HRP20040887A2 - Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof - Google Patents

Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof Download PDF

Info

Publication number
HRP20040887A2
HRP20040887A2 HR20040887A HRP20040887A HRP20040887A2 HR P20040887 A2 HRP20040887 A2 HR P20040887A2 HR 20040887 A HR20040887 A HR 20040887A HR P20040887 A HRP20040887 A HR P20040887A HR P20040887 A2 HRP20040887 A2 HR P20040887A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
trifluoro
ylmethyl
fluoro
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
HR20040887A
Other languages
English (en)
Inventor
Takahashi Hidenori
Bekkali Younes
Betageri Rajashekhar
G. Cardozo Mario
A. Gilmore Thomas
Hanke Justus Joachim Harcken Christian
M. Kirrane Thomas
Kuzmich Daniel
R. Proudfoot John
Razavi Hossein
Riether Doris
S. Thomson David
Wang Ji
Zindell Renee
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Publication of HRP20040887A2 publication Critical patent/HRP20040887A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Područje izuma
Prikazani izum se odnosi na glukokortikoidne mimetike ili ligande, postupke pripravljanja navedenih spojeva, njihovu primjenu u farmaceutskim pripravcima i njihovu primjenu u modulaciji funkcije glukokortikoidnog receptora, liječenju bolesti ili stanja posredovanih funkcijom glukokortikoidnog receptora kod bolesnika kojima je navedeno liječenje neophodno, a odnosi se i na njihove druge primjene.
Pozadina prikazanog izuma
Glukokortikoidi, skupina kortikosteroida, pripadaju skupini endogenih hormona sa djelovanjem na imunološki sustav i multiple organske sustave. Suprimiraju različite imunološke i upalne funkcije inhibicijom upalnih citokina kao što su IL-1, IL-2, IL-6 i TNF, inhibiraju metabolite arahidonske kiseline uključujući prostaglandine i leukotriene, troše T-limfocite, te uzrokuju smanjenje broja adhezijskih molekula na endotelnim stanicama (P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 9_4_, str. 557-572; P.J. Barnes i sur., Trends Pharmacol. Sci., 1993, L4, str. 436-441) . Pored navedenih učinaka, glukokortikoidi stimuliraju proizvodnju glukoze u jetri i katabolizam proteina, igraju ulogu u ravnoteži elektrolita i vode, smanjuju apsorpciju kalcija i inhibiraju djelovanje osteoblasta.
Protuupalno i imuno supresivno djelovanje endogenih glukokortikoida potiče razvoj sintetskih glukokortikoidnih derivata uključujući deksametazon, prednizon i prednizolon (L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding i R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54). Navedeni spojevi se široko primjenjuju u liječenju upalnih, imunoloških i alergijskih poremećaja uključujući reumatoidne bolesti kao što je reumatoidni artritis, juvenilni artritis i ankilozirajući spondilitis, dermatoloških stanja kao što su psorijaza i pemfigus, alergijskih poremećaja uključujući alergijski rinitis, atopijski dermatitis i kontaktni dermatitis, plućnih stanja kao što su astma i kronična opstruktivna plućna bolest (KOPD), te drugih imunoloških i upalnih bolesti uključujući Crohnovu bolest, ulcerozni kolitis, sistemski lupus eritematodes, autoimuni kronični aktivni hepatitis, osteoartritis, tendonitis i burzitis (J. Toogood, Glukokortikoidi, N.J. Goulding i R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, str. 161-174). Isto se tako koriste u odbacivanju presatka nakon presađivanja organa.
Na nesreću, pored željenih terapijskih učinaka glukokortikoida, njihova primjena je povezana sa brojnim nuspojavama, od kojih su neke teške i ugrožavaju život. Navedene nuspojave obuhvaćaju promjene ravnoteže tekućine i elektrolita, edem, porast tjelesne težine, hipertenziju, slabost mišića, razvoj ili pogoršanje dijabetes melitusa i osteoporozu. Tako, spoj koji uzrokuje manje nuspojava, a zadržava snažno protuupalno djelovanje, osobito je poželjan, ponajprije u liječenju kroničnih bolesti.
Učinci glukokortikoida su posredovani na staničnoj razini glukokortikoidnim receptorom (R.H. Oaklev i J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding i R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, str. 55-80). Glukokortikoidni receptor pripada razredu strukturno povezanih intracelularnih receptora koji, kada se vežu sa Ugandom, djeluju kao transkripcijski faktor koji dovodi do ekspresije gena (R.M. Evans, Science, 240, str. 889-895) . Drugi članovi obitelji steroidnih receptora obuhvaćaju mineralokortikoidne, progesteronske, estrogenske i androgene receptore. Pored prethodno navedenih učinaka glukokortikoida, hormoni koji djeluju na navedenu obitelj receptora imaju učinak na uspostavljanje homeostaze u organizmu, metabolizam minerala, odgovor na stres i razvoj spolnih karakteristika. Glucocorticoids, N.J. Goulding i R.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, ovdje je u cijelosti obuhvaćen referencama kako bi se bolje prikazao prikazani izum.
Predložen je molekulski mehanizam odgovoran za povoljne protuupalne učinke i nuspojave (npr., S. Heck i sur., EMBO J, 1994, r7, str. 4087-4095; H.M. Reichardt i sur., Cell, 1998, 93, str. 531-541; F. Tronche i sur., Curr. Opin. u Genetics and Dev., 1998, 8, str. 532-538). Smatra se da mnoge od metaboličkih i kardiovaskularnih nuspojava nastaju kao rezultat procesa nazvanog transaktivacija. U transaktivaciji, translokacija u nukleus glukokortikoidnog receptora na koji je vezan ligand, prethodi vezanju glukokortikoidnih elemenata odgovora (GREs) na promotorsku regiju gena povezanih sa nuspojavama, na primjer, fosfoenolpiruvat karboksi kinaze (PEPCK), u slučaju povećane proizvodnje glukoze. Rezultat je povećana brzina transkripcije navedenih gena, a vjeruje se, da naposljetku uzrokuje pojavu opisanih nuspojava. Protuupalni učinci nastaju zbog procesa transrepresije. Općenito, transrepresija predstavlja proces neovisan o vezanju DNK, a koji nastaje zbog inhibicije NF-kB i AP-1-posredovanih puteva, dovodeći do smanjenja lučenja mnogih upalnih i imunoloških medijatora. Pored toga, vjeruje se da brojne nuspojave nastaju zbog unakrsne reaktivnosti trenutno dostupnih glukokortikoida sa drugim steroidnim receptorima, osobito mineralokortikoidnim i progesteronskim receptorima.
Tako je moguće da će se otkriti visoko selektivni ligandi za glukokortikoidni receptor, a koji nakon vezanja mogu razdvojiti transaktivacijske i transrepresijske puteve, te učiniti dostupnim terapijska sredstva s manje nuspojava. Opisani su testovi za određivanje učinaka na transaktivaciju i transrepresiju (npr., CM. Bamberger i H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (supl. 3), str. 6-9). Selektivnost za glukokortikoidni receptor se može odrediti usporedbom afiniteta za vezanje na navedeni receptor sa afinitetom za vezanje na druge steroidne receptore, uključujući i prethodno navedene receptore.
Glukokortikoidi isto tako stimuliraju produkciju glukoze u jetri procesom nazvanim glikogeneza i vjeruje se da je navedeni postupak posredovan transaktivacijskim događajima. Povećana proizvodnja glukoze može dovesti do razvoja dijabetes melitusa tipa II, tako spoj koji selektivno inhibira glukokortikoidnima posredovanu proizvodnju glukoze, posjeduje terapijski učinak u navedenoj indikaciji (J.E. Freidman i sur., J. Biol. Chem., 1997, 272, str 31475-31481).
Novi ligandi za glukokortikoidni receptor su opisani u znanstvenoj i patentnoj literaturi. Na primjer, PCT Međunarodna publikacija br. WO 99/33786 prikazuje trifenilpropanamidne spojeve koji se mogu primjeniti u liječenju upalnih bolesti. PCT Međunarodna prijava br. WO 00/66522 opisuje ne-steroidne spojeve kao selektivne modulatore glukokortikoidnog receptora, a koji bi mogli biti učinkoviti u liječenju metaboličkih i upalnih bolesti. PCT Međunarodna prijava br. WO 99/41256 opisuje tetracikličke modulatore glukokortikoidnog receptora sa potencijalnim djelovanjem u liječenju imunoloških, autoimunih i upalnih bolesti. U.S. Patent Br. 5,688,810 opisuje različite ne-steroidne spojeve kao modulatore glukokortikoidnog receptora i drugih steroidnih receptora. PCT Međunarodna publikacija br. WO 99/63976 opisuje ne-steroidni, za jetru selektivni glukokortikoidni antagonist koji potencijalno djeluje u liječenju dijabetesa. PCT Međunarodna publikacija br. WO 00/32584 opisuje ne-steroidne spojeve sa protuupalnim djelovanjem koji posjeduju odvojene protuupalne i metaboličke učinke. PCT Međunarodna prijava br. WO 98/54159 opisuje ne-steroidne ciklično supstituirane acilanilide kombinirane gestagenske i androgene aktivnosti. U.S. Patent br. 4,880,839 opisuje acilanilide sa progestacijskim djelovanjem, a EP 253503 opisuje acilanilide antiandrogenih svojstava. PCT Međunarodna publikacija br. WO 97/27852 opisuje amide, inhibitore farnesil-protein transferaze.
Spoj koji ulazi u interakciju sa glukokortikoidnim receptorom u testu vezanja, može biti agonist ili antagonist. Agonistička svojstva spoja se mogu procijeniti u prethodno opisanim trans-aktivacijskim i transrepresijskim testovima. Obzirom na prikazanu učinkovitost do sada dostupnih glukokortikoidnih lijekova u upalnim i imunološkim bolestima, te njihove nuspojave, postoji potreba za novim agonistom glukokortikoidnog receptora visoke selektivnosti u odnosu na druge članove obitelji steroidnog receptora i disocijacijom transaktivacijskih i transrepresijskih aktivnosti. Na drugi način, možda se pronađe spoj sa antagonističkim djelovanjem. U skladu s prethodno navedenim, glukokortikoidi stimuliraju proizvodnju glukoze u jetri. Povećana proizvodnja glukoze potaknuta suviškom glukokortikoida može dovesti do pogoršanja postojećeg dijabetesa, ili prouzročiti latentni dijabetes. Zbog toga bi ligand za glukokortikoidni receptor antagonističkog djelovanja bio koristan, između ostalog, u liječenju i prevenciji dijabetesa.
Sažetak izuma
Prikazani izum se odnosi na spojeve Formule (IA)
[image]
u kojoj:
R predstavlja arilnu ili heteroarilnu skupinu, svaku po izboru supstituiranu sa jednom do tri skupine supstituenata, u kojima svaki supstituent skupine R1 nezavisno predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8 cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5 alkoksi, C2-C5 alkeniloksi, C2-C5 alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5 alkoksikarbonil, C1-C5 alkanoiloksi, C1-C5 alkanoil, aroil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5 alkilaminokarboniloksi, C1-C5 dialkilaminokarboniloksi, C1-C5 alkanoilamino, C1-C5 alkoksikarbonilamino, C1-C5 alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-C5 alkilaminosulfonil, C1-C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluorometoksi, nitro, ili amino, u kojima je atom dušika po izboru nezavisno mono- ili di-supstituiran sa C1-C5 alkilom ili arilom; ili ureido u kojem je bilo atom dušika nezavisno supstituiran sa C1-C5 alkilom; ili je C1-C5 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, u kojem je svaki supstituent iz skupine R1 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano ili amino skupine,
R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja vodik ili C1-C5 alkil, ili R2 i R3 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore C3-C8 spiro cikloalkilni prsten;
R4 predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, ili C2-C5 alkinil, od kojih je svaki po izboru supstituiran sa jednom do tri supstituentne skupine,
svaka supstituirana skupina iz R4 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, hidroksi, halogen, amino, ili okso; a
R5 predstavlja heteroarilnu skupinu po izboru nezavisno supstituiranu sa jednom do tri supstituentne skupine, svaka od supstituiranih skupina iz R5 nezavisno predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8 cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5 alkoksi, C2-C5 alkeniloksi, C2-C5 alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5 alkoksikarbonil, C1-C5 alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5 alkilaminokarboniloksi, C1-C5 dialkilaminokarboniloksi, C1-C5 alkanoilamino, C1-C5 alkoksikarbonilamino, C1-C5 alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-C5 alkilaminosulfonil, C1-C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, nitro, ili amino u kojima je atom dušika po izboru nezavisno supstituiran sa C1-C5 alkilom; ili C1-C5 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
u kojem je svaki supstituent iz skupine R5 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, amino ili trifluorometila, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
Drugo ostvarenje izuma obuhvaća spojeve Formule (IA), u kojoj:
R1 predstavlja tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, kromanil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, kinolinil, piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine,
svaki supstituent iz skupine R1 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkeniloksi, C1-C3 alkanoil, C1-C3 alkoksikarbonil, C1-C3 alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili C1-C3 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
u kojem je svaki supstituent iz skupine R1 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino;
R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja vodik ili C1-C3 alkil, ili R2 i R3 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore C3-C6 spiro cikloalkilni prsten;
R4 predstavlja CH2; a
R5 predstavlja imidazolilnu, piridilnu, indolilnu, azaindolilnu, diazaindolilnu, benzofuranilnu, furanopiridinilnu, furanopirimidinilnu, benzotienilnu, tienopiridinilnu, tienopirimidinilnu, benzoksazolilnu, oksazolopiridinilnu, benzotiazolilnu, tiazolopiridinilnu, benzimidazolilnu, imidazolopiridinilnu, kinolinilnu, ili izokinolinilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru nezavisno supstituirana sa jednom do tri supstituirane skupine,
svaka supstituirana skupina iz R5 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, fenil, C1-C3 alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C3 alkilaminokarbonil, C1-C3 dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluoro, kloro, bromo, cijano, trifluorometil, ili C1-C3 alkiltio u kojoj je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, u kojem je svaki supstituent iz skupine R5 po izboru nezavisno supstituiran sa supstituiranom skupinom odabranom između metila, metoksi, fluoro, kloro, bromo, okso ili trifluorometila,
ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
Još jedno od ostvarenja izuma obuhvaća spojeve formule (IA), u kojoj:
R1 predstavlja tienil, fenil, naftil, piridil, kromanil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do dvije supstituirane skupine,
u kojima je svaki supstituent iz R1 nezavisno odabran između metila, etila, metoksi, etoksi, fluoro, kloro, bromo, hidroksi, trifluorometila, trifluorometoksi, ili cijano;
R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja metil, ili R2 i R3 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore spiro ciklopiridilni prsten;
R4 predstavlja CH2; a
R5 predstavlja piridilnu, indolilnu, azaindolilnu, benzofuranilnu, furanopiridinilnu, tienopiridinilnu, benzoksazolilnu, benzimidazolilnu, kinolinilnu, ili izokinolinilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru nezavisno supstituirana sa jednom do tri supstituirane skupine,
svaka supstituirana skupina iz R5 nezavisno predstavlja metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluoro, kloro, bromo, cijano ili trifluormetil, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
Još jedno od ostvarenja izuma obuhvaća spojeve formule (IA), u kojoj :
R1 predstavlja fenil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine,
u kojima je svaki supstituent iz R1 nezavisno odabran iz skupine koja sadrži C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkeniloksi, C1-C3 alkanoil, C1-C3 alkoksikarbonil, C1-C3 alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili C1-C3 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon; a
R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja vodik ili C1-C3 alkil, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
U još jednom od ostvarenja izuma, jedna do tri supstituirane skupine iz R1 u spojevima Formule (IA) nezavisno predstavljaju C1-C3 alkilamino ili C1-C3 dialkilamino.
Slijedeća tabela prikazuje spojeve Formule (IA) u skladu s izumom:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Prikladni spojevi Formule (IA) obuhvaćaju slijedeće spojeve:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoksazol-2-ilmetil)-pentan-2-ol;
2-Benzofuran-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
6-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nikotinonitril;
2-(1H-Indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6-Kloro-4-trifluorometilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5-Kloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Diklorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-izokinolin-1-ilmetil-1,1-dimetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(1H-Benzimidazol-2-il-metil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(kinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cijanobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-kloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(2-kloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Benzimidazol-1-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-klorobenzimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol,•
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol,•
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol,•
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(5-Kloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-metoksifenil)ciklopropil]-2-(lH-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol,•
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,i,l-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciklopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,6-Dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-(2H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[3-(6,7-Difluoro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
2-(7-Kloro-5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(5, 7-Dimetil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirolo-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-3H-benzoimidazol-5-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(6-Kloro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-4-metil-1H-inodol-6-karbonitril;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-7-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Kroman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(6-Bromokroman-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-[1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-(1H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-(1H-indol-6-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-(1H-indol-3-karbonitril;
4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-3-karbonitril;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil] - lJf-indol-3-karboni tril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-karbonitril;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-(1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5- karboni tril;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni
ester;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karboni tril;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-5-karbonitril;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-JH-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni
ester;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni
ester;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(2H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; i
1-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -lif-indol-3-karboksilna kiselina metilni ester;
ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
Prikladniji su slijedeći spojevi Formule (IA):
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(kinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cijanobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-kloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;■
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil^-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-J-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoksifenir-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-
(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirolo-2-ilmetil) pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-( 4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-4-metil-1H-inodl-6-karbonitril;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol,
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Kroman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(6-Bromokroman-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4, 4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(lif-pirolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril;
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril ;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H- indol-3-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol,
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-karbonitril;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
4-Fluoro-2- [4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-iH-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(4-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-5-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid;
{2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanon;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metilni ester;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metilni ester;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina; i
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina,
ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
Izum isto tako predstavlja postupak pripravljanja spoja Formule (IA)
[image]
u kojoj su R1, R2, R3, R4 i R5 u skladu s prethodno navedenom definicijom, a navedeni postupak obuhvaća:
(a) reakciju estera Formule (II) sa prikladnim reducirajućim sredstvom u odgovarajućem solventu do nastanka diola Formule (III)
[image]
(b) reakciju diola Formule (III) pod prikladnim uvjetima za oksidativno cijepanje do nastanka ketona Formule (IV)
[image]
(c) reakciju ketona Formule (IV) sa prikladnim organometalnim reagensom R5R4M u kojem M predstavlja Li ili MgX, a X je Cl, Br ili I, u prikladnom solventu do nastanka spoja Formule (IA)
[image]
(a') reakciju trifluoroacetamida Formule (X) sa vinil magnezijevim bromidom koji nosi R2 i R3 u prikladnom solventu do nastanka trifluorometilenona Formule (XI)
[image]
(b') reakciju trifluorometilenona Formule (XI) sa prikladnim organobakrenim reagensom sakupljenim iz organometalnog reagensa R5R4M u kojem M predstavlja Li ili MgX i bakrene soli CuX, u kojoj X predstavlja Cl, Br ili I, u prikladnom solventu do nastanka ketona Formule (IV)
[image]
i izvođenjem koraka (c) kao što je prethodno opisano.
Prikazani se izum isto tako odnosi na spojeve Formule (IB)
[image]
u kojoj:
R1 predstavlja arilnu ili heteroarilnu skupinu, svaku po izboru supstituiranu sa jednom do tri skupine supstituenata,
u kojima svaki supstituent skupine R1 nezavisno predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8 cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5 alkoksi, C2-C5 alkeniloksi, C2-C5 alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5 alkoksikarbonil, C1-C5 alkanoiloksi, C1-C5 alkanoil, aroil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5 alkilaminokarboniloksi, C1-C5 dialkilaminokarboniloksi, C1-C5 alkanoilamino, C1-C5 alkoksikarbonilamino, C1-C5 alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-C5 alkilaminosulfonil, C1-C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili amino, u kojima je atom dušika po izboru nezavisno mono- ili di-supstituiran sa C1-C5 alkilom ili arilom; ili ureido u kojem je bilo atom dušika nezavisno supstituiran sa C1-C5 alkilom; ili je C1-C5 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
u kojem je svaki supstituent iz skupine R1 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano ili amino skupine,
R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja C1-C5 alkil;
R4 predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, ili C2-C5 alkinil, od kojih je svaki po izboru supstituiran sa jednom do tri supstituentne skupine,
svaka supstituirana skupina iz R4 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, hidroksi, halogen ili okso; a
R5 predstavlja heteroarilnu skupinu po izboru nezavisno supstituiranu sa jednom do tri supstituirane skupine, a svaka od supstituiranih skupina iz R5 nezavisno predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8 cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5 alkoksi, C2-C5 alkeniloksi, C2-C5 alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5 alkoksikarbonil, C1-C5 alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5 alkilaminokarboniloksi, C1-C5 dialkilaminokarboniloksi, C1-C5 alkanoilamino, C1-C5 alkoksikarbonilamino, C1-C5 alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-C5 alkilaminosulfonil, C1-C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, nitro, ili amino u kojima je atom dušika po izboru nezavisno mono ili disupstituiran sa C1-C5 alkilom; ili ureido u kojem je ili atom dušika po izboru nezavisno supstituiran sa C1-C5 alkilom; ili predstavlja C1-C5 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
u kojem je svaki supstituent iz skupine R5 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, amino ili trifluorometila; i
R6 predstavlja C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, karbocikl, heterociklil, aril, heteroaril, karbocikl C1-C8 alkil, aril-C1-C8 alkil, aril-C1-C8 haloalkil, heterociklil-C1-C8 alkil, heteroaril-C1-C8 alkil, karbocikl-C2-C8 alkenil, aril-C2-C8 alkenil, heterociklil-C2-C8 alkenil ili heteroaril-C2-C8 alkenil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine,
u kojima svaka supstituirana R6 skupina nezavisno predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8 cikloalkil, fenil, C1-C5 alkoksi, fenoksi, C1-C5 alkanoil, aroil, C1-C5 alkoksikarbonil, C1-C5 alkanoiloksi, aminokarboniloksi, C1-C5 alkilaminokarboniloksi, C1-C5 dialkil-aminokarboniloksi, aminokarbonil, C1-C5 alkilaminokarbonil, C1-C5 dialkilaminokarbonil, C1-C5 alkanoilamino, C1-C5 alkoksi-karbonilamino, C1-C5 alkilsulfonilamino, C1-C5 alkilamino-sulfonil, C1-C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, okso, trifluormetil, nitro, amino u kojem je atom dušika po izboru nezavisno mono ili disupstituiran sa C1-C5 alkilom; ili ureido u kojem je bilo atom dušika nezavisno po izboru supstituiran sa C1-C5 alkilom; ili C1-C5 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
a u kojima R6 ne može predstavljati trifluorometil, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
Drugo ostvarenje prikazanog izuma obuhvaća spojeve Formule (IB), u kojoj:
R1 predstavlja tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, kromanil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, kinolinil, piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine,
a svaki supstituent iz skupine R1 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkeniloksi, C1-C3 alkanoil, C1-C3 alkoksikarbonil, C1-C3 alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluorometoksi, nitro, ili C1-C3 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
u kojima je svaki supstituent iz skupine R1 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino;
R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja C1-C3 alkil;
R4 predstavlja CH2;
R5 predstavlja imidazolilnu, piridilnu, indolilnu, azaindolilnu, diazaindolilnu, benzofuranilnu, furanopiridinilnu, furanopirimidinilnu, benzotienilnu, tienopiridinilnu, tienopirimidinilnu, benzoksazolilnu, oksazolopiridinilnu, benzotiazolilnu, tiazolopiridinilnu, benzimidazolilnu, imidazolopiridinilnu, kinolinilnu, ili izokinolinilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru nezavisno supstituirana sa jednom do tri supstituirane skupine,
a svaka supstituirana skupina iz R5 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, fenil, C1-C3 alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C3 alkilaminokarbonil, C1-C3 dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluoro, kloro, bromo, cijano, trifluormetil, ili C1-C3 alkiltio u kojoj je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
u kojima je svaki supstituent iz skupine R5 po izboru nezavisno supstituiran sa skupinom odabranom između metila, metoksi, fluoro, kloro, bromo, okso ili trifluorometila; a
R6 predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C3-C6 cikloalkil, fenil, C3-C6 cikloalkil-C1-C3 alkil, fenil-C1-C3 alkil, fenil-C1-C3 haloalkil, C3-C6 cikloalkil-C2-C3 alkenil, fenil-C2-C3 alkenil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine,
a u kojima svaka supstituirana R6 skupina nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C1-C3 alkoksi, aminokarbonil, C1-C3 alkilaminokarbonil, C1-C3 dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, nitro, C1-C3 alkiltio, u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
Nadalje, slijedeće ostvarenje izuma obuhvaća spojeve Formule (IB), u kojoj:
R1 predstavlja tienil, fenil, naftil, piridil, kromanil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki nezavisno supstituiran sa jednom ili dvije skupine supstituenata, u kojima svaki supstituent iz R1 nezavisno predstavlja metil, etil, metoksi, etoksi, fluoro, kloro, bromo, hidroksi, trifluorometil, ili cijano;
R2 i R3 svaki predstavlja metil;
R4 predstavlja CH2;
R5 predstavlja piridilnu, indolilnu, azaindolilnu, benzofuranilnu, furanopiridinilnu, tienopiridinilnu, benzoksazolilnu, kinolinilnu ili izokinolinilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru nezavisno supstituirana sa jednom do tri skupine supstituenata,
u kojima svaka supstituirana skupina iz R5 nezavisno predstavlja metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinkarbonil, fluoro, kloro, bromo, cijano ili trifluorometil; a
R6 predstavlja C1-C5 alkil, C3-C6 cikloalkil, C3-C6 cikloalkil-metil- ili benzil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri skupine supstituenata,
u kojima svaki R6nezavisno predstavlja metil, metoksi, fluoro, kloro, bromo, cijano, trifluorometil ili hidroksi,
ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
Još jedno od ostvarenja izuma obuhvaća spojeve Formule (IB), u kojima:
R1 predstavlja fenil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, od kojih je svaki nezavisno supstituiran sa jednom ili dvije skupine supstituenata,
u kojima svaki supstituent iz R1 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkeniloksi, C1-C3 alkanoil, C1-C3 alkoksikarbonil, C1-C3 alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili C1-C3 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon; a
R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
U još jednom od ostvarenja izuma, jedna do tri supstituirane skupine iz R1 u spojevima Formule (IB) nezavisno predstavljaju C1-C3 alkilamino ili C1-C3 dialkilamino.
Slijedeći spojevi predstavljaju spojeve Formule (IB) u skladu s prikazanim izumom:
[image]
[image]
[image]
[image]
Prikladni spojevi Formule (IB) obuhvaćaju slijedeće spojeve:
2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilheksan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilheksan-3-ol;
l-Cikloheksil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(benzimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilheksan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciklopropil-4-(2,3-dihidroksibenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciklopropil-4-(2,3-dihidroksibenzofuran-7-il)-1-(kinolin-4-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1-(6-cijano-4-metilindol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-1-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; i
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-ciklopropil-4-metil-1-(1H-pirolo [2,3-c] piridin-2-il)pentan-2-ol,
ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
Prikladniji su slijedeći spojevi Formule (IB):
2-Ciklopropil-4-(2,3-dihidroksibenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; i
2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-1-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol;
ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
Izum nadalje obuhvaća postupke pripravljanja spoja Formule (IB). Jedan postupak pripravljanja spoja Formule (IB)
[image]
u kojoj R1 predstavlja po izboru supstituiranu 2-metoksifenilnu skupinu, a R2, R3, R4, R5 i R6 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, obuhvaća:
(a) reakciju po izboru supstituiranog fenola Formule (XXII) sa akriloilnim kloridom Formule (XIII) u prisustvu prikladne baze, zatim ciklizaciju esterskog međuprodukta obradom sa prikladnom Lewisovom kiselinom do nastanka Formule (XIV)
[image]
(b) reakciju laktona Formule (XIV) sa prikladnim aminom HNR'R'', potom obradu fenolnog međuprodukta sa metilnim jodidom u prisustvu prikladne baze do nastanka amida Formule (XV)
[image]
(c) reakciju amida Formule (XV) sa prikladnim organometalnim reagensom R6M, u kojem M predstavlja Li ili MgX, a X je Cl, Br ili I, u prikladnom solventu do nastanka ketona Formule (XVI)
[image]
(d) reakciju ketona Formule (XVI) sa prikladnim organometalnim reagensom R5R4M u kojem M predstavlja Li ili MgX, a X predstavlja Cl, Br ili I, u prikladnom solventu do nastanka spoja Formule (IB)
[image]
Drugi postupak pripravljanja spoja Formule (IB) obuhvaća: (a1) reakciju amida Formule (XVII) sa vinil magnezijevim bromidom koji nosi R2 i R3 Formule (XVIII) u prikladnom solventu do nastanka enona Formule (XIX)
[image]
(b') reakciju enona Formule (XIX) sa prikladnim organobakrenim reagensom porijeklom iz organometalnog reagensa R1M, u kojem M predstavlja Li ili MgX i bakrene soli CuX, u kojoj X predstavlja Cl, Br ili I, u prikladnom solventu do nastanka ketona Formule (XX)
[image]
(c') reakciju ketona Formule (XX) sa prikladnim organometalnim reagensom R5R4M, u kojem M predstavlja Li ili MgX, a X predstavlja Cl, Br ili I, u prikladnom solventu do nastanka spoja Formule (IB)
[image]
U drugom ostvarenju izuma, spojevi u skladu s izumom su formulirani u farmaceutske pripravke koji sadrže učinkovitu količinu, prikladno farmaceutski učinkovitu količinu, spoja prikazanog izuma ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli i farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa ili nosača.
Izum isto tako predstavlja postupak moduliranja funkcije glukokortikoidnog receptora bolesnika, a navedeni postupak obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja prikazanog izuma, njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
Izum nadalje predstavlja postupak obrade bolesti ili patološkog stanja posredovanog funkcijom glukokortikoidnog receptora kod bolesnika kojem je navedeno liječenje neophodno, a navedeni postupak obuhvaća primjenu kod bolesnika učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja prikazanog izuma ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
Pored toga, izum isto tako predstavlja postupak liječenja bolesti ili patološkog stanja u koje se ubrajaju: dijabetes tipa II, debljina, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija, arterioskleroza, neurološke bolesti, tumori adrenalne i pituitarne žlijezde, glaukom, kod bolesnika kojemu je navedeno liječenje neophodno, a navedeni postupak obuhvaća primjenu učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja prikazanog izuma ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
Izum predstavlja postupak liječenja bolesti koja se odnosi na upalne, alergijske ili proliferativne procese, kod bolesnika kojemu je navedeno liječenje neophodno, a postupak obuhvaća primjenu učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja izuma ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli. U prikladnom ostvarenju izuma, bolest karakterizirana upalnim, alergijskim ili proliferativnim procesima je odabrana između: (i) bolesti pluća; (ii) reumatskih bolesti ili autoimunih bolesti ili bolesti zglobova; (iii) alergijskih bolesti; (iv) vaskulitisa; (v) dermatoloških bolesti; (vi) bubrežnih bolesti; (vii) bolesti jetre; (viii) gastrointestinalnih bolesti; (ix) proktoloških bolesti; (x) bolesti oka; (xi) bolesti uha, nosa i grla (ORL); (xii) neuroloških bolesti; (xiii) hematoloških bolesti; (xiv) tumora; (xv) endokrinoloških bolesti; (xvi) bolesti povezanih sa presađivanjem tkiva i bolesti primaoca protiv davaoca; (xvii) stanja teškog šoka; (xviii) supstitucijskog liječenja; i (xix) boli upalne etiologije. U drugom prikladnom ostvarenju izuma, bolest je karakterizirana upalnim, alergijskim ili proliferativnim procesima, a pripada skupini: dijabetesa tipa I, osteoartritisa, Guillain-Barreova sindroma, restenoze nakon perkutane transluminalne angioplastike, Alzheimerove bolesti, akutne i kronične boli, ateroskleroze, reperfuzijske ozljede, bolesti nastalih zbog resorpcije kostiju, kongestivnog zatajenja srca, infarkta miokarda, ozljede toplinom, višestruke ozljede organa nakon traume, akutnog purulentnog meningitisa, nekrotizirajućeg enterokolitisa, te sindroma povezanih sa hemodijalizom, leukoferezom i transfuzijom granulocita.
Izum nadalje predstavlja postupke liječenja prethodno navedenih bolesti ili patoloških stanja kod bolesnika kojima je navedeno liječenje neophodno, a navedeni postupak obuhvaća zaredom ili istovremeno primjenu: (a) učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja prikazanog izuma ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli; i (b) farmaceutski prihvatljivog glukokortikoida.
Izum nadalje predstavlja postupak testiranja funkcije glukokortikoidnog receptora u uzorku, a obuhvaća: (a) dodir uzorka sa odabranom količinom spoja prikazanog izuma ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli; i (b) otkrivanje količine spoja izuma ili njegova tautomera, solvata ili soli vezane na glukokortikoidne receptore uzorka. U prikladnom ostvarenju izuma, spoj izuma ili njegov tautomer, predlijek, solvat ili sol, označen je sa markerom za otkrivanje odabranim između: radio obilježivača, fluorescentnog markera, kemiluminiscentnog markera, kromofore i rotirajuće oznake.
Izum isto tako predstavlja postupak prikazivanja raspodjele glukokortikoidnog receptora u uzorku ili bolesniku, a navedeni postupak obuhvaća: (a) dodir s uzorkom ili primjenu kod bolesnika spoja prikazanog izuma ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli označenih sa detektabilnim obilježivačem; (b) otkrivanje raspodjele u prostoru i količine spoja prikazanog izuma ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli koji sadrže detektabilni obilježivač vezan na glukokortikoidne receptore uzorka ili bolesnika, korištenjem različitih načina za prikazivanje slike; i (c) prikazivanje raspodjele u prostoru i količine spoja izuma ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli koji imaju na glukokortikoidnom receptoru vezan detektabilni obilježivač. U prikladnom ostvarenju izuma, načini prikazivanja obuhvaćaju: radioscintigrafiju, nuklearnu magnetsku rezonancu (MRI), kompjuteriziranu tomografiju (CT) ili pozitron emisijsku tomografiju (PET).
Izum isto tako predstavlja kit za in vitro dijagnostičko određivanje funkcije glukokortikoidnog receptora u uzorku, a sadrži: (a) dijagnostički učinkovitu količinu spoja izuma ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli; i (b) upute za primjenu dijagnostičkog kita.
Detaljan opis iz vuna
Definicije korištenog nazivlja i konvencija
Nazive kojima nije posebno navedeno značenje, poprimaju odgovarajuća značenja u skladu sa prethodnim otkrićem i kontekstom izuma, sukladno znanju osobe iz struke. Kao što je navedeno u specifikaciji i dodanim zahtjevima, te ako nije drugačije navedeno, slijedeći nazivi imaju navedena značenja, a pridržavaju se slijedećih konvencija.
A. Kemijska nomenklatura, nazivlje i konvencije
U definicijama skupina, radikala ili spojeva koje slijede, broj atoma ugljika je često naveden prije skupine, na primjer, C1-C10 alkil, a označava alkilnu skupinu ili radikal koji sadrži 1 do 10 atoma ugljika. Naziv «niži» se odnosi na bilo koju skupinu koja sadrži ugljik, a sastoji se od 1 do 8 atoma ugljika ovisno o pojedinoj skupini (npr., ciklička skupina mora sadržavati najmanje 3 atoma spojena u prsten). Općenito, za skupine koje sadrže dvije ili više podskupina, zadnja navedena skupina predstavlja mjesto vezanja radikala, na primjer, «alkilaril» označava monovalentni radikal formule Alk-Ar-, dok «arilalkil» označava monovalentni radikal formule Ar-Alk-(u kojem Alk predstavlja alkilnu skupinu, a Ar je arilna skupina). Nadalje, naziv koji označava monovalentni radikal, u slučaju kada je dvovalentni radikal prikladniji, trebao bi biti konstruiran tako da označava navedeni dvovalentni radikal i obrnuto. Ako drugačije nije navedeno, uobičajene definicije naziva i uobičajenih stabilnih valencija atoma se primjenjuju i ostvaruju u svim formulama i skupinama.
Nazivi «alkil» ili «alkilna skupina» označavaju razgranati ili ravan lanac zasićenog alifatskog ugljikovodikova monovalentnog radikala. Navedeni naziv se odnosi na skupine kao što su metilna, etilna, n-propilna, 1-metiletilna (izopropilna), n-butilna, u-pentilna, 1,1-dimetiletilna (terc-butilna) skupina i slično. Može se označiti kraticom «Alk».
Nazivi «alkenil» ili «alkenilna skupina» označavaju razgranati ili ravan lanac alifatskog ugljikovodičnog monovalentnog radikala koji sadrži najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu. Navedeni naziv se odnosi na skupine kao što su etenil, propenil, n-butenil, izobutenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil, decenil i slično.
Nazivi «alkinil» ili «alkinilna skupina» označavaju razgranati ili ravan lanac alifatskog monovalentnog radikala koji sadrži najmanje jednu ugljik-ugljik trostruku vezu. Navedeni naziv se odnosi na skupine kao što su etinil, propinil, n-butinil, 2-butinil, 3-metilbutinil, n-pentinil, heptinil, oktinil, decinil i slično.
Nazivi «alkilen» ili «alkilenska skupina» označavaju razgranati ili ravni lanac zasićenog alifatskog ugljikovodičnog dvovalentnog radikala specificiranog broja atoma ugljika. Navedeni naziv se odnosi na skupine kao što su metilen, etilen, propilen, n-butilen i slično, a može se još na drugi način označiti i kao -(alkil)-.
Nazivi «alkenilen» ili «alkenilenska skupina» označavaju razgranati ili ravni lanac zasićenog alifatskog ugljikovodičnog dvovalentnog radikala specificiranog broja atoma ugljika s najmanje jednom dvostrukom vezom ugljik-ugljik. Navedeni naziv se odnosi na skupine kao što su etilenilen, propenilen, n-butenilen i slično, a može se još na drugi način označiti i kao -(alkilenil)-.
Nazivi «alkinilen» ili «alkinilenska skupina» označavaju razgranati ili ravni lanac alifatskog ugljikovodičnog dvovalentnog radikala koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik. Navedeni naziv se odnosi na skupine kao što su etilinilen, propinilen, n-butinilen, 2-butinilen, 3-metilbutinilen, n-pentinilen, heptinilen, oktinilen, decinilen i slično, a može se još na drugi način označiti i kao -(alkinil)-.
Nazivi «alkoksi» ili «alkoksi skupina» označavaju monovalentni radikal formule AlkO-, u kojem Alk označava alkilnu skupinu. Nazivi se odnose na skupine kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, pentoksi i slično.
Nazivi «ariloksi», «ariloksi skupina» označavaju monovalentni radikal formule ArO-, u kojem Ar predstavlja aril. Nazivi se odnose na skupine kao što su fenoksi, naftoksi i slično.
Nazivi «alkilkarbonil», «alkilkarbonilna skupina», «alkanoil», ili «alkanoilna skupina» označavaju raonovalentni radikal formule AlkC(O)-, u kojem Alk predstavlja alkil ili vodik.
Nazivi «arilkarbonil», «arilkarbonilna skupina», «aroil» ili «aroilna skupina» označavaju monovalentni radikal formule ArC(O)-, u kojem Ar predstavlja aril.
Nazivi «acil» ili «acilna skupina» označavaju monovalentni radikal formule RC(O)-, u kojem R predstavlja supstituent odabran između vodika ili organskog supstituenta. Primjeri navedenih supstituenata obuhvaćaju alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil i slično. Kao takvi, nazivi predstavljaju alkilkarbonilne skupine i arilkarbonilne skupine.
Nazivi «acilamino» ili «acilamino skupina» označavaju monovalentni radikal formule RC(O)N(R)-, u kojoj svaki R predstavlja supstituent odabran između vodika ili supstituirane skupine.
Nazivi «alkoksikarbonil» ili «alkoksikarbonilna skupina» označavaju monovalentni radikal formule AlkO-C(O)-, u kojem Alk predstavlja alkil. Primjeri alkoksikarbonilnih skupina obuhvaćaju metoksikarbonil, etoksikarbonil, terc-butiloksikarbonil i slično.
Nazivi «alkilaminokarboniloksi» ili «alkilaminokarboniloksi skupina» označavaju monovalentni radikal formule R2NC(O)O-, u kojem R nezavisno predstavlja vodik ili niži alkil.
Naziv «alkoksikarbonilamino» ili «alkoksikarbonilna skupina» oznčava monovalentni radikal formule ROC(O)NH-, u kojem R predstavlja niži alkil.
Nazivi «alkilkarbonilamino» ili «alkilkarbonilamino skupina» ili «alkanoilamino» ili «alkanoilamino skupine» predstavljaju monovalentni radikal formule AlkC(O)NH-, u kojem Alk predstavlja alkil. Primjeri alkilkarbonilamino skupina obuhvaćaju acetamido (CH3C(O)NH-).
Nazivi «alkilaminokarboniloksi» ili «alkilaminokarboniloksi skupina» predstavljaju monovalentni radikal formule AlkNHC(O)O-, u kojem Alk predstavlja alkil.
Nazivi «amino» ili «amino skupina» označavaju -NH2 skupinu.
Nazivi «alkilamino» ili «alkilamino skupina» označavaju monovalentni radikal formule (Alk)NH-, u kojem Alk predstavlja alkil. Primjeri alkilamino skupina obuhvaćaju metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, terc-butilamino i slično.
Nazivi «dialkilamino» ili «dialkilamino skupina» označavaju monovalentni radikal formule (Alk)(Alk)N-, u kojem svaki Alk nezavisno predstavlja alkil. Primjeri dialkilamino skupina obuhvaćaju dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino i slično.
Nazivi «supstituirani amino» ili «supstituirana amino skupina» označava monovalentni radikal formule -NR2, u kojem svaki R nezavisno predstavlja supstituent odabran između vodika ili specifičnih supstituenata (ali u kojem oba Rs ne mogu predstavljati vodik). Primjeri supstituenata obuhvaćaju alkil, alkanoil, aril, arilalkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil i slično.
Nazivi «alkoksikarbonilamino» ili «alkoksikarbonilamino skupina» označavaju monovalentni radikal formule AlkOC(O)NH-, u kojem Alk predstavlja alkil.
Nazivi «ureido» ili «ureido skupina» označavaju monovalentni radikal formule R2NC(O)NH-, u kojem svaki R nezavisno predstavlja vodik ili alkil.
Nazivi «halogen» ili «halogena skupina» označavaju fluoro, kloro, bromo ili jodo skupinu.
Naziv «halo» označava kada je jedan ili više atoma vodika skupine zamijenjeno halogenim skupinama.
Nazivi «haloalkil» ili «haloalkilna skupina» označavaju razgranati ili ravni zasićeni alifatski ugljikovodični monovalentni radikal, u kojem je jedan ili više atoma vodika nezavisno zamijenjeno halogenim atomima. Navedeni je naziv prikazan skupinama kao što su klorometil, 1,2-dibromoetil, 1,1,1-trifluoropropil, 2-jodobutil, l-kloro-2-bromo-3-fluoropentil i slično.
Nazivi «sulfanil», «sulfanilna skupina», «tioeter» ili «tioeterska skupina» označavaju dvovalentni radikal formule -S-.
Nazivi «alkiltio» ili «alkiltio skupina» označavaju monovalentni radikal formule AlkS-, u kojem Alk predstavlja alkil. Primjeri navedenih skupina obuhvaćaju metiltio, etiltio, n-propiltio, izopropiltio, n-butiltio i slično.
Nazivi «sulfonil» ili «sulfonilna skupina» predstavljaju dvovalentni radikal formule -SO2-.
Nazivi «sulfonilamino» ili «sulfonilamino skupina» označavaju dvovalentni radikal formule -SO2NR-, u kojem R predstavlja vodik ili supstituiranu skupinu.
Nazivi «aminosulfonil» ili «aminosulfonilna skupina» označavaju monovalentni radikal formule NR2SO2-, u kojem svaki R nezavisno predstavlja vodik ili supstituiranu skupinu.
Naziv «karbociklički» ili «karbociklička skupina» označava stabilni alifatski 3- do 15-člani monociklički ili policiklički monovalentni ili dvovalentni radikal koji se sastoji samo od ugljikovih i vodikovih atoma, a može sadržavati jedan ili više spojenih ili premoštenih prstenova, prikladno 5- do 7-člani monociklički ili 7- do 10-člani biciklički prsten. Ako drugačije nije navedeno, karbocikl može biti vezan na bilo koji atom ugljika dajući prikladnu strukturu, a može biti supstituiran na bilo kojem prikladnom atomu ugljika dajući stabilnu strukturu. Naziv se odnosi na cikloalkil (uključujući spiro cikloalkil) , cikloalkilen, cikloalkenil, cikloalkenilen, cikloalkinil i cikloalkinilen i slično.
Naziv «cikloalkil» ili «cikloalkilna skupina» označava stabilni alifatski zasićeni 3- do 15-člani monociklički ili policiklički monovalentni radikal koji sadrži samo ugljikove i vodikove atome, a može sadržavati jedan ili više spojenih ili premoštenih prstenova, prikladno 5- do 7-člani monociklički ili 7- do 10-člani biciklički prsten. Ako drugačije nije navedeno, cikloalkilni prsten može biti vezan na bilo koji atom ugljika do nastanka prikladne strukture, a može biti supstituiran na bilo kojem prikladnom atomu ugljika dajući prikladnu strukturu. Primjeri cikloalkilnih skupina obuhvaćaju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, norbornanil, adamantil, tetrahidronaftil (tetralin), 1-dekalinil, biciklo[2.2.2]-oktanil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopentil, 2-metilciklo-oktil i slično.
Nazivi «cikloalkenil» ili «cikloalkenilna skupina» označavaju stabilni alifatski 3- do 15-člani monociklički ili policiklički monovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu i sastoji se samo od ugljikovih i vodikovih atoma, a može sadržavati jedan ili više spojenih ili premoštenih prstenova, prikladno 5- do 7-člani monociklički ili 7- do 10-člani biciklički prsten. Ako drugačije nije navedeno, cikloalkenilni prsten može biti vezan na bilo koji atom ugljika dajući stabilnu strukturu, a može biti supstituiran na bilo kojem prikladnom atomu ugljika tvoreći stabilnu strukturu. Primjeri cikloalkenilnih skupina obuhvaćaju ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ciklononenil, ciklodecenil, norbornenil, 2-metilciklopentenil, 2-metilciklooktenil i slično.
Nazivi «cikloalkinil» ili «cikloalkinilna skupina» označavaju stabilni alifatski 8- do 15-člani monociklički ili policiklički monovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu ugljik-ugljik trostruku vezu i sastoji se samo od ugljikovih i vodikovih atoma, a može sadržavati jedan ili više spojenih ili premoštenih prstenova, prikladno 8- do 10-člani monociklički ili 12- do 15-člani biciklički prsten. Ako drugačije nije navedeno, cikloalkinilni prsten može biti vezan na bilo koji atom ugljika dajući stabilnu strukturu, a može biti supstituiran na bilo kojem prikladnom atomu ugljika tvoreći stabilnu strukturu. Primjeri cikloalkinilnih skupina obuhvaćaju ciklooktinil, ciklononinil, ciklodecinil, 2-metilciklooktinil i slično.
Nazivi «cikloalkilen» ili «cikloalkilenska skupina» označavaju stabilni zasićeni alifatski 3- do 15-člani monociklički ili policiklički dvovalentni radikal koji se sastoji samo od ugljikovih i vodikovih atoma, a može sadržavati jedan ili više spojenih ili premoštenih prstenova, prikladno 5- do 7-člani monociklički ili 5- do 7-člani biciklički prsten. Ako drugačije nije navedeno, cikloalkilni prsten može biti vezan na bilo koji atom ugljika dajući stabilnu strukturu, a može biti supstituiran na bilo kojem prikladnom atomu ugljika tvoreći stabilnu strukturu. Primjeri cikloalkilnih skupina obuhvaćaju ciklopentilen i slično.
Nazivi «cikloalkenilen» ili «cikloalkenilenska skupina» označavaju stabilni alifatski 5- do 15-člani monociklički ili policiklički dvovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu, a sastoji se samo od ugljikovih i vodikovih atoma, te može sadržavati jedan ili više spojenih ili premoštenih prstenova, prikladno 5- do 7-člani monociklički ili 7- do 10-člani biciklički prsten. Ako drugačije nije navedeno, cikloalkenilenski prsten može biti vezan na bilo koji atom ugljika dajući stabilnu strukturu, a može biti supstituiran na bilo kojem prikladnom atomu ugljika tvoreći stabilnu strukturu. Primjeri cikloalkenilenskih skupina obuhvaćaju ciklopentenilen, cikloheksenilen, cikloheptenilen, ciklooktenilen, ciklononenilen, ciklodecenilen, norbornenilen, 2-metilciklopentenilen, 2-metilciklooktenilen i slično.
Nazivi «cikloalkinilen» ili «cikloalkinilenska skupina» označavaju stabilni alifatski 8- do 15-člani monociklički ili policiklički dvovalentni radikal koji sadrži najmanje jednu ugljik-ugljik trostruku vezu, a sasoji se samo od ugljikovih i vodikovih atoma i može sadržavati jedan ili više spojenih ili premoštenih prstenova, prikladno 8- do 10-člani monociklički ili 12- do 15-člani biciklički prsten. Ako drugačije nije navedeno, cikloalkinilenski prsten može biti vezan na bilo koji atom ugljika dajući stabilnu strukturu, a može biti supstituiran na bilo kojem prikladnom atomu ugljika tvoreći stabilnu strukturu. Primjeri cikloalkinilenskih skupina obuhvaćaju ciklooktinilen, ciklononinilen, ciklodecinilen, 2-metilciklooktinilen i slično.
Nazivi «aril» ili «arilna skupina» označavaju aromatski ugljikovodični monovalentni ili dvovalentni radikal od 6 do 14 atoma ugljika koji se sastoji od jednog prstena (npr. fenil ili fenilen) ili multiplih spojenih prstenova (npr. naftil ili antranil). Ako drugačije nije navedeno, arilni prsten može biti vezan na bilo koji prikladan atom ugljika dajući stabilnu strukturu, a može biti i supstituiran na bilo kojem prikladnom atomu ugljika tvoreći stabilnu strukturu. Primjeri arilnih skupina obuhvaćaju fenil, naftil, antril, fenantril, indanil, indenil, bifenil i slično.
Nazivi «heteroaril» ili «heteroarilna skupina» označavaju stabilni aromatski 5- do 14-člani, monociklički ili policiklički monovalentni ili dvovalentni radikal koji može sadržavati jedan ili više spojenih ili premoštenih prstenova, prikladno 5- do 7-člani monociklički ili 7- do 10-člani biciklički radikal, koji sadrži od jednog do četiri heteroatoma u prstenu, nezavisno odabrana između dušika, kisika i sumpora, a u kojem bilo koji heteroatom sumpora može biti po izboru oksidiran, a bilo koji dušikov heteroatom može biti po izboru oksidiran ili kvaterniziran. Ako drugačije nije navedeno, heteroarilni prsten može biti vezan na bilo koji prikladan heteroatom ili atom ugljika dajući stabilnu strukturu, a može biti i supstituiran na bilo kojem prikladnom heteroatomu ili atomu ugljika tvoreći stabilnu strukturu. Primjeri prikladnih heteroarilnih skupina obuhvaćaju furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, azaindolizinil, indolil, azaindolil, diazaindolil, dihidroindolil, dizidroazaindoil, izoindolil, azaizoindolil, benzofuranil, furanopiridinil, furanopirimidinil, furanopirazinil, furanopiridazinil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranopiridinil, dihidrofurano-pimiridinil, benzodioksolanil, benzotienil, tienopiridinil, tienopirimidinil, tienopirazinil, tienopiridazinil, dihidrobenzotienil, dihidrotienopiridinil, dihidrotieno-pirimidinil, indazolil, azaindazolil, diazaindazolil, benzimidazolil, imidazopiridinil, benztiazolil, tiazolopiridinil, tiazolopirimidinil, benzoksazolil, oksazolo-piridinil, oksazolopirimidinil, benzizoksazoil, purinil, kromanil, azakromanil, kinolizinil, kinolinil, dihidrokinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, dihidroizokinolinil, tetrahidroizokinolinil, kinolinil, azacinolinil, ftalazinil, azaftalazinil, kinazolinil, azakinazolinil, kinoksalinil, azakinoksalinil, naftiridinil, dihidronaftiridinil, tetrahidronaftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil i fenoksazinil i slično.
Nazivi «heterocikl», «heterociklička skupina», «heterociklil» ili «heterociklilna skupina» označavaju stabilni, ne-aromatski 5- do 14-člani monociklički ili policiklički, monovalentni ili dvovalentni prsten koji može sadržavati jedan ili više spojenih ili premoštenih prstenova, prikladno 5- do 7-člani monociklički ili 7- do 10-člani biciklički prsten, koji se sastoji od jednog do tri heteroatoma prstena nezavisno odabrana između dušika, kisika i sumpora, a u kojem bilo koji heteroatom sumpora može po izboru biti oksidiran, a bilo koji dušikov heteroatom može biti po izboru oksidiran ili kvaterniziran. Ako drugačije nije navedeno, heterociklički prsten može biti vezan na bilo kojem prikladnom heteroatomu ili ugljikovom atomu tvoreći stabilnu strukturu, a može biti i supstituiran na bilo kojem prikladnom heteroatomu ili atomu ugljika dajući stabilnu strukturu. Primjeri prikladnih heterocikla obuhvaćaju pirolinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, heksahidropirimidinil, heksahidro-piridazinil i slično.
Naziv «spojevi Formule (I)» i slični izrazi obuhvaćaju spojeve Formule (IA) i spojeve Formule (IB) zajedno ili svake posebno ovisno o kontekstu.
Naziv «spojevi izuma» i slični izrazi obuhvaćaju spojeve Formule (I) kao što je ovdje opisano, uključujući tautomere, predlijekove, soli, osobito farmaceutski prihvatljive soli i njihove solvate i hidrate, ovisno o kontekstu. Općenito, prikladnim se smatraju samo stabilni spojevi prikazanog izuma i formule koje ih prikazuju, a isključeni su nestabilni spojevi, čak i u slučaju kada bi se nestabilni spoj mogao literarno svrstati u doseg izuma. Slično se odnosi na meduprodukte, bez obzira da li su navedeni u patentnim zahtjevima ili ne, izum obuhvaća njihove soli i solvate u skladu sa kontekstom. Zbog jasnoće izuma, pojedine okolnosti su posebno naznačene u tekstu, ako to dopušta kontekst, isključivo su ilustrativnog karaktera i ne isključuju druge okolnosti u skladu s kontekstom izuma.
Naziv «po izboru» ili «izborni» označava da događaj ili okolnosti koje slijede se mogu, ali i nemoraju dogoditi, a da se opis odnosi na trenutke u kojima su navedeni događaj ili okolnosti prisutni ili trenutke u kojima su odsutni. Na primjer, «po izboru supstituirani aril» označava da arilni radikal može, ali i nemora biti supstituiran i da opis obuhvaća i supstituirane arilne radikale i arilne radikale koji nisu supstituirani.
Nazivi «stabilan spoj» ili «stabilna struktura» označavaju spoj koji je dovoljno snažan da preživi izolaciju iz reakcijske smjese do adekvatnog stupnja čistoće i formulaciju u djelotvoran terapijski ili dijagnostički agens. Na primjer, spoj sa «nestabilnom valencijom» ili karbanion ne predstavlja spoj obuhvaćen prikazanim izumom.
Naziv «supstituiran» označava da je bilo jedan ili više atoma vodika na skupini ili spoju, specifično označen ili ne, zamijenjen skupinom odabranih supstituenata, pod uvjetom da uobičajena valencija atoma nije poremećena i da supstitucijom nastaje stabilan spoj. Ako veza supstituenta križa vezu između dva atoma prstena, takav se supstituent može vezati na bilo koji atom prstena. Kada je supstituent prikazan bez navođenja atoma preko kojeg je vezan na ostatak spoja, takav supstituent može biti vezan preko bilo kojeg atoma navedenog supstituenta. Na primjer, kada supstituent predstavlja piperazinil, piperidinil ili tetrazolil, ako drugačije nije specifično navedeno, navedene piperazinilna, piperidinilna ili tetrazolilna skupina mogu biti vezane na ostatak spoja izuma putem bilo kojeg atoma u navedenoj piperazinilnoj, piperidinilnoj ili tetrazolilnoj skupini. Općenito, kada se bilo koji supstituent ili skupina javljaju više od jedanput u bilo kojem sastojku ili spoju, njihova definicija je nezavisna pri svakom pojavljivanju od definicije prilikom drugih pojavljivanja. Tako, na primjer, ako je skupina supstituirana sa 0 do 2 R5, tada je navedena skupina po izboru supstituirana sa najviše dvije R5 skupine, a R5 je pri svakom pojavljivanju nezavisno odabran iz definiranog popisa mogućih R5. Navedena kombinacija supstituenata i/ili varijabli, unatoč tome, se može dozvoliti samo ako navedene kombinacije dovode do nastanka stabilnih spojeva.
U specifičnom ostvarenju, naziv «otprilike» ili «približno» označava vrijednosti unutar 20%, prikladno unutar 10% i još prikladnije unutar 5% zadanog raspona vrijednosti.
Donos svake prethodno opisane reakcije je izražen kao postotak teoretskog donosa.
B. Nazivi i konvencije sol, predlijek, derivat i solvat
Nazivi «predlijek» ili «derivat predlijeka» označavaju kovalentno vezan derivat ili nosač matičnog spoja ili aktivnu supstancu lijeka, koji prolaze određeni stupanj biotransformacije prije pokazivanja farmakološkog učinka. Općenito, navedeni predlijekovi posjeduju skupine koje se mogu metabolički otcijepiti, a prolaze brzu transformaciju in vivo do nastanka matičnog spoja, na primjer, hidrolizom u krvi, a općenito obuhvaćaju analoge estera i amida matičnih spojeva. Predlijek, formuliran sa spojevima poboljšane kemijske stabilnosti, dovodi do bolje prihvaćenosti od strane bolesnika u vidu suradnje, poboljšane bioraspoloživosti, produženog djelovanja, povećane selektivnosti prema organima, poboljšane formulacije (npr. povećana topljivost u vodi), i/ili smanjenja nuspojava (npr. toksičnosti). Općenito, predlijekovi imaju slabu ili nikakvu biološku aktivnost i stabilni su u standardnim uvjetima. Predlijekovi se mogu lako pripraviti iz matičnih spojeva primjenom u struci poznatih postupaka, kao što su postupci opisani u A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, osobito Poglavlje 5: «Design and Applications of Prodrugs»; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Deliverv, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder i sur. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, osobito str. 309-396; Burger's Medicinal Chemistrv and Drug Discoverv, 5. izdanje, M. Wolff (ed.), John Wiley i sinovi, 1995, osobito Vol. 1 i str. 172-178 i str. 949-982; Pro-Drugs as Novel Deliverv Svstems, T. Higuchi i V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, od kojih je svaki obuhvaćen referencom u cijelosti.
