيسيوم‎ ‏عند درجة حرارة تراوحت من‎ (Kugelrohr ‏الزيت في خواء (كوجلروهر‎ Shi, ‏اللون.‎ ‏غم من المركب المسمى في العنوان (معدل الإنتاج: 745) حيث‎ ٠.6 ‏فنتج‎ pA ‏هلام‎ ٠١ ‏استخدم بدون تنقية إضافية.‎ ketone ‏وباستخدام الإجراء الموصوف في المثال ١؛ تم تحضير مركب الكيتون‎ ((V) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ JET ‏فلورو-؛ -مثيل-؛-(©-مثيل-7؛‎ يثالث-١‎ Oo) ‏التالي:‎ ‎.1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan- ( Y ) ‏بنتانون‎ ‎2-one Ve 5-fluoro-2,3- ‏هيدر وبنزوفوران‎ (A_-¥ (Y— ge ti-0 ‏تخليق‎ ve ‏المثقال‎ ‎dihydrobenzofuran ‎0 Pac o HCIHBF, 0 0 ‏ا‎ HNO, © Ho © NaNO, Ne © 0 ‏حمض الأسيتيك‎ MeOH THF Dens
Acetic Acid NO, 1 I Tokar Cl ‏المائي الذي تركيزه 79760 ويبلغ‎ nitric acid ‏أضيف حوالي ربع مقدار حمض النتريك‎ “YY ‏مول) نقطة نقطة إلى محلول من 76.8 غم (00717 مول) من‎ 7 YV) ‏مل‎ fo x. acetic ‏مل من حمض الأسيتيك‎ VO ‏في‎ 2,3-dihydrobenzofuran ‏هيدروبنزوفوران‎ AUS ‏بنسبة‎ hexanes ‏باستخدام مزيج من ©/20-هكسانات‎ TLC ‏وروقب التفاعل عن طريق‎ acid ‏ودفئ المزيج إلى ١7م حيث بدأ حدوث التفاعل. ومن ثم أضيف المقدار‎ . 5
ام المتبقي من حمض النتريك ‎nitric acid‏ مع الحفاظ على درجة حرارة التفاعل عند ٠م.‏ وبعد ‎٠١‏ دقيقة؛ برد مزيج التفاعل وصب في ‎٠.59‏ لتر من الماء المبرد بالثلج. وجمعت المادة الصلبة سوداء اللون بالترشيح وغسلت بالماء. ووزّعت المادة الصلبة بين 500 مل من بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع و ‎٠٠5١‏ مل من 5:086. وفصلت ° الطبقة المائية واستخلصت ثلاث مرات باستخدام ‎٠‏ مل من 21082 في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها ثلاث مرات باستخدام ‎٠٠١‏ مل من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المائي المشبع في كل مرة؛ وباستخدام ‎٠٠١‏ مل من كلوريد أمونيوم ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع؛ ‎٠٠١‏ مل من الماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎«magnesium sulfate‏ رشحت وركّزت فنتج خليط ‎eal‏ اللون من ‎Gy‏ ‎٠١‏ ومادة صلبة. وأذيب المزيج في ثتائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ ومرر خلال حشية من هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎SS, dichloromethane‏ . وسحن المخلوط الناتج أحمر اللون باستخدام إيثر 6ه وهكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎٠:١‏ ‏ورشّح فنتج ‎Veo‏ غم من *-نترو-؟؛ ‎SEY‏ هيدروبنزوفوران -5-0050-2,3 ‎dihydrobenzofuran‏ في صورة مادة صلبة ذات لون أسمر ضارب إلى الصفرة (معدل ‎١‏ الإنتاج: ‎(YA‏ ‏أضيف ‎YOu‏ ملغم من بلاديوم ‎palladium‏ محمول على كربون ‎carbon‏ بنسبة ‎7٠١‏ ‏إلى معلق من ‎٠٠١‏ غم ‎١7.77(‏ ملي مول) من *-نترو-؟؛ ‎EY‏ ‏هيدروبنزوفور ان ‎S-nitro-2,3-dihydrobenzofuran‏ في مل من ‎٠١ MeOH‏ مل من ثنائي كلو روميثان ‎Ll «dichloromethane‏ ضغط هيدروجيني بلغ 00 رطل/بوصة © على المزيج. وكان امتصاص غاز الهيدروجين ‎hydrogen‏ واضحاً أثناء ال ‎٠‏ دقيقة الأولى. وبعد ‎VA‏ ساعة؛ رشح المزيج من خلال تراب دياتومي وركز فنتج ‎ALY‏ غم من ‎“YY‏ ‏ثنائي هيدروبنزوفورانيل )0( أمين ‎2,3-dihydrobenzofuran-5-ylamine‏ في صورة مادة صلبة رمادية اللون استخدمت بدون تنقية إضافية. وأضيف + مل من 110 مائي مركّز إلى محلول من ‎ALY‏ غم )0217 ملي مول) ‎eve‏ ء ‎SEY‏ هيدروبنزوفورانيل )©( أمين ‎23-dihydrobenzofuran-5-ylamine‏ في ‎Yo.‏ ‏مل من ‎THF‏ على عدة دفعات. وأضيف ‎١١‏ مل من حمض رباعي فلوروبوريك ‎tetrafluoroboric acid‏ نقطة نقطة إلى الراسب الناتج أبيض اللون. وبرد المزيج بعد ذلك إلى
YAY
٠١ ‏في‎ sodium nitrite ‏مم وأضيف 7 غم (8.17 ملي مول) من نتريت الصوديوم‎ ١٠ مل من الماء نقطة نقطة. وتحول لون المعلق إلى اللون الرمادي الغامق؛ وأصبح المعلق متجانساً وبعد ذلك تشكّل راسب. ‎co By‏ المزيج لمدة ‎Yo‏ دقيقة عند -6١م‏ وجمعت المادة الصلبة بعد ذلك بالترشيح وغسلت بماء بارد؛ إيثانول ‎ethanol‏ بارد وإيثر ‎ether‏ بارد. م وجففت المادة الصلبة عن طريق سحب الخواء خلال راسب الترشيح فنتج 9.7 غم من ملح رباعي فلوروبورات ‎SUEY Yas wigs‏ هيدروبنزوفوران ‎S-diazonium-2,3-dihydrobenzofuran tetrafluoroborate‏ (معدل الإنتاج: 77148) حيث ‏استخدم بدون تنقية إضافية. ‎dn,‏ معلق من 9-7 غم )£1.87 ملي مول) من ملح رباعي فلوروبورات ‎Ve‏ الديازونيوم ‎diazonium tetrafluoroborate‏ المحضر أعلاه في زيلينات ‎xylenes‏ عند ‏درجة حرارة الترجيع لمدة ساعة واحدة. وبرد المزيج بعد ذلك وخفف باستخدام ‎5٠١‏ مل من ‏بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المائي المشبع. وفصلت الطبقة المائية واستخلصت ‏ثلاث مرات باستخدام ‎5٠‏ مل من ‎EIOAC‏ في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها ‏باستخدام ‎5٠‏ مل من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المائي؛ ‎*٠‏ مل من الماء ‎Vo‏ الأجاج؛ ‎Cia‏ فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ رشحت ‘ ‎Sy Sy‏ ‏فنتج زيت. واستشرب الزيت الخام على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ‏©/20-هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎٠٠٠:١‏ ومن ثم بنسبة 99.0:0.0 فنتج ‎7.١‏ غم من ‏المركب المسمى في العنوان (معدل الإنتاج: 45 7). ‎=F ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7؛‎ يثالث-١‎ ١٠ ١٠ ‏التالي:‎ ketone ‏الكيتون‎ ma ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3 - )١( ‏ثنائي هيدروبنزوفورانيل (7))-؛ -مثيل بنتانون‎ ٠ ‎| ‏باستخدام الإجراء الموصوف في المثال‎ dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methylpentan-2-one ‎3
VAS
‏ص‎ ‏الله‎ 0 CF, Q oH 22 F Tel Ares Cr 1 + ‏ع‎ > pg +
CH,Cl, HO
Br 0 0
F
Pa[P(Ph),], 0 CF 0” Fs ‏مائي تركيزه 7"جزيئي‎ Na,COo, ’ ‏عه‎ ZnCu Okt
EtOH HO A ‏واوا‎ HO 0 ١
As toluene ‏تولوين‎ 1 ether ‏إيثر‎ 1 0” CF, 0” 6
LAH OH NalO, or
THF Ho MeOH ?
F F ‘o ‏بروبيل‎ (Jui ‏هه -فلورو بلا -مثوكسي‎ ) -١[-٠- ‏-ثلاثئي فلورو‎ ١ ‏ا‎ od ‏تخليق‎ (Yo ‏المثال‎ ‎1,1,1-trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)cyclopropyl] (Y) ‏بروبانون‎ [Als propan-2-one ‏من محلول رباعي كلوريد تيتانيسوم‎ (Use ‏ملي‎ Yr) ‏مل‎ ١٠ ‏أضيف‎ ° ‏إلى‎ dichloromethane ‏جزيئي في ثنائي كلوروميشان‎ ١ ‏تركيزه‎ titanium tetrachloride ‏من 7-بروموأليل ثلاثي مثيل‎ (Use ‏من 5.7 مل (0018 ملي‎ a VA= LY ‏محلول مبرّد‎ ‏سيلان عصداأهانرطاء7100الة2-0:000 و 5.7 غم (١٠١٠؟ ملي مول) من ثلانفي‎ ‏كلوروميثان‎ ALS ‏في 5 مل من‎ ethyl trifluoropyruvate ‏فلوروبيروفات الإثيل‎ ‏دقائق. وبعد ذلك أزيل حمام التبريد ودفئ المزيج إلى‎ ٠١ ‏خلال‎ dichloromethane ٠١ ‏مل من كلوريد أمونيوم‎ ٠٠١ ‏درجة حرارة الغرفة. وبعد ؟ ساعات؛ أضيف المزيج بحذر إلى‎ ‏من خلال تراب دياتومي؛ وغسل باستخدام ثنائي‎ dis ‏مائي مشبع‎ ammonium chloride ‏واستخلصت‎ dichloromethane ‏وفصل ثنائي كلورو الميثان‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ‏في كل‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلورو الميثان‎ ٠ ‏الطبقة المائية ثلاث مرات باستخدام‎ ‏مل من بيكربونات الصوديوم‎ 5٠ ‏مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها مرتين باستخدام‎ No ‏المشبع في كل مرة؛ ومرة واحدة باستخدام 56 مل من‎ SW sodium bicarbonate
مم الماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎sulfate‏ 1028065101702 رضحت ‎aS‏ فنتج ‎TY‏ غم من إستر إثيل لحمض 4 -برومو -7-هيدروكسي - ‎DY‏ —( فلورومثيل بنتيتويك (4) ‎4-bromo-2-hydroxy-2-trifluoromethylpent-4-‏ ‎enoic acid ethyl ester‏ في صورة زيت أصفر اللون (معدل الإنتاج: 6+) حيث استخدم ‎٠‏ - بدون تنقية إضافية.
ودفَّئ مزيج من ‎8٠٠‏ ملغم ‎VY)‏ ملي مول) من إستر ثيل
لحمض ؛-برومو-"7-هيدروكسي-7-ثلاثي فلورومثيل البنتينويك (4) ‎4-bromo-2-‏
‎<hydroxy-2-trifluoromethylpent-4-enoic acid ethyl ester‏ 4 ملغم )¥ ملي مول) من حمض “-فلورو-5-مثوكسي فنيل بورونيك ‎3-fluoro-5-methoxyphenylboronic acid‏
‎٠‏ و ؟ ملغم ‎TY)‏ + ملي مول) من رباعي )8 قنيل فوسفين) بلاديوم (صفر) ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ في ؛ مل من التولوين ‎Y ctoluene‏ مل من الإيثانول ‎ethanol‏ و ‎١‏ مل من كربونات صوديوم ‎Ale sodium carbonate‏ تركيزه ؟ جزيئي
‏عند درجة حرارة الترجيع. وبعد ‎el YE‏ برد المزيج وخفّف باستخدام كلوريد الأمونيوم ‎ammonium chloride‏ المائي المشبع واستخلص ثلاث مرات باستخدام ‎٠‏ مل من
‏م ‎EtOAc‏ في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها © مرات باستخدام © مل من الماء الأجاج في كل مرة؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎«magnesium sulfate‏ رضحت وركّزت. وتصلّب المركب الخام عند تركه ليستقر وامتزٌ على هلام السليكا ‎silica‏ ‏واستشرب عليه أيضاً بالتصويل باستخدام مزيج من 20/82]-هكسانات ‎hexanes‏ تدرجت
‏نسبته من ‎٠٠١:٠‏ ثم 14.0:0.6؛ ثم 14:1؛ ثم 9/407 فنتج منتج منقّى جزئياً. وأزال
‎tv.‏ السحن باستخدام مزيج من إيشر ‎ether‏ وهكسانات ‎hexanes‏ المنتج الثانوي عديم الذوبان. واستشرب الراشح على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان- هكسانات ‎hexanes‏ تدرجت نسبته من 9509:5؛ ثم 1 ثم 8:15 ثم 6:7 ثم آ:لاء ثم 1:4
‏فنتج 140 ملغم من إستر إثيل لحمض ؟-(©-فلورو-"-مثوكسي فنيل)-"-هيدروكسي-7- ثلاتقي فلورومثيل بنتيتويك )¢( ‎4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-‏ ‎trifluoromethylpent-4-enoic acid ethyl ester Yo‏ في صورة زيت تجمد ‎a, 4 Loa ie‏
‏ليستقر (معدل الإنتاج: 48 7).
VAT
وأضيف ‎٠٠٠0‏ ميكرولتر (1.70 ملي مول) من ثنائي يودوميثان ‎diiodomethane‏ ‏نقطة نقطة إلى محلول من 170 ملغم ‎٠.84(‏ علي مول) من إستر يل لحمض ؛-(*-فلورو-7-مثوكسي ‎Y= Sua (J‏ فلورومثيل بنتينويك )£ ( ‎4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-trifluoromethylpent-4-enoic‏ ‎cacid ethyl ester ©‏ 75 ملغم من مزدوجة من النحاس ‎zine‏ والخارصين ‎copper‏ وبلورة من اليود ‎iodine‏ في إيشثر ‎LY ether‏ في أنبوب محكم الإغلاق مدفاً إلى **أم. وروقب التفاعل بواسطة ‎TLC‏ باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان 1:0110:07160:2876-هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎٠:١‏ أو مزيج من إيشثر <0:6-هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎AY‏ وبعد ‎VA‏ ‏ساعة؛ برد المزيج؛ خفّف باستخدام 51088 ‎ey‏ من خلال تراب دياتومي. ‎٠‏ - وغسل الراشح ثلاث مرات باستخدام ‎٠١‏ مل من !110 مائي تركيزه ‎١‏ عياري في كل مرة؛ ومرة واحدة باستخدام ‎٠١‏ مل من الماء الأجاج؛ وثلاث مرات باستخدام ‎٠١‏ مل من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المائي المشبع في كل مرة؛ > ف جفشف فوق كبريتات المغنيسيوم ‎Ss i; «magnesium sulfate‏ . وامتزت المادة الخام على هلام السليكا ‎silica‏ واستشربت عليه أيضاً بالتصويل باستخدام مزيج من إيثر ‎—ether‏ ‎vo‏ هكسانات ‎hexanes‏ تدرجت نسبته من ‎eV vei‏ ثم 99:1؛ ثم 98:7 فنتج 454 ملغم من إستر إثيل لحمض ‎oF oF‏ ؟-ثلاثي فلورو-7-[١-(*-فلورو-7-مثوكسي‏ فنيل) بروبيل حلقي مثي_ل]- ؟-هيدروكسي بروبيونيسك ‎3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-‏ ‎methoxyphenyl)cyclopropylmethyl]-2-hydroxypropionic acid ethyl ester‏ (معدل الإنتاج: ‎(ZV‏ ‎٠.‏ وأضيف ‎GA‏ ملغم ‎Y.0A)‏ ملي مول) من هيدريد ليثهوم ألومنيوم ‎lithium aluminum hydride‏ إلى محلول مبرد إلى درجة الصفر المثوي من 4080 ملغم ‎V1)‏ ملي مول) من إستر إثيل لحمض “ء ‎DET OF‏ فلورو-7-[١-(*-فلورو-؟-‏ مثوكسي فنيل) بروبيل حلقي مثيل]-7-هيدروكسي بروبيونيك ‎3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-‏ ‎fluoro-2-methoxyphenyl)cyclopropylmethyl]-2-hydroxypropionic acid ethyl ester‏ فسي ‎de® vo‏ من ‎THF‏ لامائي على عدة دفعات. وبعد ذلك أزيل حمام التبريد وقلب المزيج عند ‎day‏ حرارة الغرفة. وبعد ؛ ساعات ونصفء برد المزيج في ماء مبرد بالثلج وسقي بحذر باستخدام الماء» جفف فوق كبريتات المغنيسيوم ‎«magnesium sulfate‏ ورْح من
لا خلال تراب دياتومي؛ غسل باستخدام 210/6 فنتج ‎YVA‏ ملغم من المركب المسمى في العنوان (معدل الإنتاج: ‎Cus (AVA‏ استخدم بدون تنقية إضافية. ووزّع راسب الترشيح بين ‎٠‏ مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مائي تركيزه ‎١‏ عياري واستخلص ثلاث مرات باستخدام ‎٠١‏ مل من 24080 في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها ° مرتين باستخدام ‎٠١‏ مل من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المائي الذي تركيزه ‎١‏ ‏عياري في كل مرة؛ ومرة واحدة باستخدام ‎٠١‏ مل من الماء الأجاج؛ ومرتين باستخدام ‎٠١‏ ‏مل من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المائي المشبع؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎«magnesium sulfate‏ رشحت وركّزت فنتج ‎YY‏ ملغم من ؛ ‎=F‏ ‏ثلاثي فلورو-7-[١-(5-فلورو-؟-مثوكسي‏ فنيل) بروبيل حلقي مثيل] بروبان- ‎3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2- J goo Yo) ١‏ 3,3 ‎methoxyphenyl)cyclopropylmethyl]propane-1,2-diol‏ (معدل الإنتاج: ‎AA‏ 0 وأضيف ‎V.0‏ غم ‎Ver Y)‏ ملي مول) من بيريودات الصوديوم ‎sodium periodate‏ إلى محلول من ١٠؟‏ ملغم ‎Vor Y)‏ ملي ‎(Use‏ من ‎DEY YF‏ فلورو-7-[١-(*5-فلورو-‏ "-مثوكسي فنيل) بروبيل حلقي مثيل] بروبان-1ء؛ "-ديول ‎3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-‏ ‎fluoro-2-methoxyphenyl)cyclopropylmethyl]propane-1,2-diol \o‏ في ‎Yo‏ مسل من ‎MeOH‏ وبعد 7 ساعات؛ ركز المزيج وخفف الركاز باستخدام هكسانات ‎hexanes‏ ‏ورشح من خلال تراب دياتومي. واستشرب الركاز الخام على هلام السليكا ‎silica‏ ‏باستخدام هكسانات ‎hexanes‏ لتحميل العينة ومن ثم التصويل باستخدام مزيج من ‎—EtOAc‏ ‏هكسانات ‎hexanes‏ تدررجت نسبته من ‎٠٠٠١:‏ ثم 1975:0275 ثم 4420:0250 ثم 19:1 فنتج ‎pile Yoo‏ من المركب المسمى في العنوان في صورة زيت رائق. وحضرت مركبات ثلاثي فلورومثيل كيتون ‎Lad aul trifluoromethyl ketones‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال ‎Vor‏ ‎Oo‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-[١-(7-ثلاثي‏ فلورومثوكسي فنيل) بروبيل حلقي] بروبانون (7) ‎¢1,1,1-trifluoro-3-[ 1-(2-trifluoromethoxyphenyl)cyclopropyl]propan-2-one‏ ‎Sue 1-١-7 ve‏ فلوروفنيل) بروبيل حلقي]-٠؛ ‎DEY OO‏ فلوروبروبانون ‎(Y)‏ ‎¢3-[1-(2,5-difluorophenyl)cyclopropyl]-1,1, 1-trifluoropropan-2-one‏ و
VAA
(Y) ‏فلورو-7-11-7(؛-فلوروفنيل) بروبيل حلقي] بروبانون‎ (357) ٠٠ -1,1,1-trifluoro-3-1 -(4-fluorophenyl)cyclopropyl]propan-2-one ‏فلورو-؛ -(4 -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل‎ يثالث-١‎ ٠١ ١ ‏تخليق‎ YT ‏المثال‎ ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one (Y) ‏بنتانون‎ ‎0” ‏و‎ 0 benzylamine ‏أمين‎ Jub 0 ti id ‏ش أسيتيك‎ + ‏يرال‎ ic acid ‏حمض أسيتيك‎ LCN
A toluene ‏تولوين‎ CO.Me
F F 2 o ~~ ‏ص0‎ ‎MeLi ‎cu | Jon ON NaCl or CN ether ‏إيتن‎ F COMe ‏حم 01050 رطب‎ o” 0 CF,SiMe, o” OH
DIBAL H TBAF CF,
CH,Cl, THF
F 3 0 6 ‏عر يس-مارتين بيريودينان‎ CF,
CH,CL, F 7 ‏ملي مول) من ؛-فلورو-7-مثوكسي أسيتوفنون‎ VT) ‏أضيف مزيج من 15.94 غم‎ ‏من سيانو أسيتات مثيل‎ (Use ‏ملي‎ ١١74( ‏مل‎ ١9.794 4-fluoro-2-methoxyacetophenone ‏مل‎ 1.١ ‏و‎ benzylamine ‏ملي مول) من بنزيل أمين‎ VY) ‏مل‎ ٠١7 ‏الإطاعد؛‎ cyanoacetate ‏إلى قارورة مستيرة‎ toluene ‏مل من التولوين‎ ١٠١ ‏في‎ 20606 acid ‏من حمض الأسيتيك‎ ‏ودنفئ المزيج إلى درجة حرارة‎ Dean-Stark trap ‏القاع مزودة بمحبس دين-ستارك‎ ٠١ ‏بنسبة‎ hexanes ‏باستخدام مزيج من 130/8©2-هكسانات‎ TLC ‏الترجيع. وروقب التفاعل بواسطة‎ ‏ساعة؛ برد مزيج التفاعل وركَز في خواء فنتج زيت لونه برتقالي داكن.‎ VA ‏وبعد‎ AY
ها
وقطّر الزيت الخام عند ١2م‏ في خواء (كوجلروهر ‎(Kugelrohr‏ لإزالة ‎Y= slit‏ مثوكسي أسيتوفنون ‎4-fluoro-2-methoxyactophenone‏ غير المتفاعل. ‎yy ay‏ المنتج الخام بعد ذلك من خلال حشية من هلام السليكا ‎silica‏ باستخدام 210/6 تركيزه ‎7٠١‏ في مزيج نسبته ‎١:١‏ من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وهكسانات ‎hexanes‏ فنتج 77.34 ‎١‏ غم من إستر مثيل لحمض 7-سيانو-7-(4-ظلورو-؟-مثوكسي ‎(sh‏ ‏بيوتينويك ‎2-cyano-3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)but-2-enoic acid methyl ester )١(‏ في صورة زيت لونه برتقالي فاتح (معدل الإنتاج: 190( وكان المنتج عبارة عن خليط من
زمراء هندسية. وأضيف 1 مل )£1.71 ملي ‎(Use‏ من محلول من مثيل ‎methyl lithium asf‏ ‎٠‏ تركيزه ‎٠١6‏ جزيئي في الإيشثر ‎ether‏ إلى معلق ‎Soe‏ إلى درجة الصفر المئشوي من 7 غم ‎YY.0A)‏ ملي مول) من يوديد النحاس ‎copper (I) iodide (I)‏ (منقى عن طريق الاستخلاص بمستخلصة سوكسليه ‎Soxhlet extraction‏ باستخدام ‎(THF‏ في ‎٠٠١‏ مل من ثنائي إثيل إيثر ‎diethyl ether‏ خلال ‎١١‏ دقيقة. وبعد هذه الإضافة؛ للب المزيج لمدة ‎٠١‏ دقائق وبرّد بعد ذلك إلى ‎p You‏ وأضيف محلول من 500 غم )10.18 ملي مول) من إستر مثيل ‎١‏ الحمض 7-سيانو-7-(؛ -فلورو-7-مثوكسي فنيل) بيوتينويك ‎2-cyano-3-(4-fluoro-2- (V)‏ ‎methoxyphenyl)but-2-enoic acid methyl ester‏ في ‎9٠‏ مل من ثائي إثيل إيثشر ‎diethyl ether‏ خلال ‎٠١‏ دقيقة. ‎a By‏ المزيج عند -15م لمدة ‎Te‏ دقيقة وتُرك بعد ذلك ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. وروقب التفاعل بواسطة أطياف الرنين النووي المغنطيسي ‎(NMR)‏ البروتوني. وبعد ساعة ونصف» وزّع جزء بين ‎EtOAc‏ و ‎HCl‏ مائي © تركيزه ‎١‏ عياري ودل ذلك على استهلاك المادة الأولية وتكون المنتج المرغوب. وصبً مزيج التفاعل بحذر في الماء الأجاج وأضيف بعد ذلك كلوريد أمونيوم ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع ثم ‎HCL‏ مائي تركيزه ‎١‏ عياري و ©8008. ‎ads‏ المزيج من خلال تراب دياتومي وفصلت الطبقة المائية واستخلصت ثلاث مرات باستخدام ‎#٠‏ مل من ‎BIOAC‏ في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها باستخدام ‎7١‏ مل من ‎HCI‏ المائي الذي تركيزه ‎١‏ ‎vo‏ عياري؛ مرة واحدة باستخدام ‎3٠‏ مل من الماء الأجاج؛ وثلاث مرات باستخدام ‎YO‏ مل من بيكربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المائي المشبع في كل مرة؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎amagnesium sulfate‏ رشحت؛ وركزت فنتج 4.7 غم من إستر مثيل لحمض ‎-١‏
Va 2-cyano-3-(4-fluoro-2- ‏سيانو-7-(4-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؟-مثيل بيوتيريك‎ (794 ‏(معدل الإنتاج:‎ methoxyphenyl)-3-methylbutyric acid methyl ester ‏ملي مول) من إستر مثيل لحمض 7-سيانو-+-‎ 1000 F) ‏ودفئ مزيج من £1 غم‎ 2-cyano-3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)- ‏(؟-فلورو- 7-مثوكسي فنيل)-7؟-مثيل بيوتيريك‎ ‏ملي مول) من كلوريد الصوديوم‎ EY.
VY) ‏و 7.8 غم‎ 3-methylbutyric acid methyl ester ٠ ‏مرطب ب ؟ مل من الماء إلى درجة حرارة‎ DMSO ‏مل من‎ 5٠0 ‏في‎ sodium chloride ‏الترجيع. وكان انبعاث الغازات واضحاً جداً في مراحل مبكرة من التفاعل. وبعد ؛ ساعات؛‎ ‏مل من الماء الأجاج واستخلص أربع مرات باستخدام‎ ٠٠١ ‏وخفف باستخدام‎ Jeli) ‏برد مزيج‎ ‏مل من 210/6 في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها ست مرات باستخدام‎ Vo «magnesium sulfate ‏مل من الماء الأجاج في كل مرة؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ ٠ ٠١ ‏المادة الصلبة ذات اللون الأسمر‎ i Ag ‏رشحت وركزت فنتج زيت تجمد في خواء.‎ ‏الضارب إلى الصفرة باستخدام هكسانات 5 وجمعت بالترشيح فنتج 7.287 غم من‎ 3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-3- ‏"-(؟؛ -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؟-مثيل بيوتيرونتريل‎ . ‏امم‎ ٠ ‏(معدل الإنتاج: 7781)؛ درجة الانصهار:‎ methylbutyronitrile ‏أيزوبيوتيل ألومنيوم‎ SD ‏ملي مول) من محلول هيدريد‎ Te) ‏مل‎ ٠ ‏وأضيف‎ ‎dichloromethane ‏جزيئي في ثنائي كلوروميثقان‎ ١ ‏تركيزه‎ diisobutylaluminum hydride ‏غم )3.10 ملي مول) من 7-(؟-فلورو-1-مثوكسي‎ ١ ‏إلى -40 م من‎ Sma ‏إلى محلول‎ ‏في‎ 3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-methylbutyronitrile ‏فنيل)-7-مثيل بيوتيرونتريل‎ ‏دقائق. وبعد ذلك ترك المزيج‎ ٠١ ‏خلال‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ٠٠١ ‏مائي تركيزه‎ HCI ‏إلى درجة حرارة الغرفة. وبعد ؛ ساعات؛ أضيف المزيج بحذر إلى‎ bad vo ‏واستخلص الركاز‎ dichloromethane ‏عياري وركّز في خواء لإزالة ثنائي كلوروميثان‎ ١ ‏ثلاث مرات باستخدام 456 مل من 2م80 في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها‎ ‏مل‎ #٠ ‏عياري؛ مرتين باستخدام‎ ١ ‏المائي الذي تركيزه‎ HCL ‏مل من‎ Yo ‏مرة واحدة باستخدام‎ ‏مل من بيكربونات الصوديوم‎ To ‏من الماء الأجاج في كل مرة؛ مرة واحدة باستخدام‎ «magnesium sulfate ‏المائي المشبع؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ sodium bicarbonate | +٠ ‏غم من 7-(4 -فلورو- 7-مثوكسي فنيل)-7-مثيل بيوتيرالدهيد‎ ٠.84 ‏رشحت وركزت فنتج‎
‎3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-methylbutyraldehyde‏ في صورة زيت (معدل الإنتاج: "4 ) حيث استخدم بدون تنقية إضافية.
وأضيف ‎Yo‏ مل )11.8 ملي مول) من محلول من ثلاثي مثيل (ثلاثي ‎(Oia ssh‏ سيلان ‎trimethyl(trifluoromethyl)silane‏ تركيزه 0.8 جزيئي في رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran | ٠‏ إلى ‎VA‏ غم (8.55 ملي مول) من 7-(؟؛ -فلورو-"-مثوكسي فنيل)-؟+- مثيل بيوتير الدهيد ‎i ual 3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-methylbutyraldehyde‏ ؟ مل (؟ ملي مول) من محلول من فلوريد رباعي بيوتيل أمونيوم ‎tetrabutylammonium‏ ‎fluoride‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي في رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ خلال دقيقتين. وقلب المزيج لمدة ‎Yo‏ دقيقة وبعد ذلك أضيف ‎A‏ مل ‎A)‏ ملي مول) إضافي إلى محلول من ‎٠‏ فلوريد رباعي بيوتيل الأمونيوم ‎tetrabutylammonium fluoride‏ الذي تركيزه ‎١‏ جزيئي في رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ وخفف المزيج ‎Lad‏ بعد بالماء واستخلص ثلاث مرات باستخدام ‎YO‏ مل من ‎BtOAC‏ في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها ثلاث مرات باستخدام ‎٠١‏ مل من ‎HCL‏ مائي تركيزه ‎١‏ عياري في كل مرة؛ ثلاث مرات باستخدام ‎٠١‏ مل من الماء الأجاج في كل مرة؛ وثلاث مرات باستخدام ‎Yo‏ مل من بيكربونات ‎١٠‏ الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ الماثي المشبع في كل مرة؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم ‎«magnesium sulfate‏ رضحت ‎Ci Sy‏ فنتج 7.7/8 غم من ‎-١ ١٠١١‏ ‎SO‏ فلورو-4 -(؛ -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(4- (Y)‏ ‎fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ في صورة زيت. وجفف الزيت في خواء عال إلى أن وصل إلى وزن ثابت بلغ 7.36 غم (معدل الإنتاج: 797) واستخدم بدون تنقية
- إضافية. وأضيف 7 غم ‎١.0(‏ ملي مول) من دس-مارتين بيريودينان ‎Dess-Martin periodinane‏ إلى محلول من ‎Y.¥‏ غم ( 7 ملي مول) من ‎٠١١‏ ١-ثلاقي‏ فلورو-؛ -(4 -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro- )١(‏ ‎2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ فسي ‎٠‏ مل من ‎AB‏ كلوروميثان ‎.dichloromethane | ٠‏ وبعد ساعة واحدة؛ ركز المزيج وخفف باستخدام مزيج من إيشر :©©-هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ):4 33 ‎rt‏ خلال حشية من هام السليكا ‎silica‏ ‎dt‏ باستخدام مزيج من إيشثر ع06»-هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎.٠:١‏ ونتج عن استخدام ay hexanes UL uSa—EtOAc ‏والغسل باستخدام مزيج من‎ silica ‏حشية ثانية من هلام السليكا‎ ‏المركب المسمى في العنوان في صورة زيت. وجفف المنتج في خواء إلى أن‎ 9:١ ‏بنسبة‎ ‎(Ao ‏وصل الزيت إلى وزن ثابت بلغ ؟ غم (معدل الإنتاج:‎
Lad 4,60 trifluoromethyl ketones ‏مركبات ثلاثي فلورومثيل كيتون‎ Cy yang
Yh ‏بواسطة الطريقة الموصوفة في المثال‎ ٠ (Y) ‏فلورو- ؟-مثيل بنتانون‎ يثالث-١‎ ٠١ ‏مثوكسي فنيل)-‎ lO ¥)-¢ ¢4-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methylpentan-2-one (Y) ‏(7))-؛-مثيل بنتانون‎ Jilin يسكوثم-١(-؛-ورولف‎ يشالث-١‎ ٠٠١١ ¢1,1,1-trifluoro-4-(1-methoxynaphthalen-2-yl)-4-methylpentan-2-one 1,1,1-trifluoro-4- (¥) ‏بنتانون‎ )١( ‏فلورو- 4 -مثيل- ؛ -نفثالينيل‎ يشالث-١‎ ٠١ ١ ¢methyl-4-naphthalen-2-ylpentan-2-one 1,1,1-trifluoro-4-(3- )١( ‏فلورو-؛-(*-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانون‎ يثالث-١‎ ء٠‎ ١ ‏و‎ ‘methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-one 1,1,1-trifluoro- (¥) ‏فلورو -؛ -مثيل- ؛ -(”-ثلاثي فلورومثيل فنيل) بنتانون‎ يثالث-١‎ ٠١ .4-methyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)pentan-2-one Vo ‏فلورو-‎ DEY) ؛٠-)لينف ‏تخليق ؛-(5-برومو-؛ -فلورو-؟-مثوكسي‎ IYY ‏المثال‎ ‎4-(5-bromo-4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4- ( Y ) ‏؛ -مثيل بنتانون‎ methylpentan-2-one 0” 0 ar, 0” 0 or CF, ‏احم , الأسيتيك‎ oo CF, ‏ح‎ acetic acid :
Br yy ‏إلى محلول من‎ bromine ‏أضيف ٠لا ميكرولتر )1.70 ملي مول) من البروم‎ ١ ‏فلورو-؛-(؛ -فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ VO) ‏ملي مول) من‎ ٠ VA) ‏ملغم‎ ٠ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- )١( ‏فتيل)-؛ -ميل بنتانون‎ var .acetic acid ‏في © مل من حمض الأسيتيك‎ (YT ‏(منتج المثال‎ methylpentan-2-one ‏بنسبة 9:1 عن‎ hexanes ‏باستخدام مزيج من ©/20-هكسانات‎ TLC ‏وروقب التفاعل بواسطة‎
EtOAc ‏المائي المشبع و‎ sodium bicarbonate ‏طريق توزيع جزء بين بيكربونات الصوديوم‎ ‏ولقد لوحظ تشكل منتج جديد أكثر قطبية بشكل طفيف. وجعل مزيج التفاعل قاعدياً باستخدام‎ ‏المائي المشبع واستخلص ثلاث مرات باستخدام‎ sodium bicarbonate ‏بيكربونات الصوديوم‎ ٠ ٠١ ‏مل من 210/06 في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها مرتين باستخدام‎ ٠ ‏المائي المشبع في كل مرة ومرة واحدة‎ sodium bicarbonate ‏مل من بيكربونات الصوديوم‎ ‏رشضحت‎ magnesium sulfate ‏باستخدام الماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎ ‏ومرر من خلال حشية من هلام السليكا‎ hexanes ‏وركزت. وأذيب الركاز في هكسانات‎ ¢44,0:+.0 ‏بنسبة‎ hexanes ‏ونتج عن التصويل باستخدام مزيج من 20/2-هكسانات‎ csilica ١ (LAY ‏ملغم من المركب المسمى في العنوان (معدل الإنتاج:‎ 3/8
YY: ‏المركبان التاليان بواسطة الطريقة الموصوفة في المثال‎ mag ‏فلورو-؛ -مثيل بنتانون‎ يثالث-١‎ ١ ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-1؛‎ (SUEY ‏؛-(*©-برومو-؟؛‎ ‏و‎ ¢4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methylpentan-2-one (Y) ‏4-("-برومو-» 7-ثنائي هيدروبنزوفورائيل (*))-١ء ٠؛ ١-ثلاثي فلورو-؛ -مثيل بنتانون‎ ٠ .4-(7-bromo-2,3 -dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1 -trifluoro-4-methylpentan-2-one ( ¥ ) ‏-مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل -؟-‎ ١ ‏فلورو-؛ -(ه -فلورو-‎ يثالث-١‎ 0) oY ‏المثال : تخليق‎ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro- (¥) ‏7-ج] بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول‎ «¥] ولوريب-17١‎ ) 2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol
Vat o” © 0” OH xp! 0 CF, 2204 ok LL, Boc
HgCl, ‏ان‎ CF, TS ‏تفاعل‎ ‎F F
ZN Za ‏لطرترين‎ Sopot ‏نح‎ NHBoc or NH,
F F t-BUOK
Tr cr,
F YA
‏ملي مول) من‎ VE.£) ‏غم‎ ٠١٠١ ‏من‎ aluminum amalgam ‏حر ملغم ألومنيوم‎ ‏(مقدار‎ mercuric chloride ‏ملغم من كلوريد زثبق‎ VY ‏و‎ aluminum ‏رقيقة ألومنيوم‎ ‏جاف بتقليب المزيج بشدة عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ THF ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ (rine ‏ساعة واحدة في جو من الأرغون 0 . وأضيف ببطء محلول من 4.850 مل (01؛ ملي‎ ٠ toluene ‏بنسبة 780 بالوزن في التولوين‎ propargyl bromide ‏مول) من بروميد البروبارجيل‎ ‏مع المحافظة على درجة حرارة تراوحت من‎ lial ‏جاف إلى المعلق‎ THF ‏مل من‎ YO ‏في‎ ‏إلى أن تم الحصول على محلول‎ ate ‏؛ام؛ وبعد هذه الإضافة؛ استمر التقليب عند‎ ٠ ‏م إلى‎ © ‏لونه رمادي قاتم (لمدة حوالي ساعة واحدة). وأضيف محلول أحادي نصفي بروميد‎ 4.0 ‏إلى محلول من‎ propargyl aluminum sesguibromide solution ‏بروبارجيل الألومنيوم‎ - ‏مل من‎ ٠9١ ‏في‎ trifluoromethylketone ‏غم ( 4 ملي مول) من ثلاثي فلورومثيل كيتون‎ ‏جاف عند -8/لام. وقلب مزيج التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة ؟ ساعات؛‎ ether ‏إيثر‎ ‏ساعة.‎ VY ‏وتُرك بعد ذلك ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة؛ وفي الوقت نفسه؛ قللّب لمدة‎ ‏مل من الماء المبرد بالثلج واستخلص ؛ مرات باستخدام‎ 7١ ‏وصب مزيج التفاعل بعد ذلك في‎ ‏مل من‎ ٠١ ‏مل من الإيشر :06 في كل مرة. وغسلت الخلاصات بعد مزجها باستخدام‎ ٠ \o ‏وركزت. وخضع الزيت‎ magnesium sulfate ‏الماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغنيسيوم‎
المتبقي لعملية استشراب عمودي على هلام السليكا 8 فنتج مركب بروبارجيلي ‎propargylated compound‏ نقي في صورة زيت. وقلب مزيج من 107 ملغم ) 7 ملي ‎(Uso‏ من مركب الأسيثيلين ‎acetylene‏ ‏الوسيط أعلاه؛ ‎Tee‏ ملغم ‎VAY)‏ ملي ‎(Use‏ من إستر ثث-بيوتيل لحمض )8 -يودوبيريدينيل ‎٠‏ | (؟)) كرباميك ‎(4-iodopyridin-3-yl)-carbamic acid tert-butyl ester‏ (انظر ما جاء في المرجع 1877 ,60 ,1995 ‎pike YY (T.A.
Kelly et al, J.
Org.
Chem.,‏ )21+ ملي ‎(Use‏ من حفاز كلوريد ثنائي ‎D0)‏ فيل فوسفذؤين) ‎psa DL‏ )11( ‎YA bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride‏ ملغم ).+ ملي مول) يوديد النحاس ‎copper (I) iodide (0‏ في ‎١‏ مل من ثلاثي إثيل أمين ‎SY triethylamine‏ و ‎١‏ مل من ‎DMF ©.‏ جاف عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ساعة. وخفف مزيج التفاعل بعد ذلك باستخدام ‎٠‏ مل من الإيثر ‎Jue gether‏ باستخدام ‎Yo‏ مل من كلوريد الأمونيوم ‎ammonium‏ ‎chloride‏ المائي المشبع و ‎٠١‏ مل من الماء الأجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ وركزت في خواء. ونتج عن الاستشراب العمودي على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات ‎EtOAc—hexanes‏ تدرجت نسبته من ‎ve‏ © إلى ‎Vi)‏ إستر ثث-بيوتيل لحمض (4-[7-(*-فلورو-؟-مثوكسي فنيل)-؛- هيدروكسي-<7-مثيل- ؛ -ثلاثي فلورومثيل هبتاينيل ‎])١(‏ بيريدينيل (7)) كرباميك -6-65]-4) ‎fluoro-2-methoxyphenyl)-4-hydroxy-6-methyl-4-trifluoromethylhept-1-ynyl]pyridin-‏ ‎3-yl} carbamic acid tert-butyl ester‏ في صورة رغوة. وعولج ‎$A‏ ملغم (94.؛ ملي مول) من إستر ثث-بيوتيل ‎tert-butyl ester‏ المحضر أ أعلاه باستخدام ‎Vo‏ مل من محلول كلوريد هيدروجين ‎hydrogen chloride‏ تركيزه ¥ جزيني في الإيشر ‎ether‏ وقلسّب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات. وركّز المحلول بعد ذلك في خواء فنتج مركب الأمين ‎amine‏ الخام في صورة زيت؛ حيث طحن باستخدام هكسانات ‎hexanes‏ فنتج مركب الأمين ‎amine‏ في صورة مادة صلبة صفراء اللون. وأضيف 4 ملغم ‎VY)‏ ملي مول) من 80016 إلى ‎VEY‏ ملغم ‎٠.8٠(‏ ملي ‎(Use‏ ‎Yo‏ .من منتج الأمين ‎amine‏ الخام ‎asl‏ أعلاه في ‎١‏ مل من ١-مثيل-‏ ؟-بيروليدينون ‎«1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP)‏ ولب مزيج التفاعل في جو من الأرغون ‎argon‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. وخفف المزيج باستخدام ‎٠١‏ مل من الإيثر ‎ether‏
وغسل أربع مرات باستخدام ‎٠١‏ مل من الماء في كل مرة؛ وأعيد استخلاص الطبقات المائية بعد مزجها باستخدام ‎٠١0‏ مل من الإيثر ‎cether‏ بينما غسلت الطبقات العضوية بعد مزجها باستخدام ‎٠١‏ مل من الماء الأجاج؛ جففت فوق كبريتات المغتيسيوم ‎(magnesium sulfate‏ وركزت في خواء. وخضع الزيت المتبقي لعملية استشراب عمودي على هلام ‎Ll‏ ‎silica ٠‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين ‎MeOH-methylene chloride‏ تراوح فيه تركيز ‎MeOH‏ من ‎7١‏ إلى ‎7٠١‏ فنتج ‎١٠ ٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-71-(111-بيرولو ‎oY]‏ *-ج] بيريدينيل )¥( مثيل) بنتاتول ‎(Y)‏ ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[ 2,3-c]pyridin-‏ ‎2-yImethyl)pentan-2-ol‏ في صورة بلورات لونها ضارب إلى الصفرة. ‎Ve‏ وتم تفريق الأبداد )+( و (-) بواسطة استشراب لانطباقي بسائل عالي الأداء على عمود من نوع كايرال سيل (علامة تجارية) أوه دي ‎CHIRALCEL™ OD‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أيزوبروبانول 001 15000-هكسانات ‎hexanes‏ تراوح تركيزه من ‎7١١‏ ‏إلى ©77. تقييم الخواص الحيوية ‎cia vo‏ المركبات وفقاً للاختراع من حيث ارتباطها بالمستقبلة الستيرويدية ‎steroid receptor‏ بإجرا ء معايرة الارتباط التنافسسي بالاستقطاب الفلوري ‎-fluorescence polarization competitive binding assay‏ وتوصف تفاصيل تحضير متراكب مأشوب لمستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎aii (GR) glucocorticoid receptor‏ في المعايرة في طلب براءة الاختراع الأمريكي المؤقت رقم 10/74514897؛ المودع في ‎VA‏ مايوء ‎Yee)‏ وذكر في هذا البيان بكامل محتواه للإحالة إليه كمرجع. وتم تحضير مسبار دكساميثاسون موسوم برباعي مثيل رودامين ‎tetramethyl rhodamine (TAMRA)-labeled‏ ‎dexamethasone probe‏ باستخدام إجراء قياسي موصوف في النشرات العلمية (انظر ما جاء في المرجع 267-273 ‎.(M.
Pons et al., J.
Steroid Biochem., 1985, 22, pp.‏ أ. معايرة الارتباط التنافسي بمستقبلة الجلوكوكورتيكوتيد ‎:glucocorticoid‏ ‎ye‏ الخطوة ‎.١‏ تمييز المسبار الفلوري
لاج ينبغي أولاً قياس الأطوال الموجية ‎wavelengths‏ التي يحدث عندها أقصى إثارة وابتعاث للمسبار الفلوري ‎٠‏ ومن أمثلة مسبار كهذا الدكساميثاسون ‎dexamethasone‏ الموسوم بالرودامين ‎.(TAMRA) rhodamine‏ وتحدد ألفة المسبار لمستقبلة الستيرويد ‎steroid‏ بعد ذلك في تجربة معايرة كيماوية. ‎٠‏ وقيست قيمة الاستقطاب الفلوري للمسبار في محلول معايرة منظم لدرجة الحموضة ‎assay buffer‏ بواسطة مقياس الفلورية ‎fluorometer‏ من النوع ‎SLM-8100‏ باستخدام القيم القصوى للإثارة والابتعاث الموصوفة أعلاه. وأضيف عينات وافية من حلالة ناقل التعبير ‎ui expression vector lysate‏ الاستقطاب الفلوري بعد كل إضافة إلى أن لوحظ عدم حدوث أي تغيير على قيمة الاستقطاب. واستخدم تحليل الانكفاء غير الخطي بالمربعات الصغرى ‎non-linear leasts squares regression analysis ٠‏ لحساب ثابت التفكك ‎dissociation constant‏ للمسبار من قيم الاستقطاب التي تم الحصول عليها لارتباط الحلالة بالمسبار. الخطوة ". اختبار مثبطات الارتباط بالمسبار استخدم الاستقطاب الفلوري ‎fluorescence polarization (FP)‏ في هذه المعايرة لتحديد قدرة مركبات الاختبار على التنافس مع الدكساميثاسون ‎dexamethasone‏ الموسوم برباعي ‎ve‏ مثيل الرودامين ‎(TAMRA) rhodamine‏ على الارتباط بمتراكب مستقبلة جلوكوكورتيكوئيد ‎(GR) glucocorticoid‏ في البشر محضر من نظام تعبير عن حشرة. وكان محلول المعايرة المنظم ‎da al‏ الحموضة عبارة عن: ‎TES‏ بتركيز ‎٠١‏ ملي جزيئي؛ 1601 بتركيز 56 ملي جزيني؛ 110:1400,.21:0 بتركيز ‎٠١‏ ملي ‎(ua‏ 13078 بتركيز ‎٠.6‏ ملي جزيئي؛ بتركيز 4 7000 (وزن/حجم)؛ غليسيرول ‎glycerol‏ بتركيز ‎7٠١‏ (حجم/حجم))؛ © وثائي ثيوثريتول ‎dithiothreitol‏ بتركيز ‎١‏ ملي جزيئي وبلغت درجة حموضته ‎VE‏ وأذيبت مركبات الاختبار إلى أن وصل التركيز إلى ‎١‏ ملي جزيئي في ‎DMSO‏ نقي وخففت بعد ذلك بشكل إضافي إلى ‎٠١‏ أضعاف تركيز المعايرة في محلول معايرة منظم لدرجة الحموضة أضيف إليه ‎DMSO‏ بتركيز ‎7٠١‏ (حجم/حجم). ‎cui ay‏ مركبات الاختبار على التوالي عند تركيز بلغ ‎٠١‏ أضعاف تركيز المعايرة في محلول منظم لدرجة الحموضة يحتوي على ‎vo‏ 02080 بتركيز ‎7٠١‏ في ألواح من متعدد بروبيلين ‎polypropylene‏ تحتوي على 16 عيناً. وتم تحضير مخاليط تفاعل الارتباط في ألواح معايرة دقيقة سوداء تحتوي على 96 عيناً من نوع دينكس ‎Dynex‏ عن طريق الإضافة المتعاقبة لمكونات المعايرة التالية إلى كل عين: ‎Vo‏
خا ميكرولتر من محلول مركب الاختبار بتركيز ‎٠١‏ أضعاف؛ 85 ميكرولتر من حلالة فيروسات عصوية ‎baculovirus lysate‏ تحتوي على ‎GR‏ مخففة بنسبة ‎١70:١‏ في محلول المعايرة المنظم لدرجة الحموضة؛ و 00 ميكرولتر من دكساميثاسون ‎dexamethasone‏ الموسوم ب ‎TAMRA‏ بتركيز ‎٠١‏ نانوجزيئي. وكانت الضوابط الإيجابية عبارة عن مخاليط التفاعل التي ‎٠‏ الا تحتوي على أي مركب اختبار؛ بينما كانت الضوابط السلبية (ضوابط ‎(Jit‏ عبارة عن مخاليط التفاعل التي تحتوي على ‎dexamethasone) guliseluSs‏ بتركيز يتراوح من ‎٠.‏ ‏| ميكروجزيئي إلى ؟ ميكروجزيئي. وحضنت مخاليط تفاعل الارتباط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة وأخذت بعد ذلك قراءات قيم الاستقطاب الفلوري في جهاز تحليل من النوع إل جيه إل ‎LIL Analyst‏ ضبط إلى إثارة عند طول موجي ‎٠٠‏ نانومتر وابتعاث عند طول موجي 80 نانومتر؛ بحيث تركب مرآة ثنائية اللون من الرودامين ‎.071١ rhodamine‏ وحددت قيم التركيز المشبط ل 780 من مركبات الاختبار ‎(ICs0)‏ بتوفيق منحن تكراري غير خطي لقيمة إشارة ‎FP‏ لمعادلة منطقية ذات أربع وسائط ‎4-parameter‏ ‎-logistic equation‏ وقد تقيم المركبات التي وجد بأنها ترتبط بمستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ ‎٠‏ .من حيث ارتباطها بمستقبلة البروجسترون ‎progesterone receptor (PR)‏ مستقبلة الإستروجين ‎«estrogen receptor (ER)‏ ومستقبلات الجلوكوكورتيكوئيدات المعدنية ‎mineralocorticoid‏ ‎receptors (MR)‏ لتقييم انثقائية المركبات ل ‎JGR‏ وتكون البروتوكولات الخاصة ب 18 و ‎MR‏ مماثلة لطريقة ‎GR‏ الموصوفة أعلاه؛ بالاستثناءات الثالية: تخفف حلالة ‎PR‏ لخلايا مأخوذة من حشرة بنسبة ‎Vado)‏ وتخفف حلالة ‎MR‏ بنسبة )8.81 ومسبار ‎PR‏ هو ‎٠‏ ميفيبريستون ‎mifepristone‏ موسوم ب ‎(TAMRA‏ يستخدم عند تركيز نهائي يبلغ ‎#٠‏ ‏نانوجزيئي في المعايرة؛ وتكون الضوابط السلبية (إضوابط ‎(Jit‏ عبارة عن مخاليط تفاعل تحتوي على ميفيبريستون ‎mifepristone‏ بتركيز يتراوح من ‎١7‏ ميكروجزيئثي إلى ‎١‏ ‏ميكروجزيثي. ‏ويكون بروتوكول ‎BR‏ مماثلاً للبروتوكولات المذكورة أعلاه؛ إلا أنه يستخدم فيه ‎Yo‏ مسبار موسوم بالفلوريسين ‎fluorescein‏ للمستقبلة في طقم من نوع بان فيرا ‎Pan Vera‏ وتحضّْر مكونات المعايرة بنفس الحجوم المذكورة أعلاه؛ للحصول على تراكيز معايرة نهاثئية ل ‎ER‏ تبلغ ‎Vo‏ نانوجزيئي ولمسبار 2552 تبلغ ‎١‏ نانوجزيئي. وبالإضافة إلى ذلك؛
‎Jia‏ ترتيب إضافة المكونات في المعايرات المذكورة أعلاه بحيث يضاف المسبار أولاً إلى اللوح ثم تضاف المستقبلة ومركب الاختبار. وأخذت قراءات الألواح في جهاز التحليل من النوع إل جيه إل ‎LIL Analyst‏ الذي ضّبطت فيه الإثارة عند طول موجي ‎EAS‏ ‏نانومتر والابتعاث عند طول موجي ‎OF‏ نانومتر؛ وتركب مرآة ثنائية اللون من ° الفلوريسين ‎Fluorescein‏ 65 9. ويمكن تقييم المركبات التي وجد بأنها ترتبط بمستبلة الجلوكوكورتيكوئيد 780 من حيث فصل التنشيط العبري ‎transactivation‏ والكظم العبري ‎transrepression‏ بواسطة المعايرات المذكورة في خلفية الاختراع (انظر ما ‎ela‏ ‏في المرجع ‎C.M. Bamberger and 114. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl.‏ ‎٠‏ 3)69( أو بواسطة المعايرات الموصوفة أدناه. ب. معايرات خلية مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ ‎.١‏ حث الأروماتاز 48 في الأرومات الليفية ‎fibroblasts‏ (معايرة خلوية للتنشيط العبري) يحث الدكساميثئاسون ‎«dexamethasone‏ وهو ربيطة تخليقية لمستققبلة ‎١‏ . الجلوكوكورتيكوتئيد ‎glucocorticoid‏ (61)؛ التعبير عن الأروماتاز ‎aromatase‏ في خلايا الأرومة الليفية للقلفة المأخوذة من البشر. وتقاس فعالية الأروماتاز ‎aromatase‏ عن طريق تحويل هرمون التستوستيرون ‎testosterone‏ إلى الإستراديول ‎estradiol‏ في وسط اسستنبات. ‎og‏ المركبات التي تظهر ارتباط ب ‎OR‏ من حيث قدرتها على حث فعالية الأروماتاز ‎aromatase‏ في خلايا الأرومة الليفية للقلفة المأخوذة من البشر. ‎| ‏وتوضع خلايا الأرومة الليفية للقلفة المأخوذة من البشر (من مجموعة المزارع النمطية‎ Y. ‏على شكل طلية‎ (CCD1125K ‏رقم التصنيف‎ «CRL-2429 ‏رقم الكتالوج:‎ (ATCC) ‏الأمريكية‎ ‏بحيث توضع 0000© خلية في كل عين قبل الاستخدام‎ ie 41 ‏على ألواح تحتوي على‎
Iscove's Modified Dulbecco's ‏في وسط دولبيكو المعدل لوسط إيسكوف‎ al ‏بخمسة‎ ‎«GibcoBRL Life Technologies ‏إل لايف تكنولوجيز‎ J ‏(توفره شركة جيبكو بي‎ medium ‎vo‏ رقم الكتالوج: 4546-65 ‎(VY‏ مضاف إليه ‎FBS‏ مرشح خلال فحم نباتي بنسبة ‎7٠١‏ (توفره شركة كلونيتش ‎«Clonetech‏ رقم الكتالوج: 51130068 وجنتامايسين ‎Gentamycin‏ (توفره شركة جيبكو بي آر إل لايف تكنولوجيز ‎«GibcoBRL Life Technologies‏ رقم الكتالوج:
yor ‏وفي يوم إجراء التجربة؛ يُستعاض عن الأوساط الموجودة في العيون‎ (VOY) ee ‏بأوساط جديدة. وتعالج الخلايا باستخدام مركبات الاختبار إلى أن تراوح التركيز النهائي من‎ ‏أن بلغ‎ testosterone ‏جزيئي؛ وباستخدام التستوستيرون‎ ” ٠١ ‏جزيئي إلى‎ TY ‏ميكرولتر.‎ ٠٠١ ‏نانوغرام/مل. ويبلغ الحجم الكلي لكل عين‎ 70٠0 ‏التركيز النهائي‎ ‏ه وتحضّر العينات بواسطة عمليات الاستنساخ. وتشمل العيون الضابطة: (أ) العيون التي‎ testosterone ‏و (ب) العيون التي تتلقى التستوستيرون‎ edad testosterone ‏تتلقى التستوستيرون‎ ‏بتركيز 7 ميكروجزيئي لتزويد الحث الأقصى‎ dexamethasone ‏بالإضافة إلى دكساميثاسون‎
YA ‏إلى‎ ١9 ‏وتحضن الألواح عند لالم طوال الليل (لمدة تتراوح من‎ .aromatase ‏للأروماتاز‎ ‏ساعة)؛ وتتُجمع المواد الطافية عند انتهاء فترة الحضن. يقاس تركيز الإستراديول‎
ELISA ‏في المادة الطافية باستخدام أطقم معايرة مناعية إشرابية مرتبطة بأنزيم‎ estradiol ٠ ‏عليها من شركة أمريكان‎ Joan (ALPCO Sof ‏(تصنعها شركة‎ estradiol ‏للإستراديول‎ ‎020-DR- ‏رقم الكتالوج:‎ cAmerican Laboratory Products ‏لابوراتوري برودكتس‎ ‏عكسياً مع إشارات‎ estradiol ‏وفقاً لتعليمات المصنّع. ويتناسب مقدار الإستراديول‎ )3 ‏بواسطة مركبات‎ aromatase ‏في كل عين. يعبر عن درجة حث الأروماتاز‎ ELISA ‏ويتم اشتقاق قيم التركيز‎ dexamethasone ‏الاختبار كنسبة مئوية بالنسبة إلى الدكساميثاسون‎ Vo non-linear ‏الفغال ل 7590 من مركبات الاختبار م1700 بواسطة توفيق منحن غير خطي‎ .curve fitting ‏تثبيط انِتاج 11-6 في الأرومات الليفية (معايرة خلوية للكظم العبري)‎ ¥ ‏تَُنتج خلايا الأرومة الليفية للقلفة المأخوذة من البشر 11-6 استجابة لتأثير‎ ‏الالتهابي الطليعي وهو 1-1. ويمكن الاستجابة الالتهابية‎ cytokine ‏السيتوكين‎ ve ‏هذه؛ مقاسة بإنتاج 1-6؛ بفعالية بواسطة الدكساميثئاسون‎ inflammatory response ‏لمستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد‎ synthetic ligand ‏وهو ربيطة تخليقية‎ «dexamethasone ‏قدرتها‎ dua ‏من‎ GR ‏المركبات التي تُظهر ارتباطاً ب‎ is .(GR) glucocorticoid ‏على تثبيط إنتاج 1.6 في خلايا الأرومة الليفية للقلفة المأخوذة من البشر.‎ ‏المزارع النمطية‎ de sana ‏وتوضع خلايا الأرومة الليفية للقلفة المأخوذة من البشر (من‎ Yo ‏على شكل طلية على ألواح تحتوي‎ ((CRL-2429 ‏رقم الكتالوج:‎ (ATCC) ‏الأمريكية‎ ‏بحيث توضع 0000© خلية في كل عين قبل الاستخدام بخمسة أيام؛ في وسط‎ lie AT ‏على‎
١ ‏دولبيكو المعدل لوسط إيسكوف (توفره شركة جيبكو بي آر إل لايف تكنولوجيز‎ ‏مرشح‎ FBS ‏ومضاف إليه‎ )١١" 440-657 ‏رقم الكتالوج:‎ «GibcoBRL Life Technologies 81130068 ‏رقم الكتالوج:‎ «Clonetech ‏(توفره شركة كلونيتش‎ AY + ‏خلال فحم نباتي بنسبة‎ ‏(توفره شركة جيبكو بي آر إل لايف تكنولوجيز‎ Gentamycin ‏وجنتامايسين‎ ‏وفي اليوم التالي؛ يستعاض‎ ٠ )١١971-.354 ‏رقم الكتالوج:‎ «GibcoBRL Life Technologies | ٠ ‏عن الأوساط الموجودة في العيون بأوساط جديدة. وتُعالج الخلايا باستخدام 11-1 (بالاسم‎ (200-LA ‏رقم الكتالوج:‎ (R&D Systems ‏دي سيستمز‎ af ‏التجاري 1017-10 من شركة آر‎ ‏نانوغرام/مل وباستخدام مركبات الاختبار إلى أن تراوح التركيز‎ ١ ‏إلى أن بلغ التركيز النهائي‎ ‏ميكرولتر لكل عين.‎ 7٠05 ‏جزيئي؛ في حجم كلي يبلغ‎ ” ٠١ ‏جزيئي إلى‎ ” ٠١ ‏النهائي من‎ ‏وتحضر العينات بواسطة عمليات الاستنساخ. ولا تتلقى العيون الضابطة الخلفية مركبات‎ ٠ ‏العيون الضابطة الإيجابية تتلقى فقط 11-1 وتوضح أقصى نسبة (أو‎ WI ‏الاختبار أو‎
VA ‏إلى‎ V0 ‏طوال الليل (لمدة تتراوح من‎ a PY ‏لإنتاج 1-6. وتحضن الألواح عند‎ )2٠ ‏في‎ TL 6 ‏ساعة)؛ وتجمع المواد الطافية عند انتهاء فترة الحضن. وتحدد مستويات‎ ‏الخاصة ب 1-6 (توفره شركة ميدسيستمز‎ ELISA ‏المواد الطافية بواسطة أطقم‎ ‏النمساء‎ J ia ‏مدينة‎ (MedSystems Diagnostics GmbH ‏دياجنوستيكس جي إم بي إتش‎ ١ ‏وفقاً لتعليمات المصنّْع. ويعبر عن درجة تثبيط 11-6 من‎ (BMS213TEN ‏رقم الكتالوج:‎ 1 ‏قبل مركبات الاختبار كنسبة مئوية بالنسبة إلى الضوابط الإيجابية. ويتم اشتقاق قيم‎ ‏لمركبات الاختبار بواسطة توفيق منحن غير خطي.‎ ‏للمركبات‎ antagonist ‏أو المادة المضادة‎ agonist ‏ويمكن تقييم فعالية المادة الشادة‎ ‏عن طريق أي من المعايرات.‎ glucocorticoid ‏المرتبطة بمستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد‎ Y. ‏في خلايا‎ (TAT) Tyrosine Aminotransferase ‏الأ ميني للتيروزين‎ Ja ‏تعديل حث أنزيم‎ LF ‏لجرذ‎ Hepatoma Cells ‏الورم الكبدي‎ ‏اختبار المركبات لتحديد فعالية المادة الشادة أو المادة المضادة في حث أنزيم النقل‎ ‏في خلايا الورم الكبدي لجرذ.‎ tyrosine aminotransferase (TAT) ‏الأميني للتيروزين‎ ‏حضنت خلايا 3©-114-1115 طوال الليل في ألواح تحتوي على 96 عيناً (بحيث بلغ‎ Yo ‏يحتوي‎ (MEM) ‏ميكرولتر) في وسط إيرل المعدل‎ ٠٠١/ةيلخ‎ ٠0٠٠٠ ‏التركيز في كل عين‎ ‏وأحماض أمينية غير أساسية‎ 7٠١ ‏مثبط الفعالية حرارياً بتركيز‎ FBS ‏على‎
علا ‎nonessential amino acids‏ بتركيز ‎٠ /١‏ وفي اليوم التاليء تم تتبيه الخلايا باستخدام الدكساميثاسون ‎dexamethasone‏ أو مركب الاختبار بالتزاكيز المبينة (المذاب في ‎DMSO‏ ‏بحيث بلغ التركيز النهائي ل ‎DMSO‏ 50.7 7) لمدة ‎VA‏ ساعة. وعولجت الخلايا الضابطة باستخدام ال ‎DMSO‏ بالتركيز 7007. وبعد ‎VA‏ ساعة؛ انحلّت الخلايا في محلول منظم ‎٠‏ الدرجة الحموضة يحتوي على تريتون ‎٠٠١-< Triton‏ بتركيز ‎70١٠‏ وقيست فعالية ‎TAT‏ ‏في معايرة لقياس الشدة الضوئية ‎photometric assay‏ باستخدام التيروزين ‎tyrosine‏ و 0-كيتوجلوتارات ‎alpha-ketoglutarate‏ كركائز. ولقياس فعالية المادة المضادة؛ نبهت خلايا الورم الكبدي مسبقاً بإضافة الدكساميثاسون ‎dexamethasone‏ (بتركيز تراوح من ‎١١‏ جزيثي إلى ال ‎Ty‏ جزيئي) قبل فترة قصيرة ‎٠‏ من وضع مركب الاختبار على الخلايا. واستخدمت المادة المضادة من الميفيبريستون ‎mifepristone‏ ل ‎GR/RP‏ الستيرويدية اللاانتقائية كمادة ضابطة. £ . تعديل حث ‎MMTV-Luc‏ في خلايا هيا ‎HeLa‏ ‏اختبار المركبات لتحديد فعالية المادة الشادة أو المادة المضادة في تنبيه محرض الفيروس المسؤول عن الورم الثديي عند الفثران ‎(MMTV) mouse mammary tumor virus‏ ‎Vo‏ في خلايا هيلا ‎cells‏ مآء11. خمجت خلايا ‎HeLa cells Da‏ تخميجاً تحويلياً مشتركاً على نحو ثابت باستخدام ‎pHHLuc— plasmid ue‏ الذي يحتوي على شدفة من ‎٠٠١-( MMTV-LTR‏ إلى ‎٠٠١+‏ ‏بالنسبة إلى موقع بداية الانتساخ) المنسلة في مقدمة جين أنزيم اللوسيفرين ‎luciferase gene‏ (انظر ما جاء في المرجع 1988 ‎(Norden,‏ والبلازميد ‎pcDNA3.1‏ (انفيتروجين ‎(Invitrogen‏ ‏»الذي يعبر بنيوباً عن مقاومة المضاد الحيوي الانتقائي وهو جينيتيسين (علامة تجارية مسجلة) ‎(GENETICIN®‏ وتم اختيار النسائل ذات الحث الأفضل لمحرض ‎MMTV‏ ‏واستخدمت في تجارب أخرى. واستنبتت الخلايا طوال الليل في وسط إيرل معدل لوسط دولبيكو ‎DMEM‏ بدون استخدام أحمر الفنول ‎red‏ 0116001 مضاف إليه ‎CCS‏ (مصل بطن الساق المعالج بالفحم النباتي ‎(charcoal treated calf serum vo‏ بتركيز 77 ونقل بعد ذلك إلى ألواح تحتوي على ‎AN‏ عيناً (بحيث بلغ التركيز في كل عين ‎١5080860‏ خلية/١٠٠‏ ميكرولتر). وفي اليوم التالي؛ تم تتبيه تنشيط المحرض ‎MMTV‏ بإضافة مركب الاختبار أو الدكساميثاسون ‎dexamethasone‏ المذاب
أ في ‎DMSO‏ (بحيث بلغ التركيز النهائي 60.7 7). وعولجت الخلايا الضابطة ب ‎DMSO‏ فقط. وبعد ‎YA‏ ساعة؛ انحلت الخلايا باستخدام ‎sale‏ مفاعلة لانحلال الخلايا (متوفر من شركة بروميجا ‎Promega‏ رقم الكتالوج: 21531)؛ وأضيفت مادة مفاعلة لمعايرة أنزيم اللوسيفرين ‎luciferase‏ (متوفر من شركة بروميجا ‎(Promega‏ رقم الكتالوج: ‎(E1501‏ وقيس الابتعاث ° الضوئي اللاحراري المتوهج ‎glow luminescence‏ باستخدام مقياس الابتعاث الضوئي اللدحراري ‎luminometer‏ (من نوع ‎(BMG‏ من شركة أوفينبيرج ‎.(Offenburg‏ ‏ولقياس فعالية المادة المضادة؛ نبّْه المحرض ‎MMTV‏ مسبقاً بإضافة الدكساميثاسون ‎dexamethasone‏ (بتركيز تراوح من ‎٠١7‏ جزيئي إلى ؟*١٠‏ * جزيئثي) قبل فترة قصيرة من وضع مركب الاختبار على الخلايا. واستخدمت المادة المضادة من ‎١‏ الميفيبريستون ‎mifepristone‏ ل ‎GR/RP‏ الستيرويدية اللاإنتقائية كمادة ضابطة. 0. تعديل اتاج 17-8 في خلايا 0937 اختبار المركبات لتحديد فعالية المادة الشادة أو المادة المضادة في تثبيط إفراز 11-8 تتوسطه ‎GR‏ في ‎WA‏ 17-937 المستحث ب ‎IPS‏ ‏وحضنت خلايا 17-937 من ؟ إلى ؛ أيام في وسط 801111640 يحتوي على ‎CCS‏ ‏(مصل بطن الساق المعالج بفحم نباتي). ونقلت الخلايا إلى ألواح تحتوي على 16 عيناً (بحيث بلغ تركيز كل عين 400090 خلية/١٠٠‏ ميكرولتر) ونبَّيت باستخدام ‎LPS‏ بتركيز ‎١‏ ‏ميكروغرام/مل (مذاب في محلول ملحي منظم بالفوسفات 015) في وجود أو عدم وجود الدكساميثاسون ‎dexamethasone‏ أو مركب الاختبار (المذاب في ‎DMSO‏ بتركيز نهائي بلغ 607). وعولجت الخلايا الضابطة باستخدام ‎DMSO‏ بتركيز بلغ 75007. وبعد ‎elu YA‏ © قيس تركيز 1-8 في خلايا المادة الطافية بواسطة ‎(ELISA‏ باستخدام "طقم 11-8 المأخوذ من البشر ‎"OptEIA‏ (متوفر من شركة فارمينجين ‎Pharmingen‏ رقم الكتالوج: 2654-161). ولقياس فعالية المادة المضادة؛ تم تثبيط إفراز 1.8 المستحث ب ‎LPS‏ بإضافة الدكساميثاسون ‎dexamethasone‏ (بتركيز تراوح من ‎1-١.‏ جزيئي إلى ؟* ‎١٠١‏ * جزيئثي) قبل فترة قصيرة من وضع مركب الاختبار على الخلايا. واستخدمت المادة المضادة من »| الميفيبريستون ‎mifepristone‏ ل ‎GR/RP‏ الستيرويدية اللاإنتقائية كمادة ضابطة. 7 . تعديل التعبير عن ئش 1 في خلايا هيلا ‎HeLa cells‏
Yet ‏اختبار المركبات لتحديد فعالية المادة الشادة أو المادة المضادة في تثبيط تنشيط‎ —— ‏المستحث‎ Hela cells ‏في خلايا هيلا‎ ICAM ‏المحرض لجزيء الالتصاق بين الخلايا‎ all TNF ‏يحتوي على‎ plasmid ‏وخمجت خلايا هيلا تخميجاً تحويلياً مشتركاً باستخدام بلازميد‎ ‏بالنسبة‎ A= ‏المأخوذ من البشر (-؟75١ إلى‎ ICAM ‏كيلو قاعدة من شدفة من المحرض‎ © ٠ ‏الذي جرى‎ (Ledebur and Parks, 1995 ‏لموقع بداية الانتساخ؛ انظر ما جاء في المرجع‎ ‏(انفيتروجين‎ pcDNA3.1 ‏والبلازميد‎ luciferase ‏تنسيله في مقدمة جين أنزيم اللوسيفرين‎ de) ‏الذي يعبر بنيوياً عن مقاومة المضاد الحيوي الانتقائي وهو جينيتيسين‎ (Invitrogen
ICAM ‏وتم اختيار النسائل ذات الحث الأفضل المحرض‎ .GENETICIN® ‏تجارية مسجلة)‎ ‏واستخدمت في تجارب أخرى. ونقلت الخلايا إلى ألواح تحتوي على 97 عيناً (بحيث بلغ‎ ٠
CCS ‏مضاف إليه‎ DMEM ‏ميكرولتر) في وسط‎ ٠١١/ةيلخ‎ ١50086 ‏التركيز في كل عين‎ ‏بإضافة 1717-ألفا المأشوب‎ ICAM ‏وفي اليوم التالي؛ تم حث تنشيط المحرض‎ ZY + ‏بتركيز‎ ‎210- ‏رقم الكتالوج:‎ (R&D System ‏نانوغرام/مل (متوفر من آر آند دي سيستمز‎ ٠١ ‏بتركيز‎ ‏وعولجت الخلايا في نفس الوقت باستخدام مركب الاختبار أو الدكساميئاسون‎ (TA ‏بتركيز نهائي بلغ 007 7). وعولجت الخلايا الضابطة‎ DMSO ‏(المذاب في‎ dexamethasone ve ‏ساعة؛ انحلت الخلايا باستخدام مادة مفاعلة لانحلال الخلايا‎ VA ‏فقط. وبعد‎ DMSO ‏ب‎ ‏وأضيفت المادة المفاعلة‎ ٠ (E1531 ‏رقم الكتالوج:‎ Promega ‏(متوفر من شركة بروميجا‎ ‏رقم الكتالوج:‎ (Promega ‏(متوفر من شركة بروميجا‎ luciferase ‏لمعايرة أنزيم اللوسيفرين‎ ‏وتم قياس الابتعاث الضوئي اللاحراري المتوهج باستخدام مقياس الابتعاث الضوئي‎ )1 (Offenburg ‏من شركة أوفينبيرج‎ BMG ‏اللاحراري (من نوع‎ © ‏المستحث بِ‎ ICAM ‏ولقياس فعالية المادة المضادة؛ تم تثبيط تنشيط المحرض‎ ‏جزيثي إلى‎ TY OXY ‏(بتركيز تراوح من‎ dexamethasone ‏بإضافة الدكساميثاسون‎ Wi-TNF ‏جزيئي) قبل فترة قصيرة من وضع مركب الاختبار على الخلايا. واستخدمت المادة‎ ” ٠١7" ‏الستيرويدية اللاإنتقائية كمادة ضابطة.‎ GR/RP ‏ل‎ mifepristone ‏المضادة من الميفيبريستون‎ ‏وبوجه عام؛ يفضل أن يتراوح مدى الفعالية في المعايرات المذكورة أعلاه من‎ Yo ‏ميكروجزيئي؛‎ ١ ‏نانوجزيئي إلى‎ ١.١ ‏ميكروجزيئي والأفضل من‎ ٠١ ‏نانوجزيئي إلى‎ vl) ‏نانوجزيئي.‎ ٠٠١ ‏نانوجزيئي إلى‎ ١٠ ‏والأكثر تفضيلاً من‎
Yeo ‏ولقد اختبرت المركبات النموذجية وفقاً للاختراع وأظهرت فعالية في عملها كمعدلات‎ ‏في معايرة واحدة أو أكثر من المعايرات‎ glucocorticoid ‏لوظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد‎ (1A) ‏أظهرت المركبات التالية وفقاً للاختراع بالصيغة‎ (JB ‏المذكورة أعلاه. فعلى سبيل‎ {GR ‏فعالية قوية في معايرة الارتباط ب‎ ‏فلورو-؛-(5-فلورو-؟"-مثوكسي فنيل)-7-(111-إندوليل )1( مثيل)-؛-‎ يثالث-١‎ ٠١٠١٠ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2- (¥) ‏ميل بنتائول‎ ¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*©-فلورو-؟-‎ SY) ؛٠-)ليثم ‏كلوروبيريدينيل (؛)‎ (SET ‏"-(؛‎ ‎2-(2,6-dichloropyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro- (¥) ‏مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢4-(5-fluoro-2-methox yphenyl)-4-methylpentan-2-ol ١ ‏مثيل)-؛-‎ )١( ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثيل فنيل)-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ١٠ ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2- )١( ‏ميل بنتائول‎ ¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏كلوروبيريدينيل )£( مثيل)-؛؛ 4؛؛ ؛-ثلاثي فلورو-؟-هيدروكسي-‎ SET ‏"-[7-(؟؛‎ ‎2-[3-(2,6-Dichloropyridin-4-ylmethyl)-4,4,4- ‏مثيل بيوتيل]- 4 - فلو روفئيل‎ يئانث-١‎ ١ Vo strifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4-fluorophenol ‏فلورو-7-(111-‎ (DEY) A ((V) ‏؛-(*5-برومو-؟؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورائيل‎ 4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1- (¥) ‏مثيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ )١( ‏إندوليل‎ ‎strifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؟-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ١٠١ ١٠-)ليثم‎ (Y) ‏7-(131-بنزإيميدازوليل‎ > 2-(1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-1,1,1-triffuoro-4-(5-fluoro- )١( ‏فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol (Y) ‏فلورو-؛ -(*-فلوروفنيل)-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-4-مثيل بنتانول‎ يثالث-١‎ 0) ١١ ¢1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol (£) لينيلونيك(-١-ليثم-؛-)لينف ‏فلورو-؟-(*-فلورو-7-مثوكسي‎ يثالث-١‎ ve 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2- (¥) ‏مثيل) بنتائول‎ ¢(quinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol
ص 4( 7-ثنائي ‎slo sous‏ بنزوفورائيل (7))-؛ ‎٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111- إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎4-(2,3-dihydro-5-cyanobenzofuran-7-yl)-1,1,1- (Y)‏ ‎¢trifluoro-2-(1 H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎pu fa = 5 lO) 5g يثالث-١ ء٠ ١١‏ فنيل)-؟ -مثيل-"-(7-كلوروبيريدينيل ‎٠‏ )£( مثيل) بنتائول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-2- (Y)‏ ‎¢chloropyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎١٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -(©-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-؛ -مثيل-"-(7"-كلوروبيريدينيل )£( مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2- )١(‏ ‎¢chloropyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎٠‏ ١١ءاء‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؟-(5-فلورو-؟"-مثوكسي ‎id iS oS) YJ (Ul‏ (4) مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2-‏ ‎¢chloroquinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-كلوروكينولينيل )£( مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-4-methyl-2-(2- )١(‏ ‎¢chloroquinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol Ve‏ ‎Oo)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(111-إندوليل (7) مثيل)-؛-(؟ -مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- )7(‏ ‎tol‏ ‎of of ]-¢‏ 4-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-7-(111-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-1؛ ١-ثائي‏ ‎J— Dav.‏ بيوتيسل] فول ‎A-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-‏ 4,4[-4 ‎¢dimethylbutyl Jphenol‏ )0 )6 ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(*-فلورو-111-إندوليل )1( مثيل)-؟-(©-فلورو-7"-مثوكسي فنيل)- ؛ -مثيل بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-‏ ‎¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎٠ ١١»‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(7-فلورو-111-إندوليل )1( مثيل)-؟-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)- 4 -مثيل بنتائنول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5-‏ ‎¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ yey )7( ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠ ‏هيدروبنزوفورائيل (7))-؛‎ (SOY ‏4-(؛‎ ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol- (¥ ) ‏مثيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ips pm pV) ~~ am ‏فلورو-؟-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛‎ يثالث-١‎ ٠٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(2- )١( ‏مثيل) بنتائول‎ (£) ° ¢bromopyridin-4-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؟-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(7-مثيل-111-‎ يثالث-١‎ ٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (¥) ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏بنزو إيميدازوليل‎ ¢methyl-2-(7-methyl-1H-benzoimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol -11١- ‏؛-فلورو-7-[4؛ 4؛ 4 -ثلاثي فلورو-"-هيدروكسي-٠؛ ١-ثنائي مثيل-؟-(4 -مثيل‎ ٠١ 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4- ‏إندوليل (؟) مثيل) بيوتيل] فنول‎ ¢methyl- 1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol ‏؛-فلورو-7-[4؛ 4؛ ؛-ثلاشي فلورو-7-(7-فلورو-111-إندوليل )¥( مثيل)-؟-‎ 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H- ‏مثيل بيوتيل] فول‎ يئانث-١‎ ء٠-يسكورديه‎ ¢indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol Veo ‏مثيل)-؛-(*-فلورو-؟"-‎ (Y) ليلوزاديميإوزنب-11٠-ورولف-+(-7-ورولف‎ يثالث-١‎ Oo) 1,1,1-trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2- (¥) ‏مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢ylmethyl)-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol mo) sys li EY) »٠-)ليثم‎ (Y) ‏7-ثنائي فلورو-111-بنزوإيميدازوليل‎ 1) 2-(6,7-difluoro-1H-benzoimidazol-2- (¥) ‏فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ Sha Y— 5 508 v. ¢ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol (£) ‏فلورو--مثيل-7-كينولينيل‎ يثالث-١‎ ١٠ A =((V) ‏7-ثنائي هيدروبنزوفورائيل‎ oY) 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin- (Y ) ‏مثيل بنتانول‎ ¢4-ylmethylpentan-2-ol ‏4-(*-برومو-؟؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورانيل (7))-٠؛ ٠؛ ١-ثلاثي فلورو -؛ -مثيل-؟-‎ ve 4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro- (¥) ‏كينولينيل (4؛) مثيل بنتانول‎ ¢4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
أ ؛-(7-إثيل-7-مثوكسي فنيل)-٠»‏ )6 ١-ثلاثي‏ فلورو -؛-مثيل- 7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول )¥( ‎4-(3-ethyl-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-‏ ‎¢ylmethylpentan-2-ol‏ ‏"-إثيل-<-(؛ ‎cE‏ ؛-ثلاثي فلورو-3-هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-7-كينولينيل )£( ° مثيل بيوتيل) فنول ‎2-ethyl-6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4-‏ ‎¢ylmethylbutyl)phenol‏ ‏"-إثيل-76-( ‎E © ٠‏ -ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-؟-( 111-إندوليل ‎-١ (Je (Y)‏ ثنائي مثيل بيوتيل] فخول ‎2-ethyl-6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-‏ ‎¢4-ylmethylbutyl)phenol‏ ‎ye‏ لف ‎AY‏ مثيل- ١11-بنزوإيميدازوليل ‎(Y)‏ مثيل)- ‎—0)—f— 5 sd DEY) ١‏ فلورو-7-مثوكسي فنيل)- ‎Ju‏ بنتانول ‎2-(5,7-dimethyl-1H-benzoimidazol-2- (Y)‏ ‎¢ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‏7-[7-(5؛ 7-ثنائي مثيل-111-بنزوإيميدازوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؟؛ ‎of‏ ؛-ثلاشي ‎SY pa‏ هيدروكسي-٠١؛ ‎SLE)‏ مثيل بيوتيل]-؛ -فلوروففول ‎2-[3-(5,7-dimethyl-1H-‏ ‎benzoimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4- Ve‏ ‎¢fluorophenol‏ ‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-"-كينولينيل )£( مثيل بنتانول ‎(Y)‏ ‎¢1,1,1-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol‏ ‏)0 ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(11-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؛ -(”-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- (Y) x.‏ ‎tol‏ ‎١١‏ 6 ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*-فلورو-؟"-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-"-(111-بيرولو ‎SF OY]‏ ج] بيريدينيل ‎(Y)‏ مثيل) بنتانول (7) ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-‏ ‎¢methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎JY) ve‏ فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثيل فنيل)-؛ ‎€)Y =U‏ -مثيل-111-إندوليل )¥( مثيبل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4-‏ ‎¢methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏
يأ ‎٠ ١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-( -فلوروفنيل)-؛ -مثيل-7-(؛-مثيل-131-إندوليل ‎)١(‏ ‏مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol-‏ ‎¢2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎(DEY ٠ ١١‏ فلورو-؛-(7-فلوروفئيل)-؛ -مثيل-7-(4 -مثيل-111-إندوليل ‎(Y)‏ ‎٠‏ مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(4-methyl- 1H-indol-2- (Y)‏ ‎¢ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎DEY ٠١‏ فلورو - ؛ -مثيل- 7-كينوليئييل )8( ‎DEY) f=) fie‏ فلورومثيل فئيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethyl-4-(3-‏ ‎¢trifluoromethylphenyl)pentan-2-ol‏ ‎٠٠١ ٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*5- فلورو-7-مثيل فنيل)-؛ -مثيل-7-(7-مثيل-11]- بنزو إيميدازوليل ‎)١(‏ مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-‏ ‎¢methyl-2-(7-methyl- 1H-benzoimidazol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎(on a Ym gyi) == 5 ps8 يثالث-١ ٠١١‏ فنيل)-"-(11-إندوليل )1( مثيل)-؟- ميل ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2- (Y ) Jel my‏ ‎¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol Vo‏ ‎(Y) ليلودنإ-11١ mY sos يشالث-١ ٠ ١‏ ميل)-؛-يل-؛ -(7-ثلاشي فلورومثيل فنيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-yimethyl)-4-methyl-4-(3-‏ ‎strifluoromethylphenyl)pentan-2-ol‏ ‏)6 ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(؟-ظلورو-1-مثوكسي فنيل)-؛ ‎md Sm Yur‏ )£( > مثيل بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4-‏ ‎¢ylmethylpentan-2-ol‏ ‏5-فلورو-7-(4؛ ‎of‏ 4 -ثلاثي فلورو -7”-هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-؟-كينولينيل )£( ‎Jie‏ بيوتيل) فنول ‎5-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4-‏ ‎¢ylmethylbutyl)phenol‏ ‎ve‏ ؛-(*-برومو-؛ -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-٠؛‏ ١ء‏ ١-ثلاثي‏ فلورو - 4 -مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتائول ‎4-(5-bromo-4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4- )١(‏ ‎¢methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol‏
YA. ‏فلورومثيل بنتيل]-‎ (SOY dhe ‏فنيل)-7-هيدروكسي-؛‎ us fu Yo gy slo) —£]-Y 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- ‏؛-مثيل-111-إندول-7-كربونتريل‎ ‎¢tmethyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile ‏فلورو-؛-(*-فلورو-؟-‎ يثالث-١‎ ٠ (Ue )١( ‏"-(7-فنيل-؛ -مثيل إيميدازوليل‎ 2-(2-phenyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1- )7( ‏مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ © ¢trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-4-مثيل-؟-‎ ET ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7ء‎ يثالث-١‎ Co) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-7- )١( ‏بنتانول‎ Jia ‏كينولينيل ) 4؛)‎ ¢yl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol eS PY pple) pls يثالث-١‎ ٠ ‏إيميدازوليل )1( مثيل)-ا؛‎ JY) 2-(2-phenylimidazol-1-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro-4-(5- (¥) ‏فنتيل)- 4 -مثيل بنتانول‎ ¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol -111(-7-))7( ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏فلورو-؛-(*5-فلورو-؛‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3- (¥) ‏إنتدوليل )¥( مثيل)-؛ -منيل بنتانول‎ ¢tdihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol Ve ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-؟-‎ SEY ‏فلورو-؛ -مثيل-؛-(*-مثيل-7؛‎ يثالث-١‎ ٠٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-(5-methyl-2,3- (¥) ‏كينولينيل (4) ميل بنتائول‎ tdihydrobenzofuran-7-yl)-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol 1,1,1- (Y) ‏فلورو-7-(117-إندوليل )1( مثيل)-؛-مثيل-؛ -فنيل بنتائول‎ يثالث-١‎ ء٠‎ ١١ ¢trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol Y.
SEY ‏مثيل)- ؛ -مثيل-4 -(*-مثيل-7؛‎ (Y) ليلودنإ-11١ ‏فلورو-7-(‎ يتالث-١‎ ٠٠١ 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl- (¥) ‏بنتانول‎ ((V) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ ¢4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol (Y) ‏مثيل)-؟-مثيل-؟-ميتا-توليل بنتائول‎ (Y) ‏فلورو-"-(131-إندوليل‎ يثالث-١‎ 0) ١١ ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol Yo (Y) ‏بنتانول‎ (V) ‏فلورو-7-(117-إندوليل ) ") مثيل) -؛-مثيل-؟؛ -نفثالينيل‎ يثالث-١‎ ٠٠ ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-naphthalen-2-ylpentan-2-ol
Yi (Y) ‏فلورو-7-(117-إندوليل (7) مثيل)-؛ -مثيل-؛ -أورثو-توليل بنتانول‎ يثالث-١‎ ٠ ١١ ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol (¥) ‏فلورو-7-(111-إندوليل )1( مثيل)-؛ -مثيل-؛ -بارا-توليل بنتانول‎ يثالث-١‎ 6) 0) ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-p-tolylpentan-2-ol )4( ‏فلورو-؛ -مثيل-؟-كينولينيل‎ يثالث-١‎ oO) A —((0) ‏هيدروبنزوفورائيل‎ SEY Y)-¢ ٠ 4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- (¥ ) ‏بنتانول‎ J 4s ¢quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو -؛ -مثيل-؟-‎ يثالث-١‎ ٠ (0) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏4-(7-برومو-؟ء‎ ‎4-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yI)-1,1,1- (Y) ‏كينولينيل (4) مثيل بنتانول‎ ¢trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ye (V) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠ ‏هيدروبنزوفورانيل (#))-1؛‎ AY ‏؛4-(7؛‎ ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol- )١( ‏مثيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏نفثالينيل (7))-؛-مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل‎ يسكوثم-١(-؛-ورولف‎ يثالث-١‎ ٠ 0) 1,1,1-trifluoro-4-(1-methoxynaphthalen-2-yl)-4-methyl-2-quinolin-4- (Y) Jee; ٠ ¢ylmethylpentan-2-ol ‏مثيل-7-كينولينيل (؛) مثيل‎ يئانث-١‎ Oma uaF gl ‏؛-ثلاشي‎ of ‏"-(؛؛‎ ‎2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4- )١( ‏بيوتيل) نفثالينول‎ ¢ylmethylbutyl)naphthalen-1-ol (Y) ‏فلورو-؛ -مثيل-؟ -نفثالينيل (7)-7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ يشالث-١‎ ٠ oy. ¢1,1,1 -trifluoro-4-methyl-4-naphthalen-2-yl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- )١( ‏بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول‎ [a= ¥] ¢methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3 ,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏بنتيل]-‎ Jes sls (EY =a ‏7-[؛-(ه-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-7-هيدروكسي-؛‎ ro 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏11-إندول-*-كربونتريل‎ ‎¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile
YVY
‏-مثيل‎ £—((Y ( ‏مثيل)- ؟-(١-مثوكسي تفثالينيل‎ (Y) ليلودنإ-11١‎ (-7- ‏فلورو‎ EY) 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(1 -methoxynaphthalen-2-yl)-4- ( Y ) ‏بنتانول‎ ‎‘methylpentan-2-ol ‎(¥) ‏فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل-؟-بارا-توليل بنتانول‎ يثالث-١‎ oo) ¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethyl-4-p-tolylpentan-2-ol ° (¥) ‏فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ يشثالث-١‎ oY -)4( Slay st : ¢4-chroman-8-yl-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2- quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol (Y) ‏فلورو-؛-مثيل- ؛ -فنيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ يشالث-١‎ 0) 0 ¢1,1,1 -trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو -؛ -مثيل-؟-كينولينيل (؛)‎ يشالث-١‎ ٠٠ =((A) J—ile 5S gag )-¢ \ 4-(6-bromochroman-8-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- (¥) ‏مثيل بنتائول‎ ¢ylmethylpentan-2-ol
YF] ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-"-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ 0) 1,1,1-1111100-4-)5-11010:0-2-00610 ‏انود‎ (-4- )١( ‏ب] بيريدينيل ( ") مثيل) بنتانول‎ ¢methyl-2-(1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol Ve
FX] ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ء٠‎ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- )١ ) ‏ب] بيريدينيل (7) مثيل) بنتانول‎ ¢methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3 -b]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏بيريدينيل‎ [mY oY] ‏فلورو-؛ -(*-فلوروفنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ 6) 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3- (Y ) ‏مثيل) بنتانول‎ ( ) ٠ ¢c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol (Y) ‏فلورو-؟-مثيل-4-فنيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ يشالث-١‎ 0) ¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2- quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؛ -(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-(7-فلوروكينولينيل )2( مثيل)-‎ يثالث-١‎ ء٠‎ ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methox yphenyl)-2-(7-fluoroquinolin- ( ) ‏؛-مثيل بنتانول‎ Yo ¢4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
YAY
‏قلورو-؛-(؛؟-فلوروفنيل)-7-(7-فلوروكينولينيل )8( مثيل)-؛-‎ DEY ٠٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-2-(7-fluoroquinolin-4-ylmethyl)-4- (Y) ‏مثيل بنتانول‎ ¢‘methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(4 -فلوروفنيل)-7-(*-فلوروكينولينيل )£( مثيل)-‎ يشالث-١‎ ء٠‎ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-2-(5-fluoroquinolin-4- (¥ ) ‏؛؟-مفيل بنتانول‎ ° ¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏"-[؛-(©-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي_فلورومثيل بنتيل]-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ليرتنوبرك-؟-لودنإ-11١‎ ¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile ‏هيدروبنزوفورائيل (7))-7-هيدروكسي-؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ JET (1-7 © 2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- ‏بنتيل]-111-إندول-؟-كربونتريل‎ ‎¢tmethyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile ‏7-[؛ -(©-فلورو-7-مثيل فنيل)-7-هيدروكسي-؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏مثيل -١11-إندول - 7 -كربونتريل‎ ¢trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile Vo (Y) ‏فلورو-؟-(7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-كينولينيل (؟) مثيل بنتائول‎ يثالث-١‎ ١٠ ١ 1,1 -trifluoro-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-7-(171-إندوليل (7) مثيل)-؛-("-مثوكسي فنيل)-؟-مثيل بنتانول‎ يثالث-١‎ ٠ ١١ 1,1,1-trifluoro-2-(1 H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ( Y ) tol Y.
OY diem ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي- ؛‎ SEY ‏"-[؛-(*-فلورو-7ء‎ ‎2-[4-(5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- ‏فلورومثيل بنتيل]-111-إندول--؟"-كربونتريل‎ ¢2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1 H-indole-3-carbonitrile (£) ‏فلورو-؛ -مثيل-7؟-كينولينيل‎ D0) ١ ء١-)ليئف‎ oS 51a Y= 509 m0) 4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- (Y) ‏مثيل بنتانول‎ vo ¢tylmethylpentan-2-ol
)١( ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠ ‏؛؟-(©5-برومو-7-مثوكسي فنيل)-1؛‎ 4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H- )١( ‏مثيل)-؛-مثيل بنتانول‎ ¢indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل‎ يئانث-١‎ ؛٠-يسكورديه-7-ورولف‎ DOE of (-7 2-(4,4 4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4- ‏بيوتيل) فقول‎ ° ¢tylmethylbutyl)phenol ‏بيريدينيل‎ [7 OY] ‏فلورو-؛ -مثيل-؛-فنيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ٠١١ 1,1.1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ¢2-ylmethyl)pentan-2-ol
OEY mem ‏هيدروبنزوفورائيل (7))-7-هيدروكسي- ؛‎ SEY ‏7-؛-(ه-برومو-؟؛‎ ‎2-[4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- Jess SY ‏فلورومثيل بنتيل]-١ 1-إندول-‎ ¢2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile did sud fie يئانث-١‎ OV — S ypu ‏؛؟-برومو-7-( 4 4 ؛-ثلاثي‎ 4-bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin- ‏مثيل بيوتيل) فنول‎ (¢) ¢4-ylmethylbutyl)phenol Vo ‏7-ج] بيريدينيل‎ oY] ‏فلورو-؛-(© -فلوروفنيل)-؛-مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ٠ 0) 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3- (Y) ‏مثيل] بنتانول‎ )" ) ¢c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛ -مشيل-؟-(111-‎ oY ٠٠ -))7( ‏7-ثنائي هيدروبنزوفورانيل‎ ٠ )- ¢ 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- (¥) ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏بيريدينيل‎ [=F oY] ‏بيرولو‎ © ¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c] pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏7-[؛-(-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-"-هيدروكسي-؛-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل-بنتيل]-‎ 2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏-؟-كربونتريل‎ لودنإ-1[١‎ ¢trifluoromethyl-pentyl]-1H-indole-3-carbonitrile ‏7-(7-هيدروكسي- ؛-مثيل-؛ -فنيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل)-؛-مثيل-111-‎ - 2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)-4- ‏إنتدول--كربونتريل‎ ‎¢methyl-1H-indole-6-carbonitrile
و١‏ 1-7[ -(7-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل -7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛ -مثيل-111- إخدول--كربونتر ‎2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- J——‏ ‎¢trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile‏ ‏7-[4-(؟ -فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي_ فلورومثيل بنتيل]-؛ ‎THY die‏ ‎dso °‏ -7-كربونت يبل ‎2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ‎¢trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile‏ ‎Sv oY)-£]-Y‏ هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛ -مثيل-111-إندول->-كربونتريل ‎2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-‏ ‎thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile‏ ‎١‏ ا ١-ثلاثي ‎Se T= EE‏ فنيل)-؛-مثيل-1-(111-بيرولو ‎oY]‏ *-جبا][ بيريدينيل ‎)١(‏ ميل) بنتائول ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2- )١(‏ ‎¢‘methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c] pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎٠ ١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-مثيل-؛ -فنيل-7-(111-بيرولو ‎[mY oF]‏ بيريدينيل ‎(Y)‏ ‏مثيل) بنتانول ) ‎1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2- (Y‏ ‎¢tylmethyl)pentan-2-ol Vo‏ ؛4-(7؛ ‎SEY‏ هيدروبنزوفورائيل (7))-1؛ ‎٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-مثيل-7-(111-بيرولو ١-ج]‏ بيريدينيل ) ") مثيل) بنتانول ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1- )١(‏ ‎¢trifluoro-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3 ,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ "-(7-هيدروكسي-؛ -مثيل-؛ -فنيل ‎(Y=‏ فلورومثيل بنتيل)-111-إندول-5-كربونتريل ‎¢2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)- 1 H-indole-5-carbonitrile Y.‏ 7-[؛ -(3٠-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي-‏ ؛ -مثيل-7-ثلاشي فلورومثيل ‎THY [di‏ ‎dea‏ -"-كربونتريل_ل ‎2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ‎¢trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-3-carbonitrile‏ 7-[؛-(؛-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-؟-ثلاثي فلورومشيل بنتيل]-111- ‎xo‏ إنش___دوول-”-كربونتريسل ‎2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ‎ttrifluoromethylpentyl]- 1H-indole-3-carbonitrile‏
‏فلورو-؛-(؛ -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(0؛ 6 لاء 4-رباعي‎ يثالث-١‎ ٠٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (¥) ‏هيدروكينولينيل (4) مثيل) بنتانول‎ ¢methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol ‏-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ ؛-يسكورديه-7-)لينف_يسكوثم-"7-ورولف-©(-؛[-١‎ 1-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ليرتنوبرك-؟-لودنإ-11١‎ ttrifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile ‏؟-‎ OF] ‏فلورو-؟-(؟-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ 6) ١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- )7( J sl ‏ج] بيريدينيل (7) مثيل)‎ ¢methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol
J 550 SY = 58H =(iy ‏-مثيل-؛ -فنيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ = oS ua T)-Y © ¢2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)- 1 H-indole-3-carbonitrile sow HY) Vda ‏ثنائي‎ -١ ؛٠-يسكورديه-7-ورولف ‏م-فلورو-7-[4؛ 4؛ ؛-ثلاثي‎ 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏مثيل) بيوتيل] فنول‎ (Y) ‏بيريدينيل‎ [oY ‏[7؛‎ ‎tdimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl phenol ‏بنتيل]-‎ Jes sl ‏7-[؛-(؟-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي_‎ 16 2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏-إندول-*#-كربونتريل‎ 11١ ttrifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile ‏هيدروبنزوفورائيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ JY ‏"-[4-(؛‎ ‎2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- ‏بنتيل]-111-إندول-*-كربونتريل‎ ‎¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-5-carbonitrile Y. ‏7-[؛ -(*-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاشي فلورومثيل بنتيل]-111-‎ 2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- J— 4 i 4 S~0- Js ¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile “HI [dy ‏"-[؟-( -فلوروفنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-١-ثلاشي فلورومثيل‎ 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- J— ‏خدول-*-كربونتر‎ yo ttrifluoromethylpentyl]- 1H-indole-5-carbonitrile
لال ‎Jha Ym slo) =]‏ فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ ‎Y= fem‏ فلورومثيسل بنتيل] -11-إندول-*-كربونتريل ‎2-[4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-‏ ‎¢methyl-2-trifluoromethylpentyl}-1H-indole-5-carbonitrile‏ ‎SET CY)‏ هيدروبنزوفورائيل ‎١ O=((Y)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(7"-فلورو-111- © إندوليل ‎)١(‏ مثيل)- ؛-مثيل بنتانول )¥( ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-‏ ‎¢2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏ © ؟-فلورو-7-[؛ ‎of‏ ؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-7-(111-بيرولو . [؟» 7-ج] بيريدينيل )¥( ‎(Jia‏ بيوتيل] ففول ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-‏ ‎thydroxy-1,1-dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol‏ ‎٠١١١٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(7-فلورو-117-إندوليل (7) مثيل)-؛-مثيل-؛ -فنيل بنتائول ‎(Y)‏ ‎¢1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro- 1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-phenylpentan-2-ol‏ إستر مثيل لحمض 7-[؛-(؛ -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي - ؛ ‎a‏ - "-ثلاشي فلورومثيل بنتيل]- ١11-إندول-*#-كربوكسيليك ‎2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-‏ ‎¢hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-5-carboxylic acid methyl ester‏ ١-[ء؛-(؟؛ ‎ST‏ هيدروبنزوفورانيل ‎uy am Y=((Y)‏ = -مثيل-"-ثلاثي فلورومثيل بنتيسل]-١11-إندول-؟-كربونتريل ‎1-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-‏ ‎¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile‏ ‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -(5-فلورو- "-مثيل فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو ‎oY]‏ "-حجب] بيريدينيل ‎)١(‏ مثيل) بنتانتول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-methyl- (Y)‏ ‎¢2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol Y.‏ ‎٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-"-(7-مثيل-111-بيرولو ]¥¢ ١"-جب]‏ بي ريدينيل (7) مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- )١(‏ ‎methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-‏ ‎¢2-o0l‏ ‎١ Yo‏ ٠ء‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -(7'-مثوكسي فنيل)- -مثيل -7-(* -ثلاثشي فلورومشيل-111- إندوليل )¥( مثيل) بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-(5- (Y)‏ ‎strifluoromethyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏
YAA
- ‏"-[7-هيدروكسي-؛ -(7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-111-إندول‎ 2-[2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl}- ليرتنوبرك-٠©‎ ¢1H-indole-5-carbonitrile ‏مثيل-؟-(111-بيرولو‎ يئانث-١‎ mg uaF gals DEE ‏؟-فلورو-1-7[؛‎ ‎4-fluoro-2-[4,4 4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎ [=F ‏[7ء‎ ¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl Jphenol ‏-ثلاثي فلورو-7-(7-فلورو-111-إندوليل (7) مثيل)-؟-‎ 4 of ؛4[-7-ورولف-٠‎ 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H- ‏مثيل بيوتيل] فول‎ SEY ء٠-يسكورديه‎ ¢indol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]phenol ‎٠‏ 7-[؛-(*-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- ؛ -مثيل -١11-إندول-7-كربونتريل ‎2-[4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-‏ ‎¢4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile‏ ‏؛-فلورو-7-[4 ‎SOE of‏ فلورو-'-هيدروكسي- ‎١‏ ١-ثنائي‏ مثيل - 7-(؟-مثيل - ‎—H\‏ ‏بيرولو [7؛ 7-ج] بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] ففول ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-‏ ‎hydroxy-1,1-dimethyl-3-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2- Vo ¢ylmethyl)butyl]phenol (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل )7( مثيل)-؛ -مثيل- ؛ -ثيوفنيل (3) بنتانول‎ يثالث-١‎ ) ١١ ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol 1,1,1- (7) ‏فلورو-؛ -مثيل-؟-كينولينيل (4) مثيل-؛ -ثيوفنيل (7) بنتانول‎ يثالث-١‎ ٠١١ ‎strifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethyl-4-thiophen-3-ylpentan-2-ol Y. ‏-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-٠؛ ١-ثنائي مثيل-7-(117-بيرولو‎ 4 4 ؛[-7-ورولف-٠‎ 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏بيوتيل] فنول‎ (Je (¥) ‏[؟. 7-ج] بيريدينيل‎ ‎¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl] phenol ‏بيريدينيل‎ ]ج-7١‎ oF] ‏فلورو-؛ -(7-فلوروفنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ 0) 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2- (¥) ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) vo ¢c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol
فأ ‎o£)‏ 8 ؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-7-كينولينيل (؟) مثيل بيوتيل) فنول ‎¢3-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol‏ ‏إستر مثيل لحمض 7-[؛-(*-برومو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي- 4 -مثيل - 7-ثلاشي فلورومثيل بنتيسل]-111-إندول-# -كربوكسيليك ‎2-[4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-‏ ‎¢thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-5-carboxylic acid methyl ester °‏ إستر مثيل لحمض 7-[؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي- ؛ ‎DY =a‏ فلورومثيل بنتيل]-111-إندول-*-كربوكسيليك ‎2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-‏ ‎¢thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-5-carboxylic acid methyl ester‏ ‎ET oY)‏ مثيل فنيل)-٠؛ ‎٠‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-مثيل-7-كينولينيل )£( مثيل بنتانول ‎4-(2,6-dimethylphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2- ( Y ) ٠١‏ ‎tol‏ ‎of ¢]-v‏ 4 -ثلاثي فلورو -7-هيدروكسي-7-( ١11-إندوليل‏ ) ‎(Y‏ مثيل)- ‎١‏ ١-ثنائي‏ مثيل بيوتيسسل] فقول ‎3-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-3-(1H-indol-2-ylmethyl)-1,1-‏ ‎¢dimethylbutyl]phenol‏ ‎٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(*-فلورو-7؛ “-ثنائي هيدروبنزوفورائيل (7))-4-مثيل-؟- (111-بيرولو ‎[YY]‏ بيريدينيل (7) مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-‏ ‎dihydrobenzofuran-7-yl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-‏ ‎to]‏ ‏7-[7-هيدروكسي-؛ -(7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛- ‎ v.‏ مثغيل-111-إندول- -كربونتريل ‎2-[2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-‏ ‎strifluoromethylpentyl]-4-methyl- 1H-indole-6-carbonitrile‏ و 7-[؛-(*5-برومو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- ¢ -مثيل-١11-إندول-”-كربونتريل ‎2-[4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-‏ ‎.methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile‏ ‎vo‏ وأظهرت المركبات التالية وفقاً للاختراع بالصيغة ‎(IB)‏ أن لها فعالية قوية في معايرة الارتباط ب ‎:GR‏ ‎YY vy‏
YY-
D0 8 ‏مثيل)-؟؛‎ (Y) ‏فنيل)--(بنزإيميدازوليل‎ يسكوثم-7-ورولظ-ه(-٠‎ 5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-(benzimidazol-2-ylmethyl)-2,2,5- (¥) ‏مثيل هسكانول‎ ¢trimethylhexan-3 -ol )©( ‏؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-١-فلورو-7-(إندوليل )¥( مثيل)-؟-مثيل بنتاتول‎ ¢4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-fluoro-2-(indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-3 -ol ° ‏بنتائول‎ iam ‏حلقي-؛-(*©-فلورو-؟"-مثوكسي فنيل)-؟"-(إندوليل )1( مثيل)-؛‎ ليبورب-١‎ 1-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(indol-2-ylmethyl)-4- ( Y ) ¢methylpentan-2-ol (7) ‏-(ه-فلورو-؟-مثوكسي فنيل)--(إندوليل )¥( مثيل)-؛ ©-ثنائي مثيل هسكانول‎ ¢5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-2,5-dimethylhexan-3-ol ٠١ )©( ‏فنيل)--(إندوليل (7) مثيل)-*-مثيل هسكائول‎ يسكوثم-7-ورولف-ه(-٠‎ ‏و‎ ¢5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-3-(indol-2-ylmethyl)-5-methylhexan-3-ol [aT 7[ ولوريب-111(-١-ليثم-؛-)لينف ‏"-بروبيل حلقي-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي‎ 2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1-(Y) ‏بيربيدينيل )¥(( بنتانول‎ .(1H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol Veo ‏وأظهرت‎ (TA) ‏وإضافة إلى ذلك؛ تم اختبار المركبات التالية وفقاً للاختراع بالصيغة‎ ‏في معايرة‎ glucocorticoid ‏فعالية كمواد شادة فعالة لوظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد‎ ‏واحدة أو أكثر من المعايرات الموصوفة أعلاه:‎ ‏فلورو-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-"-(111-إندوليل )7( مثيل)-؛-‎ يثالث-١‎ 6) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2- (Y ) ‏بنتقائول‎ J fa Y. ¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-؟-‎ يثالث-١‎ OV (Ube (£) ‏كلوروبيريدينيل‎ AT ‏“-(؛‎ ‎2-(2,6-dichloropyridin-4-ylmethyl)-1,1,1-trifluoro- (Y) ‏مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتاتول‎ ¢4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثيل فنيل)-7-(131-إندوليل )1( مثيل)-؛-‎ يثالث-١‎ ٠ ١١» 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)- )١( ‏بنتانول‎ Ji ¢4-methylpentan-2-ol
YY
‏فلورو-؟-‎ DEY) A ((Y) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏؛؟-(©-برومو-7؛‎ ‎4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- (¥) ‏مثيل)- ؛ -مثيل بنتانول‎ )١( ‏(11-إندوليل‎ ‎¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‎(£) ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(كينولينيل‎ يثالث-١‎ 6) ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2- (¥) J sls ‏مثي_ل)‎ ٠ ¢(quinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol ‏مثيل)-؛-(©-فلورو-7-مثوكسي‎ (Y) ليلودنإ-117-ورولف-١7(-7-ورولف‎ يثالث-١‎ 6) 1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ylmethyl)-4-(5- )١( ‏فنيل)- ؛-مثيل بنتانول‎ ¢fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl pentan-2-ol (Y) ‏فلورو-7-(111-إتندوليل‎ يثالث-١‎ ٠٠١ -))7( ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY (4 ٠١ 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol- (¥) ‏مثيل)-؛ -مثيل بنتانول‎ ¢2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol -11١-ليثم- ‏مثيل-7-(4‎ يئانث-١‎ ١ ‏فلورو -'-هيدروكسي-‎ SOE of ‏؛-فلورو-؟-[‎ ‎4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-(4- ‏إندوليل )¥( مثيل) بيوتيل] فنول‎ ¢methyl-1H-indol-2-ylmethyl)butyl]phenol Ve (2) ‏فلورو-؛ -مثيل-7-كينولينيل‎ يثالث-١‎ ١٠ A ((V) ‏4-(؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورانيل‎ 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin- (Y) ‏بنتانول‎ Jie ¢4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؛ -مثيل-"-‎ يثالث-١‎ ١٠ ‏7-ثنائي هيدروبنزوفورائيل (7))-1؛‎ Yo say m0) 4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1-trifluoro- (¥) Jilin Jie )4( ‏كينولينيل‎ | ٠ ¢4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؟-‎ DEE ٠ ‏مثيل)-؛‎ (7 ليلوزاديميإوزنب-11١-ليثم‎ يئانث-١‎ «0)=¥]-Y 2-[3-(5,7-dimethyl- 1H- ‏مثيل بيوتيل]-؛ -فلوروفخول‎ يئاتث-١‎ ؛٠-يسكورديه‎ benzoimidazol-2-ylmethyl)-4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethylbutyl]-4- ¢fluorophenol Yo (1) ‏فنيل)-؛ -مثيل-7-كينولينيل (4) مثيل بنتائول‎ gua fa) = 558 يثالث-١‎ ٠٠١١ ¢1,1,1-trifluoro-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
YYY
‏بنتانول‎ Jam ‏فلورو-"-(111-إندوليل )1( مثيل)-؟-(7-مثوكسي فنيل)-؟‎ يثالث-١‎ ١٠ 0) 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ( Y ) tol ‏فلورو-؛-(*©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ١٠ ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- )١( ‏[7؛ ؟*-جب] بيريدينيل )¥( ميل) بنتائول‎ 0٠ ¢smethoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثيل فنيل)-؛-مثيل-7-( -مثيل-131-إندوليل‎ يثالث-١‎ 6) 0) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-methyl-2-(4- )١( ‏ميل) بنتانول‎ (Y) ¢methyl-1H-indol-2-ylmethyl)pentan-2-ol (Y) ‏فلورو-؛ -(4 -فلوروفنيل)- ؛-مثيل-؟-( ؛-مثيل-111-إتدوليل‎ يثالث-١‎ ٠ ١ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-2-(4-methyl- 1H-indol- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ ¢2-ylmethyl)pentan-2-ol (Y) ‏إندوليل‎ H = fam) T= fm (th li) £5508 يثالث-١‎ 0) ١١ 1,1,1-trifluoro-4-(3-fluorophenyl)-4-methyl-2-(4-methyl-1H-indol- (¥) ‏مثيل) بنتانول‎ ¢2-ylmethyl)pentan-2-ol Ye ‏فلورو- ؛؟ -مثي_ل- ؟-كينولينيسل (؛) ميبل-؛ -(-ثلاثشي‎ BEY ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethyl-4-(3- )7( ‏بنتانول‎ (Jd ‏فلورومثيل‎ ‎¢trifluoromethylphenyl)pentan-2-ol ‏فنيل)-7-(171-إندوليل )1( مثيل)-‎ pS fm gli) == 550 يثالث-١‎ ٠٠١١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(1H-indol-2- (¥) ‏بنتائول‎ J fat Y. ¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol
DY) ‏مثيل)-؛ -مثيل-؛‎ (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-(3- (¥) Jeli ‏فلورومثيل فنيل)‎ ¢trifluoromethylphenyl)pentan-2-ol (£) ‏ا ١-ثلاثي فلورو-؟-(؛-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-كينولينيل‎ 0) vo 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4- )١( ‏مثيل بنتانول‎ ¢ylmethylpentan-2-ol
YY Y ‏ض‎
)4( ‏مثيل- ؟-كينولينيل‎ Al) ؛٠-يسكورديه-7-ورولف ‏-فلورو-7-(4؛ 4؛ 4 -ثلاثي‎ 5-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4- ‏مثيل بيوتيل) فنول‎ ¢ylmethylbutyl)phenol ‏فلورو-؛ -مثيل-7-كينولينيل‎ يثالث-١‎ ١٠ OV (J ‏؟-(©-برومو-؛-فلورو-7-مثوكسي‎ ‎4-(5-bromo-4-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4- )١( ‏مثيل بنتانول‎ )4( ٠ ¢methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏7-[؛-(©-فلورو-7-مثوكسي_فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- ‏؛-مثيل-111-إندول-7-كربونتريل‎ ‎¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl- 1H-indole-6-carbonitrile ‏-مثيل-؟-‎ ((Y) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SEY ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7؛‎ يثالث-١‎ ٠ ١ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-7- (Y) ‏كينولينيل )£( مثيل بنتانول‎ tyl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol “HY )=Y((V) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SDT ‏فلورو-؛-(5-فلورو-7؛‎ يثالث-١‎ ٠ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3- (¥) ‏إندوليل )¥( مثيسل)-؛ -مثيسل بنتائول‎ ¢tdihydrobenzofuran-7-yl)-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol yo =Y=((V) ‏هيدروبنزوفورانيل‎ SDT ‏فلورو-؛ -مثيل-4 -(*-مثيل-؛‎ يثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-(5-methyl-2,3- )١( ‏كينولينيل (4) ميل بنتائول‎ ¢tdihydrobenzofuran-7-yl)-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol
SY ؛7-ليثم-٠‎ )- ‏مثيل)- ؛-مثيل-4‎ ( Y ) ليلودنإ-111١‎ )-Y - ‏فلورو‎ يثالث-١‎ fo) 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl- (Y) ‏بنتانول‎ ((V) ‏هيدروبنزوفور انيل‎ x. ¢4-(5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)pentan-2-ol (Y) ‏مثيل)-؟-مثيل-؛ -ميتا-توليل بنتانول‎ (Y) ‏فلورو-7-(117-إندوليل‎ يثالث-١‎ 0) 0) ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-m-tolylpentan-2-ol (Y) ‏مثيل)-؛ -مثيل-؛ -أورثو-توليل بنتانول‎ (Y) ‏فلورو-7-(111-إندوليل‎ يثالث-١‎ 6) 0 ¢1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-methyl-4-o-tolylpentan-2-ol Yo
‏فلورو-؛ -مثيل-؟-‎ يثالث-١‎ ١٠ ‏هيدروبنزوفورانيل (*))-1؛‎ SEY ‏4-(72-برومو-7ء‎ ‎4-(7-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,1,1- (Y ) ‏كينولينيل ) ¢ ( مثيل بنتانول‎ ¢trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)- 4 -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يشالث-١‎ ٠ ١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- (¥) ‏ميل) بنتائول‎ )١( ‏؟-ج] بيريدينيل‎ [0٠ ¢methoxyphenyl)-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3 ,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏-مثيل--ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ Em gu 5 pun T(J (ou iam Y my lime) 1-7 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ليرتنوبرك-*-لودنإ-17١‎ ¢trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile (Y) Ji ‏فلورو-؛-مثيل-؛-فنيل-7-كينولينيل )£( مثيل‎ يشالث-١‎ ٠١١٠ ¢1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-(7-فلوروكينولينيل )£( مثيل)-‎ يثالث-١‎ 6) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-(7-fluoroquinolin- (¥) ‏بنتانول‎ Jet ¢4-ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol ‏فلورو-؛-(؛ -فلوروفنيل)-7-(*-فلوروكينولينيل )8( مثيل)-؛-مثيل‎ يثالث-١‎ ٠١٠١ ve 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorophenyl)-2-(5-fluoroquinolin-4-ylmethyl)-4- (Y ) Jel an ¢methylpentan-2-ol ‏-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 1-7" 2-[4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏؟-كربونتريل‎ -لودنإ-11١‎ ¢trifluoromethylpentyl}-1H-indole-3-carbonitrile ٠ ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ SEY (1-7 2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- ‏بنتيل] -111-إنتدول-7-كربونتريل‎ ¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile ‏"-[؛-(*©-فلورو-7-مثيل فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏مثيل-111-إندول--كربونتريل‎ Yo strifluoromethylpentyl)-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile ‏الضف‎
‎١‏ ٠؛‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؟-(7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-"-كينولينيل )£( مثيل بنتائول ‎(Y)‏ ‎¢1,1,1-trifluoro-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-quinolin-4-ylmethylpentan-2-ol‏ ‎٠٠١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(11-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؛ -(7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل بنتانول ‎1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2- ( Y )‏ ‎¢ol °‏ 7-[؛-(*-فلورو-7؛ 7-ثنائي هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي- ؛ ‎SOY =a‏ فلورومثيل بنتيل]- ١11-إندول-‏ ؟-كربونتريل ‎2-[4-(5-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-‏ ‎¢2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile‏ ‎١٠ V(r T = 30550)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-مثيل- ‎Jil SY‏ )£( ‎٠١‏ مثيل بنتانول ) ‎4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-quinolin-4- (Y‏ ‎¢ylmethylpentan-2-ol‏ ‏؟-(5-برومو-7-مثوكسي فنيل)-٠؛‏ )0 ١-ثلاثي‏ فلورو-7-(177-إندوليل ‎(Y)‏ مثيل)-؛- ميل بنتسائول )¥( ‎4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-‏ ‎¢ylmethyl)-4-methylpentan-2-ol‏ ‎cE) ve‏ ؛-ثلاثي 53 ‎Vm un‏ ١-ثنائي‏ مثيل -7-كينولينيل )£( مثيل بيوتيل) فنول ‎A-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4-ylmethylbutyl)phenol‏ 4,4(-¢2 ‎٠١‏ ١-ثلاشي‏ فلورو-؛ -مثيل-؛ -فنيل-7-(111-بيرولو [؛ *-جب] بيريدينيل ‎(Y)‏ ‏مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-‏ ‎¢ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏© 0 7-[؛-(*-برومو-”ء ‎(SEY‏ هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي- 4 -مثيل -7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-١11-إندول‏ - ؟"-كربونتريل ‎2-[4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-‏ ‎¢2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]- 1H-indole-3-carbonitrile‏ ؛؟-برومو-7-(4؛ ‎of‏ ؛-ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-٠؛‏ ١-ثنائي‏ مثيل-7-كينولينيل )8( مثيل بيوتيل) فخنول ‎4-bromo-2-(4,4 4-trifluoro-3-hydroxy-1,1-dimethyl-3-quinolin-4-‏ ‎¢tylmethylbutyl)phenol Yo‏
؛؟-(؟ ‎SUT‏ هيدروبنزوفورانيل (7))-1؛ ‎DEY ١٠‏ فلورو-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو ‎oY]‏ 7[ بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)-1,1,1- )١(‏ ‎strifluoro-4-methyl-2-(1H-pyrrolo{2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏"-[؛-(؟ -فلورو-7-مثوكسي_ فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل-بنتيل]- ‎11١‏ -إنخدول - -كربونتريل ‎4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ‎¢trifluoromethyl-pentyl]- 1H-indole-3-carbonitrile‏ "-("-هيدروكسي-؛ -مثيل-؛-فنيل -7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل)-؟-مثيل-111-إندول- ١7-كربونتريل ‎2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)-4-methyl-1H-‏ ‎¢indole-6-carbonitrile‏ ‎٠‏ 41-7 -(7-فلوروفنيل)-7-هيدروكسي- ؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛ -مثيل-١11-‏ ‎١ Jeo‏ كربونتر ربل ‎2-[4-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-‏ ‎¢trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile‏ ‏41-7 -(؛ -فلوروفنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-؟-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛ -مثيل-111- ‎2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- Je ie SJ‏ ‎¢trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile Ve‏ 7-[4-(؛ ‎JST‏ هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]- 4 -مثيل-١11-إندول->-كربوتتريل ‎2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-y1)-2-‏ ‎thydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile‏ ‎١٠٠١١‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛-(؟-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو ‎1X]‏ ‎rv.‏ ج] بيريدينيل ‎(Y)‏ مثيل) بنتانول )¥( ‎1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-‏ ‎¢methyl-2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‏)0 )6 ١-ثلاثي‏ فلورو-؟-مثيل-؛ -فنيل-7-(111-بيرولو ‎[am YF]‏ بيريدينيل )1( مثيل) بنتانول (7) ‎1,1,1-trifluoro-4-methyl-4-phenyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-clpyridin-2-‏ ‎¢ylmethyl)pentan-2-ol‏ ‎SUEY CY) ve‏ هيدروبنزوفورانيل ‎A =((V)‏ ١-ثلاثي‏ فلورو-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو ]¥« 7١-ج]‏ بيريدينيل )¥( مثيل) بنتانول ‎4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-1,1,1- (Y)‏ ‎strifluoro-4-methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol‏
YYV
Ji gig So Js H = (Jy ‏7-(7-هيدروكسي-؛ -مثيل-؛ -فنيل- 7-ثلاثي فلورومثيل‎ ¢2-(2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-trifluoromethylpentyl)- 1H-indole-5 -carbonitrile ‏4-رباعي‎ VO) Y= Jha ‏فلورو-؛-(؛-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛‎ يثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (¥) ‏هيدروكينولينيل )£( مثيل) بنتانول‎ ¢methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-4-ylmethyl)pentan-2-ol ° —Y ‏فلورو-؛-(4 -فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو [؛‎ يثالث-١‎ Yo) 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-4- (¥) ‏مثيل) بنتانول‎ )١( ‏ج] بيريدينيل‎ ¢methyl-2-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏؛ -ثلاثي فلورو-7-هيدروكسي-٠؛ ١-ثنائي مثيل-7؟-(111-بيرولو‎ of ‏5-فلورو-7-[4؛‎ ‎5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏مثيل) بيوتيل] فنول‎ )١( ‏بيريدينيل‎ [a= oY] ٠١ ¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butylJphenol ‏7-[؛-(؛-فلورو-"-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل- 7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ 2-[4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ليرتنوبرك-*-لودنإ-11١‎ strifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile ‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-؟-ثلاثي فلورومثيل‎ SUT ‏1-7؛-(؟؛‎ ١٠ 2-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- ليرتنوبرك-*-لودنإ-11٠- ‏بنتيل]‎ ‎¢methyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-5-carbonitrile ‏-(؛ -فلوروفنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاقي فلورومثيل بنتيسل]-111-‎ £] 2-[4-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏إن دول -*-كربونتريسسل‎ strifluoromethylpentyl}-1H-indole-5-carbonitrile Y. ‏"-[؛ -(*©-فلورو-7-مثيل فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-111-‎ 2-[4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- ‏-كربونتريل‎ ٠- ‏إنضدول‎ ‎¢trifluoromethylpentyl}- 1H-indole-5-carbonitrile ‏مثيل-؟-(111-بيرولو‎ يئانث-١‎ Vm Saat gle ‏؛-فلورو-7-[4؛ 4؛ ؛-ثلاثي‎ 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏[؛ 7-جآ بيريدينيل (7) مثيل) بيوتيل] فنول‎ vo ¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl phenol
YYA
‏هيدروبنزوفورانيل (7))-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل‎ JSUT (7-4-١ 1-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- ‏؟-كربونتريل‎ -لودنإ-11١-]ليتنب‎ ¢smethyl-2-trifluoromethylpentyl]-1H-indole-3-carbonitrile ‏؟-فلورو-1-7[؛ 4 ؛-ثلاثي فلورو-"-هيدروكسي-٠؛ ١-ثنائي مثيل-"-(111-بيرولو‎ 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hydroxy-1,1- ‏مثيل) بيوتيل] فنول‎ (Y) ‏بيريدينيل‎ [YY] ° ¢dimethyl-3-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)butyl]phenol [2% oY] ‏فلورو-؛ -(*-فلورو-7-مثيل فنيل)-؛ -مثيل-7-(111-بيرولو‎ يثالث-١‎ ٠١ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-methylphenyl)-4-methyl- )١( ‏مثيل) بنتانول‎ (Y) ‏بيريدينيل‎ ‎¢2-(1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol ‏فلورو-؛-(*-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛-مثيل-7-(7-مثيل-111-بيرولو ض‎ يثالث-١‎ ٠١١٠ 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2- (Y ) ‏مثيسل) بنتانول‎ (Y ) Seay [a (Y] methoxyphenyl)-4-methyl-2-(3-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan- ‏2-01؛‎ ‏فلورومثيل‎ DO Y= fem ‏7-[؛-(*-فلورو-7-هيدروكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛‎ 2-[4-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy- ‏بنتيل]-؛ -مثيل-١11-إندول -7-كربونتريل‎ yo ¢4-methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl- 1H-indole-6-carbonitrile ‏7-[7-هيدروكسي-؛-(3-مثوكسي فنيل)-؟-مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-؛ -مثيل-‎ 2-[2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2- J— ‏إن دول << -كربونتر‎ -11١ ¢trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile ‏7-[؛-(*©-برومو-7-مثوكسي فنيل)-7-هيدروكسي-؛ -مثيل-7-ثلاثي فلورومثيل بنتيل]-‎ >» 2-[4-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- ‏؛ -مثيل-١11-إتدول -7-كربونتريل‎ .methyl-2-trifluoromethylpentyl]-4-methyl-1H-indole-6-carbonitrile ‏وأظهرا فعالية كمواد شادة‎ (IB) ‏ولقد اختبر المركبان التاليان وفقاً للاختراع بالصيغة‎ ‏في معايرة واحدة أو أككر من‎ glucocorticoid ‏لوظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد‎ ‏المعايرات الموصوفة أعلاه:‎ +»
"-بروبيل ‎gpl) Ela‏ -7-مثوكسي فنيل)-1-(131-إتدوليل (١))-؛-‏ مثيل بنتانول ) ( ‎2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1-(1H-indol-2-yl)-‏ ‎*4-methylpentan-2-ol‏ و "-بروبيل حلقي-؛ -(5©-فلورو-7-مثوكسي فنيل)-؛ -مثيل-١-(111-بيرولو ‎[a ¥ oY]‏ بيريدينيل ‎))١(‏ بنتانول ‎2-cyclopropyl-4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-1- )١(‏ ‎.(1H-pyrrolo [2,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-ol‏ كما يزود الاختراع طرق لتعديل وظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ ‏في مريض تتضمن إعطاء مركب وققاً للاختراع للمريض. وإذا كان الهدف من تعديل وظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ في مريض هو معالجة ‎din ye Alla‏ يفضل ‎٠‏ أن يشتمل الإعطاء على مقدار فال علاجياً أو صيدلياً من مركب ‎ly‏ للاختراع مقبول صيدلياً. وإذا كان الهدف من تعديل وظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ في مريض هو هدف تشخيصي أو أي هدف آخر ‎Sie)‏ تحديد ملائمة المريض للعلاج أو تأئثره بجرعات متنوعة شبه علاجية من المركبات وفقاً للاختراع)؛ ويفضل أن يشتمل الإعطاء على مقدار فغال من مركب وفقاً للاختراع؛ أي؛ المقدار اللازم للحصول على التأثير المرغوب أو الدرجة المرغوبة من التعديل. طرق الاستخدام العلاجى تكون المركبات وفقاً للاختراع كما هو مبين أعلاه؛ مفيدة في تعديل وظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد 480 . ولتحقيق هذه الفائدة؛ تستخدم هذه المركبات علاجياً لمعالجة حالات مرضية تتوسطها وظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ أو تلك ‎Y.‏ الحالات التي قد تستفيد من تعديل وظيفة مستقبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎.glucocorticoid‏ ‏ونظراً لأن المركبات وفقاً للاختراع تعمل على تعديل وظيفة مستبلة الجلوكوكورتيكوئيد ‎glucocorticoid‏ فإنه يكون لها فعالية مفيدة ‎Jaa‏ مضادة للالتهاب؛ مضادة للتحساسية؛ كابتة للمناعة ومضادة للتشعب ويمكن أن يستفيد منها المرضى بإعطائها كعقاقير؛ وبصفة خاصة على شكل تراكيب صيدلية كما سيُذكر أدناه؛ ‎dalled‏ حالات ‎Yo‏ مرضية.
ف ويمكن أن يستفيد المرضى من استخدام المركبات الشادة وفقاً للاختراع بإعطائها على شكل عقاقير لمعالجة الحالات المرضية أو الأعراض التالية التي يرافقها عمليات التهابية؛ تحساسية و/أو متشعبة: ‎(i)‏ الأمراض الرئوية ‎diseases‏ ع«ددآ: الأمراض الرئوية الانسدادية المزمنة ‎chronic, obstructive lung diseases °‏ الناتجة من أي ‎ag‏ وبصفة خاصة الربو القصبي ‎bronchial asthma‏ ومرض الرثة الانسدادي المزمن ‎¢chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ متلازمة ضيق التنفس عند البالغين ‎tadult respiratory distress syndrome (ARDS)‏ توسم القصبات ‎¢bronchiectasis‏ ‏التهاب القصبات ‎bronchitis‏ من تولدات متنوعة؛ كل أشكال الأمراض الرئوية الحصرية ‎restrictive lung diseases ١‏ وبصفة خاصسة التهاب الحويصسلات التحساسي ‎alveolitis‏ عنع»1اله؛ كل أشكال الأوديما الرئتوية ‎i adi ay, dung edema‏ ‎Lan‏ الرئة السمية ‎stoxic lung edema‏ كل أشكال أمراض الرئة الخاالية ‎interstitial lung diseases‏ من أي ‎Ste ٠» NER‏ التهاب الرئة الإشعاعي ‎¢radiation pneumnonitis‏ واللحمانية ‎sarcoidosis‏ والأورام الحبيبية ‎Vo‏ 5 وبصفة خاصة مرض بووك ‎.Boeck disease‏
0 الأمراض الروماتزمية ‎rheumatic diseases‏ أو الأمراض ذاتية المناعة ‎autoimmune diseases‏ أو أمراض المفاصل ‎joint diseases‏ كل أشسكال الأمراض الروماتزمية؛ وبصفة خاصة التهاب المفصل شبه الروماتزمي ‎ctheumatoid arthritis‏ الحمى الروماتزمية ‎cacute rheumatic fever salad)‏ وتعدد الآلام العضلية الروماتزمية
‎¢polymyalgia rheumatica Ye‏ التهاب ‎J aid‏ التفاعلي ‎treactive arthritis‏ أمراض الأنسجة اللينة الروماتزمية ‎trheumatic soft tissue diseases‏ أمراض الأنسجة اللينة الالتهابية ‎inflammatory soft tissue diseases‏ من ‎cag‏ أخرى؛ أعراض التهاب المفاصل ‎arthritic symptoms‏ في أمراض مفصلية تنكسية ‎degenerative joint diseases‏ ‎Joa al)‏ 5 ))التهاب المفصل الرضحي ‎arthritis‏ عتاقص0ة؛ الأمراض ‎Yo‏ الكو لاجينية ‎collagenoses‏ من أي ‎dag‏ مكلا الذثئبة الاحمراريسة الجهازية ‎¢systemic lupus erythematosus‏ تصلب الجلد ‎scleroderma‏ الالتهاب العضلي المتعدد ‎polymyositis‏ الالتهاب الجلدي ‎«dermatomyositis ——Lzasd‏
YY
‏ومتلازمة‎ Still disease ‏مرض ستل‎ «Sjogren syndrome ‏متلازرمة سيوجرن‎ ¢Felty syndrome ‏فلتي‎ ‎Nae ‏كل أشكال التفاعلات التحساسية‎ allergic diseases ‏الأمراض التحساسية‎ (iii) ‏حمى الخريف‎ cangioneurotic edema ‏الأوديما المتعلقة بالاضطراب الوعائي العصبي‎ ‏مشتقات‎ «drugs ‏التفاعلات التحساسية للأدوية‎ cinsect bites ‏لدغ الحشرات‎ chay fever ° ‏إلخ.؛ الصدمة الاستهدافية‎ ...contrast agents ‏عوامل التضاد‎ blood derivatives ‏الدم‎ ‏الأوديما المتعلقة‎ curticaria ‏الشرى‎ «(anaphylaxis ‏(التحساس‎ anaphylactic shock .contact dermatitis ‏بالاضطراب الوعائي العصبي؛ والتهاب الجلد التماسي‎ ‏الالتهاب الشرياني الشامل العجري‎ vasculitis diseases ‏الأمراض الالتهابية الوعائية‎ (iv) «lll cpolyarteritis nodosa ‏التهاب الشرايين المتعدد العجري‎ cpanarteritis nodosa ٠١ «Wegner granulomatosis ‏ورم وجنر الحبيبي‎ carteritis temporalis ‏الشريان الصدغي‎ ‏والحمامى العجرية‎ cgiant cell arthritis 3 ‏التهاب المفصل ذو الخلايا العملاق‎ ¢terythema nodosum atopic ‏التهاب الجلد الاستشرائي‎ dermatological diseases ‏الأمراض الجلدية‎ (v) ‏التخالية الحمراء‎ ¢psoriasis ‏خاصة عند الأطفال ؛ الصدفية‎ dermatitis ‏التي‎ erythematous diseases ‏الأمراض الحمامية‎ ¢pityriasis rubra pilaris ‏الشعرية‎ ‎«chemicals ‏الأشعة 5؛ المواد الكيماوية‎ Se ‏تسببها عوامل ممرضة مختلفة؛‎ ‏الألمراض‎ ¢bullous dermatoses ‏الحروق... إلخ.؛ الداء الجلدي الفقاعي‎
Sa) pruritus ‏الحكة‎ ¢diseases of lichenoid complex ‏الشبيهة بالحزاز المعقد‎ ‏الوردية‎ ¢seborrheic dermatitis ‏تحساسية) ؛ الالتهاب الجلدي الدهني‎ cag ‏من‎ Y.
Amd ‏الحمامى النضحية‎ tpemphigus vulgaris ‏؛ الفقاعي الشائع‎ 8 ¢vulvitis z Al ‏التهاب‎ ¢balanitis ‏التهاب الحشفة‎ cerythema multiforme exudativum ‏وأورام‎ talopecia areata ‏مثل الذي يحدث في الحاصة البقعية‎ chair loss ‏سقوط الشعر‎ scutaneous 1 cell lymphomas ‏الليمفية الجلدية‎ 1 LA nephritic ‏المتلازمة المتعلقة بأمراض الكلى‎ trenal diseases ‏الأمراض الكلوية‎ (vi) ‏التهاب كبيبات الكلى‎ Sia nephritis ‏وجميع أنواع التهابات الكلى‎ tsyndrome ¢tglomerulonephritis
YY Y
‎(vii)‏ الأمراض الكبدية ‎thepatic diseases‏ تفقت خلايا ‎Sala SW‏ ‎¢acute liver cell disintegration‏ التهاب الكبد الحاد ‎acute hepatitis‏ من ولد ات مختلفة؛ ‎Mie‏ الفيروسي؛ السميء المستحث بالعقاقير؛ والتهاب الكبد العدواني المزمن ‎chronically aggressive hepatitis‏ و/أو التهاب الكبد المتقطع ‎a all‏ ‎¢chronically intermittent hepatitis °‏ ‎(viii)‏ الأمراض المعدية المعوية ‎sgastrointestinal diseases‏ الأمراض المعوية الالتهابية ‎Sie «inflammatory bowel diseases‏ التهاب الأمعاء الناحي ‎regional enteritis‏ (مرض كرون ‎(crohn disease‏ » التهاب القولون التقرحي ‎«colitis ulcerosa‏ التهاب المعدة ‎¢gastritis‏ التهاب المريء الببسيني ‎peptic esophagitis‏ (التهاب المريء ‎Ve‏ الانعكاسي ‎¢(refluxoesophagitis‏ والتهاب معدي معوي ‎gastroenteritis‏ من تولدات أخرى؛ ‎ie‏ الإسهال غير الاستوائي ‎¢nontropical sprue‏ ‎(ix)‏ الأمراض المتعلقة بالمستقيم ‎:proctological diseases‏ الأكزيما الشرجية ‎anal‏ ‎teczema‏ الشروخ ‎(fissures‏ البواسير 5 والتهاب المستقيسم التلقائي ‎¢idiopathic proctitis‏ ‎(x) Vo‏ أمراض العيون ‎eye diseases‏ التهاب القرنية التحساسي ‎callergic keratitis‏ التهاب العنبية ‎uveitis‏ أو التهاب القزحية ‎¢iritis‏ التهاب الملتحمة ‎¢conjunctivitis‏ التهاب الجفن ‎tblepharitis‏ التهاب العصب البصري ‎nervi optici‏ 71058ن©0؛ التهاب المشيمية ‎schoroiditis‏ والتهاب العين ‎¢sympathetic ophthalmia Seal‏ ‎(xi)‏ أمراض منطقة الأذن؛ الأنف والحنجرة ‎(ENT)‏ التهاب الأنف التحساسي ‎allergic rhinitis Ye‏ أو حمى الخريف؛ التهاب الأذن الظاهرة ‎Sie cotitis externa‏ الذي تسببه الأكزيما التماسية ‎contact eczema‏ أو نتيجة للعدوى...إلخ.؛ والتهاب الأذن الوسطى ‎¢otitis media‏ ‎(xii)‏ أمراض الجهاز العصبي ‎neurological diseases‏ الأوديما الدماغية ‎«brain edema‏ وبصفة خاصة الأوديما الدماغية المتعلقة بالورم ‎¢tumor-related brain edema‏ التصلب ‎Yo‏ المتعدد ‎¢multiple sclerosis‏ التهاب الدماغ ‎play‏ الشوكي الحاد ‎acute‏ ‎¢encephalomyelitis‏ التهاب السحايا ‎¢meningitis‏ الإصابة الحادة للحبل الشوكي ‎acute‏
للف ‎espinal cord injury‏ السكتة الدماغية ع50016؛ وأشكال متنوعة من النوبات ‎cseizures‏ ‏مثلاً تشنجات عقدية ‎spasms‏ ع01000102؛ ‎(xiii)‏ أمراض ‎diseases pal‏ 01000: فقر الدم الانحلاني المكتسب ‎acquired hemolytic‏ ‎¢anemia‏ وقلة الصفيحات الدموية التلقائي ‎¢idiopathic thrombocytopenia‏ ‎(xiv) °‏ الأمراض الورمية ‎:Tumor diseases‏ اللوكيميا اللمفاوية الحادة ‎acute lymphatic‏ ‎leukemia‏ الورم اللمفاوي الخبيث ‎emalignant lymphoma‏ داء التورم اللمفاوي الحبيبي ‎¢lymphogranulomatoses‏ سركومة لمفاوية ‎(lymphosarcoma‏ نقاقل توسعية ‎extensive metastases‏ وبصفة خاصة الأورام السرطائية؛ القصبية أو البروستاتية في الثدييات؛ ‎(xv) | ٠‏ أمراض الغدد الصماء ‎tendocrine diseases‏ اعتلال العين الصماوي ‎ophthalmopathy‏ ع60000:10؛ مرض الغدد الصماء الحجاجي ‎endocrine‏ ‎¢orbitopathia‏ النوبة السمية الدرقية ‎crisis‏ 077010«*16؛ التهاب ‎idl sa al‏ لكيرفين ‎«Thyroiditis de Quervain‏ التهاب الغدة الدرقية لهاشيموتىي ‎Hashimoto‏ ‎thyroiditis‏ مرض باسدو ‎eMorbus Basedow‏ التهاب الغدة الدرقية الورمي الحبيبي ‎¢granulomatous thyroiditis Vo‏ الورم الدرقي اللمفاوي ‎¢struma lymphomatosa‏ ومرض جريف ‎¢tGrave disease‏ ‎al (xvi)‏ زراعة الأعضاء والأنسجة ورد فعل ‎J all‏ للطعم ‎torgan and tissue transplantations and graft-versus-host diseases‏ ‎(xvii)‏ حالات الصدمة الشديدة ‎Mi 616:6 states of shock‏ الصدمة الإنتانية ‎septic‏ ‎cshock 7‏ الصدمة الاستهدافية ‎anaphylactic shock‏ متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية ‎tsystemic inflammatory response syndrome (SIRS)‏ ‎(xviii)‏ المعالجة الإبدالية ‎substitution therapy‏ في: القصور الكظري الخلقسي الأولي ‎Sie «congenital primary adrenal insufficiency‏ المتلازمة الكظريسة التتاسلية ‎¢adrenogenital syndrome‏ القصور الكظري الأو لي المكتسب ‎Sia cacquired primary adrenal insufficiency Yo‏ مرض أديسون ‎«Addison disease‏ التهاب الكظر ذاتي المناعة ‎autoimmune adrenalitis‏ الإصابات ما بعد العدوى ‎post-‏ ‎«infection‏ الأورام ‎tumors‏ النقائل ... ‎metastases‏ إلخ؛ القصور الكظري الخلقي
الثانوي ‎Sle «congenital secondary adrenal insufficiency‏ خمول ‎Adal‏ ‏الخلقي ‎tcongenital hypopituitarism‏ وقصسور الكظطري الثانتوي المكتسب ‎Sia «acquired secondary adrenal insufficiency‏ الإصابات ما بعد العدوى؛ الأورام؛ النقائل... إلخ.؛ ‎٠‏ (عنه)الألم الناتج عن تولد الالتهاب. ‎Se‏ اللمباجو 100880 (ألم ‎{tad‏ و type 1 diabetes 1 ‏حالات مرضية أخرى متنوعة تشمل مرض الديابيط من النوع‎ (xx) ‏الالتهاب العظمي‎ ¢(insulin-dependent diabetes ‏(الديابيط المعتمد على الأنسولين‎ ‏معاودة‎ «Guillain-Barre syndrome ‏متلازمة جيلان-بارية‎ osteoarthritis ‏المفصلي‎ ‏الذي يتبع التقويم الوعائي التاجي عبر تجويف عن طريق الجلد‎ restenosis ‏التضيق‎
Alzheimer ‏مرض الزهايمرن‎ percutaneous transluminal coronary angioplasty ٠١ ‎«disease‏ الألسم الحاد والمزمن ‎cacute and chronic pain‏ التصلب العصيدي ‎catherosclerosis‏ الإصابة الناجمة عن ‎sale)‏ التروية ‎«reperfusion injury‏ أمراض ‎congestive heart ‏قصور القلب الاحتقاني‎ cbone resorption diseases ‏ارتشاف العظام‎ ‎failure‏ الاحتشاء العضلي القلبي ‎cmyocardial infarction‏ الإصابة الناجمة عن السخونة ‎cthermal injury \o‏ الإصابة المتعددة للعضو ‎multiple organ injury‏ بعد الجرح مستتقتاء ‏التهاب السحايا القيحي الحاد ‎cacute purulent meningitis‏ الالتهاب المعوي القولوني ‎necrotizing enterocolitis) y—Sial‏ والأعراض المقترنة مع ديلزة الدم ‎Jas chemodialysis‏ كريات ‎all‏ البيضاء ‎leukopheresis‏ ونقل كريات الدم المحببة ‎.granulocyte transfusion‏ ‎v.‏ وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام المركبات وفقآً للاختراع لمعالجة أية حالات ‏مرضية أخرى لم نكر أعلاه عولجت؛ أو تعلج أو ستعالج باستخدام ‏الجلوكوكورتيكوئيدات التخليقية ‎synthetic glucocorticoids‏ (انظر ‎Sa ٠‏ ماجاءفي ‎H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und ‏المرجع‎ ‎Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, ‎cand Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998 ve‏ المذكور بشكل ‏كامل في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع). وتوصف معظم أو جميع الاستطبابات المذكورة ‎H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische aa yall ‏بالتفصيل في‎ (xx) ‏إلى‎ (i) ‏أعلاه من‎ vo ‏وعلاوة على ذلك؛ يمكن استخدام‎ Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien ‏المركبات وفقاً للاختراع لمعالجة اضطرابات أخرى غير تلك المذكورة أعلاه أو الموصوفة‎ ‏في هذا البيان؛ بما في ذلك تلك الموصوفة في خلفية الاختراع.‎ ‏ويمكن استخدام المركبات المضادة وفقاً للاختراع؛ سواء كانت مواد مضادة بالكامل أو‎ ‏مواد مضادة جزئية عن طريق إعطائها للمرضى على شكل عقاقير لمعالجبة الحالات‎ ٠ 1 ‏المرضية أو الأعر اض التالية على سبيل المثال لا الحصر: الديابيط من النوع‎ ¢(non-insulin-dependent diabetes ‏(الديابيط غير المعتمد على الأنسولين‎ type II diabetes ‏فرط ضغط الدم‎ ¢cardiovascular diseases ‏الأمراض القلبية الوعائية‎ ¢obesity ‏البدانة‎ ‎neurological ‏أمراض الجهاز العصبي‎ sarteriosclerosis ‏تصلب الشرايين‎ ¢hypertension adrenal ‏الأورام الكظرية والنخامية‎ ¢depression ‏والاكتئاب‎ psychosis ‏مثل الذهان‎ «diseases ye
Cushing syndrome ‏ومتلازمة كوش_نج‎ tglaucoma ‏الجلوكوما‎ ¢and pituitary tumors ‏(الهرمون المنبّه لقشر الكظر) مثل ورم الغدة‎ ACTH ‏المعتمدة على الورم الذي يفرز‎ ‏1)87:عج. وبصفة خاصة؛ تكون المركبات وفقاً للاختراع مفيدة لمعالجة‎ adenoma ‏النخامية‎ ‏البدانة وكل الحالات المرضية والأعراض المتعلقة بالأيض غير المنظم للأأحماض الدهنية‎ ‏فرط ضغط الدم؛ التصلب العصيدي وأمراض قلبية وعائية أخرى. وباستخدام‎ Jue fatty acids ve ‏المركبات وفقاً للاختراع التي تكون مواد مضادة ل 08؛ يكون بالإمكان مقاومة كل من أيض‎ ‏وأيض الأحماض الدهنية. وهكذا؛ تكون المركبات المضادة وفقاً‎ carbohydrate ‏الكربوهيدرات‎ ‏للاختراع مفيدة في معالجة كل الحالات المرضية التي تشمل زيادة أيض الكربوهيدرات‎ ‏وتشمل الحالات المرضية التي تؤدي إلى‎ lipids ‏والدهون‎ proteins ‏البروتينات‎ «carbohydrate ‏(كمثال على أيض البروتينات).‎ muscle frailty ‏ضعف العضلات‎ Jia ‏الأيض الهدمي‎ © ‏طرق الاستخدام التشخيصي‎ ‏استخدام المركبات وفقاً للاختراع أيضاً في التطبيقات التشخيصية‎ (Say ‏ولأغراض تجارية أو أغراض أخرى كمركبات قياسية في معايرات‎ diagnostic applications ‏يمكن استخدام المركبات وفقاً للاختراع‎ Jul ‏الارتباط التنافسي. وفي استخدامات من هذا‎ ‏متألق؛ فلوري‎ radioisotope pia ‏على شكل المركبات ذاتها أو يمكن تعديلها بوسم نظير‎ ve ‏أو ما أشبه للحصول على مسبار نظير مشع؛ متألق أو فلوري كما هو معروف لأحد‎
Handbook of Fluorescent aa yall ‏المتمرسين في التقنية وكما هو مذكور بصورة مجملة في‎
‎Probes and Research Chemicals, 6th Edition, R.P.
Haugland (ed.), Eugene: Molecular‏ ‎(Probes, 1996‏ في المرجع ‎Fluorescence and Luminescence Probes for Biological‏ ‎‘Activity, W.T.
Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993‏ وفي المرجع ‎Receptor-‏ ‎«Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C.
Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992‏ ° ولقد ذكر كل منها بشكل كامل في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. الإعطاء العام والتراكيب الصيدلية العامة عند استخدام المركبات وفقاً للاختراع كعقاقير صيدلية ‎pharmaceuticals‏ فإنها تُعطى عادة على شكل تركيب صيدلي ‎.pharmaceutical composition‏ ويمكن إعداد تراكيب من هذا القبيل باستخدام إجراءات معروفة جيداً في التقنية الصيدلية وتشتمل على ‎٠‏ مركب واحد على الأقل وفقاً للاختراع. كما يمكن إعطاء المركبات وفقاً للاختراع منفردة أو في توليفة مع مواد مساعدة ‎adjuvants‏ تعمل على تعزيز ثبات المركبات وفقاً للاختراع تيسير إعطاء التراكيب الصيدلية التي تشتمل عليها في تجسيدات معينة؛ زيادة الانحلال ‎dissolution‏ ‏أو التشتت ‎«dispersion‏ زيادة الفعالية المثبطة ‎inhibitory activity‏ تزويد العلاج المساعد؛ وما أشبه. ويمكن استخدام المركبات وفقاً للاختراع منفردة أو مقترنة مع مواد ‎AT ah‏ أخرى ‎١‏ وققاً للاختراع؛ ومقترنة بشكل اختياري أيضاً مع مواد فعالة عقاقيرياً. وبشكل ‎cole‏ تعطى المركبات وفقاً لهذا الاختراع بمقدار فعال علاجياً أو صيدلياً؛ مع أنه يمكن إعطاؤها بمقادير أقل لأغراض تشخيصية أو لأغراض أخرى. وبصفة خاصة؛ تكون المركبات وفقاً للاختراع مفيدة عند توليفها مع جلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ أو كورتيكوستيرويدات ‎corticosteroids‏ وكما هو مبين © أعلاه؛ يشمل العلاج القياسي لاضطرابات مناعية والتهابية متتوعة إعطاء الكورتيكوستيرويدات ‎«corticosteroids‏ القادرة على كبت الاستجابات المناعية والالتهابية (انظر ما جاء في المرجع -375 ‎Truhan et al., Annals of Allergy, 1989, 62, pp.‏ .طم 1 ؛ المرجع 111-134 ‎¢J.D.
Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp.‏ المرجع ‎RP.‏ ‎¢Kimberly, Curr.
Opin.
Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331‏ المرجبع ‎M.H.
Weisman,‏ ‎¢Curr.
Opin.
Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190 Yo‏ والمرجع ‎W.
Steffy, Arch.
Dermatol.‏ ‎+(Res., 1992, 284 (Suppl), pp.
S27-529‏ ومع كونها مفيدة علاجياً؛ فإن استخدام الكورتيكوستيرويدات ‎corticosteroids‏ يكون مرافقاً لعدد من التأثيرات الجانبية التي تتفاوت في
ٍ بحل
شدتها من المتوسطة إلى تلك التي تهدد ‎ala‏ وخاصة باستخدام جرعات طويلة الأمد و/أو جرعات عالية من الستيرويدات ‎steroids‏ وعليه؛ تكون الطرق والتراكيب التي تمكن من استخدام جرعات ‎Aw‏ بمقادير أقل من الكورتيكوستيرويدات ‎corticosteroids‏ (يشار إليها ب "التأثير الضئيل للستيرويدات ‎(steroids‏ لتجنب التأثيرات الجانبية غير المنتشودة طرقاً ‎٠‏ وتراكيباً مرغوبة بشكل كبير. وتحيث المركبات وفقاً للاختراع ‎Jie‏ هذا التأثير الضئيل للستيرويدات ‎steroids‏ عن طريق تحقيق التأثير العلاجي المرغوب مع السماح باستخدام جرعات أقل وإعطاء الجلوكوكورتيكوئيدات ‎glucocorticoids‏ أوالكورتيكوستيرويدات
05 بعدد قليل من المرات. ويمكن أن تعطى المركبات وفقاً للاختراع في صورة نقية أو في صورة تركيب ‎٠‏ صيدلي مناسب؛ باستخدام أي من الطرق المقبولة من طرق إعطاء التراكيب الصيدلية. وهكذاء يمكن أن يكون الإعطاء؛ء على سبيل ‎Jal‏ فموياً ‎corally‏ عن طريق الخد ‎Sta) buccally‏ تحت اللسان ‎«(sublingually‏ عن طريق الأنف ‎cnasally‏ بطريقة غير معوية ‎«parenterally‏ ‏موضعياً ‎topically‏ عبر الأدمة ‎ctransdermally‏ عن طريق المهبل ‎«vaginally‏ في المستقيم ‎rectally‏ على شكل مسحوق ‎«la lyophilized powder NO‏ شبه صلب؛ أو ‎١‏ أشكال جرعات سائلة ‎Mia liquid dosage forms‏ الأقراص ‎ctablets‏ التحاميل ‎«suppositories‏ ‏الحبوب 1118» الكبسولات الجيلاتينية اللينة المرنة والصلبة ‎soft elastic and hard gelatin‏ ‎capsules‏ المساحيق ‎cpowders‏ المحاليل ‎solutions‏ المعلقات ‎suspensions‏ أو الحلالات الهوائية ‎aerosols‏ أو ما أشبه ويفضل في صورة أشكال وحدة جرعة ‎unit dosage forms‏ ‎ADL‏ لإعطاء جرعات دقيقة بشكل بسيط. وتشمل التراكيب الصيدلية عادة مادة حاملة ‎carrier 7‏ صيدلية مألوفة أو سواغ ‎excipient‏ صيدلي مألوف ومركب ‎aa‏ للاختراع بصفته العامل الفال ‎active agent‏ أو أحد العوامل الفعّالة؛ وقد تشمل؛ بالإضافة إلى ذلك؛ عوامل دوائية ‎«medicinal agents‏ عوامل صيدلية ‎«pharmaceutical agents‏ مواد حاملة؛ مواد مساعدة؛ مواد مخففة ‎diluents‏ سواغات ‎vehicles‏ أخرى أو توليفات ‎Lee‏ وتعرف سواغات. مواد حاملة أو مواد مضافة مقبولة صيدلياً من هذا القبيل بالإضافة إلى طرق لإعداد ‎ve‏ التراكيب الصيدلية بالنسبة لطرق إعطاء متنوعة جيداً لأولئك المتمرسين في ‎Ail‏ ‎Gi) on gis‏ الحالية» على سبيل المثال. بالنظر إلى المرجع ‎Remington: The Science‏ ‎and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A.
Gennaro (ed.), Lippincott Williams &‏
YYA
Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash ‏المرجع‎ «Wilkins, 2000
Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe ‏المرجع‎ «(eds.), Gower, 1995
H.C. Ansel and N.G. ‏وبالنظر إلى المرجع‎ ¢(ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000
Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed.,Lea and ‏ولقد نكر كل منها في هذا البيان بشكل كامل للإحالة إليها كمرجع‎ ¢Febiger, 1990 | ‏م‎ ‏لوصف التقنية الحالية بشكل أفضل.‎ ‏سيتم اختيار أشكال المركبات وفقاً للاختراع‎ A ‏وكما يتوقع أحد المتمرسين في‎ ‏المستخدمة في تركيبة صيدلية خاصة (مثلاً الأملاح) بحيث تمتلك مميزات فيزيائية ملائمة‎
A xd ‏المطلوبة من أجل جعل التركيبة‎ (water solubility ‏(مثلاء الذائبية في الماء‎ 8 وتشمل التراكيب الصيدلية ‎ADL)‏ للإعطاء عن طريق الخد (تحت اللسان) أقراص دوائية تشتمل على مركب وفقاً للاختراع الراهن في مادة أساس منكّهة ‎flavored base‏ عادة السكروز ‎«sucrose‏ والأقاقيا ‎acacia‏ أو الكثيراء ‎ctragacanth‏ وأقراص مص ‎pastilles‏ ‏تشتمل على المركب في مادة أساس ‎Alda‏ مثل الجيلاتين ‎gelatin‏ والغليسيرين ‎glycerin‏ أو السكروز ‎sucrose‏ والأقاقيا ‎.acacia‏ ‎Vo‏ وتشمل التراكيب الصيدلية الملائمة للإعطاء غير المعوي مستحضرات مائية معقمة من مركب وققاً للاختراع الراهن. ويفضل إعطاء هذه المستحضرات في الوريد ‎«intravenously‏ مع أنه يمكن أن يتم الإعطاء عن طريق الحقن تحت الجلد ‎«subcutaneous‏ ‏في العضل ‎«intramuscular‏ أو في الأدمة ل101:82000. وعادة ما تتكون التركيبات ‎Ada all‏ القابلة للحقن من محلول ملحي معقم قابل للحقن؛ محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎cphosphate-buffered saline Y.‏ معلقات زيتية ‎coleaginous suspensions‏ أو مواد حاملة قابلة للحقن أخرى تعرف في التقنية وعادة ما تعالج لتعقيمها وجعلها سوية التوتر مع الدم. ويمكن أن تزود التركيبات الصيدلية القابلة للحقن بناءً على ذلك في صورة محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة مخففة أو مذيب غير سام مقبول للحقن بطريقة غير معوية؛ بما في ذلك ‎CY)‏ ‏بيوتان ديول ‎¢1,3-butanediol‏ الماء؛ محلول رينجر ‎«Ringer's solution‏ محلول كلوريد ‎Jie fixed oils ‏زيوت ثابتة‎ cisotonic sodium chloride solution ‏الصوديوم سوي التوتر‎ vo ‏الأحماض‎ «synthetic mono- or diglycerides ‏الغليسيريدات التخليقية الأأحادية أو الثقائية‎ ‏وما أشبه.‎ oleic acid ‏مثل حمض الأولييك‎ fatty acids ‏الدهنية‎
اف وتشكل تركيبات صيدلية ‎ALG‏ للحقن من هذا القبيل وفقاً للتقنية المعروفة باستخدام عوامل تشتيت أو ترسيب وعوامل تعليق ملائمة. وعادة ما تحتوي التراكيب القابلة للحقن على مركب وفقاً للاختراع بنسبة تتراوح من 7001 إلى © بالوزن. وتشمل أشكال الجرعات الصلبة لإعطاء المركبات فموياً الكبسولات؛ الأقراص؛ ‎٠‏ الحبوب الدوائية؛ المساحيق والحبيبات. ولإعطاء فموي من هذا ‎«Jail‏ يشكل تركيب مقبول صيدلياً يحتوي على مركب (مركبات) وفقاً للاختراع عن طريق دمج أي سواغ من السواغات المستخدمة ‎dale‏ على سبيل المثال الأصناف الصيدلية من المانيتول ‎mannitol‏ اللاكتكوز ‎clactose‏ النشا ‎estarch‏ النشا المحول إلى هلام مسبقاً ‎pregelatinized starch‏ ستيارات المغنيسيوم ‎cmagnesium stearate‏ سكرين الصوديوم ‎sodium saccharine‏ الطلسق ‎«talcum‏ ‎٠‏ > مشتقات سليلوز إيثر ‎«cellulose ether‏ الجلوكوز ‎(glucose‏ الجيلاتين ‎cgelatin‏ السكروز ‎sucrose‏ السيترات ‎«citrate‏ غالات البروبيل ‎propyl gallate‏ وما أشبه. وقد تشمل تركيبات صيدلية صلبة من هذا القبيل تركيبات؛ معروفة جيداً في التقنية؛ لتزويد تصريف طويل الأمد أو معزز للعقار إلى القناة المعدية المعوية ‎sb gastrointestinal tract‏ عدد من الآلباتء التي تشمل على سبيل المثال لا الحصر؛ الإطلاق الذي يتأثر بدرجة الحموضة من شكل الجرعة ‎ve‏ الذي يعتمد على التغير في درجة حموضة المعي الدقيق ‎csmall intestine‏ التفتت البطيء لقرص أو كبسولة؛ البقاء في المعدة المعتمد على الخواص الفيزيائية للتركيبة؛ الالتصاق الحيوي لشكل الجرعة بالبطانة المتعلقة بالغشاء المخاطي للقناة المعوية؛ أو الإطلاق الإنزيمي للعقار ‎Jail‏ من شكل الجرعة. وتشمل أشكال الجرعات السائلة لإعطاء المركبات ‎Ls gad‏ مستحلبات ‎cemulsions‏ ‏»> مستحلبات دقيقة 0100011005 محاليل؛ معلقات؛ أشربة 5 واكسيرات ‎celixirs‏ - تحتوي اختيارياً على مواد مساعدة صيدلية في مادة حاملة؛ على سبيل المثال؛ ‎cole‏ محلول ملحي؛ دكستروز مائي ‎aqueous dextrose‏ غليسيرول ‎cglycerol‏ إيثانول ‎ethanol‏ وما أشبه. كما يمكن أن تحتوي هذه التراكيب على مواد مساعدة إضافية؛ ‎Jie‏ عوامل ترطيب ‎wetting‏ ‎cagents‏ عوامل استحلاب ‎emulsifying agents‏ عوامل لتشكيل معلقات ‎«suspending agents‏ ‎Yo‏ عوامل محلية ‎«sweetening agents‏ عوامل ‎flavoring agents fe Sia‏ وعوامل معطرة ‎.perfuming agents‏
وتشمل أشكال الجرعات لإعطاء المركبات بشكل موضعي مراهم ‎cointments‏ معاجين 5.؛ كريمات مسمدعن؛ غسولات ‎cotions‏ مواد هلامية واعع» مساحيق؛ محاليملء مرشات ‎sprays‏ نشوقات ‎cinhalants‏ مراهم للعين ‎ceye ointments‏ قطرات للعين أو الأذن ‎ceye or ear drops‏ ضمادات مشربة ‎impregnated dressings‏ وحلالات هوائية؛ وقد 0 تحتوي على مواد مضافة مألوفة مناسبة مثل المواد الحافظة :06:30:76 المذيبات للمساعدة في تسرب العقار والمواد ‎emollients Atal‏ في المراهم والكريمات. وقد يجرى الإعطاء الموضعي مرة واحدة أو أكثر ‎Lag‏ اعتماداً على الاعتبارات الطبية الاعتيادية. وعلاوة على ذلك؛ يمكن إعطاء المركبات المفضلة وفقاً للاختراع داخل الأنف عن طريق الاستخدام الموضعي لسواغات ملائمة للإعطاء داخل الأنف. كما قد تحتوي التركيبات على ‎٠‏ -_ مواد حاملة مألوفة متجانسة مثل أساسات الكريمات أو المراهم والإيثانول ‎ethanol‏ أو كحول الأوليل ‎oleyl alcohol‏ بالنسبة للغسولات. وقد توجد مواد حاملة من هذا القبيل بنسبة تتراوح من حوالي ‎7١‏ ولا تتجاوز حوالي 748 من وزن التركيبة؛ وبشكل أكثر اعتيادياً تشكل ما لا يزيد عن حوالي 780 من وزن التركيبة. كما يكون الإعطاء عبر الأدمة ‎transdermal‏ ممكناً. ويمكن أن توجد التراكيب ‎١‏ الصيدلية الملائمة للإعطاء عبر الأدمة في صورة لطخات منفصلة ‎discrete patches‏ معدّة لتبقى في حالة تلامس وثيق مع بشرة المتلقي لمدة طويلة من الزمن. ولإعطائها في صورة نظام تصريف عبر الأدمة؛ سيكون إعطاء الجرعة؛ بالطبع؛ متواصلاً وليس متقطعاً خلال نظام تقدير الجرعات. وتحتوي لطخات من هذا القبيل بشكل ملائم على مركب وفقاً للاختراع في محلول مائي منظم لدرجة الحموضة بشكل اختياري ‎la‏ و/أو شتت في مادة ‎x‏ لزجة؛ أو يشتت في مادة بوليمرية. ويتراوح التركيز الملائم للمركب ‎Jail‏ من حوالي .71١ ‏إلى ©77؛ ويفضل من حوالي 77 إلى‎ ١ ‏وبالنسبة للإعطاء عن طريق الاستنشاق. تّصرّف المركبات وفقاً للاختراع على‎ ‏نحو ملائم على شكل رذاذ من حلالات هوائية من مضخة رش لا تتطلب غاز داسر‎
Sia (aha ‏تستخدم غاز داسر‎ nebulizer 4d al ‏أو من حشوة مضغوطة‎ propellant gas ‏كلو روفلوروميثان‎ "DU cdichlorodifluoromethane ‏ثثائي كلوروشائي فلوروميثان‎ ve «dichlorotetrafluoroethane ‏ثنائي كلو رورباعي فلورو إيثنان‎ ctrichlorofluoromethane = 160182010:00:003706 ‏سباعي فلوروبروبان‎ ctetrafluoroethane ‏رباعي فلورو إيثان‎
Ye
أكسيد الكربون ‎ccarbon dioxide‏ أو أي غاز ملائم آخرء وفي أي حالة؛ يمكن تحديد مقدار وحدة الجرعة من رذاذ الحلالة الهوائية عن طريق تزويد صمام لتصريف مقدار معاير بحيث يستخدم جهاز الاستتشاق بالجرعة المعايرة ‎(MDI) metered dose inhaler‏ الناتجة لإعطاء المركبات ‎Tig‏ للاختراع بطريقة يمكن إعادتها والتحكم بها. ‎Cia tp‏ أجهزة استنشاق؛ رش ‎٠‏ وتذرية من هذا القبيل في التقنية ‎HEL‏ على سبيل ‎(Jal‏ في طلبات براءات الاختراع الدولية وفقاً لمعاهدة التعاون في مجال براءات الاختراع ‎(PCT)‏ أرقام 97/177488 (وبصفة خاصة الشكل + فيه؛ حيث هو الأساس الذي تقوم عليه المرشة التجارية ريسبيمات (علامة تجارية مسجلة) ‎(RESPIMAT®‏ لانحان/كة 7147 ١/لاة؛:‏ و 397/7096 ولقد نكر
كل منها بشكل كامل في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع.
0 ويمكن أن يتم الإعطاء في المستقيم باستخدام تحاميل أحادية الجرعات حيث ‎Lia‏ ‏المركب مع مواد صلبة ذات درجات انصهار منخفضة قابلة للذوبان في الماء أو عديمة الذوبان فيه مثل الدهون ‎fats‏ زبدة الكاكاو ‎ccocoa butter‏ الجيلاتين المضاف إليه الغليسيرول ‎gelatin‏ لعتمدتت»#راع؛ الزيوت النباتية المهدرجة ‎chydrogenated vegetable oils‏ مخاليط من غليكولات متعدد إثيلين ‎polyethylene glycols‏ بأوزان جزيئية متنوعة؛ أو إسترات لأحماض
‎ve‏ دهنية ‎fatty acid esters‏ من غليكولات متعدد الإثيلين ‎cpolyethylene glycols‏ وما أشبه. ويكون المركب ‎Jail)‏ عادة عبارة عن المكون الثانوي الذي ‎JC‏ نسبة تتراوح من حوالي ‎rare‏ إلى ‎7٠١‏ بالوزن؛ ‎J Sg‏ المكوّن الأساسي النسبة الباقية.
‏وفي جميع التراكيب الصيدلية المذكورة ‎coded‏ تشكل المركبات وفقاً للاختراع
‏مع مادة حاملة مقبولة أو سواغ مقبول. وينبغي أن تكون المواد الحاملة أو السواغات
‏© المستخدمة؛ بشكل مؤكد؛ مقبولة بمعنى أن تكون متوافقة مع المقومات الأخرى للتركيب ولا ينبغي أن تكون ضارة للمرضى. ويمكن أن تكون المادة الحاملة أو السواغ عبارة عن مادة
‏صلبة أو سائلة؛ أو كليهماء ويفضل أن تشكل مع المركب ‎ly‏ للاختراع في صورة تركيب
‏أحادي الجرعة؛ على سبيل ‎Jil‏ قرص؛ يمكن أن يحتوي على المركب ‎Jail‏ بنسبة تتراوح من 70006 إلى 795 بالوزن. وتشمل المواد الحاملة والسواغات من هذا القبيل مواد
‎vo‏ مالئة ‎fillers‏ أو مواد مخففة خاملة؛ مواد رابطة ‎binders‏ مواد مزلقة ‎clubricants‏ عوامل تفتيت ‎«disintegrating agents‏ مواد لتأخير الانحلال ‎csolution retardants‏ مواد مسرعة لإعادة الامتصاص ‎Jal se resorption accelerators‏ امتصاص ‎cabsorption agents‏ وعوامل
تلوين ‎agents‏ ع010:10. وتشمل ‎of gall‏ الرابطة الملائمة النشا طعته1و؛ الجيلاتين ‎cgelatin‏ ‏السكريات الطبيعية ‎Jie natural sugars‏ الجلوكوز ‎glucose‏ أو بيتقا-لاكتوز ‎«B-lactose‏ ‏محليات الذرة ‎«corn sweeteners‏ الأصماغ ‎gums‏ الطبيعية والمصنعة مثل الأقاقيا ‎cacacia‏ ‏الكثيراء ‎tragacanth‏ أو ألجبنات الصوديوم ‎csodium alginate‏ كربوكسي مثيل السليلوز ‎ccarboxymethylcellulose | ٠‏ غليكول متعدد الإثيلين ‎cpolyethylene glycol‏ الشموع ‎waxes‏ وما أشبه. وتشمل المواد المزلقة أوليات الصوديوم ‎oleate‏ 8001070؛ ستيارات الصوديوم ‎sodium‏ ‎cstearate‏ ستيارات المغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ بنزوات الصوديوم ‎«sodium benzoate‏ أسيتات الصوديوم ‎sodium acetate‏ كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ وما أشبه. وتشمل المواد المفتتة النشاأ ‎«starch‏ مثيل السليلوز ‎methyl cellulose‏ الأجار ‎cagar‏ البنتونيت
‎bentonite ٠١‏ الزنثان صقطادة»» الصمغ ‎gum‏ وما أشبه.
‏وعادة ما تتراوح الجرعة اليومية الفعالة علاجياً من مركب وفقاً للاختراع من حوالي
‏)0 ملغم/كغم إلى حوالي ‎١١‏ ملغم/كغم من وزن الجسم يومياً؛ ويفضل من حوالي
‎١١‏ ملغم/كغم إلى حوالي ‎٠١‏ ملغم/كغم من وزن الجسم يومياً؛ والأكثر تفضيلاً من حوالي
‎١١‏ ملغم/كغم إلى حوالي ‎٠١5‏ ملغم/كغم من وزن الجسم يومياً. فعلى سبيل ‎Jad‏ لإعطاء
‎Ne‏ شخص يزن ‎٠١‏ كغم؛ فإن مقدار الجرعة من مركب ‎ly‏ للاختراع سوف يتراوح من حوالي
‎١.‏ ملغم إلى حوالي ‎٠١٠١‏ ملغم يومياً؛ ويفضل من حوالي 7.0 ملغم إلى حوالي
‎٠‏ ملغم يومياء والأكثر تفضيلاً من حوالي ‎Vor‏ ملغم إلى حوالي ‎٠١١5‏ ملغم يومياً. وقد
‏يحتاج إلى درجة معينة من الاستمثال الروتيني للجرعات ‎routine dose optimization‏ لتحديد المستوى الأمثل والنمط الأمثل لتقدير الجرعات.
‎Y.‏ وتشمل المواد الحاملة والسواغات المقبولة صيدلياً جميع المواد المضافة المذكورة سابقاً وما أشبه. أمثلة على تركيبات صيدلية vey polyvinylpyrrolidone ‏بيروليدون متعدد الفينيل‎ ‏دوع‎ magnesium stearate ‏ستيارات المغنيسيوم‎ ‏الس لاا‎ ‏من نشا‎ dima ‏وكمية‎ lactose ‏المطحونة بشكل دقيق؛ اللاكتوز‎ AL ail ‏تخلط المادة‎ ‏الذرة معا. ويغربل الخليط» ويرطب بعد ذلك باستخدام محلول من بيروليدون متعدد الفينيل‎ ‏في صورة رطبة ويجفف. وتغربل‎ cus (amy ‏في الماء؛‎ polyvinylpyrrolidone magnesium ‏وستيارات المغنيسيوم‎ com starch ‏الحبيبات» الكمية المتبقية من نشا الذرة‎ ‏وتخلط معا. ويضغط الخليط لإنتاج أقراص بشكل وحجم ملائمين.‎ stearate ٠ ‏ب. الأقراص‎ 1 ga ‏المادة الفعالة‎ ‏|اللكتوز وير ل # ااا‎ polyvinylpyrolidone dsl ‏ببروليدون متعدد‎ magnesium 51615216 ‏ستيارات المغنيسيوم‎ microcrystalline cellulose ‏السليلوز دقيق البلورات‎ sodium-carboxymethyl starch ‏كربوكسي مثيل الصوديوم‎ LS «corn starch ‏من نشاً الذرة‎ dima ‏تخلط المادة الفعالة المطحونة بشكل دقيق؛ كمية‎ ‏وبيروليدون متعدد‎ microcrystalline cellulose ‏السليلوز دقيق البلورات‎ clactose ‏اللاكتوز‎ ‏ويغربل الخليط ويعالج باستخدام كمية نشا الذرة المتبقية‎ clas polyvinylpyrrolidone ‏الفينيل‎ ‏والماء لتشكيل تركيب حبيبي يجفف ويغربل. ويضاف نشا كربوكسي مثيل الصوديوم‎ ‏ويخلطا معا في‎ magnesium stearate ‏وستيارات المغنيسيوم‎ sodium carboxymethyl starch ٠١ ‏الخليط ويضغط الخليط لتشكيل أقراص بحجم ملائم.‎ ‏ج. الأقراص المغلّفة‎ i ‏يل ف‎ ga ‏ااا‎ Ail ‏المادة‎ vis ‏وبيروليدون متعدد‎ clactose ‏اللاكتوز‎ «corn starch ‏الذرة‎ Lis ‏تخلط المادة الفعالة؛‎ ‏بشكل كامل ويرطب الخليط باستخدام الماء. وتدفع الكتلة‎ polyvinylpyrrolidone ‏الفينيل‎ ‏مم؛ تجفف عند ©؟أم تقريباً وتمرر بعد ذلك الحبيبات‎ ١ ‏الرطبة خلال غربال يبلغ حجم عيونه‎ ‏في الخليط السابق؛‎ magnesium stearate ‏خلال الغربال نفسه. وبعد خلط ستيارات المغنيسيوم‎ ‏إعداد‎ ad يفملم١ ‏بقطر‎ convex tablet cores ‏تضغط حشوات أقر اص محدبة الشكل‎ ° ‏أقراص. وتغلف حشوات الأقراص الناتجة بكيفية معروفة بمادة تغليف تتكون من السكر‎ ‏والطلق ع1 بشكل أساسي. وتصقل الأقراص المغلفة تامة الصنع بالشمع.‎ sugar ‏ا ااا‎ as] ‏ويرطب الخليط باستخدام الماء. وتغربل‎ corn starch ‏تخلط المادة الفعالة ونشا الذرة‎ ‏الكتلة الرطبة وتجفف. وتغربل الحبيبات الجافة وتخلط مع ستيارات المغنيسيوم‎ .١ ‏ويعباً الخليط النهائي في كبسولات جيلاتينية صلبة بحجم‎ .magnesium stearate ye ele | aa] [| pue | sosiumchoride ‏الصوديوم‎ 3s] ‏تذاب المادة الفعّالة في الماء عند درجة الحموضة الخاصة بها أو‎ ‏اختياريا عند درجة حموضة تتراوح من 0.0 إلى 1.9 ويضاف كلوريد الصوديوم‎ ‏لجعل المحلول سوي التوتر . ويرشح المحلول الناتج للتخلص من‎ sodium chloride ‏وينقل السائل الراشح في ظروف معقمة إلى أمبولات‎ pyrogens ‏مولدات الحمى‎
‎ampolues‏ تعقم بعد ذلك وتختم بالصهر. وتحتوي الأمبولات © ‎YO (ails‏ ملغم و .5 ملغم من المادة الفعالة. المقدار لكل تحميلة )11 ‎ad 50‏ مساج مس دهن جامد ‎solid fat‏ ض يذاب الدهن الجامد. وعند 660 م ‎٠»‏ تشتت المادة ‎AL Sal‏ المطحونة على نحو متجانس فيه. ويبرد الخليط إلى ‎TA‏ ويصب في قوالب تحاميل مبردة بشكل هه طفيف. ز. الحلالات الهوائية المبِّرة ‎ses]‏ ا أحادي فور وثلاثي كلو رو ‎Saal‏ ‏كمية كافية حتى يصل لمقدار الكلي ‎monofluorotrichloromethane‏ وثنائي فلوروثنائي ل ِ إلى ‎٠٠١‏ ‏كلوروالميثان ‎difluorodichloromethane‏ بنسبة 7:؟ ’ ‎Ji‏ المعلق إلى وعاء حلالات هوائية مألوف مزود بصمام معايرة؛ يفضل تصريف ‎9٠‏ ميكرولتر من المعلق في كل رشة. كما يمكن؛ حسب الرغبة؛ معايرة المادة ‎٠‏ الفعالة في جرعات أعلى (مثلا 7007 بالوزن). ح. مسحوق الاستنشاق أحادي هيدرات اللاكتوز ‎lactose monohydrate‏ | كمية كافية حتى يصل المقدار الكلي إلى ‎vo‏ ملغم ل لل أحادي هيدرات اللاكتوز ‎lactose monohydrate‏ | كمية كافية حتى يصل المقدار الك لى

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحماية‎ )ب١1( ‏مركب بالصيغة‎ -١ ١ ‏"م‎ OH Y a Ph RY o ROR 7 حيث: ' يمثل ‎de sane‏ أريل ‎aryl‏ أريل غير متجانس 1616:0871 تحمل كل منهما على حدة ° وبشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات بديلة؛ 1 حيث تمثل ‎JS‏ مجموعة بديلة في ‎R'‏ على حدة ألكيل ‎«C1-Cs alkyl C1-Cs‏ ألكينيل ‎Cy-Cs‏ ‎alkenyl‏ يى-ي؛ ألكاينيل ‎alkynyl Co-Cs‏ معدب ألكيل حلقي يعن يوي ‎cycloalkyl A‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ أريل ‎aryl‏ أريل غير متجانس ‎<heteroaryl q‏ ألكوكسي ‎alkoxy C-Cs‏ كىن الكينيلوكسي ‎«C,-Cs alkenyloxy C,-Cs‏ ‎«C»-Cs alkynyloxy C»-Cs oS sll Ve‏ أريلوكسي ‎caryloxy‏ أسيل ‎cacyl‏ ألكوكسي ‎١١‏ و-0 كربونيل ‎«C;-Cs alkoxycarbonyl‏ ألكانويلوكسي ‎«C;-Cs alkanoyloxy C;-Cs‏ ‎VY‏ ألكانويل ‎«C1-Cs alkanoyl Ci-Cs‏ أرويل ‎caroyl‏ أمينو كربونيل 1ل80110068:000؛ ألكيل ‎C1-Cs 7‏ أمينو كربونيل ‎alkylaminocarbonyl‏ و-ر0؛ ثنائي ألكيل ‎C4-Cs‏ أمينو كربونيل ‎dialkylaminocarbonyl‏ و©-,0؛ أمينو كربونيلوكسي ‎caminocarbonyloxy‏ ألكيل -0 ‎Cs Vo‏ أمينو كربونيلوكسي ‎«C-Cs alkylaminocarbonyloxy‏ ثنائي ألكيل ,0-0 أمينو ‎V1‏ كربونيلوكسي ‎«C-Cs dialkylaminocarbonyloxy‏ ألكانويل ‎C-Cs ونيمأ C1-Cs‏ ‎«alkanoylamino 7‏ ألكوكسي و©-,© كربونيل أمينو ‎alkoxycarbonylamino‏ يى-ر؛ ألكيل ‎C-Cs VA‏ كبريتونيل أمينو ‎alkylsulfonylamino‏ ي©-؛ ‎sual‏ كبريتوتيل ‎caminosulfonyl‏ ‎Va‏ ألكيل ,- أمينو كبريتونيل صمل مصتصهاوللة و0-,0؛ ثنائي ألكيل م©-,0 أمينو
    ‎Y.‏ كبريتونيل ‎«Ci-Cs dialkylaminosulfonyl‏ هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‎YA‏ كربوكسي ‎carboxy‏ سيانو ‎«cyano‏ ثلاثي فلورومثيل ‎trifluoromethyl‏ ثلاتي
    ل ‎YY‏ فلورومتوكسي ‎etrifluoromethoxy‏ نترو ‎nitro‏ أو أمينو ‎amino‏ حيث تحمل كل ذرة ‎Tr‏ نتروجين ‎nitrogen‏ على حدة وبشكل اختياري بديلاً واحداً أو بديلين من ألكيل ‎C1-Cs‏ -,0 ‎Cs alkyl Ye‏ أو أريل ‎caryl‏ أو يوريدو ‎ureido‏ حيث تحمل ‎JS‏ ذرةٍ نتروجين ‎nitrogen‏ على ‎ro‏ حدة وبشكل اختياري بديلاً من ألكيل ‎£C1-Cs alkyl €1-Cs‏ أو ألكيل ثيو :© :0-6 ‎alkylthio 7‏ حيث تؤكسد ذرة الكبريت ‎sulfur‏ بشكل اختياري إلى كبريتوكسيد ‎sulfoxide‏ أو 77 كبريتون ‎«sulfone‏ ‏” حيث تحمل كل مجموعة بديلة في ‎RY‏ على حدة وبشكل اختياري مجموعة واحدة ‎v4‏ إلى ثلاث مجموعات بديلة تختار من مثيل ‎emethyl‏ مثوكسي ‎amethoxy‏ هالوجين 7 0 :؛ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ أكسو ‎«0X0‏ سيانو ‎«cyano‏ أو أمينو ‎«amino‏ ‎R? ry‏ و3 يمثلان كل على ‎saa‏ ألكيل ‎alkyl C1-Cs‏ يى-رى؛ ‎Jiay R* ry‏ ألكيل ‎«Cy-Cs alkyl Ci-Cs‏ ألكينيل ‎«C,-Cs alkenyl Cp-Cs‏ أو ألكاينيل ‎Cy Co-Cs‏ ‎«Cs alkynyl YY‏ تحمل كل مجموعة منها على حدة وبشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ‎Yt‏ ثلاث مجموعات بديلة؛ ‎ro‏ حيث تمثل كل مجموعة بديلة في ‎RY‏ على حدة ألكيل ‎«Ci-C; alkyl Ci-Cs‏ هيدروكسي ‎hydroxy 7‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو أكسو م«ه؛ ‎Jia RY TY‏ مجموعة أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ تحمل بشكل اختياري مجموعة واحدة إلى ‎YA‏ ثلاث مجموعات ‎aby‏ ‎re‏ حيث تمتل كل مجموعة بديلة في 185 على حدة ألكيل ‎«C-Cs alkyl C1-Cs‏ ألكينيل ‎Cr-Cs‏ ‎«C,-Cs alkenyl ¢‏ ألكاينيل ‎«C,-Cs alkynyl C,-Cs‏ ألكيل حلقي ‎«C3-C; cycloalkyl C3-Cg‏ ‎١‏ سيكليل غير متجانس ‎cheterocyelyl‏ أريل ‎caryl‏ أريل غير ‎cheteroaryl wilaie‏ 3 ألكوكسي ‎alkoxy C1-Cs‏ و©-,0؛ ألكينيلوكسي :02-0 ‎alkenyloxy‏ و©-د0؛ ألكاينيلوكسي ‎alkynyloxy C,-Cs ey‏ وو أريلوكسي ‎caryloxy‏ أسيل ‎«acyl‏ ألكوكسي و©-,0 كربونيل ‎alkoxycarbonyl 33‏ و-ر0؛ ألكانويلوكسي ‎«C-Cs alkanoyloxy C-Cs‏ أمينو كربونيل ‎caminocarbonyl go‏ ألكيل أمينو كربونيل ‎calkylaminocarbonyl‏ ثنائي ألكيل أمينو كربونيل ‎«dialkylaminocarbonyl £1‏ أمينو كربونيلوكسي ‎<aminocarbonyloxy‏ ألكيل ‎C1-Cs‏ أمينو ‎ty‏ كربونيلوكسي ‎ alkylaminocarbonyloxy‏ و0-.0؛ ثنائي ألكيل ‎C1-Cs‏ أمينو كربونيلوكسي ‎ dialkylaminocarbonyloxy 8‏ وا-رن ألكانويل ‎Ci-Cs‏ أمينو ‎«C-Cs alkanoylamino‏
    YEA ‏كبريتونيل‎ C;-Cs ‏ألكيل‎ «C)-Cs alkoxycarbonylamino ‏كربونيل أمينو‎ C1-Cs ‏ألكوكسي‎ £9 ‏أمينو‎ C-Cs ‏ألكيل‎ caminosulfonyl ‏أمينو كبريتونيل‎ «C-Cs alkylsulfonylamino ‏أمينو‎ 0 0-0: ‏ثنائي ألكيل .0-6 أمينو كبريتونيل‎ «C-Cs alkylaminosulfonyl ‏كبريتونيل‎ 5١ «carboxy ‏كربوكسي‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ chalogen ‏هالوجين‎ cdialkylaminosulfonyl oy ‏ثلاثي فلو رومتوكسي‎ ctrifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ cyano ‏سيانو‎ or ‏أو أمينو‎ nitro ‏نترو‎ ctrifluoromethylthio ‏ثلاثي فلورومثيل تيو‎ ctrifluoromethoxy ot ‏واحداً أو‎ Sua ‏على حدة وبشكل اختياري‎ nitrogen ‏ذرة نتروجين‎ JS ‏تحمل‎ Cua amino 00 ‏حيث تحمل كل ذرة نتروجين‎ ureido ‏أو يوريدو‎ €C1-Cs alkyl Ci-Cs ‏بديلين من ألكيل‎ 8 ‏:,©-,©؛ أو ألكيل ثيو‎ alkyl ©-©, ‏على حدة وبشكل اختياري بديلاً من ألكيل‎ nitrogen sy ‏بشكل اختياري إلى كبريتوكسيد‎ sulfur ‏حيث تؤكسد ذرةٍ الكبريت‎ «C)-Cs alkylthio C;-Cs oA «sulfone ‏أو كبريتون‎ sulfoxide eq ‏على حدة وبشكل اختياري مجموعة واحدة‎ RY ‏حيث تحمل كل مجموعة بديلة في‎ 1 ‏,©-,©؛ ألكوكسي ر©-:0‎ alkyl C1-Cy ‏إلى ثلاث مجموعات بديلة تختار من ألكيل‎ 1 ‏سيانو‎ 0x0 ‏أكسو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ chalogen ‏ن©-رثء هالوجين‎ alkoxy TY ‏و‎ strifluoromethyl ‏أو ثلاثي فلورومثيل‎ camino ‏أمينو‎ «cyano ay Cpr Cp-Cy ‏ألكاينيل‎ «C=C alkenyl Co-Cy ‏رت ألكينيل‎ alkyl C,-Cy ‏يمثل ألكيل‎ RS Tg Jul cheterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ «carbocycle ‏حلقة كربونية‎ «Cg alkynyl To carbocycle-C1-Cg C1-Cy ‏حلقة كربونية-ألكيل‎ cheteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ caryl 11 aryl-C;-Cs 0-6: ‏:©-:©-ائزة؛ أريل- هالو ألكيل‎ alkyl ‏أريل-ألكيل م©-.©‎ calkyl 17 ‏أريل غير‎ cheterocyclyl-C Cy alkyl ‏سيكليل غير متجانس -ألكيل م©-.©‎ chaloalkyl “A Cy-Cs ‏حلقة كربونية-ألكينيل‎ <heteroaryl-C|-Cs alkyl 0-6: ‏متجانس- ألكيل‎ +44 ‏سيكليل غير‎ qaryl-Co-Cy alkenyl Cp-Cy ‏أريل- الكينيل‎ ccarbocycle-C,-Cs alkenyl 7 ‏و©-31-0ا©(©160©؛ أو أريل غير متجانس-ألكينيل‎ alkenyl ‏متجانس- ألكينيل و0-ر0‎ vy ‏منها اختيارياً مجموعة واحدة إلى ثلاث‎ JS ‏تحمل‎ <heteroaryl-C,-Cg alkenyl ‏تي‎ VY ‏مجموعات بديلة؛‎ VY Cor ‏و©-:0؛ ألكينيل‎ alkyl C1-Cs ‏على حدة ألكيل‎ R® ‏مجموعة بديلة في‎ JS ‏حيث تمثل‎ vi C3-Cs C3-Cs ‏ألكيل حلقي‎ «Cp-Cs alkynyl Cp-Cs ‏يى-ن؛ ألكاينيل‎ alkenyl Cs vo
    YYVY
    Yea
    «phenoxy ‏فنوكسي‎ «C;-Cs alkoxy C;-Cs ‏ألكوكسي‎ «phenyl ‏فنيل‎ «cycloalkyl v1 Ci-Cs لينوبرك‎ Cp-Cs ‏ألكوكسي‎ caroyl ‏أرويل‎ «C1-Cs alkanoyl C-Cs ‏ألكاتويل‎ 2 ‏أمينو كربونيلوكسي‎ «C=C alkanoyloxy C;-Cs ‏ألكانويلوكسي‎ «alkoxycarbonyl YA C1-Cs ‏كربونيلوكسسي‎ sd 0-0: ‏ألكيل‎ caminocarbonyloxy vq 0-0 ‏أمينو كربونيلوكسي‎ C1-Cs ‏ثنائي ألكيل‎ calkylaminocarbonyloxy A ‏أمينو‎ Ci-Cs Ji <aminocarbonyl ‏أمينو كربوثيل‎ «dialkylaminocarbonyloxy A C-Cs ‏أمينو كربوتيل‎ C1-Cs ‏ثتائي ألكيل‎ «C-Cs alkylaminocarbonyl ‏كربونيل‎ AY Ci- ‏ألكوكسي‎ «C;-Cs alkanoylamino ‏أمينو‎ Cp-Cs ‏ألكانويل‎ «dialkylaminocarbonyl AY C1-Cs ‏كبريتونيل أمينو‎ C-Cs ‏ألكيل‎ «Cy-Cs alkoxycarbonylamino sual ‏كربونيل‎ Cs At «C;-Cs alkylaminosulfonyl ‏ألكيل ك-رن أمينو كبريتونيل‎ «alkylsulfonylamino Ao <halogen ‏هالوجين‎ «C;-Cs dialkylaminosulfonyl ‏أمينو كبريتونيل‎ C-Cs ‏ثنائي ألكيل‎ Al ‏ثلاثي فلورومثيل‎ coxo ‏سيانو مصونرن»؛ أكسو‎ ccarboxy ‏كربوكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ AY nitrogen ‏حيث تحمل كل ذرة نتروجين‎ amino ‏أمينو‎ «nitro ‏نترو‎ «trifluoromethyl AA ‏أو يوريدو‎ ¢C1-Cs alkyl C1-Cs ‏على حدة واختيارياً بديلاً واحداً أو بديلين من ألكيل‎ AS C1-Cs ‏من ألكيل‎ Sua ‏واختيارياً‎ saa ‏على‎ nitrogen ‏تحمل كل ذرة نتروجين‎ Cua ureido a. sulfur ‏حيث تؤكسد ذرة الكبريت‎ C-Cs alkylthio C1-Cs ‏أو ألكيل ثيو‎ ¢C1-Cs alkyl 91 csulfone ‏أو كبريتون‎ sulfoxide ‏اختيارياً إلى كبريتوكسيد‎ 9 trifluoromethyl ‏لا يمكن أن يمثل ثلاثي فلورومثيل‎ RE ‏حيث‎ ar ‏أو زمير تناوبي؛ عقار أولي؛ ذوابة أو ملح منه.‎ it a0 a1 )ب١( ‏؟- طريقة لتحضير مركب بالصيغة‎ ١
    Yo. 3 R OH
    PN 4” R R 1 R® R ¥ ) R RR? ‏تحمل بدائل اختيارياً‎ 2-methoxyphenyl ‏فنيل‎ Sse ‏يمثل مجموعة‎ R! ‏حيث‎ 1 ‏وتتضمن الطريقة:‎ ١ ‏كما عرفوا في عنصر الحماية‎ 85 HR’ ‏تع ع‎ 1 acryloyl ‏مع كلوريد أكريلويل‎ (VY) ‏يحمل بدائل اختيارياً بالصيغة‎ phenol ‏(أ) تفاعل فنول‎ ° ‏في وجود قاعدة ملائمة؛ ثم تشكيل حلقة من الاستر الوسيط‎ ( ١ ) ‏بالصيغة‎ chloride 1 :)١( ‏بالصيغة‎ lactone ‏بالمعالجة مع حمض لويس ملائم لتكوين لاكتون‎ v 0 OH o o
    تج قاعدة
    R' + Cl ‏غيب‎ 3 ٍ , R 4
    R? ‏م‎ R ؛)١١(‎ ()( )٠( ‏مع أمين ملام 1118-1 ثم معالجة الفنول‎ )٠( ‏بالصيغة‎ lactone ‏(ب) تفاعل اللاكتون‎ 9 ‏في وجود قاعدة ملائمة‎ methyl iodide ‏بيوديد المثيل‎ intemediate phenol ‏الوسيط‎ ٠١ (10) ‏بالصيغة‎ amide ‏لتكوين أميد‎ ١ 9 0 OMe 2 ‏و‎ ‎2 ‏ب‎ R 1 8 HNR'R" . ' 3 MT R' - R' R cl 3 . Y R m ١ Y Mel (0%) (02) M ‏حيث‎ RM ‏بالصيغة )10( مع مادة مفاعلة فلزية عضوية‎ amide ‏تفاعل الأميد‎ (2) ketone ‏في مذيب ملائم لتكوين كيتون‎ «I ‏أو‎ Br «Cl ‏يمثل‎ X ‏و‎ MgX ‏أو‎ Li ‏يمثل‎
    ٠0١ (V1) ‏بالصيغة‎ yo OMe B® © OMe ‏كم‎ © ART Rem 8 ْ 3 N 3 R ‏بج‎ R | — = R R R kh ¢(1 0) (1) RRM ‏فلزية عضوية ملائمة‎ Ale lia ‏بالصيغة 7 ( مع مادة‎ ketone ‏تفاعل الكيتون‎ (2) VY ‏أو 1 في مذيب ملائم لتكوين المركب‎ Br «Cl diay Xs MgX ‏أو‎ Li ‏يمثل‎ M ‏حيث‎ 6" ‏بالصيغة ) اب‎ ٠١ OMe R* ‏م‎ OMe Rin pp 3 ‏تج‎ RRM = 3 aR’ Rr R —_— Rr ‏م‎ 79 ‏صر‎ ‎ih! ‎( ) OMe = 916 (=! ) £7 )ب١( ‏؟- طريقة لتحضير مركب بالصيغة‎ ١ ‏تم‎ OH
    R? ROT 1 7 )ب١(‎ R CF, ‏وتتضمن الطريقة:‎ oV) ‏كما عرفوا في عنصر الحماية‎ 185 §RIRURURAR' ‏حيث‎ y vinyl magnesium ‏مع بروميد فينيل مغنيسيوم‎ (VY) ‏بالصيغة‎ amide ‏تفاعل أميد‎ (0 ¢ ‏بالصيغة‎ enone sil ‏في مذيب ملائم لإنتاج‎ (VA) ‏و 83 بالصيغة‎ R? ‏يحمل‎ bromide ( 1 ) 1
    3ج تم ثم ‎A MgBr‏ ع 0 ‎A v‏ 14 لل ‎R,‏ عي ——— ونع رايع ‎CH,‏ ‎(VV) (V4)‏ ‎A‏ )< ( تفاعل ‎enone iy!‏ بالصيغة ) 14 ( مع مادة مفاعلة نحاسية عضوية ملائمة ناتجة 9 عن مادة مفاعلة فلزية عضوية ‎R'M‏ حيث ‎M‏ يمثل ‎Li‏ أو ‎MX‏ وملح نحاس ‎¢(CuX) copper salt Ve‏ حيث ‎X‏ يمثل ‎Br «Cl‏ أو 1 في مذيب ملائم لتكوين الكيتون ‎ketone ١١‏ بالصيغة )+ ‎(Y‏ ‏0 3 2 2 د ‎I, = IA‏ 85 1 8 2 ‎R = CX R R‏ ‎(Y+)‏ (9٠)؛‏ و ‎vr‏ (ج) تفاعل الكيتون ‎ketone‏ بالصيغة ‎(V+)‏ مع مادة مفاعلة فلزية عضوية ملائمة ‎M Ea (RRM Ve‏ يمثل ‎Li‏ أو ‎MgX‏ و ‎X‏ يمثل ‎Br «Cl‏ أو 1 في مذيب ملائم ‎vo‏ لتكوين المركب بالصيغة (١ب)‏ ‎ot Rr’ 8‏ ا ‎R?‏ يإ ج ٍ 2ج (اب) 3"( ‎YYVY‏
SA7280240A 2002-03-26 2003-07-19 محاكيات جلوكوكورتيكوئيد، طرق لتحضيرها، تراكيبها الصيدلية، واستخداماتها SA07280240B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36775802P 2002-03-26 2002-03-26
US43181702P 2002-12-09 2002-12-09
US44240403P 2003-01-24 2003-01-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280240B1 true SA07280240B1 (ar) 2009-11-15

Family

ID=28678922

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA7280240A SA07280240B1 (ar) 2002-03-26 2003-07-19 محاكيات جلوكوكورتيكوئيد، طرق لتحضيرها، تراكيبها الصيدلية، واستخداماتها
SA07280239A SA07280239B1 (ar) 2002-03-26 2003-07-19 محاكيات جلوكوكورتيكوئيد , طرق تحضيرها , تراكيبها الصيدلية , واستخداماتها
SA03240209A SA03240209B1 (ar) 2002-03-26 2003-07-19 محاكيات جلوكوكورتيكوئيد glucocorticoid mimetics,طرق لتحضيرها , تراكيبها الصيدليه , واستخداماتها

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA07280239A SA07280239B1 (ar) 2002-03-26 2003-07-19 محاكيات جلوكوكورتيكوئيد , طرق تحضيرها , تراكيبها الصيدلية , واستخداماتها
SA03240209A SA03240209B1 (ar) 2002-03-26 2003-07-19 محاكيات جلوكوكورتيكوئيد glucocorticoid mimetics,طرق لتحضيرها , تراكيبها الصيدليه , واستخداماتها

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6903215B2 (ar)
EP (1) EP1490062B1 (ar)
JP (1) JP4324480B2 (ar)
KR (1) KR101022977B1 (ar)
CN (1) CN1633296A (ar)
AR (1) AR039140A1 (ar)
AT (1) ATE381333T1 (ar)
AU (1) AU2003218342B8 (ar)
BR (1) BR0308784A (ar)
CA (1) CA2478156C (ar)
CL (1) CL2010000375A1 (ar)
CO (1) CO5611110A2 (ar)
CY (1) CY1107244T1 (ar)
DE (1) DE60318188T2 (ar)
DK (1) DK1490062T3 (ar)
EA (1) EA008830B1 (ar)
EC (1) ECSP045315A (ar)
ES (1) ES2298508T3 (ar)
HR (1) HRP20040887A2 (ar)
IL (1) IL163366A (ar)
MX (1) MXPA04009329A (ar)
NO (2) NO329386B1 (ar)
NZ (1) NZ535889A (ar)
PE (1) PE20040164A1 (ar)
PL (1) PL373043A1 (ar)
PT (1) PT1490062E (ar)
RS (1) RS51097B (ar)
SA (3) SA07280240B1 (ar)
TW (1) TWI326213B (ar)
UA (1) UA80120C2 (ar)
UY (1) UY27736A1 (ar)
WO (1) WO2003082280A1 (ar)
ZA (1) ZA200406225B (ar)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE346058T1 (de) * 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
MXPA04009329A (es) * 2002-03-26 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
CA2477764A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) * 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
ATE473740T1 (de) * 2002-08-29 2010-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-(sulfonamidoethyl)-indol-derivate zur verwendung als glucocorticoid-mimetika bei der behandlung von entzündlichen, allergischen und proliferativen erkrankungen
JP4373926B2 (ja) * 2003-01-03 2009-11-25 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １−プロパノール及び１−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2005034939A1 (de) 2003-10-08 2005-04-21 Schering Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) * 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
JP2007530541A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
AU2005231467A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Steroid sparing agents and methods of using same
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CN102091068B (zh) * 2004-05-03 2012-09-19 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025791A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-15 Schering Ag Chromanol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
KR20070053231A (ko) * 2004-07-28 2007-05-23 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 화합물, 그 제조 방법 및 용도
US20060030608A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP2008525525A (ja) * 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090176807A1 (en) * 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
PE20061193A1 (es) 2005-03-25 2006-12-02 Glaxo Group Ltd DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1869003B1 (en) 2005-04-14 2013-05-15 Glaxo Group Limited Indazoles as glucocorticoid receptor ligands
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2610588A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20080063288A (ko) * 2005-09-30 2008-07-03 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 융합 피롤 유도체
CA2623004A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
CA2625664C (en) 2005-10-21 2016-01-05 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
CA2632109A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucocorticoid receptor modulators as antiinflammatory agents
AU2006324090B2 (en) * 2005-12-09 2012-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Propionamide compounds as antiinflammatory agents
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
AR060536A1 (es) 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
ATE549337T1 (de) 2006-04-21 2012-03-15 Novartis Ag Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2051736A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-29 Bausch & Lomb Incorporated Compositions comprising a dissociated glucocorticoid receptor agonist and an immunosuppressive agent for treating dry eye
US20080033008A1 (en) 2006-08-07 2008-02-07 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating infections and sequelae thereof
EP2397140A1 (en) * 2006-08-31 2011-12-21 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating or preventing glaucoma or progression thereof
US20110105559A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and Methods for Treating, Controlling, Reducing, Ameliorating, or Preventing Allergy
US20110104159A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
CN101553214B (zh) * 2006-09-11 2012-12-26 博士伦公司 用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
EP1921068A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti-inflammatory agents
EP1921067A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indole and indazole derivatives as anti-inflammatory agents
WO2008055709A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti -inflammatory agents
CN101547909A (zh) 2006-12-06 2009-09-30 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
PL2104535T3 (pl) 2007-01-10 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
ES2361595T3 (es) 2007-05-07 2011-06-20 Novartis Ag Compuestos orgánicos.
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
WO2009039101A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Cornell University Branched chain fatty acids for prevention or treatment of gastrointestinal disorders
US20090087443A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Bartels Stephen P Pharmacological Adjunctive Treatment Associated with Glaucoma Filtration Surgery
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
MX2010007604A (es) 2008-01-11 2010-08-02 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasa.
US20090239836A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Mary Lee Ciolkowski Multifunctional Ophthalmic Compositions
US20090291073A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Ward Keith W Compositions Comprising PKC-theta and Methods for Treating or Controlling Ophthalmic Disorders Using Same
WO2010068311A1 (en) 2008-05-23 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
WO2009147190A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
AU2009256289A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
WO2010049073A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,1,1-trifluoro-3-amino-3-heteroaryl-2-propanoles, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2755773A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411520A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8456662B2 (en) * 2009-04-15 2013-06-04 Ricoh Company, Ltd. Control for display of multiple versions of a printable document for locked print
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
AR076373A1 (es) 2009-04-24 2011-06-08 Glaxo Group Ltd N-pirazolil carboxamidas como inhibidores de canales de calcio
CA2759476C (en) 2009-04-30 2018-10-09 Julie Nicole Hamblin Novel compounds
US20110130578A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20100312013A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20110130567A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US8420819B2 (en) 2009-06-03 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
US20110130591A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
CA2769563A1 (en) 2009-07-31 2011-02-10 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
IN2012DN01961A (ar) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2602972T3 (es) 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
US20120316199A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014198909A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA2925064A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015055690A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP6404944B2 (ja) 2014-04-24 2018-10-17 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MX2016013981A (es) 2014-04-24 2016-11-15 Novartis Ag Derivados de amino-piridina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa.
PE20170185A1 (es) 2014-05-12 2017-04-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmaceuticas para tratar enfermedades infecciosas
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN105418529B (zh) * 2015-12-30 2017-07-18 商丘师范学院 一种含4‑硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物及其制备方法
CN105622536B (zh) * 2015-12-30 2018-06-29 商丘师范学院 一种三氟甲基化烯基异噁唑化合物及其制备方法和应用
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
KR20220019015A (ko) 2019-06-10 2022-02-15 노파르티스 아게 Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체
WO2021038426A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CA3173172A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Christopher D. Kane Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1017612B (de) 1954-02-05 1957-10-17 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen, ihren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
US3772273A (en) 1969-01-17 1973-11-13 Allied Chem Derivatives of quinoxaline
NL8402755A (nl) 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
JPS60163814A (ja) 1984-02-06 1985-08-26 Wataru Mori グルココルチコイド拮抗剤
GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
US4551534A (en) 1984-03-30 1985-11-05 American Home Products Corporation Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters
DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5039691A (en) 1989-06-08 1991-08-13 Marion Merrell Dow Inc. 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives
US5206377A (en) 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
JPH05194404A (ja) 1992-01-22 1993-08-03 Zeria Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
ATE252560T1 (de) 1994-12-22 2003-11-15 Ligand Pharm Inc Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
US5693647A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
JP2000504014A (ja) 1996-01-30 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
JPH1180131A (ja) 1997-09-01 1999-03-26 Mitsubishi Chem Corp エチニルピリミジン誘導体
CO4980885A1 (es) 1997-12-29 2000-11-27 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles en el tratamiento de inflamaciones y metodos para preparar dicho compuesto
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
DK1053239T3 (da) 1998-02-13 2003-04-22 Abbott Lab Gluccocorticoid-selektive, anti-inflammatoriske midler
DE69906849T2 (de) 1998-02-16 2004-01-22 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenylpropionsäure-Derivat
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6169106B1 (en) 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
JP2002527355A (ja) 1998-06-08 2002-08-27 カロ バイオ アクチェブラーグ 糖尿病の治療
US6187918B1 (en) 1999-03-15 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation
EP1115704B1 (de) 1998-09-25 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue substituierte indolinone mit einer inhibierenden wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
CZ304203B6 (cs) 1999-04-30 2014-01-02 Pfizer Products Inc. Modulátor glukokortikoidního receptoru a léčivo pro léčbu zánětlivé choroby s jeho obsahem
PL357108A1 (en) 1999-07-16 2004-07-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
US6436986B1 (en) 1999-09-01 2002-08-20 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
US6329534B1 (en) 1999-09-01 2001-12-11 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
JPWO2001083471A1 (ja) 2000-05-02 2004-04-15 明治製菓株式会社 キマーゼ阻害作用を有する新規インドール誘導体、及びインドール誘導体の製造法
EP1157682A1 (en) 2000-05-25 2001-11-28 Cilag AG Blister package for topiramate tablets
WO2002009702A2 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Use of indole derivatives for the manufacture of a medicament for reducing intracular pressure
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US7064123B1 (en) 2000-12-22 2006-06-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP4499357B2 (ja) 2001-02-14 2010-07-07 カロ・バイオ・アー・ベー 糖質コルチコイド受容体調節剤
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
US6872533B2 (en) 2001-07-27 2005-03-29 The Regents Of The University Of California STK15 (STK6) gene polymorphism and methods of determining cancer risk
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
CA2463989C (en) 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
ATE346058T1 (de) 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
MXPA04009329A (es) * 2002-03-26 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ITMI20021247A1 (it) 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
ATE473740T1 (de) 2002-08-29 2010-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-(sulfonamidoethyl)-indol-derivate zur verwendung als glucocorticoid-mimetika bei der behandlung von entzündlichen, allergischen und proliferativen erkrankungen
US7112584B2 (en) 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents
JP4373926B2 (ja) 2003-01-03 2009-11-25 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １−プロパノール及び１−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用
DE602004022633D1 (de) 2003-01-30 2009-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
WO2004071389A2 (en) 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
US7429594B2 (en) 2003-08-20 2008-09-30 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
EP1670789B1 (en) 2003-10-03 2008-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Fluorescent probes for use in protein kinase inhibitor binding assay
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
JP2007530541A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
WO2005100335A1 (en) 2004-03-30 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted oxiranes
US20060030608A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2584413A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
US20060122247A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
US20090176807A1 (en) 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2610588A1 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2623004A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
AU2009256289A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SA07280239B1 (ar) 2009-12-15
PL373043A1 (en) 2005-08-08
KR20040095343A (ko) 2004-11-12
US20060189647A1 (en) 2006-08-24
ZA200406225B (en) 2006-05-31
UA80120C2 (en) 2007-08-27
NO20044031L (no) 2004-10-19
MXPA04009329A (es) 2005-01-25
TWI326213B (en) 2010-06-21
US6903215B2 (en) 2005-06-07
RS51097B (sr) 2010-10-31
JP2005527555A (ja) 2005-09-15
ES2298508T3 (es) 2008-05-16
US8212040B2 (en) 2012-07-03
EP1490062A1 (en) 2004-12-29
BR0308784A (pt) 2005-01-11
CY1107244T1 (el) 2012-11-21
KR101022977B1 (ko) 2011-03-18
NO20100827L (no) 2004-10-19
US7553966B2 (en) 2009-06-30
NO329386B1 (no) 2010-10-11
CN1633296A (zh) 2005-06-29
US20050282881A1 (en) 2005-12-22
US7932392B2 (en) 2011-04-26
CO5611110A2 (es) 2006-02-28
IL163366A (en) 2010-11-30
DE60318188D1 (de) 2008-01-31
RS82804A (en) 2007-02-05
AU2003218342B2 (en) 2008-07-10
CL2010000375A1 (es) 2010-08-20
AU2003218342A1 (en) 2003-10-13
WO2003082280A1 (en) 2003-10-09
CA2478156C (en) 2011-02-15
PT1490062E (pt) 2008-01-30
PE20040164A1 (es) 2004-05-21
ATE381333T1 (de) 2008-01-15
AR039140A1 (es) 2005-02-09
UY27736A1 (es) 2003-10-31
HRP20040887A2 (en) 2005-04-30
EA200401194A1 (ru) 2005-04-28
DK1490062T3 (da) 2008-04-28
JP4324480B2 (ja) 2009-09-02
DE60318188T2 (de) 2008-12-11
SA03240209B1 (ar) 2008-01-30
AU2003218342B8 (en) 2008-07-31
US20050059714A1 (en) 2005-03-17
TW200306829A (en) 2003-12-01
CA2478156A1 (en) 2003-10-09
NZ535889A (en) 2006-03-31
US20040023999A1 (en) 2004-02-05
EP1490062B1 (en) 2007-12-19
EA008830B1 (ru) 2007-08-31
ECSP045315A (es) 2004-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280240B1 (ar) محاكيات جلوكوكورتيكوئيد، طرق لتحضيرها، تراكيبها الصيدلية، واستخداماتها
AU2004275757B2 (en) 1,1,1-trifluoro-4-phenyl-4-methyl-2-(1H-pyrrolo [2,3-C]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol Derivatives and related compounds as glucocorticoid ligands for the treatment of inflammatory diseases and diabetes.
EP1836166B1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7795272B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20040010148A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ZA200500153B (en) -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
US20050234091A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
TW200418815A (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2006257861A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2003101932A2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PT2300472E (pt) Miméticos de glucocorticóides, métodos de os preparar, composições farmacêuticas e suas utilizações
US20090176807A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof