CN101801200B - 用于预防或治疗胃肠病症的支链脂肪酸 - Google Patents

用于预防或治疗胃肠病症的支链脂肪酸 Download PDF

Info

Publication number
CN101801200B
CN101801200B CN200880107380.1A CN200880107380A CN101801200B CN 101801200 B CN101801200 B CN 101801200B CN 200880107380 A CN200880107380 A CN 200880107380A CN 101801200 B CN101801200 B CN 101801200B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
iso
dimethyl
branched chain
chain fatty
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200880107380.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101801200A (zh
Inventor
J·T·布伦纳
R·兰-雷斯勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cornell University
Original Assignee
Cornell University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40468286&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101801200(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cornell University filed Critical Cornell University
Publication of CN101801200A publication Critical patent/CN101801200A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101801200B publication Critical patent/CN101801200B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/127—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/38—Chemical stimulation of growth or activity by addition of chemical compounds which are not essential growth factors; Stimulation of growth by removal of a chemical compound
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及一种预防或治疗受治疗者的胃肠病症的方法，该方法包括在有效预防或治疗受治疗者的胃肠病症的条件下，将一种或多种支链脂肪酸施用于受治疗者。本发明还涉及促进受治疗者的胃肠健康和益生生物繁殖的方法。还公开了一种制剂，其包括一种或多种支链脂肪酸和被所述一种或多种支链脂肪酸乳化的水相，其中该制剂含有25wt％以上的所述一种或多种支链脂肪酸。

Description

用于预防或治疗胃肠病症的支链脂肪酸
本申请要求2007年9月17日提交的序列号为60/972,992的美国临时专利申请的权益，在此通过引用以其全部内容并入本文。
本申请的主题借助国立卫生研究院(NIH)编号为GM071534的拨款在美国政府的支持下进行。美国政府具有特定权利。
发明领域
本发明涉及一种用于预防或治疗胃肠病症的方法。
发明背景
支链脂肪酸(BCFA)大多数是在碳链上带有一个或多个甲基支链的饱和脂肪酸(SFA)。BCFA主要是由皮肤合成的而且长期以来已知是胎脂的主要组分(10％-20％的干重)(Nicolaides等，“皮肤脂质.3.皮肤脂质中的脂肪链。胎脂用于区分人类皮肤表面脂质中的内源和外源组分的用途，”JAm Oil Chem Soc 42：702-707(1965))。在地球上的动物中，胎脂是人类独有的，并且在其他陆地哺乳动物包括其他灵长类动物中还没有被发现(Pickens等，“胎脂的表征：含水量、形态学和元素分析”J Invest Dermatol115：875-881(2000))。胎脂是由皮脂和胎儿的角化细胞组成的(Nicolaides等，“皮肤脂质.3.皮肤脂质中的脂肪链.胎脂用于区分人类皮肤表面脂质中的内源和外源组分的用途，”J Am Oil Chem Soc 42：702-707(1965)以及Narendran等，“肺表面活性物质与胎脂之间的相互作用：诱导羊水混浊的潜在机制，”Pediatr Res 48：120-124(2000))，并且它是由24周孕龄的胎儿皮肤开始产生的，并持续至足月产(Moore等，“胎儿接触可卡因：皮质的分析，”J Anal Toxicol 20：509-511(1996))。在妊娠末三个月中，胎脂脱落为颗粒物，并悬浮在羊水中(Narendran等，“肺表面活性物质与胎脂之间的相互作用：诱导羊水混浊的潜在机制，”PediatrRes 48：120-124(2000)以及Yoshio等，“人类胎脂和羊水中的抗微生物多肽：新生儿先天防御的本质，”Pediatr Res 53：211-216(2003))，这可能是由同样进入羊水的肺表面活性物质磷脂辅助的。胎儿在怀孕末期通常会吞咽包括胎脂在内的大约500毫升量的羊水(Miettinen等，“对胎脂、羊水和胎粪中甾醇的气-液色谱和质谱研究，”Acta Chem Scand22：2603-2612(1968)以及Sherman等，“胎儿吞咽：肌电描记术与食道液流的关联，”Am J Physiol258：R1386-1394(1990))。这样，在末期，胎儿的肠道通常是暴露在胎脂及其BCFA中的，他们的持续增加是促进分娩的方式。
胎脂的干物质包含大致相等数量的蛋白和脂质(Pickens等，“胎脂的表征：含水量、形态学和元素分析，”J Invest Dermatol 115：875-881(2000)以及Hoeger等，“人类胎脂中的表皮屏障脂质：胎脂和胎儿皮肤中的神经酰胺模式，”Br J Dermato l 146：194-201(2002))。胎脂中的脂质部分已经得到了全面的表征(Nicolaides等，“来自胎脂和来自人类皮肤表面脂质的蜡酯和甾醇酯中的脂肪酸，”Lipids 7：506-517(1972)；Rissmann等，对胎脂的超微结构、脂质组成和组织的新洞察，”J Invest Dermatol126：1823-1833(2006)以及Kaerkkaeinen等，“胎脂中的脂质，”J InvestDermatol 44：333-338(1965))，且显示为25％-30％的甾醇酯(SE)、18-36％甘油三酯(TAG)、12-16％蜡酯(WE)、9％的鲨烯、5％的神经酰胺，而且一些人还检测到了少量的非酯化脂肪酸(NEFA)级分(Rissmann等，“对胎脂的超微结构、脂质组成和组织的新洞察，”J Invest Dermatol 126：1823-1833(2006)以及Tollin等，“基于多肽、脂质及其相互作用而作为多组分防御系统的胎脂，”Cell Mol Life Sci 62：2390-2399(2005))但另一些人却未检测到(Nazzaro-Porro等，“老化对皮肤表面脂质中的脂肪酸的作用，”J Invest Dermatol 73：112-117(1979))。BCFA在所有的带有酰基的脂质中都能找到，WE(16％-53％)和SE(27％-62％)(Nicolaides等，“来自胎脂和来自人类皮肤表面脂质的蜡酯和甾醇酯中的脂肪酸，”Lipids7：506-517(1972)；Rissmann等，“对胎脂的超微结构、脂质组成和组织的新洞察，”J Invest Dermatol 126：1823-1833(2006)以及Kaerkkaeinen等，“胎脂中的脂质，”J Invest Dermatol 44：333-338(1965)以及Nazzaro-Porro等，“老化对皮肤表面脂质中的脂肪酸的作用，”J InvestDermatol 73：112-117(1979))；以及在TAG(18％-21％)和NEFA(21％)级分中找到(Rissmann等，“对胎脂的超微结构、脂质组成和组织的新洞察，”J Invest Dermatol126：1823-1833(2006))。
除了皮肤外(Nicolaides等，“皮肤脂质.3.皮肤脂质中的脂肪链.胎脂用于区分人类皮肤表面脂质中的内源和外源组分的用途，”J Am OilChem Soc 42：702-707(1965)；Nicolaides等，“来自胎脂和来自人类皮肤表面脂质的蜡酯和甾醇酯中的脂肪酸，”Lipids 7：506-517(1972)以及Nicolaides等，“皮肤脂质：其生物化学独特性，”Science 186：19-26(1974))，BCFA在内部组织中的水平很低(Nicolaides等，“皮肤脂质：其生物化学独特性，”Science 186：19-26(1974))，但还发现存在于人类乳汁中(Jensen等，“乳汁组成手册，”Academic Press Inc.，San Diego.(1995)；Egge等，“人类乳汁的次要成分.IV.支链脂肪酸的分析，”ChemPhys Lipids 8：42-55(1972)以及Gibson等，“人类初乳和成熟母乳的脂肪酸组成，”Am J Clin Nutr 34：252-257(1981))，浓度占到所有脂肪酸(FA)的1.5％w/w。这个水平和同样乳汁中的二十二碳六烯酸(DHA，22：6n-3)以及花生四烯酸(ARA，20：4n-6)的水平相当或者在某些情况下更高。例如，在一篇1981年发表的报告中指出，在澳大利亚妇女的初乳中，反异17∶0的浓度占总FA的0.45％w/w，比DHA(0.32％w/w)和ARA(0.4％w/w)的浓度高(Gibson等，“人类初乳和成熟母乳的脂肪酸组成，”Am J Clin Nutr 34：252-257(1981))。
胎粪，新生儿的第一次排泄物，第一次出现在胎儿的胃肠道是在约12周孕龄时，一般会在出生后排出(Ahanya等，“子宫中的胎粪解出：机制、结果和操控，”Obstet Gynecol Surv 60：45-56(2005)；Gareri等，“在胎粪中检测药物滥用，”Clin Chim Acta 366：101-111(2006)；以及Ostrea等，“胎粪中的脂肪酸乙酯：它们是胎儿接触醇和作用的生物标志物吗？”Alcohol Clin Exp Res 30：1152-1159(2006))。它由羊水残留物、皮肤和胃肠(GI)的上皮细胞、胃肠分泌物和酶、脂质、糖类、蛋白质、胆固醇、甾醇、胆汁酸和盐组成(Ahanya等，“子宫中的胎粪解出：机制、结果和操控，”Obstet Gynecol Surv 60：45-56(2005)；Gareri等，“在胎粪中检测药物滥用，”Clin Chim Acta 366：101-111(2006)；Buchanan等，“正常胎粪和来自患有胎粪性肠梗阻患者的胎粪的化学比较，”Pediatrics 9：304-310(1952)；以及Righetti等，“新生儿中胎粪组成的质子核磁共振分析，”J Pediatr Gastroenterol Nutr 36：498-501(2003))。胎粪包含12％干重的脂质(Buchanan等，“正常胎粪和来自患有胎粪性肠梗阻患者的胎粪的化学比较，”Pediatrics 9：304-310(1952))并且只有一项未经确认的研究报道了胎粪中的BCFA(Terasaka等，“人类胎粪的游离脂肪酸，”Biol Neonate 50：16-20(1986))。目前还没有关于在同一个婴儿体内胎脂和胎粪中BCFA的组成的研究。
假设足月新生儿的胎脂BCFA可以保持活性地通过消化道并在胎粪中被找到。想要验证这个假设就要表征在胎脂及胎粪中的相关BCFA的特性并以此来确定子宫内无菌的胎儿肠道对该特性的改变程度。
本发明指向克服这个领域的空缺。
发明概述
本发明的第一个方面涉及预防或治疗受治疗者的胃肠病症的方法，该方法包括在有效预防或治疗受治疗者的胃肠病症的条件下，将所述一种或多种支链脂肪酸施用于受治疗者。
本发明的第二个方面涉及促进受治疗者的胃肠健康的方法，该方法包括在有效促进受治疗者的胃肠健康的条件下，将一种或多种支链脂肪酸施用于受治疗者。
本发明的第三个方面涉及促进益生生物的繁殖的方法，该方法包括提供包含益生生物的细胞群，并在有效促进细胞群中益生生物繁殖的条件下，将一种或多种支链脂肪酸施用于细胞群。
本发明的第四个方面涉及一种制剂，该制剂包括一种或多种支链脂肪酸和被所述一种或多种支链脂肪酸乳化的水相，其中所述制剂包括25wt％以上的一种或多种支链脂肪酸。
悬浮在羊水中的胎脂一般是被后期的胎儿吞咽下去。假设长期以来已知是胎脂主要组分的支链脂肪酸(BCFA)可以在胎粪中被找到，并且其特性会存在系统性差异。胎脂和胎粪从足月新生儿处被收集和分析。包含BCFA的脂质占到胎脂干重的约12％，而且以饱和的为主，并且每个BCFA具有11到26个碳。相比之下，胎粪BCFA具有16到26个碳，并且为干重的约1％。胎粪BCFA大多数是异(iso)构型，但是胎脂BCFA包括二甲基和中链分支以及五个反异(anteiso)BCFA。在孕期最后一个月，作为吞咽的胎脂颗粒进入胎儿肠道的BCFA的质量据估计是180mg，然而在胎粪中发现的BCFA的总质量据估计是16mg，所以大部分的BCFA从胎儿的肠道中消失了。胎脂及胎粪中BCFA的特性显示BCFA是正常健康的足月新生儿肠胃道的主要组分。BCFA是在肠道建群中起作用的药剂的候选物，并且应被认为是胎儿/新生儿的营养组分。
附图简述
图1显示的是胎脂和胎粪的BCFA甲酯的特性(平均值±SEM，n≤18个新生儿)，从左到右以分子量顺序列出。平均值是针对来自至少三个新生儿的样品中出现的那些FA。异-BCFA具有二甲基末端结构：异-16:0和14-甲基-15:0(14-甲基-十五烷酸)同义。反异-BCFA在n-2位有一个甲基分支：反异-17:0和14-甲基-16:0(14-甲基-十六烷酸)同义，i＝异；ai＝反异；Me＝甲基；diMe＝两个甲基分支。图标：□胎脂；■胎粪。*p＜0.05
图2显示的是在胎脂及胎粪中的异BCFA甲酯(平均值±SEM，n≤18个新生儿)，从左到右以分子量顺序列出。i＝异。图标：□胎脂；■胎粪。*p＜0.05
图3显示的是在胎脂及胎粪中的反异BCFA甲酯(平均值±SEM，n≤18个新生儿)，从左到右以分子量顺序列出。ai＝反异。图标：□胎脂；■胎粪。*p＜0.05
图4显示的是胎脂中的正(直链)FAME(平均值±SEM，n≤18个新生儿)，从左到右以分子量顺序列出。图标：□胎脂；■胎粪。*p＜0.05
图5A-C显示的是来自Caco-2BCFA的摄取实验的GC/MS重建离子色谱(RIC)。RIC部分显示的是饱和的和单不饱和的C14-18脂肪酸。图5A和5C被调整至n-16:0与18:1异构体相匹配的比例，这是为了方便直观地比较相对丰度。图5A显示对照Caco-2细胞，其显示无显著的BCFA。图5B显示的是纯BCFA的混合物(异-14:0、反异-17:0、异-18:0、异-20:0)。图5C显示的是来自图5B中的BCFA-处理的BCFA的总FA。检测到了作为细胞生物合成新产物的异-16:0，它最有可能是从异-14:0通过链的延长得到的。RIC是从每一秒收集的完整质谱重建的，可以肯定地鉴定结构分配。
图6A-E显示的是从用BCFA处理的Caco-2细胞中纯化得到的磷脂脂肪酸。图6A显示的是天然(未处理的)细胞的RIC。图6B显示的是BCFA处理的细胞的RIC。图6C显示的是选择的离子的色谱图，其示出16:的0洗脱。图6D显示的是图6B中第一个峰的质谱图，具有新合成的异-16:0的特征。图6E显示的是通常存在于细胞中的n-16:0的质谱图，有可忽略不计的m/z 255峰(损失甲基)。
图7显示的是来自BCFA处理的Caco-2细胞的单酰基甘油(MAG)FA。BCFA混合物在MAG FA中占主导地位，而且他们以与图5B中显示的母游离脂肪酸混合物接近的比例被表示出来。将异-20:0对异-14:0的峰高和图6B中的峰高进行比较。还注意到异-16:0对异-14:0的比与图6B中的相比时小，指示在这一脂质类别中出现相对低的异-16:0的生物合成。
图8显示的是在母游离脂肪酸混合物中以及在BCFA处理的Caco-2细胞的脂质中的BCFA的分布型。异-16:0存在于所有的细胞提取物中。尤其注意，该选择不利于PL中的异-20:0，但有利于MAG中的异-20:0。
图9显示有胎脂时短双歧杆菌(B.breve)(TSB)或者菊糖芽孢乳杆菌(S.inulinus)(TSB或NB)的生长相对于对照来说增强了。病原体的生长不受胎脂的影响。较高的胎脂曲线偏移是由于胎脂中的不溶颗粒物而致。
发明详述
本发明的一个方面涉及预防或治疗受治疗者的胃肠病症的方法，该方法包括在有效预防或治疗受治疗者的胃肠病症的条件下，将所述一种或多种支链脂肪酸施用于受治疗者。
本发明的第二个方面涉及促进受治疗者的胃肠健康的方法，该方法包括在有效促进受治疗者胃肠健康的条件下，将一种或多种支链脂肪酸施用于受治疗者。
对于每一个方法，可以选择需要的受治疗者。预防或治疗受治疗者胃肠病症的方法可以在人类中进行，特别是在胎儿、婴儿、新生婴儿、儿童或成人中进行。
胃肠病症可以受病原菌对受治疗者的胃肠道感染的介导(如坏死性小肠结肠炎)，或者可能需要对受治疗者的胃肠道的微生物建群(如连同抗生素治疗)。胃肠病症还可以是涉及炎症的肠疾病，如炎性肠病。
总的来说，依据本发明的支链脂肪酸可以是非酯化的脂肪酸或可以被共价连接到脂质，包括蜡酯、甾醇酯、三酰基甘油或任何其他天然或人工的与脂质相关的分子物种。
支链脂肪酸可以是C11到C26的支链脂肪酸及其混合物。支链脂肪酸可以是4，7-二甲基-壬酸、4，8-二甲基-癸酸、8-甲基-十一烷酸、异-十二烷酸、4，8-二甲基-十一烷酸、4，9-二甲基-十一烷酸、异-十三烷酸、反异-十三烷酸、4，10-二甲基-十二烷酸、异-十四烷酸、4，11-二甲基-十三烷酸、异-十五烷酸、反异-十五烷酸、8，10-二甲基-十四烷酸、4，12-二甲基-十四烷酸、异-十六烷酸、2-甲基十六烷酸、4，11-二甲基-十五烷酸、4，13-二甲基-十五烷酸、异-十七烷酸、反异-十七烷酸、异-十八烷酸、异-二十烷酸、反异-二十一烷酸、异-十二烷酸、异-二十四烷酸、异-二十五烷酸、反异-二十五烷酸、异-二十六烷酸、植烷酸、降植烷酸或其混合物。
支链脂肪酸还可以是饱和的和单不饱和的脂肪酸或其混合物。
此外，支链脂肪酸可以是脂肪酸的支链形式，所述脂肪酸例如为辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十烷酸、棕榈油酸(palmitoliec acid)、油酸或其混合物。
不考虑其作用的方式，治疗剂可以以药物组合物的形式被施用于患者，该药物组合物还包括药学上可接受的载体。该药物组合物可以呈液体或固体剂型的形式，包括但不限于片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液。
本发明的治疗剂，由此本发明的药物组合物可以以口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过植入、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内、经皮、通过施加于粘膜(如，鼻、咽喉和支气管的粘膜)，或通过引入到一个或多个淋巴结而被施用。
除了被用于药物组合物中之外，根据本发明的支链脂肪酸还可以被添加到多种食品中的任一种中，所述食品包括牛奶、婴儿配方、婴儿食品、膳食补充剂、植物油、蛋黄酱和调味品、酸奶、人造黄油和涂味品、起酥油，和任何包括脂肪的或可以用脂肪配制的食品。
本发明的第三个方面涉及促进益生生物的繁殖的方法，该方法包括提供包含益生生物的细胞群，并在有效促进细胞群中益生生物繁殖的条件下，将一种或多种支链脂肪酸施用于细胞群。
促进益生生物繁殖的方法可以在体外或体内进行。
益生生物可选自由以下组成的组：乳杆菌属(Lactobacillus)物种、双歧杆菌属(Bifidobacterium)物种、其他乳酸菌和非乳酸菌及其混合物。
益生生物可以是乳杆菌属物种，如嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、食淀粉乳杆菌(L.amylovorus)、短乳杆菌(L.brevis)、干酪乳杆菌(L.casei)、干酪乳杆菌鼠李糖亚种(L.casei subsp.rhamnosus，乳杆菌GG(Lactobacillus GG))、高加索乳杆菌(L.caucasicus)、卷曲乳杆菌(L.crispatus)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(L.delbrueckii subsp.bulgaricus，保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus))、发酵乳杆菌(L.fermentum，L.fermenti)、加氏乳杆菌(L.gasseri)、瑞士乳杆菌(L.helveticus)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)、乳乳杆菌(L.lactis)、赖氏乳杆菌(L.leichmannii)、类干酪乳杆菌(L.paracasei)、植物乳杆菌(L.plantarum)、路氏乳杆菌(L.reuteri)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)或其混合物。
益生生物可以是双歧杆菌属物种，如青春双歧杆菌(B.adolescentis)、两歧双歧杆菌(B.bifidum)、短双歧杆菌(B.breve)、婴儿双歧杆菌(B.infantis)、乳双歧杆菌(B.lactis，动物双歧杆菌(B.animalis))、地衣双歧杆菌(B.licheniformis)、长双歧杆菌(B.longum)或其混合物。
益生生物可以是乳酸菌，如屎肠球菌(Enterococcus faecium)、乳乳球菌(Lactococcus lactis)、肠膜明串珠菌(Leuconstoc mesenteroides)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)或其混合物。
益生生物可以是非乳酸菌，如枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、大肠杆菌尼氏菌株(Escherichia coli strain nissle)、鲍氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)、酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)或其混合物。
在一定程度上，繁殖益生生物的方法是在受治疗者中进行的，其以与上述大致相同的方式被配制并施用。
益生菌已证明在NEC(坏死性小肠结肠炎)试验中有效，尤其是嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌的组合(Hoyos AB，“与对重症监护室中新生儿肠施用嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌有关的坏死性小肠结肠炎的减少的发病率，”Int J Infect Dis 3：197-202(1999)以及Lin等，“口服益生菌减少极低出生体重婴儿中坏死性小肠结肠炎的发病率和严重度，”Pediatrics 115：1-4(2005)，在此通过引用将其全部内容并入本文)或婴儿双歧杆菌、嗜热链球菌和两歧双歧杆菌的组合(Bin-Nun等，“口服益生菌预防极低出生体重婴儿中的坏死性小肠结肠炎，”J Pediatr 147：192-6(2005)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。
益生菌主要在发酵食品和奶制品中被销售，特别是在酸奶类产品中，其构成了益生菌产品市场的最大部分(Heller等，“发酵食品中的益生菌：产品特征和起子生物，”Am J Clin Nutr 73(suppl)：374S-9S(2001)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。如本文所用的，“益生菌”被定义为有生存能力的微生物，足够数量的益生菌到达活动状态的肠，并由此产生积极的健康影响。(de Vrese等，“益生菌、益生元和合生元，”AdvBiochem Eng Biotechnol 111：1-66(2008)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。
本发明的第四个方面涉及一种制剂，该制剂包括一种或多种支链脂肪酸和被所述一种或多种支链脂肪酸乳化的水相，其中所述制剂包括25wt％以上的一种或多种支链脂肪酸。
该制剂可包括至多98wt％，优选至多70wt％的支链脂肪酸或其混合物。此外，该制剂的支链脂肪酸或其混合物可包含至多20wt％的异肉豆蔻酸、异十五烷酸、反异十五烷酸、异棕榈酸、异二十烷酸、反异二十烷酸、异二十二烷酸、异二十四烷酸、异二十六烷酸或其组合。该制剂还可包括乳化剂。
胎脂具有29％的BCFA，胎粪为约12％，而母乳为约1％。胎脂和胎粪存在于胎儿和刚出生的新生儿中，而母乳则在胎儿出生后施用。设计本发明的制剂以达到相比于胎脂更好的结果。对于BCFA而言，在水(水性)相中被乳化是有利的。这种乳液并不对应于存在于胎脂、或胎粪或母乳中的任何物质。用于预防或治疗胃肠(GI)道的异常细菌群落以及用于优化肠健康的合适的BCFA制剂，将是脂肪和至多50％脂肪的水溶液的混合物。水相包括与胃肠道相容的任何溶液。应该用任何适用于儿童使用的食品级乳化剂如大豆卵磷脂将该混合物乳化。
实施例
下面的实施例用来说明本发明的实施方案，然而决不是为了限制其范围。
实施例1-5的材料和方法
样品采集
从Cayuga Medical Center in Ithaca，NY的18个正常足月新生儿收集18个胎脂和胎粪样品。在分娩室中，从肩区取下胎脂，置于干净的管中，并在-80℃存储直到分析。从尿布上收集胎粪并相似地移放到干净的管中，且在-80℃存储直到分析。
FA分析
根据修改的Bligh和Dyer方法(Bligh等，“总脂质提取和纯化的快速方法，”Can J Biochem Physiol 37：911-917(1959)，在此通过引用将其全部内容并入本文)从胎脂和胎粪样品中提取总脂质。脂肪酸绝大多数存在于哺乳动物的污物(如胎脂和胎粪)中，以作为更高分子量的脂质分子(如TAG、SE和WE)成分的酰基部分的形式。为了详细的分子分析，水解脂肪酰基基团并合成脂肪酸甲酯(FAME)用以分析。使用在甲醇(Sigma Chemical，St，Louis，MO.)中的14％BF3来制备FAME。丁基化的羟基甲苯(BHT)被加入到甲醇中用作抗氧化剂。氯仿中的十七烷酸(Sigma Chemical，St Louis，MO)作为内部标准。这一常规步骤掩盖了十七烷酸，其在哺乳动物组织中通常是罕见的，但存在于胎脂和胎粪中。由于在这些样品中FA的非凡的多样性，任何内部标准都干扰了一些样品中的一种或多种FA的分析。进行校正以便估计干扰的程度，并且相对于外部标准对该信号进行仔细的校准。
FAME的分析是运用Hewlett Packard 5890系列II气相色谱仪(GC)完成的。BPX-70柱(60m×0.32mm×0.25μm，SGE，Austin，TX)被用于分析，以H2为载气。FAME的身份通过化学电离(CI)和电子轰击(EI)质谱(MS)而被确定，使用了耦合到Varian Saturn 2000离子阱MS的Varian Star 3400GC。BCFA的FAME的身份是基于每种物质的GC保留时间及其电子轰击质谱。FAME的质谱的归属是按照Yang等人所描述的方法通过将FAME转化为甲基吡啶基酯衍生物(Yang等，“甲基吡啶基酯碎裂机理研究与酯交换之后鉴定酰基肉毒碱酰基的应用，”J AmSoc Mass Spectrom 17：1620-1628(2006)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，之后又通过GC/MS分析并与文献的图谱比较而确定的(Carballeira等，来自嗜盐芽孢杆菌属物种的新型甲基-支链脂肪酸的表征，”J Nat Prod 64：256-259(2001)；Suutari等，“在δ5和δ9不饱和异和反异支链脂肪酸鉴定中的特征GLC-MS离子，”J Microbiol Methods17：39-48(1993)；Karlsson等，“对鸟类羽蜡的研究，”Arkiv for Kemi 31：143-158(1969)；Yu等，“在脂肪酸中甲基分支的位置：通过4，4-二甲基恶唑啉衍生物的GC-MS确定上海鸭的尾羽分泌中的脂肪酸，”Lipids23：804-810(1988)；Apon等，“通过毛细管GC/MS确定甲基支链脂肪酸甲酯的位置异构体，”J Chromatogr Sci 13：467-473(1975)；以及Harvey等，“通过使用甲基吡啶基和烟酸酯鉴定来自人类耳垢的长链脂肪酸和醇，”Biomed Environ Mass Spectrom 18：719-723(1989)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。
相同重量的FAME混合物(68A；Nuchek Prep，Elysian，MN)被用于计算响应因子。下列也被做为标准：n-11:0到n-24:0(Nuchek Prep，Elysian，MN)；异13:0、反异13:0、异15:0、反异15:0、异17:0、反异17:0(LarodanFine Chemicals AB，Malmo，Sweden)和10-甲基十六烷酸(Matreya LLC，Pleasant Gap，PA)。对于所有11到32个碳的FA，将FA水平表示为占总脂肪酸的重量％。
统计学
为了研究群体的特征，将数据表示为平均值±SD，而为了继续FA分析，将数据表示为平均值±SEM。统计学分析是用JMP6(SAS Institute，Cary，NC)进行的。对于非零差异，使用了一个样本的T检验计算了每种FA的平均的差异，p＜0.05表示显著性的。
受治疗者
将研究群体的特点列于表1中。除了所注意的以外，没有一个新生儿出现并发症。除了两个新生儿以外，所有的新生儿都是经阴道分娩的。六位母亲在怀孕期间接受了抗生素治疗，其中5位生下女婴。
表1.研究群体的特征(平均值±SD(范围))
*剖腹产
实施例1-总FA的分布
在表2中显示了FA类别的分布型。所有类别的比较在p＜0.05水平上都是显著性的。BCFA几乎占胎脂中所有FA的三分之一(29.1±1.5％w/w)，并且显著地高于在胎粪中的平均水平(17.5±1.3％w/w；p＜0.05)。这种BCFA的下降伴随着正(n-)饱和FA(n-SFA)的相反的增加，具体地，在胎脂中34+1.9％w/w以及在胎粪中51.3+3.0％w/w(P＜0.05)。比较起来，n-单不饱和脂肪酸(MUFA)与多不饱和脂肪酸(PUFA)的差异是适度的。
表2.胎脂及胎粪中FA类别的分布型(％w/w)(平均值±SEM)
总的来说，从它们天然的脂质化合物中水解的BCFA占胎脂干重的5.8％，对应于大约占天然的含BCFA的脂质中的胎脂干重的12％。胎粪含有0.55％干重的水解的BCFA和估计1％的含BCFA的脂质。
实施例2-BCFA在胎脂和胎粪中的分布
图1是针对在来自至少三个新生儿的样品中检测的BCFA，关于胎脂和胎粪中的BCFA特性的图形汇总，从左至右以碳原子数的顺序呈现。总体上，在胎脂中鉴别了30种BCFA，而在胎粪中也检测到了9种。胎脂BCFA碳原子范围从11到26，并且除2种异单不饱和脂肪酸外，主要是饱和的。异BCFA、反异BCFA、中链单甲基BCFA和二甲基BCFA全部在胎脂BCFA中被检测到。相比之下，胎粪BCFA含有非常更加有限范围的碳原子数，从16到26个碳原子。在9种胎粪BCFA中有8种为异BCFA，其中有两种为MUFA，一种为反异。
实施例3-胎脂和胎粪中的异BCFA的分布型
如图2中所示，胎脂异BCFA的分布型具有从异-12:0至异-16:0的奇数碳和偶数碳原子数的FA，仅在更长碳链情况下为偶数碳原子数。相比之下，在其分布型中，在胎粪异BCFA中主要是最短链BCFA占优势，异-16:0是任何其他BCFA的相对浓度的两倍以上。8种出现在胎脂和胎粪中的异-BCFA中的5种在各自的分布型中BCFA的比例有很大的差异；在胎粪中长链支链脂肪酸的优势导致在链数为20至26个碳原子的四种异-BCFA中的3种中有显著性差异。
实施例4-反异BCFA的分布型
如图3中所示，在胎脂中检测到的全部5种反异BCFA为奇数碳原子的。它们的范围是从13到25个碳原子，在胎粪中仅仅发现一种，反异17:0。
实施例5-胎脂和胎粪的直链分布型，n-FA的分布型
如图4中所示，胎脂的正FA具有11至26个碳原子，胎粪FA具有14至26个碳，并且二者都含有较少的奇数链数的FA。此外，胎粪BCFA趋向于具有更高的分子量。
在健康足月婴儿的胎脂和胎粪中都存在BCFA表明了BCFA是一种正常足月新生儿肠道内容物的主要组成部分，它们在胎粪中的存在意味着它们在整个肠道长度中都存在。因此，BCFA是一种在分娩或剖腹产期间或其之后立即，在肠建群的初始阶段首先出现的很少几种环境微生物时存在的胃肠道环境的一个组成部分。在胎粪中，在BCFA分布型中向高分子量的系统性位移以及除异-BCFA外大多数BCFA的不存在表明，胎儿消化道容易吸收和消化大多数BCFA。
关于母乳中的BCFA有很多报道，最早和最广泛地表明，54种BCFA的累积浓度为1.5％(Egge等，“人类乳汁的次要成分.IV.支链脂肪酸的分析，”Chem Phys Lipids 8：42-55(1972)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。1981年的一篇文章测定了成熟澳大利亚人母乳中BCFA的浓度总共为0.84％w/w，并且初乳中一种BCFA反异-17:0为脂肪酸的0.45％w/w，超过了同一母亲的成熟母乳中的DHA的浓度(0.32％w/w)及ARA的浓度(0.40％w/w)(Gibson等人，“人类初乳和成熟母乳的脂肪酸组成，”Am J Clin Nutr 34：252-257(1981)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。Chen报道了在加拿大母乳中四种BCFA的累积浓度为0.58％w/w(Chen等，“加拿大人乳汁中的反式脂肪酸异构体，”Lipids 30：15-21(1995)，在此通过引用将其全部内容并入本文。对加利福尼亚州妇女的研究表明，四种报道的BCFA(15:0，16:0，17:0，18:0，支链位置没有报道)的平均浓度为0.60％(Aitchison等，“饮食对人类乳汁中反式脂肪酸的影响，”Am J Clin Nutr 30：2006-2015(1977)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。Corso在意大利南部40名妇女的乳汁中发现了6种BCFA(Corso等，“来自生活于意大利南部的四十位产妇的人类乳汁中脂肪酸的气相色谱-质谱分析，”Riv Eur Sci Med Farmacol 17：215-219(1995)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，反异-17:0范围占总脂肪酸的0.12-0.93％。这个变化幅度与DHA的变化幅度不同；母乳DHA的变化范围在0.06％w/w到1.40％w/w之间(Brenna等，“世界范围的人类母乳中二十二碳六烯酸和花生四烯酸的浓度，”Am J Clin Nutr 85：1457-1464(2007)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。许多但不是所有的母乳脂肪酸浓度与饮食摄取的脂肪酸或其前体(包括DHA，报道的宽范围归因于DHA)密切相关(Brenna等，“世界范围的人类母乳中二十二碳六烯酸和花生四烯酸的浓度，”Am J Clin Nutr 85：1457-1464(2007)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。在大多数母乳FA论文中BCFA鉴别的缺乏很可能是由于它们的低浓度、它们在色谱图中在主要的饱和的和单不饱和的脂肪酸中以GC痕量出现以及对于它们来说强制代谢作用的历史性缺乏。
在子宫内肠道暴露于可能来自母乳的BCFA比其他生命时期要多，因为BCFA在日常食物中处于微量水平。由人肠道中的BCFA和其他组成部分所代表的独特小环境在建群期间也许对共生菌的建立来说非常重要。BCFA是很多种细菌的突出的膜元件。(Kaneda等.，“细菌中的异和反异脂肪酸：生物合成、功能和分类学意义，”Microbiol Rev55：288-302(1991)以及Huang等，“菊糖芽孢乳杆菌BCRC 14647的潜在益生性质的基础表征，”Curr Microbiol 54：396-404(2007)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。例如，在包括菊糖芽孢乳杆菌(最近被证明是一种益生菌)在内的几种杆菌和乳酸杆菌中，BCFA约占FA的95％(Huang等人，“菊糖芽孢乳杆菌BCRC 14647的潜在益生性质的基础表征，”Curr Microbiol 54：396-404(2007)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。9种双歧杆菌属菌株的FA包括各种水平的BCFA，如异-14:0、反异-15:0、异-16:0和异-18:0(0.6-24.6％w/w)。在短双歧杆菌中，异-14:0是第二位最丰富的FA，高达24.6％w/w(Veerkamp等，“双歧杆菌属和乳杆菌属菌株的脂肪酸组成，”J Bacteriol 108：861-867(1971)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。可以合理地假设，BCFA在新生儿肠道中的存在将改变优势种的混合，有助于在它们膜中使用BCFA的那些生物，据推测，BCFA是人类胎儿肠道的一种独特特征，有助于建群期间共生菌的生长。
这种假设暗示极早产儿胃肠道的建群，并可能是坏死性小肠结肠炎(NEC)发展的因素，其病因和发病机制还没有被很好地了解(Caplan等，“双歧杆菌补充减少了新生大鼠模型中坏死性小肠结肠炎的发病率，”Gastroenterology 117：577-583(1999)以及Claud等，“假设：早产儿肠道不适当的建群可导致新生儿坏死性小肠结肠炎，”Faseb J 15：1398-1403(2001)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。NEC是早产儿发病的主要原因之一(Caplan等，“双歧杆菌补充减少了新生大鼠模型中坏死性小肠结肠炎的发病率，”Gastroenterology 117：577-583(1999)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，尽管其肯定与病原体的过度生长有关(Hallstrom等，“递送模式和坏死性小肠结肠炎对早产儿肠道微生物菌落的影响.”Eur J Clin Microbiol Infect Dis 23：463-470(2004)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。以经验为支撑的主导假说是NEC与早产、肠道喂养和细菌建群有关(Claud等，“假设：早产儿肠道不适当的建群可导致新生儿坏死性小肠结肠炎，”Faseb J 15：1398-1403(2001)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。重要的是，这在出生前不曾被观察到。NEC的危险在较低孕龄婴儿中较高，在足月婴儿中较罕见(Beeby等，“坏死性小肠结肠炎的风险因子：孕龄的影响，”Arch DisChild 67：432-435(1992)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。母乳喂养与NEC的低发病率有关(Claud等，“假设：早产儿肠道不适当的建群可导致新生儿坏死性小肠结肠炎，”Faseb J 15：1398-1403(2001)以及Lucas等，“母乳和新生儿坏死性小肠结肠炎，”Lancet 336：1519-1523(1990)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。尽管没有一种特定的病原菌与NEC有关(Lucas等，“母乳和新生儿坏死性小肠结肠炎，”Lancet336：1519-1523(1990)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，但给早产动物和婴儿补充益生菌似乎可以降低其发病率(Caplan等，“双歧杆菌补充减少了新生大鼠模型中坏死性小肠结肠炎的发病率，”Gastroenterology 117：577-583(1999)以及Hoyos等，“与对重症监护室中新生儿肠施用嗜酸乳杆菌和婴儿双歧杆菌有关的坏死性小肠结肠炎的减少的发病率，”Int J Infect Dis 3：197-202(1999)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。综合这些原因，我们假设BCFA在增加适当的消化道建群方面起作用：胎脂在妊娠期24周左右开始出现，并且在羊水中积聚成颗粒直到足月(Narendran等，“肺表面活性物质与胎脂之间的相互作用：诱导羊水混浊的潜在机制，”Pediatr Res 48：120-124(2000)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，因此，极早产儿胃肠道是不会在出生前暴露于胎脂BCFA的。出生后，它们如若母乳喂养则将会暴露于BCFA，但配方奶喂养的早产儿将不会暴露于BCFA，因为它们不是早产配方奶的组成部分。最后，值得注意的是NEC的发病率随着孕龄接近正常足龄而降低。因此后期早产儿可能会暴露于一些BCFA并可能获益，如果假设是正确的话。
BCFA进入和退出消化道的质量是可以估计的。在足月时，羊水脂质约有154毫克/升(Biezenski等，“对羊水脂质起源的研究I.正常组成，”Am J Obstet Gynecol102：853-861(1968)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，其中52mg/L是磷脂，它可能是来自于不含BCFA的肺表面活性物质(Narendran等，“肺表面活性物质与胎脂之间的相互作用：诱导羊水混浊的潜在机制，”Pediatr Res 48：120-124(2000)以及Rissmann等，“对胎脂的超微结构、脂质组成和组织的新洞察，”J InvestDermatol 126：1823-1833(2006)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。因此，羊水胎脂的FA的浓度大约是102毫克/升。其中，测量显示，57％是FA，达到58毫克/升。数据(见表2)进一步表明，29％是BCFA，达到17毫克/升BCFA。据估计，胎儿在接近足月时每天吞下200至500毫升的羊水(Pritchard等，“正常胎儿和无脑畸形胎儿的吞咽，”ObstetGynecol 25：289-297(1965)以及Pritchard等，“胎儿吞咽和羊水体积，”Obstet Gynecol 28：606-610(1966)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，取此范围的中间点350毫升/天，每天有6毫克的BCFA进入胎儿的胃肠道，在孕期最后一个月中总共有30×6＝180毫克的BCFA进入胎儿的胃肠道。胎粪是从妊娠12个星期左右的整体胃肠道输出的。据报道(Friel等，“来自早产婴儿和足月婴儿的胎粪中的痕量元素，”BiolNeonate 55：214-217(1989)，在此通过引用将其全部内容并入本文)27个足月胎儿的总胎粪为8.9克湿重，平均32％的干重，或2.8g。数据表明，约0.55％是BCFA，或在胎粪中有大约16毫克的平均总BCFA。这个值是一个数量级，比在妊娠期最后一个月吞下的BCFA的估计值低，并且这提示在转运过程中大部分的BCFA消失了。在胎粪中确实出现的BCFA的分布和结构特征反映了肠道细胞对胎脂的加工。本发明显示，C11-15BCFA以及几乎所有除异BCFA之外的BCFA从胎粪中缺失了并且因此必定是被代谢了。这一代谢的性质还有待于被确定，部分原因是BCFA及其与人类肠细胞的相互作用还没有被研究。
链的延伸是一种可能的代谢转化，这将会解释胎粪中C11-15的BCFA的缺乏和较长链的BCFA占优势。支持这个假说的提示性证据可以在图1的数据中找到。胎粪异-16:0的水平明显地比胎脂异-16:0更高，其大致是胎脂异-14:0和异-16:0的总和，与胎脂异-14:0的延伸增加了存在的异-16:0的假设一致。类似的观察适用于胎粪异-20:0和胎脂异-18:0和异-20:0。
中链脂肪酸(C8-C14)通常被喂给早产儿，因为它们通过胃粘膜被有效地吸收，并直接通过门静脉被输送到肝，并且被不成熟的胃肠道氧化。虽然在胎粪中会缺失具有15个或者更少的碳原子的BCFA，但图4显示FA n-14:0和n-15:0被部分地排泄掉。这一观察意味着胎儿胃肠道会选择性吸收和保留BCFA，这可能对于n-FA不能有效地运转。
现在的BCFA的测量与以前的数据一致。BCFA几乎占胎脂中所有FA的三分之一(Kaerkkaeinen等，“胎脂中的脂质，”J Invest Dermatol44：333-338(1965)以及Nicolaides等，“在胎脂脂质的蜡酯中支链脂肪酸的结构，”Lipids 11：781-790(1976)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，而且胎脂SFA、MUFA和PUFA的水平在以前的报告所包括的范围之内(Rissmann等，“对胎脂的超微结构、脂质组成和组织的新洞察，”J Invest Dermatol 126：1823-1833(2006)；Nicolaides等，“对胎脂脂质的饱和甲基支链脂肪酸的进一步研究，”Lipids 11：781-790(1976)；以及Nicolaides等，“在胎脂脂质的蜡酯中支链脂肪酸的结构，”Lipids 11：901-905(1971)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。只有奇数碳原子的反异BCFA被找到了，与之前的一些报道一致(Nicolaides等，“对胎脂脂质的饱和甲基支链脂肪酸的进一步研究，”Lipids 11：781-90(1976)；Nicolaides等，“在胎脂的蜡酯中支链脂肪酸的结构，”Lipids6：901-905(1971)以及Haahti等，“胎脂中的脂肪酸，”Scand J Clin LabInvest 13：70-73(1961)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，但是对于其他的并不相符(Rissmann等，“对胎脂的超微结构、脂质组成和组织的新洞察，”J Invest Dermatol 126：1823-1833(2006)以及Kaerkkaeinen等，“胎脂的脂质)，”J Invest Dermatol 44：333-338(1965)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。在样品的胎粪中BCFA平均为所有脂肪酸的17％w/w。显示胎粪中的BCFA的单个的以前的研究只报道了游离脂肪酸级分，并且使用了GC，其保留时间与鉴定匹配。具有22和24个碳原子的异FA被鉴定分别占4％w/w和6％w/w，而九种其他的异-BCFA(C 14-21，25)暂时找到了归属，没有提供百分数。
虽然在胎脂中检测到了5种反异BCFA，但反异-17:0是唯一在胎粪中检测到的反异BCFA，并没有明显的解释说明这是为什么。以无脂饮食的形式以100mg/周给刚断奶的大鼠喂食反异-17:0，在其粪便中排泄了8-10％，并在脂肪组织中储存相似的数量(LiVingston等，“大鼠中天然存在的(+)-14-甲基十六烷酸的代谢，”Biochem J 65：438-440(1957)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，显然也转化了少量的反异-15:0。其余的80％被代谢成反异FA以外的其他物质。在至少一项母乳的研究中已经报道，反异-17:0的水平在所有BCFA当中是最高的(Gibson等，“人类初乳和成熟母乳的脂肪酸组成，”Am J Clin Nutr 34：252-257(1981)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，而且值得注意的是，反异-17:0是多种细菌膜的主要脂质组分(Kaneda等，“细菌中的异和反异脂肪酸：生物合成、功能和分类学意义，”Microbiol Rev 55：288-302(1991)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。
胎脂样品的中链单甲基和二甲基BCFA的组合水平与Nicolaides&Apon报道的在单胎脂样品中的水平相似(Nicolaides等，“胎脂脂质的蜡酯中支链脂肪酸的结构，”Lipids 11：781-790(1976)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。在18个新生儿的样品中，二甲基单甲基BCFA的平均比例高于中链单甲基BCFA。与之前的发现相一致，二甲基BCFA中的第一甲基支链主要位于链的第四个碳上(Nicolaides等，“胎脂脂质的蜡酯中支链脂肪酸的结构，”Lipids 11：781-790(1976)以及Nicolaides等，“在胎脂的蜡酯中支链脂肪酸的结构，”Lipids 6：901-905(1971)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。但是在本发明中，二甲基BCFA的半数第二甲基支链位于奇数碳原子上，在几乎所有的二甲基BCFA中，这种甲基支链位于FA链的反异碳原子上。
总之，在胎脂和胎粪之间在BCFA组成方面存在着引人注目的和系统性的差异，这表明在胎儿的胃肠道中BCFA被活跃地代谢。这一观察意味着胎脂应该被认为是营养剂，并且在正常足月新生儿胃肠道中，BCFA是一种正常的并且在数量上是主要的成分。进一步研究也保证通过对BCFA被肠细胞摄取和代谢以及在细菌建群过程中BCFA的作用的理解。在早产儿面临的最糟糕情况下，胎脂和BCFA在极早产儿和配方奶喂养的婴儿的胃肠道中的缺失可能在NEC的病原学当中相当重要。
实施例6-7的材料和方法
Caco-2细胞
Caco-2细胞是20世纪80年代引入的作为肠代谢模型的人结肠癌细胞系，并迅速成为研究肠细胞吸收和代谢的体外模型的标准。这些细胞通常被培养在被其视为极化的构型的微孔膜上，其具有在顶面上发展出的绒毛，并有乳糜微粒分泌，在基底侧面有极低密度脂蛋白(Traber等，“Caco-2人类肠细胞系对新合成的脂蛋白的极化分泌”J Lipid Res 28：1350-63(1987)和Luchoomun等.，“分化的Caco-2细胞对乳糜微粒的组装和分泌。新生成的甘油三酯和预形成的磷脂被优先地用于脂蛋白组装，”J Biol Chem 274：19565-72(1999)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。体外系统的限制是它们的代谢与体内环境的相似性。Caco-2细胞分化，并且使微绒毛与肠上部的那些类似，然而它们并不具有与体内环境的相同密度，并被认为与胎儿细胞的相似(Blais等.“Caco-2细胞和人类胎儿结肠中Na+-依赖性糖转运的一般特征，”J Membr Biol99：113-25(1987)和Zweibaum等.，“蔗糖酶-异麦芽糖酶：胎儿和人类结肠恶性上皮细胞的标志物，”Int J Cancer 32：407-12(1983)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。此外，胎儿和新生儿胃肠道的正常内容物比成人胃肠道的内容物变化少得多。胎儿的肠道处理羊水，而新生儿的胃肠道处理母乳或它的替代品。成人必须处理任何可以想象的食物，并较为复杂，这就需要在进行Caco-2食物吸收的研究之前，细心地设计模拟的消化模型系统(Fairweather-Tait等.，“体外模型用来预测铁和锌的生物利用度的用途：来自HarvestPlus Expert Consultation的一致声明)，”IntJ Vitam Nutr Res 75：371-4(2005)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。
这些考虑因素表明，Caco-2细胞是最适用于将本发明模型化。除了在将Caco-2数据的结果外推至体内环境时的限制外，认为BCFA作为营养剂或治疗剂的专家们将希望有关于在Caco-2细胞中的摄取和代谢数据作为参考数据，因此认可该模型的使用。
在含有10％v∶v胎牛血清的DMEM(达尔伯克改良的伊格尔培养基)中，让Caco-2细胞在固体底面、多孔板上生长至融合。在用BCFA处理前24小时，用MEM(最低基础培养基)替代DMEM。将两个孔用从Larodan Lipids(Malmo，Sweden)获得的作为游离脂肪酸(FFA)的四种的混合物、纯BCFA(异-14:0、反异-17:0、异-18:0、异-20:0)各1.2mmol孵育。两个其他的作为对照。在培养基被移除和细胞被充分小心地清洗3遍之后，孵育细胞18小时。提取细胞脂质，并制备FAME用于GC/MS。实施例6-BCFA与Caco-2细胞的相互作用：Caco-2细胞容易从培养基摄取BCFA和从外源BCFA生物合成新的BCFA
图5描绘了GC/MS数据，以对应于BCFA洗脱时间的色谱图的区域的重建离子色谱图(RIC)显示。在图5A中，顶图显示了对照细胞的C14-C18饱和的和单不饱和的FA。在这些数据中没有BCFA超过0.1％脂肪酸的证据。在图5B中，中部图是用来处理细胞的BCFA混合物的RIC。在图5C中，底部图是用BCFA孵育18小时的Caco-2细胞的RIC。对三个图的仔细检查显示，图的RIC(图5C)似乎与(图5A)和(图5B)中的色谱图的复合很接近。细胞已经摄取大量的BCFA，以至于它们现在为主要的饱和FA。然而，在处理的细胞中显示的但是既不在对照组细胞(图5A)也不在BCFA混合物(图5B)中显示的是异16:0。与异-14:0的延伸相似，该BCFA只能通过生物合成来产生。计算得出，新生物合成的异-16:0大约占异-14:0峰的10％，指示如果所有的异-16:0来源于异-14:0链的增长，那么物质转化活性超过18h。在这些细胞中，BCFA占总FA的33％，并且占饱和FA的53％。这与1.7％20∶4(花生四烯酸)和0.86％二十二碳六烯酸(DHA)形成对照，它们是这些细胞中两个具有相当代谢重要性的LCPUFA。
图6和7显示了在图5中显示的相同BCFA-处理的细胞的磷脂(PL)和单酰基甘油(MAG)中的BCFA的分布型。图6显示，BCFA以大约内源性FA的一半水平被引入PL(比较例如图6B中的异-14:0对异-16:0的高度)。还要注意，异-20:0峰相比其他BCFA要小得多(比较图5A、5C、6B和7)。还显示了所选择的离子色谱和质谱来进一步举例说明作为实例的异-16:0异构体的肯定鉴定。
图7显示，BCFA是MAG中非常占优势的FA(比较异-14:0对n-16:0)。在该级分中，与异-14:0相比，新合成的异-16:0非常低。有可能进入细胞的游离BCFA最初被引入MAG，因此浓度是最高的，而新合成的异-16:0的相对出现量是低的。
实施例7-基于链长和脂质类别，Caco-2细胞选择性地将BCFA引入到脂质类别中
图8为在每个样品中BCFA分布型的汇总，显示了起始的FFA混合物被转化为PL和MAG，链长选择性能够帮助解释胎脂/胎粪BCFA分布型。
BCFA混合物被用来产生初始数据，以提供对无蛋白或其他混杂的化合物的胎脂BCFA的基础模拟。用单独的BCFA、异-17:0、反异-17:0、异-18:0和其他处理细胞，以确定例如，是否异-14:0链被延长或异-18:0链被缩短来产生异-16:0。
本发明中的数据与在胎脂和胎粪之间的BCFA分布的差异至少部分地是由于BCFA的摄取和差异代谢造成的假设的预测相符。除了在皮肤和表面腺体中的研究外，这些属于有关在哺乳动物中BCFA代谢的稀有的数据。
BCFA是正常足月婴儿消化道的主要成分。本发明将发展有关在肠细胞中BCFA代谢的知识，聚焦于NEC的实际问题，其在具有可忽略的或低的肠道BCFA(由对照细胞模拟的)的早产儿中发展。
实施例8-厌氧培养和胎脂
进行了厌氧微生物生长的研究，并且检查了胎脂是否影响共生细菌或病原细菌的繁殖。使两种共生细菌(短双歧杆菌和菊糖芽孢乳杆菌)和三种病原体(产气荚膜梭菌(C perfringens)、艰难梭菌(C difficile)，均为专性厌氧菌，和大肠杆菌(E coli)，嫌气性细菌)在纯培养基中厌氧生长。使用了两种营养培养基(Trypticase Soy Broth和Nutrient Broth(″NB″，Difco))。将用于产生上述数据的胎脂的剩余部分溶解在乙醇中，高压灭菌，以及加入到培养基中(胎脂)。将单独的乙醇用作对照(C)。
图9显示短双歧杆菌胎脂显现光密度比对照快80％。在两种培养基中，菊糖芽孢乳杆菌的生长增加是引人注目的。相比之下，右图的病原体在胎脂和对照之间没有不同。
本发明提供了胎脂其自身影响肠道菌群的初始证据。经过考虑，令人感觉到友好细菌的生长因胎脂，足月人类新生儿肠道的正常内容物而增强，以及胎脂使得机会致病菌没有特定优势。
从本发明不能证实的是正是胎脂的BCFA成分促进了生长。但是，有可能的是在溶解于乙醇中并且高压蒸汽灭菌后胎脂肽的生物活性实质上受损或失活，同时饱和脂质的活性没受影响。其次，每种细菌生长的幅度不是其竞争适度的标志；不能得出产气荚膜梭菌是最合适的微生物的结论，这是由于其在培养基中快速生长的特点。这些数据只适用于灭菌的胎脂自身对生长的影响。为此目的，需要适当地控制的竞争生长实验。重要的是要注意，这些都是来自采用这些培养物的第一次尝试的数据。条件还没有被最优化。例如，一篇新的论文显示，胆汁通过双歧杆菌加强了对BCFA的摄取(Ruiz等，“作为对胆汁响应的动物双歧杆菌属乳亚种的细胞被膜变化，”FEMS Microbiol Lett 274：316-22(2007)，在此通过引用将其全部内容并入本文)，将对这做进一步的研究。
BCFA的剂量为每20ml培养基23μg，或者大约1μg/ml，基于380μg胎脂的添加(干重)。这可与婴儿的估计暴露相比。当吸收水和电解质时，在吞入的羊水中相对稀的胎脂颗粒将在新生儿的肠道中被迅速地浓缩。在34-40周妊娠之间，羊水含有138μg脂质/ml，在大于39周时，它含有386μg脂质/ml(Lentner C5GeigyScientific Tables，第8版.NewJersey：Ciba-Geigy，(1981)在此通过引用将其全部内容并入本文)，其大多数是胎脂，其中存在表面活性物质或其他少量的脂质。当在婴儿肠道的上部吸收水并且液态羊水转化为糊时，该浓度迅速地提高。基于胎脂(6％干重)和胎粪(0.5％干重)中BCFA浓度的测量值，能估计出1mgBCFA/ml胎粪的总浓度。基于这种分析，在出生后到达肠道的微生物将因此遇到更高浓度的BCFA，虽然不能说它们是否将与溶于乙醇中的BCFA的表现相似。然而，本发明显示，相比于肠道环境，胎脂成分的低水平可能发挥主要的作用。
值得注意的是，最新的(初始)数据与胎脂增强了共生微生物的生长，且不对机会致病菌的生长产生影响的假设一致。然而存在这样的证据：胎脂脂质自身具有抗微生物性质，并与抗微生物的胎脂肽相互协同作用来抑制至少一种模型微生物的生长。与无脂质的对照相比，胎脂脂质抑制巨大芽孢杆菌的生长。此外，当以3∶1的比例与胎脂脂质混合时，胎脂肽LL-37的添加导致进一步的生长抑制(Tollin等.，“基于多肽、脂质及其相互作用而作为多组分防御系统的胎脂，”Cell Mol Life Sci62：2390-9(2005)，在此通过引用将其全部内容并入本文)。重要的是，该研究在其胎脂脂肪酸中，检测到了23％“未鉴定的脂肪酸”，其能被有把握地假设为占压倒性优势的BCFA。
重要的是，当聚焦于该假设时，所建议的研究，包括竞争实验，自然地评估了胎脂和其脂质的相对促共生的、抗病原体的(“抗微生物的”)特性，如上所述。
虽然本文已经详细的刻画和描述了优选的实施方式，但对于相关领域技术人员来说显然可以进行各种修改、增加、替代等等，而不违背本发明的精神，因此这些被认为是在本发明的范围内，正如随后的权利要求中所定义的那样。

Claims (48)

1.一种或多种支链脂肪酸在制备用于预防或治疗受治疗者的胃肠病症的药物中的用途，所述的预防或治疗包括：
在有效预防或治疗所述受治疗者的胃肠病症的条件下，将所述的药物施用于所述的受治疗者，
其中所述一种或多种支链脂肪酸是C11-C26的支链脂肪酸或其混合物并且处于制剂中，所述制剂包含用所述一种或多种支链脂肪酸乳化的水相。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的预防或治疗还包括：
在所述施用之前选择需要治疗胃肠病症的受治疗者。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的预防或治疗还包括：
在所述施用之前选择需要预防胃肠病症的受治疗者。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病症受病原菌对受治疗者的胃肠道感染的介导。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述胃肠病症是坏死性小肠结肠炎。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病症需要所述受治疗者胃肠道的微生物建群。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述受治疗者胃肠道的建群与抗生素治疗结合进行。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述胃肠病症是涉及炎症的肠疾病。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述胃肠病症是炎性肠病。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由以下组成的组：4，7-二甲基-壬酸、4，8-二甲基-癸酸、8-甲基-十一烷酸、异-十二烷酸、4，8-二甲基-十一烷酸、4，9-二甲基-十一烷酸、异-十三烷酸、反异-十三烷酸、4，10-二甲基-十二烷酸、异-十四烷酸、4，11-二甲基-十三烷酸、异-十五烷酸、反异-十五烷酸、8，10-二甲基-十四烷酸、4，12-二甲基-十四烷酸、异-十六烷酸、2-甲基十六烷酸、4，11-二甲基-十五烷酸、4，13-二甲基-十五烷酸、异-十七烷酸、反异-十七烷酸、异-十八烷酸、异-二十烷酸、反异-二十一烷酸、异-十二烷酸、异-二十四烷酸、异-二十五烷酸、反异-二十五烷酸、异-二十六烷酸、植烷酸、降植烷酸及其混合物。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由以下组成的组：异-十六烷酸、反异-十六烷酸、4，13-二甲基十五烷酸、植烷酸、降植烷酸及其混合物。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由饱和的和单不饱和的脂肪酸及其混合物组成的组。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸是脂肪酸的支链形式，所述脂肪酸选自由以下组成的组：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十烷酸、棕榈油酸、油酸及其混合物。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述受治疗者是人。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述受治疗者是胎儿。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述受治疗者是婴儿。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述受治疗者是新生婴儿。
18.根据权利要求14所述的用途，其中所述受治疗者是儿童。
19.根据权利要求14所述的用途，其中所述受治疗者是成人。
20.一种或多种支链脂肪酸在制备用于促进受治疗者的胃肠健康的药物中的用途，所述的促进包括：
在有效促进所述受治疗者的胃肠健康的条件下，将所述的药物施用于所述受治疗者，
其中所述一种或多种支链脂肪酸是C11-C26的支链脂肪酸或其混合物并且处于制剂中，所述制剂包含用所述一种或多种支链脂肪酸乳化的水相。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述的促进还包括：
在所述施用之前选择需要促进胃肠健康的受治疗者。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由以下组成的组：4，7-二甲基-壬酸、4，8-二甲基-癸酸、8-甲基-十一烷酸、异-十二烷酸、4，8-二甲基-十一烷酸、4，9-二甲基-十一烷酸、异-十三烷酸、反异-十三烷酸、4，10-二甲基-十二烷酸、异-十四烷酸、4，11-二甲基-十三烷酸、异-十五烷酸、反异-十五烷酸、8，10-二甲基-十四烷酸、4，12-二甲基-十四烷酸、异-十六烷酸、2-甲基十六烷酸、4，11-二甲基-十五烷酸、4，13-二甲基-十五烷酸、异-十七烷酸、反异-十七烷酸、异-十八烷酸、异-二十烷酸、反异-二十一烷酸、异-十二烷酸、异-二十四烷酸、异-二十五烷酸、反异-二十五烷酸、异-二十六烷酸、植烷酸、降植烷酸及其混合物。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由以下组成的组：异-十六烷酸、反异-十六烷酸、4，13-二甲基十五烷酸、植烷酸、降植烷酸及其混合物。
24.根据权利要求20所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由饱和的和单不饱和的脂肪酸及其混合物组成的组。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸是脂肪酸的支链形式，所述脂肪酸选自由以下组成的组：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十烷酸、棕榈油酸、油酸及其混合物。
26.根据权利要求20所述的用途，其中所述受治疗者是人。
27.一种或多种支链脂肪酸在制备用于促进益生生物繁殖的药物中的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸是C11-C26的支链脂肪酸或其混合物，并且所述促进包括：
提供含有益生生物的细胞群，和
在有效促进所述细胞群中益生生物的繁殖的条件下，将所述的药物施用于所述细胞群。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由以下组成的组：4，7-二甲基-壬酸、4，8-二甲基-癸酸、8-甲基-十一烷酸、异-十二烷酸、4，8-二甲基-十一烷酸、4，9-二甲基-十一烷酸、异-十三烷酸、反异-十三烷酸、4，10-二甲基-十二烷酸、异-十四烷酸、4，11-二甲基-十三烷酸、异-十五烷酸、反异-十五烷酸、8，10-二甲基-十四烷酸、4，12-二甲基-十四烷酸、异-十六烷酸、2-甲基十六烷酸、4，11-二甲基-十五烷酸、4，13-二甲基-十五烷酸、异-十七烷酸、反异-十七烷酸、异-十八烷酸、异-二十烷酸、反异-二十一烷酸、异-十二烷酸、异-二十四烷酸、异-二十五烷酸、反异-二十五烷酸、异-二十六烷酸、植烷酸、降植烷酸及其混合物。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由以下组成的组：异-十六烷酸、反异-十六烷酸、4，13-二甲基十五烷酸、植烷酸、降植烷酸及其混合物。
30.根据权利要求27所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由饱和的和单不饱和的脂肪酸及其混合物组成的组。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述一种或多种支链脂肪酸是脂肪酸的支链形式，所述脂肪酸选自由以下组成的组：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十烷酸、棕榈油酸、油酸及其混合物。
32.根据权利要求27所述的用途，其中所述促进在体外进行。
33.根据权利要求27所述的用途，其中所述促进在体内进行。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述的促进还包括：
在所述施用之前选择需要益生生物繁殖的受治疗者。
35.根据权利要求27所述的用途，其中所述益生生物包括选自由以下组成的组的生物：乳杆菌属物种、双歧杆菌属物种、其他乳酸菌、非乳酸菌及其混合物。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述益生生物包括选自由以下组成的组的乳杆菌属物种：嗜酸乳杆菌、食淀粉乳杆菌、短乳杆菌、干酪乳杆菌、高加索乳杆菌、卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种(保加利亚乳杆菌)、发酵乳杆菌(L.fermenti)、加氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、乳酸乳杆菌、赖氏乳杆菌、类干酪乳杆菌、植物乳杆菌、路氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌及其混合物。
37.根据权利要求35所述的用途，其中所述益生生物包括选自由以下组成的组的双歧杆菌属物种：青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、地衣双歧杆菌、长双歧杆菌及其混合物。
38.根据权利要求35所述的用途，其中所述益生生物包括双歧杆菌属物种乳双歧杆菌。
39.根据权利要求35所述的用途，其中所述益生生物包括选自由以下组成的组的乳酸菌：屎肠球菌、乳酸乳球菌、肠膜明串珠菌、乳酸片球菌、嗜热链球菌及其混合物。
40.根据权利要求35所述的用途，其中所述益生生物包括选自由以下组成的组的非乳酸菌：枯草芽孢杆菌、大肠杆菌尼氏菌株、鲍氏酵母菌、酿酒酵母菌及其混合物。
41.一种制剂，该制剂包括：
一种或多种支链脂肪酸，和
被所述一种或多种支链脂肪酸乳化的水相，其中所述制剂包括25wt％以上的所述一种或多种支链脂肪酸，其中所述一种或多种支链脂肪酸是C11-C26的支链脂肪酸或其混合物。
42.根据权利要求41所述的制剂，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由以下组成的组：4，7-二甲基-壬酸、4，8-二甲基-癸酸、8-甲基-十一烷酸、异-十二烷酸、4，8-二甲基-十一烷酸、4，9-二甲基-十一烷酸、异-十三烷酸、反异-十三烷酸、4，10-二甲基-十二烷酸、异-十四烷酸、4，11-二甲基-十三烷酸、异-十五烷酸、反异-十五烷酸、8，10-二甲基-十四烷酸、4，12-二甲基-十四烷酸、异-十六烷酸、2-甲基十六烷酸、4，11-二甲基-十五烷酸、4，13-二甲基-十五烷酸、异-十七烷酸、反异-十七烷酸、异-十八烷酸、异-二十烷酸、反异-二十一烷酸、异-十二烷酸、异-二十四烷酸、异-二十五烷酸、反异-二十五烷酸、异-二十六烷酸、植烷酸、降植烷酸及其混合物。
43.根据权利要求42所述的制剂，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由以下组成的组：异-十六烷酸、反异-十六烷酸、4，13-二甲基十五烷酸、植烷酸、降植烷酸及其混合物。
44.根据权利要求41所述的制剂，其中所述一种或多种支链脂肪酸选自由饱和的和单不饱和的脂肪酸及其混合物组成的组。
45.根据权利要求44所述的制剂，其中所述一种或多种支链脂肪酸是脂肪酸的支链形式，所述脂肪酸选自由以下组成的组：辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十烷酸、棕榈油酸、油酸及其混合物。
46.根据权利要求42所述的制剂，其中所述制剂包括至多70wt％的所述一种或多种支链脂肪酸。
47.根据权利要求42所述的制剂，该制剂还包括：
乳化剂。
48.根据权利要求42所述的制剂，其中所述一种或多种支链脂肪酸包括至多20wt％的异肉豆蔻酸、异十五烷酸、反异十五烷酸、异棕榈酸、异二十烷酸、反异二十烷酸、异二十二烷酸、异二十四烷酸、异二十六烷酸或其组合。
CN200880107380.1A 2007-09-17 2008-09-16 用于预防或治疗胃肠病症的支链脂肪酸 Active CN101801200B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97299207P 2007-09-17 2007-09-17
US60/972,992 2007-09-17
US60/972992 2007-09-17
PCT/US2008/076535 WO2009039101A1 (en) 2007-09-17 2008-09-16 Branched chain fatty acids for prevention or treatment of gastrointestinal disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101801200A CN101801200A (zh) 2010-08-11
CN101801200B true CN101801200B (zh) 2014-10-29

Family

ID=40468286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880107380.1A Active CN101801200B (zh) 2007-09-17 2008-09-16 用于预防或治疗胃肠病症的支链脂肪酸

Country Status (4)

Country Link
US (3) US9254275B2 (zh)
EP (1) EP2200443B2 (zh)
CN (1) CN101801200B (zh)
WO (1) WO2009039101A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2200443B2 (en) 2007-09-17 2021-06-30 Cornell University Branched chain fatty acids for prevention or treatment of gastrointestinal disorders
US9107439B2 (en) 2007-10-09 2015-08-18 Enzymotec Ltd. Lipid compositions for the treatment of gastro-intestinal disorders and the promotion of intestinal development and maturation
CA2821770A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Abbott Laboratories Methods for improving tolerance, digestion, and lipid soluble nutrient absorption in an infant, toddler, or child
AU2012241815A1 (en) * 2011-04-12 2013-09-26 Nestec S.A. Nutritional compositions including branched chain fatty acids and methods of using same
UA118339C2 (uk) * 2012-09-03 2019-01-10 Біогайа Аб Бактеріальний штам lactobacillus gasseri для лікування порушення моторики кишечнику (варіанти)
CZ306548B6 (cs) * 2014-12-04 2017-03-01 Výzkumný ústav mlékárenský, s.r.o. Probiotický přípravek sušený se zvlhčujícím efektem pro speciální aplikace
US11959125B2 (en) 2016-09-15 2024-04-16 Sun Genomics, Inc. Universal method for extracting nucleic acid molecules from a diverse population of one or more types of microbes in a sample
SG11202104224SA (en) * 2018-10-26 2021-05-28 Sun Genomics Inc Universal method for extracting nucleic acid molecules from a diverse population of microbes
CN110771694A (zh) * 2019-10-31 2020-02-11 江南大学 一种油脂组合物
WO2023031226A1 (en) * 2021-08-31 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of branched chain fatty acids (bcfas) for the treatment of intestinal inflammation
CN115300530A (zh) * 2022-06-29 2022-11-08 东北农业大学 支链脂肪酸在制备预防或者治疗胃肠病的产品中应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411751A (en) * 1992-04-13 1995-05-02 Research Corporation Technologies, Inc. Reducing gastrointestinal irritation in infant nutrition
US6080787A (en) * 1997-02-21 2000-06-27 Abbott Laboratories Methods for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis
CN1631866A (zh) * 2004-12-27 2005-06-29 翁绳美 支链脂肪酸用于治疗糖尿病
US20070128266A1 (en) * 2004-02-06 2007-06-07 Cosmo Technologies Ltd. Pharmaceutical or dietary compositions based on short-chain fatty acids and complex sugars, for intestinal disorders

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112856A (en) 1986-08-15 1992-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic treatment of intestinal inflammation by administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
WO1994021253A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
EP0690713A4 (en) 1993-03-17 1996-04-03 Abbott Lab SUBSTITUTED MACROCYCLIC IMMUNOMODULATORS CONTAINING ALICYCLIC AMINES
US5457194A (en) 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
FR2718353B3 (fr) 1994-04-11 1996-06-28 Jean Berque Compositions pharmaceutiques à base de produits biologiques atoxiques destinées à la protection locale des muqueuses génitales et rectales.
US5631012A (en) * 1994-09-02 1997-05-20 Shanni; David Cosmetic preparations for moisturizing human skin containing specific lipids
GB9418420D0 (en) 1994-09-13 1994-11-02 Mckeown Neil A Composition for the treatment of an energy imbalance in ruminents
US6713043B2 (en) 1996-02-29 2004-03-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antimicrobial activity of gemfibrozil
NL1003748C2 (nl) * 1996-08-06 1998-02-12 Nutricia Nv Drinkbaar, zuur voedingspreparaat met lange houdbaarheid en gezondheidsbevorderende werking.
BR9807443A (pt) 1997-02-21 2000-04-25 Abbott Lab Processos para reduzir a incidência de enterocolite necrótica em uma criança e para a produção de uma fórmula enteral, e, fórmulas enteral aperfeiçoada contendo ácido araquidÈnico e ácido docosaexaenóico e adequada para alimentar crianças.
US5981590A (en) 1997-03-17 1999-11-09 Probiotix, Inc. Oral glutamine in the prevention of neonatal necrotizing enterocolitis and other gastrointestinal mucosal damage
US6132710A (en) 1997-03-17 2000-10-17 Probiotix, Inc. Preventing/treating neonatal NEC by administering lactobacillus salivarius and lactobacillus plantarum or a combination thereof
SA98190002B1 (ar) 1997-03-28 2006-06-20 ذي يونيفيرسيتي اوف تننيسي ريسيرش كوربوريشن استخدام أحماض دهنية تحتوي على عدة روابط غير مشبعة polyunsaturated fatty acids لتقليل حدوث الالتهاب المعوي القولوني الناخر incidence of necrotizing enterocolitis
US5776753A (en) 1997-06-11 1998-07-07 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human peroxisomal thioesterase
IL121268A0 (en) 1997-07-09 1998-01-04 Dpharm Ltd Branched chain fatty acids their derivatives and use in the treatment of central nervous system disorders
US6518311B2 (en) 1997-07-09 2003-02-11 D-Pharm Ltd. Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
US6713654B1 (en) 1997-08-29 2004-03-30 The Johns Hopkins University School Of Medicine Antimicrobial compounds
CN1283219A (zh) 1997-10-23 2001-02-07 宝洁公司 脂肪酸、皂、表面活性剂体系及以其为基础的消费品
AU3091299A (en) 1998-03-17 1999-10-11 University Of Virginia Patent Foundation Method and apparatus for the early diagnosis of subacute, potentially catastrophic illness
US6804551B2 (en) 1998-03-17 2004-10-12 University Of Virginia Patent Foundation Method and apparatus for the early diagnosis of subacute, potentially catastrophic illness
US6214875B1 (en) 1998-04-14 2001-04-10 Zhenhua Yang Anticancer effects of specific branched-chain fatty acids and related production process
US7070965B1 (en) 1998-04-14 2006-07-04 Zhenhua Yang Small molecule anticancer compounds and related production process
GB9811754D0 (en) 1998-06-01 1998-07-29 Unilever Plc Hair treatment compositions
GB9827224D0 (en) 1998-12-10 1999-02-03 Unilever Plc Washing compositions
GB9902632D0 (en) 1999-02-05 1999-03-31 Unilever Plc Hair treatment compositions
GB9902629D0 (en) 1999-02-05 1999-03-31 Unilever Plc Shampoo compositions
US6214343B1 (en) 1999-05-24 2001-04-10 Ophidian Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of necrotizing enterocolitis
US6682744B1 (en) 1999-08-09 2004-01-27 University Of Maryland Pro-gut maturation and anti-inflammatory effects of lactobacillus and lactobacillus secreted proteins, carbohydrates and lipids
EP1259470A4 (en) 2000-02-07 2005-06-15 Zhenhua Yang GROUP OF AGGREGATES COMPRISING EFFECTIVE COMPOUNDS WITH SPECIFIC STRUCTURE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US6890894B2 (en) 2000-02-22 2005-05-10 The Procter & Gamble Company Fatty acids, soaps surfactant systems, and consumer products based thereon
CA2398578C (en) 2000-03-03 2007-04-03 The Procter & Gamble Company Process for the branching of saturated and/or unsaturated fatty acids and/or alkyl esters thereof
SE0102087D0 (sv) * 2001-06-13 2001-06-13 Knut Haadem Med Haadem Invest Skin preparation
AU2002322828A1 (en) 2001-08-03 2003-02-24 Zhenhua Yang A group of novel anti-cancer compounds with specific structure
CA2462441A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
ATE381333T1 (de) 2002-03-26 2008-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung
WO2003097775A1 (en) 2002-05-22 2003-11-27 Supreme Protector Ireland Ltd. Emulsification of lanolin
US20040151758A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Wechter William J. Fat substitutes
RU2373769C2 (ru) 2003-10-24 2009-11-27 Н.В. Нютрисиа Синбиотическая композиция для детей
EP1723951A1 (en) 2005-04-21 2006-11-22 N.V. Nutricia Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
JP4378531B2 (ja) * 2005-07-28 2009-12-09 国立大学法人福井大学 腸管機能亢進剤とこれを用いた壊死性腸炎の治療または予防方法
EP1776877A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-25 N.V. Nutricia Method for stimulating the intestinal flora
EP1803358A1 (en) 2005-12-28 2007-07-04 Laboratorios Ordesa, S.L Infant immunological formula
NZ555163A (en) 2007-05-14 2010-05-28 Fonterra Co Operative Group Methods of immune or hematological enhancement, inhibiting tumour formation or growth, and treating or preventing cancer, cancer symptoms, or the symptoms of cancer treatments
EP2200443B2 (en) 2007-09-17 2021-06-30 Cornell University Branched chain fatty acids for prevention or treatment of gastrointestinal disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5411751A (en) * 1992-04-13 1995-05-02 Research Corporation Technologies, Inc. Reducing gastrointestinal irritation in infant nutrition
US6080787A (en) * 1997-02-21 2000-06-27 Abbott Laboratories Methods for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis
US20070128266A1 (en) * 2004-02-06 2007-06-07 Cosmo Technologies Ltd. Pharmaceutical or dietary compositions based on short-chain fatty acids and complex sugars, for intestinal disorders
CN1631866A (zh) * 2004-12-27 2005-06-29 翁绳美 支链脂肪酸用于治疗糖尿病

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Dietary modulation of the human colonic microbiota:introducing the concept of prebiotics;Glenn R. Gibson et al.;《The Journal of Nutrition》;19951231;第125卷(第6期);第1401页右栏第2段，第1405页右栏第1-3段 *
Glenn R. Gibson et al..Dietary modulation of the human colonic microbiota:introducing the concept of prebiotics.《The Journal of Nutrition》.1995,第125卷(第6期),第1401页右栏第2段，第1405页右栏第1-3段.
JP特开2007-31387A 2007.02.08
Stoutenbeek CP et al..The effect of selective decontamination of the digestive tract on colonisation and infection rate in multiple trauma patients.《Intensive Care Med》.1984,第10卷(第4期),第185-192页.
The effect of selective decontamination of the digestive tract on colonisation and infection rate in multiple trauma patients;Stoutenbeek CP et al.;《Intensive Care Med》;19841231;第10卷(第4期);第185-192页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2200443B2 (en) 2021-06-30
US20190192464A1 (en) 2019-06-27
EP2200443A4 (en) 2011-05-11
EP2200443A1 (en) 2010-06-30
US9254275B2 (en) 2016-02-09
EP2200443B1 (en) 2018-03-07
US20100298433A1 (en) 2010-11-25
CN101801200A (zh) 2010-08-11
US10258587B2 (en) 2019-04-16
WO2009039101A1 (en) 2009-03-26
US20160095833A1 (en) 2016-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101801200B (zh) 用于预防或治疗胃肠病症的支链脂肪酸
US20220313759A1 (en) Method for facilitating maturation of the mammalian immune system
Gomes et al. Bifidobacterium spp. and Lactobacillus acidophilus: biological, biochemical, technological and therapeutical properties relevant for use as probiotics
Venema Intestinal fermentation of lactose and prebiotic lactose derivatives, including human milk oligosaccharides
Kovatcheva-Datchary et al. Nutrition, the gut microbiome and the metabolic syndrome
Fabian et al. Influence of daily consumption of probiotic and conventional yoghurt on the plasma lipid profile in young healthy women
JP5903380B2 (ja) 経口用皮膚性状改善剤
CN107849519A (zh) 作为肠道菌群的益生基础菌种的双歧杆菌
Kolida et al. Gastrointestinal microflora: probiotics
EP3079502A1 (en) Fermented formula with non digestible oligosaccharides
WO2013015331A1 (ja) Ｎａｓｈモデル動物
Jielong et al. Gut dysbiosis during early life: causes, health outcomes, and amelioration via dietary intervention
Ibrahim et al. Lactose intolerance
Kumar et al. Bifidobacteria for life betterment
RU2152792C1 (ru) Диетическая абсорбируемая композиция, способная улучшать биологическое равновесие флоры кишечного тракта
WO2018143806A1 (en) Dietary modulation of brain functioning
Hernandez et al. Development of probiotics and prebiotics
İşgüzar et al. Effects of Gut Microbiota and Probiotics on Obesity
WO2024042229A1 (en) Bifidobacterium strains with improved stability
WO2014168474A1 (en) Fermented nutritional composition with thiol protease inhibitor
Beccati Investigations of prebiotics and of inter-and intra-molecular glycan-protein interactions
EP3576549A1 (en) Dietary modulation of brain functioning
Bruno The effects of oligosaccharides and probiotic bacteria on the intestinal microflora and vancomycin-resistant enterococcus
Ray Probiotics of Lactic Acid Bacteria: Science or Myth? Bibek Ray Animal Science Department University of Wyoming PO Box 3684
Abdul-Ameer Husain et al. Identification and selection of local probiotic bacteria for preparation of fermented milk and study their effects on lipid profile of rabbit serum

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant