RS82804A - Glukokortikoidni mimetici,postupci za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati i njihova primena - Google Patents

Glukokortikoidni mimetici,postupci za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati i njihova primena

Info

Publication number
RS82804A
RS82804A YUP-828/04A YUP82804A RS82804A RS 82804 A RS82804 A RS 82804A YU P82804 A YUP82804 A YU P82804A RS 82804 A RS82804 A RS 82804A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
trifluoro
ylmethyl
fluoro
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
YUP-828/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Hidenori Takahashi
Younes Bekkali
Rajashekhar Betageri
Mario Cardozo
Thomas Gilmore
Christian H.J.J. Harcken
Thomas Kirrane
Daniel Kuzmich
John Proudfoot
Hossein Razvi
Doris Riether
David Thomson
Ji Wang
Renee Zindell
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.,
Publication of RS82804A publication Critical patent/RS82804A/sr
Publication of RS51097B publication Critical patent/RS51097B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Jedinjenja formule (IA) i formule (IB) pri čemu su R1, R2, R3, R4, R5, i R6 onakvi kao što je u opisu definisano za formulu (IA) ili formulu (IB), ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so; farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i metodi za modulaciju funkcije glikokortikoidnog receptora, kao i metodi za lečenje bolesti ili stanja koja su u vezi sa funkcijom glikokortikoidnog receptora ili su karakterisana sa inflamatornim, alergijskim ili proliferativnim procesima kod pacijenta primenom ovih jedinjenja.

Description

GLIKOKORTIKOIDNIMIMETICI.POSTUPCI ZA NTIHOVO DOBITANTE. FARMACEUTSKE
KOMPOZICITEI NJIHOVE PRIMENE
Oblast tehnike
Predmetni pronalazak se odnosi na glikokortikoidne mimetike ili ligande, na postupke za dobijanje takvih jedinjenja, na njihovu primenu u farmaceutskim kompozicijama, kao i na njihovu primenu za modulaciju funkcije glikokortikoidnih receptora, lečenje bolesti ili stanja koja su u vezi sa fukcijom glikokortikoidnih receptora kod pacijenta kome je potreban takav tretman, kao i na njihove druge primene.
Stanje tehnike
Glikokortikoidi, klasa kortikosteroida, predstavljaju endogene hormone sa izraženim uticajem na imuni sistem, kao i na sisteme koji se sastoje od više organa. Oni vrše supresiju više različitih imunih i inflamatornih funkcija inhibicijom inflamatornih citokina kao što su IL - 1, IL - 2, IL - 6 i TNF, inhibicijom metabolita arahidonske kiseline uključujući tu i prostaglandine i leukotriene, smanjenjem broja T - limfocita, i redukcijom ekspresije adhezije molekula na endotelijalnim ćelijama (P. J. Baraes, Clin. Sci., 1998, 94, str. 557 - 572; P. J. Barnesetal.,Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, str. 436 - 441). Pored ovih efekata, glikortikosteroidi stimulišu produkciju glikoze u jetri i katabolizam proteina, te igraju ulogu u balansu elektrolita i vode, smanjuju apsorpciju kalcijuma i inhibiraju funkciju osteoblasta.
Antiinflamatorne i imunosupresorske aktivnosti endogenih glikokortikoida su stimulisale razvoj sintetičkih derivata glikokortikosteroida uključujući tu deksametazon, prednizon i prednizolon (L. Parente, Glucocorticoids. NJ. Goulding i RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, str. 35 - 54). Oni su našli široku primenu u lečenju inflamatornih, imunih i alergijskih poremećaja uključujući tu i reumatoidni artritis, juvenilni artritis i ankilirajući spondilitis, dermatološke bolesti uključujući tu i psorijazu i pemfigus, alergijske poremećaje uključujući tu i alergijski rinitis, atopični dermatitis i kontaktni dermatitis, pulmonarna stanja uključujući tu i astmu i hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), i druge imune i inflamatorne bolesti uključujući tu i Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, sistemski lupus eritematozus, autoimuni hronični aktivni hepatitis, osteoartritis, tendonitis, i burzitis (]. Toogood, Glucocorticoids. NJ. Goulding i RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, str. 161 - 174). Oni se takođe primenjuju za sprečavanje odbacivanja pri transplantaciji organa.
Nažalost, osim željenih terapeutskih efekata glikokortikosteroida, njihova primena je povezana sa nizom škodljivih neželjenih efekata, od kojih neki mogu biti ozbiljni i opasni po život. Oni obuhvataju promene u balansu tečnosti i elektrolita, edeme, dobijanje na težini, hipertenziju, slabost mišića, razvitak ili pogoršanje dijabetes melitusa i osteoporoze. Zbog toga bi jedinjenja koja pokazuju smanjeni profil neželjenih efekata, uz zadržavanje delotvornih antiinflamatornih efekata, a naročito za lečenje hroničnih bolesti bila posebno poželjna.
Na ćelijskom nivou dejstva glikokortikoida se prenose preko receptora glikokortikosteroida (R.H. Oaklev i J. Cidlowski, Glucocorticoids. NJ. Goulding i RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, str. 55 - 80). Glikokortikoidni receptor je pripadnik klase strukturno srodnih intraćelularnih receptora koji kada su kuplovani sa ligandom mogu funkcionisati kao faktor transkripcije koji utiče na ekspresiju gena (R.M. Evans, Science, 1988, 240, str. 889 - 895). Drugi pripadnici familije steroidnih receptora obuhvataju mineralokortikoidne, progesteronske, estrogenske i androgene receptore. Osim napred navedenih dejstava glikokortikoida, pomenuti hormoni koji deluju na ovu familiju receptora imaju izražen uticaj na telesnu homeostazu, metabolizam minerala, reakciju na stres i razvoj seksualnih karakteristika. Glucocorticoids. NJ. Goulding i RJ. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, koji je ovde uključen u celini kao referenca radi boljeg opisa stanja tehnike.
Dosada je predlagan molekularni mehanizam kao objašnjenje povoljnih antiinflamatornih efekata i neželjenih efekata (npr. S. Hecketal.,EMBO J, 1994,17, str. 4087 - 4095; H.M. Reichardtetal.,Cell, 1998, 93, str. 531 - 541; F. Troncheetal.,Curr. Opin. in Genetics i Dev., 1998, 8, str. 532 - 538). Smatra se da su metabolički i kardiovaskularni neželjeni efekti rezultat procesa koji se naziva transaktivacija. U procesu transaktivacije translokacija glikokoritkoidnog receptora vezanog za ligand prema jezgru je praćena vezivanjem elemenata reakcije na glikokortikoide (GREs) u oblast promotora gena koji su u vezi sa neželjenim efektima, na primer, kao što je fosfoenolpiruvat karboksi kinaza (PEPCK) u slučaju povećane produkcije glikoze. Rezultat toga je povećana brzina transkripcije ovih gena za koju se smatra da konačno rezultuje uočenim neželjenim efektima. Za antiinflamatorna dejstva smatra da su rezultat procesa nazvanog transrepresija. Generalno, transrepresija je proces nezavisan od vezivanja DNK koji nastaje zbog inhibicije procesa koji su u vezi sa NF - kB i AP - 1, što dovodi do smanjene regulacije mnogih inflamatornih i imunih medijatora. Pored toga, smatra se da je više različitih uočenih neželjenih efekata uzrokovano unakrsnim reagovanjem aktuelnih glikokortikoida sa receptorima steroida, a naročito sa mineralokortikoidnim i progesteronskim receptorima.
Zbog toga je moguće otkriti Ugande za glikokortikoidni receptor koji su visoko selektivni i koji posle vezivanja mogu razdvojiti procese transaktivacije i transrepresije, čime se realizuju terapeutska sredstva sa smanjenim profilom neželjenih efekata. Opisani su sistemi za testiranje namenjeni za određivanje dejstva na transaktivaciju i transrepresiju (npr. CM. Bamberger i H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest, 2000, 30 (dod. 3), str. 6-9). Selektivnost za glikokortikoidni receptor može se odrediti upoređivanjem afiniteta vezivanja za ovaj receptor sa afinitetom vezivanja za druge receptore iz familije steroida uključujući tu i one koji su napred navedeni.
Glikokortikoidi takođe stimulišu proizvodnju glikoze u jetri procesom koji se naziva glikogeneza, a smatra se da se ovaj proces odvija posredstvom transaktivacije. Povećana produkcija glikoze može pogoršati tip II dijabetesa, zbog čega jedinjenje koje selektivno inhibira produkciju glikoze posredstvom glikokortikoida može imati terapeutsku primenu za ovu indikaciju( J. E.Freidmanetal., J.Biol. Chem., 1997,272, str. 31475 - 31481).
U naučnoj i patentnoj literaturi su opisani novi Ugandi za gUkokortikoidni receptor. Na primer, u PCT međunarodnoj objavi br. WO 99/33786 su opisana trifenilpropanamidna jedinjenja sa potencijalnom primenom za lečenje inflamatornih bolesti. U PCT međunarodnoj objavi br. WO 00/66522 su opisana nesteroidna jedinjenja kao selektivni modulatori glikokoritkoidnog receptora koja se eventualno mogu primeniti za lečenje metaboUčkih i inflamatornih bolesti. U PCT međunarodnoj objavi WO 99/41256 su opisani tetracikUčni modulatori gUkokortikoidnog receptora koji se eventualno mogu primeniti za lečenje imunih, autoimunih i inflamatornih bolesti. U US patentu br. 5,688,810 su opisana razUčita nesteroidna jedinjenja kao modulatori gUkokortikoidnog i drugih steroidnih receptora. U PCT međunarodnoj objavi br. WO 99/63976 je opisan nesteroidni, gUkokortikoidni antagonist selektivan prema jetri koji se eventualno može primeniti za lečenje dijabetesa. U PCT međunarodnoj objavi br. WO 00/32584 su opisana nesteroidna jedinjenja koja imaju antiinflamatornu aktivnost i razdvojene antiinflamatorne i metaboličke efekte. U PCT međunarodnoj objavi br. WO 98/54159 su opisani nesteroidni ciklični supstituisani acilanilidi sa mešovitom gestagenom i androgenom aktivnosti. U US patentu br. 4, 880,839 su opisani acilanilidi koji imaju progestagenu aktivnost a u EP 253503 su opisani acilanilidi sa antiandrogenim svojstvima. U PCT međunarodnoj objavi br. WO 97/27852 su opisani amidi koji su inhibitori farnezil - protein transferaze.
Jedinjenje za koje se u testovima vezivanja utvrdi da reaguje sa glikokortikoidnim receptorom može biti agonist ili antagonist. Agonistička svojstva jedinjenja mogla bi se oceniti testovima transaktivacije ili transrepresije kao što je napred opisano. Zbog efikasnosti koju pokazuju aktuelni glikokortikoidni lekovi kod inflamatornih i imunih bolesti, kao i zbog njihovih škodljivih neželjenih dejstava postoji potreba za novim agonistima glikokoritkoidnog receptora koji bi imali bolju selektivnost od drugih pripadnika familije steroidnih receptora i razdvojene transaktivacione i transrepresivne aktivnosti. Alternativno, može se utvrditi da jedinjenje ima antagonističku aktivnost. Kao što je napred navedeno, glikokortikoidi stimulišu produkciju glikoze u jetri. Povećana produkcija glikoze indukovana viškom glikokortikoida može pogoršati postojeći dijabetes ili aktivirati latentni dijabetes. Zbog toga ligand za glikokortikoidni receptor za koji se utvrdi da je antagonist, između ostalog, može imati primenu za lečenje ili sprečavanje dijabetesa.
Suština pronalaska
Predmetni pronalazak je usmeren na jedinjenja formule (IA)
pri čemu:
R<1>je aril ili heteroaril grupa, od kojih svaka eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, C2- C5alkinil, C3- C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, Ci- C5alkoksi, C2- C5alkeniloksi, C2- C5alkiniloksi, ariloksi, acil, Ci- C5alkoksikarbonil, Ci- C5alkanoiloksi, Cx- C5alkanoil, aroil,
aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, C1-C5dialkilaminokarboniloksi, C1-C5alkanoilamino, C1-C5alkoksikarbonilamino, Ci- C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci- C5alkilaminosulfonil, Ci - C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili amino, pri čemu je atom azota eventualno nezavisno mono - ili di - supstituisan sa Ci - C5alkilom ili arilom; ili ureido, pri čemu je bilo koji atom azota eventualno nezavisno supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili Ci- C5alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino,
R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili Ci- C5alkil, ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba
vezani obrazuju C3- Cs spiro cikloalkil prsten;
R<4>je Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, ili C2- C5alkinil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<4>nezavisno Ci- C3alkil, hidroksi, halogen, amino, ili okso; i
R<5>je heteroaril grupa eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, C2- C5alkinil, C3- Cscikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, Ci- C5alkoksi, C2- C5alkeniloksi, C2- C5alkiniloksi, ariloksi, acil, C1-C5alkoksikarbonil, C1-C5alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, C1-C5alkilaminokarboniloksi, Ci- C5dialkilaminokarboniloksi, Ci- C5alkanoilamino, Ci- C5alkoksikarbonilamino, Ci- C5
alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-C5alkilaminosulfonil, C1-C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, nitro, ili amino, pri čemu je atom azota eventualno nezavisno mono - ili di - supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili ureido, pri čemu je bilo koji atom azota je eventualno nezavisno supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili Ci- C5alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane između Ci- C3alkila, Ci- C3alkoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluorometila,
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Sledećim aspektom pronalaska su obuhvaćena jedinjenja Formule (IA), pri čemu:
R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil, indolil,
dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, hinolinil, piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, C2- C3alkinil, Ci - C3alkoksi, C2- C3alkeniloksi, Ci- C3alkanoil, Ci- C3alkoksikarbonil, Ci- C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>eventualno nezavisno supsituisana sa supstituentnom grupom izabranom između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili Ci- C3alkil, ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba
vezani obrazuju C3- C6spiro cikloalkil prsten;
R4je CH2;i
R<5>je imidazolil, piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil,
furanopirimidinil, benzotienil, tienopiridinil, tienopirimidinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, benzotiazolil, tiazolopiridinil, benzimidazolil, imidazolopiridinil, hinolinil, ili izohinolinil grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, fenil, Ci- C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C3alkilaminokarbonil, C1-C3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluoro, hloro, bromo, cijano, trifluorometil, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>eventualno nezavisno supstituisana sa supstituentnom grupom izabranom između metila, metoksi, fluoro, hloro, bromo, okso, ili trifluorometila,
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Još jednim aspektom pronalaska su obuhvaćena jedinjenja formule (IA), pri čemu:
R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki eventualno nezavisno supstituisan sa jednom ili dve supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluoro, hloro, bromo, hidroksi, trifluorometil, trifluorometoksi, ili cijano;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno metil, ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezani obrazuju spiro ciklopropil prsten;
R4je CH2;i
R<5>je piridil, indolil, azaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil,
benzimidazolil, hinolinil, ili izohinolinil grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluoro, hloro, bromo, cijano, ili trifluorometil,
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Još jednim narednim aspektom pronalaska obuhvaćena su jedinjenja formule (IA), pri čemu:
R<1>je fenil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, C2- C3alkinil, Ci - C3alkoksi, C2- C3alkeniloksi, Ci - C3alkanoil, Ci - C3alkoksikarbonil, Ci- C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon; i
R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili Ci- C3alkil,
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Prema još nekim aspektima pronalaska jedna do tri supstituentne grupe R<1>u jedinjenju Formule (IA) su nezavisno Ci- C3alkilamino ili Ci- C3dialkilamino.
U nastavku su đata reprezentativna jedinjenja formule (IA) prema pronalasku:
Prvenstvena jedinjenja formule (IA) obuhvataju sledeća:
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (piridin - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - fenilbenzoksazol - 2 - ilmetil)pentan - 2-ol; 2 - benzofuran - 2 - ilmetil -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 - metilbenzofuran - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (1 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 6 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpenitl]nikotinonitril; 2 -(1//-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (6 - hloro - 4 - trifluorometilpiridin - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (5 - hloro - 7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (3,4 - dihlorofenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (2,6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [3 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 4 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 - izohinolin -1 - ilmetil -1,1 - dimetilbuitl) fenol; 4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - piridin - 2 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 2 -( IH-benzimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 -ol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (6 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (hinolin - 4 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2, 3 - dihidro - 5 - cijanobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - (3,4 - difluorofenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (5 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (5 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - benzimidazol -1 - ilmetil -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 - hlorobenzimidazol - 2 - ilmetil) pentan-2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - fluoropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - bromopiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 -trifluorometil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (5 - hloro - 6 - fluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 3 - [1 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) ciklopropil] - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) propan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) butil]fenol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbuitl] fenol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (6 - fluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (6,7 - difluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 4 - (3 - etil - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 3 - [1 - (4 - fluorofenil) ciklopropil] - 2 - (1//- indol - 2 - ilmetil) propan - 2 - ol; 2 - etil - 6 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (6 - fluoro - 4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (4,6 -dimetil - IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (3 - etil - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - etil - 6 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbutil]fenol; 2 - [3 - (6,7 - difluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 2 - (7 - hloro - 5 -trifluorometil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (5, 7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [3 - (5,7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -3H-benzoimidazol - 5 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 4 - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - (6 - hloro - 4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - (2 - fenil - 4 - metilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 2 - (2 - fenilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) pentan-2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluoro - 4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -m -tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -o-tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -(1#-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -?-tolilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (7 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) naftalen -1 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - il - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 7 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4,4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1- dimetilbuitl]naftalen -1 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 -ilmetil - 4- p-tolilpentan - 2 - ol; 4 - hroman - 8 - il -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) butil]fenol; 4 - (6 - bromohroman - 8 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl]fenol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - Z>]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3,2 - 6]piridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - Cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan-2-ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - %iridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (5 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - bromo - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol;
2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometil -
pentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil) - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - 1H-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan-2-ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5,6,7,8 - tetrahidrohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 3 - karbonitril; 5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 2 -[4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; metil estar 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; 1 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 5 - fluoro - 2 - [4,4, 4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbuitl] fenol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (3 -metil - IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitl]fenol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (1//- indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 3 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (4 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan-2-ol; 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; metil estar 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; 4 - (2, 6 - dimetilfenil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 3 - [4,4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin
- 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; i
metil estar 1 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- \ H-indol - 3 - karboksilne kiseline
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Još poželjnija jedinjenja formule (IA) obuhvataju sledeća:
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (2,6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [3 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 -( IH-benzimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 -ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (hinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidro - 5 - cijanobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbutil]fenol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (5 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - bromopiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) butil]fenol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1-dimetilbutirjfenol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (6 - fluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (6, 7 - difluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 4 - (3 - etil - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - etil - 6 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 2 - etil - 6 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol; 2 - (5,7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [3 - (5,7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol; 4 - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - (2 - fenil - 4 - metilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 2 - (2 - fenilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fehilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 -metil - 4- m-tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -o-tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -p-tolilpentan- 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (7 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) naftalen -1 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - il - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 -p-tolilpentan - 2 - ol; 4 - hroman - 8 - il -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (6 - bromohroman - 8 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - &]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - £]piridin - 2 - ilmetil) pentan-2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (5 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - bromo - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometil - pentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil) - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - 1H-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -
IH-indol - 3 - karbonitril;
2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5,6,7, 8 - tetrahidrohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 3 - karbonitril; 5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitl]fenol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 -[4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3, 2 - c]piridin - 2 - ilmetil) butil]fenol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; metil estar 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; 1 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbuitl] fenol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (3 -metil - IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitl]fenol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitl]fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 3 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; metil estar 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; 4 - (2, 6 - dimetilfenil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 3 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - nitro- IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; amid 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karboksilne kiseline; dimetilamid 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; {2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - il}morfolin - 4 - ilmetanon; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 6 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 6 - karboksilne kiseline; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 6 - karboksilna kiselina; i 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 6 - karboksilna kiselina,
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Pronalaskom je takođe realizovan postupak za dobijanje jedinjenja formule (IA)
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>isti kao što je napred definisano, koji postupak sadrži:
(a) reakciju estra formule (II) sa podesnim redukcionim reagensom u podesnom rastvaraču da bi se
obrazovao diol formule (III)
(b) reakciju diola formule (III) pod podesnim uslovima za oksidaciono razlaganje da bi se obrazovao
keton formule (IV)
(c) reakciju ketona formule (IV) sa podesnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, gde M jeste li ili
MgX i X je Cl, Br ili I, u podesnom rastvaraču da bi se obrazovalo jedinjenje formule (IA)
(a') reakciju trifluoroacetamida formule (X) sa vinil magnezijum bromidom koji nosi R<2>i R<3>, u podesnom rastvaraču da bi se obrazovao trifluorometilenon formule (XI) (b') reakciju trifluorometilenona formule (XI) sa podesnim organobakarnim reagensom generisanim od organometalnog reagensa R<5>R<4>M, gde M jeste li ili MgX, i soli bakra CuX, gde X jeste Cl, Br ili I, u podesnom rastvaraču da bi se obrazovao keton formule (IV)
i izvođenje koraka (c) kao što je napred navedeno.
Predmetni pronalazak je takođe usmeren na jedinjenja formule (IB)
pri čemu:
R<1>je aril ili heteroaril grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci - C5alkil, C2- C5alkenil, C2- C5alkinil, C3- Cg cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, Ci- C5alkoksi, C2- C5alkeniloksi, C2- C5alkiniloksi, ariloksi, acil, Ci- C5alkoksikarbonil, Ci- C5alkanoiloksi, Ci- C5alkanoil, aroil, aminokarbonil, Ci- C5alkilaminokarbonil, Ci- C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, Ci- C5alkilaminokarboniloksi, Ci- C5dialkilaminokarboniloksi, Ci- C5alkanoilamino, Ci- C5alkoksikarbonilamino, Ci- C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci- C5alkilaminosulfonil, Ci- C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili amino, pri čemu je atom azota eventualno nezavisno mono - ili di - supstituisan sa Ci- C5alkilom ili arilom; ili ureido, pri čemu je bilo koji atom azota eventualno nezavisno supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili Ci- C5alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino,
R<2>i R<3>su svaki nezavisno Ci - C5alkil;
R<4>je Ci - C5alkil, C2- C5alkenil, ili C2- C5alkinil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<4>nezavisno Ci- C3alkil, hidroksi, halogen, ili okso;
R<5>je heteroaril grupa eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, C2- C5alkinil, C3- Cg cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, Ci- C5alkoksi, C2- C5alkeniloksi, C2- C5alkiniloksi, ariloksi, acil, Ci- C5alkoksikarbonil, Ci - C5alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, Ci- C5alkilaminokarboniloksi, Ci- C5dialkilaminokarboniloksi, Ci- C5alkanoilamino, Ci- C5alkoksikarbonilamino, Ci- C5alkilsulfonilamino, Ci- C5alkilaminosulfonil, Ci- C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, nitro, ili amino, pri čemu je atom azota eventualno nezavisno mono - ili di - supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili ureido, pri čemu je bilo koji atom azota eventualno nezavisno supstituisan sa Ci- C5alkilom; ih' Ci- C5alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane između Ci- C3alkila, Ci- C3alkoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluorometila; i
R<6>je Ci- Cs alkil, C2- Csalkenil, C2- Cg alkinil, karbocikl, heterociklil, aril, heteroaril, karbocikl - Ci- C8alkil, aril - Ci - C8alkil, aril - Ci- Cg haloalkil, heterociklil - Ci- Cg alkil, heteroaril - Ci- Cg alkil, karbocikl - C2- Cg alkenil, aril - C2- Cg alkenil, heterociklil - C2- Cg alkenil, ili heteroaril - C2
- Cg alkenil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<6>nezavisno Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, C2- C5alkinil, C3- Cscikloalkil, fenil, Ci- C5alkoksi, fenoksi, Ci- C5alkanoil, aroil, Ci - C5alkoksikarbonil, Ci - C5 alkanoiloksi, aminokarboniloksi, Ci - C5 alkilaminokarboniloksi, Ci - C5 dialkilaminokarboniloksi, aminokarbonil, Ci- C5alkilaminokarbonil, Ci- C5dialkilaminokarbonil, Ci - C5alkanoilamino, Ci- C5alkoksikarbonilamino, Ci- C5alkilsulfonilamino, Ci- C5alkilaminosulfonil, Ci- C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, okso, trifluorometil, nitro, amino, pri čemu je atom azota eventualno nezavisno mono - ili di - supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili ureido, pri čemu je bilo koji atom azota eventualno nezavisno supstituisan sa Ci- C5alkil; ili Ci- C5alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
pri čemu R<6>ne može biti trifluorometil,
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Sledeći aspekt pronalaska obuhvata jedinjenja formule (IB), pri čemu:
R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil, indolil,
dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, hinolinil, piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, C2- C3alkinil, Ci - C3alkoksi, C2- C3alkeniloksi, Ci- C3alkanoil, Ci- C3alkoksikarbonil, Ci- C3
alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>eventualno nezavisno supstituisana sa supstituentnom grupom izabranom između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino;
R<2>i R<3>je svaki nezavisno Ci- C3alkil;
R4je CH2;
R<5>je imidazolil, piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil,
furanopirimidinil, benzotienil, tienopiridinil, tienopirimidinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, benzotiazolil, tiazolopiridinil, benzimidazolil, imidazolopiridinil, hinolinil, ili izohinolinil grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, fenil, Ci- C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, Ci - C3alkilaminokarbonil, Ci- C3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluoro, hloro, bromo, cijano, trifluorometil, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>eventualno nezavisno supstituisana sa supstituentnom grupom izabranom između metila, metoksi, fluoro, hloro, bromo, ili trifluorometila; i
R<6>je Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, C3- C6cikloalkil, fenil, C3- C6cikloalkil - Ci- C3alkil, fenil - Ci- C3
alkil, fenil - Ci- C3haloalkil, C3- C6cikloalkil - C2- C3alkenil, fenil - C2- C3alkenil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<6>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, C2- C3alkinil, C1-C3alkoksi, aminokarbonil, C1-C3alkilaminokarbonil, C1-C3dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon,
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Još jednim drugim aspektom pronalaska obuhvaćena su jedinjenja formule ( LB), pri čemu:
R<1>je tienil, fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki eventualno nezavisno supstituisan sa jednom ili dve supstituentne grupe,
pri čemu su svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluoro, hloro, bromo, hidroksi, trifluorometil, ili cijano;
R<2>i R<3>su svaki metil;
R4je CH2;
R<5>je piridil, indolil, azaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil,
benzimidazolil, hinolinil, ili izohinolinil grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminoaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluoro, hloro, bromo, cijano, ili trifluorometil; i
R<6>je Ci- C5alkil, C3- C6cikloalkil, C3-Cqcikloalkil - metil -, ili benzil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<6>nezavisno metil, metoksi, fluoro, hloro, bromo, cijano, trifluorometil, ili hidroksi,
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Još jednim drugim aspektom pronalaska su obuhvaćena jedinjenja formule (IB), pri čemu:
R<1>je fenil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe,
pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, C2- C3alkinil, Ci - C3alkoksi, C2- C3alkeniloksi, Ci - C3alkanoil, Ci- C3alkoksikarbonil, Ci- C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon; i
R<2>i R<3>su svaki nezavisno Ci- C3alkil,
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Prema još nekim drugim aspektima pronalaska jedna do tri supstituentne grupe R<1>u jedinjenjima formule (IB) su nezavisno Ci- C3alkilamino ili Ci- C3dialkilamino.
U nastavku su data reprezentativna jedinjenja formule (IB) prema pronalasku:
Poželjna jedinjenja formule (IB) obuhvataju sledeća:
2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (indol - 2 - ilmetil) - 2, 5 - dimetilheksan - 3 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (indol - 2 - ilmetil) - 5 - metilheksan - 3 - ol; 1 - cikloheksil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (benzimidazol - 2 - ilmetil) - 2,2,5 - trimetilheksan - 3 - ol; 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - fluorometil -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - ciklopropil - 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - ciklopropil - 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1 - (hinolin - 4 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1 - (6 - cijano - 4 - metilindol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil -1 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - il)pentan - 2
- ol; i
4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - ciklopropil - 4 - metil -1 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin -
2 - il) pentan- 2 -ol,
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Još poželjnija jedinjenja formule (IB) obuhvataju:
2 - ciklopropil - 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; i
2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil -1 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - il)pentan - 2 -ol;
ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
Pronalaskom su dalje realizovani postupci za dobijanje jedinjenja formule (IB). Jedan postupak za dobijanje jedinjenja formule (IB)
gde je R<1>eventualno supstituisana 2 - metoksifenil grupa i R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, i R<6>su isti kao što je napred definisano, koji postupak sadrži: (a) reakciju eventualno supstituisanog fenola formule (XXII) sa akriloil hloridom formule (XIII) u prisustvu podesne baze, praćenu ciklizacijom intermedijernog estra tretiranjem sa podesnom Luisovom kiselinom da bi se obrazovao lakton formule (XTV)
(b) reakciju laktona (XIV) sa podesnim aminom HNR'R", praćenu tretiranjem intermedijernog fenola
sa metil jodidom u prisustvu podesne baze da bi se obrazovao amid formule (XV)
(c) reakciju amida formule (XV) sa podesnim orgnometalnim reagensom R<6>M, gde M jeste li ili MgX i X je Cl, Br ili I, u podesnom rastvaraču da bi se obrazovao keton formule (XVI)
(d) reakciju ketona formule (XVI) sa podesnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, gde M jeste li
ili MgX i X je Cl, Br ili I, u podesnom rastvaraču da bi se obrazovalo jedinjenje formule (IB)
Drugi postupak za dobijanje jedinjenja formule (IB) sadrži:
(a') reakciju amida formule (XVII) sa vinil magnezijum bromidom koji nosi R<2>i R<3>iz formule (XVIII)
u podesnom rastvaraču da bi se dobio enon formule (XIX)
(b') reakciju enona formule (XIX) sa podesnim organobakarnim reagensom generisanim od organometalnog reagensa R<X>M, gde M jeste Li ili MgX, i soli bakra CuX, gde X jeste Cl, Br ili I, u podesnom rastvaraču da bi se obrazovao keton formule (XX) (c') reakciju ketona formule (XX) sa podesnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, gde M jeste Li ili MgX, i X je Cl, Br ili I, u podesnom rastvaraču da bi se obrazovalo jedinjenje formule (IB)
Prema drugom aspektu pronalaska, jedinjenja prema pronalasku se formulišu u farmaceutske kompozicije koje sadrže delotvornu količinu, a prvenstveno farmaceutski delotvornu količinu jedinjenja prema pronalasku ili njihov tautomer, prolek, solvat, ili so, i farmaceutski prihvatljivu inertnu materiju ili nosač.
Pronalaskom je takođe realizovan metod za modulaciju funkcije glikokortikoidnog receptora kod pacijenta, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proleka, solvata, ili soli.
Pronalaskom je dalje realizovan metod za lečenje bolesti ili stanja koji su u vezi sa funkcijom glikokortikoidnog receptora kod pacijenta kome treba takvo lečenje, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proleka, solvata, ili soli.
Pored toga pronalaskom je takođe realizovan metod za lečenje bolesti ili stanja izabranog između: tipa II dijabetesa, gojaznosti, kardiovaskularnih bolesti, hipertenzije, arterioskleroze, neuroloških bolesti, tumora nadbubrežne žlezde i hipofize, i glaukoma kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski aktivnog jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proleka, solvata, ili soli.
Pronalaskom je realizovan metod za lečenje bolesti karakterisane sa inflamatornim, alergijskim ili proliferativnim procesima kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proleka, solvata, ili soli.
U prvenstvenom primeru izvođenja pronalaska bolest koja je karakterisana sa inflamatornim, alergijskim ili proliferativnim procesima je izabrana između: (i) plućnih bolesti; (u) reumatskih bolesti/autoimunih bolesti/oboljenja zglobova; (iii) alergijskih bolesti; (iv) vaskularnih bolesti; (v) dermatoloških bolesti; (vi) bubrežnih bolesti; (vii) bolesti jetre; (viii) gastrointestinalnih bolesti; (ix) proktoloških bolesti; (x) očnih bolesti; (xi) bolesti uha, grla i nosa (ENT); (xii) neuroloških bolesti; (xiii) krvnih bolesti; (xiv) tumorskih bolesti; (xv) endokrinih bolesti; (xvi) transplantacija organa i tkiva i bolesti primaoca usled reakcije na graft; (xvii) ozbiljnih stanja šoka; (xviii) supstitucione terapije; i (xix) bola inflamatornog porekla. U narednom prvenstvenom primeru izvođenja pronalaska bolest koja je karakterisana sa inflamatornim, alergijskim ili proliferativnim procesima je izabrana između: tipa I dijabetesa, osteoartritisa, Gilen - Bareovog sindroma, restenoze praćene perkutanom transluminalnom koronarnom angioplastikom, Alchajmerove bolesti, akutnog i hroničnog bola, ateroskleroze, reperfuzionih povreda, bolesti resorpcije kostiju, kongestivnog srčanog napada, infarkta miokarda, termičkih povreda, višestruke povrede organa koje prate traumu, akutnog gnojavog meningitisa, nekrotizirajućeg enterokolitisa i sindroma u vezi sa hemodijalizom, leukoferezom i transfuzijom granulocita.
Pronalaskom su dalje realizovani metodi za lečenje napred navedenih bolesti ili stanja kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži uzastopno ili istovremeno davanje pacijentu: (a) delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proleka, solvata, ili soli; i (b) farmaceutski prihvatljivog glikokortikoida.
Pronalaskom je dalje realizovan metod za testiranje funkcije glikokoritkoidnog receptora u uzorku koji sadrži: (a) dovođenje uzorka u kontakt sa izabranim jedinjenjem prema pronalasku ili njegovim tautomerom, prolekom, solvatom, ili soli; i (b) detektovanje količine jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proleka, solvata, ili soli vezanog za glikokortikoidne receptore u uzorku. U prvenstvenom primeru izvođenja pronalaska jedinjenje prema pronalasku ili njegov tautomer, prolek, solvat, ili so se obeležavaju detektabihim markerom koji je izabran između: radioaktivnog markera, fluorescentnog markera, hemiluminiscentnog markera, hromofora i spin markera.
Pronalaskom je takođe realizovan metod za snimanje raspodele glikokortikoidnih receptora u uzorku ili kod pacijenta, koji metod sadrži: (a) dovođenje u kontakt ili davanje pacijentu jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proleka, solvata, ili soli koji imaju detektabilni marker; (b) detektovanje prostorne raspodele i količine jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proleka, solvata, ili soli koji imaju detektabilni marker vezan za glikokortikoidne receptore u uzorku ili kod pacijenta korišćenjem uređaja za snimanje da bi se dobio snimak; i (c) prikazivanje snimka prostorne raspodele i količine jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proleka, solvata, ili soli koji imaju detektabilni marker vezan za glikokortikoidne receptore u uzorku. U prvenstvenom primeru izvođenja pronalaska uređaj za snimanje je izabran između: radioscinitgrafije, nuklearne magnetne rezonance (MRI), kompjuterizovane tomografije (CT scan) ili pozitronske emisione tomografije (PET).
Pronalaskom je takođe realizovan komplet za dijagnostičko određivanje funkcije glikokortikoidnih receptora u uzorkuin vitrokoji sadrži: (a) dijagnostički delotvornu količinu jedinjenja prema pronalasku ili njegovog tautomera, proleka, solvata, ili soli; i (b) instrukcije za upotrebu dijagnostičkog kompleta.
Detaljan opis pronaska
Definicije korišćenih izraza i terminologija
Izrazi koji ovde nisu posebno definisani imaju značenja koja bi im pridavao stručnjak iz odgovarajuće oblasti imajući u vidu opis i kontekst pronalaska. Međutim ukoliko nije drugačije specifikovano, kada se koriste u opisu pronalaska i priloženim patentnim zahtevima sledeći izrazi imaju navedena značenja i na njih se odnosi sledeća terminologija.
A. Hemijska nomenklatura, izrazi i terminologija
U grupama, radikalima ili ostacima koji su definisani u nastavku, broj atoma ugljenika je često specifikovan tako da prethodi grupi, na primer, Ci- Cioalkil označava alkil grupu ili radikal koji ima od 1 do 10 atoma ugljenika. Izraz "niži" koji se primenjuje na bilo koju grupu koja sadrži ugljenik, a označava grupu koja sadrži od 1 do 8 atoma ugljenika, ukoliko to odgovara grupi (tj. ciklična grupa mora imati najmanje 3 atoma za obrazovanje prstena). Generalno, kod grupa koje sadrže dve ili više podgrupa, poslednja navedena grupa je mesto pričvršćivanja radikala, na primer, "alkilaril" označava monovalentni radikal formule Alk - Ar -, dok "arilalkil" označava monovalentni radikal formule Ar - Alk - (gde je Alk alkil grupa i Ar je aril grupa). Dalje, pri primeni izraza koji označava monovalentni radikal tamo gde se radi o odgovarajućem divalentnom radikalu, smatraće se da isti označava odgovarajući divalentni radikal i obratno. Ukoliko nije drugačije specifikovano, podrazumeva se da važe uobičajene definicije kontrolnih uslova i uobičajene stabilne valence za sve formule i grupe.
Izrazi "alkil" ili "alkil grupa" označavaju zasićeni alifatični ugljovodonični monovalentni radikal sa razgranatim ili linearnim lancem. Ovaj izraz obuhvata, na primer, grupe kao što su metil, etil,n- propil, 1 - metiletil (izopropil),n- butil,n -pentil, 1, 1 - dimetiletil( terc.butil) i slično. Može biti skraćeno označen sa "Alk".
Izrazi "alkenil" ili "alkenil grupa" označavaju alifatični ugljovodonični monovalentni radikal sa razgranatim ili linearnim lancem koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik - ugljenik. Ovaj izraz obuhvata, na primer, grupe kao što su etenil, propenil,n- butenil, izobutenil, 3 - metilbut - 2 - enil,n-pentenil, heptenil, oktenil, decenil i slično.
Izrazi "alkinil" ili "alkinil grupa" označavaju alifatični ugljovodonični monovalentni radikal sa razgranatim ili linearnim lancem koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik - ugljenik. Ovaj izraz obuhvata, na primer, grupe kao što su etinil, propinil,n- butinil, 2 - butinil, 3 - metilbutinil,n -pentinil, heptinil, oktinil, decinil i slično.
Izrazi "alkilen" ili "alkilen grupa" označavaju zasićeni alifatični ugljovodonični divalentni radikal sa razgranatim ili linearnim lancem koji ima specifikovani broj atoma ugljenika. Ovaj izraz obuhvata, na primer, grupe kao što su metilen, etilen, propilen,n- butilen i slično, a ovde može biti alternativno i ekvivalentno označen kao - (alkil) -.
Izrazi "alkenilen" ili "alkenilen grupa" označavaju alifatični ugljovodonični divalentni radikal sa razgranatim ili linearnim lancem koji ima specifikovani broj atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik - ugljenik. Ovaj izraz obuhvata, na primer, grupe kao što su etenilen, propenilen,n- butenilen i slično, a ovde može biti alternativno i ekvivalentno označen kao - (alkilenil) -.
Izrazi "alkinilen" ili "alkinilen grupa" označavaju alifatični ugljovodonični divalentni radikal sa razgranatim ili linearnim lancem koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenik - ugljenik. Ovaj izraz obuhvata, na primer, grupe kao što su etinilen, propinilen,n- butinilen, 2 - butinilen, 3 - metilbutinilen,n- pentinilen, heptinilen, oktinilen, decinilen i slično, a ovde može biti alternativno i ekvivalentno označen kao - (alkinil) -.
Izrazi "alkoksi" ili "alkoksi grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkO -, gde Alk jeste alkil grupa. Ovaj izraz obuhvata, na primer, grupe kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi,sek.butoksi,terc.butoksi, pentoksi, i slično.
Izrazi "ariloksi", "ariloksi grupa" označavaju monovalentni radikal formule ArO - , gde Ar jeste aril. Ovaj izraz obuhvata, na primer, grupe kao što su fenoksi, naftoksi, i slično.
Izrazi "alkilkarbonil", "alkilkarbonil grupa", "alkanoil", ili "alkanoil grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkC(O) -, gde Alk jeste alkil ili vodonik.
Izrazi "arilkarbonil", "arilkarbonil grupa", "aroil" ili "aroil grupa" označavaju monovalentni radikal formule ArC(O) -, gde Ar jeste aril.
Izrazi "acil" ili "acil grupa" označavaju monovalentni radikal formule RC(O) - , gde je R supstituent izabran između vodonika ili organskog supstituenta. Primeri supstituenata obuhvataju alkil, aril, arilalkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil i slično. Kao takvi, ovi izrazi obuhvataju alkilkarbonil grupe i arilkarbonil grupe.
Izrazi "acilamino" ili "acilamino grupa" označavaju monovalentni radikal formule RC(0)N(R) -, gde je svaki R supstituent izabran između vodonika ili supstituentnih grupa.
Izrazi "alkoksikarbonil" ili "alkoksikarbonil grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkO - C(O) -, gde Alk jeste alkil. Primeri alkoksikarbonil grupa obuhvataju metoksikarbonil, etoksikarbonil,terc.butiloksikarbonil i slično.
Izrazi "alkilaminokarboniloksi" ili "alkilaminokarboniloksi grupa" označavaju monovalentni radikal formule R2NC(0)0 -, gde je svaki R nezavisno vodonik ili niži alkil.
Izraz "alkoksikarbonilamino" ili "alkoksikarbonilamino grupa" označavaju monovalentni radikal formule ROC(0)NH -, gde je R niži alkil.
Izrazi "alkilkarbonilamino" ili "alkilkarbonilamino grupa" ili "alkanoilamino" ili "alkanoilamino grupe" označavaju monovalentni radikal formule AlkC(0)NH -, gde Alk jeste alkil. Primeri alkilkarbonilamino grupa obuhvataju acetamido (CH3C(0)NH -).
Izrazi "alkilaminokarboniloksi" ili "alkilaminokarboniloksi grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkNHC(O) 0 -, gde Alk jeste alkil.
Izrazi "amino" ili "amino grupa" označavaju - NH2grupu.
Izrazi "alkilamino" ili "alkilamino grupa" označavaju monovalentni radikal formule (Alk)NH -, gde Alk jeste alkil. Primeri alkilamino grupa obuhvataju metilamino, etilamino, propilamino, butilamino,terc.butilamino i slično.
Izrazi "dialkilamino" ili "dialkilamino grupa" označavaju monovalentni radikal formule (Alk) (Alk) N -, gde je svaki Alk nezavisno alkil. Primeri dialkilamino grupa obuhvataju dimetilamino, metiltilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino, i slično.
Izrazi "supstituisani amino" ili "supstituisana amino grupa" označavaju monovalentni radikal formule - NR2, gde je svaki R nezavisno supstituent izabran između vodonika ili specifikovanih supstituenata (ali gde oba R ne mogu biti vodonik). Primeri supstituenata obuhvataju alkil, alkanoil, aril, arilalkil, cikloalkil, heterociklil, heteroaril, heteroarilalkil i slično.
Izrazi "alkoksikarbonilamino" ili "alkoksikarbonilamino grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkOC(0)NH -, gde Alk jeste alkil.
Izrazi "ureido" ili "ureido grupa" označavaju monovalentni radikal formule R2NC(0)NH -, gde je svaki R nezavisno vodonik ili alkil.
Izrazi "halogen" ili "halogena grupa" označavaju fluoro, hloro, bromo ili jodo grupu.
Izraz "halo" označava grupe u kojima su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa halogenim grupama.
Izrazi "haloalkil" ili "haloalkil grupa" označavaju zasićeni aliftični ugljovodonični monovalentni radikal sa razgranatim ili linearnim lancem, pri čemu su jedan ili više njegovih atoma vodonika svaki nezavisno zamenjeni sa atomima halogena. Ovaj izraz obuhvata, na primer, grupe kao što su hlorometil, 1, 2 - dibromoetil, 1,1,1- trifluoropropil, 2 - jodobutil, 1 - hloro - 2 - bromo - 3 - fluoropentil i slično.
Izrazi "sulfanil", "sulfanil grupa", "tioetar", ili "tioetar grupa" označavaju divalentni radikal formule -S-.
Izrazi "alkiltio" ili "alkiltio grupa" označavaju monovalentni radikal formule AlkS -, gde Alk jeste alkil. Primeri grupa obuhvataju metiltio, etiltio,n- propiltio, izopropiltio,n- butiltio i slično.
Izrazi "sulfonil" ili "sulfonil grupa" označavaju divalentni radikal formule - S02-.
Izrazi "sulfonilamino" ili "sulfonilamino grupa" označavaju divalentni radikal formule - SO2NR-, gde je R vodonik ili supstituentna grupa.
Izrazi "aminosulfonil" ili "aminosulfonil grupa" označavaju monovalentni radikal formule NR2SO2- , gde je svaki R nezavisno vodonik ili supstituentna grupa.
Izrazi "karbocikl" ili "karbociklična grupa" označavaju stabilni alifatični 3 - do 15 - člani monociklični ili policiklični monovalentni ili divalentni radikal koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika koji može sadržati jedan ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova, a prvenstveno je 5 - do 7 - člani monociklični ili 7 - do 10 - člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, karbocikl može biti pričvršćen preko bilo kog atoma ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom, a ako je supstituisan, može biti supstituisan na bilo kom podesnom atomu ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom. Izraz obuhvata cikloalkil (uključujući spiro cikloalkil), cikloalkilen, cikloalkenil, cikloalkenilen, cikloalkinil i cikloalkinilen i slično.
Izrazi "cikloalkil" ili "cikloalkil grupa" označavaju stabilni alifatični zasićeni 3 - do 15 - člani monociklični ili policiklični monovalentni radikal koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika koji može sadržati jedan ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova, a prvenstveno je 5 - do 7 - člani monociklični ili 7 - do 10 - člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkil prsten može biti pričvršćen preko bilo kog atoma ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom, a ako je supstiutisan može biti supstituisan na bilo kom podesnom atomu ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil, norboraanil, adamantil, tetrahidronaftil (tetralin), 1 - dekalinil, biciklo[2.2.2]oktanil, 1 - metilciklopropil, 2 - metilciklopentil, 2 - metilciklooktil i slično.
Izrazi "cikloalkenil" ili "cikloalkenil grupa" označavaju stabilni alifatični 3 - do 15 - člani monociklični ili policiklični monovalentni radikal koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik - ugljenik i sastoji se isključivo od atoma ugljenika i vodonika koji može sadržati jedan ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova, a prvenstveno je 5 - do 7 - člani monociklični ili 7 - do 10 - člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkenil prsten može biti pričvršćen preko bilo kog atoma ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom, a ako je supstituisan, može biti supstituisan na bilo kom podesnom atomu ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom. Primeri cikloalkenil grupa obuhvataju ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ciklononenil, ciklodecenil, norbornenil, 2 - metilciklopentenil, 2 - metilciklooktenil i slično.
Izrazi "cikloalkinil" ili "cikloalkinil grupa" označavaju stabilni alifatični 8 - do 15 - člani monociklični ili policiklični monovalentni radikal koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik - ugljenik i koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji može sadržati jedan ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova, a prvenstveno je 8 - do 10 - člani monociklični ili 12 - do 15 - člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkinil prsten može biti pričvršćen preko bilo kog atoma ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom, a ako je supstituisan, onda može biti supstituisan na bilo kom podesnom atomu ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom. Primeri cikloalkinil grupa obuhvataju ciklooktinil, ciklononinil, ciklodecinil, 2 - metilciklooktinil i slično.
Izrazi "cikloalkilen" ili "cikloalkilen grupa" označavaju stabilni zasićeni alifatični 3 - do 15 - člani monociklični ili policiklični divalentni radikal koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji može sadržati jedan ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova, a prvenstveno 5 - do 7 - člani monociklični ili 7 - to 10 - člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkinil prsten može biti pričvršćen preko bilo kog atoma ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom, a ako je supstituisan, onda može biti supstituisan na bilo kom podesnom atomu ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom. Primeri cikloalkilen grupa obuhvataju ciklopentilen i slično.
Izrazi "cikloalkenilen" ili "cikloalkenilen grupa" označavaju stabilni alifatični 5 - do 15 - člani monociklični ili policiklični divalentni radikal koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik - ugljenik i sastoji se isključivo od atoma ugljenika i vodonika koji može sadržati jedan ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova, a prvenstveno je 5 - do 7 - člani monociklični ili 7 - do 10 - člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkinil prsten može biti pričvršćen preko bilo kog atoma ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom, a ako je supstituisan, onda može biti supstituisan na bilo kom podesnom atomu ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom. Primeri cikloalkenilen grupe obuhvataju ciklopentenilen, cikloheksenilen, cikloheptenilen, ciklooktenilen, ciklononenilen, ciklodecenilen, norbornenilen, 2 - metilciklopentenilen, 2 - metilciklooktenilen i slično.
Izrazi "cikloalkinilen" ili "cikloalkinilen grupa" označavaju stabilni stablni alifatični 8 - do 15 - člani monociklični ili policiklični divalentni radikal koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik - ugljenik i sastoji se isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji može sadržati jedan ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova, a prvenstveno je 8 - do 10 - člani monociklični ili 12 - do 15 - člani biciklični prsten. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkinil prsten može biti pričvršćen preko bilo kog atoma ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom, a ako je supstituisan, onda može biti supstituisan na bilo kom podesnom atomu ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom. Primeri cikloalkinilen grupa obuhvataju ciklooktinilen, ciklononinilen, ciklodecinilen, 2 - metilciklooktinilen i slično.
Izrazi "aril" ili "aril grupa" označavaju aromatični karbociklični monovalentni ili divalentni radikal sa 6 do 14 atoma ugljenika koji ima jedan jedini prsten (npr. fenil ili fenilen) ili višestruke kondenzovane prstenove (e.g., naftil ili antranil). Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkinil prsten može biti pričvršćen preko bilo kog atoma ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom, a ako je supstituisan, onda može biti supstituisan na bilo kom podesnom atomu ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom. Primeri aril grupa obuhvataju fenil, naftil, antril, fenantril, indanil, indenil, bifenil i slično. Može biti označen skraćenicom "Ar".
Izrazi "heteroaril" ili "heteroaril grupa" označavaju stabilni aromatični 5 - do 14 - člani, monociklični ili policiklični monovalentni ili divalentni radikal koji može sadržati jedan ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova, a prvenstveno je 5 - do 7 - člani monociklični ili 7 - do 10 - člani biciklični radikal, koji ima od jedan do četiri heteroatoma u prstenu odnosno prstenovima nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora, pri čemu bilo koji od heteroatoma sumpora može biti eventualno oksidiran i bilo koji heteroatom azota može eventualno biti oksidiran ili kvaternizovan. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkinil prsten može biti pričvršćen preko bilo kog atoma ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom, a ako je supstituisan, onda može biti supstituisan na bilo kom podesnom atomu ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom. Primeri poželjnih heteroarila obuhvataju furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, indolizinil, azaindolizinil, indolil, azaindolil, diazaindolil, dihidroindolil, dihidroazaindoil, izoindolil, azaizoindolil, benzofuranil, furanopiridinil, furanopirimidinil, furanopirazinil, furanopiridazinil, dihidrobenzofuranil, dihidrofuranopiridinil, dihidrofuranopirimidinil, benzodioksolanil, benzotienil, tienopiridinil, tienopiirmidinil, tienopirazinil, tienopiirdazinil, dihidrobenzotienil, dihidrotienopiridinil, dihidrotienopirimidinil, indazolil, azaindazolil, diazaindazolil, benzimidazolil, imidazopiridinil, benztiazolil, tiazolopiridinil, tiazolopirimidinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, oksazolopirimidinil, benzizoksazolil, purinil, hromanil, azahromanil, hinolizinil, hinolinil, dihidrohinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, dihidroizohinolinil, tetrahidroizohinolinil, kinolinil, azakinolinil, ftalazinil, azaftalazinil, hinazolinil, azahinazolinil, hinoksalinil, azahinoksalinil, naftiridinil, dihidronafitridinil, tetrahidronaftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil i fenoksazinil i slično.
Izrazi "heterocikl", "heterociklična grupa", "heterociklil", ili "heterociklil grupa" označavaju stabilni nearomatični 5 - do 14 - člani monociklični ili policiklični, monovalentni ili divalentni prsten koji može sadržati jedan ili više kondenzovanih ili premošćenih prstenova, a prvenstveno je 5 - do 7 - člani monociklični ili 7 - do 10 - člani biciklični prsten, koji ima od jedan do tri heteroatoma u prstenu odnosno prstenovima, nezavisno izabrana između azota, kiseonika i sumpora, pri čemu bilo koji od heteroatoma sumpora može biti eventualno oksidiran i bilo koji heteroatom azota može eventualno biti oksidiran ili kvaternizovan. Ukoliko nije drugačije specifikovano, cikloalkinil prsten može biti pričvršćen preko bilo kog atoma ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom, a ako je supstituisan, onda može biti supstituisan na bilo kom podesnom atomu ugljenika kada to rezultuje stabilnom strukturom. Primeri poželjnih heterocikla obuhvataju pirolinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidroitopiranil, tetrahidrofuranil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil i slično.
Smatra se da izraz "jedinjenja formule OD" i ekvivalentni izrazi označavaju jedno ili oba jedinjenja formule (IA) i jedinjenja formule (IB), ukoliko kontekst to dozvoljava.
Smatra se da izraz "jedinjenja prema pronalasku" i ekvivalentni izrazi označavaju jedinjenja formule (I) koja su ovde opisana, uključujući tu njihove tautomere, prolekove, soli, a posebno farmaceutski prihvatljive soli, i solvate, ukoliko kontekst to dozvoljava. Generalno i prvenstveno, smatra se da jedinjenja prema pronalasku i formule kojima su određena jedinjenja prema pronalasku obuhvataju samo njihova stabilna jedinjenja, te da su nestabilna jedinjenja isključena, čak i ako bi nestabilno jedinjenje bukvalno moglo smatrati obuhvaćenim formulom jedinjenja. Slično tome, smatra se da pozivanje na intermedijere, bilo da je za njih zatražena zaštita ili ne, obuhvata i njihove soli i solvate, ukoliko to kontekst dozvoljava. U tekstu je u cilju jasnoće ponekad ukazano na posebne primere tamo gde kontekst to dozvoljava, ali ovi primeri su isključivo ilustrativni i nisu namenjeni za isključivanje drugih primera ukoliko kontekst to dozvoljava.
Izrazi "opciono" ili "eventualno" označavaju da se događaj ili uslovi koji su u nastavku opisani mogu ili ne moraju ostvariti, tako da opis obuhvata i primere gde se događaji ili uslovi ostvaruju, kao i primere gde se to ne dešava. Na primer, "eventualno suptituisani aril" znači da aril radikal može, ali ne mora biti supstituisan i opisom su obuhvaćeni i supstituisani aril radikali i aril radikali koji nisu supstituisani.
Izrazi "stabilno jedinjenje" ili "stabilna struktura" označavaju jedinjenje koje je dovoljno robusno da podnese izolovanje do upotrebljivog stepena čistoće iz reakcione smeše i formulaciju u delotvorno terapeutsko ili dijagnostičko sredstvo. Na primer, jedinjenje koje bi imalo "oscilujuću valencu" ili je karbanjon nije jedinjenje obuhvaćeno pronalaskom.
Izraz "supstituisan" znači da su jedan ili više vodonika na atomu grupe ili radikala, bilo da su specifikovani ili ne, zamenjeni sa onim što je izabrano iz grupe supstituenata, uz uslov da nije prekoračena normalna valenca atoma i da supstituicija rezultuje stabilnim jedinjenjem. Ako je prikazano da se veza sa supstituentom ukršta sa vezom kojom su povezana dva atoma u prstenu, onda takav supstituent može biti vezan za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez ukazivanja na atom preko koga je supstituent vezan za ostatak jedinjenja, onda takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Na primer, kada je supstituent piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil, ukoliko nije drugačije specifikovano, takva piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil grupa može biti vezana za ostatak jedinjenja prema pronalasku preko bilo kog atoma u takvoj piperazinil, piperidinil, ili tetrazolil grupi. Generalno, kada se bilo koji supstituent ili grupa pojavljuje više nego jednom u bilo kom konstituentu ili jedinjenju, pri svakom pojavljivanju njegova definicija je nezavisna od bilo koje njegove druge pojave. Tako, na primer, ako je prikazano da grupa treba da bude supstituisana sa 0 do 2 R<5>, onda je takva grupa eventualno supstituisana sa do dve R<5>grupe i R<5>je pri svakom pojavljivanju izabrano nezavisno sa liste mogućih R<5>. Međutim, takve kombinacije supstituenata i/ili promenljivih, su dopuštene samo ako takve kombinacije rezultuju stabilnim jedinjenjima.
U specifičnom primeru izvođenja, izraz "oko" ili "približno" znači u okviru od 20%, a prvenstveno u okviru od 10%, te najpoželjnije u okviru od 5% date vrednosti ili opsega.
Prinos svake od reakcija koje su ovde opisane je izražen u procentima teorijskog prinosa.
B. So, prolek, derivat i solvat Izrazi i terminologija
Izrazi "prolek" ili "derivat proleka" označavaju kovalentno vezani derivat ili nosač matičnog (osnovnog) jedinjenja ili aktivne supstance leka koja se podvrgava bar nekoj vrsti biotransformacije pre ispoljavanja svog farmakološkog efekta, odnosno efekata. Generalno, takvi prodrazi imaju grupe koje su metabolički odvojive i koje sein vivobrzo transformišu tako da nastane osnovno jedinjenje, na primer, hidrolizom u krvi, i generalno obuhvataju estarske i amidne analoge osnovnih jedinjenja. Prolek se formuliše u cilju poboljšanja hemijske stabilnosti, poboljšanja prihvatljivosti i podesnosti za pacijenta, poboljšanja bioraspoloživosti, produženog trajanja dejstva, poboljšanja selektivnosti dejstva na organe, poboljšanja formulacije (npr. poboljšanja rastvorljivosti u vodi), i/ili smanjenja neželjenih efekata. Generalno, sami prodrazi imaju slabu ili čak nemaju biološku aktivnost i stabilni su pod uobičajenim uslovima. Prodrazi se mogu lako dobiti od osnovnih jedinjenja korišćenjem metoda koje su poznate iz stanja tehnike, kao što su one koje su opisane u A Textbook of Drug Design and Development. Krogsgaard - Larsen i H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, a naročito u poglavlju 5: "Design i Applications of Prodrags"; Design of Prodrags. H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrags: Topical and Ocular Drug Deliverv.K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Metods in Enzvmologv.K.Widderetal.(eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, a naročito str. 309 - 396; Burger' s Medicinal Chemistrv i Dru<g>Discoverv. 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wily & Sons, 1995, a naročito Vol. 1 i str.. 172 -178 i str. 949 - 982; Pro - Dru<g>s as Novel Deliverv Svstems. T. Higuchi i V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design. E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, od kojih je svaka ovde u celini uključena kao referenca.
Kada se ovde koristi izraz "farmaceutski prihvatljiv prolek", on označava prolek jedinjenja prema pronalasku koji je u okviru zdrave medicinske procene podesan za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez neželjene toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i sličnog, sa proporcionalno prihvatljivim odnosom korist/rizik i delotvoran je za predviđenu namenu, kao i dipolarne jonske oblike, gde je to moguće.
Izraz "so" označava jonsku formu osnovnog jedinjenja ili proizvoda reakcije osnovnog jedinjenja sa podesnom kiselinom ili bazom da bi se obrazovala kisela so ili bazna so osnovnog jedinjenja. Soli jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se sintetizovati uobičajenim hemijskim metodama od osnovnih jedinjenja koja sadrže bazni ili kiselinski radikal. Generalno, soli se dobijaju reakcijom slobodno baznog ili kiselog osnovnog jedinjenja sa stoihiometrijskim količinama, ili ukoliko je potrebno, sa viškom neorganske ili organske kiseline ili baze potrebne za obrazovanje željene soli u podesnom rastvaraču ili različitim kombinacijama rastvarača.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" označava so jedinjenja prema pronalasku koja je u okviru zdravog medicinskog rasuđivanja podesna za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez neželjene toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i sličnog, sa proporcionalno prihvatljivim odnosom korist/rizik, koja je generalno rastvorljiva u vodi ili ulju, ili se može dispergovati, i delotvorna za predviđenu namenu. Ovaj izraz obuhvata farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli. Mada se jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu koristiti i u obliku slobodne baze i u obliku soli, u praksi se ona u obliku soli koriste više nego ona u obliku baze. Liste podesnih soli se nalaze npr. u S.M. Birgeetal.,J. Pharm. Sci., 1977, 66, str. 1 -19, koji je ovde u celini uključen kao referenca.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" označava one soli koje zadržavaju biološku delotvornost i svojstva slobodnih baza i koje nisu biološki ili uz nekog drugog razloga nepoželjne, a koje su obrazovane sa neorganskim kiselinama, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfamino kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, i organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, trihlorosirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, adipinska kiselina, alginska kiselina, askorbinska kiselina, asparaginska kiselina, benzolsulfonska kiselina, benzojeva kiselina, 2 - acetoksibenzojeva kiselina, buterna kiselina, kamforna kiselina, kamforsulfonska kiselina, cimetna kiselina, limunska kiselina, diglikolna kiselina, etansulfonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, glicerofosforna kiselina, hemisulfitna kiselina, heptanoična (enantna) kiselina, kapronska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, 2 - hidroksietansulfonska kiselina (izetionska kiselina), laktonska kiselina Oakton), maleinska kiselina, hidroksimaleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, mezitilensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, naftalensulfonska kiselina, nikotinska kiselina, 2 - naftalensulfonska kiselina, oksalna kiselina, pamoična kiselina, pektinska kiselina, fenilsirćetna kiselina, 3 - fenilpropionska kiselina, pikrinska kiselina, pivalinska (trimetilsirćetna) kiselina, propionska kiselina, piruvinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, ćilibarna kiselina, sulfanilinska kiselina, vinska kiselina,p-toluolsulfonska kiselina, undekanoična kiselina i slično.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so" označava one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodne kiseline i koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne, a koje su obrazovane sa neorganskim bazama, kao što su amonijak ili hidroksid, amonijum karbonat ili bikarbonat ili metalni katjon, kao što su natrijum, kalijum, litijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum i slično. Posebno poželjne su amonijum, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i magnezijumove soli. Soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, kvaternarna amino jedinjenja, supsitituisane amine uključujući tu i prirodne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dietilamin, trietilamin, izopropilamin, tripropilamin, tributilamin, etanolamin, dietanolamin, 2 - dimetilaminoetanol, 2 - dietiiaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glikozamin, metilglikamin, teobromin, purin; piperazin, piperidin,N- etilpiperidin, tetrametilamonijum jedinjenja, tetraetilamonijum jedinjenja, piridin,A^N -dimetilanilin,N -metilpiperidin,N -metilmorfolin, dicikloheksilamin, dibenzilamin,N, N -dibenzilfenetilamin, 1 - efenamin,N, N- dibenziletilendiamin, poliaminske smole i slično. Posebno prvenstvene organske netoksične baze su izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin i kofein.
Izraz "solvat" označava fizičku asocijaciju jedinjenja sa jednim ili više molekula rastvarača ili kompleks promenljive stoihiometrije obrazovan rastvorljivom materijom (na primer, jedinjenje formule (I)) i rastvaračem, kao što su na primer, voda, etanol ili sirćetna kiselina. Ova fizička asocijacija može uključivati različite stepene jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujući tu i vodonične veze. U izvesnim primerima solvat može biti izolovan, na primer, ako su jedan ili više molekula rastvarača uključeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste materije. Generalno, rastvarači se biraju tako da ne utiču na biološku aktivnost rastvorljive materije. Solvati obuhvataju i fazne rastvore i rastvorljive materije koje se mogu izolovati. Reprezentativni solvati obuhvataju hidrate, etanolate, metanolate i slično.
Izraz "hidrat" označava solvat, pri čemu su molekul, odnosno molekuli rastvarača H2O.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku0kojima će biti reči u nastavku obuhvataju njihove slobodne baze ili kiseline, njihove soli, solvate i prolekove i mogu u svojoj strukturi imati oksidirane atome sumpora ili kvaternizovane atome azota, iako to nije eksplicitno navedeno ili prikazano, a posebno njihove farmaceutski prihvatljive oblike. Takvi oblici, a posebno farmaceutski prihvatljivi oblici obuhvaćeni sa priloženim patentnim zahtevima.
C. Izomeri - izrazi i terrninologija
Izraz "izomeri" označava jedinjenja koja imaju isti broj i vrstu atoma, a stoga i istu molekulsku težinu, ali koja se razlikuju u pogledu rasporeda ili konfiguracije atoma u prostoru. Ovaj izraz obuhvata stereoizomere i geometrijske izomere.
Izrazi "stereoizomer" ili "optički izomer" označavaju stabilni izomer koji ima najmanje jedan hiralni atom ili ograničenu rotaciju, što uzrokuje pojavu upravnih asimetričnih ravni (npr. izvesni bifenili, aleni i spiro jedinjenja) i može zakretati ravan polarizovane svetlosti. Zbog asimetričnih centara i drugačije hemijske strukture postoje jedinjenja prema pronalasku kod kojih se može pojaviti stereoizomerizam, pri čemu su pronalaskom obuhvaćeni stereoizomeri i njihove smeše. Jedinjenja prema pronalasku i njihove soli imaju asimetrične atome ugljenika i zato mogu egzistirati kao pojedinačni stereoizomeri, racemati i kao smeše enantiomera i dijastereomera. Obično se takva jedinjenja dobijaju kao racemske smeše. Međutim, ako je potrebno, takva jedinjenja se mogu dobiti ili izolovati kao čisti stereoizomeri, ti. kao pojedinačni enantiomeri ili dijastereomeri ili kao smeše bogate stereoizomerima. Kao što je detaljnije objašnjeno u nastavku, pojedinačni stereoizomeri jedinjenja se dobijaju sintezom od optički aktivnih polaznih materijala koji sadrže željene hiralne centre ili se dobijaju od smeše enantiomernih proizvoda, što je praćeno razdvajanjem ili rastvaranjem, kao što je konverzija smeše dijastereomera praćena razdvajanjem ili rekristalizacijom, hromatografskim tehnikama, primenom hiralnih agenasa za rastvaranje ili direktnim razdvajanjem enantiomera na hiralnim hromatografskim stubovima. Polazna jedinjenja sa posebnom stereohemijom se mogu ili komercijalno nabaviti ili se mogu dobiti metodama koje su opisane u nastavku i razdvojiti tehnikama koje su dobro poznate iz stanja tehnike.
Izraz "enantiomeri" označava par stereoizomera koji predstavljaju slike u ogledalu koje se ne mogu poklopiti jedna sa drugom.
Izrazi "dijastereoizomeri" ili "dijastereomeri" označavaju optičke izomere koji jedan u odnosu na drugi ne predstavljaju slike u ogledalu.
Izrazi "racemska smeša" ili "racemat" označavaju smešu koja sadrži jednake udele pojedinačnih enantiomera.
Izraz "neracemska smeša" označava smešu koja sadrži nejednake udele pojedinačnih enantiomera.
Izraz "geometrijski izomer" označava stabilni izomer koji nastaje usled ograničene slobode rotacije oko dvostrukih veza (npr.cis - 2- buten itrans- 2 - buten) ili u cikličnoj strukturi (npr.cis -1, 3 - dihlorociklobutan itrans- 1, 3 - dihlorociklobutan). Pošto dvostruke (olefinske) veze ugljenik - ugljenik, C=N dvostruke veze, ciklične strukture i slično mogu biti prisutni u predmetnim jedinjenjima prema pronalasku, pronalazak obuhvata svaki od različitih stabilnih geometrijskih izomera i njihovih smeša koje nastaju usled rasporeda supstituenata oko ovih dvostrukih veza i u ovim cikličnim strukturama. Supstituenti i izomeri se označavaju korišćenjemcis/ trans konvencijeili korišćenjemEili Z sistema, pri čemu izraz "£ "označava viši red supstituenata na suprotnim stranama dvostruke veze, a izraz "Z" označava viši red supstituenata na istoj sirani dvostruke veze. Detaljna diskusija oEi Zizomerizmu je data u J. March, Advanced Organic Chemistrv: Reactions. Mechanisms. i Structure. 4th ed., John Wily & Sons, 1992, koja je ovde u celini uključena kao referenca. Nekoliko narednih primera predstavljaju pojedinačne£ izomere,pojedinačne Zizomere i smešeE/ Zizomera. DeterminacijaE<\>'Z izomeramože se izvršiti analitičkim metodama kao što su kristalografija rentgenskim zracima,<*>H NMR i 13C NMR.
Neka od jedinjenja prema pronalasku mogu egzistirati u više od jednog tautomernog oblika. Kao što je napred navedeno jedinjenja prema pronalasku obuhvataju sve takve tautomere.
Iz stanja tehnike je dobro poznato da biološka i farmakološka aktivnost jedinjenja zavisi od stereohemije jedinjenja. Zbog toga, enantiomeri često pokazuju izuzetno različitu biološku aktivnost uključujući tu razlike u farmakokinetičkim svojstvima, metabolizmu, vezivanju proteina i slično, kao i razlike u farmakološkim svojstvima, uključujući tu pokazanu aktivnost, toksičnost i slično. Zbog toga stručnjak iz odgovarajuće oblasti može uočiti da jedan enantiomer može biti aktivniji ili pokazivati korisne efekte kada se poveća njegov udeo u odnosu na drugi enantiomer ili kada se razdvoji od drugog enantiomera. Pored toga, stručnjak iz odgovarajuće oblasti zna kako da razdvoji, poveća udeo ili selektivno dobije enantiomere jedinjenja prema pronalasku na osnovu ovog opisa, kao i na osnovu poznavanja stanja tehnike.
Zbog toga, mada se može koristiti racemski oblik leka, on je često manje efikasan u poređenju sa davanjem iste količine enantiomerno čistog leka; zaista, u nekim slučajevima jedan enantiomer može biti farmakološki neaktivan i može služiti kao običan rastvarač. Na primer, mada je ibuprofen prethodno davan kao racemat, pokazalo se da je samoS- izomer ibuprofena efikasan kao antiinflamatorno sredstvo (međutim u slučaju ibuprofena, mada jeR-izomer neaktivan, on sein vivopretvara uS- izomer, zbog čega je brzina dejstva racemskog oblika leka manja nego brzina dejstva čistog5- izomera). Dalje, farmakološke aktivnosti enantiomera se mogu razlikovati od njihove biološke aktivnosti. Na primer,S -penicilamin je terapeutsko sredstvo za hronični artritis, dok jeR -penicilamin toksičan. Zaista, neki prečišćeni enantiomeri imaju prednosti u odnosu na racemate, pa je poznato da pojedini prečišćeni izomeri imaju brže transdermalno prodiranje u poređenju sa racemskom smešom. Vidi US. pat. br. 5,114,946 i 4,818,541.
Zbog toga, ako je jedan enantiomer farmakološki aktivniji, manje toksičan ili ima povoljniju dispoziciju u telu od drugog enantiomera, bilo bi terapeutski korisnije da se prvenstveno daje taj enantiomer. Na taj način bi pacijent koji se podvrgava lečenju bio izložen manjoj ukupnoj dozi leka i manjoj dozi
enantiomera koji je eventualno toksičan ili inhibira drugi enantiomer.
Dobijanje čistih enantiomera ili smeše željenih viškova enantiomera ili sa željenom enantiomernom čistoćom se realizuje pomoću jednog ili više metoda (a) razdvajanja ili rastvaranja enantiomera, ili (b) enantioselektivnom sintezom koja je poznata stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, ili njihovom kombinacijom. Pomenuti metodi rastvaranja generalno se baziraju na ruralnom prepoznavanju i obuhvataju, na primer, hromatografiju korišćenjem hiralnih stacionarnih faza, enantioselektivno obrazovanje kompleksa domaćin - gost, rastvaranje ili sintezu korišćenjem hiralnih pomoćnih materija, enantioselektivnu sintezu, enzimsko ili neenzimsko kinetičko rastvaranje ili spontanu enantioselektivnu kristalizaciju. Takve metode su generalno opisane u Chiral Se<p>aration Technigues: A Practical A<pp>roach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wily- VCH, 2000; T.E. Beesley i R.P.W. Scott, Chiral Chromatogra<p>hv. John Wily & Sons, 1999; i Satinder Ahuja, Chiral Separations bv Chromato<g>raphv. Am. Chem. Soc, 2000. Pored toga, i podjednako dobro poznate metode za kvantifikaciju viška enantiomera ili enantiomerske čistoće, kao što su na primer, GC, HPLC, CE, ili NMR, i određivanje apsolutne konfiguracije i konformacije, kao što su na primer, CD ORD, kristalografija rentgenskim zracima ili NMR.
Generalno, obuhvaćeni su svi tautomerni oblici i izomerne forme i smeše, bez obzira da li se to odnosi na pojedinačne geometrijske izomere ili stereoizomere ili racemske ili neracemske smeše hemijske strukture ili jedinjenja, osim ako je specifična hemijska ili izomerna forma specifično ne ukazuje na ime ili strukturu jedinjenja.
D. Izrazi i terminologija za farmaceutsko davanje i dijagnostiku i lečenje
Izraz "pacijent" obuhvata i humane i nehumane sisare.
Izraz "delotvorna količina" označava količinu jedinjenja prema pronalasku koja je u kontekstu u kome se daje ili koristi dovoljna da se postigne željeno dejstvo ili rezultat. Zavisno od konteksta izraz delotvorna količina može obuhvatati ili biti sinonim za farmaceutski delotvornu količinu ili dijagnostički delotvornu količinu.
Izrazi "farmaceutski delotvorna količina" ili "terapeutski delotvorna količina" označavaju količinu jedinjenja prema pronalasku koja je kada se daje pacijentu kome je to potrebno dovoljna za efikasno lečenje bolesti, stanja ili poremećaja za koje se ova jedinjenja primenjuju. Takva količina treba da bude dovoljna za izazivanje biološke ili medicinske reakcije tkiva, sistema ili pacijenta koju očekuje istraživač ili klinički ekspert. Količina jedinjenja prema pronalasku koja predstavlja terapeutski delotvornu količinu varira u zavisnosti takvih faktora kao što su vrsta jedinjenja i njegova biološka aktivnost, kompozicija koja se koristi za davanje, vreme davanja, način davanja, brzina izlučivanja jedinjenja, trajanje lečenja, vrsta bolesti, stanja ili poremećaja koji se leči i njegova ozbiljnost, lekovi koji se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku ili istovremeno sa njima, uzrast, telesna težina, opšte zdravstveno stanje, pol i način ishrane. Takvu terapeutski delotvornu količinu može rutinski odrediti stručnjak iz odgovarajuće oblasti na osnovu svog sopstvenog znanja, iskustva i ovog opisa.
Izraz "dijagnostički delotvorna količina" označava količinu jedinjenja prema pronalasku koja je kada se koristi u dijagnostičkim metodama, uređajima ili testovima dovoljna za postizanje željenog dijagnostičkog efekta ili željene biološke aktivnosti kod pacijentain vitroiliin vivou tkivima ili sistemima koju očekuje istraživač ili klinički ekspert. Količina jedinjenja koja predstavlja dijagnostički delotvornu količinu varira u zavisnosti od takvih faktora kao što je vrsta jedinjenja i njegova biološka aktivnost, dijagnostička metoda, uređaj ili test koji se koriste, kompozicija koja se koristi za davanje, način davanja, brzina izlučivanja jedinjenja, trajanje davanja, lekovi i druga jedinjenja koja se koriste u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku ili istovremeno sa njima i, ako je pacijent predmet dijagnostičkog davanja, od uzrasta, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola i načina ishrane pacijenta. Takvu dijagnostički delotvornu količinu može rutunski odrediti stručnjak iz odgovarajuće oblasti uzimajući u obzir svoje znanje, iskustvo i ovaj opis.
Izraz "modulisati" označava svojstvo jedinjenja da izmeni funkciju glikokortikoidnog receptora, na primer, veziavanjem za njega i stimulisanjem ili inhibiranjem funkcionalnih reakcija glikokortikoidnog receptora.
Izraz "modulator" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku označava jedinjenje koje moduliše funkciju glikokortikoidnog receptora. Kao takvi, modulatori obuhvataju agoniste, parcijalne agoniste, antagoniste i parcijalne antagoniste, ali nisu ograničeni na njih.
Izraz "agonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku označava jedinjenje koje kada je vezano za glikokortikoidni receptor pojačava ili povećava funkciju glikokortikoidnog receptora. Kao takvi, agonisti obuhvataju parcijalne agoniste i potpune agoniste.
Izraz "potpuni agonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku označava jedinjenje koje pobuđuje maksimalnu stimulatorau reakciju glikokortikoidnog receptora, čak i ako su prisutni slobodni (nevezani) glikokortikoidni receptori.
Izraz "parcijalni agonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku označava jedinjenje koje ne može da pobudi maksimalnu stimulatornu reakciju glikokortikoidnog receptora, čak i ako je prisutno u koncentracijama koje su dovoljne da zasite glikokortikoidne receptore.
Izraz "antagonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku označava jedinjenje koje direktno ili indirektno inhibira ili potiskuje funkciju glikokoritkoidnog receptora. Kao takvi, antagonisti obuhvataju parcijalne antagoniste i potpune antagoniste.
Izraz "potpuni antagonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku označava jedinjenje koje pobuđuje maksimalni inhibitornu reakciju glikokoritkoidnog receptora, čak i ako su prisutni slobodni (nevezani) glikokortikoidni receptori.
Izraz "parcijalni antagonist" u kontekstu opisanih jedinjenja prema pronalasku označava jedinjenje koje ne može da pobudi maksimalnu inhibitornu reakciju glikokoritkoidnog receptora, čak i ako je prisutno
u koncentracijama koje su dovoljne da zasite glikokortikoidne receptore.
Izrazi "lečenje" ili "tretman" označavaju lečenje bolesti kod pacijenta i obuhvataju:
(i) sprečavanje pojave bolesti kod pacijenta, a naročito kada je pacijent genetski ili na neki drugi način predisponiran prema toj bolesti, ali još uvek nije dijagnostikovano daje ima; (ii) inhibiranje ili poboljšanje bolesti kod pacijenta, tj. zaustavljanje ili usporavanje njenog razvoja; ili
(iii) izlečenje bolesti kod pacijenta, tj. izazivanje regresije ili lečenje bolesti.
Opšti metodi sinteze za dobijanje iedinjenia formule ( IA) i formule ( IB)
Pronalaskom su takođe realizovani procesi za dobijanje jedinjenja formule (IA) i formule GB). Na svim šemama, osim ako nije drugačije specifikovano, R<1>do R<5>u formulama u nastavku imaju značenja koja su navedena za R<1>do R<5>u formuli (IA) prema pronalasku koji je gore opisan, dok tamo gde je podesno R<1>do R<6>u formulama koja su imaju značenja navedena za R<1>do R<6>u formuli (IB) prema pronalasku koji je gore opisan. Intermedijeri koji se koriste za dobijanje jedinjenja prema pronalasku mogu se komercijalno nabaviti, ili se lako dobijaju metodama koje su poznate stručnjacima iz odgovarajuće oblasti.
Optimalni reakcioni uslovi i vremena reakcija mogu varirati u zavisnosti od pojedinih upotrebljenih reaktanata. Ukoliko nije drugačije specifikovano, rastvarače, temperature, pritiske i druge reakcione uslove može lako izabrati stručnjak iz odgovarajuće oblasti. Specifične procedure su navedene u delu opisa sa eksperimentalnim primerima. Napredovanje reakcije se obično može pratiti pomoću tankoslojne hromatografije (TLC) ako je to potrebno, a intermedijeri i proizvodi se mogu prečistiti hromatografijom na silika gelu i/ili rekristalizacijom.
Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti metodom prikazanim na šemi I.
Kao što je prikazano na šemi I, estar intermedijera formule (II), gde R' jeste Me ili Et, redukuje se sa podesnim redukcionim sredstvom, kao što je litijum aluminijum hidrid, u podesnom rastvaraču, kao što je THF ili dietil etar, da bi se dobio 1, 2 - diol formule 011). Oksidaciono razlaganje 1, 2 - diola je dobro poznato iz stanja tehnike i može se izvršiti perjodnom kiselinom ili olovo tetraacetatom, na primer, u podesnom rastvaraču, kao što je metanol, da bi se dobio keton (IV). Reakcijom ketona (IV) sa podesnim organometalnim reagensom R<5>R<4>M, kao što je Grignardov reagens (M je MgBr ili MgCl) ili organoliitjumskim reagensom (M je Li), u podesnom rastvaraču, kao što je THF ili dietil etar, dobija se željeno jedinjenje formule (I). Takvi organolitijumski reagensi i alkilmagnezijumski halidi ili Grignardovi reagensi su dobro poznati iz stanja tehnike, na primer, Grignardovi reagensi se lako dobijaju reakcijom odgovarajućeg alkil halida sa metalnim magnezijumom u podesnom rastvaraču, kao što je etar ili THF, pod anhidrovanim uslovima.
Sema II prikazuje drugi pristup koji se može koristiti za dobijanje jedinjenja formule (I).
Na šemi II hidroksil funkcija na intermedijeru 01) se štiti (protektuje) da bi se dobio estar (V). Zaštitne grupe za hidroksil su dobro poznate iz stanja tehnike, na primer podesna zaštitna grupa je metoksimetil etar. Redukcijom estra (V) sa podesnim redukcionim sredstvom, kao što je litijum aluminijum hidrid, dobija se alkohol (VI). Oksidacijom alkohola (VI) sa oksidacionim sredstvom kao što je piridinijum hlorohromat (PCC) dobija se aldehid (VII). Tretiranjem aldehida (VII) sa podesnim organometalnim reagensom R<5>M, gde M jeste Li ili MgX, i X je Cl, Br ili I, to jest organoliitjumskim reagensom ili Grignardovim reagensom ili alkilmagnezijum halidom koji nosi R<5>, dobija se alkohol (VIII). Deprotekcijom standardnim metodama koje zavise od upotrebljene zaštitne grupe dobija se željeno jedinjenje formule (I), gde R<4>jeste - CH(OH) - . Oksidacijom alkohola (VIII) do (IX) sa oksidacionim sredstvom kao što je PCC ili 1,1,1 - triacetoksi -1,1 - dihidro -1,2 - benziodoksol -3 ( IH)- on praćenim sa deprotekcijom dobija se željeno jedinjenje formule (I), gde R<4>jeste - C(O) -.
Jedinjenja formule 0) mogu se takođe dobiti metodom prikazanim na šemi III.
U ovom pristupu trifluorosirćetni anhidrid iN, 0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid se kupluju pod baznim uslovima da bi se dobio trifluoroacetamid (X) (Vajnrebov amid). Vajnrebov amid (X) reaguje sa vinil magnezijum bromidom koji nosi R<2>i R<3>da bi se dobio trifluorometilenonski intermedijer (XI). Trifluorometilenonski intermedijer (XI) se tretira sa organobakarnim reagensom, koji se dobija od Grignardovog ili organolitijumskog reagensa tretiranjem sa soli bakra da bi se dobio 1, 4 - adicioni proizvod (IV). Ovaj trifluoro ketonski intermedijer (IV) reagije sa organometalnim reagensom R<4>R<5>M (kao što je prikazano na šemi I) da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (I).
Jedinjenja formule (I) u kojima je R<4>- R<5>eventualno supstituisana benzimidazol - 2 - ilmetil grupa takođe se mogu dobiti procedurom prikazanom na šemi IV.
Kao što je prikazano na šemi IV, trifluorometil keton (IV) reaguje sa etil acetatom u prisustvu jake baze, kao što je litijum diizopropilamiđ (LDA) u podesnom rastvaraču, kao što je THF. Intermedijerni estar se hidrolizuje, na primer, tretiranjem sa vodenim rastvorom baze da bi se dobio karboksilno - kiselinski intermedijer (XII). Ovaj karboksilno - kiselinski intermedijer (XII) se onda kupluje sa eventualno supstituisanimo-fenilendiaminom pod standardnim uslovima za kuplovanje koji su poznati iz stanja tehnike, na primer, tretiranjem sa 1 - (3 - dimetilaminopropil) - 3 - etilkarbodiimidom (EDC) u prisustvu 1 - hidroksibenzotriazola u podesnom rastvaraču, kao što je DMF da bi se dobilo jedinjenje (XIII). Zatvaranjem prstena metodama koje su poznate iz stanja tehnike, na primer, kiselinom katalizovanim zatvaranjem prstena tretiranjem sa polifosfornom kiselinom dobija se željeno jedinjenje formule (I).
Jedinjenja formule (IB) mogu se dobiti procedurom prikazanom na šemi V.
Na šemi V supstituisani fenol (XIV) reaguje sa akriloil hloridom koji nosi R<2>i R<3>(XV) u prisustvu podesne baze, kao što je trietilamin, da bi se dobio intermedijerni estar koji se ciklizuje tretiranjem sa Luisovom kiselinom, kao što je aluminijum trihlorid, u podesnom rastvaraču, kao što je ugljenik disulfid da bi se dobio lakton (XVI). Lakton (XVI) se tretira sa podesnim aminom HNR"R"', kao što je morfolin, tako da će u rezultujućem amidu (XVII) - NR"R"' funkcionisati kao grupa za odvajanje u narednoj reakciji. Intermedijerni fenol koji se obrazuje se štiti, na primer, reakcijom sa metil jodidom u prisustvu podesne baze, kao što je kalijum hidroksid da bi se obrazovao zaštićeni fenol (XVII) koji u ovom slučaju ima metoksi grupu. Amid onda reaguje sa organometalnim reagensom (R<6>M), kao što je Grignardov reagens (M je MgBr ili MgCl) ili organolitijumskim reagensom (M je Li), u podesnom rastvaraču, kao što je THF ili dietil etar, da bi se dobio keton (XVIII). Reakcijom ketona (XVIID sa R<5>R<4>M, kao što je opisano u poslednjem koraku na šemi I dobija se željeno jedinjenje formule (IB), gde je R<1>eventualno supstituisana metoksifenil grupa.
U opštijoj proceduri koja je podesna za mnoštvo R<1>, može se primeniti metod analogan onome koji je prikazan sa šemom III. Kao što je prikazano na šemi VI, uz korišćenje Vajnrebovog amida koji nosi R<6>za dobijanje željenog jedinjenja formule (IB) može se primeniti metod koji je prikazan na šemi III.
Alternativni metod za dobijanje intermedijera (TV), koji se koristi u metodama prikazanim na šemama I
- IV, prikazan je na šemi VII.
Na šemi VII, keton koji nosi R<1>i R<2>(XTX) reaguje sa estrom cijanosirćetne kiseline, kao što je metil estar (XX) pod kondenzacionim uslovima koji su poznati iz stanja tehnike da bi se dobio olefin (XXI). Reakcijom olefina (XXI) sa R<3>Li u prisustvu soli bakra, kao što je Cul, dobija se jedinjenje (XXII). Hidroliza i dekarboksilacija jedinjenja (XXII) rezultuju sa nitrilom (XXIII). Redukcijom nitrila (XXIII), na primer, tretiranjem sa diizobutilaluminijum hidridom (DIBAL), dobija se aldehid (XXIV). Treatiranjem aldehida (XXIV) sa trimetil(trifluorometil) silanom u prisustvu amonijumske soli, kao što je tetrabutilamonijum fluorid, dobija se alkohol (XXV). Oksidacijom alkohola (XXV) metodama koje su poznate iz stanja tehnike, kao što je tretiranje sa Dess - Martinovim perjodinanom dobija se jedinjenje
(IV).
Sa ciljem da ovaj pronalazak bude što potpunije objašnjen dati su sledeći primeri. Ovi primeri su namenjeni samo za ilustraciju primera izvođenja ovog pronalaska i ni na koji način nisu namenjeni za ograničavanje obima pronalaska pošto, kao što će uočiti stručnjak iz odgovarajuće oblasti, pojedini reagensi ili uslovi za pojedina jedinjenja mogu biti modifikovani, ukoliko je to potrebno. Korišćeni polazni materijala su komercijalno raspoloživi ili ih stručnjak iz odgovarajuće oblasti može lako dobiti od komercijalno raspoloživih materijala.
Eksperimentalni primeri
Primer 1: Sinteza 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - fenilbenzoksazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ola
Smeši 8.5 g (49.9 mmol) etil trifluoromeitlpiruvata, 6.6 g (120 mmol) mangana i 0.65 g (4.8 mmol) cink hlorida u 40 mL THF zagrejanoj do refluksa dodato je 200 mL (2 mmol) 1 - bromo - 2 - metilpropena. Posle 30 minuta dodavano je ukapavanjem 9.13 mL (90.5 mmol) 1 - bromo - 2 - metilpropena u 30 mL THF tokom perioda od 1 sata. Posle dodavanja smeša je refluksovana 1 sat, pa je onda ohlađena na 0°C i razblažena sa 150 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i 100 mL EtOAc. Organska faza je izdvojena, pa je vodeni sloj ekstrahovan sa tri doze od po 100 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa dve doze od po 50 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida praćenim sa dve doze od po 50 mL slanog rastvora, osušeni su preko magnezijum sulfata (MgSO^, filtrirani su i koncentrovaniin vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc - heksanima (5 : 95) da bi se dobilo 5.9 g (52%) etil estra 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpent - 4 - enske kiseline.
Smeši 5.9 g (26.1 mmol) navedenog etil estra 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpent - 4 - enske kiseline u 30 mL 4 - fluoroanizola je dodato u nekoliko doza 5.2 g (39.4 mmol) aluminijum hlorida. Smeša je postala egzotermna, pocrnela je posle prvog dodavanja, pa je ohlađena sa ledenim kupatilom. Smeša je mešana 3 dana, pa je onda izlivena u 200 mL ledeno hladnog 1 N vodenog rastvora HC1 i ekstrahovana je sa tri doze od po 150 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa 50 mL 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, tri doze od po 50 mL slanog rastvora, pa su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovaniin vacuo.Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa EtOAc - heksanima (1:9, zatim 2 :8, zatim 3 : 7, zatim 4 : 6) da bi se dobilo 6.6 g (71%) etil estra 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluoromeitlpentanske kiseline.
Ohlađenom rastvoru (kupatilo sa ledenom vodom) od 6 g (17.0 mmol) navedenog etil estra 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluoromeitlpentanske kiseline u 60 mL suvog THF dodato je 2.4 g (61.5 mmol) litijum aluminijum hidrida u dozama. Posle dodavanja rashladno kupatilo je uklonjeno, pa je smeša mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim zagrevana uz refluks 3 sata, a onda je reakcija pažljivo prekinuta sporim dodavanjem 100 mLTHF koji je sadržao 2 mL vode. Onda je pažljivo dodavana voda do dostizanja ukupne zapremine od 15 mL, pa je rezultujuća smeša mešana 2 sata. Višak vode je osušen preko magnezijum sulfata, pa je dodato 300 mL EtOAc. Posle 1 sat smeša je filtrirana kroz infuzorijsku zemlju i koncentrovana jein vacuoda bi se dobilo 4.9 g (92%) 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentan -1,2 - diola u vidu ulja.
Rastvoru 4.9 g (15.8 mmol) navedenog 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentan - 1, 2 - diola u 100 mL MeOH je dodato 10 g (45.9 mmol) natrijum perjodata. Smeša je mešana 4 sata, pa je onda razblažena sa 100 mL etra i 100 mL heksana, filtrirana je kroz infuzorijsku zemlju i koncentrovanain vacuo.Sirovi ostatak je rastvoren u heksanima, pa je propušten kroz sloj silika gela eluiranjem prvo sa heksanima, pa onda sa EtOAc - heksanima (2 :98, zatim 4 :96) da bi se dobilo 3.85 g (87%) 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ona u vidu bistrog ulja.
n- butil litijum (0.246 mL, 1.6 M u heksanima) je dodat rastvoru diizopropil amina (0.055 mL, 0.45 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je ohlađena na - 78°C, pa je mešana 15 minuta. Ovoj smeši je dodat ukapavanjem 2 - metil - 5 - fenil benzoksazol (75 mg, 0.4 mmol) rastvoren u anhidrovanom THF (2 mL). Posle dodavanja reakciona smeša je mešana 15 do 30 minuta. U jednoj dozi je dodat 1, 1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (100 mg, 0.4
mmol) kao rastvor u anhidrovanom THF (2 mL), rashladno kupatilo je uklonjeno, pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. THF je uparen pod smanjenim pritiskom. Ostatku je dodata voda (2 mL), pa je smeša ekstrahovana sa tri doze od po 5 mL EtOAc. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata. Posle uparavanja, ostatak je hromatografisan na stubu sa silika gelom da bi se dobilo 150 mg jedinjenja navedenog u naslovu u vidu belih kristala, temp. toplj. 103°C - 104°C.
Primer 2: Sinteza 2 - benzoksazol - 2 - ilmetil -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4
- metilpentan - 2 - ola
n- butil litijum (0.246 mL, 1.6 M u heksanima) je dodat rastvoru diizopropil amina (0.055 mL, 0.45 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je ohlađena na - 78°C, pa je mešana 15 minuta. Ovoj smeši je dodat ukapavanjem rastvor 2 - metilbenzofurana (48 mg, 0.4 mmol) u 2 mL anhidrovanog THF. Posle dodavanja reakciona smeša je mešana 15 do 30 minuta. U jednoj dozi je dodat 1, 1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (100 mg, 0.4 mmol)
(Primer 1) kao rastvor u anhidrovanom THF (2 mL), pa je rashladno kupatilo uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. THF je uparen pod smanjenim pritiskom. Ostatku je dodata voda (2 mL), pa je smeša ekstrahovana sa tri doze od po 5 mL EtOAc. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata. Posle uparavanja ostatak je hromatografisan na stubu sa silika gelom da bi se dobilo 86 mg jedinjenja navedenog u naslovu u vidu ulja.
Primer 3: Sinteza 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 - metilbenzofuran - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ola
n- butil litijum (0.246 mL, 1.6 M u heksanima) je dodat rastvoru diizopropil amina (0.055 mL, 0.45 mmol) u anhidrovanom THF (5 mL) na 0°C. Reakciona smeša je ohlađena na - 78°C, pa je mešana 15 minuta. Ovoj smeši je dodat ukapavanjem rastvor 2, 3 - dimetilbenzofurana (48 mg, 0.4 mmol) u 2 mL anhidrovanog THF. Posle dodavanja reakciona smeša je mešana 15 do 30 minuta. U jednoj dozi je dodat 1, 1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (100 mg, 0.4 mmol) (Primer 1) kao rastvor u anhidrovanom THF (2 mL), pa je rashladno kupatilo uklonjeno i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. THF je uparen pod smanjenim pritiskom. Ostatku je dodata voda (2 mL), pa je smeša ekstrahovana sa tri doze od po 5 mL EtOAc. Ekstrakt je osušen preko magnezijum sulfata. Posle uparavanja ostatak je hromatografisan na stubu sa silika gelom da bi se dobilo 80 mg jedinjenja navedenog u naslovu u vidu ulja. Primer 4: Sinteza 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 • metilpentan - 2 - ola
n -butil litijum (0.673 mL, 1.6 M u heksanima) praćen sa kalijumterc.butoksidom (81 mg, 0.718 mmol) je dodat mešanom rastvoru 2 - metil indola (47 mg, 0.359 mmol) u anhidrovanom dietil etru (5 mL) na sobnoj temperaturi. Tokom 5 do 10 minuta reakciona smeša je postala svetio narandžasta. Onda je ukapavanjem dodat 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (100 mg, 0.4 mmol) (primer 1) kao rastvor u anhidrovanom dietil etru (2 mL). Posle 1 sat reakcija je prekinuta sa vodom, reakciona smeša je ekstrahovana sa tri doze od po 5 mL EtOAc, osušena je preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen stubnom
hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 45 mg jedinjenja navedenog u naslovu u vidu ulja.
Primer 5: Sinteza 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (piridin - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ola
Terc.butil litijum (1.7 M u pentanu, 0.5 mL) je dodat ukapavanjem rastvoru 2 - metilpiridina (0.050 g) u THF (0.5 mL) ohlađenom na - 70°C pod argonom. Smeša je mešana 10 minuta na - 70°C, pa je 1 minut dodavan 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (0.080 g) (primer 1) u THF (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana 5 minuta, pa je reakcija onda prekinuta sa MeOH. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuoi ostatak je direktno frakcionisan preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (metilen hlorid - heksani (1: 1)) da bi se dobilo 57 mg jedinjenja navedenog u naslovu, temp. toplj. 94°C - 96°C. Primer 6: Sinteza 1,1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (4, 6 - dimetilpiridin - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ola
Terc.butil litijum (1.7 M u pentanu, 0.5 mL) je dodat ukapavanjem rastvoru 2, 4, 6 - trimetilpiridina (0.12 g) u THF (0.5 mL) ohlađenom na - 70°C pod argonom. Smeša je mešana 15 minuta na - 70°C, pa je dodat 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (0.10 g) (primer 1) u THF (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana 20 minuta, pa je reakcija onda prekinuta sirćetnom kiselinom. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa vodom, osušena je, filtrirana i koncentrovanainvacuo.Frakcionisanjem preparativnom tankoslojnom hromatografijom na silika gelu (metilen hlorid - heksani) praćenim kristalizacijom dobijeno je 43 mg jedinjenja navedenog u naslovu, temp. toplj. 95°C - 98°C.
Primer 7: Sinteza 2 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) - 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ola
U suvi balon od 100 mL sa okruglim dnom je dodato 73 mg (3.0 mmol) praha magnezijuma, par kristala I2i 5 mL suvog dietil etra, pa se ostavljeno da se smeša meša pod argonom. 4 - bromometil - 2, 6 - dihloropiridin (723 mg, 3.0 mmol) u 10 mL dietil etra je dodat ukapavanjem kroz levak za ukapavanje, pa je rezultujuća smeša zagrevana uz refluks 1 sat. 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (278 mg, 1.0 mmol) (primer 1) u dietil etru (5 mL) je pažljivo dodat ukapavanjem kroz levak za ukapavanje, pa je ostavljeno da se smeša meša na temperaturi refluksa 4 sata, a zatim tokom noći (16 sata) na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta dodavanjem 3 mL vodenog rastvora NH4C1, pa je rezultujuća smeša ekstrahovana sa tri doze od po 30 mL EtOAc, isprana je sa H20 (10 mL) i slanim rastvorom (10 mL) i organska faza je osušena preko Na2S04, filtrirana je i koncentrovanain vacuo.Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta EtOAc - heksani. Pomešane frakcije proizvoda su koncentrovanein vacuoda bi se dobio željeni proizvod koji je dalje prečišćen preparativnom HPLC korišćenjem gradijenta od 80% - 100% (CH3CN - voda) tokom 15 minuta i sa protokom od 20 mL/min da bi se dobilo 76 mg jedinjenja navedenog u naslovu (17.2% yield) u vidu žućkaste tečnosti.
Primer 8: Sinteza 2 - (5 - hloro - 7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ola
Mešana suspenzija praha cinka (0.656 g) i živinog hlorida (25 mg) u 5 mL anhidrovanog THF je ohlađena na ledu. Dodat je rastvor trimetilsilil - propargil bromida (0.96 g, 5 mmol) u anhidrovanom THF (1 mL), ledeno kupatilo je uklonjeno, pa je reakciona smeša mešana 20 sati na sobnoj temperaturi. Rastvoru rezultujućeg organocink reagensa je dodat rastvor 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ona (0.2 g, 0.72 mmol) (primer 1) u anhidrovanom THF (1 mL), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. TLC (heksani - EtOAc (95:5)) je jednom jedinom polarnom tačkom ukazao da je polazni materijal potrošen. Reakcija je prekinuta sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa tri doze od po 30 mL dihlorometana, pomešani ekstrakti su isprani sa dve doze od po 20 mL vode, osušeni su preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen stubnom hromatografijom preko silika gela eluiranjem sa heksanima - EtOAc (95 : 5) da bi se dobio željeni intermedijerni alkohol u vidu bezbojnog ulja.
Mešanom rastvoru navedenog alkohola (200 mg, 0.51 mmol) u anhidrovanom THF (2 mL) ohlađenom na ledu je dodato 0.5 mL 1 M rastvora tetrabutilamonijum fluorida u THF. Posle 30 minuta TLC u heksanima - EtOAc (95 : 5) je ukazao da je polazni materijal potrošen. Reakcija je prekinuta sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (5 mL), reakciona smeša je ekstrahovana sa etrom (100 mL), isprana sa dve doze od po 25 mL vode, osušena je preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana jein vacuoda bi se dobio željeni krajnji acetilenski intermedijer (160 mg, 98%).
Smeša navedenog acetilenskog intermedijera (85 mg, 0.27 mmol), 4 - hloro - 2 - fluoro - 6 - jodoacetanilida (90 mg, 0.29 mmol), bis(trifenilfosifn)paladijum(ID hloridnog katalizatora (20 mg, 0.028 mmol), bakar (I) jodida (8 mg, 0.042 mmol) i tetrametilgvanidina (0.2 mL) u anhidrovanom dioksanu (0.5 mL) je prvo mešana, a zatim je zagrevana 20 sati u uljnom kupatilu održavanom na 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (25 mL) i filtrirana kroz infuzorijsku zemlju, koja je onda isprana sa dihlorometanom. Filtrat i tečnost od ispiranja su sakupljeni, isprani su sa tri doze od po 20 mL 1 N H2SO4, tri doze od po 20 mL vode, osušeni su preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo smeđkasto ulje. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom TLC eluiranjem sa heksanima - EtOAc (90 :10). Uočena je linija (traka) koja odgovara Rfod 0.26, što je ukazivalo da je dobijeno jedinjenje navedeno u naslovu u vidu ulja.
Primer 9: Sinteza 2 -( IH-benzimidazol - 2 - ilmetil) - 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ola
Rastvoru 2 - metilbenzimidazola (300 mg, 2.3 mmol) u 20 mL anhidrovanog THF na - 30°C je polako dodatn-butil litijum (1.6 M u pentanima, 3 mL, 4.8 mmol). Rezultujuća heterogena smeša crvene boje je mešana 2 sata na ovoj temperaturi, pa je onda dodat ukapavanjem rastvor 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ona (700 mg, 2.55 mmol) (vidi primer 1) u anhidrovanom THF (1 mL). Ostavljeno je da se temperatura reakcione smeše lagano podigne do sobne temperature tokom perioda od 2 sata, za koje vreme je reakciona smeša tretirana sa zasićenim rastvorom NH4CI. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa dietil etrom. Pomešani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo 200 mg neizmenjenog 2 - metilbenzimidazola i 60 mg jedinjenja navedenog u naslovu u vidu čvrste bele materije, temp. toplj. 80°C - 82°C.
Primer 10: Sinteza 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metilpentan
-2-ola
Smeši 15.8 gN, 0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida u 400 mL CH2CI2je dodato ukapavanjem na 0°C 21.7 mL anhidrida trifluorosirćetne kiseline. Onda je navedenoj smeši dodat piridin (37 mL) ukapavanjem na 0°C. Ostavljeno je da se rezultujuća smeša meša 30 minuta na 0°C, pa je onda reakcija prekinuta sa vodom. Organski sloj je ispran sa vodom, 1 N vodenim rastvorom HC1, vodom i slanim rastvorom, pa je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovanin vacuo.Ostatak je pumpan pod vakuumom 5 minuta da bi se dobio 2, 2, 2 - trifluoro -N-metoksi -7V-metilacetamid u vidu bezbojnog ulja.
Smeša 3 g 2, 2,2 - trifluoro -N-metoksi -N-meuiacetamida i 30 mL anhidrovanog etra je ohlađena na 0°C, pa je tretirana sa 42 mL 0.5 M rastvora 2 - metil propenilmagnezijum bromida u THF. Reakciona smeša je mešana 0.5 minuta na 0°C i onda je zagrejana na sobnu temperaturu, pa je mešana tokom noći. Reakcija je prekinuta sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i reakciona smeša je ekstrahovana tri puta sa etrom. Organski slojevi su pomešani i isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko magnezijum sulfata i filtrirani. Rezultujući etar/THF rastvor 1,1,1 - trifluoro - 4 - metilpent - 3 - en - 2 - ona je korišćen za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
U 2 M etarskog/THF rastvora 1,1,1- trifluoro - 4 - metilpent - 3 - en - 2 - ona je dodato 3.8 g bakar (I) jodida i 10 mL 2 M etarskog rastvora 4 - fluorofenilmagnezijum bromida na 0°C. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, pa je mešana 2 sata. Reakcija je prekinuta sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, pa je ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, zatim su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo 460 mg 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ona.
Dietil etarskom rastvoru 53 mg 2 - metilindola su dodata 3 ekvivalentan- butil litijuma, što je praćeno sa 90 mg kalijumterc.butoksida( t-BuOK) (čvrst) na sobnoj temperaturi. Ostavljeno je da se smeša meša 30 minuta. Onda je navedenoj smeši dodat 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (100 mg) u dietil etru, pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija je prekinuta sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, pa je reakciona smeša ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom da bi se dobilo 40 mg jedinjenja navedenog u naslovu u vidu pene. Rastvor (+) - i (-) enantiomera dobijen je hiralnom HPLC na CHIRALCEL® OD™ stubu, eluiranjem sa 10% izopropanol - heksanima.
Sledeća jedinjenja su dobijena procedurama analognim onima koje su opisane u primeru 10.
1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (3,4 - dihlorofenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; i
4 - (3,4 - difluorofenil) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol.
Primer 11: Sinteza 4 - (4 - hlorofenil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - piridin - 2 - ilmetilpentan - 2 - ola
Smeša 2 - pikolina u 1 mL THF je ohlađena na - 78°C.Terc.butil litijum (1.7 M u pentanima, 0.2 mL (0.34 mmol)) je dodavan ukapavanjem 5 minuta. Smeša je mešana 15 minuta na - 78°C, a onda je dodat rastvor 40 mg 4 - (4 - hlorofenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metilpentan - 2 - ona u 0.5 mL THF. Nastavljeno je mešanje 20 minuta na - 78°C. Reakcija je prekinuta sa 0.5 N HC1, pa je reakciona smeša ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski slojevi su pomešani i isprani su sa vodom, slanim rastvorom, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen stubnom hromatografijom da bi se dobilo 9.6 mg jedinjenja navedenog u naslovu u vidu svetio žućkastog ulja.
Primer 12: Sinteza 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - piridin - 2 - ilpentan - 2
- ola
Rastvor 4.5 mL (9 mmol, 1.2 eq.) oksalil hlorida (2.0 M rastvor u dihlorometanu) je razblažen sa 15 mL dihlorometana. Ovom rastvoru je dodat rastvor 1.2 mL (17.5 mmol, 2.4 eq.) DMSO u 3 mL dihlorometana na - 60°C, pa je smeša mešana 10 minuta na ovoj temperaturi. Ovoj smeši je dodat rastvor 1 g (7.3 mmol) 4 - piridinpropanola u 7 mL dihlorometana na - 60°C. Rezultujuća smeša je mešana 15 minuta na - 60°C, pa je onda na ovoj temperaturi dodato 5.0 mL (36.5 mmol, 5.0 eq.) trieuiamina. Rashladno kupatilo je uklonjeno, pa je ostavljeno da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu i reakcija je prekinuta sa vodom. Organski sloj je izdvojen, pa je vodeni sloj ekstrahovan tri puta sa dihlorometanom. Pomešani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom da bi se dobio 3 - piridin - 2 - ilpropionaldehid u vidu smeđeg ulja. Prinos: 769 mg (78%).
Rastvor 760 mg (5.6 mmol) 3 - piridin - 2 - ilpropionaldehida u 3 mL THF je tretiran sa 13.6 mL (6.8 mmol, 1.2 eq.) trimetil(trifluorometil) silana (0.5 M rastvor u THF) i 0.06 mL (0.06 mmol) tetrabutilamonijum fluorida (1.0 M rastvor u THF) na 0°C. Rezultujuća smeša je mešana 10 minuta na 0°C, pa je reakcija prekinuta sa 1 N HC1 rastvorom. Posle mešanja tokom 5 minuta pH reakcione smeše je podešen na 9 sa zasićenim rastvorom NaHC03, pa je proizvod ekstrahovan u etru. Etarski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom da bi se dobilo 706 mg (61%) 1,1, 1 - trifluoro - 4 - piridin - 2 - ilbutan - 2 - ola u vidu bezbojnog ulja.
Rastvor 700 mg (3.4 mmol) 1,1, 1 - trifluoro - 4 - piridin - 2 - ilbutan - 2 - ola u 10 mL dihlorometana je tretiran sa 616 mg (4.1 mmol, 1.2 eq.)terc.butildimeuisilii hlorida, 697 mg (10.2 mmol, 3.0 eq.) imidazola i 415 ng (3.4 mmol) 4 - dimetilaminopiridina na 0°C. Ostavljeno je da se rezultujuća smeša zagreje na sobnu temperaturu, pa je zatim mešana 36 sati. Onda je smeša koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo 970 mg (89%) 2 - [3 -{ terc.butildimetilsilaniloksi) - 4,4, 4 - trifluorobuitl]piridina u vidu bezbojnog ulja.
Rastvor 810 mg (2.54 mmol) 2 - [3 -( terc.butildimetilsilaniloksi) - 4,4,4 - trifluorobutil]piridina u 8 mL THF je tretiran sa 2.54 mL (3.81 mmol, 1.5 eq.) LDA (1.5 M rastvor u cikloheksanu) na - 75°C. Posle 45 minuta mešanja na - 75°C dodato je 474 uL (7.61 mmol, 3.0 eq.) metil jodida na - 75°C. Rezultujuća smeša je mešana 10 minuta na ovoj temperaturi, pa je reakcija prekinuta sa zasićenim rastvorom NH4CI. Proizvod je ekstrahovan u etru. Etarski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovanin vacuoda bi se dobilo 750 mg (89%) 2 - [3 -(terc.butildimetilsilaniloksi) - 4, 4, 4 - trifluoro - 1 - metilbuui] piridina (smeša dva dijastereomera) u vidu smeđeg ulja.
Rastvoru 3.87 mL (3.87 mmol, 1.5 eq.) kalijumterc.butoksida (1.0 M rastvor u THF) i 542 uL (3.87 mmol, 1.5 eq.) diizopropilamina dodato je ukapavanjem 1.55 mL (3.87 mmol, 1.5 eq)n- butil litijuma (2.5 M rastvor u heksanima) na - 75°C. Ostavljeno je da se rezultujuća smeša zagreje tokom 15 minuta na - 50°C. Onda je reakciona smeša treatirana sa 860 mg (2.58 mmol) 2 - [3 -( terc.butildimetilsilaniloksi) - 4, 4, 4 - trifluoro - 1 - metilbutii] piridina na - 50°C, pa je zatim rezultujuća smeša mešana 30 minuta na - 50°C. Reakciona smeša je onda ohlađena na - 75°C i treatirana je sa 482 uL (7.74 mmol) metil jodida, pa je mešana 1 minut. Reakcija je prekinuta sa zasićenim rastvorom NH4CI, pa je proizvod ekstrahovan u etru. Etarski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan jein vacuo.Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo 555 mg (62%) 2 - [3 -( terc.butildimetilsilaniloksi) - 4,4,4 - trifluoro -1, 1 - dimetilbutil]piridina u vidu bezbojnog ulja.
Smeša 550 mg (1.58 mmol) 2 - [3 -( terc.butildimetilsilaniloksi) - 4, 4, 4 - trifluoro - 1, 1 - dimetilbutil]piridina u 4.5 mL (4.5 mmol) tetrabutilamonijum fluorida (1.0 M rastvor u THF) je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovanain vacuo,pa je ostatak prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo 367 mg (99%) 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - piridin - 2 - ilpentan - 2 - ola u vidu svetio žutog ulja.
Rastvor 516 uL (1.03 mmol, 1.2 eq) oksalil hlorida (2.0 M rastvor u dihlorometanu) je razblažen sa 2 mL dihlorometana. Ovom rastvoru je dodat rastvor 146 uL (2.06 mmol, 2.4 eq.) DMSO u 0.2 mL dihlorometana na - 60°C i smeša je mešana 10 minuta na ovoj temperaturi. Onda je ovoj smeši dodat rastvor 200 mg (0.86 mmol) 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - piridin - 2 - ilpentan - 2 - ola u 2 mL dihlorometana na - 60°C. Rezultujuća smeša je mešana na 15 minuta - 60°C, pa je onda dodato 600 (j.L
(4.3 mmol, 5.0 eq.) trietilamina. Rashladno kupatilo je uklonjeno, pa je ostavljeno da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu i reakcija je prekinuta sa vodom. Organski sloj je izdvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa dihlorometanom. Pomešani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovaniin vacuo.Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo 172 mg (86%) 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - piridin - 2 - ilpentan - 2 - ona u vidu smeđeg ulja.
Rastvoru 42.4 mg (0.324 mmol, 1.5 eq.) 2 - metilindola u 2 mL THF je dodato ukapavanjem 389 uL (0.972 mmol, 4.5 eq.)n- butil litijuma (2.5 M rastvor u heksanima) i 648 uL (0.648 mmol, 3.0 eq.) kalijumterc.butoksida (1.0 M rastvor u THF) na - 75°C. Ostavljeno je da se rezultujuća smeša tokom 30 minuta zagreje na - 20°C. Reakciona smeša je ohlađena na - 75°C, pa je dodat rastvor 50 mg (0.216 mmol) 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - piridin - 2 - ilpentan - 2 - ona u 1 mL THF na ovoj temperaturi. Rezultujuća smeša je mešana 30 minuta na ovoj temperaturi, pa je reakcija onda prekinuta sa zasićenim rastvorom NH4CI. Proizvod je ekstrahovan u etru, pa je etarski sloj ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan jein vacuo.Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom da bi se dobilo 22 mg (28%) jedinjenja navedenog u naslovu u vidu bele pene.
Primer 13: Sinteza 7 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 5 - (indol - 2 - ilmetil) - 7 - metiloktan - 5 - ola
Rastvoru 4 - fluorofenola (11.2 g) i dimetilakriloil hlorida (11.9 g) u dietil etru (200 mL) ohlađenom na ledu dodavan je ukapavanjem trietilamin (14 mL) tokom 20 minuta. Posle dodatnih 30 minuta reakciona smeša je filtrirana kroz infuzorijsku zemlju da bi se odstranio istaloženi trietilamin hidrohlorid. Etarski rastvor je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, pa je uparen da bi se dobio sirovi intermedijerni estar (19 g). Estar je rastvoren u ugljenik disulfidu (50 mL), pa je polako dodavan aluminijum trihlorid (19 g) u vidu čvrste materije tokom 1 sata (egzotermna reakcija). Onda je ostavljeno da se smeša meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Ugljenik disulfid je odstranjen u struji azota. Reakcija u ostatku je prekinuta izlivanjem na led i neutralizovanjem sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Smeša je ekstrahovana sa etrom, pa je organska faza osušena, filtrirana i uparena. Hromatografisanjem ostatka preko stuba sa silika gelom na kome se odozgo nalazilo pakovanje magnezijum silikata aktivirano sa FLORISIL-om® (eluent: etar - heksani (95 : 5)) dobijen je željeni lakton u vidu ulja koje je očvrsnulo posle rastrljavanja sa malo heksana (prinos: 10.5 g).
Lakton i morfolin su zagrevani 30 minuta na 80°C (temperatura kupatila). Dobijen je kristalni proizvod. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je rastrljana sa vodom. Kristalni proizvod je isfiltriran. Proizvod je prenet u DMSO (20 mL), pa je dodat metil jodid (2 mL). Zatim je dodavan rastvor kalijum hidroksida (1.2 g) u vodi (10 mL) tokom 20 minuta (umereno egzotermno). Dodato je još metil jodida (0.5 mL) praćenog sa kalijum hidroksidom (0.25 g) u vodi (5 mL). Smeša je mešana 20 minuta. Kristalni proizvod je isfiltriran, ispran je sa vodom i osušen pod vakuumom na 40°C da bi se dobio 3 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metil -1 - morfolin - 4 - ilbutan -1 - on (5.1 g).
Rastvoru navedenog 3 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metil -1 - morfolin - 4 - ilbutan -1 - ona (0.29 g) u THF (2 mL) ohlađenom na - 70°C pod argonom je dodavan ukapavanjem tokom 5 minutan- butil litijum (2 M u pentanu, 1 mL). Smeša je mešana 15 minuta na - 70°C, pa je reakcija onda prekinuta sa EtOH (0.2 mL). Dodati su voda (1 mL) i EtOAc (2 mL), pa je smeša zagrejana na sobnu temperaturu. Organska faza je izdvojena i isprana je sa vodom, pa je osušena preko natrijum sulfata, filtrirana je i uparena da bi se dobio proizvod u vidu ulja (0.26 g).
Rastvoru 2 - meuiindola (0.13 g) u THF (1 mL) ohlađenom na - 70°C pod argonom je dodat ukapavanjemn -butil litijum (2.5 M u heksanu, 1.3 mL). Posle 5 minuta je dodat kalijumterc.butoksid (IM u THF, 2 mL), pa je rashladno kupatilo uklonjeno. Posle oko 5 minuta pojavio se čvrsti talog i smeša je ohlađena u kupatilu sa suvim ledom/acetonom. Keton od gore (0.24 g) u THF (1 mL) je dodat odjednom, pa je smeša mešana do zagrevanja na sobnu temperaturu tokom 1 sata. Reakcija je prekinuta sa EtOH (0.3 mL), pa je reakciona smeša razblažena sa EtOAc. Smeša je isprana sa vodom, osušena je, filtrirana i uparena. Preparativnom tankoslojnom hromatografijom ostatka (razvijač metilen hlorid) praćenim sa drugom preparativnom tankoslojnom hromatografijom (razvijač: EtOAc - heksani (5 : 95)) dobijeno je jedinjenje iz naslova u vidu ulja (24 mg).
Primeri 14 - 17 ilustruju sintezu drugih ketona koji se mogu koristiti kao intermedijeri za dobijanje jedinjenja formule (IB) u postupcima analognim onima koji su opisani u primeru 13.
Primer 14: Sinteza 1 - ciklopropil - 3 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metilbutan -1 - ona
Rastvoru ciklopropil bromida (0.120 g) u THF (0.8 mL) ohlađenom na - 70°C je dodavan ukapavanjem rastvorterc.butil litijuma (1.7 M u pentanu, 0.8 mL) tokom 5 minuta. Smeša je mešana 30 minuta na - 70°C. Onda je odjednom dodat rastvor 3 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metil -1 - morfolin - 4 - ilbutan -1 - ona (0.29 g) u THF (1 mL), pa je smeša mešana 30 minuta. Reakcija je prekinuta sa EtOH (0.3 mL), pa je reakciona smeša zagrejana na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa vodom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i uparena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu ulja (0.23 g).
Primer 15: Sinteza 1 - cikloheksil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ona
Rastvoru cikloheksilmetil bromida (0.26 g) u THF (1 mL) ohlađenom na - 70°C pod argonom je dodavan ukapavanjemterc.butil litijum (1.7 M u pentanu, 1.8 mL) preko 5 minuta. Smeša je mešana 30 minuta na - 70°C. Dodat je rastvor 3 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metil -1 - morfolin - 4 - ilbutan - 1 - ona (0.33 g) u THF (1 mL) odjednom, pa je smeša mešana jedan sat. Reakciona temperatura je podizana sve do dostizanja - 20°C. Reakcija je prekinuta sa EtOH (0.3 mL), pa je reakciona smeša zagrejana na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa vodom, osušena je, filtrirana i uparena. Hromatografisanjem ostatka preko silika gela (eluent: gradijent heksani - metilen hlorid) dobijeno je jedinjenje navedeno u naslovu u vidu ulja (0.2 g).
Primer 16: Sinteza 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2,5 - dimetilheksan - 3 - ona
Rastvoru 3 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metil -1 - morfolin - 4 - ilbutan -1 - ona (0.45 g) u THF (2 mL) mešanom pod argonom i ohlađenom na suvom ledu/acetonu je dodavan izopropil litijum (0.7M u pentanu, 3 mL) preko 10 minuta. Smeša je mešana 20 minuta, pa je reakcija prekinuta sa EtOH (0.3 mL). Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu, pa je dodato 1 mL vode. Organska faza je izdvojena, isprana, osušena, filtrirana i uparena. Ostatak je frakcionisan preko kratkog stuba sa silika gelom (eluent: heksani - metilen hlorid (1:1)) da bi se dobio proizvod u vidu ulja (0.40 g).
Primer 17: Sinteza 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ona
Rastvoru 3 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metil -1 - morfolin - 4 - ilbutan -1 - ona (0.59 g) u THF (1 mL) mešanom pod argonom i ohlađenom na suvom ledu/acetonu je dodavan metil litijum (1.4 M u pentanu, 2 mL) preko 2 minuta. Smeša je mešana 30 minuta, pa je reakcija prekinuta sa EtOH (0.3 mL). Smeša je zatim zagrejana na sobnu temperaturu, pa je dodat 1 mL vode. Organska faza je izdvojena, isprana, osušena, filtrirana i uparena. Ostatak je frakcionisan preko kratkog stuba od silika gela (eluent: heksani - metilen hlorid (1:1)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu ulja (0.36 g).
Primer 18: Sinteza 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ola
Rastvoru 2 - metilindola (130 mg) u THF (2 mL) mešanom pod argonom ohlađenom na suvom ledu/acetonu je dodatn -butil litijum (2M u pentanu, 1.6 mL). Posle 2 minuta je dodat kalijumterc.butoksid (IM u THF, 2 mL) i ostavljeno je da se smeša zagreje približno na - 20°C. Posle 5 minuta uočen je talog, pa je smeša ohlađena na - 70°C. 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (Primer 17) (440 mg) u THF (1.5 mL) je dodat odjednom. Rashladno kupatilo je uklonjeno, pa je smeša mešana 10 minuta i onda je reakcija prekinuta sa EtOH (0.5 mL). Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa vodom, osušena, filtrirana i uparena. Hromatografijom na silika gelu (EtOAc - heksani (1 : 9)) dobijen je proizvod koji je očvrsnuo posle rastrljavanja sa heksanima - etrom. Čvrsta materija je rekristalizovana iz etra - heksana, isfiltrirana je i osušena pod vakuumom da bi se dobilo 0.11 g jedinjenja navedenog u naslovu, temp. toplj. 118°C - 120°C.
Primer 19: Sinteza 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (4, 6 - dimetjlpiridin - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ola
Rastvoru 2,4, 6 - trimetilpiridina (0.14 g) u THF (1 mL) mešanom pod argonom i ohlađenom na - 70°C je dodavan ukapavanjemterc.butil litijum (1.7M u pentanu, 0.75 mL) preko 2 minuta. Posle mešanja tokom dodatna 2 minuta odjednom je dodat 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (Primer 17) (0.22 g) u THF (0.8 mL). Posle 5 minuta reakcija je prekinuta sa EtOH (0.2 mL) i ostavljeno je da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa vodom, osušena, filtrirana i uparena. Hromatografisanjem ostatka na silika gelu (eluent: EtOAc - metilen hlorid (gradijent 2: 98 do 8 :92)) dobijen je proizvod u vidu ulja (0.19 g).
Primer 20: Sinteza 1 - cikloheksil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ola
Rastvoru 2 - meuiindola (65 mg) u THF (1 mL) mešanom pod argonom i ohlađenom na suvom ledu/acetonu je dodatn -butil litijum (2 M u pentanu, 0.8 mL). Posle 2 minuta je dodat kalijumterc.butoksid (IM u THF, 1 mL), pa je ostavljeno da se smeša zagreje približno na - 20°C. Posle 5 minuta uočen je talog, pa je smeša ohlađena na - 70°C. 1 - cikloheksil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (Primer 15) (100 mg) u THF (1 mL) je dodat ukapavanjem, pa je smeša mešana 20 minuta na - 70°C. Reakcija je prekinuta sa EtOH (0.5 mL). Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa vodom, osušena je, filtrirana i uparena. Hromatografijom na silika gelu (metilen hlorid - heksani (1:2)) je dobijeno jedinjenje navedeno u naslovu u vidu ulja (0.095 g).
Primer 21: Sinteza 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (indol - 2 - ilmetil) - 5 - metilheksan - 3 - ola
Rastvoru litijum diizopropilamida (2 M u THF - heksanima - etilbenzolu, 1.0 mL) u THF 1 mL pod argonom ohlađenom na - 70° C je dodat ukapavanjem rastvor 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ona (0.44 g) u THF (1 mL). Smeša je mešana 30 minuta, pa je onda dodat ukapavanjem rastvor metil jodida (0.28 g) u THF (0.5 mL), a smeša je zatim mešana do dostizanja sobne temperature tokom noći. Smeša je razblažena sa heksanima, isprana je sa vodom, osušena, filtrirana i uparena. Hromatografijom na silika gelu (heksani - metilen hlorid (gradijent 1:4-1:1)) dobijen je željeni heksan - 3 - on u vidu ulja (0.20 g).
Rastvoru 2 - metilindola (64 mg) u THF (1 mL) mešanom pod argonom, ohlađenom na suvom ledu/ acetonu je dodatn -butil litijum (2M u pentanu, 0.8 mL). Posle 2 minuta je dodat kalijumterc.butoksid (IM u THF, 1 mL) i pušteno je da se smeša zagreje približno na - 20°C. Posle približno 5 minuta uočen je talog, pa je smeša ohlađena na - 70°C. Ukapavanjem je dodat heksan - 3 - on (100 mg) u THF (1 mL) i smeša je mešana 20 minuta na - 70°C. Reakcija je prekinuta sa EtOH (0.5 mL). Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa vodom, osušena je, filtrirana i uparena. Hromatografijom na silika gelu (metilen hlorid - heksani (1: 2)) dobijeno je jedinjenje navedeno u naslovu u vidu ulja (0.062 g).
Primer 22: Sinteza 1 - cikloheksil - 2 - (4, 6 - dimetilpiridin - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ola
Rastvoru kolidina (0.113 g) u THF (1 mL) ohlađenom na - 70°C je dodavan ukapavanjem preko 3 minutaterc.butil litijum (1.7 M u pentanu, 0.55 mL). Smeša je mešana 5 minuta, pa je onda dodat ukapavanjem 1 - cikloheksil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on (primer 15) (0.095 g) u THF (0.5 mL). Posle 10 minuta na - 70°C reakcija je prekinuta dodavanjem EtOH (0.2 mL), pa je reakciona smeša zagrejana na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana je sa vodom, osušena je preko natrijum sulfata, filtrirana je i uparena. Ostatak je frakcionisan preparativnom tankoslojnom hromatografijom (razvijač: metilen hlorid - EtOAc (99 : 1)) praćenom preparativnom tankoslojnom hromatografijom (razvijač: heksani - metilen hlorid - EtOH (1:1: 0.01)) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu ulja (73 mg).
Primeri 23 i 24 ilustruju sintezu supstituisanih dihidrobenzofurana. Oni se mogu prevesti u trifluorometil ketonske intermedijere procedurama opisanim u primeru 1 za 4 - fluoroanizol.
Primer 23: Sinteza 5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofurana
Ohlađenom (10°C) rastvoru 10 g (83 mmol) 2, 3 - dihidrobenzofurana u 50 mL sirćetne kiseline je dodavano ukapavanjem 4 mL (78 mmol) broma u 6 mL sirćetne kiseline tokom perioda od 10 minuta. Posle 1 sat smeši je pojačana baznost pažljivim izlivanjem reakcione smeše u zasićeni/čvrsti vodeni rastvor natrijum bikarbonata, pa je vršeno mešanje tokom noći. Smeša je onda ekstrahovana sa tri doze od po 100 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa dve doze od po 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, tri doze od po 50 mL slanog rastvora, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani da bi dobilo žuto ulje. Ulje je razblaženo sa heksanima i propušteno kroz sloj silika gela u levku od 600 mL eluiranjem sa heksanima da bi se dobila bela čvrsta materija koja je razblažena sa hladnim (suvi led - aceton) heksanima i isfiltrirana da bi se dobilo 4.7 g (28%) 5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofurana u vidu bele čvrste materije, temp. toplj. 45°C - 48°C. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo 5.1 g 5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofurana koji je imao čistoću od 70%.
Ohlađenom (- 78°C) rastvoru 5.2 g (26.12 mmol) 5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofurana u anhidrovanom THF je dodato 13.4 mL (26.8 mmol) 2.0 M rastvoran- butil litijuma u pentanu. Posle 10 minuta je dodato ukapavanjem 4 mL (64.25 mmol) jodometana. Posle dodavanja rashladno kupatilo je uklonjeno, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Posle 2 sata smeša je razblažena sa 40 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovana je sa tri doze od po 30 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa tri doze od po 30 mL slanog rastvora, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani da bi se dobilo 3.7 g žutog ulja. Ulje je destilovano pod vakuumom (Kugelrohr) na 70°C - 80°C da bi se dobilo 1.6 g (45%) jedinjenja navedenog u naslovu koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Korišćenjem procedure opisane u primeru 1 dobijen je sledeći keton: 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) pentan - 2 - on.
Primer 24: Sinteza 5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofurana
Rastvoru 25.5 g (0.212 mol) 2, 3 - dihidrobenzofurana u 175 mL sirćetne kiseline je dodata ukapavanjem približno četvrtina od 4.5 mL (0.227 mol) 70% vodenog rastvora azotne kiseline. Reakcija je praćena sa TLC (EtOAc - heksani, 15 : 85). Smeša je zagrejana na 70°C, gde je započela reakcija. Onda je dodat ostatak azotne kiseline, pri čemu je reakciona smeša održavana na 70°C. Posle 30 minuta reakciona smeša je ohlađena i izlivena je u 1.5 L ledene vode. Crna čvrsta materija je isfiltrirana ispiranjem sa vodom. Čvrsta materija je raspodeljena između 500 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i 150 mL EtOAc. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan je sa tri doze od po 150 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa tri doze od po 100 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 100 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, 100 mL slanog rastvora, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani da bi se dobilo crveno ulje/čvrsta materija. Smeša je rastvorena u dihlorometanu i propuštena je kroz sloj silika gela eluiranjem sa dihlorometanom, pa je koncentrovana. Rezultujuća crvena smeša je rastrljana sa etrom - heksanima (1 : 1) i filtrirana je da bi se dobilo 10.5 g (29%) 5 - nitro - 2, 3 - dihidrobenzofurana u vidu mrke čvrste materije.
Suspenziji 10.3 g (62.37 mmol) 5 - nitro - 2, 3 - dihidrobenzofurana u 50 mL MeOH i 10 mL dihlorometana je dodato 350 mg 10% paladijuma na uglju, pa se smeša stavljena pod 55 psi gasovitog vodonika. Gasoviti vodonik je evidentno apsorbovan tokom prvih 30 minuta. Posle 18 sati smeša je prvo filtrirana kroz infuzorijsku zemlju, pa je koncentrovana da bi se dobilo 8.2 g 2, 3 - dihidrobenzofuran - 5 - ilamina u vidu sive čvrste materije koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Rastvoru 8.2 g (60.66 mmol) 2, 3 - dihidrobenzofuran - 5 - ilamina u 250 mL THF je dodato 6 mL koncentrovanog vodenog rastvora HC1 u nekoliko doza. Rezultujućem belom talogu je ukapavanjem dodato 11 mL tetrafluoroborne kiseline. Smeša je onda ohlađena (- 15°C), pa je ukapavanjem dodato 4.7 g (68.12 mmol) natrijum nitrita u 20 mL vode. Suspenzija se obojila tamno sivo, postala je homogena, a onda se obrazovao talog. Smeša je mešana 30 minuta na - 15°C, pa je onda čvrsta materija isfiltrirana i ispirana sa hladnom vodom, hladnim etanolom i hladnim etrom. Čvrsta materija je osušena dejstvom vakuuma kroz filterski kolač da bi se dobilo 9.7 g (68%) 5 - diazonijum - 2, 3 - dihidrobenzofuran tetrafluoroboratne soli koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Suspenzija 9.7 g (41.46 mmol) navedenog diazonijum tetrafluoroboratne soli u ksilenima je zagrevana uz refluks 1 sat. Smeša je onda ohlađena, pa je razblažena sa 200 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan sa tri doze od po 50 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa 50 mL vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 50 mL slanog rastvora, pa su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani da bi se dobilo ulje. Sirovo ulje je hromatografisano na silika gelu korišćenjem EtOAc - heksana (0 :100, zatim 0.5 : 99.5) da bi se dobilo 2.6 g (45%) jedinjenja navedenog u naslovu.
Korišćenjem procedure opisane u primeru 1 dobijen je sledeći keton: 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metilpentan - 2 - on.
Primer 25: Sinteza 1,1,1- trifluoro - 3 - [1 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) ciklopropil] propan - 2 - ona
Ohlađenom (- 78°C) rastvoru 5.2 mL (30.18 mmol) 2 - bromoaliltrimetilsilana i 5.3 g (31.16 mmol) etil trifluoropiruvata u 75 mL dihlorometana je dodavano 30 mL (30 mmol) 1 M rastvora titanijum tetrahlorida u dihlorometanu tokom perioda od 10 minuta. Rashladno kupatilo je onda uklonjeno i smeša je zagrejana na sobnu temperaturu. Posle 3 sata smeša je pažljivo dodata u 100 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i filtrirana je kroz infuzorijsku zemlju, pa je isprana sa dihlorometanom. Dihlorometan je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa tri doze od po 50 mL dihlorometana. Pomešani organski slojevi su isprani sa dve doze od po 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, 50 mL slanog rastvora, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani su da bi se dobilo 6.7 g (76%) etil estra 4 - bromo - 2 - hidroksi - 2 - trifluorometilpent
- 4 - enske kiseline u vidu žutog ulja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Smeša 500 mg (1.71 mmol) etil estra 4 - bromo - 2 - hidroksi - 2 - trifluorometilpent - 4 - enske kiseline, 509 mg (3 mmol) 3 - fluoro - 5 - metoksifenilborne kiseline i 25 mg (0.022 mmol) tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) u 4 mL toluola, 2 mL etanola i 1 mL 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata je zagrevana uz refluks. Posle 24 sata smeša je ohlađena i razblažena je sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, pa je ekstrahovana sa tri doze od po 10 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa tri doze od po 5 mL slanog rastvora, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani su. Sirova materija je očvrsla posle stajanja, apsorbovana je na silika gelu i hromatografisana na silika gelu korišćenjem EtOAc - heksana (0 :100, zatim 0.5 : 99.5, zatim 1: 99, zatim 2 : 98) da bi se dobio delimično prečišćen proizvod. Rastrljavanjem sa etrom - heksanima odstranjene su nerastvorljive materije iz proizvoda. Filtrat je hromatografisan na silika gelu korišćenjem dihlorometana - heksana (5 : 95, zatim 1: 9, zatim 15 : 85, zatim 2 : 8, zatim 3 : 7, zatim 4 : 6) da bi se dobilo 280 mg (48%) etil estra 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 2 - trifluorometilpent - 4 - enske kiseline u vidu ulja koje očvršćava nakon stajanja.
Rastvoru 620 mg (1.84 mmol) etil estra 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 2 - trifluorometilpent - 4 - enske kiselina, 475 mg sparenih cinka i bakra i kristala joda u anhidrovanom etru u zapečaćenoj epruveti zagrejanoj na 55°C je dodato ukapavanjem 500 uL (6.20 mmol) dijodometana. Reakcija je praćena sa TLC u dihlorometanu - heksanima (1:1) ili etru - heksanima (2 : 8). Posle 18 sata smeša je ohlađena, razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz infuzorijsku zemlju. Filtrat je ispran sa tri doze od po 10 mL 1 N vodenog rastvora HC1,10 mL slanog rastvora, tri doze od po 10 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, osušen je preko magnezijum sulfata, filtriran je i koncentrovan. Sirovi materijal je apsorbovan na silika gelu i hromatografisan na silika gelu korišćenjem etra - heksana (0 :100, zatim 1: 99, zatim 2 : 98) da bi se dobilo 494 mg (76%) etil estra 3, 3,3 - trifluoro - 2 - [1 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) ciklopropilmetil] - 2 - hidroksipropionske kiseline.
Ohlađenom (0°C) rastvoru 400 mg (1.14 mmol) etil estra 3, 3, 3 - trifluoro - 2 - [1 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) ciklopropilmetil] - 2 - hidroksipropionske kiseline u 5 mL anhidrovanog THF je dodato 98 mg (2.58 mmol) litijum aluminijum hidrida u nekoliko doza. Onda je rashladno kupatilo uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 4.5 sata smeša je ohlađena u kupatilu sa ledenom vodom, pa je reakcija pažljivo prekinuta sa vodom, reakciona smeša je osušena preko magnezijum sulfata i filtrirana kroz infuzorijsku zmelju, isprana je sa EtOAc da bi se dobilo 278 mg (78%) jedinjenja navedenog u naslovu koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. Filterski kolač je raspodeljen između 15 mL 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i ekstrahovan je sa tri doze od po 10 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa dve doze od po 10 mL 1 N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline, 10 mL slanog rastvora i dve doze od po 10 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani da bi se dobilo dodatnih 32 mg (8.9%) 3,3,3 - trifluoro - 2 - [1 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil)ciklopropilmeitljpropan -1,2 - diola.
Rastvoru 310 mg (1.01 mmol) 3, 3, 3 - trifluoro - 2 - [1 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) ciklopropilmetil]propan -1, 2 - diola u 15 mL MeOH je dodato 1.5 g (7.01 mmol) natrijum perjodata. Posle 7 sati smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sa heksanima i filtriran kroz infuzorijsku zemlju. Sirovi ostatak je hromatografisan na silika gelu korišćenjem heksana za tretiranje uzorka i onda eluiranjem sa EtOAc - heksanima (0:100, zatim 0.25:99.75, zatim 0.5 :99.5, onda 1:99) da bi se dobilo 200 mg jedinjenja navedenog u naslovu u vidu bistrog ulja.
Sledeći trifluorometil ketoni takođe su dobijeni postupkom iz primera 25:
1,1,1 - trifluoro - 3 - [1 - (2 - trifluorometoksifenil)ciklopropil]propan - 2 - on;
3 - [1 - (2,5 - difluorofenil) ciklopropil] -1,1,1 - trifluoropropan - 2 - on; i
1,1,1 - trifluoro - 3 - [1 - (4 - fluorofenil) ciklopropiljpropan - 2 - on.
Primer 26: Sinteza 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ona
U okrugli balon opremljen sa Dean - Starkovom zamkom je dodata smeša 19.54 g (116 mmol) 4 - fluoro - 2 - metoksiacetofenona, 15.29 mL (174 mmol) metil cijanoacetata, 1.42 mL (13 mmol) benzilamina i 6.6 mL sirćetne kiseline u 170 mL toluola, pa je smeša zagrevana uz refluks. Reakcija je praćena sa TLC (EtOAc - heksani, 2:8). Posle 18 sati reakciona smeša je ohlađena, pa je koncentrovanain vacuoda bi se dobilo tamno narandžasto ulje. Sirovo ulje je destilovano na 130°C pod vakuumom (Kugelrohr) da bi se odstranio 4 - fluoro - 2 - metoksiacetofenon koji nije izreagovao. Sirovi proizvod je onda propušten kroz sloj silika gela korišćenjem 10% EtOAc u 1:1 smeši dihlorometana u heksanima da bi se dobilo 27.64 g (95%) metil estra 2 - cijano - 3 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) but - 2 - enske kiseline u vidu svetio narandžastog ulja koje je bilo smeša geometrijskih izomera.
Ohlađenoj (0°C) suspenziji 4.3 g (22.58 mmol) bakar (I) jodida (prečišćenoj Soxhletovom ekstrakcijom sa THF) u 100 mL dietil etra je dodavano 26 mL (41.60 mmol) 1.6 M rastvora metil litijuma u etru tokom perioda od 15 minuta. Posle dodavanja smeša je mešana 10 min, pa je onda ohlađena na - 25°C i rastvor 4.0 g (15.19 mmol) metil estra 2 - cijano - 3 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) but - 2 - enske kiseline u 50 mL dietil etra je dodavan tokom perioda od 20 minuta. Smeša je mešana 30 minuta na - 25°C, a onda je ostavljeno da se zagreje na sobnu temperaturu. Reakcija je praćena protonskom NMR. Posle 1.5 sat smeša je raspodeljena između EtOAc i 1 N vodenog rastvora HC1 koji su ukazivali da je polazni materijal potrošen i da je prisutan željeni proizvod. Reakciona smeša je pažljivo sipana u slani rastvor, pa je onda dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida praćen sa 1 N vodenog rastvora HC1 i EtOAc. Smeša je filtrirana kroz infuzorijsku zemlju, pa je vodeni sloj izdvojen i ekstrahovan sa tri doze od po 50 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa 30 mL 1 N vodenog rastvora HC1, 30 mL slanog rastvora i tri doze od po 25 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani da bi se dobilo 4.2 g (99%) metil estra 2 - cijano - 3 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - meulbuterne kiseline.
Smeša 4.2 g (15.03 mmol) metil estra 2 - cijano - 3 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - meuibuterne kiseline i 2.5 g (42.77 mmol) natrijum hlorida u 40 mL DMSO sa 2 mL vode je zagrevana uz refluks. Evolucija gasa je bila jasno vidljiva već rano tokom reakcije. Posle 4 sata reakciona smeša je ohlađena, razblažena je sa 100 mL slanog rastvora i ekstrahovana je sa četiri doze od po 75 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa šest doza od po 50 mL slanog rastvora, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani da bi se dobilo ulje koje je očvrsnulo pod vakuumom. Mrka čvrsta materija je rastrljana sa heksanima i isfiltrirana je da bi se dobilo 2.52 g (81%) 3 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metilbuteronitrila, temp. toplj. 80°C - 83°C.
Ohlađenom (- 40°C) rastvoru 2 g (9.65 mmol) 3 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metilbuteronitrila u 20 mL dihlorometana je dodavano 20 mL (20 mmol) 1 M rastvora duzobutilaluminijum hidrida u dihlorometanu tokom perioda od 10 minuta. Ostavljeno je da se smeša zagreje na sobnu temperaturu. Posle 4 sata smeša je pažljivo dodata u 1 N vodenog rastvora HC1 i koncentrovana jein vacuoda bi se odstranio dihlorometan. Ostatak je ekstrahovan sa tri doze od po 40 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa 30 mL 1 N vodenog rastvora HC1, dve doze od po 30 mL slanog rastvora, 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani da bi se dobilo 1.89 g (93%) 3 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metilbuteraldehida u vidu ulja koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
U 1.89 g (8.99 mmol) 3 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - metilbuteraldehida je dodavano 25 mL (12.5 mmol) 0.5 M rastvora trimetil(trifluorometil) silana u tetrahidrofuranu i 2 mL (2 mmol) 1 M rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu tokom perioda od 2 minuta. Smeša je mešana 30 minuta, pa je onda dodato dodatnih 8 mL (8 mmol) 1 M rastvora tetrabutilamonijum fluorida u tetrahidrofuranu. Smeša je onda razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa tri doze od po 25 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa tri doze od po 20 mL 1 N vodenog rastvora HC1, tri doze od po 20 mL slanog rastvora i tri doze od po 20 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani da bi se dobilo 2.78 g 1, 1, 1 ■ trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ola u vidu ulja. Ulje je sušeno pod visokim vakuumom do konstantne težine od 2.36 g (93%) i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Rastvoru 2.3 g (8.42 mmol) 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ola u 40 mL dihlorometana je dodato 4.96 (11.70 mmol) Dess - Martinovog perjodinana. Posle 1 sat smeša je koncentrovana, razblažena je sa etrom - heksanima (1 : 9) i filtrirana je kroz sloj silika gela, pa je isprana sa 1 : 1 etrom - heksanima. Korišćenjem drugog sloja silika gela uz ispiranje sa EtOAc - heksanima (1 : 9) dobijeno je jedinjenje u vidu ulja. Proizvod je sušen pod vakuumom do konstantne težine od 2 g (85%).
Sledeći trifluorometil ketoni su takođe dobijeni metodom iz primera 26:
4 - (3,5 - dimetoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metilpentan - 2 - on;
1,1,1- trifluoro - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - on;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - ilpentan - 2 - on;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - on; i
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - on.
Primer 27: Sinteza 4 - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metilpentan - 2
-ona
Rastvoru 300 mg (1.078 mmol) 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ona (primer 26) u 0.5 mL sirćetne kiseline je dodato 70 uL (1.35 mmol) broma. Reakcija je praćena sa TLC (EtOAc - heksani (1:9)) njenim raspodeljivanjem između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i EtOAc. Uočen je novi, neznatno polarniji proizvod. Reakcionoj smeši je povećana baznost sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, pa je ekstrahovana sa tri doze od po 15 mL EtOAc. Pomešani organski slojevi su isprani sa dve doze od po 10 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i 10 mL slanog rastvora, osušeni su preko magnezijum sulfata, filtrirani su i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u heksanima i propušten je kroz sloj silika gela eluiranjem sa EtOAc - heksanima (0.5 :99.5) da bi se dobilo 375 mg (97%) jedinjenja navedenog u naslovu.
Sledeća jedinjenja su dobijena metodom iz primera 27:
4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metilpentan - 2 - on; i
4 - (7 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metilpentan - 2 - on.
Primer 28: Sinteza 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ola
Pripremljen je amalgam aluminijuma od aluminijumske folije (1.16 g, 14.4 mmol) i živinog hlorida (12 mg, katalitička količina) u suvom THF (20 mL) energičnim mešanjem smeše 1 sat na sobnoj temperaturi pod atmosferom argona. Rastvor propargil bromida (4.80 mL, 80 tež.% u toluolu, 43.1 mmol) u suvom THF (25 mL) je polako dodat mešanoj suspenziji uz održavanje temperature od 30°C - 40°C, a posle dodavanja nastavljeno je mešanje na 40°C sve dok nije dobijen tamno sivi rastvor( ca. 1sat). Propargil aluminijum seskvibromidni rastvor je dodat rastvoru trifluorometiiketona (4.0 g, 14.4 mmol) u suvom etru (150 mL) na - 78°C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 3 sata, a onda je ostavljeno da se zagreje na sobnu temperaturu, za koje vreme je mešana 12 sati. Reakciona smeša je onda sipana u 20 mL ledene vode i ekstrahovana je sa četiri doze od po 30 mL etra. Pomešani ekstrakti su isprani sa 20 mL slanog rastvora, osušeni su preko magnezijum sulfata i koncentrovani. Preostalo ulje je podvrgnuto stubnoj hromatografiji na silika gelu da bi se dobilo čisto propargilovano jedinjenje u vidu ulja.
Smeša navedenog acetilenskog intermedijera (656 mg, 2.06 mmol),terc.butil estra (4 - jodopiridin - 3 - il) - karbamidne kiseline (600 mg, 1.87 mmol) (vidi TA Kellyetal.,J. Org. Chem., 1995, 60, 1877), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hloridnog katalizatora (72 mg, 0.1 mmol) i bakar (I) jodida (39 mg, 0.2 mmol) u anhidrovanom trietilaminu (6 mL) i suvom DMF (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Reakciona smeša je onda razblažena sa 50 mL etra i isprana sa 20 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i 20 mL slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata i koncentrovan jein vacuo.Stubnom hromatografijom na silika gelu sa heksanima - EtOAc (5 :1 do 1:1) je dobijenterc.butil estar {4 - [6 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - hidroksi - 6 - metil - 4 - trifluorometilhept -1 - iniljpiridin - 3 - il}karbaminske kiseline u vidu pene.
Navedeniterc.butil estar (480 mg, 0.94 mmol) je tretiran sa rastvorom hlorovodonika (2M u etru, 15 mL) i mešan je na sobnoj temperaturi 6 sati. Onda je rastvor koncentrovanin vacuoda bi se dobio sirovi amin u vidu ulja, koje je izmrvljeno sa heksanima da bi se dobio amin u vidu žute čvrste materije.
Navedenom sirovom aminskom proizvodu (742 mg, 1.81 mmol) u anhidrovanom 1 - metil - 2 - pirolidinonu (NMP) (7 mL) je dodatt-BuOK (449 mg, 112 mmol) i reakciona smeša je mešana pod atmosferom argona na sobnoj temperaturi 24 sata. Smeša je zatim razblažena sa 30 mL etra i isprana je sa četiri doze od po 10 mL vode, pa su pomešani vodeni slojevi ponovo ekstrahovani sa 20 mL etra, onda su pomešani organski slojevi su isprani sa 10 mL slanog rastvora, osušeni su preko magnezijum sulfata i koncentrovaniin vacuo.Preostalo ulje je podvrgnuto stubnoj hromatografiji na silika gelu (metilen hlorid -1% do 10% MeOH) da bi se dobio 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol u vidu žućkastih kristala.
Rastvor (+) - i (-) - enantiomera je dobijen hiralnom HPLC na CHIRALCEL™ OD stubu eluiranjem sa 15% do 25% izopropanola - heksana.
Oceniivanie bioloških svojstava
Jedinjenja prema pronalasku su ocenjivana u pogledu vezivanja za steroidne receptore uporednim testom vezivanja sa fluorescentnom polarizacijom. Detaljni opisi dobijanja kompleksa rekombinantnog glikokortikoidnog receptora (GR) korišćenog u testu su dati u US provizornoj prijavi br. 60/291, 877, podnetoj 18. maja 2001. koja je ovde u celini uključena kao referenca. Dobijanje deksametazonske probe obeležene sa tetrametil rodaminom (TAMRA) izvršeno je korišćenjem standardne procedure opisane u literaturi (M. Ponsetal.,J. Steroid Biochem., 1985, 22, str. 267 - 273).
A. Uporedni test vezivanja za<g>likokortikoidne receptore
Korak 1. Karakterizacija fluorescentne probe
Prvo treba da budu izmerene talasne dužine za maksimalno pobuđivanje i emisiju fluorescentne probe. Primer takve probe je deksometazon markiran sa rodaminom (TAMRA).
Zatim je određen afinitet probe za steroidni receptor u eksperimentu sa titracijom. Vrednost fluorescentne polarizacije probe u test puferu merena je sa SLM - 8100 fluorometrom korišćenjem maksimalnih vrednosti pobude i emisije koje su gore opisane. Dodavan je lizat vektora ekspresije, pa je merena fluorescentna polarizacija posle svakog dodavanja sve dok više nije uočena nikakva promena vrednosti polarizacije. Za izračunavanje konstante disocijacije probe na osnovu vrednosti polarizacije dobijenih vezivanjem lizata za probu je korišćena nelinearna regresiona analiza metodom najmanjih kvadrata.
Korak 2. Ispitivanje inhibitora za vezivanje proba
Ovaj test koristi fluorescentnu polarizaciju (FP) za kvantifikovanje testiranih jedinjenja u poređenju sa deksametazonom obeleženim sa tetrametil rodaminom (TAMRA) u pogledu vezivanja za kompleks humanog glikokortikoidnog receptora (GR) dobijenog od sistema ekspresije insekata. Test pufer je bio: 10 mM TES, 50 mM KC1, 20 mM Na2Mo04-2H20, 1.5 mM EDTA, 0.04% tež./zapr. CHAPS, 10% zapr./zapr. glicerol, 1 mM ditiotreitol, pH 7.4. Testirana jedinjenja su rastvorena u 1 mM čistog DMSO, pa su onda dalje razblažena do 10 - struke testirane koncentracije u test puferu kome je dodato sa 10% zapr./zapr. DMSO. Testirana jedinjena su serijski razblažena 10 - strukim testiranim koncentracijama u puferu koji je sadržao 10% DMSO u polipropilenskim pločama sa 96 udubljenja. Smeše za reakcije vezivanja su pripremljene u crnim Dyner mikrotitarskim pločama sa 96 udubljenja uzastopnim dodavanjem sledećih testiranih jedinjenja u svako udubljenje: 15 uL 10x testiranog jedinjenja rastvora, 85 uL GR koji je sadržao lizat bakulovirusa razblažen u odnosu 1:170 u test puferu 1 50 (iL deksametazona obeleženog sa 15 nM TAMRA. Pozitivne kontrole su bile reakcione smeše koje nisu sadržale testirano jedinjenje; negativne probe su bile reakcione smeše koje su sadržale 0.7 uM do 2 uM deksametazona. Smeše za reakcije vezivanja su inkubirane 1 sat na sobnoj temperaturi, pa su onda u LJL Analvst setu sa instaliranim Rhodamin 561 dihromatičnim ogledalom očitane vrednosti fluorescentne polarizacije od 550 nm za ekscitaciju i 580 nm za emisiju. IC50vrednosti su određene iterativnim nelinearnim fitovanjem (podešavanjem) krive sa podacima0FP signalu sa 4 - parametskom logističkom jednačinom.