Naziv «farmaceutski prihvatljivi predlijek» označava predlijek spoja prikazanog izuma, na osnovi racionalne medicinske procjene, prikladan za primjenu u kontaktu s tkivima čovjeka ili nižih životinja, ne uzrokujući toksičnost, iritaciju, alergijsku reakciju i slično, a povezan je sa povoljnim omjerom dobrobiti/rizika i djelotvoran u odgovarajućoj primjeni, te u obliku «zwitteriona» gdje je to moguće.
Naziv «sol» označava ionski oblik matičnog spoja produkta reakcije između matičnog spoja i prikladne kiseline ili baze do nastanka kiselinske ili bazične soli matičnog spoja. Soli spojeva prikazanog izuma se mogu sintetizirati iz matičnih spojeva koji sadrže bazičnu ili kiselinsku skupinu, a primjenom uobičajenih kemijskih postupaka. Općenito, soli se pripravljaju reakcijom slobodne baze ili kiseline matičnog spoja sa stoikiomericnim količinama ili suviškom očekivane anorganske ili organske kiseline ili baze za nastanak soli u prikladnom solventu ili različitim kombinacijama solvenata.
Naziv «farmaceutski prihvatljiva sol» označava sol spoja izuma koja je, na osnovi racionalne medicinske procjene, prikladna za primjenu u kontaktu sa tkivima ljudi ili nižih životinja, a ne uzrokuje neželjenu toksičnost, iritaciju, alergijsku reakciju i slično, a povezana je sa povoljnim omjerom dobrobiti/rizika, općenito je u vodi ili ulju topljiva ili disperzibilna, te djelotvorna u određenoj primjeni. Naziv obuhvaća farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i farmaceutski prihvatjive bazične adicijske soli. Budući da su spojevi prikazanog izuma korisni i kao slobodne baze i kao slobodne kiseline, u praksi se soli kiselina više koriste od soli baza. Popis prikladnih soli se može pronaći npr. u S.M. Birge i sur., J. Pharm. Sci., 1977, 66, str. 1-19, koji je ovdje obuhvaćen u cijelosti referencom.
Naziv «farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli» označava soli koje zadržavaju biološku djelotvornost i svojstva slobodnih baza, a koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne, a nastale su iz anorganskih kiselina kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, jodovodična kiselina, sumporna kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna kiselina i slično, te organskih kiselina kao što su octena kiselina, triklorooctena kiselina, trifluorooctena kiselina, adipinska kiselina, algininska kiselina, askorbinska kiselina, aspartatna kiselina, benzensulfonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-acetoksibenzojeva kiselina, maslačna kiselina, kamforna kiselina, kamforsulfonska kiselina, cimetna kiselina, limunska kiselina, diglukonska kiselina, etansulfonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, glicerofosforna kiselina, hemisulfitna kiselina, heptanonska kiselina, heksanonska kiselina, mravlja kiselina, fumarinska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina (izetionska kiselina), mliječna kiselina, maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, malična kiselina, malonska kiselina, mandelična kiselina, mezitilensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, naftalensulfonska kiselina, nikotinska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, oksalatna kiselina, palmitinska kiselina, pektinska kiselina, feniloctena kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, pikrinska kiselina, pivalonska kiselina, propionska kiselina, piruvatna kiselina, piruvatna kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, jantarna kiselina, sulfanilna kiselina, vinska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, undekanoična kiselina i slično.
Naziv «farmaceutski prihvatljive bazične adicijske soli» označava soli koje zadržavaju biološku djelotvornost i svojstva slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne, a nastale su iz anorganskih baza kao što su amonijak ili hidroksid, karbonat ili bikarbonat ili amonijev ili metalni kation, kao što su natrij, kalij, litij, kalcij, magnezij, željezo, cink, bakar, mangan, aluminij i slično. Osobito su prikladne amonijeve, kalijeve, natrijeve, kalcijeve i megnezijeve soli. Soli porijeklom iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvaćaju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, kvaterne amonijeve spojeve, supstituirane amine, uključujući prirodne supstituirane amine, cikličke amine i bazične smole ionskih izmjenjivača, kao što su metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dietilamin, trietilamin, izopropilamin, tripropilamin, tributilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kafein, hidrabamin, kolin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, tetrametilamonijevi spojevi, tetmetilamonijevi spojevi, piridin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, dicikloheksilamin, dibenzilamin, N,N-dibenzilfenetilamin, 1-efenamin, N,N'-dibenziletilendiamin, poliaminske smole i slično. Osobito su prikldne organske netoksične baze izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, kolin i kafein.
Naziv «solvat» označava fizičku vezu spoja sa jednom ili više molekula solvenata ili kompleksom različite stehiometrije stvorenim sa otopljenom tvari (na primjer spoj Formule (I)) i otapalom, na primjer, vodom, etanolom ili octenom kiselinom. Fizička veza može obuhvatiti različite stupnjeve ionskih i kovalentnih veza, uključujući vodikovu vezu. U određenim okolnostima, solvat se može izolirati, na primjer, kada su jedna ili više molekula solventa inkorporirane u kristalnu rešetku kristalne krute tvari. Općenito, odabrani solventi ne utječu na biološku aktivnost otopljene tvari. Solvat obuhvaća solvate faze otopine i. solvate koji se mogu izolirati. Predstavnici solvata su hidrati, etanolati, metanolati i slično.
Naziv «hidrat» označava solvat u kojem je(su) molekula(e) solventa H2O.
Spoj prikazanog izuma u skladu sa navedenim opisom obuhvaća slobodnu bazu ili kiselinu, njihove soli, solvate i predlijekove, a može sadržavati u svojoj strukturi i oksidirane atome sumpora ili kvaternizirane atome dušika, a iako nisu posebno naglašeni ili prikazani, sadrži i njihove farmaceutski prihvatljive oblike. Takvi oblici, osobito farmaceutski prihvatljivi oblici, obuhvaćeni su dodatnim zahtjevima.
C. Nazivi i konvencije izomera
Naziv «izomeri» označava spojeve istog broja i vrste atoma, a tako i iste molekulske težine, ali koji se razlikuju obzirom na raspored ili konfiguraciju atoma u prostoru. Naziv obuhvaća stereoizomere i geometrijske izomere.
Nazivi «stereoizomer» ili «optički izomer» označavaju stabilan izomer koji sadrži najmanje jedan kiralni atom ili ograničenu rotaciju dajući okomite asimetrične ploče (npr., određeni bifenili, alleni i spiro spojevi), a može rotirati ploču polariziranog svijetla. Obzirom da asimetrični centri i druge kemijske strukture postoje u spojevima izuma koje mogu dovesti do stereoizomerizma, izum obuhvaća stereoizomere i njihove smjese. Spojevi izuma i njihove soli obuhvaćaju asimetrične atome ugljika i tako mogu postojati kao pojedinačni stereoizomeri, racemati i smjese enantiomera i dijastereomera. Karakteristično će navedeni spojevi biti pripravljeni u obliku racemičnih smjesa. Premda se po želji takvi spojevi mogu pripraviti ili izolirati kao čisti stereoizomeri, npr., kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri, ili stereoizomerom obogaćene smjese. Kao što je kasnije detaljno opisano, pojedinačni stereoizomeri spojeva su pripravljeni sintezom iz optički aktivnih početnih materijala koji sadrže željene kiralne centre ili pripravljanjem smjesa enantiomerskih produkata koje se zatim razdvajaju ili otapaju, kao što je pretvorba u smjesu dijastereomera, nakon čega slijedi razdvajanje ili rekristalizacija, primjena tehnika kromatografije, primjena sredstava za otapanje kiralnih centara, ili izravno razdvajanje enantiomera stupcima kiralne kromatografije. Početni spojevi određene stereokemijske strukture su, bilo na tržištu dostupni kao gotovi pripravci, ili se mogu pripraviti opisanim postupcima i otopiti u struci dobro poznatim tehnikama.
Naziv «enantiomeri» označava par stereoizomera koji nisu preklapajuće zrcalne slike jedan drugoga.
Nazivi «dijastereoizomeri» ili «dijastereomeri» označava optičke izomere koji nisu zrcalne slike jedan drugoga.
Nazivi «racemična smjesa» ili «racemat» označavaju smjesu jednakih dijelova pojedinačnih enantiomera.
Naziv «ne-racemična smjesa» označava smjesu koja sadrži nejednake dijelove pojedinačnih enantiomera.
Naziv «geometrijski izomer» označava stabilan izomer nastao iz ograničene slobode rotacije oko dvostruke veze (npr., cis-2-buten i trans-2-buten) ili u cikličkoj strukturi (npr. cis-1,3-diklorociklobutan i trans-1,3-diklorociklobutan). Obzirom da ugljik-ugljik dvostruke (olefinske) veze, C=N dvostruke veze, cikličke strukture i slično mogu biti prisutne u spojevima izuma, izum se odnosi i na svaki od raznih geometrijski stabilnih izomera i njihovih smjesa, nastalih rasporedom supstituenata oko navedenih dvostrukih veza i navedenih cikličkih struktura. Supstituenti i izomeri su označeni primjenom cis/trans konvencije ili primjenom E ili Z sustava, u kojem «E» označava supstituent višeg reda na suprotnoj strani od dvostruke veze, a naziv «Z» označava supstituent višeg reda na strani dvostruke veze. Detaljan opis E i Z izomera je prikazan u J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. izdanje, John Wiley & Sons, 1992, koji je u cijelosti obuhvaćen referencama. Nekoliko primjera koji slijede predstavljaju pojedinačne E izomere, pojedinačne Z izomere i smjese E/Z izomera. Određivanje E i Z izomera se može sprovesti analitičkim postupcima kao što je kristalografija X-zrakama, 1H NMR i 13C NMR.
Neki od spojeva izuma mogu postojati u jednom ili više tautomeričnih oblika. Kao što je prethodno navedeno, spojevi izuma se odnose na sve navedene tautomere.
Dobro je poznato u struci da biološka i farmakološka aktivnost spoja ovisi o stereokemijskoj strukturi spoja. Tako, na primjer, enantiomeri često pokazuju izrazite razlike u biološkoj aktivnosti, uključujući i razlike u farmakokinetičkim svojstvima, kao što su metabolizam, vezanje proteina i slično i farmakološkim svojstvima, kao što su vrsta aktivnosti, stupanj aktivnosti, toksičnost i slično. Zbog toga će osobi iz struke biti jasno da jedan enantiomer može biti aktivniji ili, obogaćen, može pokazivati korisne učinke u odnosu na drugi enantiomer ili kada se odvoji od drugog enantiomera. Pored toga, osoba iz struke zna kako razdvojiti, obogatiti, ili selektivno pripraviti enantiomere spojeva izuma, na temelju ovog prikaza i znanja iz struke.
Premda se može koristiti racemični oblik lijeka, često je manje djelotvoran od enantiomerski čistog lijeka; štoviše, u nekim slučajevima je jedan enantiomer farmakološki inaktivan i koristi se samo kao običan diluens. Na primjer, premda je ibuprofen prethodno primjenjivan kao racemat, pokazalo se da je samo S-izomer ibuprofena djelotvoran kao protuupalno sredstvo (premda je u slučaju ibuprofena .R-izomer inaktivan, in vivo se pretvara u S-izomer, tako da je brzina djelovanja racemičnog oblika lijeka manja u usporedbi sa čistim S-izomerom). Nadalje, farmakološka aktivnost enantiomera može posjedovati različitu biološku aktivnost. Na primjer, S-penicilamin je terapijski agens za kronični artritis, dok je R-penicilamin toksičan. Štoviše, neki pročišćeni enantiomeri imaju prednost pred racematima, budući da je uočeno, da pročišćeni pojedinačni izomeri posjeduju bržu transdermalnu penetraciju u usporedbi sa racemičnim smjesama. Vidi U.S. Patente Br. 5,114,946 i 4,818,541.
Tako, ako je jedan od enantiomera farmakološki aktivniji, manje toksičan ili ima prikladniju raspodjelu u tijelu od drugog enantiomera, terapijski je učinkovitije primjeniti prikladniji enantiomer. Na taj način, bolesnik će biti izložen nižoj ukupnoj dozi lijeka i nižoj dozi enantiomera koji je potencijalno toksičan ili inhibira drugi enantiomer.
Pripravljanje čistih enantiomera ili smjesa željenog enantiomerskog suviška (ee) ili čistog enantiomera se ostvaruje jednim ili više poznatih postupaka (a) separacije ili otapanja enantiomera, ili (b) enantioselektivnom sintezom poznatom osobi iz struke, ili njihovom kombinacijom. Navedeni postupci otapanja se općenito odnose na prepoznavanje kiralnosti, a obuhvaćaju, na primjer, kromatografiju primjenom kiralnih stacionarnih faza, enantioselektivno spajanje domaćina-gosta, rezoluciju ili sintezu primjenom kiralnih pomoćnih sredstava, enantioselektivnu sintezu, enzimatsku i ne-enzimatsku kinetičku rezoluciju, ili spontanu enantioselektivnu kristalizaciju. Navedeni postupci su opisani općenito u Chiral Separation Technigues: A Practical Approach (2. izdanje), G. Subramanian (ed.) , Wiley-VCH, 2000; T.E. Beeslev and R.P.W. Scott, Chiral Chromatographv, John Wiley & Sons, 1999; i Satinder Ahuja, Chiral Separation by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000. Nadalje, postoje isto tako poznati postupci kvantificiranja enantiomerskog suviška ili čistoće, na primjer, GC, HPLC, CE ili NMR, te položaja apsolutne konfiguracije i konformacije, na primjer, CD ORD, kristalografija X-zrakama, ili NMR.
Općenito, izum obuhvaća sve tautomerske oblike i izomerične oblike i smjese, bilo pojedinačnih geometrijskih izomera ili stereoizomera ili racemičnih ili ne-racemičnih smjesa, kemijske strukture ili spoja, ako specifičan stereokemijski ili izomerični oblik nije posebno naglašen u nazivu spoja ili strukturi.
D. Farmaceutska primjena i dijagnostički i terapijski nazivi i konvencije
Naziv «bolesnik» obuhvaća čovjeka i sisavce druge vrste.
Naziv «učinkovita količina» označava količinu spoja u skladu s izumom, koja je primijenjena u skladu s kontekstom izuma, a dovoljna je za ostvarenje očekivanog učinka ili rezultata. Ovisno o kontekstu, naziv učinkovita količina može obuhvatiti ili predstavljati farmaceutski učinkovitu količinu ili dijagnostički učinkovitu količinu.
Naziv «farmaceutski učinkovita količina» ili «terapijski učinkovita količina» označava količinu spoja u skladu s izumom, primijenjenu kod bolesnika kojem je liječenje neophodno, a dostatna je da terapijski djeluje na bolest, stanja ili poremećaje u kojima se spoj primjenjuje. Navedena je količina dovoljna da potakne biološki ili medicinski odgovor tkiva, sustava ili bolesnika, a koji je praćen od strane istraživača ili liječnika kliničara. Količina spoja u skladu s izumom koja tvori terapijski učinkovitu količinu ovisi o čimbenicima kao što su spoj i njegova biološka aktivnost, pripravak korišten za primjenu, vrijeme primjene, način primjene, stupanj izlučivanja spoja, trajanje liječenja, vrsta bolesnog stanja ili poremećaja koji se liječi i o njegovoj težini, lijekovima korištenim u kombinaciji ili slučajno sa spojevima izuma, dobi, tjelesnoj težini, općem stanju organizma, spolu, vrsti prehrane bolesnika. Navedenu terapijski učinkovitu količinu može odrediti stručnjak rutinski uzevši u obzir njegovo znanje, poznato znanje iz struke i prikazani izum.
Naziv «dijagnostički učinkovita količina« označava količinu spoja u skladu s izumom koja, kada se koristi u dijagnostičkim postupcima, uređajima ili ispitivanju, dostatna je za postizanje očekivanog dijagnostičkog učinka ili željene biološke aktivnosti neophodne u dijagnostičkom postupku, uređajima ili ispitivanju. Navedena je količina dovoljna da uzrokuje biološki ili medicinski odgovor u dijagnostičkom postupku, uređaju ili testu, a koji može obuhvaćati traženi biološki ili medicinski odgovor kod bolesnika ili in vitro ili in vivo tkivu ili sustavu, od strane istraživača ili liječnika kliničara. Količina spoja u skladu s izumom koja tvori dijagnostički učinkovitu količinu ovisi o čimbenicima kao što su spoj i njegova biološka aktivnost, dijagnostički postupak, uređaj, ili korišteno ispitivanje, korišteni pripravak, vrijeme primjene, način primjene, brzina izlučivanja spoja, trajanje primjene, lijekovi ili drugi spojevi korišteni u kombinaciji ili slučajno sa spojevima izuma, a ako je bolesnik subjekt dijagnostičke primjene, od važnosti su dob, tjelesna težina, opće stanje organizma, spol i vrsta prehrane bolesnika. Navedenu dijagnostički učinkovitu količinu može odrediti stručnjak rutinski uzevši u obzir njegovo znanje, poznato znanje iz struke i prikazani izum.
Naziv «modulirati» označava sposobnost spoja da mijenja funkciju glukokortikoidnog receptora, na primjer, vezanjem na glukokortikoidni receptor i poticanjem ili inhibiranjem njegovih funkcionalnih odgovora.
Naziv «modulator» u kontekstu opisanih spojeva prikazanog izuma označava spoj koji modulira funkciju glukokortikoidnog receptora. Kao takvi, modulatori obuhvaćaju, bez ograničenja, agoniste, djelomične agoniste, antagoniste i djelomične antagoniste.
Naziv «agonist» u kontekstu opisnih spojeva izuma označava spoj koji vezanjem na glukokortikoidni receptor pospješuje ili povećava funkciju glukokortikoidnog receptora. Kao takvi, agonisti obuhvaćaju djelomične agoniste i potpune agoniste.
Naziv «potpuni agonist» u kontekstu opisanih spojeva izuma označava spoj koji uzrokuje maksimalni stimulatorni odgovor glukokortikoidnog receptora, čak i kada su rezervni (slobodni) glukokortikoidni receptori prisutni.
Naziv «djelomičan agonist» u kontekstu opisanih spojeva izuma označava spoj koji nije u mogućnosti pobuditi maksimalan stimulatorni odgovor glukokortikoidnog receptora, čak i u koncentracijama koje dovode do zasićenja prisutnih glukokortikoidnih receptora.
Naziv «antagonist» u kontekstu opisanih spojeva izuma označava spoj koji izravno ili posredno inhibira ili suprimira funkciju glukokortikoidnog receptora. Antagonisti obuhvaćaju djelomične i potpune antagoniste.
Naziv «potpuni antagonist» u kontekstu opisanih spojeva izuma označava spoj koji dovodi do maksimalnog inhibitornog odgovora glukokortikoidnog receptora, čak i kada su prisutni rezervni (slobodni) glukokortikoidni receptori.
Naziv «djelomičan antagonist» u kontekstu opisanih spojeva izuma označava spoj koji nemože pobuditi maksimalan inhibitorni odgovor glukokortikoidnog receptora, čak i u koncentracijama dovoljnim za zasićenje prisutnih glukokortikoidnih receptora.
Naziv «liječiti» ili «liječenje» označava liječenje bolesti-stanja kod bolesnika, a obuhvaća:
(i) prevenciju pojave bolesti-stanja kod bolesnika,
osobito kada je navedeni bolesnik genetski ili na drugi način predisponiran za nastanak bolesti-stanja, ali stanje nije još dijagnosticirano;
(ii) inhibiciju ili poboljšanje bolesti-stanja kod bolesnika, tj. zaustavljanje ili usporavanje njezina razvoja; ili
(iii) olakšanje simptoma bolesti-stanja kod bolesnika, tj. uzrokovanje regresiju ili izliječene bolesti-stanja.
Općeniti postupci sineze spojeva Formule (IA) i Formule (IB)
Izum se isto tako odnosi na postupke pripravljanja spojeva Formule (IA) i Formule (IB). U svim shemama, ako drugačije nije navedeno, R1 do R5 u formulama koje slijede posjeduju značenje R1 do R5 iz Formule (IA) prethodno opisanog izuma; a gdje je prikladno, R1 do R6 u formulama koje slijede imaju značenje R1 do R6 iz Formule (IB) prethodno opisanog izuma. Međuprodukti korišteni u pripravljanju spojeva izuma su ili dostupni na tržištu ili se mogu pripraviti postupcima poznatim osobi iz struke.
Optimalni reakcijski uvjeti i vremena reakcije se mogu razlikovati ovisno o svakoj pojedinoj reakciji. Ako drugačije nije naglašeno, solvente, temperature, tlakove i druge reakcijske uvjete može brzo odrediti osoba iz struke. Specifični postupci su prikazani u dijelu eksperimentalnih primjera. Uobičajeno, napredovanje reakcije se prati tankoslojnom kromatografijom (TLC), a po izboru, se međuprodukti i produkti mogu pročistiti kromatografijom na silikagelu i/ili rekristalizacijom.
Spojevi Formule (I) se mogu pripraviti postupkom prikazanim na Shemi I.
[image]
U skladu s prikazom na Shemi I, međuprodukt u obliku estera Formule (II) u kojem R1 predstavlja Me ili Et, reduciran je sa prikladnim reducirajućim sredstvom, kao što je litij aluminijev hidrid, u prikladnom solventu, kao što je THF ili dietilni eter, do nastanka 1,2-diola Formule (III). Oksidativno cijepanje 1,2-diola je dobro poznato u struci, a može se ostvariti periodičnom kiselinom ili olovnim tetraacetatom, na primjer, u prikladnom solventu, kao što je metanol, do nastanka ketona (IV). Reakcija ketona (IV) sa prikladnim organometalnim reagensom R5R4M, kao što je Grignardov reagens (M predstavlja MgBr ili MgCl) ili organolitijevim reagensom (M predstavlja Li), u prikladnom solventu kao što je THF ili dietilni eter, dovodi do nastanka očekivanog spoja Formule (I). Navedeni organolitijski reagensi i alkilmagnezijevi halidi ili Grignardovi reagensi su dobro poznati u struci, na primjer, Grignardovi reagensi se mogu jednostavno pripraviti reakcijom odgovarajućeg alkilnog halida sa magnezijevim metalom u prikladnom solventu kao što su eter ili THF, u anhidroznim uvjetima.
Shema II prikazuje drugi pristup u sinezi spojeva Formule (I).
[image]
Na Shemi II, hidroksilna funkcionalna skupina međuprodukta (II) je zaštićena kako bi se dobio ester (V). Hidroksilne zaštitne skupine su dobro poznate u struci, a primjer prikladne zaštitne skupine je metoksimetil eter. Redukcija estera (V) sa prikladnim reducirajućim sredstvom, kao što je litij aluminijev hidrid štiti alkohol (VI). Oksidacija alkohola (VI) sa oksidirajućim sredstvom kao što je piridinijev klorokromat (PCC) dovodi do nastanka aldehida (VII). Obrada aldehida (VII) sa prikladnim organometalnim reagensom R5M u kojem M predstavlja Li ili MgX, a X predstavlja Cl, Br ili I, odnosno organolitijevim reagensom ili Grignardovim reagensom ili alkilmagnezijevim halidom koji sadrži R5, dovodi do nastanka alkohola (VIII). Deprotekcija uobičajenim postupcima, koja ovisi o primijenjenoj zaštitnoj skupini, dovodi do nastanka očekivanog spoja Formule (I) u kojem R4 predstavlja -CH(OH)-. Oksidacija alkohola (VIII) u (IX) sa oksidirajućim sredstvom kao što je PCC ili 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-l,2-benziodoksol-3(1)-on, nakon koje slijedi deprotekcija, dovodi do nastanka očekivanog spoja Formule (I) u kojoj R4 predstavlja -C(O)-.
Spojevi Formule (I) se mogu isto tako pripraviti postupkom opisanim na Shemi III.
[image]
U ovom pristupu, trifluoroocteni anhidrid i N,Odimetilhidroksilamin hidroklorid su vezani u bazičnim uvjetima do nastanka trifluoroacetamida (X) (Weinreb amid). Weinreb amid (X) reagira sa vinil magnezijevim bromidom koji sadrži R2 i R3 do nastanka trifluorometilenonskog međuprodukta (XI). Trifluorometilenonski međuprodukt (XI) je obrađen sa organobakrenim reagensom, porijeklom iz Grignardova ili organolitijeva reagensa, obradom sa bakrenom soli, do nastanka 1,4-adicijskog produkta (IV). Navedeni trifluoro ketonski međuprodukt (IV) reagira sa organometalnim reagensom R4R5M (u skladu s opisom iz Sheme I) do nastanka očekivanog spoja Formule (I).
Spojevi Formule (I) u kojima R4-R5 su po izboru supstituirani benzimidazol-2-ilmetilnom skupinom, isto tako se mogu pripraviti postupkom opisanim na Shemi IV.
[image]
U skladu s opisom u Shemi IV, trifluorometilni keton (IV) reagira sa etilnim acetatom u prisustvu jake baze kao što je litijev diizopropilamin (LDA) u prikladnom solventu kao što je THF. Međuprodukt u obliku estera je hidroliziran, na primjer, obradom sa vodenom bazom, do nastanka međuprodukta karboksilne kiseline (XII). Navedeni međuprodukt karboksilne kiseline (XII) je zatim vezan sa po izboru supstituiranim o-fenilendiaminom pod standardnim, u struci poznatim uvjetima reakcije vezanja, na primjer, obradom sa l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidom (EDC) u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola u prikladnom solventu kao što je DMF, do nastanka spoja (XIII). Zatvaranje prstena se provodi postupcima poznatim u struci, obradom sa polifosfatnom kiselinom, do nastanka očekivanog spoja Formule (I).
Spojevi Formule (IB) se mogu pripraviti postupkom opisanim na Shemi V.
[image]
Na Shemi V, supstituirani fenol (XIV) reagira sa akriloilnim kloridom koji sadrži R2 i R3 (XV) u prisustvu prikladne baze, kao što je trietilamin, do nastanka međuprodukta estera koji ciklizira obradom sa Lewisovom kiselinom, kao što je aluminijev triklorid, u prikladnom solventu, kao što je ugljikov disulfid, do nastanka laktona (XVI). Lakton (XVI) je obrađen sa prikladnim aminom HNR''', kao što je morfolin, tako da u dobivenom amidu (XVII), -NR''R''' funkcionira kao izlazna skupina u slijedećoj reakciji. Stvoreni međuprodukt fenola je zaštićen, na primjer, reakcijom sa metilnim jodidom u prisustvu prikladne baze kao što je kalijev hidroksid do nastanka zaštićenog fenola (XVII), u tom slučaju sa metoksi skupinom. Amid zatim reagira sa organometalnim reagensom (R6M), kao što je Grignardov reagens (M predstavlja MgBr ili MgCl) ili organolitijevim reagensom (M predstavlja Li), u prikladnom solventu, kao što je THF ili dietilni eter, do nastanka ketona (XVIII). Reakcija ketona (XVIII) sa R5R4M kao što je opisano u zadnjem koraku Sheme I dovodi do nastanka očekivanog spoja Formule (IB) u kojoj je R1 po izboru supstituirana metoksifenilna skupina.
U općem postupku prikladnom za različite R1, može se koristiti postupak analogan postupku opisanom na Shemi III. Kao što je prikazano na Shemi VI, primjenom Weinrebova amida koji sadrži R6, može se upotrijebiti postupak opisan na Shemi III, kako bi se pripravio očekivani spoj Formule (IB).
[image]
Alternativni postupak pripravljanja međuprodukta (IV), korišten u postupcima opisanim u Shemama I-IV, prikazan je na Shemi VII.
[image]
Na Shemi VII, keton koji sadrži R1 i R2 (XIX) reagira sa esterom cijanooctene kiseline, kao što je metilni ester (XX) u kondenzacijskim uvjetima poznatim u struci do nastanka olefina (XXI). Reakcija olefina (XXI) sa R3Li u prisustvu bakerene soli kao što je CuI, dovodi do nastanka spoja (XXII). Hidroliza i dekarboksilacija spoja (XXII) dovodi do nastanka nitrila (XXIII). Redukcijom nitrila (XXIII), na primjer, obradom sa diizobutilaluminijevim hidridom (DIBAL), nastaje aldehid (XXIV). Obradom aldehida (XXIV) sa trimetil (trifluormetil)-silanom u prisustvu amonijeve soli kao što je tetrabutil-amonijev fluorid nastaje alkohol (XXV). Oksidacijom alkohola (XXV) postupcima iz struke, kao što je obrada sa Dess-Martin periodinanom, nastaje spoj (IV).
Kako bi se prikazani izum što bolje razumio, navedeni su slijedeći primjeri. Navedeni primjeri imaju za cilj ilustraciju ostvarenja prikazanog izuma, a ne ograničavaju doseg izuma na bilo koji način, budući da stručnjak zna da se određeni reagensi ili uvjeti mogu modificirati po potrebi za svaki pojedini spoj. Korišteni početni materijali su ili na tržištu dostupni ili ih osoba iz struke može jednostavno pripraviti iz na tržištu dostupnih materijala.
Eksperimentalni primjeri
Primjer 1: Sinteza 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoksazol-2-ilmetil)pentan-
2-ola
[image]
Smjesi od 8.5 g (49.9 mmol) etilnog trifluorometilpiruvata, 6.6 g (120 mmol) mangana i 0.65 g (4.8 mmol) cinkova klorida u 40 mL THF ugrijanog do refluksa, dodano je 200 μL (2 mmol) 1-bromo-2-metilpropena. Nakon 30 minuta, dodavano je kap po kap 9.13 mL (90.5 mmol) l-bromo-2-metilpropena u 30 mL THF tijekom 1 sata. Smjesa je ostavljena pod refluksom tijekom 1 sata po završetku dodavanja, a zatim je ohlađena na 0°C i razrijeđena sa 150 mL zasićene vodene otopine amonijeva klorida i 100 mL EtOAc. Organska faza je odvojena, a vodeni sloj je ekstrahiran sa tri puta po 100 mL dijelova EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa dva puta po 50 mL dijelovima zasićene vodene otopine amonijeva klorida, zatim sa 50 mL dijelovima fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu (MgSO4) , filtrirani i koncentrirani in vacuo. Nepročišćeni ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa EtOAc-heksanima (5:95) do nastanka 5.9 g (52%) 2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enonske kiseline etilnog estera.
Smjesi od 5.9 g (26.1 mmol) prethodno navedenog 2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpent-4-enonske kiseline etilnog estera u 30 mL 4-fluoroanizola, nekoliko dijelova je dodavan aluminijev klorid. Smjesa je postala egzotermična i poprimila crnu boju nakon prvog dodatka, a ohlađena je u ledenoj kupelji. Smjesa je miješana tijekom 3 dana, a zatim je izlivena u 200 mL ledene 1 N vodene otopine HCl i ekstrahirana sa tri puta po 150 mL dijelovima EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa 50 mL 1 N vodene otopine klorovodične kiseline, tri 50 ml porcije fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Nepročišćeni ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa EtOAc-heksanima (1:9, zatim 2:8, potom 3:7, te 4:6) do nastanka 6.6 g (71%) 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentanonske kiseline etilnog estera.
Ohlađenoj otopini (ledena kupelj) od 6 g (17.0 mmol) prethodno navedenog 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentanonske kiseline etilnog estera u 60 mL suhog THF, dodavano je u dijelovima 2.4 g (61.5 mmol) litijeva aluminij hidrida. Po završetku dodavanja, ledena kupelj je uklonjena i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je zatim zagrijavana do refluksa tijekom 3 sata, a zatim je oprezno ugašena polaganim dodavanjem do 100 mL THF, sadržaja 2 mL vode. Potom je oprezno dodano još vode do ukupno 15 mL, a dobivena smjesa je miješana tijekom 2 sata. Suvišak vode je isušen na magnezijevom sulfatu i dodano je 300 mL EtOAc. Nakon 1 sata, smjesa je filtrirana, kroz dijatomejsku zemlju i koncentrirana in vacuo do nastanka 4.9 g (92%) 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentan-1,2-diola u obliku ulja.
Otopini od 4.9 g (15.8 mmol) prethodno navedenog 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentan-1,2-diola u 100 mL MeOH je dodano 10 g (45.9 mmol) natrijeva periodata. Smjesa je miješana tijekom 4 sata, a zatim je razrijeđena sa 100 mL etera i 100 mL heksana, filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrirana in vacuo. Nepročišćeni ostatak je otopljen u heksanima i propušten kroz ploču silikagela eluiranjem prvo sa heksanima, a zatim sa EtOAc-heksanima (2:98, potom 4:96) do nastanka 3.85 g (87%) 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ona u obliku bistrog ulja.
n-Butil litij (0.246 mL, 1.6 M u heksanima) je dodan otopini diizopropil amina (0.055 mL, 0.45 mmol) u anhidroznom THF (5 mL) na 0°C. Reakcijska smjesa je ohlađena na -78°C i miješana je tijekom 15 minuta. 2-Metil-5-fenil benzoksazol (75 mg, 0.4 mmol) otopljen u anhidroznom THF (2 mL) je dodavan kap po kap navedenoj smjesi. Po završetku dodavanja, reakcijska smjesa je miješana tijekom 15 do 30 minuta. Dodan je 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on (100 mg, 0.4 mmol) u obliku otopine u anhidroznom THF (2 mL) u jednoj porciji, hladna kupelj je uklonjena, a reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati. THF je uparen pod sniženim tlakom. U ostatak je dodana voda (2 mL) i smjesa je ekstrahirana sa tri puta po 5 mL dijelovima EtOAc. Ekstrakt je isušen na magnezijevom sulfatu. Nakon uparavanja, ostatak je kromatografiran na stupcu silikagela do nastanka 150 mg spoja iz naslova u obliku bijelih kristala, točke taljenja 103°C do 104°C.
Primjer 2: Sinteza 2-benzoksazol-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ola
[image]
n-Butil litij (0.246 mL, 1.6 M u heksanima) je dodan otopini diizopropilnog amina (0.055 mL, 0.45 mmol) u anhidroznom THF (5 mL) na 0°C. Reakcijska smjesa je ohlađena na -78°C i miješana je tijekom 15 minuta. Navedenoj smjesi je dodavana kap po kap otopine 2-metilbenzofurana (48 mg, 0.4 mmol) u 2 mL anhidroznog THF. Po završetku dodavanja, reakcijska smjesa je miješana tijekom 15 do 30 minuta. Dodan je 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on (100 mg, 0.4 mmol) (Primjer 1) u obliku otopine u anhidroznom THF (2 mL) u jednom dijelu, hladna kupelj je uklonjena, a reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati. THF je uparen pod sniženim tlakom. Ostatku je dodana voda (2 mL) i smjesa je ekstrahirana sa tri puta po 5 mL porcijama EtOAc. Ekstrakt je isušen na magnezijevom sulfatu. Nakon uparavanja, ostatak je kromatografiran na stupcu silikagela do nastanka 86 mg spoja iz naslova u obliku ulja.
Primjer 3: Sinteza 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)pentan-2-ol
[image]
n-Butil litij (0.246 mL, 1.6 M u heksanima) je dodan otopini diizopropilnog amina (0.055 mL, 0.45 mmol) u anhidroznom THF (5 mL) na 0°C. Reakcijska smjesa je ohlađena na -78°C i miješana tijekom 15 minuta. Navedenoj smjesi je dodavana kap po kap otopine 2,3-dimetilbenzofurana (48 mg, 0.4 mmol) u 2 mL anhidroznog THF. Po završetku dodavanja, reakcijska smjesa je miješana tijekom 15 do 30 minuta. Dodan je 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on (100 mg, 0.4 mmol) (Primjer 1) u obliku otopine u anhidroznom THF (2 mL) u jednom dijelu, hladna kupelj je uklonjena, a reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 12 sati. THF je uparen pod sniženim tlakom. Ostatku je dodana voda (2 mL) i smjesa je ekstrahirana sa tri puta po 5 mL porcijama EtOAc. Ekstrakt je isušen na magnezijevom sulfatu. Nakon uparavanja, ostatak je kromatografiran na stupcu silikagela do nastanka 86 mg spoja iz naslova u obliku ulja.
Primjer 4: Sinteza 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
[image]
n-Butil litij (0.673 mL, 1.6 M u heksanima), potom kalijev terc-butoksid (81 mg, 0.718 mmol) su dodani promiješanoj otopini 2-metilnog jodida (47 mg, 0.359 mmol) u anhidroznom dietilnom eteru (5 mL) na sobnoj temperaturi. Unutar 5 do 10 minuta, reakcijska smjesa je poprimila svijetlo narančastu boju. Potom je dodana kap po kap 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ona (100 mg, 0.4 mmol) (Primjer 1) u obliku otopine u anhidroznom dietilnom eteru (2 mL). Reakcija je ugašena vodom nakon 1 sata, a smjesa je ekstrahirana sa tri puta po 5 mL porcijama EtOAc, isušena na magnezijevom sulfatu i koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela dajući 45 mg spoja iz naslova u obliku ulja.
Primjer 5: Sinteza 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
[image]
terc-Butil litij (1.7 M u pentanu, 0.5 mL) je dodavan kap po kap otopini 2-metilpiridina (0.050 g) u THF (0.5 mL) ohlađenoj na -70°C pod argonom. Smjesa je miješana na -70°C tijekom 10 minuta i dodavan je 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on (0.080 g) (Primjer 1) u THF (0.5 mL) tijekom 1 minute. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 5 minuta, a zatim je reakcija ugašena sa MeOH. Reakcijska smjesa je koncentrirana in vacuo, a ostatak je izravno frakcioniran preparativnom slojevitom kromatografijom na silikagelu (metilenski klorid-heksani (1:1)) do nastanka 57 mg spoja iz naslova, točke taljenja 94°C do 96°C.
Primjer 6: Sinteza 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
[image]
terc-Butil litij (1.7 M u pentanu, 0.5 mL) je dodavan kap po kap otopini 2,4,6-trimetilpiridina (0.12 g) u THF (0.5 mL) ohlađenoj na -70°C pod argonom. Smjesa je miješana na -70°C tijekom 15 minuta i dodan je 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on (0.10 g) (Primjer 1) u THF (0.5 mL). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 20 minuta, a zatim je reakcija ugašena sa octenom kiselinom. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa EtOAc, isprana vodom, isušena, filtrirana i koncentrirana in vacuo. Frakcioniranjem preparativnom slojevitom kromatografijom na silikagelu (metilenski klorid-heksani), a potom kristalizacijom, dobiveno je 43 mg spoja iz naslova, točke taljenja 95°C do 98°C.
Primjer 7: Sinteza 2-(2,6-dikloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ola
[image]
U 100 mL suhe posude okrugla dna je dodano 73 mg (3.0 mmol) magnezijeva praha, nekoliko I2 kristala i 5 mL suhog dietilnog etera i smjesa je dalje miješana pod argonom. Dodavana je kap po kap 4-bromometil-2,6-dikloropiridina (723 mg, 3.0 mmol) u 10 ml dietilnog etera kroz lijevak za ukapavanje, a dobivena smjesa je zagrijavana do refluksa tijekom 1 sata. Pažljivo je dodavana kroz lijevak za ukapavanje, kap po kap 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ona (278 mg, 1.0 mmol) (Primjer 1) u dietilnom eteru (5 mL) i smjesa je miješana do temperature refluksa tijekom 4 sata, a zatim preko noći (16 sati) na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodatkom 3 mL vodene otopine NH4Cl, a dobivena smjesa je ekstrahirana sa tri puta po 30 mL porcijama EtOAc, isprana sa H2O (10 mL) i fiziološkom otopinom (10 mL), organska faza je isušena na Na2SO4, filtrirana i koncentrirana in vacuo. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu primjenom gradijenta EtOAc-heksana. Kombinirane frakcije produkta su koncentrirane in vacuo do nastanka očekivanog produkta koji je dalje pročišćen preparativnom HPLC primjenom gradijenta od 80% do 100% (CH3CN-voda) tijekom 15 minuta i pri brzini protoka od 20 mL/min do nastanka 76 mg spoja iz naslova (17.2% donos) u obliku žućkaste tekućine.
Primjer 8: Sinteza 2-(5-kloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ola
[image]
Promiješana suspenzija cinkove prašine (0.656 g) i živina klorida (25 mg) u 5 mL anhidroznog THF je ohlađena na ledu. Otopina trimetilsilil-propargilnog bromida (0.96 g, 5 mmol) u anhidroznom THF (1 mL) je dodana, ledena kupelj je uklonjena, a reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Otopina dobivenog organocinkova reagensa je dodana otopini 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ona (0.2 g, 0.72 mmol) (Primjer 1) u anhidroznom THF (1 mL) i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 sata. TLC (heksani-EtOAc (95:5)) je pokazala potrošnju početnog materijala u obliku pojedinačne, jače polarne točke. Reakcijska smjesa je ugašena zasićenom otopinom amonijeva klorida. Dobivena smjesa je ekstrahirana sa tri puta po 30 mL porcija diklorometana, kombinirani ekstrakti su isprani sa dva puta po 20 mL porcijama vode, isušeni na anhidroznom natrijevom sulfatu i koncentrirani in vacuo. Nepročišćeni produkt je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela eluiranjem sa smjesom heksana-EtOAc (95:5) do nastanka očekivanog alkoholnog međuprodukta u obliku bezbojnog ulja.
Promiješanoj otopini gore navedenog alkohola (200 mg, 0.51 mmol) u anhidroznom THF (2 mL) ohlađenom u ledu, dodano je 0.5 mL 1 M otopine tetrabutilamonijeva fluorida u THF. Nakon 30 minuta, TLC u heksanima-EtOAc (95:5) je pokazao potrošnju početnog materijala. Reakcijska smjesa je ugašena zasićenom otopinom amonijeva klorida (5 mL), ekstrahirana eterom (100 mL), isprana sa dvije 25 mL porcije vode, isušena na anhidroznom natrijevom sulfatu i koncentrirana in vacuo, dajući željeni terminalni acetilenski međuprodukt (160 mg, 98%).
Smjesa prethodno navedenog acetilenskog međuprodukta (85 mg, 0.27 mmol), 4-kloro-2-fluoro-6-jodoacetanilida (90 mg, 0.29 mmol), bis(trifenilfosfin)paladij(II) kloridnog katalizatora (20 mg, 0.028 mmol), bakar (I) jodida (8 mg, 0.042 mmol) i tetrametilgvanidina (0.2 mL) u anhidroznom dioksanu (0.5 mL) je miješana i zagrijavana u uljnoj kupelji na temperaturi od 80°C tijekom 20 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcijska smjesa je razrijeđena diklorometanom (25 mL) i filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, zatim je isprana diklorometanom. Filtrat i isprani dijelovi su sakupljeni, isprani sa tri puta po 20 mL dijelovima 1 N H2SO4, tri puta po 20 mL dijelovima vode, isušeni na anhidroznom natrijevom sulfatu i koncentrirani in vacuo do nastanka smečkastog ulja. Nepročišćeni produkt je pročišćen preparativnom TLC eluiranjem sa smjesom heksana-EtOAc (90:10). Traka koja odgovara Rf 0.26 je sakupljena, dajući spoj iz naslova u obliku ulja.
Primjer 9: Sinteza 2-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ola
[image]
Otopini 2-metilbenzimidazola (300 mg, 2.3 mmol) u 20 mL anhidroznog THF na temperaturi od -30°C, polagano je dodavan n-butil litij (1.6 M u pentanima, 3 mL, 4.8 mmol). Dobivena crveno obojena heterogena smjesa je miješana tijekom 2 sata na navedenoj temperaturi, zatim je dodavana kap po kap otopine 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ona (700 mg, 2.55 mmol) (vidi Primjer 1) u anhidroznom THF (1 mL). Temperatura reakcije je polagano rasla do sobne temperature tijekom 2 sata, tijekom kojeg je vremena reakcijska smjesa obrađena sa zasićenom otopinom NH4CI. Dobivena smjesa je ekstrahirana dietilnim eterom. Kombinirani organski ekstrakti su isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani in vacuo do nastanka ulja koje je zatim pročišćeno kromatografijom na silikagelu do nastanka 200 mg nepromijenjenog 2-metilbenzimidazola i 60 mg spoja iz naslova u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 80°C do 82°C.
Primjer 10: Sinteza 2-(2H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol
[image]
Smjesi 15.8 g N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorida u 400 mL CH2Cl2, dodavana je kap po kap 21.7 mL trifluorooctenog anhidrida na temperaturi od 0°C. Zatim je dodavana kap po kap piridina (37 mL) u prethodno navedenu smjesu na 0°C. Dobivena smjesa je ostavljena uz miješanje na temperaturi od 0°C tijekom 30 minuta, a zatim je ugašena vodom. Organski sloj je ispran vodom, 1 N vodene otopine HCl, vodom i fiziološkom otopinom, isušen na magnezijevom sulfatu, filtriran i koncentriran in vacuo. Ostatak je iscrpljen pod vakuumom tijekom 5 minuta do nastanka 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metilacetamida u obliku bezbojnog ulja.
Smjesa od 3 g 2, 2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metilacetamida i 30 mL anhidroznog etera je ohlađena na 0°C i obrađena sa 42 mL 0.5 M otopine 2-metil propenilmagnezijeva bromida u THF. Reakcijska smjesa je miješana na 0°C tijekom 0.5 minuta, a zatim je ugrijana na sobnu temperaturu i miješana preko noći. Reakcija je ugašena zasićenom vodenom otopinom NH4Cl i ekstrahirana eterom tri puta. Organski slojevi su kombinirani i isprani vodom i fiziološkom otopinom, isušeni na magnezijevom sulfatu i filtrirani. Dobivena otopina etera/THF 1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ona je korištena u slijedećem koraku reakcije bez daljnjeg pročišćavanja.
U 2 M otopinu etera/THF 1,1,1-trifluoro-4-metilpent-3-en-2-ona je dodano 3.8 g bakar (I) jodida i 10 mL 2 M eterske otopine 4-fluorofenilmagnezijeva bromida na temperaturi od 0°C. Smjesa je ugrijana do sobne temperature i miješana tijekom 2 sata. Reakcija je ugašena zasićenom vodenom otopinom NH4Cl i ekstrahirana tri puta sa EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkom otopinom, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom do nastanka 460 mg 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ona.
Otopini dietilnog etera od 53 mg 2-metilindola su dodana 3 ekvivalenta n-butil litija, a zatim 90 mg kalijeva terc-butoksida (t-BuOK) (krut) na sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana tijekom 30 minuta. Zatim je dodan u prethodno navedenu smjesu 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-on (100 mg) u dietilnom eteru. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Reakcija je ugašena zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida i. ekstrahirana tri puta sa EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani vodom, fiziološkom otopinom, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu do nastanka 40 mg spoja iz naslova u obliku pjene. Rezolucija (+) i (-) enantiomera je izvedena kiralnom HPLC na CHIRALCEL® OD™ stupcu, eluiranjem sa 10% izopropanolom-heksanima.
Slijedeći spojevi su pripravljeni analognim postupcima sa opisom iz Primjera 10.
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(3,4-Diklorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; i
4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
Primjer 11: Sinteza 4-(4-klorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2 -piridin-2-ilmetilpentan-2-ol
[image]
Smjesa 2-pikolina u 1 mL THF je ohlađena na -78°C. Dodavana je kap po kap terc-Butil litija (1.7 M u pentanima, 0.2 mL (0.34 mmol)) tijekom 5 minuta. Smjesa je miješana na -78°C tijekom 15 minuta, zatim je dodana otopina od 40 mg 4-(4-klorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ona u 0.5 mL THF. Miješanje je nastavljeno na -78°C tijekom 20 minuta. Reakcija je ugašena sa 0.5 N HCl i ekstrahirana tri puta sa EtOAc. Organski slojevi su kombinirani i isprani vodom, fiziološkom otopinom, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu do nastanka 9.6 mg spoja iz naslova u obliku svijetlo žućkastog ulja.
Primjer 12: Sinteza 1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol
[image]
Otopina od 4.5 mL (9 mmol, 1.2 ekvivalenta) oksalilnog klorida (2.0 M otopina u diklorometanu) je razrijeđena sa 15 mL diklorometana. Navedenoj otopini je dodana otopina od 1.2 mL (17.5 mmol, 2.4 ekviv.) DMSO u 3 mL diklorometana na temperaturi od -60°C i smjesa je miješana tijekom 10 minuta na navedenoj temperaturi. U navedenu smjesu je dodana otopina od 1 g (7.3 mmol) 4-piridinpropanola u 7 mL diklorometana na -60°C. Dobivena smjesa je miješana na -60°C tijekom 15 minuta, zatim je dodano 5.0 mL (36.5 mmol, 5.0 ekviv.) trietilamina na navedenoj temperaturi. Kupka za hlađenje je uklonjena, a reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i ugašena je vodom. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahiran tri puta sa diklorometanom. Kombinirani organski slojevi su isušeni magnezijevim sulfatom, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom do nastanka 3-piridin-2-ilpropionaldehida u obliku smeđeg ulja. Donos: 769 mg (78%).
Otopina od 760 mg (5.6 mmol) 3-piridin-2-ilpropionaldehida u 3 mL THF je obrađena sa 13.6 mL (6.8 mmol, 1.2 ekviv.) trimetil-(trifluorometil)silana (0.5 M otopina u THF) i 0.06 mL (0.06 mmol) tetrabutilamonijeva fluorida (1.0 M otopina u THF) na 0°C. Dobivena smjesa je miješana na 0°C tijekom 10 minuta i ugašena je sa 1 N HCl otopinom. Nakon miješanja tijekom 5 minuta, vrijednost pH reakcijske smjese je prilagođena na 9 dodatkom zasićene otopine NaHCO3, a produkt je ekstrahiran u eter. Eterski sloj je ispran vodom i fiziološkom otopinom, isušen na magnezijevom sulfatu, filtriran i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom do nastanka 706 mg (61%) 1,1,1-trifluoro-4-piridin-2-ilbutan-2-ola u obliku bezbojnog ulja.
Otopina od 700 mg (3.4 mmol) 1,1,1-trifluoro-4-piridin-2-ilbutan-2-ola u 10 mL diklorometana je obrađena sa 616 mg (4.1 mmol, 1.2 ekviv.) terc-butildimetilsilil klorida, 697 mg (10.2 mmol, 3.0 ekviv.) imidazola i 415 ng (3.4 mmol) 4-dimetilaminopiridina na 0°C. Dobivena smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana je tijekom 36 sati. Zatim je smjesa koncentrirana, a ostatak je pročišćen fleš kromatografijom do nastanka 970 mg (89%) 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-4,4,4-trifluorobutil]piridina u obliku bezbojnog ulja.
Otopina od 810 mg (2.54 mmol) 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-4,4,4-trifluorobutil]piridina u 8 mL THF je obrađena sa 2.54 mL (3.81 mmol, 1.5 ekviv.) LDA (1.5 M otopina u cikloheksanu) na -75°C. Nakon miješanja na -75°C tijekom 45 minuta, dodano je 474 μL (7.61 mmol, 3.0 ekviv.) metilnog jodida na temperaturi od -75°C. Dobivena smjesa je miješana na navedenoj temperaturi tijekom 10 minuta i ugašena je zasićenom otopinom NH4Cl. Produkt je ekstrahiran u eter. Eterski sloj je ispran vodom, fiziološkom otopinom, isušen na magnezijevom sulfatu, filtriran i koncentriran in vacuo do nastanka 750 mg (89%) 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-4,4,4-trifluoro-1-metilbutil]piridina (smjesa dva dijastereomera) u obliku smeđeg ulja.
Otopini od 3.87 mL (3.87 mmol, 1.5 ekviv.) kalijeva terc-butoksida (1.0 M otopina u THF) i 542 μL (3.87 mmol, 1.5 ekviv.) diizopropilamina, dodavano je kap po kap 1.55 mL (3.87 mmol, 1.5 ekviv.) n-butil litija (2.5 M otopina u heksanima) na temperaturi od -75°C. Dobivena smjesa je ostavljena da se ugrije na -50°C tijekom 15 minuta. Zatim je reakcijska smjesa obrađena sa 860 mg (2.58 mmol) 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-4,4,4-trifluoro-1-metilbutil]-piridinom na -50°C, a dobivena smjesa je miješana tijekom 30 minuta na -50°C. Reakcijska smjesa je ohlađena na -75°C i obrađena sa 482 μL (7.74 mmol) metilnog jodida, te miješana tijekom 1 minute. Reakcijska smjesa je ugašena zasićenom otopinom NH4Cl, a produkt je ekstrahiran u eter. Eterski sloj je ispran vodom i fiziološkom otopinom, isušen na magnezijevom sulfatu, filtriran i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom do nastanka 555 mg (62%) 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil]piridina u obliku bezbojnog ulja.
Smjesa od 550 mg (1.58 mmol) 2-[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)-4,4,4-trifluoro-1,1-dimetilbutil] piridina u 4.5 mL (4.5 mmol) tetrabutilamonijeva fluorida (1.0 M otopina u THF) je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Smjesa je koncentrirana in vacuo, a ostatak je pročišćen fleš kromatografijom do nastanka 367 mg (99%) 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ola u obliku svijetložutog ulja.
Otopina od 516 μL (1.03 mmol, 1.2 ekviv.) oksalilnog klorida (2.0 M otopina u diklorometanu) je razrijeđena sa 2 mL diklorometana. U navedenu otopinu je dodana otopina od 146 μL (2.06 mmol, 2.4 ekviv.) DMSO u 0.2 mL diklorometana na -60°C i smjesa je miješana tijekom 10 minuta na navedenoj temperaturi. Zatim je u navedenu smjesu dodana otopina od 200 mg (0.86 mmol) 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ola u 2 mL diklorometana na -60°C. Dobivena smjesa je miješana na -60°C tijekom 15 minuta, a zatim je dodano 600 μL (4.3 mmol, 5.0 ekviv.) trietilamina. Kupelj za hlađenje je uklonjena i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature, a zatim je ugašena vodom. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahiran tri puta sa diklorometanom. Kombinirani organski slojevi su isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani in vacuo. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom, do nastanka 172 mg (86%) 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ona u obliku smeđeg ulja.
Otopini od 42.4 mg (0.324 mmol, 1.5 ekviv.) 2-metilindola u 2 mL THF, dodavano je kap po kap 389 μL (0.972 mmol, 4.5 ekviv.) n-butil litija (2.5 M otopina u heksanima) i 648 μL (0.648 mmol, 3.0 ekviv.) kalijeva terc-butoksida (1.0 M otopina u THF) na temperaturi od -75°C. Dobivena smjesa je ostavljena da se ugrije do -20°C tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa je ohlađena do -75°C i na navedenoj temperaturi je dodana otopina od 50 mg (0.216 mmol) 1,1,1-trifluoro-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ona u 1 mL THF. Dobivena smjesa je miješana na navedenoj temperaturi tijekom 30 minuta, a zatim je ugašena zasićenom otopinom NH4Cl. Produkt je ekstrahiran u eter, a eterski sloj je ispran vodom i fiziološkom otopinom, isušen na magnezijevom sulfatu, filtriran i koncentriran in vacuo. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom do nastanka 22 mg (28%) spoja iz naslova u obliku bijele pjene.
Primjer 13: Sinteza 7-(5-fluoro-2-metoksifenil)-5-(indol-2-ilmetil)-7-metiloktan-5-ola
[image]
Otopini 4-fluorofenola (11.2 g) i dimetilakriloilnog klorida (11.9 g) u dietilnom eteru (200 mL) ohlađenom na ledu, dodavan je kap po kap trietilamin (14 mL) tijekom 20 minuta. Nakon dodatnih 30 minuta, reakcijska smjesa je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju kako bi se uklonio istaloženi trietilaminski hidroklorid. Eterska otopina je isprana vodom i fiziološkom otopinom, isušena na natrijevom sulfatu i uparena do nastanka nepročišćenog esterskog međuprodukta (19 g). Ester je otopljen u ugljičnom disulfidu (50 mL) i aluminijev triklorid (19 g) je polagano dodavan, u obliku krute tvari, tijekom 1 sata (egzotermična reakcija). Smjesa je zatim miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Ugljični disulfid je uklonjen u struji dušika. Ostatak je ugašen izljevanjem na led i neutraliziran vodenom otopinom bikarbonata. Smjesa je ekstrahirana eterom, a organska faza je isušena, filtrirana i uparena. Kromatografijom ostatka na stupcu silikagela prekrivenim sa pakiranjem FLORISIL® aktiviranog magnezijeva silikata (eluens: eter-heksani (95:5)), dobiven je očekivani lakton u obliku ulja koje se pretvorilo u krutu tvar trituracijom sa malo heksana (donos: 10.5 g).
Lakton i morfolin su zagrijavani na 80°C (temperatura kupelji) tijekom 30 minuta. Došlo je do stvaranja kristalnog produkta. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i triturirana vodom. Kristalni produkt je sakupljen filtracijom. Produkt je obrađen u DMSO (20 mL) i dodan je metilni jodid (2 mL). Dodavana je otopina kalijeva hidroksida (1.2 g) u vodi (10 mL) tijekom 20 minuta (umjereno egzotermična reakcija). Dodan je još metilni jodid (0.5 mL), a zatim kalijev hidroksid (0.25 g) u vodi (5 mL). Smjesa je miješana tijekom 20 minuta. Kristalni produkt je sakupljen filtracijom, ispran vodom i isušen pod vakuumom na 40°C do nastanka 3-(5-fluoro-2-metoksifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (5.1 g).
Otopini prethodno dobivenog 3-(5-fluoro-2-metoksifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (0.29 g) u THF (2 mL) ohlađenoj na -70°C pod argonom je dodavan kap po kap tijekom 5 minuta n-butil litij (2 M u pentanu, 1 mL). Smjesa je miješana na -70°C tijekom 15 minuta, a zatim je ugašena sa EtOH (0.2 mL). Dodana je voda (1 mL) i EtOAc (2 mL) i smjesa je ugrijana do sobne temperature. Organska faza je odvojena i isprana vodom, isušena na natrijevom sulfatu, filtrirana i uparena do nastanka produkta u obliku ulja (0.26 g).
Otopini 2-metilindola (0.13 g) u THF (1 mL) ohlađenoj na -70°C pod argonom je dodavan kap po kap n-butil litij (2.5 M u heksanu, 1.3 mL). Nakon 5 minuta, dodan je kalijev terc-butoksid (IM u THF, 2 mL), a kupelj za hlađenje je uklonjena. Nakon 5 minuta, pojavio se kruti precipitat i smjesa je ponovno ohlađena u suhoj ledenoj/acetonskoj kupelji. Prethodno navedeni keton (0.24 g) u THF (1 mL) je dodan odjedanput i smjesa je miješana uz zagrijavanje do sobne temperature tijekom 1 sata. Reakcija je ugašena sa EtOH (0.3 mL) i razrijeđena sa EtOAc. Smjesa je isprana vodom, isušena, filtrirana i uparena. Preparativnom slojevitom kromatografijom ostatka (sredstvo za razvijanje je metilenski klorid), potom drugom preparativnom slojevitom kromatografijom (sredstvo za razvijanje: EtOAc-heksani (5:95)) dobiven je spoj iz naslova u obliku ulja (24 mg).
Primjeri 14 do 17 ilustriraju sintezu drugih ketona koji se mogu koristiti kao međuprodukti u pripravljanju spojeva Formule (IB) postupcima analognim onim opisanim u Primjeru 13.
Primjer 14: Sinteza l-ciklopropil-3-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)-3-metilbutan-1-on
[image]
Otopini ciklopropilnog bromida (0.120 g) u THF (0.8 mL) ohlađenoj na -70°C, dodavana je kap po kap otopina terc-butil litija (1.7 M u pentanu, 0.8 mL) tijekom 5 minuta. Smjesa je miješana na -70°C tijekom 30 minuta. Zatim je odjednom dodana otopina 3-(5-fluoro-2-metoksifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (0.29 g) u THF (1 mL) i smjesa je miješana tijekom 30 minuta. Reakcija je ugašena sa EtOH (0.3 mL) i ugrijana je do sobne temperature. Smjesa je razrijeđena sa EtOAc, isprana vodom, isušena na natrijevom sulfatu, filtrirana i uparena do nastanka spoja iz naslova u obliku ulja (0.23 g).
Primjer 15: Sinteza l-cikloheksil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ona
[image]
Otopini cikloheksilmetil bromida (0.26 g) u THF (1 inL) ohlađenoj na -70°C pod argonom, dodavan je kap po kap terc-butil litij (1.7 M u pentanu, 1.8 inL) tijekom 5 minuta. Smjesa je miješana na -70°C tijekom 30 minuta. Zatim je odjednom dodana otopina 3-(5-fluoro-2-metoksifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (0.33 g) u THF (1 inL) i smjesa je miješana tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je ugrijana na -20°C. Reakcija je ugašena sa EtOH (0.3 mL) i ugrijana do sobne temperature. Smjesa je razrijeđena sa EtOAc, isprana vodom, isušena na natrijevom sulfatu, filtrirana i uparena. Kromatografijom ostatka na silikagelu (eluens: gradijent heksana-metilenskog klorida) do nastanka spoja iz naslova u obliku ulja (0.2 g).
Primjer 16: Sinteza 5-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2,5-dimetilheksan-3-on
[image]
Otopini 3-(5-fluoro-2-metoksifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (0.45 g) u THF (2 mL) promiješanoj pod argonom i ohlađenoj na suhom ledu/acetonu, dodavan je izopropilni litij (0.7M u pentanu, 3 mL) tijekom 10 minuta. Smjesa je miješana tijekom 20 minuta, a reakcija je ugašena sa EtOH (0.3 mL). Smjesa je ugrijana do sobne temperature i dodan je 1 mL vode. Organska faza je odvojena, isprana, isušena, filtrirana i uparena. Ostatak je frakcioniran na kratkom stupcu silikagela (eluens: heksani-metilenski klorid 1:1)) do nastanka produkta u obliku ulja (0.40 g).
Primjer 17: Sinteza 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on
[image]
Otopini 3-(5-fluoro-2-metoksifenil)-3-metil-1-morfolin-4-ilbutan-1-ona (0.59 g) u THF (1 mL) promiješanoj pod argonom i ohlađenoj na suhom ledu/acetonu, dodavan je metil litij (1.4 M u pentanu, 2 mL) tijekom 2 minute. Smjesa je miješana tijekom 30 minuta, a reakcija je ugašena sa EtOH (0.3 mL). Smjesa je ugrijana do sobne temperature i dodan je 1 mL vode. Organska faza je odvojena, isprana, isušena, filtrirana i uparena. Ostatak je frakcioniran na kratkom stupcu silikagela (eluens: heksani-metilenski klorid 1:1)) do nastanka spoja iz naslova u obliku ulja (0.36 g).
Primjer 18: Sinteza 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol
[image]
Otopini 2-metilindola (130 mg) u THF (2 mL) promiješanoj pod argonom i ohlađenoj na suhom ledu/acetonu, dodavan je n-butil litij (2 M u pentanu, 1.6 mL). Nakon 2 minute, dodan je kalijev terc-butoksid (1 M u THF, 2 mL) i smjesa je ostavljena da se ugrije na približno -20°C. Nakon 5 minuta, došlo je do stvaranja precipitata i smjesa je ohlađena na -70°C. Odjednom je dodan 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on (Primjer 17) (440 mg) u THF (1.5 mL). Kupelj za hlađenje je uklonjena i smjesa je miješana tijekom 10 minuta, a zatim je reakcija ugašena sa EtOH (0.5 mL). Smjesa je razrijeđena sa EtOAc, isprana vodom, isušena, filtrirana i uparena. Kromatografijom na slikagelu (EtOAc-heksani (1:9)) dobiven je produkt koji se pretvorio u krutu tvar nakon trituriranja sa heksanima-eterom. Kruta tvar je rekristalizirana iz etera-heksana, sakupljena filtracijom i isušena pod vakuumom do nastanka 0.11 g spoja iz naslova, točke taljenja 118°C do 120°C.
Primjer 19: Sinteza 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ola
[image]
Otopini 2,4,6-trimetilpiridina (0.14 g) u THF (1 mL) miješanoj pod argonom i ohlađenoj do -70°C, dodavan je kap po kap terc-butil litij (1.7 M u pentanu, 0.75 mL) tijekom 2 minute. Nakon miješanja tijekom dodatnih 2 minute, odjednom je dodan 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on (Primjer 17) (0.22 g) u THF (0.8 mL). Nakon 5 minuta, reakcijska smjesa je ugašena sa EtOH (0.2 mL) i ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Smjesa je razrijeđena sa EtOAc, isprana vodom, isušena, filtrirana i uparena. Kromatografijom ostatka na silikagelu (eluens: EtOAc-metilenski klorid (2:98 do 8:92 gradijent)) do nastanka produkta u obliku ulja (0.19 g).
Primjer 20: Sinteza l-cikloheksil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ola
[image]
Otopini 2-metilindola (65 mg) u THF (1 mL) promiješanoj pod argonom i ohlađenoj na suhom ledu/acetonu, dodavan je n-butil litij (2 M u pentanu, 0.8 mL). Nakon 2 minute, dodan je kalijev terc-butoksid (1 M u THF, 1 mL) i smjesa je ostavljena da se ugrije na približno -20°C. Nakon 5 minuta, došlo je do stvaranja precipitata i smjesa je ohlađena na -70°C. Dodavan je kap po kap 1-cikloheksil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on (Primjer 15) (100 mg) u THF (1 mL) i smjesa je miješana tijekom 20 minuta na -70°C. Reakcija je ugašena sa EtOH (0.5 mL). Smjesa je razrijeđena sa EtOAc, isprana vodom, isušena, filtrirana i uparena. Kromatografijom na slikagelu (metilenski klorid-heksani (1:2)) dobiven je spoj iz naslova u obliku ulja (0.095 g).
Primjer 21: Sinteza 5-(5-fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilheksan-3-ola
[image]
Otopini litijeva diizopropilamina (2 M u THF-heksani-etilbenzen, 1.0 mL) u THF 1 mL, pod argonom ohlađenoj na -70°C, dodavana je kap po kap 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ona (0.44 g) u THF (1 mL). Smjea je miješana tijekom 30 minuta, a zatim je dodavana kap po kap otopine metilnog jodida (0.28 g) u THF (0.5 mL) i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa heksanima, isprana vodom, isušena, filtrirana i uparena. Kromatografijom ostatka na silikagelu (heksani-metilenski klorid (gradijent 1:4-1:1)) dobiven je očekivani heksan-3-on u obliku ulja (0.20 g).
Otopini 2-metilindola (64 mg) u THF (1 mL) promiješanoj pod argonom i ohlađenoj na suhom ledu/acetonu, dodan je n-butil litij (2M u pentanu, 0.8 mL). Nakon 2 minute, dodan je kalijev terc-butoksid (IM u THF, 1 mL) i smjesa je ostavljena da se ugrije na približno -20°C. Nakon približno 5 minuta, uočeno je stvaranje precipitata i smjesa je ohlađena na -70°C. Dodana je kap po kap heksan-3-ona (100 mg) u THF (1 mL) i smjesa je miješana tijekom 20 minuta na -70°C. Reakcija je ugašena sa EtOH (0.5 mL). Smjesa je razrijeđena sa EtOAc, isprana vodom, isušena, filtrirana i uparena. Kromatografijom na silikagelu (metilenski klorid-heksani (1:2)) dobiven je spoj iz naslova u obliku ulja (0.062 g).
Primjer 22: Sinteza l-cikloheksil-2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ola
[image]
Otopini kolidina (0.113 g) u THF (1 mL) ohlađenoj na -70°C, dodavan je kap po kap tijekom 3 minute terc-butil litij (1.7 M u pentanu, 0.55 mL). Smjesa je miješana tijekom 5 minuta, a zatim je dodavana kap po kap l-cikloheksil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ona (Primjer 15) (0.095 g) u THF (0.5 mL). Nakon 10 minuta na -70°C, reakcija je ugašena dodatkom EtOH (0.2 mL) i ugrijana na sobnu temperaturu. Smjesa je razrijeđena sa EtOAc, isprana vodom, isušena na natrijevom sulfatu, filtrirana i uparena. Ostatak je frakcioniran preparativnom slojevitom kromatografijom (sredstvo za razvijanje: metilenski klorid-EtOAc (99:1)), a zatim preparativnom slojevitom kromatografijom (sredstvo za razvijanje: heksani-metilenski klorid-EtOH (1:1:0.01)) do nastnka spoja iz naslova u obliku ulja (73 mg).
Primjeri 23 i 24 ilustriraju sintezu supstituiranih dihidro-benzofurana. Navedeni spojevi se mogu pretvoriti u trifluorometil ketonske međuprodukte, postupkom opisanim u Primjeru 1 za 4-fluoroanisol.
Primjer 23: Sinteza 5-metil-2,3-dihidrobenzofuran
[image]
Ohlađenoj (10°C) otopini od 10 g (83 mmol) 2,3-dihidrobenzofurana u 50 mL octene kiseline, dodavano je kap po kap 4 mL (78 mmol) broma i 6 mL octene kiseline tijekom 10 minuta. Nakon 1 sata, smjesa je postala bazična opreznim izljevanjem reakcijske smjese u zasićenu/krutu vodenu otopinu natrijeva bikarbonata i miješanjem preko noći. Smjesa je zatim ekstrahirana sa tri puta po 100 mL dijelova EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa dva puta po 50 mL porcijama zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata, tri puta po 50 mL porcijama fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani do nastanka žutog ulja. Ulje je razrijeđeno sa heksanima i propušteno kroz ploču silikagela u 600 mL lijevku eluiranjem sa heksanima do nastanka bijele krute tvari koja je razrijeđena hladnim (suhi led-aceton) heksanima i sakupljeno filtracijom dajući 4.7 g (28%) 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurana u obliku bijele krute tvari, točke taljenja 45°C do 48°C. Filtrat je koncentriran do nastanka 5.1 g 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurana 70% čistoće.
Ohlađenoj (-78°C) otopini 5.2 g (26.12 mmol) 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurana u anhidroznom THF, dodano je 13.4 mL (26.8 mmol) 2.0 M otopine n-butil litija u pentanu. Nakon 10 minuta, dodano je kap po kap 4 mL (64.25 mmol) jodometana. Po završetku dodavanja, hladna kupelj je uklonjena, a smjesa je miješana na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, smjesa je razrijeđena sa 40 mL zasićene vodene otopine amonijeva klorida i ekstrahirana sa tri puta po 30 mL porcijama EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa tri puta po 30 mL procijama fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani do nastanka 3.7 g žutog ulja. Ulje je destilirano pod vakuumom (Kugelrohr) na temperaturi od 70°C do 80°C dajući 1.6 g (45%) spoja iz naslova koji je dalje korišten bez pročišćavanja.
Primjenom postupka opisanog u Primjeru 1, pripravljen je slijedeći keton: 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-on.
Primjer 24: Sinteza 5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofurana
[image]
Otopini od 25.5 g (0.212 mol) 2,3-dihidrobenzofurana u 175 mL octene kiseline dodana je, kap po kap, približno jedna četvrtina od 4.5 mL (0.227 mol) 70% vodene otopine nitratne kiseline. Napredovanje reakcije je praćeno TLC (EtOAc-heksani, 15:85). Smjesa je ugrijana na 70°C kada je započela reakcija. Ostatak nitratne kiseline je zatim dodan uz održavanje temperature na 70°C. Nakon 30 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena i izlivena u 1.5 L ledene vode. Crna kruta tvar je sakupljena filtracijom i ispiranjem vodom. Kruta tvar je razdijeljena između 500 mL zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata i 150 mL EtOAc. Vodeni sloj je razdvojen i ekstrahiran sa tri puta po 150 mL dijelovima EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa tri puta po 100 mL dijelovima zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata, 100 mL zasićene vodene otopine amonijeva klorida, 100 mL fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani do nastanka crvenog ulja/krute tvari. Smjesa je otopljena u diklorometanu i propuštena kroz ploču silikagela, eluiranjem sa diklorometanom, a zatim je koncentrirana. Dobivena crvena smjesa je triturirana sa eterom-heksanima (1:1) i filtrirana do nastanka 10.5 g (29%) 5-nitro-2,3-dihidrobenzofurana u obliku tamne krute tvari.
Suspenziji od 10.3 g (62.37 mmol) 5-nitro-2,3-dihidrobenzofurana u 50 mL MeOH i 10 mL diklorometana, dodano je 350 mg 10% paladija na ugljiku i smjesa je ostavljena pod 55 psi vodikova plina. Utrošak plinovitog vodika bio je očit tijekom prvih 30 minuta. Nakon 18 sati, smjesa je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju i koncentrirana do nastanka 8.2 g 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilamina u obliku sive krute tvari koja je dalje korištena bez pročišćavanja.
Otopini od 8.2 g (60.66 mmol) 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilamina u 250 mL THF, dodano je 6 mL koncentrirane vodene otopine HCl u nekoliko porcija. U dobiveni bijeli precipitat je dodavano kap po kap 11 mL tetrafluoroboronske kiseline. Smjesa je zatim ohlađena (-15°C) i dodano je kap po kap 4.7 g (68.12 mmol) natrijeva nitrila u 20 mL vode. Suspenzija je poprimila tamno-sivu boju, postala je homogena, a potom je došlo do stvaranja precipitata. Smjesa je miješana tijekom 30 minuta na -15°C, zatim je kruta tvar sakupljena filtracijom i ispiranjem sa hladnom vodom, hladnim etanolom i hladnim eterom. Kruta tvar je isušena provlačenjem vakuuma kroz filterski kolač do nastanka 9.7 g (68%) 5-diazonij-2,3-dihidrobenzofuran tetrafluoroboratne soli koja je dalje korištena bez pročišćavanja.
Suspenzija od 9.7 g (41.46 mmol) prethodno navedene diazonij tetrafluoroboratne soli u ksilenima je zagrijavana na refluksu tijekom 1 sata. Smjesa je zatim ohlađena i razrijeđena sa 200 mL zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahiran sa 50 mL porcijama EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa 50 mL vodene otopine natrijeva bikarbonata, 50 mL fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani do nastanka ulja. Nepročišćeno ulje je kromatografirano na silikagelu primjenom EtOAc-heksana (0:100, zatim 0.5:99.5) do nastanka 2.6 g (45%) spoja iz naslova.
Primjenom postupaka opisanih u Primjeru 1, pripravljen je slijedeći keton: 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentan-2-on.
Primjer 25: Sinteza 1,1,1-trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-metoksifenil)ciklopropil]propan-2-ona
[image]
Ohlađenoj (-78°C) otopini od 5.2 mL (30.18 mrnol) 2-bromo-aliltrimetilsilana i 5.3 g (31.16 mmol) etilnog trifluoropiruvata u 75 mL diklorometana je dodavano 30 mL (30 mmol) 1 M otopine titanijeva tetraklorida u diklorometanu tijekom 10 minuta. Hladna kupelj je zatim uklonjena, a smjesa je ugrijana na sobnu temperaturu. Nakon 3 sata, smjesa je oprezno dodana u 100 mL zasićene vodene otopine amonijeva klorida i filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, te isprana diklorometanom. Diklorometan je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahiran sa tri puta po 50 mL dijelovima diklorometana. Kombinirani organski slojevi su isprani sa dva puta po 50 mL dijelovima zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata, 50 mL fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani do nastanka 6.7 g (76%) 4-bromo-2-hidroksi-2-trifluorometilpent-4-enoične kiseline etilnog estera u obliku žutog ulja koje je dalje korišteno bez pročišćavanja.
Smjesa od 500 mg (1.71 mmol) 4-bromo-2-hidroksi-2-trifluorometilpent-4-enoične kiseline etilnog estera, 509 mg (3 mmol) 3-fluoro-5-metoksifenilboronske kiseline i 25 mg (0.022 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladija(O) u 4 mL toluena, 2 mL etanola i 1 mL 2 M vodene otopine natrijeva karbonata je zagrijavana na refluksu. Nakon 24 sata, smjesa je ohlađena i razrijeđena zasićenom vodenom otopinom amonijeva klorida i ekstrahirana sa tri puta po 10 mL dijelovima EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa tri puta po 5 mL porcijama fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani. Nepročišćena tvar postaje kruta stajanjem i adsorbirana je na silikagel, te kromatografirana na silikagelu primjenom EtOAc-heksana (0:100, zatim 0.5:99.5, te 1:99 i 2:98) do nastanka djelomično pročišćenog produkta. Trituriranjem sa eterom-heksanima uklonjen je netopljivi popratni produkt. Filtrat je kromatografiran na silikagelu primjenom diklorometana-heksana (5:95, zatim 1:9, potom 15:85, 2:8, 3:7 i 4:6) do nastanka 280 mg (48%) 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-2-trifluorometilpent-4-enoične kiseline etilnog estera u obliku ulja koje postaje kruto stajanjem.
Otopini od 620 mg (1.84 mmol) 4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-2-trifluorometilpent-4-enoične kiseline etilnog estera, 475 mg cink bakar para i kristala joda u anhidroznom eteru u zapečaćenoj cijevi ugrijanoj na 55°C, dodavano je kap po kap 500 μL (6.20 mmol) dijodometana. Reakcija je praćena putem TLC u diklorometanu-heksanima (1:1) ili eter-heksanirαa (2:8). Nakon 18 sati, smjesa je ohlađena, razrijeđena sa EtOAc i filtrirana kroz dijatomejsku zemlju. Filtrat je ispran sa tri puta po 10 mL procijama 1 N vodene otopine HCl, 10 mL fiziološke otopine, tri puta po 10 mL dijelovima zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata, isušen na magnezijevom sulfatu, filtriran i koncentriran. Nepročišćeni materijal je adsorbiran na silikagel i kromatografiran na silikagelu primjenom etera-heksana (0:100, zatim 1:99, te 2:98) do nastanka 494 mg (76%) 3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoksifenil)ciklopropilmetil]-2-hidroksipropionske kiseline etilnog estera.
Ohlađenoj otopini (0°C) od 400 mg (1.14 mmol) 3,3,3-trifluoro-2-[l-(5-fluoro-2-metoksifenil)ciklopropilmetil]-2-hidroksipropionske kiseline etilnog estera u 5 mL anhidroznog THF je dodano 98 mg (2.58 mmol) litij aluminijeva hidrida u nekoliko dijelova. Zatim je ledena kupelj uklonjena i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi. Nakon 4.5 sata, smjesa je ohlađena u ledenoj vodi, a reakcija je oprezno ugašena vodom, isušena na magnezijevom sulfatu, te filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, isprana sa EtOAc do nastanka 278 mg (78%) spoja iz naslova koji je dalje korišten bez pročišćavanja. Filterski kolač je razdijeljen između 15 mL 1 N vodene otopine klorovodične kiseline i ekstrahiran sa tri puta po 10 mL dijelova EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa dva puta po 10 mL porcijama 1 N vodene otopine klorovodične kiseline, 10 mL fiziološke otopine i dva puta po 10 mL porcijama zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani do nastanka dodatnih 32 mg (8.9%) 3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoksifenil)ciklopropilmetil]propan-l,2-diola.
Otopini od 310 mg (1.01 mmol) 3,3,3-trifluoro-2-[1-(5-fluoro-2-metoksifenil)ciklopropilmetil]propan-1,2-diola u 15 mL MeOH, dodano je 1.5 g (7.01 mmol) natrijeva periodata. Nakon 7 sati, smjesa je koncentrirana, a ostatak je razrijeđen heksanima i filtriran kroz dijatomejsku zemlju. Nepročišćeni ostatak je kromatografiran na silikagelu primjenom heksana do punjenja uzorka, a zatim je eluiran sa EtOAc-heksanima (0:100, potom 0.25:99.75, te 0.5:99.5 i 1:99) do nastanka 200 mg spoja iz naslova u obliku bistrog ulja.
Slijedeći trifluorometilni ketoni su isto tako pripravljeni postupkom opisanim u Primjeru 25:
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(2-trifluorometoksifenil)ciklopropil]-propan-2-on;
3-[1-(2,5-Difluorofenil)ciklopropil]-1,1,1-trifluoropropan-2-on; i
1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciklopropil]propan-2-on;
Primjer 26: Sinteza 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ona
[image]
U posudu okrugla dna opremljenu sa Dean-Stark sifonom, dodana je smjesa od 19.54 g (116 mmol) 4-fluoro-2-metoksiacetofenona, 15.29 mL (174 mmol) metilnog cijanoacetata, 1.42 mL (13 mmoL) benzilamina i 6.6 mL octene kiseline u 170 mL toluena i smjesa je zagrijana do refluksa. Reakcija je praćena putem TL.C (EtOAc-heksani, 2:8). Nakon 18 sati, reakcijska smjesa je ohlađena i koncentrirana in vacuo do nastanka tamnonarančastog lja. Nepročišćeno ulje je destilirano na 130°C pod vakuumom (Kugelrohr) do uklanjanja neizreagiranog 4-fluoro-2-metoksiacetofenona. Nepročišćeni produkt je zatim propušten kroz ploču silikagela primjenom 10% EtOAc u smjesi omjera 1:1 diklorometana u heksanima dajući 27.64 g (95%) 2-cijano-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)but-2-enoične kiseline metilnog estera u obliku svijetlonarančastog ulja koje predstavlja smjesu geometrijskih izomera.
Ohlađenoj suspenziji (0°C) od 4.3 g (22.58 mmol) bakar (I) jodida (pročišćenoj Soxhlet ekstrakcijom sa THF) u 100 mL dietilnog etera, dodavano je 26 mL (41.60 mmol) 1.6 M otopine metilnog litija u eteru tijekom 15 minuta. Po završetku dodavanja, smjesa je miješana tijekom 10 minuta, ohlađena je na -25°C i dodavana je otopina od 4.0 g (15.19 mmol) 2-cijano-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)but-2-enoične kiseline metilnog estera u 50 mL dietilnog etera tijekom 20 minuta. Smjesa je miješana na -25°C tijekom 30 minuta, a zatim je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu. Reakcija je praćena protonskom NMR-om. Nakon 1.5 sati, alikvot razdijeljen između EtOAc i 1 N vodene otopine HCl, pokazao je potpuni utrošak početnog materijala i prisustvo očekivanog produkta. Reakcijska smjesa je oprezno izlivena u fiziološku otopinu, a zatim je dodavana zasićena otopina amonijeva klorida, te 1 N vodena otopina HCl i EtOAc. Smjesa je filtrirana kroz dijatomejsku zemlju, a vodeni sloj je odvojen i ekstrahiran sa tri puta po 50 mL dijelovima EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani do nastanka 4.2 g (99%) 2-cijano-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)-3-metilmaslačne kiseline metilnog estera.
Smjesa od 4.2 g (15.03 mmol) 2-cijano-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)-3-metilmaslačne kiseline metilnog estera i 2.5 g (42.77 mmol) natrijeva klorida u 40 mL DMSO sa 2 mL vode je zagrijavana do refluksa. Razvoj plina je bio jasno vidljiv u početku reakcije. Nakon 4 sata, reakcijska smjesa je ohlađena 1 razrijeđena sa 100 mL fiziološke otopine i ekstrahirana sa 75 mL dijelovima EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa šest puta 50 mL dijelova fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani do nastanka ulja koje postaje kruto pod vakuumom. Tamna kruta tvar je triturirana sa heksanima i sakupljena filtracijom do nastanka 2.52 g (81%) 3-(4-fluoro-2-metoksifenil)-3-metilbutironitrila, točke taljenja 80°C do 83°C.
Ohlađenoj (-40°C) otopini 2 g (9.65 mmol) 3-(4-fluoro-2-metoksifenil)-3-metilbutironitrila u 20 mL diklorometana, dodavano je 20 mL (20 mmol) 1 M otopine diizobutilaluminijeva hidrida u diklorometanu tijekom 10 minuta. Smjesa je zatim ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Nakon 4 sata, smjesa je oprezno dodavana u 1 N vodenu otopinu HCl i koncentrirana in vacuo do uklanjanja diklorometana. Ostatak je ekstrahiran sa tri puta po 40 mL dijelovima EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa 30 mL 1 N vodene otopine HCl, dva puta po 30 mL porcijama fiziološke otopine, 30 mL zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani do nastanka 1.89 g 3-(4-fluoro-2-metoksifenil)-3-metilbutiraldehida u obliku ulja koje je dalje korišteno bez pročišćavanja.
U 1.89 g (8.99 mmol) 3-(4-fluoro-2-metoksifenil)-3-metilbutiraldehida je dodano 25 mL (12.5 mmol) 0.5 M otopine trimetil(trifluorometil)silana u tetrahidrofuranu i dodano je 2 mL (2 mmol) 1 M otopine tetrabutilamonijeva fluorida u tetrahidrofuranu tijekom 2 minute. Smjesa je miješana tijekom 30 minuta, a zatim je dodano dodatnih 8 mL (8 iranol) 1 M otopine tetrabutilamonijeva fluorida u tetrahidrofuranu. Smjesa je zatim razrijeđena vodom i ekstrahirana sa tri puta po 25 mL dijelova EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa tri puta po 20 mL 1 N vodene otopine HCl, tri puta po 20 mL porcijama fiziološke otopine, 20 mL porcijama zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani do nastanka 2.78 g 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ola u obliku ulja. Ulje je isušeno pod visokim vakuumom do postizanja konstantne težine od 2.36 g (93%) i korišteno je bez daljnjeg pročišćavanja.
Otopini od 2.3 g (8.42 mmol) 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ola u 40 mL diklorometana je dodano 4.96 (11.70 mmol) Dess-Martin periodinana. Nakon 1 sata, smjesa je koncentrirana i razrijeđena sa eterom-heksanima (1:9) i filtrirana kroz ploču silikagela, ispiranjem sa 1:1 eterom-heksanima. Primjenom druge ploče silikagela, te ispiranjem sa EtOAc-heksanima (1:9) dobiven je spoj iz naslova u obliku ulja. Produkt je isušen pod vakuumom do postizanja konstantne težine od 2 g (85%).
Slijedeći trifluorometil ketoni su isto tako pripravljeni postupkom opisanim u Primjeru 26:
4-(3,5-Dimetoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-on;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-on;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-on;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on; i
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-on.
Primjer 27: Sinteza 4-(5-bromo-4-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-on
[image]
Otopini od 300 mg (1.078 mmol) 1,1,1-trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-on (Primjer 26) u 0.5 mL octene kiseline je dodano 70 μL (1.35 mmol) broma. Reakcija je praćena sa TLC (EtOAc-heksani (1:9)) podjelom alikvota između zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata i EtOAc. Uočen je novi nešto polarniji produkt. Reakcija je postala bazična dodatkom zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata i ekstrahirana je sa tri puta po 15 mL porcijama EtOAc. Kombinirani organski slojevi su isprani sa dva puta po 10 mL porcijama zasićene vodene otopine natrijeva bikarbonata i 10 mL fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu, filtrirani i koncentrirani. Ostatak je otopljen u heksanima i propušten kroz ploču silikagela, eluiranjem sa EtOAc-heksanima (0.5:99.5) do nastanka 375 mg (97%) spoja iz naslova.
Slijedeći spojevi su pripravljeni postupkom u skladu sa Primjerom 27:
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-on; i
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-on.
Primjer 28: Sinteza 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol
[image]
Aluminijev amalgam je pripravljen iz aluminijeve folije (1.16 g, 14.4 nunol) i živina klorida (12 mg, katalitička količina) u suhom THF (20 mL) snažnim miješanjem smjese na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata pod atmosferom argona. Polagano je dodavana otopina propargilnog bromida (4.80 mL, 80 wt.% u toluenu, 43.1 mmol) u suhom THF (25 mL) u promiješanu suspenziju uz održavanje temperature na 30°C do 40°C, a po završetku dodavanja, miješanje je nastavljeno na 40°C do nastanka tamnosive otopine (cca. 1 sat). Otopina propargilnog aluminij seskvibromida je dodana otopini trifluorometilketona (4.0 g, 14.4 mmol) u suhom eteru (150 mL) na -78°C. Reakcijska smjesa je miješana na navedenoj temperaturi tijekom 3 sata, zatim je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu, uz miješanje tijekom 12 sati. Reakcijska smjesa je zatim izlivena na 20 mL ledene vode i ekstrahirana sa četiri 30 mL porcije etera. Kombinirani ekstrakti su isprani sa 20 mL fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu i koncentrirani. Rezidualno ulje je izloženo kromatografiji na stupcu silikagela do nastanka čistog propargiliranog spoja u obliku ulja.
Smjesa prethodno navedenog acetilenskog međuprodukta (656 mg, 2.06 mmol), (4-jodopiridin-3-il)-karbamatne kiseline terc-butil estera (600 mg, 1.87 mmol) (vidi T.A. Kelly i sur, J. Org. Chem., 1995, 60, 1877), bis(trifenilfosfin)paladij (II) kloridnog katalizatora (72 mg, 0.1 mmol) i bakar (I) jodida (39 mg, 0.2 mmol) u anhidroznom trietilaminu (6 mL) i suhom DMF (1 mL) je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Reakcijska smjesa je zatim razrijeđena sa 50 mL etera i isprana sa 20 mL zasićene vodene otopine amonijeva klorida i 20 mL fiziološke otopine. Organski sloj je isušen na magnezijevom sulfatu i koncentriran in vacuo. Kromatografijom na stupcu silikagela sa heksanima-EtOAc (5:1 do 1:1) dobiven je {4-[6-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-hidroksi-6-metil-4-trifluorometilhept-1-inil]piridin-3-il}karbamatna kiselina terc-butil ester u obliku pjene.
Prethodno navedeni terc-butil ester (480 mg, 0.94 mmol) je obrađen sa otopinom vodikova klorida (2M u eteru, 15 mL) i miješan na sobnoj temperaturi tijekom 6 sati. Zatim je otopina koncentrirana in vacuo do nastanka nepročišćenog amina u obliku ulja, koje je obrađeno heksanima do nastanka amina u obliku krute žute tvari.
Prethodno navedenom nepročišćenom produktu amina (742 mg, 1.81 mmol) u anhidroznom l-metil-2-pirolidinonu (NMP) (7 mL), dodan je t-BuOK (449 mg, 112 mmol) i reakcijska smjesa je miješana pod atmosferom argona na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Smjesa je razrijeđena sa 30 mL etera i isprana sa četiri 10 mL porcije vode, a kombinirani vodeni slojevi su ponovno ekstrahirani sa 20 mL etera, dok su kombinirani organski slojevi isprani sa 10 mL fiziološke otopine, isušeni na magnezijevom sulfatu i koncentrirani in vacuo. Preostalo ulje je izloženo kromatografiji na stupcu silikagela (metilenski klorid-1% do 10% MeOH) do nastanka 1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ola u obliku žućkastih kristala.
Rezolucija (+)- i (-)-enantiomera je ostvarena kiralnom HPLC na CHIRACEL™ OD stupcu, eluiranjem sa 15% do 25% izopropanol-heksana.
Procjena bioloških svojstava
Spojevi izuma su procijenjeni obzirom na sposobnost vezanja na steroidni receptor, testom fluorescentne polarizacije kompetitivnog vezanja. Detaljni opisi za pripravljanje kompleksa rekombinantnog glukokortikoidnog receptora (GR) korišteni u testu, su opisani u U.S. privremena prijava Br. 60/291,877, podneseno 18. svibnja 2001. godine, a ovdje je u cijelosti obuhvaćen referencom. Pripravljanje tetrametil rodaminom (TAMRA)-označenog deksametazonskog uzorka, ostvareno je primjenom standardnog postupka opisanog u literaturi (M. Pons i sur., J. Steroid Biochem, 1985, 22, str. 267-273).
A. Kompetitivni test vezanja na glukokortikoidni receptor
Korak 1.
Karakterizacija fluorescentne probe Valne dužine maksimalne ekscitacije i emisije fluorescentne probe, trebalo bi prvo izmjeriti. Primjer navedene probe je rodaminom (TAMRA)-označeni dexamthasone.
Afinitet probe za steroidni receptor je zatim određen u titracijskom ispitivanju. Vrijednosti fluorescentne polarizacije probe u ispitivanom puferu su izmjerene na SLM-8100 fluorometru primjenom prethodno opisanih ekscitacijskih i emisijskih maksimalnih vrijednosti. Alikvoti ekspresijskog vektorskog lizata su dodani, a fluorescentna polarizacija je izmjerena po završetku svakog dodavanja, sve do prestankapojave promjena u polarizacijskim vrijednostima. Ne linearna, kvadratna regresijska analiza je korištena u izračunavanju konstante disocijacije probe iz polarizacijskih vrijednosti dobivenih za lizat koji veže torbu.
Korak 2. Odabir Inhibitora vezanja probe
Navedeni je test koristi fluorescentnu polarizaciju (FP) kako bi se izmjerila kvantitativna sposobnost kompeticije ispitivanih spojeva sa tetrametil rodaminom (TAMRA)-označenim deksametazonom za vezanje na kompleks ljudskog glukokortikoidnog receptora (GR) pripravljenog iz ekspresijskog sustava insekta. Ispitivani pufer je bio: 10 mM TES, 50 mM KC1, 20 mM Na2Mo04 • 2H2O, 1.5 mM EDTA, 0.04% w/v CHAPS, 10% v/v glicerola, 1 mM ditiotreitola, pH 7.4. Ispitivani spojevi su otopljeni do 1 mM u čistom DMSO, a zatim su dalje razrijeđeni do 10x ispitivane koncentracije u ispitivanom puferu obogaćenom sa 10% v/v DMSO. Ispitivani spojevi su serijski razrijeđeni na 10x ispitivane koncentracije u 10% DMSO puferu na 96-jažičnim polipropilenskim pločama. Reakcijske smjese za vezanje su pripravljene na 96-jažičnim Dynex mikrotitarskim pločama dodavanjem u slijedu u svaku jažicu slijedeće ispitivane komponente: 15 μL od 10x otopine ispitivanog spoja, 85 μL lizata GR bakulovirusnog supstrata razrijeđenog u omjeru 1:170 u ispitivanom puferu i 50 μL 15 nM TAMRA-označenog deksametazona. Pozitivne kontrole su reakcijske smjese koje ne sadrže ispitivani spoj; negativne kontrole (prazne) su reakcijske smjese koje sadrže 0.7 μM do 2 μM deksametazona. Reakcije vezanja su inkubirane tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je očitana fluorescentna polarizacija u LJL setu za analiziranje do 550 nm ekscitacije i 580 nm emisije, sa instaliranim Rodaminom 561 dikroičnim ogledalom. Vrijednosti IC50 su određene iterativnom ne linearnom krivuljom podešavanjem podataka FP signala na 4-parametarsku logističku jednadžbu.
Spojevi koji se vežu na glukokortikoidni receptor se mogu ocijeniti prema sposobnosti vezanja na progesteronski receptor (PR), estrogeni receptor (ER) i mineralokortikoidne receptore (MR) kako bi se procijenila selektivnost spoja za GR. Protokoli za PR i MR su identični prethodno navedenoj GR metodi, uz slijedeće iznimke: PR lizat insektnih stanica je razrijeđen 1:7.1, a MR lizat je razrijeđen u omjeru 1:9.4. PR uzorak je TAMRA-označeni mifepriston, korišten u konačnoj koncentraciji od 5 nM u testu, a negativne kontrole (praznine) su reakcijske smjese koje sadrže mifepriston u koncentraciji od 0.7 μM do 2 μM.
ER protokol je sličan prethodno navedenim protokolima, no korišten je PanVera receptorski kit, fluoresceinom označeni uzorak. Ispitivane komponente su pripravljene u istom volumenu kao što je prethodno navedeno, do nastanka završnih ispitivanih koncentracija za ER od 15 nM i za ES2 uzorak od 1 nM. Povrh toga, redoslijed dodavanja komponenti je modificiran u odnosu na prethodno navedene testove: prvo je uzorak dodan na ploču, a zatim je dodan receptor i ispitivani spoj. Ploče-su očitane u LJL analizatorskom setu do 485 nm ekscitacije i 530 nm emisije, sa instaliranim Fluorescein 505 dikroičnim ogledalom.
Spojevi koji se vežu na glukokortikoidni receptor mogu biti ocijenjeni obzirom na disocijaciju transaktivacije i transrepresije testovima navedenim u Pozadini izuma (CM. Bamberger i H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 3J3 (suppl. 3) 6-9) ili dalje opisanim testovima.
B. Testovi glukokortikoidnih staničnih receptora
1. Indukcija aromataze u fibroblastima (Stanični test transaktivacije)
Deksaraetazon, sintetski ligand glukokortikoidnog receptora (GR), inducira ekspresiju aromataze u ljudskim fibroblastima prepucija. Aktivnost aromataze je izmjerena konverzijom testosterona u estradiol u mediju stanične kulture. Ocijenjena je sposobnost spojeva koji se vežu na GR, obzirom na njihovu sposobnost induciranja aromatazne aktivnosti u filbroblastima prepucija čovjeka.
Ljudski fibroblasti prepucija (ATCC Kat. br. CRL-2429, oznaka CCD112SK) su položeni na 96 jažične ploče u koncentraciji od 50,000 stanica po jažici, 5 dana prije uporabe, u Iscove Modificiranom Dulbecco Mediju (GibcoBRL Life Technologies Kat. br. 12440-053) obogaćenom sa 10%, na drvenom ugljenu, filtriranim FBS (Clonetech Kat. br. SH30068) i Gentamvcinom (GibcoBRL Life Technologies Kat. br. 15710-064). Na dan ispitivanja, medij u jažicama je zamijenjen svježim medijem. Stanice su obrađene sa ispitivanim spojevima završne koncentracije od 10-5 M do 10-8 M, te testosteronom završne koncentracije od 300 ng/mL. Svaka jažica ima ukupni volumen od 100 μL. Uzorci su pripravljeni u duplikatu. Kontrolne jažice obuhvaćaju: (a) jažice koje primaju samo testosteron i (b) jažice koje primaju testosteron plus 2 μM deksametazona kako bi se postigla maksimalna indukcija aromataze. Ploče su inkubirane na 37°C preko noći (15 do 18 sati), a supernatanti su sakupljeni na kraju inkubacije. Estradiol u supernatantima je izmjeren primjenom ELISA kitova za estradiol (proizvedenim od ALPCO, dobivenim iz American Laboratorv Products Kat. br. 020-DR-2693) u skladu sa uputama proizvođača. Količina estradiola je obrnuto proporcionalna ELISA signalu u svakoj jažici. Stupanj indukcije aromataze ispitivanim spojevima je izražen kao relativni postotak u odnosu na deksametazon. EC50 vrijednosti ispitivanih spojeva potiču iz ne linearnih krivulja podešavanja.
2. Inhibicija produkcije IL-6 u fibroblastima (stanični test transrepresije)
Stanice fibroblasta ljudskog prepucija proizvode IL-6 kao odgovor na stimulaciju pro-inflamatornim citokinom IL-1. Navedeni upalni odgovor, izmjeren na temelju proizvodnje IL-6, može se učinkovito inhibirati deksametazonom, sintetskim Ugandom glukokortikoidnog receptora (GR). Spojevi koji se vežu na GR, ocijenjeni su obzirom na sposobnost inhibicije IL-6 produkcije u ljudskim stanicama fibroblasta prepucija.
Ljudski fibroblasti prepucija (ATCC Kat. br. CRL-2429) su položeni na 96 jažične ploče u koncentraciji od 5,000 stanica po jažici, dan prije uporabe, u Iscove Modificiranom Dulbecco Mediju (GibcoBRL Life Technologies Kat. br. 12440-053) obogaćenim sa 10%, na drvenom ugljenu, filtriranim FBS (Clonetech Kat. br. SH30068) i Gentamvcinom (GibcoBRL Life Technologies Kat. br. 15710-064). Slijedeći dan, medij u jažicama je zamijenjen svježim medijem. Stanice su obrađene sa IL-1 (rhIL-lα, R&D Svstems Kat. br. 200-LA) do konačne koncentracije od 1 ng/mL, a sa ispitivanim spojevima do konačne koncentracije od 10-5 M do 10-8 M, ukupnog volumena od 200 μL po jažici. Uzorci su pripravljeni u duplikatima. Pozadinske kontrolne jažice ne sadrže ispitivane spojeve ili IL-1. Jažice pozitivne kontrole sadrže samo IL-1 i predstavljaju maksimum (ili 100%) količine IL-6 proizvodnje. Ploče su inkubirane na 37°C preko noći (15 do 18 sati), a supernatanti su sakupljeni na kraju inkubacije. Razine IL-6 u supernatantima su određene ELISA kitom za IL-6 (MedSvstems Diagnostics GmbH, Vienna, Austrija, Kat. br. BMS213TEN) prema uputama proizvođača. Stupanj inhibicije IL-6 ispitivanim spojevima je izražen kao relativni postotak pozitivnih kontrola. IC50 vrijednosti ispitivanih spojeva su dobivene iz ne-linearih krivulja podešavanja. Procijena agonističke ili antagonističke aktivnosti spojeva koji se vežu na glukokortikoidni receptor se može odrediti bilo kojim testom.
3. Modulacija Tirozin Aminotransferazne (TAT) Indukcije u stanicama hepatoma štakora
Ispitivanje spojeva obzirom na agonističku ili antagonističku aktivnost indukcije tirozin aminotransferaze (TAT) u stanicama hepatoma štakora.
H4-II-E-C3 stanice su inkubirane preko noći na 96 jažičnim pločama (20,000 stanica/100 μL/jažici) u MEM mediju sadržaja 10% toplinom inaktiviranog FBS i 1% neesencijalnih amino kiselina. Slijedeći dan, stanice su stimulirane označenim koncentracijama deksametazona ili ispitivanog spoja (otopljenog u DMSO, konačne koncentracije DMSO od 0.2%) tijekom 18 sati. Kontrolne stanice su obrađene sa 0.2% DMSO. Nakon 18 sati, stanice su lizirane u puferu sadržaja 0.1% Triton X-100, a TAT aktivnost je izmjerena u fotometrijskom testu primjenom tirozinskih i alfa-ketoglutaratnih supstrata.
Za mjerenje antagonističke aktivnosti, stanice hepatoma su prethodno stimulirane dodatkom deksametazona (raspon koncentracija od 3 x 10-9 M do 3 x 10-8 M) kratko prije nanošenja ispitivanog spoja na stanice. Kao kontrola je korišten ne-selektivni GR/PR antagonist mifepriston.
4. Modulacija MMTV-Luc indukcije u HeLa stanicama
Ispitivanje spojeva obzirom na agonističku ili antagonističku aktivnost u stimulaciji MMTV-(mišji mamarni tumorski virus) promotora u HeLa stanicama.
HeLa stanice su stabilno ko-transfektirane sa pHHLuc-plazmidom koji sadrži fragment MMTV-LTR (-200 do +100 obzirom na početno mjesto transkripcije) kloniran ispred luciferaznog gena (Norden, 1988) i pcDNA3.1 plazmid (Invitrogen) sa konstitucijskom ekspresijom rezistencije na selektini antibiotik GENETICIN®. Klonovi sa najboljom indukcijom MMTV-promotora su odabrani i korišteni u daljnjim ispitivanjima.
Stanice su preko noći kultivirane u DMEM mediju bez fenolnog crvenila, obogaćenom sa 3% CCS (teleći serum obrađen sa drvenim ugljenom), a zatim su prebačene na 96 jažice ploče (15,000 stanica/100 μLa/jažici). Slijedeći dan, aktivacija MMTV-promotora je stimulirana dodatkom ispitivanog spoja ili deksametazona obogaćenog u DMSO (konačna koncentracija od 0.2%). Kontrolne stanice su obrađene samo sa DMSO. Nakon 18 sati, stanice su lizirane sa staničnim reagensom za liziranje (Promega, Kat. br. E1531), luciferazni ispitivački reagens (Promega, Kat. br. E1501) je dodan i sjajna luminiscencija je izmjerena primjenom luminometra (BMG, Offenburg).
Za mjerenje antagonističke aktivnosti, MMTV-promotor je prethodno stimuliran dodatkom deksametazona (3 x 10-9 M do 3 x 10-8 M) kratko prije nanošenja ispitivanog spoja na stanice. Kao kontrola je korišten steroidni ne-selektivni GR/PR antagonist mifepriston.
5. Modulacija IL-8 produkcije u U-937 stanicama
Ispitivanje spojeva obzirom na agonističku ili antagonističku aktivnost u GR posredovanoj inhibiciji LPS inducirane sekrecije IL-8 u U-937 stanicama.
U-937 stanice su inkubirane tijekom 2 do 4 dana u RPMI1640 mediju koji sadrži 10% CCS (teleći serum obrađen drvenim ugljenom). Stanice su prebačene na 96 jažične ploče (40,000 stanica/100 μL/jažici) i stimulirane sa 1 μg/mL LPS (otopljen u PBS) u prisustvu ili odsustvu deksametazona ili ispitivanog spoja (otopljen u DMSO, završna koncentracija 0.2%). Kontrolne stanice su obrađene sa 0.2% DMSO. Nakon 18 sati, koncentracija IL-8 u staničnom supernatantu je izmjerena ELISA-om, primjenom «OptEIA humanog IL-8 seta» (Pharmingen, Kat. br. 2 654KI).
Za mjerenje antagonističke aktivnosti, LPS-om inducirana IL-8 sekrecija je inhibirana dodatkom deksametazona (3 x 10-9 M do 3 x 10-8 M) kratko prije nego što je ispitivani spoj nanesen na stanice. Steroidni ne-selektivni GR/PR antagonist mifepriston je korišten kao kontrola.
6. Modulacija ICAM-Luc ekspresije u HeLa stanicama
Ispitivanje spojeva obzirom na agonističku ili antagonističku aktivnost inhibicije THF-alfa-inducirane aktivacije ICAM-promotora u HeLa stanicama.
HeLa stanice su stabilno ko-transfektirane sa plazmidom koji sadrži fragment humanog ICAM-promotora (-1353 do -9 obzirom na početno mjesto transkripcije, Ledebur i Parks, 1995) kloniran ispred luciferaznog gena i pcDNA3.1 plazmid (Invitrogen) sa konstitucijskom ekspresijom rezistencije na selektini antibiotik GENETICIN®. Klonovi najbolje indukcije ICAM-promotora su odabrani i korišteni u daljnjim ispitivanjima. Stanice su prebačene na 96 jažične ploče (15,000 stanica/100 μL/jažici) u DMEM mediju obogaćenom sa 3% CCS. Slijedeći dan aktivacija ICAM-promotora je inducirana dodatkom 10 ng/mL rekombinantnog TNF-alfa (R&D System, Kat. br. 210-TA). Istovremeno su stanice obrađene sa ispitivanim spojem ili deksametazonom (otopljenim u DMSO, konačne koncentracije od 0.2%). Kontrolne stanice su obrađene samo sa DMSO. Nakon 18 sati, stanice su lizirane sa staničnim reagenskom za ližu (Promega, Kat. br. E1531), dodan je luciferazni ispitivani reagens (Promega, Kat. br. E1501) i sjaj luminiscencije je
170
izmjeren primjenom luminometra (BMG, Offenburg).
Za mjerenje antagonističke aktivnosti, TNF-alfa inducirana aktivacija ICAM-promotora je inhibirana dodatkom deksametazona (3 x 10-9 M do 3 x 10-8 M) kratko prije nanošenja ispitivanog spoja na stanice. Steroidni ne-selektivni GR/PR antagonist mifepriston je korišten kao kontrola.
Općenito, prikladni raspon potencija u prethodno navedenim ispitivanjima se kreće između 0.1 nM i 10 μM, prikladnije raspon potencija se kreće između 0.1 nM i 1 μM, a najprikladnije raspon potencija se kreće od 0.1 nM do 100 nM.
Prikazani spojevi izuma su ispitani i pokazali su aktivnost kao modulatori funkcije glukokortikoidnog receptora u jednom ili više od prethodno navedenih ispitivanja. Na primjer, slijedeći spojevi izuma Formule (IA) su pokazali snažno djelovanje u testu vezanja na GR:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-4,4 , 4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(kinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-dihidro-5-cijanobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-kloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(3-Etil-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-Etil-6- [4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-(5,7-Dimetil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-1H-indol-3-ilmetil)-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirolo-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-4-metil-1H-inodl-6-karbonitril;
2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoksinaf talen-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol;
4-Kroman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(6-Bromokroman-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-3-karbonitril;
4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-3-karbonitril;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril;
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-karbonitril;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-5-karbonitril;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-2if-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lfl-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester;
4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril.
Slijedeći spojevi Formule (IB) su pokazali snažnu aktivnost u testu vezanja na GR:
5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(benzimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilheksan-3-ol;
4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-1-fluoro-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-3-ol;
l-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilheksan-3-ol;
5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilheksan-3-ol; i
2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-1-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol.
Pored toga, slijedeći spojevi izuma Formule (IA) su ispitani i pokazali su aktivnost kao potentni agonisti funkcije glukokortikoidnog receptora u jednom ili više od prethodno navedenih ispitivanja:
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(2,β-Dikloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(kinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirolo-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-4-metil-1H-inodl-6-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol;
4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -1H-indol-5-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-2/f-indol-6-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol;
4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;
2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril;
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-karbonitril;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil] fenol;
1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril;
4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol;
1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirolo [2,3-c] piridin-2-ilmetil) pentan-2-ol;
2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; i
2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril;
Slijedeći spojevi izuma Formule (IB) su ispitani i pokazali su aktivnost kao agonisti funkcije glukokortikoidnog receptora u jednom ili više od gore navedenih ispitivanja:
2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1-1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol;
2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-1-[1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol.
Izum se isto tako odnosi na postupak modulacije funkcije glukokortikoidnog receptora kod bolesnika, a obuhvaća primjenu spoja prikazanog izuma. Ako je cilj modulacije funkcije glukokortikoidnog receptora kod bolesnika liječenje bolesti-stanja ili patološkog stanja, primjenjuju se prikladno terapijski ili farmaceutski učinkovita količina farmaceutski prihvatljivog spoja izuma. Ako je cilj modulacije funkcije glukokortikoidnog receptora kod bolesnika dijagnostička obrada ili neka druga svrha (npr., određivanje prikladnosti bolesnika za određenu vrstu liječenja ili osjetljivost na različite sub-terapijske doze spojeva prikazanog izuma), primjenjuje se prikladno učinkovita količina spoja prikazanog izuma, odnosno, količina neophodna za postizanje očekivanog učinka ili stupnja modulacije.
Postupci terapijske primjene
Kao što je prethodno naglašeno, spojevi prikazanog izuma su korisni u modulaciji funkcije glukokortikoidnog receptora. Na taj način, navedeni spojevi imaju terapijski učinak u liječenju bolesti-stanja i patoloških stanja posredovanih funkcijom glukokortikoidnog receptora ili kod kojih dolazi do povoljnog učinka nakon modulacije funkcije glukokortikoidnog receptora.
Budući da spojevi izuma moduliraju funkciju glukokortikoidnog receptora, imaju korisno protuupalno, antialergijsko, imunosupresivno i antiproliferativno djelovanje, a mogu se koristiti kod bolesnika kao lijekovi, osobito u obliku farmaceutskih pripravaka kao što je prethodno navedeno, u liječenju bolesti-stanja i patoloških stanja.
Agonistički spojevi izuma se mogu koristiti kod bolesnika kao lijekovi za liječenje slijedećih bolesti-stanja ili indikacija koje su popraćene upalnim, alergijskim ili proliferativnim procesima;
(i) plućne bolesti: kronična, opstruktivna bolest pluća bilo koje geneze, osobito bronhalna astma i kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB), respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS); bronhiektazije; bronhitis različite geneze; svi oblici restriktivne bolesti pluća; osobito alergijski alveolitis; svi oblici edema pluća, osobito toksični edem pluća; svi oblici intersticijske bolesti pluća bilo koje geneze, npr., iradijacijski pneumonitis; sarkoidoza i granulomatoze, osobito Boeckova bolest.
(ii) Reumatoidne bolesti ili autoimune bolesti ili
bolesti zglobova: svi oblici reumatoidnih bolesti, osobito reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica i polimijalgija reumatika; reaktivni artritis; reumatska bolest mekih tkiva; upalna bolest mekih tkiva druge geneze; artritični simptomi u degenerativnim bolestima zglobova (artroze); traumatski artritis; kolagenoze bilo koje geneze, npr., sistemski lupus eritematosus, skleroderma, polimiozitis, Sjδgrenov sindrom, Stillova bolest i Felty sindrom;
(iii) Alergijske bolesti: svi oblici alergijskih reakcija, npr., angioneurotski edem, peludna groznica, ubodi insekata, alergijske reakcije na lijekove, derivate krvi, kontraste, itd., anafilaktički šok (anafilaksija), urtikarija, angioneurotski edem i kontaktni dermatitis;
(iv) Vaskulitisi: panarteritis nodosa, poliarteritis nodosa, arteritis temporalis, Wegnerova granulomatoza, arteritis gigantskih stanica i eritema nodosum;
(v) Dermatološke bolesti: atopijski dermatitis, osobito kod djece; psorijaza; pitirijazis rubra pilaris; eritematozne bolesti potaknute raznim noksama, npr., zračenjem, kemikalijama, opekline, itd.; bulozne bolesti; lihenoidne bolesti; pruritus (npr., alergijske geneze); seborejični dermatitis; rozacea; pemfigus vulgaris; eritema eksudativum multiforme; balanitis; vulvitis; guitak kose, kao što se javlja u alopeciji areati; i kutani T stanični limfomi;
(vi) Bubrežne bolesti: nefrotski sindrom; sve vrste nefritisa, npr. glomerulonefritis;
(vii) Jetrene bolesti: akutna dezintegracija stanica jetre; akutni hepatitis različite geneze, npr., virusni, toksični, lijekom-induciran; i kronično agresivan i/ili kronično intermitentan hepatitis.
(viii) Gastrointestinalne bolesti: upalne bolesti crijeva, npr., regionalni enteritis (Crohnova bolest), ulcerozni kolitis; gastritis; peptični ezogagitis (refluksezofagitis) i gastroenteritisi različite geneze, npr. ne-tropska spru;
(ix) Proktoloških bolesti: analni dermatitis; fisure; hemoroidi; i idiopatski proktitis;
(x) Bolesi oka: alergijski keratitis, uveitis ili iritis; konjunktivitis, blefaritis; neuritis nervi optici; khorioiditis; i simpatička oftalmia;
(xi) Poremećaji uha, nosa i grla (ORL): alergijski rinitis ili peludna groznica, otitis externa, npr., uzrokovan kontaktnim dermatitisom, infekcijom, itd.; otitis media;
(xii) Neurološke bolesti: edem mozga, osobito s tumorom povezani edem mozga; multipla skleroza; akutni encefalomijelitis; meningitis; akutna ozljeda leđne moždine; moždani udar; te različiti oblici epileptičkih napadaja, npr., spazmi klimanja;
(xiii) Hematološke bolesti: stečena hemolitička anemija; idiopatska trombocitopenija;
(xiv) Tumorske bolesti: akutna limfatična leukemija; maligni limfom; limfogranulomatoze; limfosarkom; ektenzivne metastaze, osobito karcinoma dojke, bronha i prostate;
(xv) Endokrinološke bolesti: endokrinološka oftalmopatija; endokrinološka orbitopatija; tireotoksična kriza; Tiroiditis de Quervain; Hashimoto tiroiditis; Morbus Basedow; granulomatozni tiroiditis; struma limfomatoza; i Gravesova bolest;
(xvi) Transplantacija organa i tkiva i bolest primaoca protiv davaoca;
(xvii) Teška stanja šoka, npr. septični šok, anafilaktični šok, te sindrom sistemskog odgovora na upalu (SIRS);
(xviii) Supstitucijska terapija u: kongenitalnoj primarnoj adrenalnoj insuficijenciji, npr. adrenogenitalni sindrom; stečena primarna adrenalna insuficijencija, npr. Addisonova bolest, autoimuni adrenalitis, post-infekcijski, tumori, metastaze, itd.; kongenitalna sekundarna adrenalna insuficijencija, npr., kongenitalini hipopituitarizam; i stečena sekundarna adrenalna insuficijencija, npr., post-infekcijska, tumori, metastaze, itd.;
(xix) Bol upalne geneze, npr. lumbago; i
(xx) Različita druga bolesna stanja ili patološka stanja uključujući dijabetes tipa 1 (inzulin ovisan dijabetes melitus), osteoartritis, Guillain-Barre sindrom, restenoze nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike, Alzheimerova bolest, akutna i kronična bol, ateroskleroza, ozljeda tkiva prilikom reperfuzije, bolesti zbog resorpcije kostiju, kongestivno zatajenje srca, infarkt miokarda, ozljeda toplinom, ozljeda više organa nakon traume, akutni purulentni meningitis, nekrotizirajući enterokolitis i sindromi povezani sa hemodijalizom, leukoferezom i transfuzijom granulocita.
Pored toga, spojevi izuma se mogu koristiti u liječenju bilo koje druge bolesti-stanja ili patoloških stanja, koja nisu prethodno navedena, a koja su liječena, sada se liječe ili će se liječiti sintetskim glukokortikoidima (vidi, npr., H.J. Hatz, Glucocorticoide: Imunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, koji je ovdje obuhvaćen referencama u cijelosti). Većina prethodno navedenih indikacija (i) do (xx) su detaljno opisani u H.J. Hatz, Glucocorticoide: Imunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien. Nadalje, spojevi izuma se isto tako mogu koristiti u liječenju poremećaja koji nisu gore nabrojeni ili nisu dio diskusije, uključujući Pozadinu izuma.
Antagonistički spojevi u skladu s izumom, bilo čisti ili djelomični antagonisti, mogu se koristiti kod bolesnika kao lijekovi za liječenje slijedećih bolesti-stanja ili indikacija, bez ograničenja: dijabetes tip II (o inzulinu neovisan dijabetes melitus); debljina; kardiovaskularne bolesti; hipertenzija; arterioskleroza; neurološke bolesti, kao što su psihoza i depresija; adrenalni i pituitarni tumori; glaukom; i Cushingov sindrom nastao zbog ACTH secernirajućeg tumora nalik pituitarnom adenomu. Osobito, spojevi izuma su učinkoviti u liječenju debljine i svih bolesti-stanja i indikacija koje se odnose na poremećaj metabolizma masnih kiselina kao što su hipertenzija, ateroskleroza i druge kardiovaskularne bolesti. Primjenom spojeva izuma kao GR antagonista, moguće je antagonizirati i metabolizam ugljikohidrata i metabolizam masnih kiselina. Tako su, antagonistički spojevi izuma, korisni u liječenju bolesti-stanja i patoloških stanja povezanih sa povećanim metabolizmom ugljikohidrata, proteina i lipida, a obuhvaćaju bolesti-stanja i patološka stanja koja dovode do katabolizmu nalik slabost mišića (kao primjer metabolizma proteina).
Postupci dijagnostičke primjene
Spojevi izuma se isto tako mogu koristiti u dijagnostičkim primjenama i u komercijalne i druge svrhe kao standardi u testovima kompetitivnog vezanja. U navedenim primjenama, spojevi izuma se mogu koristiti u obliku samih spojeva ili mogu biti modificirani vezanjem radioizotopa, luminiscentne, fluorescentne tvari za označavanje ili slično kako bi se ostvario radioizotopni, luminiscentni i fluorescentni uzorak, kao što je poznato osobi iz struke, te kao što je opisano u Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6. izdanje, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescentni i luminiscentni uzorci obzirom na biološku aktivnost. W.T. Mason (ed.), San Diego: academic press, 1993; Receptor-Ligand interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992, od kojih je svaki u cijelosti obuhvaćen referencom.
Općenita primjena i farmaceutski pripravci
Kada se spojevi izuma koriste kao farmaceutici, uobičajeno se primjenjuju u obliku farmaceutskih pripravaka. Navedeni pripravci se mogu pripraviti primjenom dobro poznatih postupaka iz farmaceutske struke, a obuhvaćaju najmanje jedan spoj izuma. Spojevi izuma se isto tako mogu primijeniti samostalno ili u kombinaciji sa adjuvansima koji poboljšavaju stabilnost spojeva izuma, pospješuju primjenu farmaceutskih pripravaka u određenim ostvarenjima, omogućavaju povećano otapanje ili disperziju, povećavaju inhibitornu aktivnost, predstavljaju dodatnu terapiju i slično. Spojevi izuma mogu se koristiti samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima izuma, a isto tako po izboru u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim sastojcima. Općenito, spojevi prikazanog izuma su primijenjeni u terapijski ili farmaceutski učinkovitoj količini, no mogu se primijeniti u manjim količinama u dijagnostičke ili druge svrhe.
Osobito su spojevi izuma korisni u kombinaciji sa glukokortikoidima ili kortikosteroidima. Kao što je prethodno naglašeno, standardna terapija za razne imunološke i upalne bolesti obuhvaća primjenu kortikosteroida, a koji imaju sposobnost suprimiranja imunoloških i upalnih odgovora. (A.P. Truhan i sur., Annals of Allergv, 1989, 62, str. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, str. 111-134; R.P. Kimberlv, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 27 str. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7 str. 183-190; W. Sterrv, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), str. S27-S29). Premda su terapijski učinkoviti, primjena kortikosteroida je povezana sa brojnim nuspojavama koje se kreću od blagih do životno ugrožavajućih, osobito prilikom dugotrajne uporabe i/ili primjena visokih doza. U skladu s time, postupci i pripravci koji omogućavaju primjenu nižih učinkovitih doza kortikosteroida (odnosi se na «učinak poštede kortikosteroida»), smatraju se poželjnim kako bi se izbjegle neželjene nuspojave. Spojevi izuma posjeduju navedeni učinak poštede kortikosteroida, ostvarivanjem željenog terapijskog učinka, istovremeno omogućavajući primjenu nižih doza i dužih intervala između pojedinačnih doza glukokortikoida ili kortikosteroida.
Primjena spojeva izuma, u čistom obliku ili u prikladnom farmaceutskom pripravku, se može izvesti primjenom bilo kojeg prihvaćenog načina primjene farmaceutskih pripravaka. Primjena može biti, na primjer, oralna, bukalna (npr., sublingvalna), nazalna, parenteralna, lokalna, transdermalna, vaginalna ili rektalna, u obliku krutih, polu-krutih, liofiliziranog praha ili u tekućim oblicima doza, kao što su na primjer, tablete, supozitoriji, pilule, meke elastične i tvrde gelatinske kapsule, prašci, otopine, suspenzije, ili aerosol i slično, prikladno u jediničnim oblicima doze pogodnim za jednostavnu primjenu preciznih doza. Farmaceutski pripravci općenito obuhvaćaju uobičajeni farmaceutski nosač ili ekscipijens i spoj izuma kao aktivni sastojak, a pored navedenog, mogu sadržavati druga medicinska sredstva, farmaceutske agense, nosače, adjuvanse, diluense, vehikle ili njihovu kombinaciju. Navedeni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, nosači, ili aditivi kao i postupci pripravljanja farmaceutskih pripravaka za različite načine primjene, dobro su poznati u struci. Navedeni su u slijedećoj literaturi, npr., u Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 20. izdanje, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems, 5. izdanje, Lea and Febiger, 1990; od kojih je svaki u cijelosti obuhvaćen referencom, kako bi se bolje opisala poznata ostvarenja u struci.
Osoba iz struke očekuje, da će oblici korištenih spojeva izuma u pojedinim farmaceutskim formulacijama biti odabrani (npr. soli) u skladu sa prikladnim fizikalnim svojstvima (npr. topljivost u vodi), neophodnim za djelotvornost spoja.
Farmaceutski pripravci prikadni za bukalnu (sub-lingvalnu) primjenu obuhvaćaju lozenge koje sadrže spoj prikazanog izuma u bazi specifičnog okusa, obično sukroza i akaciju ili tragakant, a pastile sadrže spoj izuma u inertnoj bazi kao što je gelatina i glicerin ili sukroza i akacija.
Farmaceutski pripravci prikladni za parenteralnu primjenu sadrže sterilne vodene pripravke spoja prikazanog izuma. Navedeni pripravci se prikladno primjenjuju intravenski, premda se mogu primijeniti i supkutanom, intramuskularnom ili intradermalnom injekcijom. Injektibilne farmaceutske formulacije uobičajeno sadrže injektibilnu sterilnu fiziološku otopinu, fosfat-puferiranu fiziološku otopinu, oleaginozne suspenzije ili druge injektibilne nosače poznate u struci, a općenito su sterilni i izotonični sa krvlju. Injektibilne farmaceutske formulacije dolaze u obliku sterilnih injektibilnih otopina ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom diluensu ili solventu, uključujući 1,3-butandiol, vodu, Ringerovu otopinu, izotoničnu otopinu natrijeva klorida, fiksacijska ulja kao što su sintetski mono-ili digliceridi, masne kiseline poput oleinske kiseline i slično.
Navedene injektibilne farmaceutske formulacije su pripravljene u skladu sa znanjem iz struke, a primjenom prikladnih dispergensa ili sredstava za taloženje i suspenzijskih agensa. Injektibilni pripravci općenito sadrže od 0.1 do 5% w/w spoja izuma.
Kruti oblici doze za oralnu primjenu spojeva obuhvaćaju kapsule, tablete, pilule, praške i granule. Farmaceutski prihvatljivi pripravak za oralnu primjenu sadrži spojeve izuma dobivene inkorporiranjem bilo kojeg uobičajeno korištenog ekscipijensa, kao što su na primjer, farmaceutske razine manitola, laktoze, škroba, pregelatiniziranog škroba, magnezijeva stearata, natrijeva saharina, talka, celuloznih eterskih derivata, glukoze, gelatine, sukroze, citrata, propilnog galata i slično. Krute farmaceutske formulacije mogu obuhvaćati dobro poznate formulacije iz struke koje dovode do produženog ili odgođenog otpuštanja lijeka u gastrointestinalni sustav, putem bilo kojeg od slijedećih mehanizama, koji obuhvaćaju, bez ograničenja, pH senzitivno otpuštanje iz oblika doze koji se temelji na promjeni pH tankog crijeva, polaganu eroziju tablete ili kapsule, zadržavanje u želucu na osnovi fizikalnih svojstava formulacije, bioadheziju oblika doze na mukozni sloj intestinalnog trakta, ili enzimatsko otpuštanje aktivnog lijeka iz oblika doze.
Tekući oblici doze za oralnu primjenu spojeva obuhvaćaju emulzije, mikroemulzije, otopine, suspenzije, sirupe i eliksire, koji po izboru sadrže farmaceutske adjuvanse u nosaču, kao što su, na primjer voda, fiziološka otopina, vodena otopina dekstroze, glicerol, etanol i slično. Navedeni pripravci isto tako mogu sadržavati dodatne adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, emulzificiranje, otapanje, zaslađivače, sredstva za poboljšanje okusa i mirisa.
Lokalni oblici za primjenu spojeva prikazanog izuma obuhvaćaju masti, paste, kreme, losione, gelove, praške, otopine, raspršivače, sredstva za inhalaciju, masti za oči, kapi za oči ili uho, impregnirane zavoje i aerosolove, a mogu sadržavati prikladne uobičajene aditive kao što su prezervativi, solventi koji pospješuju penetraciju lijeka i emolijense u mastima i kremama. Lokalna primjena može biti jedanput ili više puta dnevno u skladu sa uobičajenim medicinskim shvaćanjima. Nadalje, prikladni spojevi prikazanog izuma se mogu primijeniti u intranazalnom obliku lokalnom primjenom prikladnih intranazalnih vehikla. Formulacije mogu isto tako sadržavati kompatibilne uobičajene nosače, kao što su pripravci na bazi krema ili masti i etanol ili oleinski alkohol za losione. Navedeni nosači mogu biti prisutni u koncentraciji od 1% do približno 98%, a uobičajeno tvore približno 80% formulacije.
Isto je tako moguća transdermalna primjena. Farmaceutski pripravci prikladni za transdermalnu primjenu mogu biti prisutni u obliku diskretnih naljepnica pripravljenih tako da se nalaze duže vrijeme u bliskom kontaktu sa epidermisom osobe kod koje su primijenjeni. Primijenjena doza u transdermalnom sustavu, predstavlja, naravno kontinuirani, a ne intermitentni oblik doze. Navedeni flasteri prikladno sadrže spoj izuma u optimalno puferiranoj, vodenoj otopini, otopljen i/ili dispergiran u adhezivu ili dispergiran u polimeru. Prikladne koncentracije aktivnog spoja se kreću od približno 1% do 35%, prikladno od približno 3% do 15%.
Za primjenu u obliku inhalacije, spojevi izuma su prikladno isporučeni u obliku aerosola iz raspršivača, uređaja sa pumpom, a koji ne sadrži propelentni plin ili iz pakiranja pod tlakom ili nebulizatora primjenom prikladnog propelentnog plina, npr., diklorodifluorometan, triklorofluorometan, diklorotetrafluoroetan, tetrafluoroetan, heptafluoropropan, ugljični dioksid ili drugi prikladan plin. U svakom slučaju jedinična doza aerosola se može odrediti primjenom valvule za isporučivanje odmjerene količine spoja, tako da se koristi inhalator sa prethodno odmjerenim dozama (MDI) u primjeni spojeva izuma, na reproducibilan i kontroliran način. Navedeni inhalator, nebulizator ili uređaj za atomiziranje su poznati u struci, a predstavljeni su na primjer, u PCT Međunarodnoj Publikaciji Br. WO 97/12687 (osobito Slika 6, a koji je baza komercijalnog RESPIMAT® nebulizatora); WO 94/07607; WO 97/12683; i WO 97/20590, na koje se odnose navedene reference, a od kojih je svaki ovdje inkorporiran u cijelosti referencom.
Rektalna primjena obuhvaća korištenje supozitorija jediničnih doza u kojima je spoj pomiješan sa nisko, u vodi topljivim ili netopljivim krutim tvarima kao što su masti, kakao maslac, glicerinirana gelatina, hidrogenirana biljna ulja, smjese polietilen glikola različitih molekulskih težina, ili esteri masnih kiselina polietilen glikola i slično. Aktivni spoj predstavlja obično manju komponentu, često od 0.05 do 10% težine, a ostatak je bazična komponenta.
U svim prethodno navedenim farmaceutskim pripravcima, spojevi izuma su formulirani sa prihvatljivim nosačem ili ekscipijensom. Primijenjeni nosači ili ekscipijensi, moraju biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima pripravka i ne smiju biti štetni za bolesnika. Nosač ili ekscipijens može biti u krutom ili tekućem obliku, ili oboje, a prikladno je formuliran sa spojem izuma kao pripravak jedinične doze, na primjer, tableta koja sadrži od 0.05% do 95% težine aktivnog sastojka. Navedeni nosači ili ekscipijensi obuhvaćaju inertne filere ili diluense, sredstva za vezanje, lubrikanse, sredstva za razgradnju, sredstva za usporavanje otapanja, sredstva za pospješenje resorpcije, apsorpcijska sredstva i sredstva za bojenje. Prikladna sredstva za vezanje su škrob, gelatina, prirodni šećeri kao što su glukoza ili β-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetske gume kao što su akacija, tragakant ili natrijev alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikansi obuhvaćaju natrijev oleat, natrijev stearat, magnezijev stearat, natrijev benzoat, natrijev acetat, natrijev klorid i slično. Dezintegratori obuhvaćaju škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantansku gumu i slično.
Općenito se terapijski učinkovita dnevna doza kreće u rasponu od 0.001 mg do približno 15 mg/kg spoja izuma po kilogramu tjelesne težine na dan; prikladno od približno 0.1 mg do otprilike 10 mg/kg tjelesne težine na dan; a najprikladnije od približno 0.1 mg do otprilike 1.5 mg/kg tjelesne težine na dan. Na primjer, za primjenu kod osobe od 70 kg tjelesne težine, raspon doza će se kretati od 0.07 mg do približno 1050 mg na dan spoja izuma, prikladno od približno 7.0 mg do otprilike 700 mg na dan, a najprikladnije od približno 7.0 mg do otprilike 105 mg na dan. Ponekad je potrebno iskustvo u određivanju stupnja rutinske doze, obzirom na razinu doze i način primjene.
Farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijensi obuhvaćaju sve navedene aditive i slično.
Primjeri farmaceutskih formulacija
[image]
Sitno granulirana aktivna supstanca, laktoza i malo kukuruznog škroba su zajedno pomiješani. Smjesa je probrana, navlažena otopinom polivinilpirolidona u vodi, miješana, vlažno granulirana i isušena. Granule, preostali kukuruzni škrob i magnezijev stearat su probrani i zajedno pomiješani. Smjesa je zbijena u tablete prikladnog oblika i veličine.
[image]
Sitno granulirana aktivna supstanca, nešto kukuruznog škroba, laktoza, mikrokristalinična celuloza i polivinilpirolidon su zajedno pomiješani, smjesa je probrana i obrađena sa preostalim kukuruznim škrobom i vodom do nastanka granulata koji je isušen i probran. Dodani su i pomiješani u smjesu natrijev karboksimetilni škrob i magnezijev stearat i smjesa je zbijena u tablete prikladne veličine.
[image]
Aktivna supstanca, kukuruzni škrob, laktoza i polivinilpirolidon su dobro zajedno promiješani i navlaženi vodom. Vlažna masa je propuštena kroz zaslon promjera okan 1 mm, isušena na 45CC i granule su propuštene kroz isti zaslon. Nakon dodatka magnezijeva stearata, konveksna tabletna jezgra promjera 6 mm je zbijena u stroju za pravljenje tableta. Tako proizvedene tabletne jezgre su obložene na poznati način sa oblogom koja sadrži u osnovi šećer i talk. Završene obložene tablete su polirane voskom.
[image]
Aktivna supstanca i kukuruzni škrob su pomiješani i navlaženi vodom. Vlažna masa je propuštena kroz zaslon i pomiješana sa magnezijevim stearatom. Završena smjesa je pakirana u tvrde gelatinske kapsule veličine 1.
[image]
Aktivni sastojak je otopljen u vodi pri vlastitom pH ili po izboru pri vrijednosti pH od 5.5 do 6.5 i dodan je natrijev klorid do postizanja izotoničnosti otopine. Dobivena otopina je filtrirana i tako oslobođena pirogena, a filtrat je prebačen u aseptičkim uvjetima u ampule koje su zatim sterilizirane i zapečaćene fuzijom. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivnog sastojka.
[image]
Kruta mast je otopljena. Na temperaturi od 40°C, usitnjena aktivna supstanca je homogeno dispergirana u navedenu otopljenu mast. Smjesa je ohlađena na 38°C i izlivena u lagano ohlađene kalupe za supozitorije.
[image]
Suspenzija je prebačena u spremnik za aerosol sa valvulom za mjerenje doze. Prikladno, 50 μL suspenije je isporučeno po jednom raspršivanju. Aktivna supstanca može isto tako biti raspoređena u veće doze ako je neophodno (npr., 0.02% težine).
[image]
[image]
[image]
[image] U primjerima H, I, J i K, prah za inhaliranje je proizveden na uobičajeni način miješanjem pojedinačih sastojaka.

Claims (30)

1. Spoj, naznačen time, da se bira iz skupine spojeva prikazanih Formulom (IA) [image] u kojoj: R1 predstavlja arilnu ili heteroarilnu skupinu, svaku po izboru supstituiranu sa jednom do tri skupine supstituenata, u kojima svaki supstituent skupine R1 nezavisno predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8 cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5 alkoksi, C2-C5 alkeniloksi, C2-C5 alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5 alkoksikarbonil, C1-C5 alkanoiloksi, C1-C5 alkanoil, aroil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5 alkilaminokarboniloksi, C1-C5 dialkilaminokarboniloksi, C1-C5 alkanoilamino, C1-C5 alkoksikarbonilamino, C1-C5 alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-C5 alkilaminosulfonil, C1-C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili amino, u kojima je atom dušika po izboru nezavisno mono- ili di-supstituiran sa C1-C5 alkilom ili arilom; ili ureido u kojem je bilo atom dušika nezavisno supstituiran sa C1-C5 alkilom; ili je C1-C5 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, u kojem je svaki supstituent iz skupine R1 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano ili amino skupine, R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja vodik ili C1-C5 alkil, ili R2 i R3 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore C3-C8 spiro cikloalkilni prsten; R4 predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, ili C2-C5 alkinil, od kojih je svaki po izboru supstituiran sa jednom do tri supstituentne skupine, svaka supstituirana skupina iz R4 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, hidroksi, halogen, amino, ili okso; a R5 predstavlja heteroarilnu skupinu po izboru nezavisno supstituiranu sa jednom do tri supstituentne skupine, svaka od supstituiranih skupina iz R5 nezavisno predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8 cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5 alkoksi, C2-C5 alkeniloksi, C2-C5 alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5 alkoksikarbonil, C1-C5 alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5 alkilaminokarboniloksi, C1-C5 dialkilaminokarboniloksi, C1-C5 alkanoilamino, C1-C5 alkoksikarbonilamino, C1-C5 alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-C5 alkilaminosulfonil, C1-C5 (alkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, nitro, ili amino u kojima je atom dušika po izboru nezavisno supstituiran sa C1-C5 alkilom; ili C1-C5 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, u kojem je svaki supstituent iz skupine R5 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, amino ili trifluorometila, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
2. Spoj Formule (IA) u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da: R1 predstavlja tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, kromanil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, kinolinil, piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine, svaki supstituent iz skupine R1 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkeniloksi, C1-C3 alkanoil, C1-C3 alkoksikarbonil, C1-C3 alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili C1-C3 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, u kojem je svaki supstituent iz skupine R1 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino; R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja vodik ili C1-C3 alkil, ili R2 i R3 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore C3-C6 spiro cikloalkilni prsten; R4 predstavlja CH2; a R5 predstavlja imidazolilnu, piridilnu, indolilnu, azaindolilnu, diazaindolilnu, benzofuranilnu, furanopiridinilnu, furanopirimidinilnu, benzotienilnu, tienopiridinilnu, tienopirimidinilnu, benzoksazolilnu, oksazolopiridinilnu, benzotiazolilnu, tiazolopiridinilnu, benzimidazolilnu, imidazolopiridinilnu, kinolinilnu, ili izokinolinilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru nezavisno supstituirana sa jednom do tri supstituirane skupine, svaka supstituirana skupina iz R5 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, fenil, C1-C3 alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C3 alkilaminokarbonil, C1-C3 dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluoro, kloro, bromo, cijano, trifluorometil, ili C1-C3 alkiltio u kojoj je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, u kojem je svaki supstituent iz skupine R5 po izboru nezavisno supstituiran sa supstituiranom skupinom odabranom između metila, metoksi, fluoro, kloro, bromo, okso ili trifluorometila, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
3. Spoj Formule (IA) u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da: R1 predstavlja fenil, naftil, piridil, kromanil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do dvije supstituirane skupine, u kojima je svaki supstituent iz R1 nezavisno odabran između metila, etila, metoksi, etoksi, fluoro, kloro, bromo, hidroksi, trifluorometila, trifluorometoksi, ili cijano; R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja metil, ili R2 i R3 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore spiro ciklopiridilni prsten; R4 predstavlja CH2; a R5 predstavlja piridilnu, indolilnu, azaindolilnu, benzofuranilnu, furanopiridinilnu, tienopiridinilnu, benzoksazolilnu, benzimidazolilnu, kinolinilnu, ili izokinolinilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru nezavisno supstituirana sa jednom do tri supstituirane skupine, svaka supstituirana skupina iz R5 nezavisno predstavlja metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarboni1, morfolinilkarbonil, fluoro, kloro, bromo, cijano ili trifluorometil, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
4. Spoj Formule (IA) u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da: R1 predstavlja fenil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine, u kojima je svaki supstituent iz R1 nezavisno odabran iz skupine koja sadrži C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkeniloksi, C1-C3 alkanoil, C1-C3 alkoksikarbonil, C1-C3 alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili C1-C3 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon; a R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja vodik ili C1-C3 alkil, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
5. Spoj, naznačen time, da je odabran iz slijedeće skupine spojeva: 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-metilpiridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(4-metilpiridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-piridin-2-ilmetilbutil)fenol; 2-(4,5-Dimetiltiazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(4,5-Dimetiloksazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metilpiridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 2-Benzotiazol-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoksazol-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 2-Benzofuran-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-tiofen-2-ilmetilpentan-2-ol; 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-5-metil-2-piridin-2-il-3-trifluorometilheksan-3-ol; 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-5-metil-2-piridin-2-il-3-trifluorometilheksan-3-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-metilbenzoksazol-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-metilbenzotiazol-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(5-metilbenzoksazol-2-ilmetil)butil]fenol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(5-metilbenzotiazol-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 2-(4,6-Dimetilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-4-fenilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-piridin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(4-metilkinolin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1-fenil-1H-pirazol-3-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1-fenil-1H-imidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-fenilizoksazol-4-karboksilna kiselina metilamid; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-pirazin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(2-Aliloksi-5-fluorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 2-Benzooksazol-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-piridazin-3-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-piridin-3-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-metilpiridin-3-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(4-Klorofenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(6-fluoropiridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 6-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nikotinonitril; 2-(1H-Indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(6-Kloro-4-trifluorometilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-Kloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(3,4-Diklorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-izokinolin-1-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-izokinolin-1-ilmetil-1,1-dimetilbutil)fenol; 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(kinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-dihidro-5-cijanobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-kloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(2-kloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol, 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-{5-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-Benzimidazol-1-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1-okspiridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-klorobenzimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-kinolin-4-il-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-kinolin-4-ilmetil-3-[1-(2-trifluorometoksifenil)ciklopropil]propan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(5-Kloro-β-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-3-[1-(5-fluoro-2-metoksifenil)ciklopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(3-Etil-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3-[1-(2,5-Difluorofenil)ciklopropil]-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciklopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol; 2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(6-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(4,6-Dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(3-Etil-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 2-[3-(6,7-Difluoro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 2-(7-Kloro-5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5,7-Dimetil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1, 1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirolo-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-3H-benzoimidazol-5-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(6-Kloro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-4-metil-1H-inodl-6-karbonitril; 2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-7-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]naftalen-1-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol; 4-Kroman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-(6-Bromokroman-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-karbonitril; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;' 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol,• 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol; 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-lH-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; i 1-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(4-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-5-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid; {2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanon; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina; i 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
6. Spoj u skladu sa zahtjevom 5, naznačen time, da je odabran iz skupine slijedećih spojeva: 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-fenilbenzoksazol-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 2-Benzofuran-2-ilmetil-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metilbenzofuran-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 6-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nikotinonitril; 2-(1H-Indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(6-Kloro-4-trifluorometilpiridin-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-Kloro-7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(3,4-Diklorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 4-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-izokinolin-1-ilmetil-1,1-dimetilbutil)fenol; 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(kinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-dihidro-5-cijanobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-kloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(3,4-Difluorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(2-kloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(5-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol ; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-Benzimidazol-1-ilmetil-l,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-klorobenzimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-bromopiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(5-Kloro-6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-3-[l-(5-fluoro-2-metoksifenil)ciklopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(3-Etil-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-3-[1-(4-fluorofenil)ciklopropil]-2-(1H-indol-2-ilmetil)propan-2-ol; 2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(β-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(4,6-Dimetil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(3-Etil-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 2-[3-(6,7-Difluoro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 2-(7-Kloro-5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5,7-Dimetil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-1H-indol-3-ilmetil)-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirolo-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil) pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-3H-benzoimidazol-5-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)butil] fenol; 4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(6-Kloro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-4-metil-1H-inodl-6-karbonitril; 2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluoro-4-metil-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-7-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(2H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]naftalen-1-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol; 4-Kroman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-(6-Bromokroman-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(2H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-karbonitril; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;' 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-raetoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol; 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(4-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; i 1-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karboksilna kiselina metilni ester; ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
7. Spoj u skladu sa zahtjevom 6, naznačen time, da je odabran iz slijedeće skupine spojeva: 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2H-Benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(kinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol,• 4-(2,3-dihidro-5-cijanobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-kloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol, 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(3-Etil-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 2-(5,7-Dimetil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirolo-2-ilmetil)pentan-2-ol, 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-4-metil-1H-inodl-6-karbonitril; 2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol; 4-Kroman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(6-Bromokroman-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-3-karbonitril; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2- [4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-karbonitril; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;' 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil) pentan-2-ol; 2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 5-Fluoro-2- [4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol; 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(4-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-5-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil) pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometj.lpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid; {2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanon; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-β-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina; i 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-β-karboksilna kiselina, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
8. Spoj, naznačen time, da se bira iz skupine slijedećih spojeva: 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(kinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-dihidro-5-cijanobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-kloropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-hidroksifenil)-4-metil-2-(2-klorokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(5-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(6,7-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(3-Etil-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-Etil-6-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 2-Etil-6-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-3-(1H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 2-(5,7-Dimetil-1H-benzimidazol-2-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirolo-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(7-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-4-metil-1H-inodl-6-karbonitril; 2-(2-Fenil-4-metilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2-Fenilimidazol-1-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-naftalen-2-ilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-p-tolilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)naftalen-1-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-naftalen-2-il-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(1-metoksinaftalen-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-p-tolilpentan-2-ol; 4-Kroman-8-il-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(6-Bromokroman-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-3-karbonitril; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-fenilpentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]fenol; 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-tiofen-3-ilpentan-2-ol; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(2H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 3-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2H-indol-5-karboksilna kiselina metilni ester; 4-(2,6-Dimetilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3-[4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-3-(2H-indol-2-ilmetil)-1,1-dimetilbutil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-(2H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(4-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-5-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina amid; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid; {2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanon; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina; i 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
9. Spoj u skladu sa zahtjevom 8, naznačen time, da je odabran iz slijedeće skupine spojeva: 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-Dikloropiridin-4-ilmetil)-1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil )-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(kinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(7-fluoro-1H-indol-2-ilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(4-metil-lH-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-[3-(5,7-Dimetil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetilbutil]-4-fluorofenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-3-ilmetil)-4-(3-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-pirolo-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metil-2-(4-metil-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(2H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 5-Fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-(5-Bromo-4-fluoro-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilfenil]-4-metil-1H-inodl-6-karbonitril; 1, 1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-o-tolilpentan-2-ol; 4-(7-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(7-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorokinolin-4-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(2-metoksifenil)-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-(2-metoksifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-kinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-1,1,1-trifluoro-2-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(4,4,4-Trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 4-Bromo-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-kinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-3-karbonitril; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(3-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(1H-pirolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(2-Hidroksi-4-metil-4-fenil-2-trifluorometilpentil)-1H-indol-5-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidrokinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril;' 2-[4-(4-Fluorofenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 2-[4-(5-Fluoro-2-metilfenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-lH-pirolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-3-karbonitril; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(3-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 4-Fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-1,1-dimetil-3-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[2-Hidroksi-4-(3-metoksifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; i 2-[4-(5-Bromo-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-1H-indol-6-karbonitril; 2-[4-(4-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karbonitril; 1,1,1-Trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-karboksilna kiselina dimetilamid; {2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanon; 2-[4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lif-indol-6-karboksilna kiselina metilni ester; 2-[4-(5-Fluoro-2-hidroksifenil)-2-hidroksi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1H-indol-6-karboksilna kiselina metilni ester, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
10. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 10, ili njegov tautomer, predlijek, solvat ili sol i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens ili nosač.
11. Postupak modulacije funkcije glukokortikoidnog receptora bolesnika, naznačen time, da obuhvaća primjenu, kod navedenog bolesnika, učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 10, njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
12. Postupak liječenja bolesti-stanja ili patoloških stanja, naznačen time, da je posredovan funkcijom glukokortikoidnog receptora, kod bolesnika kojemu je navedeno liječenje neophodno, a obuhvaća primjenu učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja u skladu sa zahtjevom 1 do 10, ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
13. Postupak liječenja bolesti-stanja ili patoloških stanja, naznačen time, da su stanja odabrana između: dijabetesa tipa 2, debljine, kardiovaskularne bolesti, hipertenzije, arterioskleroze, neurološke bolesti, tumori adrenalne i pituitarne žlijezde, glaukom, a javljaju se kod bolesnika kojemu je liječenje neophodno, a navedeni postupak obuhvaća primjenu učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja, u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 10 ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
14. Postupak liječenja bolesti, naznačenih time, da pripadaju skupini infektivnih, alergijskih ili proliferativnih bolesti, postupak liječenja se provodi kod bolesnika kojemu je navedeno liječenje neophodno, a obuhvaća primjenu učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 10, ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
15. Postupak u skladu sa zahtjevom 14, naznačen time, da se bolest odnosi na; (i) plućne bolesti; (ii) reumatske bolesti/autoimune bolesti/bolesti zglobova; (iii) alergijske bolesti; (iv) vaskulitise; (v) dermatološke bolesti; (vi) renalne bolesti; (vii) jetrene bolesti; (viii) gastrointestinalne bolesti; (ix) proktološke bolesti; (x) bolesti oka; (xi) bolesti uha, nosa i grla (ORL); (xii) neurološke bolesti; (xiii) hematološke bolesti); (xiv) tumorske bolesti; (xv) endokrinološke bolesti; (xvi) transplantacije tkiva i organa i bolest primaoca protiv presatka; (xvii) teška stanja šoka; (xviii) supstitucijsku terapiju; i (xix) bol upalne geneze.
16. Postupak liječenja bolesti-stanja ili patološkog stanja bolesnika posredovanog funkcijom glukokortikoidnog receptora, naznačen time, da obuhvaća u slijedu ili istovremeno primjenu kod bolesnika: (a) učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 10 ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli; i (b) farmaceutski prihvatljivog glukokortikoida.
17. Spoj, naznačen time, da se bira iz skupine spojeva prikazanih Formulom (IB) [image] u kojoj: R1 predstavlja arilnu ili heteroarilnu skupinu, svaku po izboru supstituiranu sa jednom do tri skupine supstituenata, u kojima svaki supstituent skupine R1 nezavisno predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8 cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5 alkoksi, C2-C5 alkeniloksi, C2-C5 alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5 alkoksikarbonil, C1-C5 alkanoiloksi, C1-C5 alkanoil, aroil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5 alkilaminokarboniloksi, C1-C5 dialkilaminokarboniloksi, C1-C5 alkanoilamino, C1-C5 alkoksikarbonilamino, C1-C5 alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-C5 alkilaminosulfonil, C1-C5 alkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluorometoksi, nitro, ili amino, u kojima je atom dušika po izboru nezavisno mono- ili di-supstituiran sa C1-C5 alkilom ili arilom; ili ureido u kojem je bilo atom dušika nezavisno supstituiran sa C1-C5 alkilom; ili je C1-C5 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, u kojem je svaki supstituent iz skupine R1 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano ili amino skupine, R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja C1-C5 alkil; R4 predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, ili C2-C5 alkinil, od kojih je svaki po izboru supstituiran sa jednom do tri supstituentne skupine, svaka supstituirana skupina iz R4 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, hidroksi, halogen ili okso; a R5 predstavlja heteroarilnu skupinu po izboru nezavisno supstituiranu sa jednom do tri supstituirane skupine, a svaka od supstituiranih skupina iz R5 nezavisno predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8 cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, C1-C5 alkoksi, C2-C5 alkeniloksi, C2-C5 alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5 alkoksikarbonil, C1-C5 alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5 alkilaminokarboniloksi, C1-C5 dialkilaminokarboniloksi, C1-C5 alkanoilamino, C1-C5 alkoksikarbonilamino, C1-C5 alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-C5 alkilaminosulfonil, C1-C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluormetil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, nitro, ili amino u kojima je atom dušika po izboru nezavisno mono ili disupstituiran sa C1-C5 alkilom; ili ureido u kojem je ili atom dušika po izboru nezavisno supstituiran sa C1-C5 alkilom; ili predstavlja C1-C5 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, u kojem je svaki supstituent iz skupine R5 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, amino ili trifluorometila; i R6 predstavlja C1-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, karbocikl, heterociklil, aril, heteroaril, karbocikl C1-C8 alkil, aril-C1-C8 alkil, aril-C1-C8 haloalkil, heterociklil-C1-C8 alkil, heteroaril-C1-C8 alkil, karbocikl-C2-C8 alkenil, aril-C2-C8 alkenil, heterociklil-C2-C8 alkenil ili heteroaril-C2-C8 alkenil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine, u kojima svaka supstituirana R6 skupina nezavisno predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C2-C5 alkinil, C3-C8 cikloalkil, fenil, C1-C5 alkoksi, fenoksi, C1-C5 alkanoil, aroil, C1-C5 alkoksikarbonil, C1-C5 alkanoiloksi, aminokarboniloksi, C1-C5 alkilaminokarboniloksi, C1-C5 dialkil-aminokarboniloksi, aminokarbonil, C1-C5 alkilaminokarbonil, C1-C5 dialkilaminokarbonil, C1-C5 alkanoilamino, C1-C5 alkoksi-karbonilamino, C1-C5 alkilsulfonilamino, C1-C5 alkilamino-sulfonil, C1-C5 dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, okso, trifluorometil, nitro, amino u kojem je atom dušika po izboru nezavisno mono ili disupstituiran sa C1-C5 alkilom; ili ureido u kojem je bilo atom dušika nezavisno po izboru supstituiran sa C1-C5 alkilom; ili C1-C5 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, a u kojima R6 ne može predstavljati trifluorometil, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
18. Spoj Formule (IB) u skladu sa zahtjevom 17, naznačen time, da: R1 predstavlja tienil, fenil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, kinolinil, piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine, a svaki supstituent iz skupine R1 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkeniloksi, C1-C3 alkanoil, C1-C3 alkoksikarbonil, C1-C3 alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili C1-C3 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, u kojima je svaki supstituent iz skupine R1 po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine odabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino; R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja C1-C3 alkil; R4 predstavlja CH2; R5 predstavlja piridilnu, indolilnu, azaindolilnu, benzofuranilnu, furanopiridinilnu, benzotienilnu, tienopiridinilnu, benzoksazolilnu, benzotiazolilnu, benziraidazolilnu, kinolinilnu, ili izokinolinilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru nezavisno supstituirana sa jednom do tri supstituirane skupine, a svaka supstituirana skupina iz R5 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, fenil, C1-C3 alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C3 alkilaminokarbonil, C1-C3 dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluoro, kloro, bromo, cijano, trifluorometil, ili C1-C3 alkiltio u kojoj je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, u kojima je svaki supstituent iz skupine R5 po izboru nezavisno supstituiran sa skupinom odabranom između metila, metoksi, fluoro, kloro, bromo, okso ili trifluorometila; a R6 predstavlja C1-C5 alkil, C2-C5 alkenil, C3-C6 cikloalkil, fenil, C3-C6 cikloalkil-C1-C3 alkil, fenil-C1-C3 alkil, fenil-C1-C3 haloalkil, C3-C6 cikloalkil-C2-C3 alkenil, fenil-C2-C3 alkenil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri supstituirane skupine, a u kojima svaka supstituirana R6 skupina nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C1-C3 alkoksi, aminokarbonil, C1-C3 alkilaminokarbonil, C1-C3 dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, C1-C3 alkiltio, u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
19. Spoj Formule (IB) u skladu sa zahtjevom 17, naznačen time, da: R1 predstavlja tienil, fenil, piridil, dihidrobenzofuranil ili benzofuranil, od kojih je svaki nezavisno supstituiran sa jednom ili dvije skupine supstituenata, u kojima svaki supstituent iz R1 nezavisno predstavlja metil, etil, metoksi, etoksi, fluoro, kloro, bromo, hidroksi, trifluorometil, ili cijano; R2 i R3 svaki predstavlja metil; R4 predstavlja CH2; R5 predstavlja piridilnu, indolilnu, azaindolilnu, benzofuranilnu, benzoksazolilnu, kinolinilnu ili izokinolinilnu skupinu, od kojih je svaka po izboru nezavisno supstituirana sa jednom do tri skupine supstituenata, u kojima svaka supstituirana skupina iz R5 nezavisno predstavlja metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinkarbonil, fluoro, kloro, bromo, cijano ili trifluorometil; a R6 predstavlja C1-C5 alkil, C3-C6 cikloalkil, C3-C6 cikloalkil-metil- ili benzil, od kojih je svaki po izboru nezavisno supstituiran sa jednom do tri skupine supstituenata, u kojima svaki R6 nezavisno predstavlja metil, metoksi, fluoro, kloro, bromo, cijano, trifluorometil ili hidroksi, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
20. Spoj Formule (IB) u skladu sa zahtjevom 17, naznačen time, da: R1 predstavlja tienil, fenil, dihidrobenzofuranil ili benzofurani1, od kojih je svaki nezavisno supstituiran sa jednom ili dvije skupine supstituenata, u kojima svaki supstituent iz R1 nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, C2-C3 alkenil, C2-C3 alkinil, C1-C3 alkoksi, C2-C3 alkeniloksi, C1-C3 alkanoil, C1-C3 alkoksikarbonil, C1-C3 alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili C1-C3 alkiltio u kojem je atom sumpora po izboru oksidiran u sulfoksid ili sulfon; a R2 i R3 svaki nezavisno predstavlja C1-C3 alkil, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
21. Spoj, naznačen time, da je odabran iz slijedeće skupine spojeva: 2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilheksan-3-ol; 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilheksan-3-ol; l-Cikloheksil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(benzimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilheksan-3-ol; 4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-Ciklopropil-4-(2,3-dihidroksibenzofuran-7-il)1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-Ciklopropil-4-(2,3-dihidroksibenzofuran-7-il)-1-(kinolin-4-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1-(6-cijano-4-metilindol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-1-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; i 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-ciklopropil-4-metil-l-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
22. Spoj u skladu sa zahtjevom 21, naznačen time, da je odabran iz slijedeće skupine spojeva: 2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilheksan-3-ol; 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilheksan-3-ol; 2-Cikloheksilmetil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(benzimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilheksan-3-ol; 4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-Ciklopropil-4-(2,3-dihidroksibenzofuran-7-il)-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-Ciklopropil-4-(2,3-dihidroksibenzofuran-7-il)-1-(kinolin-4-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1-(6-cijano-4-metilindol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-1-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; i 4-(5-Bromo-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-ciklopropil-4-metil-1-(1H--pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol, ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
23. Spoj u skladu sa zahtjevom 22, naznačen time, da je odabran iz slijedeće skupine spojeva: 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(benzimidazol-2-ilmetil)-2,2,5-trimetilheksan-3-ol; 4-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-2-fluorometil-1-(1H-indol-2-il)-4-metilpentan-2-ol; 2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-1-(1H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-2,5-dimetilheksan-3-ol; 5-(5-Fluoro-2-metoksifenil)-3-(indol-2-ilmetil)-5-metilheksan-3-ol; i 2-Ciklopropil-4-(5-fluoro-2-metoksifenil)-4-metil-1-(1H-pirolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; ili njihov tautomer, predlijek, solvat ili sol.
24. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 17 do 23, ili njegov tautomer, predlijek, solvat, ili sol i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens ili nosač.
25. Postupak modulacije funkcije glukokortikoidnog receptora bolesnika, naznačen time, da obuhvaća primjenu učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 17 do 23, ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
26. Postupak liječenja bolesti-stanja ili patološkog stanja posredovanog funkcijom glukokortikoidnog receptora, naznačen time, da obuhvaća primjenu, kod bolesnika, učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 17 do 23 ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
27. Postupak liječenja bolesti-stanja ili patoloških stanja, naznačen time, da stanja obuhvaćaju: dijabetesa tipa 2, debljinu, kardiovaskularne bolesti, hipertenziju, arteriosklerozu, neurološke bolesti, tumore adrenalne i pituitarne žlijezde, glaukom, kod bolesnika kojemu je liječenje neophodno, a navedeni postupak obuhvaća primjenu učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja, u skladu s jednim od zahtjeva 17 do 23 ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
28. Postupak liječenja bolesti, naznačenih time, da pripadaju skupini upalnih, alergijskih ili proliferativnih bolesti, a postupak liječenja se provodi kod bolesnika kojemu je navedeno liječenje neophodno i obuhvaća primjenu učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja u skladu s jednim od zahtjeva 17 do 23, ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli.
29. Postupak u skladu sa zahtjevom 28, naznačen time, da se bolest odnosi na; (i) plućne bolesti; (ii) reumatske bolesti/autoimune bolesti/bolesti zglobova; (iii) alergijske bolesti; (iv) vaskulitise; (v) dermatološke bolesti; (vi) renalne bolesti; (vii) jetrene bolesti; (viii) gastrointestinalne bolesti; (ix) proktološke bolesti; (x) bolesti oka; (xi) bolesti uha, nosa i grla (ORL); (xii) neurološke bolesti; (xiii) hematološke bolesti); (xiv) tumorske bolesti; (xv) endokrinološke bolesti; (xvi) transplantacije tkiva i organa i bolest primaoca protiv presatka; (xvii) teška stanja šoka; (xviii) supstitucijsku terapiju; i (xix) bol upalne geneze.
30. Postupak liječenja bolesti-stanja ili patološkog stanja posredovanog funkcijom glukokortikoidnog receptora, naznačen time, da obuhvaća u slijedu ili istovremeno primjenu kod bolesnika: (a) učinkovite količine farmaceutski prihvatljivog spoja u skladu s jednim od zahtjeva 17 do 23 ili njegova tautomera, predlijeka, solvata ili soli; i (b) farmaceutski prihvatljivog glukokortikoida.
HR20040887A 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof HRP20040887A2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36775802P 2002-03-26 2002-03-26
US43181702P 2002-12-09 2002-12-09
US44240403P 2003-01-24 2003-01-24
PCT/US2003/008901 WO2003082280A1 (en) 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040887A2 true HRP20040887A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=28678922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040887A HRP20040887A2 (en) 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6903215B2 (hr)
EP (1) EP1490062B1 (hr)
JP (1) JP4324480B2 (hr)
KR (1) KR101022977B1 (hr)
CN (1) CN1633296A (hr)
AR (1) AR039140A1 (hr)
AT (1) ATE381333T1 (hr)
AU (1) AU2003218342B8 (hr)
BR (1) BR0308784A (hr)
CA (1) CA2478156C (hr)
CL (1) CL2010000375A1 (hr)
CO (1) CO5611110A2 (hr)
CY (1) CY1107244T1 (hr)
DE (1) DE60318188T2 (hr)
DK (1) DK1490062T3 (hr)
EA (1) EA008830B1 (hr)
EC (1) ECSP045315A (hr)
ES (1) ES2298508T3 (hr)
HR (1) HRP20040887A2 (hr)
IL (1) IL163366A (hr)
MX (1) MXPA04009329A (hr)
NO (2) NO329386B1 (hr)
NZ (1) NZ535889A (hr)
PE (1) PE20040164A1 (hr)
PL (1) PL373043A1 (hr)
PT (1) PT1490062E (hr)
RS (1) RS51097B (hr)
SA (3) SA07280239B1 (hr)
TW (1) TWI326213B (hr)
UA (1) UA80120C2 (hr)
UY (1) UY27736A1 (hr)
WO (1) WO2003082280A1 (hr)
ZA (1) ZA200406225B (hr)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE346058T1 (de) * 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
EP1490317A1 (en) * 2002-03-26 2004-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
HRP20040887A2 (en) 2002-03-26 2005-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) * 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
HRP20050185A2 (en) * 2002-08-29 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
KR20050109922A (ko) * 2003-01-03 2005-11-22 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1-프로판올과 1-프로필아민 유도체 및 글루코코르티코이드리간드로서의 이들의 용도
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
NZ546473A (en) 2003-10-08 2009-09-25 Bayer Schering Pharma Ag 1-amino-2-oxy-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, methods for the production thereof, and their use as antiphlogistics
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) * 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20050234091A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2005231467A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Steroid sparing agents and methods of using same
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP4917018B2 (ja) * 2004-05-03 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 選択的アンドローゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規インドール化合物
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025791A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-15 Schering Ag Chromanol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
WO2006011670A1 (ja) * 2004-07-28 2006-02-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン化合物、その製造方法および用途
US20060030608A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE602005015027D1 (de) * 2004-12-27 2009-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090176807A1 (en) * 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
TWI389690B (zh) 2005-03-25 2013-03-21 Glaxo Group Ltd 新穎化合物（一）
ES2414479T3 (es) 2005-04-14 2013-07-19 Glaxo Group Limited Indazoles como ligandos del receptor de glucocorticoides
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7622594B2 (en) * 2005-06-10 2009-11-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocortioid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1930320A1 (en) * 2005-09-30 2008-06-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel fused pyrrole derivative
WO2007040959A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
JP5006330B2 (ja) 2005-10-21 2012-08-22 ノバルティス アーゲー Ｉｌ１３に対するヒト抗体および治療的使用
BRPI0619519A2 (pt) * 2005-12-09 2011-10-04 Hoffmann La Roche compostos de propionamida como agentes antiinflamatórios
WO2007065828A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucocorticoid receptor modulators as antiinflammatory agents
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
CA2649509A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2007121920A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag Purine derivatives for use as adenosin a2a receptor agonists
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2051736A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-29 Bausch & Lomb Incorporated Compositions comprising a dissociated glucocorticoid receptor agonist and an immunosuppressive agent for treating dry eye
EP2049112B1 (en) * 2006-08-07 2012-03-14 Bausch & Lomb Incorporated Treating infections and sequelae thereof with combined dissociated glucocorticoid receptor agonists and anti-infective agents
MX2009002228A (es) 2006-08-31 2009-04-17 Bausch & Lomb Composiciones y metodos para tratar o prevenir glaucoma o el avance del mismo.
US20110104159A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
US20110105559A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and Methods for Treating, Controlling, Reducing, Ameliorating, or Preventing Allergy
CN101553214B (zh) * 2006-09-11 2012-12-26 博士伦公司 用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
EP1921067A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indole and indazole derivatives as anti-inflammatory agents
EP1921068A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti-inflammatory agents
WO2008055709A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti -inflammatory agents
KR20090097908A (ko) * 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
DK2104535T3 (da) 2007-01-10 2011-04-04 Irm Llc Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
WO2009039101A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Cornell University Branched chain fatty acids for prevention or treatment of gastrointestinal disorders
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
US20090087443A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Bartels Stephen P Pharmacological Adjunctive Treatment Associated with Glaucoma Filtration Surgery
EA017919B1 (ru) 2007-12-10 2013-04-30 Новартис Аг Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов
CN101910153B (zh) 2008-01-11 2014-01-22 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶类
US20090239836A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Mary Lee Ciolkowski Multifunctional Ophthalmic Compositions
US20090291073A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Ward Keith W Compositions Comprising PKC-theta and Methods for Treating or Controlling Ophthalmic Disorders Using Same
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
KR20110020902A (ko) * 2008-06-06 2011-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도
EA201001848A1 (ru) 2008-06-10 2011-08-30 Новартис Аг Производные пиразина в качестве блокаторов эпителиальных натриевых каналов
WO2010049073A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,1,1-trifluoro-3-amino-3-heteroaryl-2-propanoles, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2012516345A (ja) 2009-01-29 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
AU2010226604A1 (en) 2009-03-19 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of BTB and CNC homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (Bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) sequence listing
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012520686A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子６（ＳＴＡＴ６）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2756069A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (icam-1)gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8456662B2 (en) * 2009-04-15 2013-06-04 Ricoh Company, Ltd. Control for display of multiple versions of a printable document for locked print
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
CA2759476C (en) 2009-04-30 2018-10-09 Julie Nicole Hamblin Novel compounds
US8420819B2 (en) * 2009-06-03 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
US20110130567A1 (en) * 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20110130578A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20110130591A1 (en) * 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20100312013A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20120220590A1 (en) 2009-07-31 2012-08-30 Thombare Pravin S Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011084316A2 (en) 2009-12-16 2011-07-14 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2548036T3 (es) 2010-09-08 2015-10-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfos y sales de N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanosulfonamida
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
JP2013544794A (ja) 2010-10-21 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
SG192795A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
US20120316199A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
KR102115047B1 (ko) 2012-04-03 2020-05-26 노파르티스 아게 티로신 키나제 억제제들을 갖는 조합 제품 및 그의 용도
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2014198909A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
US9657007B2 (en) 2013-09-22 2017-05-23 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
AU2014336250A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
EP3312164B1 (en) 2014-03-28 2020-12-09 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20160145780A (ko) 2014-04-24 2016-12-20 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN105622536B (zh) * 2015-12-30 2018-06-29 商丘师范学院 一种三氟甲基化烯基异噁唑化合物及其制备方法和应用
CN105418529B (zh) * 2015-12-30 2017-07-18 商丘师范学院 一种含4‑硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物及其制备方法
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
KR102737185B1 (ko) 2018-01-20 2024-12-05 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
BR112021024668A2 (pt) 2019-06-10 2022-05-31 Novartis Ag Derivado de piridina e pirazina para o tratamento de fc, dpoc e bronquiectasia
KR20220052934A (ko) 2019-08-28 2022-04-28 노파르티스 아게 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1017612B (de) 1954-02-05 1957-10-17 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen, ihren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
US3772273A (en) * 1969-01-17 1973-11-13 Allied Chem Derivatives of quinoxaline
NL8402755A (nl) 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
JPS60163814A (ja) 1984-02-06 1985-08-26 Wataru Mori グルココルチコイド拮抗剤
GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
US4551534A (en) * 1984-03-30 1985-11-05 American Home Products Corporation Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5039691A (en) 1989-06-08 1991-08-13 Marion Merrell Dow Inc. 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives
US5206377A (en) * 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
JPH05194404A (ja) 1992-01-22 1993-08-03 Zeria Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US5693647A (en) * 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
EP1043326A1 (en) 1994-12-22 2000-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6066738A (en) 1996-01-30 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
JPH1180131A (ja) 1997-09-01 1999-03-26 Mitsubishi Chem Corp エチニルピリミジン誘導体
CO4980885A1 (es) 1997-12-29 2000-11-27 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles en el tratamiento de inflamaciones y metodos para preparar dicho compuesto
CN1119348C (zh) 1998-02-13 2003-08-27 艾博特公司 糖皮质激素衍生物，其组合物和用途
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
ES2196721T3 (es) * 1998-02-16 2003-12-16 Ajinomoto Kk Metodo para producir un derivado de acido fenilpropionico opticamente activo.
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6169106B1 (en) * 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
WO1999063976A2 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Karo Bio Ab Liver-selective glucocorticoid antagonist for treating diabetes
US6187918B1 (en) * 1999-03-15 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation
JP2002525356A (ja) * 1998-09-25 2002-08-13 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト 新規置換インドリノン、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP3901945B2 (ja) 1999-04-30 2007-04-04 ファイザー・プロダクツ・インク グルココルチコイド受容体モジュレーター
ATE268766T1 (de) 1999-07-16 2004-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren
US6436986B1 (en) 1999-09-01 2002-08-20 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
US6329534B1 (en) 1999-09-01 2001-12-11 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
EP1284266A4 (en) 2000-05-02 2005-11-16 Meiji Seika Kaisha NEW INDOIND DERIVATIVES WITH CHYME-INHIBITABLE ACTIVITIES AND METHOD FOR THEIR PREPARATION
EP1157682A1 (en) 2000-05-25 2001-11-28 Cilag AG Blister package for topiramate tablets
CN1450896A (zh) 2000-07-28 2003-10-22 印斯拜尔药品股份有限公司 用吲哚衍生物降低眼内压的方法
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP4499357B2 (ja) 2001-02-14 2010-07-07 カロ・バイオ・アー・ベー 糖質コルチコイド受容体調節剤
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
WO2003012046A2 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 The Regents Of The University Of California Stk15 (stk6) gene polymorphism and methods of determining cancer risk
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
EP2090571B1 (de) 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE346058T1 (de) * 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
EP1490317A1 (en) 2002-03-26 2004-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
HRP20040887A2 (en) 2002-03-26 2005-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ITMI20021247A1 (it) * 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
HRP20050185A2 (en) 2002-08-29 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
US7112584B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents
KR20050109922A (ko) 2003-01-03 2005-11-22 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1-프로판올과 1-프로필아민 유도체 및 글루코코르티코이드리간드로서의 이들의 용도
EP1590334B1 (en) * 2003-01-30 2009-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2004071389A2 (en) 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
WO2005019202A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Amgen Inc. Substituted pyrimdinone derivatives and methods of use
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
WO2005033330A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorescent probes for use in protein kinase inhibitor binding assay
EP1675839B1 (en) * 2003-10-16 2007-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20050234091A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7256300B2 (en) * 2004-03-30 2007-08-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20060030608A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2005300150A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
US8101619B2 (en) * 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
DE602005015027D1 (de) * 2004-12-27 2009-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
US20090176807A1 (en) * 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7622594B2 (en) 2005-06-10 2009-11-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocortioid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2007040959A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
KR20110020902A (ko) * 2008-06-06 2011-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
PE20040164A1 (es) 2004-05-21
ZA200406225B (en) 2006-05-31
TWI326213B (en) 2010-06-21
US20050059714A1 (en) 2005-03-17
KR101022977B1 (ko) 2011-03-18
UA80120C2 (en) 2007-08-27
WO2003082280A1 (en) 2003-10-09
CA2478156A1 (en) 2003-10-09
NO20044031L (no) 2004-10-19
EA200401194A1 (ru) 2005-04-28
ECSP045315A (es) 2004-10-26
TW200306829A (en) 2003-12-01
EP1490062B1 (en) 2007-12-19
BR0308784A (pt) 2005-01-11
IL163366A (en) 2010-11-30
CO5611110A2 (es) 2006-02-28
ATE381333T1 (de) 2008-01-15
EA008830B1 (ru) 2007-08-31
AU2003218342A1 (en) 2003-10-13
RS82804A (sr) 2007-02-05
JP4324480B2 (ja) 2009-09-02
US20040023999A1 (en) 2004-02-05
UY27736A1 (es) 2003-10-31
PT1490062E (pt) 2008-01-30
US20050282881A1 (en) 2005-12-22
US7932392B2 (en) 2011-04-26
NZ535889A (en) 2006-03-31
US6903215B2 (en) 2005-06-07
NO20100827L (no) 2004-10-19
EP1490062A1 (en) 2004-12-29
SA07280240B1 (ar) 2009-11-15
ES2298508T3 (es) 2008-05-16
SA07280239B1 (ar) 2009-12-15
NO329386B1 (no) 2010-10-11
AU2003218342B2 (en) 2008-07-10
KR20040095343A (ko) 2004-11-12
SA03240209B1 (ar) 2008-01-30
AR039140A1 (es) 2005-02-09
DE60318188D1 (de) 2008-01-31
MXPA04009329A (es) 2005-01-25
RS51097B (sr) 2010-10-31
DK1490062T3 (da) 2008-04-28
PL373043A1 (en) 2005-08-08
CL2010000375A1 (es) 2010-08-20
AU2003218342B8 (en) 2008-07-31
CY1107244T1 (el) 2012-11-21
US8212040B2 (en) 2012-07-03
DE60318188T2 (de) 2008-12-11
CN1633296A (zh) 2005-06-29
US7553966B2 (en) 2009-06-30
JP2005527555A (ja) 2005-09-15
US20060189647A1 (en) 2006-08-24
CA2478156C (en) 2011-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003218342B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7795272B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7074806B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US8741897B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US6960581B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations, and uses thereof
US20040029932A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20100317863A1 (en) Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof
JP2008543780A (ja) グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物及びそれらの使用
HRP20050185A2 (en) -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20120228

Year of fee payment: 10

OBST Application withdrawn