Za jedinjenja za koja je utvrđeno da se vezuju za glikokortikoidni receptor je ocenjeno vezivanje za progesteronski receptor (PR), estrogenski receptor (ER) i mineralokortikoidne receptore (MR) da bi se ocenila selektivnost jedinjenja za GR. Protokoli za PR i MR su identični gore opisanom GR metodu uz sledeće izuzetke: PR lizat ćelija insekata je razblažen u odnosu 1 : 7.1, a MR lizat je razblažen u odnosu 1: 9.4. PR proba je bio mifepriston obeležen sa TAMRA, koji je korišćen u testu sa finalnom koncentracijom od 5 nM, a negativne kontrole su bile reakcije koje su sadržale mifepriston u koncentraciji od 0.7 uM do 2 uM.
ER protokol je bio sličan napred navedenim protokolima, ali je korišćen PanVera komplet receptora, fluoresceinom obeležena proba. Komponente za test su napravljene u istim zapreminama kao i gore, da bi se u testu dobile finalne koncentracije za ER od 15 nM i za ES2 probu od 1 nM. Pored toga, redosled dodavanja komponenti je modifikovan u odnosu na gornje testove: u ploču je prvo dodata proba, pa zatim receptor i testirano jedinjenje. Za ploče su u LJL Analvst setu sa instaliranim Fluorescein 505 dihromatičnim ogledalom očitane vrednosti od 485 nm za ekscitaciju i 530 nm za emisiju.
Za jedinjenja za koja je utvrđeno da se vezuju za glikokortikoidni receptor mogla je biti ocenjena disocijacija transaktivacije i transrepresije pomoću testova koji su napred navedeni u stanju tehnike (CM. Bamberger i H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest, 2000, 30 (suppl. 3) 6 - 9) ili pomoću testova koji su opisani u nastavku.
B. Celijski testovi za glikokortikoidne receptore
1. Uvođenje aromataze u Sbroblaste ( celijski test za transaktivaciju)
Deksametazon, sintetički ligand za glikokortikoidni receptor (GR), indukuje ekspresiju aromataze u fibroblastima humanog prepucijuma. Aktivnost aromataze je merena konverzijom testosterona u estradiol u medijumu za kultivaciju. Za jedinjenja koja su pokazivala vezivanje za GR ocenjivana je njihova sposobnost indukovanja aktivnosti aromataze u fibroblastima humanog prepucijuma.
Fibroblasti humanog prepucijuma (ATCC Cat. No. CRL - 2429, oznaka CCD112SK) su zasejani u ploče sa 96 udubljenja i to 50,000 ćelija po udubljenju 5 dana pre upotrebe u Iskoveom modifikovanom Dulbekovom medijumu (GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440 - 053) kome je dodat 10% FBS filtriran kroz aktivni ugalj (Clonetech Cat No. SH30068) i Gentamicinom (GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064).
Na dan eksperimenta medijum u udubljenjima je zamenjen svežim medijumom. Ćelije su tretirane sa testiranim jedinjenjima do finalnih koncentracija od 10"<5>M do 10"<8>M, i sa testosteronom do finalne koncentracije od 300 ng/mL Svako udubljenje je imalo ukupnu zapreminu od 100 uL. Uzorci su pripremljeni u duplikatu. Kontrolna udubljenja su obuhvatala: (a) udubljenja u koja je dodat samo testosteron i (b) udubljenja u koja je dodat testosteron plus 2 uM deksametazona da bi se dobila maksimalna indukcija aromataze. Ploče su inkubirane na 37°C tokom noći (15 do 18 sata), pa su radi inkubacije sakupljene izbistrene tečnosti. Estradiol u izbistrenoj tečnosti je meren korišćenjem ELISA kompleta za estradiol (pravi ih ALPCO, nabavljene su od American Laboratorv Products Cat. No. 020 - DR - 2693) prema uputstvima proizvođača. Količina estradiola je obrnuto proporcionalna ELISA signalima u svakom udubljenju. Mera indukcije aromataze sa testiranim jedinjenjima je izražena kao relativni procenat od deksametazona. EC50vrednosti testiranih jedinjenja dobijene su nelinearnim fitovanjem krive.
2. Inhibicija produkcije IL- 6u fibroblastima ( celijski test za transrepresiju)
Fibroblasti humanog prepucijuma stvaraju IL - 6 kao reakciju na stimulaciju sa proinflamatornim citokinom IL - 1. Ova inflamatorna reakcija, koja se meri produkcijom IL - 6, može se efikasno inhibirati deksametazonom, sintetičkim ligandom za glikokortikoidni receptor (GR). Za jedinjenja koja pokazuju vezivanje za GR ocenjivana je njihova sposobnost da inhibiraju produkciju IL - 6 u fibroblastima humanog prepucijuma.
Fibroblasti humanog prepucijuma (ATCC Cat. No. CRL - 2429) su zasejani u pločama sa 96 udubljenja i to 5,000 ćelija po udubljenju dan pre upotrebe, u Iskoveovom modifikovanom Dulbekovom medijumu (GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 12440 - 053) kome je dodat 10% FBS filtriran kroz aktivni ugalj (Clonetech Cat. No. SH30068) i Gentamicin (GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710 - 064). Sledećeg dana je medijum u udubljenjima zamenjen sa svežim medijumom. Ćelije su tretirane sa IL -1 (rhlL - la, R&D Svstems Cat. No. 200 - LA) do finalne koncentracije od 1 ng/mL i sa testiranim jedinjenjima do finalnih koncentracija od 10"<5>M do 10"<8>M, u ukupnoj zapremini od 200 L po udubljenju. Uzorci su pripremljeni u duplikatu. U osnovna kontrolna udubljenja nisu dodata testirana jedinjenja ili IL - 1. U udubljenja za pozitivnu kontrolu je dodat samo IL - 1 i ona reprezentuju maksimalnu količinu (ili 100%) produkcije IL - 6. Ploče su inkubirane na 37° C tokom noći (15 do 18 sati) pa su na kraju inkubacije sakupljene izbistrene tečnosti. Nivoi IL - 6 u izbistrenim tečnostima su određeni ELISA kompletima za IL - 6 (MedSvstems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria, Cat. No. BMS213TEN) prema uputstvima proizvođača. Mera inhibicije IL - 6 sa testiranim jedinjenjima je izražena u procentima u odnosu na pozitivne kontrole. IC50vrednosti testiranih jedinjenja su dobijene nelinearnim fitovanjem krive.
Ocena agonističke ili antagonističke aktivnosti jedinjenja koja se vezuju za glikokortikoidni receptor može se odrediti bilo kojim od testova.
3. Modulacija indukcije tirozin aminotransferaze ( TAT) u ćelijama pacovskog hepatoma
Testiranje agonističke ili antagonističke aktivnosti jedinjenja za uvođenje tirozin aminotransferaze (TAT) u ćelije pacovskog hepatoma.
H4 - II - E - C3 ćelije su inkubirane tokom noći u pločama sa 96 udubljenja (20,000 ćelija/100 uL/udubljenju) u MEM medijumu koji je sadržao 10% toplotom deaktiviranog FBS i 1% neesencijalnih amino kiselina. Sledećeg dana ćelije su stimulisane sa navedenim koncentracijama deksametazona ili testiranog jedinjenja (rastvorenim u DMSO, finalna koncentracija DMSO 0.2%) tokom 18 sati. Kontrolne ćelije su tretirane sa 0.2% DMSO. Posle 18 sati ćelije su lizirane u puferu koji je sadržao 0.1% Triton X - 100, pa je merena TAT aktivnost u fotometrijskom testu korišćenjem tirozina i alfa - ketoglutarata kao supstrata.
Za merenje antagonističke aktivnosti ćelije hepatoma su prethodno stimulisane dodavanjem deksametazona (koncentracije u rasponu od 3 x 10"<9>M do 3 x 10"<8>M) neposredno pre nego što je ćelijama dodato testirano jedinjenje. Kao kontrola je korišćen steroidni neselektivni GR/PR antagonist mifepriston.
4. Modulacija indukcije MMTV- Luc u HeLa ćelije
Testiranje agonističke ili antagonističke aktivnosti jedinjenja za stimulisanje MMTV - (virus mišjeg tumora dojke) promotera u HeLa ćelijama.
HeLa ćelije su stabilno kotransfektovane sa pHHLuc - plazmidom koji je sadržao fragment MMTV - LTR (- 200 do +100 u odnosu na polazno mesto transkripcije) kloniran ispred gena luciferaze (Norden, 1988) i pcDNA3.1 plazmida (Invitrogen) koji je konstutivno izražavao otpornost na selektivni antibiotik GENETICIN®. Izabrani su klonovi sa najboljom indukcijom MMTV - promotora i korišćeni su za dalje eksperimente.
Ćelije su preko noći kultivisane u DMEM medijumu bez fenol crvene, dodat je 3% CCS (sa aktivnim ugljem tretiran teleći serum), pa su onda prenete u ploče sa 96 udubljenja (15,000 ćelija/100 uL/udubljenju). Sledećeg dana je stimulisana aktivacija MMTV - promotora dodavanjem testiranog jedinjenja ili deksametazona rastvorenog u DMSO (finalna koncentracija 0.2%). Kontrolne ćelije su tretirane samo sa DMSO. Posle 18 sati ćelije su lizirane sa reagensom za liziranje ćelija (Promega, Cat. No. E1531), dodat je reagens za test sa luciferazom (Promega, Cat. No. E1501) pa je meren intenzitet luminescencije korišćenjem luminometra (BMG, Offenburg).
Za merenje antagonističke aktivnosti MMTV - promotor je prethodno stimulisan dodavanjem deksametazona (3 x 10"<9>M do 3 x 10"8 M) neposredno pre nego što je ćelijama dodato testirano jedinjenje. Kao kontrola je korišćen steroidni neselektivni GR/PR antagonist mifepriston.
5. Modulacija produkcije IL- 8u U937ćelijama
Testiranje agonističke ili antagonističke aktivnosti jedinjenja za inhibiciju sekrecije IL - 8 u U - 937 ćelijama posredstvom GR
U - 937 ćelije su inkubirane 2 do 4 dana u RPMI1640 medijumu koji je sadržao 10% CCS (sa aktivnim ugljem tretiran teleći serum). Ćelije su transfektovane u ploče sa 96 udubljenja (40,000 ćelija/100 uL/udubljenju) i stimulisane sa 1 ug/mL LPS (rastvorenog u PBS) u prisustvu ili odsustvu deksametazona ili testiranog jedinjenja (rastvorenog u DMSO, finalna koncentracija 0.2%). Kontrolna udubljenja su tretirana sa 0.2% DMSO. Posle 18 sati je merena koncentracija IL - 8 u izbistrenoj ćelijskoj tečnosti sa ELISA, korišćenjem "OptEIA human IL - 8 set" (Pharmingen, Cat. No. 2654KI).
Za merenje antagonističke aktivnosti sekrecija IL - 8 indukovana sa LPS je inhibirana dodavanjem deksametazona (3 x 10"<9>M to 3 x 10"<8>M) neposredno pre nego što je ćelijama dodato testirano jedinjenje. Kao kontrola je korišćen steroidni neselektivni GR/PR antagonist mifepriston.
6. Modulacija ekspresije ICAM - Luc u HeLa ćelijama
Testiranje agonističke ili antagonističke aktivnosti jedinjenja za inhibiciju aktivacije ICAM - promotera indukovanu sa TNF - alfa u HeLa ćelijama.
HeLa ćelije su stabilno kotransfektovane sa plazmidom koji je sadržao fragment humanog ICAM - promotera od 1.3 kb (- 1353 do - 9 u odnosu na polazno mesto transkripcije, Ledebur i Parks, 1995) kloniranom ispred gena luciferase i pcDNA3.1 plazmida (Invitrogen) koji konstitutivno izražava otpornost na antibiotik GENETICIN®. Izabrani su klonovi sa najboljom indukcijom ICAM - promotera i oni su korišćeni za dalje eksperimente. Ćelije su transfektovane u ploče sa 96 udubljenja (15,000 ćelija/100 uL/udubljenju) u DMEM medijumu kome je dodato 3% CCS. Sledećeg dana je indukovana aktivacija ICAM - promotera dodavanjem 10 ng/mL rekombinantnog TNF - alfa (R&D Svstem, Cat. No. 210 - TA). Ćelije su istovremeno tretirane sa testiranim jedinjenjem ili deksametazonom (rastvorenim u DMSO, finalna koncentracija 0.2%). Kontrolne ćelije su tretirane samo sa DMSO. Posle 18 sati ćelije su lizirane sa reagensom za liziranje ćelija (Promega, Cat. No. E1531), dodat je test reagens za luciferazu (Promega, Cat. No. E1501), pa je meren je intenzitet luminescencije korišćenjem luminometra (BMG, Offenburg).
Za merenje antagonističke aktivnosti aktivacija ICAM - promotera indukovana sa TNF - alfa je inhibirana dodavanjem deksametazona (3 x 10"<9>M do 3 x 10"<8>M) neposredno pre nego što je ćelijama dodato testirano jedinjenje. Kao kontrola je korišćen steroidni neselektivni GR/PR antagonist mifepriston.
Generalno, poželjni opseg potencije u gornjim testovima je između 0.1 nM i 10 M, još poželjnije opseg potencije je od 0.1 nM do 1 M, a najpoželjniji opseg potencije je od 0.1 nM do 100 nM.
Reprezentativna jedinjenja prema pronalasku su testirana i pokazala su aktivnost kao modulatori funkcije glikokoritkoidnih receptora u jednom ili više navedenih testova. Na primer, sledeća jedinjenja formule (IA) prema pronalasku pokazala su potencijalnu aktivnost u GR testu vezivanja: 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (2,6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [3 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) - 4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 1, 1, 1 - trifluoro - 2 -(1/7-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 -( IH-benzimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 -ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (hinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - (2, 3 - dihidro - 5 - cijanobenzofuran - 7 - il) - 1, 1, 1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbutil]fenol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (5 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - bromopiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 - metil- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetil - 3 - (4 - metil -IH- indol - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro -IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetilbuitl] fenol; 1, 1,1 - trifluoro - 2 - (6 - fluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (6, 7 - difluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 4 - (3 - etil - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - etil - 6 - (4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 2 - etil - 6 - [4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol; 2 - (5, 7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [3 - (5, 7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (7 - metil -IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (li/- indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl)fenol; 4 - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - (2 - fenil - 4 - metilimidazol - 1 - ilmetil) - 1, 1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 2 - (2 - fenilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) pentan-2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil -4-/27- tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - o - tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (1#- indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - p- tolilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (7 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) naftalen -1 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - il - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan-2-ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -IH-indol - 5 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 -p -tolilpentan - 2 - ol; 4 - hroman - 8 - il -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (6 - bromohroman - 8 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - £]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - Z>]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (5 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - bromo - 2 - (4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1, 1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometil - pentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil) - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 - metil -IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 - metil- IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - 1H-indol - 6 - karbonitril; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1, 1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5, 6, 7, 8 - tetrahiđrohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 3 - karbonitril; 5 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 1, 1, 1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro -IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; metil estar 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -IH-indol - 5 - karboksilne kiseline; 1 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (li/- pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl]fenol; 5 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro -IH- indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetilbuitljfenol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (3 -metil - IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) butil]fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 3 - (4,4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol; metil estar 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; 4 - (2, 6 - dimetilfenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 3 -[4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbutil]fenol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - iimetil) pentan - 2 - ol; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 - metil -IH-indol - 6 - karbonitril; i 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol
- 6 - karbonitril.
Sledeća jedinjenja formule (IB) prema pronalasku su pokazala potencijalnu aktivnost u GR testu vezivanja: 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (benzimidazol - 2 - ilmetil) - 2,2,5 - trimetilheksan - 3 - ol; 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1 - fluoro - 2 - (indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 3 - ol; 1 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (indol - 2 - ilmetil) - 2,5 - dimetilheksan - 3 - ol;
5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (indol - 2 - ilmetil) - 5 - metilheksan - 3 - ol; i
2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil -1 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - il)pentan - 2
-ol.
Osim toga, sledeća jedinjenja formule (IA) prema pronalasku su testirana i pokazala su aktivnost kao potencijalni agonisti funkcije glikokortikoidnog receptora u jednom ili više navedenih testova: 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 1, 1, 1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (hinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro -IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetil - 3 - (4 - metil -IH- indol - 2 - ilmetil) butil] fenol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 2 - [3 - (5,7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (3 - trifluorometilfenil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 4 - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) pentan-2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -m-tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -o -tolilpentan - 2 - ol; 4 - (7 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -IH-indol - 5 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (5 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -(1/7-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]-177-indol - 3 - karbonitril; 4 - bromo - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -(177-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometil - pentil]-177-indol - 3 - karbonitril; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil) - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 - metil- 177-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 - metil -177-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil -1/7-indol - 6 - karbonitril; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan-2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -(177-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 5 - karbonitril; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5, 6, 7, 8 - tetrahidrohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetil - 3 -( IH -pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitljfenol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3, 2 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 1 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 1, 1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) butil]fenol; 1, 1, 1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 -( IH- pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 - metil -IH-indol - 6 - karbonitril; i 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol
- 6 - karbonitril.
Testirana su sledeća jedinjenja formule (IB) prema pronalasku koja su pokazala aktivnost kao agonisti funkcije glikokoritkoidnih receptora u jednom ili više navedenih testova:
2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; i
2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil -1 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - il)pentan - 2
-ol.
Pronalaskom su takođe realizovani metodi za modulaciju funkcije glikokortikoidnih receptora kod pacijenta koji obuhvataju davanje pacijentu jedinjenja prema pronalasku. Ako je svrha modulacije funkcije glikokortikoidnih receptora kod pacijenta lečenje bolesti ili stanja, onda davanje prvenstveno obuhvata davanje terapeutski ili farmaceutski delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema pronalasku. Ako je cilj modulacije funkcije glikokoritkoidnih receptora kod pacijenta dijagnostička ili neka druga svrha (npr. da se odredi podesnost pacijenta za terapiju ili njegova osetljivost na različite subterapeutske doze jedinjenja prema pronalasku), onda davanje jedinjenja prema pronalasku prvenstveno obuhvata davanje delotvorne količine jedinjenja prema pronalasku, to jest količine neophodne da se otvari željeni efekat ili stepen modulacije.
Metodi terapeutske primene
Kao što je napred navedeno, jedinjenja prema pronalasku se koriste za modulaciju funkcije glikokortikoidnih receptora. Zbog toga ova jedinjenja imaju terapeutsku primenu za lečenje bolesti i stanja povezanih sa funkcijom glikokortikoidnih receptora ili na koja bi pozitivno delovala modulacija funkcije glikokortikoidnih receptora.
Pošto jedinjenja prema pronalasku modulišu funkciju glikokortikoidnih receptora, ona imaju veoma primenljivu antiinflamatornu i antialergijsku, imunosupresivnu i antiproliferativnu aktivnost i mogu se koristiti za lečenje bolesti i stanja kod pacijenata kao lekovi, a naročito u obliku farmaceutskih kompozicija, kao što je objašnjeno u nastavku.
Agonistička jedinjenja prema pronalasku mogu se kod pacijenata koristiti kao lekovi za lečenje sledećih bolesti ili indikacija koje se praćene inflamatornim, alergijskim i/ili proliferativnim procesima: (i) Plućne bolesti: hronične, opstruktivne bolesti pluća bilo koje geneze, a naročito bronhijalnaa astma i hronična opstruktivna plućna bolest (COPD); sindrom respiratornog poremećaja kod odraslih (ARDS); bronhiektazije, bronhitis različite geneze; svi oblici restriktivnih plućnih bolesti, a naročito alergijski alveolitis; svi oblici plućnog edema, a naročito toksični plućni edem; svi oblici intersticijalnih plućnih bolesti bilo koje geneze, npr. radijacioni pneumonitis; i
sarkoidoza i granulomatoza, a naročito Bekova bolest.
(ii) Reumatske bolesti ili autoimune bolesti ili sistemske bolesti: svi oblici reumatskih bolesti, a naročito reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica i polimijalgija reumatika; reaktivni artritis; reumatske bolesti mekih tkiva; inflamatorne bolesti mekih tkiva drugih geneza; simptomi artritisa kod degenerativnih bolesti zglobova (artroze); traumatski artritis; kolagenoze bilo koje geneze, npr. sistemski lupus eritematozus, skleroderma, polimiozitis, dermatomiozitis, Sjegrenov sindrom, Stilova bolest i Feltijev sindrom; (iii) Alergijske bolesti: svi oblici alergijskih reakcija, npr. angioneurotični edem, polenska groznica, ubodi insekata, alergijske reakcije na lekove, derivate krvi, kontrastna sredstva itd., anafilaktički šok (anaftilaksis), urtikarija, angioneurotični edem i kontaktni dermatitis; (iv) Vaskularne bolesti: panarteritis nodoza, polarteritis nodoza, arteritis temporalis, Vegnerova granulomatoza, artritis džinovskih ćelija i eritema nodozum; (v) Dermatološke bolesti: atopički dermatitis, a naročito kod dece; psorijaza; pitirijazis rubra pilaris; eritematozne bolesti aktivirane različitim noksama (štetnim uzročnicima), npr. zračenjem, hemikalijama, opekotinama itd.; bulozne dermatoze; bolesti lihenoidnog kompleksa; pruritus (npr. alergijskog porekla); seboreični dermatitis; rozacea; pemfigus vulgaris; eritema multiforme eksdativum; balanitis; vulvitis; gubitak kose, kao što je onaj koji se pojavljuje kod alopecije areate; i kutani (kožni) limfomi T ćelija; (vi) Bubrežne bolesti: nefrotični sindrom i svi tipovi nefritisa, npr. glomerulonefritis; (vii) Bolesti jetre: akutna dezintegracija ćelija jetre; akutni hepatitis različite geneze, npr. virusni, toksični, indukovan lekovima; i hronični agresivni i/ili hronični intermitentni hepatitis; (viii) Gastrointestinalne bolesti: zapaljenske bolesti creva, e.g., regionalni enteritis (Kronova bolest), kolitis ulceroza; gastritis; peptički ezofagitis (refluksoezofagitis); i gastroenteritis drugog
porekla, npr. netropički sprue;
(ix) Proktološke bolesti: analni ekcem; fisure; hemoroidi; i idiopatski proktitis;
(x) Očne bolesti: alergijski keratitis, uveitis, ili iritis; konjunktivitis; blefaritis; neuritis optičkog
nerva; horoiditis i simpatička oftalmija;
(xi) Bolesti uha, grla i nosa (ENT): alergijski rinitis ili polenska groznica; otitis eksterna, npr.
izazvan kontaktnim ekcemom, infekcijom itd; i otitis medija;
(xii) Neurološke bolesti: edem mozga, a naročito edem mozga uzrokovan tumorom; multipla skleroza; akutni encefalomijelitis; meningitis; akutne povrede kičmene moždine; moždani udar;
i različite forme napada, npr. nodalni spazam;
(xiii) Krvne bolesti: stečena hemolitička anemija i idiopatska trombocitopenija;
(xiv) Tumorske bolesti: akutna limfna leukemija; maligni limfomi; limfogranulomatoze;
limfosarkomi; uznapredovale metastaze, a naročito kod karcinoma dojke, bronhija i prostate;
(xv) Endokrine bolesti: endokrina oftalmopatija; endokrina orbitopatija; tirotoksične krize; tiroiditis de Kervena; Hašimotov tiroiditis, Morbus Bazedov; granulomatozni tiroiditis; struma
limfomatoza; i Graveova bolest;
(xvi) Transplantacije organa i tkiva i bolesti primaoca usled odbacivanja grafta;
(xvii) Ozbiljna stanja šoka, npr. septički šok, anaftilaktički šok i sindrom sistemske zapaljenske
reakcije (SIRS);
(xviii) Supstituciona terapija kod: kongenitalne (urođene) primarne adrenalne insuficijencije, npr.
adrenogenitalnog sindroma; stečene primarne adrenalne insuficijencije, npr. Adisonove bolesti, autoimunog adrenalitisa, posle infekcija, tumora, metastaza, itd; kongenitalne sekundarne adrenalne insuficijencije, npr. kongenitalnog hipopituitarizma; i stečene sekundarne adrenalne
insuficijencije, npr. posle infekcije, tumora, metastaza, itd.;
(xix) Bol inflamatornog porekla, npr. lumbago i
(xx) Različite druge bolesti ili stanja uključujući tu tip I dijabetesa (insulinski zavisni dijabetes),
osteoartritis, Gilen - Bareov sindrom, restenozu koja prati perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku, Alchajmerovu bolest, akutni i hronični bol, aterosklerozu, reperfuzione povrede, bolesti resorpcije kostiju, kongestivni srčani udar, infarkt miokarda, termičke povrede, višestruke povrede organa praćene traumom, akutni purulentni meningitis, nekrotizirajući enterokolitis i sindromi povezani sa hemodijalizom, leukodijalizom, leukoferezom i transfuzijom granulocita.
Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti za lečenje bilo koje bolesti ili stanja koji nisu napred navedeni, a koji su lečeni, koji se leče ili će biti lečeni sintetičkim glikokortikoidima (vidi npr. HJ. Hatz, Glucocortikoide: Immunolo<g>ische Grundlagen. Pharmakologie und Therapieirchtlinien [ Glucocortikoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, i Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998, koji je ovde uključen u celini kao referenca). Većina ili sve indikacije od (i) do (xx) koje su napred navedene detaljno su opisane u HJ. Hatz, Glucocortikoide: Immunologische Grundlagen. Pharmakologie und Therapierichtlinien. Pored toga jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu koristiti za lečenje drugačijih poremećaja od onih koji su napred navedeni ili spomenuti ili o kojima je diskutovano, uključujući i stanje tehnike.
Antagonistička jedinjenja prema pronalasku, bez obzira da li su potpuni antagonisti ili parcijalni antagonisti, mogu se koristiti kod pacijenata kao lekovi za lečenje sledećih bolesti ili indikacija bez ograničenja: tip II dijabetesa (insulinski nezavisni dijabetes); gojaznost; kardiovaskularne bolesti; hipertenzija; arterioskleroza; neurološke bolesti, kao što su psihoza i depresija; tumori nadbubrežih žlezda i hipofize; glaukom i Kušingov sindrom baziran na lučenju ACTH zbog adenoma hipofize koji nalikuje tumoru. Jedinjenja prema pronalasku su posebno primenljiva za lečenje gojaznosti i svih bolesti i indikacija koje su u vezi sa deregulisanim metabolizmom masnih kiselina, kao što su hipertenzija, ateroskleroza i druge kardiovaskularne bolesti. Primenom jedinjenja prema pronalasku koja su GR antagonisti bilo bi moguće antagonizirati i metabolizam ugljenih hidrata i metabolizam masnih kiselina. Na taj način antagonistička jedinjenja prema pronalasku se mogu primeniti za lečenje svih bolesti i stanja kod kojih se pojavljuje povećani metabolizam ugljenih hidrata, proteina i lipida i koja uključuju bolesti i stanja koja dovode do slabosti mišića koja nalikuje katabolizmu (kao što je na primer metabolizam proteina).
Metodi dija<g>nostičke primene
Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu koristiti u dijagnostičkim primenama, i za komercijalne i za druge svrhe kao standardi u uporednim testovima vezivanja. Kod takvih primena jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti u obliku samih tih jedinjenja ili mogu biti modifikovana vezivanjem radioizotopa, luminescencije, fluorescentnog markera ili sličnog sa ciljem da se dobije radioizotopska, luminescentna ili fluorescentna proba, kao što je poznato stručnjaku iz odgovarajuće oblasti i navedeno je u Handbook of Fluorescent Probes i Research Chemicals. 6th Edition, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence i Luminescence Probes for Biological Activitv. W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor - Li<g>and Interaction. A Practical Approach. E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992, od kojih je svaka ovde u celini uključena kao referenca.
Generalno davanje i farmaceutske kompozicije
Kada se koriste kao lekovi, jedinjenja prema pronalasku se obično daju u obliku farmaceutske kompozicije. Takve kompozicije mogu se praviti korišćenjem procedura koje su dobro poznate u oblasti farmacije i one sadrže najmanje jedno jedinjenje prema pronalasku. Jedinjenja prema pronalasku mogu se davati samostalno ili u kombinaciji sa adjuvansima koji poboljšavaju stabilnost jedinjenja prema pronalasku, olakšavaju davanje farmaceutske kompozicije koja ih sadrži u izvesnim primerima izvođenja, obezbeđuju poboljšano rastvaranje ili dispergovanje, povećavaju inhibitornu aktivnost, realizuje pomoćna terapija i slično. Jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti sama ili zajedno sa drugim aktivnim materijama prema pronalasku, eventualno zajedno sa drugim farmakološki aktivnim materijama. Generalno, jedinjenja prema ovom pronalasku se daju u terapeutski ili farmaceutski delotvornim količinama, ali se mogu davati i u manjim količinama za dijagnostičke ili druge svrhe.
Jedinjenja prema pronalasku su posebno korisna u kombinaciji sa glikokoritkoidima ili kortikosteroidima. Kao što je napred naglašeno, standardna terapija za mnoštvo imunih i inflamatornih poremećaja obuhvata davanje kortikosteroida koji imaju svojstvo da potiskuju imunološke i inflamatorne reakcije. (A.P. Truhanet al.,Annals of Allergv, 1989, 62, str. 375 - 391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, str. 111 -134; R.P. Kimberlv, Curr. Opin. Rheumatol., 1992,4, str. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, str. 183 -190; W. Sterrv, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), str. S27 - S29). Međutim, mada je terapeutski korisna, primena kortikosteroida je povezana sa brojnim neželjenim efektima koji se kreću od blagih do onih koji eventualno mogu ugrožavati život, a naročito kada se radi o dugotrajnom davanju steroida i/ili upotrebi njihovih većih doza. Shodno tome metode i kompozicije koje omogućavaju primenu manjih delotvornih doza kortikosteroida (što se naziva "efektom uštede steroida") bile bi izuzetno poželjne zbog izbegavanja škodljivih neželjenih efekata. Jedinjenjima prema pronalasku je obezbeđen takav efekat uštede steroida postizanjem željenog terapeutskog efekta, dok istovremeno dozvoljavaju primenu manjih doza i rede davanje glikokortikoida ili kortikosteroida.
Davanje jedinjenja prema pronalasku, u čistom obliku ili u odgovarajućoj farmaceutskoj kompoziciji, može se izvršiti korišćenjem bilo kog prihvaćenog načina davanja farmaceutskih kompozicija. Na taj način davanje može biti, na primer, oralno, bukaličko (npr. sublingvalno), nazalno, parenteralno, lokalno, transdermalno, vaginalno ili rektalno, u obliku liofiliziranog praška, čvrstih, polučvrstih ili tečnih preparata, kao što su, na primer, tablete, supozitorije, pilule, meke elastične i tvrde želatinske kapsule, praškovi, rastvori, suspenzije ili aerosoli ili slično, a prvenstveno u preparatima sa pojedinačnim dozama koji su podesni za jednostavno davanje tačnih doza. Farmaceutske kompozicije generalno sadrže uobičajeni farmaceutski nosač ili inertnu materiju i jedinjenje prema pronalasku kao aktivnu materiju, a pored toga mogu sadržati i druge medicinske agense, farmaceutske agense, nosače, adjuvanse, razblaživače, nosače, inertne materije ili njihve kombinacije. Takve farmaceutski prihvatljive inertne materije, nosači ili aditivi, kao i metode za pravljenje farmaceutskih kompozicija za različite načine davanja su dobro poznati stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Stanje tehnike je dato npr. u Reminerton: Science and Practice of Pharmacv. 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives. Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients. A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel i N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms i Dru<g>Deliverv Svstems. 5th ed., Lea i Febiger, 1990; od kojih je svaka ovde u celini uključena kao referenca radi boljeg opisa stanja tehnike.
Stručnjak iz odgovarajuće oblasti bi očekivao da preparati sa jedinjenjima prema pronalasku koja se koriste u pojedinačnim farmaceutskim formulacijama (npr. soli) budu izabrani tako da imaju podesne fizičke karakteristike (npr. rastvorljivost u vodi) koje su neophodne da formulacija bude delotvorna.
Farmaceutske kompozicije koje su podesne za bukaličko (podjezično) davanje obuhvataju lozenge koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku u aromatizovanoj osnovi, obično saharozi, i guma akaciji ili guma traganti, i pastile koje sadrže jedinjenje u inertnoj bazi, kao što je želatin i glicerin ili saharoza i guma akacija.
Farmaceutske kompozicije koje su podesne za parenteralno davanje sadrže sterilne vodene preparate jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Ovi preparati se prvenstveno daju intervenski, mada se davanje takođe može vršiti subkutanim, intramuskularnim ili intradermalnim injekcijama. Injektibilne farmaceutske formulacije se obično bazirane na injektibilnom slanom rastvoru, slanom rastvoru puferovanom sa fosfatom, uljanim suspenzijama ili drugim injektibilnim nosačima poznatim iz stanja tehnike i koji se generalno smatraju sterilnim i izotoničnim sa krvi. Injektibilne farmaceutske formulacije se stoga mogu napraviti kao sterilni injektibilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, uključujući tu 1, 3 - butanediol, vodu, Ringerov rastvor, izotonični rastvor natrijum hlorida, neisparljiva ulja, kao što su sintetički mono - ili digliceridi, masne kiseline kao što je oleinska kiselina, i slično. Takve injektibilne farmaceutske formulacije se prema poznatom stanju tehnike formulišu korišćenjem podesnih sredstava sa dispergovanje ili vezivnih sredstava i sredstava za suspendovanje. Injektibilne kompozicije generalno sadrže od 0.1 do 5% tež./tež. jedinjenja prema pronalasku.
Čvrsti preparati za oralno davanje jedinjenja obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. Za takvo oralno davanje se formira farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži jedinjenje, odnosno jedinjenja prema pronalasku dodavanjem bilo kojih inertnih materija koje se normalno upotrebljavaju, kao što su, na primer, farmaceutski oblici manitola, laktoza, škrob, prethodno želatinizirani škrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, etarski derivati celuloze, glikoza, želatin, saharoza, citrat, propil galat i slično. Takvi čvrsti farmaceutski preparati mogu obuhvatati preparate koji su dobro poznati iz stanja tehnike za obezbeđivanje produženog ilil odloženog oslobađanja leka u gastrointestinalnom traktu sa nekim od više različitih poznatih mehanizama u koje spadaju oslobađanje leka zavisno od pH koje je bazirano na promeni pH u dvanaestopalačnom crevu, spora erozija tablete ili kapsule, zadržavanje u želucu bazirano na fizičkim svojstima formulacije, bioadhezija preparata u mukoznoj oblozi intestinalanog trakta ili enzimatsko oslobađanje aktivne materije iz preparata, ali nisu ograničeni na njih.
Tečni preparati za oralno davanje jedinjenja obuhvataju emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire koji eventualno sadrže farmaceutske adjuvanse u nosaču, kao što su, na primer voda, slani rastvor, vodeni rastvor dekstroze, glicerol, etanol i slično. Ove kompozicije takođe mogu sadržati dodatne adjuvanse, kao što su sredstva za vlaženje, emulgovanje, suspendovanje, zaslađivače, arome i mirise.
Preparati za lokalno davanje obuhvataju meleme, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejove, inhalante, masti za oči, kapi za oči ili uši, impregnirane zavoje i aerosole, a mogu sadržati odgovarajuće uobičajene aditive, kao što su konzervansi, rastvarači koji pomažu prodiranje leka i omekšivači u mastima i kremama. Lokalno davanje može se vršiti jednom ili više puta dnevno u zavisnosti od uobičajenih medicinskih razmatranja. Dalje, prvenstvena jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se davati u intranazalnoj formi lokalnom primenom podesnih intranazalnih nosača. Formulacije takođe mogu sadržati uobičajene kompatibilne nosače, kao što su osnove za kreme ili masti i etanol ili oleil alkohol za losione. Takvi nosači mogu biti prisutni u količini od oko 1% do oko 98% formulacije, a oni obično obrazuju do oko 80% formulacije.
Takođe je moguće i davanje transdermalnim putem. Farmaceutske kompozicije koje su podesne za transdermalno davanje mogu biti pojedinačni flasteri prilagođeni da ostanu u bliskom kontaktu sa epidermom primaoca tokom dužeg vremenskog perioda. Da bi se davao u obliku transdermalnog sistema, preparat koji se daje mora biti namenjen prevashodno za kontinualan, a ne prekidni (povremeni) režim davanja. Takvi flasteri sadrže jedinjenje prema pronalasku u eventualno puferovanom vodenom rastvoru, rastvoreno i/ili dispergovano u adhezivu ili dispergovano u polimeru. Podesna koncentracija aktivnog jedinjenja iznosi oko 1% do 35%, a prvenstveno oko 3% do 15%.
Za davanje inhalacijom jedinjenja prema pronalasku se obično pripremaju u obliku aerosolnog spreja iz uređaja sa pumpom za sprej bez pogonskog gasa ili iz pakovanja ambalaže pod pritiskom ili raspršivača sa podesnim pogonskim gasom, npr. dihlorodifluorometanom, trihlorofluorometanom, dihlorotetrafluoroetanom, tetrafluoroetanom, heptafluoropropanom, ugljen dioksidom ili drugim podesnim gasom. U bilo kom od ovih slučajeva, doza aerosolnog spreja može se odrediti zahvaljujući dozirajućem ventilu za izdavanje odmerene količine, tako da se za davanje jedinjenja prema pronalasku na ponovljiv i kontrolisan način koristi inhalator za odmereno doziranje (engl. "metered dose inhaler", skr. MDI). Takvi inhalatori, raspršivači ili razmagljivači su poznati iz stanja tehnike, na primer, iz PCT međunarodne objave br. WO 97/12687 (naročito Fig. 6 u njoj, koja predstavlja osnovu za komercijalni RESPIMAT® raspršivač); WO 94/07607; WO 97/12683; i WO 97/20590, na koje se vrši poziv i od kojih je svaka ovde u celini uključena kao referenca.
Rektalno davanje može se izvršiti korišćenjem supozitorija sa pojedinačnom dozom jedinjenja pomešanom sa čvrstim materijama koje se slabo rastvaraju u vodi ili su nerastvorljive, kao što su masti, kakao puter, glicerinovani želatin, hidrogenovana biljna ulja, smeše polietilen glikola različitih molekulskih težina ili estri masnih kiselina sa polietilen glikolima ili slično. Po sadržaju aktivno jedinjenje je obično znatno manja komponenta, često iznosi od oko 0.05 do 10% težine, dok je ostatak osnova kao komponenta.
U svim navedenim farmaceutskim kompozicijama jedinjenja prema pronalasku su formulisana sa prihvatljivim nosačem ili inertnom materijom. Korišćeni nosači ili inertne materije moraju naravno biti prihvatljivi u tom smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima kompozicije i ne smeju biti škodljivi za pacijenta. Nosač ili inertna materija mogu biti čvrsti ili tečni ili i jedno i drugo, a prvenstveno su formulisani sa jedinjenjem prema pronalasku kao kompozicije koje sadrže pojedinačnu dozu, kao što je na primer, tableta koja može sadržati od 0.05% do 95% težinskih aktivnog jedinjenja. Takvi nosači ili inertne materije obuhvataju inertne punioce ili razblaživače, vezivna sredstva, sredstva za podmazivanje, sredstva za dezintegraciju, sredstva za odlaganje dejstva, sredstva za ubrzavanje resorpcije, absorpciona sredstva i boje. Podesna vezivna sredstva obuhvataju škrob, želatin, prirodne šećere kao što su glikoza ili laktoza, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što su guma arabika, guma traganta ili natrijum alginat, karboksimeitlcelulozu, polietilen glikol, voskove i slično. Sredstva za podmazivanje obuhvataju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za dezintegraciju obuhvataju škrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično.
Generalno, terapeutski delotvorna dnevna doza iznosi od oko 0.001 mg do oko 15 mg/kg telesne težine jedinjenja prema pronalasku dnevno; a prvenstveno od oko 0.1 mg do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno; i najpoželjnije od oko 0.1 mg do oko 1.5 mg/kg telesne težine dnevno. Na primer, za davanje osobi od 70 kg, raspon doza bi trebao da bude od oko 0.07 mg do oko 1050 mg jedinjenja prema pronalasku dnevno, a prvenstveno od oko 7.0 mg do oko 700 mg dnevno, i najpoželjnije od oko 7.0 mg do oko 105 mg dnevno. Može biti neophodan određeni stepen optimizacije rutunskog doziranja u cilju određivanja optimalnog nivoa i režima doziranja.
Farmaceutski prihvatljivi nosači i inertne materije obuhvataju sve napred navedene aditive i slično.
Primeri farmaceutskih formulacija
Fino samlevena aktivna materija, laktoza i deo kukuruznog škroba se međusobno pomešaju. Smeša se proseje, pa se onda navlaži rastvorom polivinilpirolidona u vodi, gnječi se, granuliše u mokrom stanju i osuši. Granule, preostali deo kukuruznog škroba i magnezijum stearat se proseju i međusobno pomešaju. Smeša se presuje da bi se napravile tablete podesnog oblika i veličine.
Fino samlevena aktivna materija, deo kukuruznog škroba, laktoza, mikrokristalna celuloza i polivinilpirolidon se međusobno pomešaju, smeša se proseje, pa se preradi sa ostatkom kukuruznog škroba i vodom da bi se obrazovao granulat koji se osuši i proseje. Dodaju se natrijum - karboksimetil škrob i magnezijum stearat, pa se vrši mešanje i smeša se presuje da bi se napravile tablete podesne veličine.
Aktivna materija, kukuruzni škrob, laktoza i polivinilpirolidon se pažljivo pomešaju, pa se navlaže vodom. Ovlažena masa se protisne kroz sito sa otvorima od 1 mm, osuši se na oko 45° C, pa se granule onda protisnu kroz isto sito. Kada se umeša i magnezijum stearat, u mašini za pravljenje tableta se presuju konveksna jezgra tableta sa prečnikom od 6 mm. Ovako izrađena jezgra tableta se na poznat način prevlače prevlakom koja se uglavnom sastoji od šećera i talka. Gotove prevučene tablete se poliraju voskom.
Aktivna materija i kukuruzni škrob se pomešaju i navlaže se vodom. Ovlažena masa se proseje i osuši. Suve granule se proseju, pa se pomešaju sa magnezijum stearatom. Gotova smeša se pakuje u kapsule od tvrdog želatina veličine 1.
Aktivna materija se rastvori u vodi sa svojom sopstvenom pH vrednosti ili eventualno sa pH 5.5 do 6.5, pa se doda natrijum hlorid da bi rastvor postao izotoničan. Dobijeni rastvor se isfiltrira od pirogena, pa se filtrat prenese pod aseptičnim uslovima u ampule koje se onda sterilišu i zatope. Ampule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivne materije. Čvrsta mast se rastopi. Na 40° C samlevena aktivna materija se homogeno disperguje u njoj. Smeša se ohladi na 38° C i izlije u blago ohlađene kalupe za supozitorije.
Suspenzija se prenese u uobičajeni sud za aerosole sa dozirajućim ventilom. Po jednom raspršivanju se prvenstveno izdaje 50 uL suspenzije. Aktivna materija može biti odmeravana i u većim dozama, ukoliko je to potrebno (npr. 0.02% težinskih).
U primerima H, I, J i K prašak za inhalaciju se pravi na uobičajen način međusobnim mešanjem pojedinačnih sastojaka.

Claims (30)

1. Jedinjenje formule (IA) pri čemu: R<1>je aril ili heteroaril grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci - C5alkil, C2- C5alkenil, C2- C5alkinil, C3- C8cikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, Ci - C5alkoksi, C2- C5alkeniloksi, C2- C5alkiniloksi, ariloksi, acil, Ci- C5alkoksikarbonil, Ci- C5alkanoiloksi, Ci- C5alkanoil, aroil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, Ci- C5alkilaminokarboniloksi, Ci- C5dialkilaminokarboniloksi, Ci- C5alkanoilamino, Ci- C5alkoksikarbonilamino, Ci- C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci - C5alkilaminosulfonil, Ci- C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili amino, pri čemu je atom azota eventualno nezavisno mono - ili di - supstituisan sa Ci- C5alkilom ili arilom; ili ureido, pri čemu je bilo koji atom azota eventualno nezavisno supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili Ci- C5alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino, R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili Ci- C5alkil, ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezani obrazuju C3- Cs spiro cikloalkil prsten; R<4>je Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, ili C2- C5alkinil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<4>nezavisno Ci- C3alkil, hidroksi, halogen, amino, ili okso; i R<5>je heteroaril grupa eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, C2- C5alkinil, C3- Cscikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, Ci- C5alkoksi, C2- C5alkeniloksi, C2- C5alkiniloksi, ariloksi, acil, Ci- C5alkoksikarbonil, Ci- C5alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, Ci- C5alkilaminokarboniloksi, Ci- C5dialkilaminokarboniloksi, Ci- C5alkanoilamino, Ci- C5alkoksikarbonilamino, Ci- C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci- C5alkilaminosulfonil, Ci- C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, nitro, ili amino, pri čemu je atom azota eventualno nezavisno mono - ili di - supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili ureido, pri čemu je bilo koji atom azota eventualno nezavisno supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili Ci- C5alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane između Ci- C3alkila, Ci- C3alkoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluorometila, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
2. Jedinjenje formule (IA) prema zahtevu 1, pri čemu: R<1>je tienil, fenil, naftil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, hromanil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, hinolinil, piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, C2- C3alkinil, Ci- C3alkoksi, C2- C3alkeniloksi, Ci- C3alkanoil, Ci- C3alkoksikarbonil, Ci- C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>eventualno nezavisno supstituisana sa supstituentnom grupom izabranom između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino; R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili Ci- C3alkil, ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezani obrazuju C3-Cqspiro cikloalkil prsten; R4je CH2;i R<5>je imidazolil, piridil, indolil, azaindolil, diazaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, furanopirimidinil, benzotienil, tienopiridinil, tienopirimidinil, benzoksazolil, oksazolopiridinil, benzotiazolil, tiazolopiridinil, benzimidazolil, imidazolopiridinil, hinolinil, ili izohinolinil grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, fenil, Ci - C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, Ci- C3alkilaminokarbonil, Ci - C3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluoro, hloro, bromo, okso, cijano, trifluorometil, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>eventualno nezavisno supstituisana sa supstituentnom grupom izabranom između metila, metoksi, fluoro, hloro, bromo, ili trifluorometila, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
3. Jedinjenje formule (IA) prema zahtevu 1, pri čemu: R<1>je fenil, naftil, piridil, hromanil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki eventualno nezavisno supstituisan sa jednom ili dve supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluoro, hloro, bromo, hidroksi, trifluorometil, trifluorometoksi, ili cijano; R<2>i R<3>su svaki nezavisno metil, ili R<2>i R<3>zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezani obrazuju spiro ciklopropil prsten; R4je CH2;i R<5>je piridil, indolil, azaindolil, benzofuranil, furanopiridinil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil, ili izohinolinil grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluoro, hloro, bromo, cijano, ili trifluorometil, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
4. Jedinjenje formule (IA) prema zahtevu 1, pri čemu: R<1>je fenil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, C2- C3alkinil, Ci- C3alkoksi, C2- C3alkeniloksi, Ci - C3alkanoil, Ci- C3alkoksikarbonil, Ci- C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon; i R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik ili Ci- C3alkil, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
5. Jedinjenje izabrano između sledećih: 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (4,6 - dimetilpiridin - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (piridin - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 - metilpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (4 - metilpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - piridin - 2 - ilmetilbuitl) fenol; 2 - (4, 5 - dimetiltiazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 -ol; 2 - (4, 5 - dimetiloksazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 - metilpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - metilpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - benzotiazol - 2 - ilmetil -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - fenilbenzoksazol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 2 - benzofuran - 2 - ilmetil -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 - metilbenzofuran - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - tiofen - 2 - ilmetilpentan - 2 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 5 - metil - 2 - piridin - 2 - il - 3 - trifluorometilheksan - 3 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 5 - metil - 2 - piridin - 2 - il - 3 - trifluorometilheksan - 3 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - metilbenzooksazol - 2 - ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - metilbenzotiazol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1- dimetil - 3 - (5 - metilbenzooksazol - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (5 - metilbenzotiazol - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - piridin - 2 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - (4, 6 - dimetilpiridin - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - pirimidin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (4 - metilhinolin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (1 -fenil - IH-pirazol - 3 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (1 -metil - IH-imidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; metilamid 5 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 3 - fenilizoksazol - 4 - karboksilne kiseline; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - pirazin - 2 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (2 - aliloksi - 5 - fluorofenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - piridin - 2 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 2 - benzooksazol - 2 - ilmetil -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - piridazin - 3 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - piridin - 3 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - metilpiridin - 3 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (1 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 2 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (4 - hlorofenil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - piridin - 2 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (6 - fluoropiridin - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 6 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpenitl]nikotinonitril; 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (6 - hloro - 4 - trifluorometilpiridin - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (5 - hloro - 7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (3,4 - dihlorofenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - izohinolin -1 - ilmetil - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [3 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) - 4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 4 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 - izohinolin -1 - ilmetil -1,1 - dimetilbutil) fenol; 4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - piridin - 2 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 2 -( IH-benzimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 -ol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (6 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (hinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidro - 5 - cijanobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - (3,4 - difluorofenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 5 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (1 - oksipiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbutil]fenol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (5 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (5 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - benzimidazol -1 - ilmetil -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (1 - oksipiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 - hlorobenzimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - fluoropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - bromopiridin - 4 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - hinolin - 4 - il - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan-2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 3 - [1 - (2 - trifluorometoksifenil)ciklopropil]propan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 -trifluorometil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (5 - hloro - 6 - fluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 3 - [1 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) ciklopropil] - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) propan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) buitljfenol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbuitrjfenol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (6 - fluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (6,7 - difluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 4 - (3 - etil - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 3 - [1 - (2,5 - difluorofenil) ciklopropil] -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) propan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 3 - [1 - (4 - fluorofenil) ciklopropil] - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) propan - 2 - ol; 2 - etil - 6 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (6 - fluoro - 4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (4, 6 -dimetil - IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (3 - etil - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - etil - 6 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol; 2 - [3 - (6, 7 - difluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 2 - (7 - hloro - 5 -trifluorometil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (5,7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [3 - (5,7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro- 2 - ( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - (3 - trifluoromeitlfeml) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 -[4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -3H-benzoimidazol - 5 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (3 - trifluorometilfenil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1- dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1- dimetil - 3 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) butil]fenol; 4 - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - (6 - hloro - 4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - (2 - fenil - 4 - metilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 2 - (2 - fenilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) pentan-2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluoro - 4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil -4-/77- tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - o - tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -(1/7-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -p-tolilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (7 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) naftalen -1 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - il - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 7 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]naftalen -1 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 -p-tolilpentan- 2 - ol; 4 - hroman - 8 - il -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl]fenol; 4 - (6 - bromohroman - 8 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - 6]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3,2 - 6]piridin - 2 - ilmetil) buitl]fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - £]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - %iridin - 2 - ilmetil) butil]fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (5 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro - 4 - metilhinolin - 8 - il) - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - bromo - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil) - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 - metil -1/7-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5,6,7,8 - tetrahidrohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 3 - karbonitril; 5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) butil]fenol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; metil estar 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH -indol - 5 - karboksilne kiseline; 1 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - [4,4, 4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1-dimetilbuitl]fenol; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (3 -metil - IH-pirolo[2, 3 - c]piridin - 2 - ilmetil) butil] fenol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - [4,4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) butil]fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 3 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (4 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; metil estar 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; 4 - (2, 6 - dimetilfenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 3 - [4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; metil estar 1 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1/7-indol - 3 - karboksilne kiseline; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - nitro- IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; amid 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karboksilne kiseline; dimetilamid 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1/7-indol - 5 - karboksilne kiseline; {2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - il} morfolin - 4 - ilmetanon; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1/7-indol - 6 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -1/7-indol - 6 - karboksilne kiseline; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 6 - karboksilna kiselina; i 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 6 - karboksilna kiselina, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, pri čemu je to jedinjenje izabrano između sledećih:
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (piridin - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - fenilbenzoksazol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol;
2 - benzofuran - 2 - ilmetil -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 - metilbenzofuran - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (1 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol;
6 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpenitl]nikotinonitril;
2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - (6 - hloro - 4 - trifluorometilpiridin - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - (5 - hloro - 7 -fluoro - IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
4 - (3,4 - dihlorofenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - (2,6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - [3 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol;
4 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 - izohinolin -1 - ilmetil -1,1 - dimetilbutil) fenol;
4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - piridin - 2 - ilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2-ol;
2 -( IH-benzimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 -ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (6 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (hinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
4 - (2, 3 - dihidro - 5 - cijanobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
4 - (3,4 - difluorofenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
4 - [4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (5 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (5 - metil -IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - benzimidazol -1 - ilmetil -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 - hlorobenzimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - fluoropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - bromopiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2-ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan-2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (6 -trifluorometil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
2 - (5 - hloro - 6 - fluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 3 - [1 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) ciklopropil] - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) propan - 2 - ol;
4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) buitl]fenol;
4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbuitl] fenol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (6 - fluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - (6, 7 - difluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol;
4 - (3 - etil - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 3 - [1 - (4 - fluorofenil) ciklopropil] - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) propan - 2 - ol;
2 - etil - 6 - (4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (6 - fluoro - 4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - (4, 6 -dimetil - IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
4 - (3 - etil - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - etil - 6 - [4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol;
2 - [3 - (6,7 - difluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil]- 4 - fluorofenol;
2 - (7 - hloro - 5 -trifluorometil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - (5, 7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - [3 - (5,7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1- dimetilbutil] - 4 - fluorofenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan-2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -3H-benzoimidazol - 5 - karbonitril;
1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
5 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol;
4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) buitl] fenol;
4 - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
2 - (6 - hloro - 4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
2 - (2 - fenil - 4 - metilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol;
2 - (2 - fenilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) pentan-2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluoro - 4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil -4-/77- tolilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - ilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -o -tolilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -p-tolilpentan- 2 - ol;
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
4 - (7 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol;
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
2 - (4,4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) naftalen -1 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - il - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 7 - karbonitril;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]naftalen -1 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 -p-tolilpentan- 2 - ol;
4 - hroman - 8 - il -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) butiljfenol;
4 - (6 - bromohroman - 8 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) butiljfenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - Cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3,2 - Cjpiridin - 2 - ilmetil) butiljfenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - Cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - Cjpiridin - 2 - ilmetil) butil] fenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (5 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril;
4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 1/7-indol - 3 - karbonitril;
4 - bromo - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol;
2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometil - pentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil) - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - 1H-indol - 6 - karbonitril;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan-2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5,6,7, 8 - tetrahidrohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 3 - karbonitril;
5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) butil] fenol;
2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; metil estar 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline;
1 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan-2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1-dimetilbutil] fenol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (3 -metil - IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) butil] fenol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol;
5 - fluoro - 2 - [4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3, 2 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
3 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (4 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan-2-ol;
2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; metil estar 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline;
4 - (2,6 - dimetilfenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
3 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbutil]fenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; i metil estar 1 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karboksilne kiseline, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, pri čemu je to jedinjenje izabrano između sledećih: 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - [3 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1- dimetilbutil] - 4 - fluorofenol;
4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2-( IH-benzimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 -ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (hinolin - 4 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
4 - (2,3 - dihidro - 5 - cijanobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
4 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1- dimetilbuitl]fenol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (5 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - bromopiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) buitljfenol;
4 - fluoro - 2 - [4,4, 4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbuitljfenol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (6 - fluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - (6,7 - difluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol;
4 - (3 - etil - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
2 - etil - 6 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol;
2 - etil - 6 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbutil]fenol;
2 - (5,7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - [3 - (5, 7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
5 - fluoro - 2 - (4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol;
4 - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
2 - (2 - fenil - 4 - metilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol;
2 - (2 - fenilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) pentan - 2- ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 -metil - 4- m-tolilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - ilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -o -tolilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -/?- tolilpentan - 2 - ol;
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
4 - (7 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol;
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) naftalen -1 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - il - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 -p-tolilpentan - 2 - ol;
4 - hroman - 8 - il -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
4 - (6 - bromohroman - 8 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - £]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - Cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (5 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril;
4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - (4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
2 - [4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril;
4 - bromo - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirold[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan-2- ol;
2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometil - pentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil) - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - 1H-indol - 6 - karbonitril;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5, 6,7,8 - tetrahidrohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 3 - karbonitril;
5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) butil]fenol;
2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
2 -[4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
4 - fluoro - 2 - [4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol;
1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; metil estar 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline;
1 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril;
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol;
5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbuitl] fenol;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (3 -metil - IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitljfenol;
1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol;
5 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol;
3 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; metil estar 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -1/7-indol - 5 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]-1/7-indol - 5 - karboksilne kiseline;
4 - (2, 6 - dimetilfenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol;
3 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -(177-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol;
1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 -(1/7-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol;
2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril;
2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil -177"-indol - 6 - karbonitril;
2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril;
1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - nitro- IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; amid 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karboksilne kiseline; dimetilamid 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -1/7-indol - 5 - karboksilne kiseline;
{2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]-177-indol - 5 - il} morfolin - 4 - ilmetanon; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -177-indol - 6 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -177-indol - 6 - karboksilne kiseline;
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]-177-indol - 6 - karboksilna kiselina; i
2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 6 - karboksilna kiselina, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
8. Jedinjenje izabrano između sledećih: 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (2,6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [3 - (2, 6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) - 4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 -( IH-benzimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 -ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (hinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidro - 5 - cijanobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hloropiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - hlorohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (4 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (5 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan -2-ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (2 - bromopiridin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) buitljfenol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1-dimetilbutil] fenol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (6 - fluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (6, 7 - difluoro- IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 4 - (3 - etil - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - etil - 6 - (4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 2 - etil - 6 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbuitl]fenol; 2 - (5,7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [3 - (5,7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - l/f -indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (7 -metil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 4 - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - (2 - fenil - 4 - metilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 2 - (2 - fenilimidazol -1 - ilmetil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 -metil - 4 - m -tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -o -tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 -metil - 4 - p-tolilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (7 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) naftalen -1 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - naftalen - 2 - il - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (1 - metoksinaftalen - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 -p-tolilpentan- 2 - ol; 4 - hroman - 8 - il -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (6 - bromohroman - 8 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - 6]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - £]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (5 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 -[4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - bromo - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometil - pentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil) - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - 1H-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5, 6, 7, 8 - tetrahidrohinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 3 - karbonitril; 5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitljfenol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - fenilpentan - 2 - ol; metil estar 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] -1/7-indol - 5 - karboksilne kiseline; 1 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]-177-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 -(177-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil -177-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 -trifluorometil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)butil]fenol; 5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 3 - hidroksi -1,1-dimetilbuitljfenol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (3 -metil - IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitl] fenol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - tiofen - 3 - ilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitljfenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 3 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol; metil estar 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH -indol - 5 - karboksilne kiseline; 4 - (2,6 - dimetilfenil) -1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 3 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) -1,1 - dimetilbutil]fenol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - nitro- IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; amid 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karboksilne kiseline; dimetilamid 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 5 - karboksilne kiseline; {2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - il} morfolin - 4 - ilmetanon; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 6 - karboksilne kiseline; i metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 6 - karboksilne kiseline, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
9. Jedinjenje prema zahtevu 8, pri čemu je to jedinjenje izabrano između sledećih: 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (2,6 - dihloropiridin - 4 - ilmetil) -1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (hinolin - 4 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 - (7 - fluoro- IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) buitljfenol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 2 - [3 - (5, 7 -dimetil - IH-benzoimidazol - 2 - ilmetil) - 4, 4, 4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetilbutil] - 4 - fluorofenol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (3 - fluorofenil) - 4 - metil - 2 - (4 -metil - IH-indol - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetil - 4 - (3 - trifluorometilfenil)pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (3 - trifluorometilfenil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - (4, 4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 4 - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (5 - metil - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 -metil - 4- m-tolilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro- 2-( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 -o -tolilpentan - 2 - ol; 4 - (7 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 5 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3, 2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - (7 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluorofenil) - 2 - (5 - fluorohinolin - 4 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - (2 - metoksifenil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH -indol - 3 - karbonitril; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 - hinolin - 4 - ilmetilpentan - 2 - ol; 4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) -1,1,1- trifluoro - 2 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbutil) fenol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (5 - bromo - 2, 3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 3 - karbonitril; 4 - bromo - 2 - (4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 - hinolin - 4 - ilmetilbuitl) fenol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometil - pentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil) - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (3 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - 1H-indol - 6 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - metil - 4 - fenil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil)pentan - 2 - ol; 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1,1,1 - trifluoro - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 2 - (2 - hidroksi - 4 - metil - 4 - fenil - 2 - trifluorometilpentil)- IH-indol - 5 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5, 6, 7, 8 - tetrahidrohinolin - 4 - ilmetil) pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro - 4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[3,2 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 5 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) butil]fenol; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluorofenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[3,2 - c]piridin - 2 - ilmetil) buitljfenol; 1 - [4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 3 - karbonitril; 1,1,1- trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) - 4 - metil - 2 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (3 -metil - IH-pirolo[2, 3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) pentan - 2 - ol; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - ilmetil) buitljfenol; 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 4 - fluoro - 2 - [4,4,4 - trifluoro - 3 - hidroksi -1,1 - dimetil - 3 -( IH-pirolo[2,3 - c]piridin - 2 - ilmetil) butil] fenol; 2 - [2 - hidroksi - 4 - (3 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (5 - bromo - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil] - 4 -metil - IH-indol - 6 - karbonitril; 2 - [4 - (4 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karbonitril; 1,1,1 - trifluoro - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil - 2 - (5 - nitro- IH-indol - 2 - ilmetil) pentan - 2-ol; amid 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - karboksilne kiseline; dimetilamid 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH -indol - 5 - karboksilne kiseline; {2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- IH-indol - 5 - il} morfolin - 4 - ilmetanon; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 6 - karboksilne kiseline; metil estar 2 - [4 - (5 - fluoro - 2 - hidroksifenil) - 2 - hidroksi - 4 - metil - 2 - trifluorometilpentil]- 1H-indol - 6 - karboksilne kiseline, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži delotvornu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 10 ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so, i farmaceutski prihvatljivu inertnu materiju ili nosač.
11. Metod za modulaciju funkcije glikokortikoidnog receptora kod pacijenta, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 10 ili njegovog tautomera, proleka, solvata ili soli.
12. Metod za lečenje bolesti ili stanja koje je u vezi sa funkcijom glikokortikoidnog receptora kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 10 ili njegovog tautomera, proleka, solvata ili soli.
13. Metod za lečenje bolesti ili stanja izabranog između: tipa II dijabetesa, gojaznosti, kardiovaskularnih bolesti, hipertenzije, arterioskleroze, neuroloških bolesti, tumora nadbubrežne žlezde i hipofize, i glaukoma kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 10 ili njegovog tautomera, proleka, solvata ili soli.
14. Metod za lečenje bolesti karakterisane sa inflamatornim, alergijskim ili proliferativnim procesima kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 10 ili njegovog tautomera, proleka, solvata ili soli.
15. Metod prema zahtevu 14, pri čemu je bolest izabrana između: (i) plućnih bolesti; (ii) reumatskih bolesti/autoimunih bolesti/oboljenja zglobova; (iii) alergijskih bolesti; (iv) vaskularnih bolesti; (v) dermatoloških bolesti; (vi) bubrežnih bolesti; (vii) bolesti jetre; (viii) gastrointestinalnih bolesti; (ix) proktoloških bolesti; (x) očnih bolesti; (xi) bolesti uha, grla i nosa (ENT); (xii) neuroloških bolesti; (xiii) krvnih bolesti; (xiv) tumorskih bolesti; (xv) endokrinih bolesti; (xvi) transplantacija organa i tkiva, kao i bolesti primaoca usled reakcije na graft; (xvii) ozbiljnih stanja šoka; (xviii) supstitucione terapije; i (xix) bola inflamatornog porekla.
16. Metod za lečenje bolesti ili stanja koji su u vezi sa funkcijom glikokortikoidnog receptora kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži uzastopno ili istovremeno davanje pacijentu: (a) delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 10 ili njegovog tautomera, proleka, solvata ili soli; i (b) farmaceutski prihvatljivog glikokortikoida.
17. Jedinjenje formule (IB) pri čemu: R<1>je aril ili heteroaril grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci - C5alkil, C2- C5alkenil, C2- C5alkinil, C3- Cscikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, Ci- C5alkoksi, C2- C5alkeniloksi, C2- C5alkiniloksi, ariloksi, acil, Ci- C5alkoksikarbonil, Ci- C5alkanoiloksi, Ci- C5alkanoil, aroil, aminokarbonil, Ci- C5alkilaminokarbonil, Ci- C5dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, Ci- C5alkilaminokarboniloksi, Ci- C5dialkilaminokarboniloksi, Ci- C5alkanoilamino, Ci- C5alkoksikarbonilamino, Ci- C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci- C5alkilaminosulfonil, Ci- C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, nitro, ili amino, pri čemu je atom azota eventualno nezavisno mono - ili di - supstituisan sa Ci- C5alkilom ili arilom; ili ureido, pri čemu je bilo koji atom azota eventualno nezavisno supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili Ci- C5alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino, R<2>i R<3>su svaki nezavisno Ci- C5alkil; R<4>je Ci - C5alkil, C2- C5alkenil, ili C2- C5alkinil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<4>nezavisno Ci- C3alkil, hidroksi, halogen, amino, ili okso; R<5>je heteroaril grupa eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, C2- C5alkinil, C3- Cscikloalkil, heterociklil, aril, heteroaril, Ci- C5alkoksi, C2- C5alkeniloksi, C2- C5alkiniloksi, ariloksi, acil, Ci- C5alkoksikarbonil, Ci- C5alkanoiloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminokarboniloksi, Ci- C5alkilaminokarboniloksi, Ci- C5dialkilaminokarboniloksi, Ci- C5alkanoilamino, Ci- C5alkoksikarbonilamino, Ci- C5alkilsulfonilamino, aminosulfonil, Ci- C5alkilaminosulfonil, Ci- C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, trifluorometoksi, trifluorometiltio, nitro, ili amino, pri čemu je atom azota eventualno nezavisno mono - ili di - supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili ureido, pri čemu je bilo koji atom azota eventualno nezavisno supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili Ci- C5alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>eventualno nezavisno supstituisana sa jednom do tri grupe izabrane između Ci- C3alkila, Ci - C3alkoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, amino, ili trifluorometila; i R<6>je Ci- Cg alkil, C2- Cg alkenil, C2- Cg alkinil, karbocikl, heterociklil, aril, heteroaril, karbocikl - Ci- Cg alkil, aril - Ci- Cg alkil, aril - Ci- Cg haloalkil, heterociklil - Ci- Cg alkil, heteroaril - Ci- Cg alkil, karbocikl - C2- Cg alkenil, aril - C2- Cg alkenil, heterociklil - C2- Csalkenil, ili heteroaril - C2- Cg alkenil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<6>nezavisno Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, C2- C5alkinil, C3- Cg cikloalkil, fenil, Ci- C5alkoksi, fenoksi, Ci- C5alkanoil, aroil, Ci- C5alkoksikarbonil, Ci- C5alkanoiloksi, aminokarboniloksi, Ci- C5alkilaminokarboniloksi, Ci- C5dialkilaminokarboniloksi, aminokarbonil, Ci- C5alkilaminokarbonil, Ci- C5dialkilaminokarbonil, Ci- C5alkanoilamino, Ci- C5alkoksikarbonilamino, Ci- C5alkilsulfonilamino, Ci- C5alkilaminosulfonil, Ci- C5dialkilaminosulfonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, okso, trifluorometil, nitro, amino, pri čemu je atom azota eventualno nezavisno mono - ili di - supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili ureido, pri čemu je bilo koji atom azota eventualno nezavisno supstituisan sa Ci- C5alkilom; ili Ci- C5alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon, pri čemu R<6>ne može biti trifluorometil, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
18. Jedinjenje formule (IB) prema zahtevu 17, pri čemu: R<1>je tienil, fenil, dihidrobenzofuranil, benzofuranil, dihidroindolil, indolil, dihidrobenzotienil, benzotienil, benzodioksolanil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzimidazolil, hinolinil, piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, C2- C3alkinil, Ci - C3alkoksi, C2- C3alkeniloksi, Ci- C3alkanoil, Ci- C3alkoksikarbonil, Ci- C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>eventualno nezavisno supstituisana sa supstituentnom grupom izabranom između metila, metoksi, halogena, hidroksi, okso, cijano, ili amino; R<2>i R<3>susvaki nezavisno Ci- C3alkil; R4je CH2; R<5>je piridil, indolil, azaindolil, benzofuranil, furanilpiridinil, benzotienil, tienopiridinil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, hinolinil, ili izohinolinil grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, fenil, Ci- C3alkoksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, Ci- C3alkilaminokarbonil, Ci- C3dialkilaminokarbonil, heterociklilkarbonil, fluoro, hloro, bromo, cijano, trifluorometil, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>eventualno nezavisno supstituisana sa supstituentnom grupom izabranom između metila, metoksi, fluoro, hloro, bromo, cijano, ili trifluorometila; i R<6>je Ci- C5alkil, C2- C5alkenil, C3- C6cikloalkil, fenil, C3- C6cikloalkil - Ci- C3alkil, fenil - Ci- C3 alkil, fenil - Ci- C3haloalkil, C3- C6cikloalkil - C2- C3alkenil, fenil - C2- C3alkenil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<6>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, C2- C3alkinil, Ci - C3alkoksi, aminokarbonil, Ci- C3alkilaminokarbonil, Ci- C3dialkilaminokarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili Ci - C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
19. Jedinjenje formule (IB) prema zahtevu 17, pri čemu: R<1>je tienil, fenil, piridil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki eventualno nezavisno supstituisan sa jednom ili dve supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno metil, etil, metoksi, etoksi, fluoro, hloro, bromo, hidroksi, trifluorometil, ili cijano; R<2>i R<3>su svaki metil; R4je CH2; R<5>je piridil, indolil, azaindolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzimidazolil, hinolinil, ili izohinolinil grupa, od kojih je svaka eventualno supstituisana sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<5>nezavisno metil, fenil, metoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, morfolinilkarbonil, fluoro, hloro, cijano, ili trifluorometil; i R<6>je Ci- C5alkil, C3- C6cikloalkil, C3- C6cikloalkil - metil -, ili benzil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<6>nezavisno metil, metoksi, fluoro, hloro, bromo, cijano, trifluorometil, ili hidroksi, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
20. Jedinjenje formule (IB) prema zahtevu 17, pri čemu: R<1>je tienil, fenil, dihidrobenzofuranil, ili benzofuranil, od kojih je svaki eventualno supstituisan sa jednom do tri supstituentne grupe, pri čemu je svaka supstituentna grupa R<1>nezavisno Ci- C3alkil, C2- C3alkenil, C2- C3alkinil, Ci- C3alkoksi, C2- C3alkeniloksi, Ci- C3alkanoil, Ci- C3alkoksikarbonil, Ci- C3alkanoiloksi, halogen, hidroksi, karboksi, cijano, trifluorometil, nitro, ili Ci- C3alkiltio, pri čemu je atom sumpora eventualno oksidiran u sulfoksid ili sulfon; i R<2>i R<3>su svaki nezavisno Ci- C3alkil, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
21. Jedinjenje izabrano između sledećih:
2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 2, 5 - dimetilheksan - 3 - ol;
5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 -( IH-indol - 2 - ilmetil) - 5 - metilheksan - 3 - ol;
2 - cikloheksilmetil -1 - (4,6 - dimetil - piridin - 2 - il) - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksi - fenil) - 4 - metil - pentan - 2 - ol;
2 - cikloheksilmetil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksi - fenil) -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metil - pentan - 2 - ol;
7 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 5 - (indol - 2 - ilmetil) - 7 - metiloktan - 5 - ol;
2 - (benzimidazol - 2 - ilmetil) - 4 - metil - 4 - (pirol -1 - il) pentan - 2 - ol;
1 -( IH-benzoimidazol - 2 - il) - 2 - cikloheksilmetil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksi - fenil) - 4 - metil - pentan - 2 - ol;
5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (benzimidazol - 2 - ilmetil) - 2, 2, 5 - trimetilheksan - 3 - ol;
4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - fluorometil -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - ciklopropil - 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - ciklopropil - 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1 - (hinolin - 4 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1 - (6 - cijano - 4 - metilindol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol;
2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil -1 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - il)pentan - 2 -ol;
4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - ciklopropil - 4 - metil -1 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - il) pentan- 2 -ol, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
22. Jedinjenje prema zahtevu 21, pri čemu je to jedinjenje izabrano između sledećih: 2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1 - (1/7- indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (indol - 2 - ilmetil) - 2,5 - dimetilheksan - 3 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (indol - 2 - ilmetil) - 5 - metilheksan - 3 - ol; 2 - cikloheksilmetil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (benzimidazol - 2 - ilmetil) - 2, 2,5 - trimetilheksan - 3 - ol; 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - fluorometil -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - ciklopropil - 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - ciklopropil - 4 - (2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) -1 - (hinolin - 4 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1 - (6 - cijano - 4 - metilindol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil -1 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - il)pentan - 2 - ol; i 4 - (5 - bromo - 2,3 - dihidrobenzofuran - 7 - il) - 2 - ciklopropil - 4 - metil -1 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2-il)pentan-2-ol, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
23. Jedinjenje prema zahtevu 22, pri čemu je to jedinjenje izabrano između sledećih: 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (benzimidazol - 2 - ilmetil) - 2,2,5 - trimetilheksan - 3 - ol; 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 2 - fluorometil -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) -1 -( IH-indol - 2 - il) - 4 - metilpentan - 2 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (indol - 2 - ilmetil) - 2,5 - dimetilheksan - 3 - ol; 5 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 3 - (indol - 2 - ilmetil) - 5 - metilheksan - 3 - ol; i 2 - ciklopropil - 4 - (5 - fluoro - 2 - metoksifenil) - 4 - metil -1 -( IH-pirolo[2,3 - cjpiridin - 2 - il)pentan - 2 -ol, ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so.
24. Farmaceutska kompozicija koja sadrži delotvornu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 17 do 23 ili njegov tautomer, prolek, solvat ili so, i farmaceutski prihvatljivu inertnu materiju ili nosač.
25. Metod za modulaciju funkcije glikokortikoidnog receptora kod pacijenta, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 17 do 23 ili njegovog tautomera, proleka, solvata ili soli.
26. Metod za lečenje bolesti ili stanja koje je u vezi sa funkcijom glikokortikoidnog receptora kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 17 do 23 ili njegovog tautomera, proleka, solvata ili soli.
27. Metod za lečenje bolesti ili stanja izabranog između: tipa II dijabetesa, gojaznosti, kardiovaskularnih bolesti, hipertenzije, arterioskleroze, neuroloških bolesti, tumora nadbubrežne žlezde i hipofize, i glaukoma kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 17 do 23 ili njegovog tautomera, proleka, solvata ili soli.
28. Metod za lečenje bolesti karakterisane sa inflamatornim, alergijskim ili proliferativnim procesima kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži davanje pacijentu delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 17 do 23 ili njegovog tautomera, proleka, solvata ili soli.
29. Metod prema zahtevu 28, pri čemu je bolest izabrana između: (i) plućnih bolesti; (ii) reumatskih bolesti/autoimunih bolesti/oboljenja zglobova; (iii) alergijskih bolesti; (iv) vaskularnih bolesti; (v) dermatoloških bolesti; (vi) bubrežnih bolesti; (vii) bolesti jetre; (viii) gastrointestinalnih bolesti; (ix) proktoloških bolesti; (x) očnih bolesti; (xi) bolesti uha, grla i nosa (ENT); (xii) neuroloških bolesti; (xiii) krvnih bolesti; (xiv) tumorskih bolesti; (xv) endokrinih bolesti; (xvi) transplantacija organa i tkiva, kao i bolesti primaoca usled reakcije na graft; (xvii) ozbiljnih stanja šoka; (xviii) supstitucione terapije; i (xix) bola inflamatornog porekla.
30. Metod za lečenje bolesti ili stanja koji su u vezi sa funkcijom glikokoritkoidnog receptora kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje, koji metod sadrži uzastopno ili istovremeno davanje pacijentu: (a) delotvorne količine farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema jednom od zahteva 17 do 23 ili njegovog tautomera, proleka, solvata ili soli; i (b) farmaceutski prihvatljivog glikokortikoida.
YUP-828/04A 2002-03-26 2003-03-21 Glukokortikoidni mimetici,postupci za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati i njihova primena RS51097B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36775802P 2002-03-26 2002-03-26
US43181702P 2002-12-09 2002-12-09
US44240403P 2003-01-24 2003-01-24
PCT/US2003/008901 WO2003082280A1 (en) 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS82804A true RS82804A (sr) 2007-02-05
RS51097B RS51097B (sr) 2010-10-31

Family

ID=28678922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-828/04A RS51097B (sr) 2002-03-26 2003-03-21 Glukokortikoidni mimetici,postupci za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati i njihova primena

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6903215B2 (sr)
EP (1) EP1490062B1 (sr)
JP (1) JP4324480B2 (sr)
KR (1) KR101022977B1 (sr)
CN (1) CN1633296A (sr)
AR (1) AR039140A1 (sr)
AT (1) ATE381333T1 (sr)
AU (1) AU2003218342B8 (sr)
BR (1) BR0308784A (sr)
CA (1) CA2478156C (sr)
CL (1) CL2010000375A1 (sr)
CO (1) CO5611110A2 (sr)
CY (1) CY1107244T1 (sr)
DE (1) DE60318188T2 (sr)
DK (1) DK1490062T3 (sr)
EA (1) EA008830B1 (sr)
EC (1) ECSP045315A (sr)
ES (1) ES2298508T3 (sr)
HR (1) HRP20040887A2 (sr)
IL (1) IL163366A (sr)
MX (1) MXPA04009329A (sr)
NO (2) NO329386B1 (sr)
NZ (1) NZ535889A (sr)
PE (1) PE20040164A1 (sr)
PL (1) PL373043A1 (sr)
PT (1) PT1490062E (sr)
RS (1) RS51097B (sr)
SA (3) SA07280239B1 (sr)
TW (1) TWI326213B (sr)
UA (1) UA80120C2 (sr)
UY (1) UY27736A1 (sr)
WO (1) WO2003082280A1 (sr)
ZA (1) ZA200406225B (sr)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE346058T1 (de) * 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
EP1490317A1 (en) * 2002-03-26 2004-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
HRP20040887A2 (en) 2002-03-26 2005-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7186864B2 (en) * 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
HRP20050185A2 (en) * 2002-08-29 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
KR20050109922A (ko) * 2003-01-03 2005-11-22 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1-프로판올과 1-프로필아민 유도체 및 글루코코르티코이드리간드로서의 이들의 용도
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
NZ546473A (en) 2003-10-08 2009-09-25 Bayer Schering Pharma Ag 1-amino-2-oxy-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, methods for the production thereof, and their use as antiphlogistics
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) * 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20050234091A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2005231467A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Steroid sparing agents and methods of using same
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP4917018B2 (ja) * 2004-05-03 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 選択的アンドローゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規インドール化合物
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025791A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-15 Schering Ag Chromanol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
WO2006011670A1 (ja) * 2004-07-28 2006-02-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン化合物、その製造方法および用途
US20060030608A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE602005015027D1 (de) * 2004-12-27 2009-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
US20090176807A1 (en) * 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
TWI389690B (zh) 2005-03-25 2013-03-21 Glaxo Group Ltd 新穎化合物（一）
ES2414479T3 (es) 2005-04-14 2013-07-19 Glaxo Group Limited Indazoles como ligandos del receptor de glucocorticoides
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7622594B2 (en) * 2005-06-10 2009-11-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocortioid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1930320A1 (en) * 2005-09-30 2008-06-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel fused pyrrole derivative
WO2007040959A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
JP5006330B2 (ja) 2005-10-21 2012-08-22 ノバルティス アーゲー Ｉｌ１３に対するヒト抗体および治療的使用
BRPI0619519A2 (pt) * 2005-12-09 2011-10-04 Hoffmann La Roche compostos de propionamida como agentes antiinflamatórios
WO2007065828A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucocorticoid receptor modulators as antiinflammatory agents
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
CA2649509A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2007121920A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag Purine derivatives for use as adenosin a2a receptor agonists
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2051736A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-29 Bausch & Lomb Incorporated Compositions comprising a dissociated glucocorticoid receptor agonist and an immunosuppressive agent for treating dry eye
EP2049112B1 (en) * 2006-08-07 2012-03-14 Bausch & Lomb Incorporated Treating infections and sequelae thereof with combined dissociated glucocorticoid receptor agonists and anti-infective agents
MX2009002228A (es) 2006-08-31 2009-04-17 Bausch & Lomb Composiciones y metodos para tratar o prevenir glaucoma o el avance del mismo.
US20110104159A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
US20110105559A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and Methods for Treating, Controlling, Reducing, Ameliorating, or Preventing Allergy
CN101553214B (zh) * 2006-09-11 2012-12-26 博士伦公司 用于治疗、控制、减轻、改善或预防变态反应的组合物和方法
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
EP1921067A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indole and indazole derivatives as anti-inflammatory agents
EP1921068A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti-inflammatory agents
WO2008055709A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti -inflammatory agents
KR20090097908A (ko) * 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
DK2104535T3 (da) 2007-01-10 2011-04-04 Irm Llc Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
WO2009039101A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Cornell University Branched chain fatty acids for prevention or treatment of gastrointestinal disorders
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
US20090087443A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Bartels Stephen P Pharmacological Adjunctive Treatment Associated with Glaucoma Filtration Surgery
EA017919B1 (ru) 2007-12-10 2013-04-30 Новартис Аг Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов
CN101910153B (zh) 2008-01-11 2014-01-22 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶类
US20090239836A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Mary Lee Ciolkowski Multifunctional Ophthalmic Compositions
US20090291073A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Ward Keith W Compositions Comprising PKC-theta and Methods for Treating or Controlling Ophthalmic Disorders Using Same
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
KR20110020902A (ko) * 2008-06-06 2011-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도
EA201001848A1 (ru) 2008-06-10 2011-08-30 Новартис Аг Производные пиразина в качестве блокаторов эпителиальных натриевых каналов
WO2010049073A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,1,1-trifluoro-3-amino-3-heteroaryl-2-propanoles, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
JP2012516345A (ja) 2009-01-29 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
AU2010226604A1 (en) 2009-03-19 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of BTB and CNC homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (Bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) sequence listing
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012520686A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子６（ＳＴＡＴ６）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2756069A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (icam-1)gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8456662B2 (en) * 2009-04-15 2013-06-04 Ricoh Company, Ltd. Control for display of multiple versions of a printable document for locked print
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
CA2759476C (en) 2009-04-30 2018-10-09 Julie Nicole Hamblin Novel compounds
US8420819B2 (en) * 2009-06-03 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
US20110130567A1 (en) * 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20110130578A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20110130591A1 (en) * 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20100312013A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20120220590A1 (en) 2009-07-31 2012-08-30 Thombare Pravin S Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
JP2013508414A (ja) 2009-10-22 2013-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症および他の慢性疾患の治療のための組成物
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011084316A2 (en) 2009-12-16 2011-07-14 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2548036T3 (es) 2010-09-08 2015-10-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfos y sales de N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanosulfonamida
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
JP2013544794A (ja) 2010-10-21 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
SG192795A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
US20120316199A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
KR102115047B1 (ko) 2012-04-03 2020-05-26 노파르티스 아게 티로신 키나제 억제제들을 갖는 조합 제품 및 그의 용도
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2014198909A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
US9657007B2 (en) 2013-09-22 2017-05-23 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
AU2014336250A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
EP3312164B1 (en) 2014-03-28 2020-12-09 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20160145780A (ko) 2014-04-24 2016-12-20 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리딘 유도체
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CN105622536B (zh) * 2015-12-30 2018-06-29 商丘师范学院 一种三氟甲基化烯基异噁唑化合物及其制备方法和应用
CN105418529B (zh) * 2015-12-30 2017-07-18 商丘师范学院 一种含4‑硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物及其制备方法
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
KR102737185B1 (ko) 2018-01-20 2024-12-05 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
BR112021024668A2 (pt) 2019-06-10 2022-05-31 Novartis Ag Derivado de piridina e pirazina para o tratamento de fc, dpoc e bronquiectasia
KR20220052934A (ko) 2019-08-28 2022-04-28 노파르티스 아게 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1017612B (de) 1954-02-05 1957-10-17 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen, ihren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
US3772273A (en) * 1969-01-17 1973-11-13 Allied Chem Derivatives of quinoxaline
NL8402755A (nl) 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
JPS60163814A (ja) 1984-02-06 1985-08-26 Wataru Mori グルココルチコイド拮抗剤
GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
US4551534A (en) * 1984-03-30 1985-11-05 American Home Products Corporation Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5039691A (en) 1989-06-08 1991-08-13 Marion Merrell Dow Inc. 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives
US5206377A (en) * 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
JPH05194404A (ja) 1992-01-22 1993-08-03 Zeria Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US5693647A (en) * 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
EP1043326A1 (en) 1994-12-22 2000-10-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
US6066738A (en) 1996-01-30 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
JPH1180131A (ja) 1997-09-01 1999-03-26 Mitsubishi Chem Corp エチニルピリミジン誘導体
CO4980885A1 (es) 1997-12-29 2000-11-27 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles en el tratamiento de inflamaciones y metodos para preparar dicho compuesto
CN1119348C (zh) 1998-02-13 2003-08-27 艾博特公司 糖皮质激素衍生物，其组合物和用途
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
ES2196721T3 (es) * 1998-02-16 2003-12-16 Ajinomoto Kk Metodo para producir un derivado de acido fenilpropionico opticamente activo.
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6169106B1 (en) * 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
WO1999063976A2 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Karo Bio Ab Liver-selective glucocorticoid antagonist for treating diabetes
US6187918B1 (en) * 1999-03-15 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation
JP2002525356A (ja) * 1998-09-25 2002-08-13 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト 新規置換インドリノン、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP3901945B2 (ja) 1999-04-30 2007-04-04 ファイザー・プロダクツ・インク グルココルチコイド受容体モジュレーター
ATE268766T1 (de) 1999-07-16 2004-06-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren
US6436986B1 (en) 1999-09-01 2002-08-20 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
US6329534B1 (en) 1999-09-01 2001-12-11 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
EP1284266A4 (en) 2000-05-02 2005-11-16 Meiji Seika Kaisha NEW INDOIND DERIVATIVES WITH CHYME-INHIBITABLE ACTIVITIES AND METHOD FOR THEIR PREPARATION
EP1157682A1 (en) 2000-05-25 2001-11-28 Cilag AG Blister package for topiramate tablets
CN1450896A (zh) 2000-07-28 2003-10-22 印斯拜尔药品股份有限公司 用吲哚衍生物降低眼内压的方法
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP4499357B2 (ja) 2001-02-14 2010-07-07 カロ・バイオ・アー・ベー 糖質コルチコイド受容体調節剤
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
WO2003012046A2 (en) * 2001-07-27 2003-02-13 The Regents Of The University Of California Stk15 (stk6) gene polymorphism and methods of determining cancer risk
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
EP2090571B1 (de) 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE346058T1 (de) * 2002-01-14 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetika, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische formulierungen sie enthaltend und verwendungen davon
EP1490317A1 (en) 2002-03-26 2004-12-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
HRP20040887A2 (en) 2002-03-26 2005-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) * 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ITMI20021247A1 (it) * 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
JP2006504678A (ja) 2002-08-21 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
HRP20050185A2 (en) 2002-08-29 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
US7112584B2 (en) * 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents
KR20050109922A (ko) 2003-01-03 2005-11-22 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1-프로판올과 1-프로필아민 유도체 및 글루코코르티코이드리간드로서의 이들의 용도
EP1590334B1 (en) * 2003-01-30 2009-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2004071389A2 (en) 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
WO2005019202A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Amgen Inc. Substituted pyrimdinone derivatives and methods of use
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
WO2005033330A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorescent probes for use in protein kinase inhibitor binding assay
EP1675839B1 (en) * 2003-10-16 2007-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20050234091A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7256300B2 (en) * 2004-03-30 2007-08-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20060030608A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2005300150A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
US8101619B2 (en) * 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
DE602005015027D1 (de) * 2004-12-27 2009-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung
US20090176807A1 (en) * 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7622594B2 (en) 2005-06-10 2009-11-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocortioid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2007040959A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
KR20110020902A (ko) * 2008-06-06 2011-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 유사체, 이의 제조방법, 약제학적 조성물 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
PE20040164A1 (es) 2004-05-21
ZA200406225B (en) 2006-05-31
TWI326213B (en) 2010-06-21
HRP20040887A2 (en) 2005-04-30
US20050059714A1 (en) 2005-03-17
KR101022977B1 (ko) 2011-03-18
UA80120C2 (en) 2007-08-27
WO2003082280A1 (en) 2003-10-09
CA2478156A1 (en) 2003-10-09
NO20044031L (no) 2004-10-19
EA200401194A1 (ru) 2005-04-28
ECSP045315A (es) 2004-10-26
TW200306829A (en) 2003-12-01
EP1490062B1 (en) 2007-12-19
BR0308784A (pt) 2005-01-11
IL163366A (en) 2010-11-30
CO5611110A2 (es) 2006-02-28
ATE381333T1 (de) 2008-01-15
EA008830B1 (ru) 2007-08-31
AU2003218342A1 (en) 2003-10-13
JP4324480B2 (ja) 2009-09-02
US20040023999A1 (en) 2004-02-05
UY27736A1 (es) 2003-10-31
PT1490062E (pt) 2008-01-30
US20050282881A1 (en) 2005-12-22
US7932392B2 (en) 2011-04-26
NZ535889A (en) 2006-03-31
US6903215B2 (en) 2005-06-07
NO20100827L (no) 2004-10-19
EP1490062A1 (en) 2004-12-29
SA07280240B1 (ar) 2009-11-15
ES2298508T3 (es) 2008-05-16
SA07280239B1 (ar) 2009-12-15
NO329386B1 (no) 2010-10-11
AU2003218342B2 (en) 2008-07-10
KR20040095343A (ko) 2004-11-12
SA03240209B1 (ar) 2008-01-30
AR039140A1 (es) 2005-02-09
DE60318188D1 (de) 2008-01-31
MXPA04009329A (es) 2005-01-25
RS51097B (sr) 2010-10-31
DK1490062T3 (da) 2008-04-28
PL373043A1 (en) 2005-08-08
CL2010000375A1 (es) 2010-08-20
AU2003218342B8 (en) 2008-07-31
CY1107244T1 (el) 2012-11-21
US8212040B2 (en) 2012-07-03
DE60318188T2 (de) 2008-12-11
CN1633296A (zh) 2005-06-29
US7553966B2 (en) 2009-06-30
JP2005527555A (ja) 2005-09-15
US20060189647A1 (en) 2006-08-24
CA2478156C (en) 2011-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1490062B1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US8741897B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7795272B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7074806B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20040010020A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
HRP20050185A2 (en) -3 (sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
JP2008543780A (ja) グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物及びそれらの使用
WO2003082787A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof