UA80120C2 - Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
UA80120C2
UA80120C2 UA20041008648A UA20041008648A UA80120C2 UA 80120 C2 UA80120 C2 UA 80120C2 UA 20041008648 A UA20041008648 A UA 20041008648A UA 20041008648 A UA20041008648 A UA 20041008648A UA 80120 C2 UA80120 C2 UA 80120C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
trifluoro
ylmethyl
fluoro
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
UA20041008648A
Other languages
English (en)
Inventor
Younes Bekkali
Raj Betageri
Thomas A Gilmore
Mario G Cardozo
Thomas M Kirrane
Daniel Kuzmich
John Robert Proudfoot
Hidenori Takahashi
David Thomson
Ji Wang
Renee Zindell
Christian Hanke Justus Harcken
Doris Riether
Hossein Razavi
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of UA80120C2 publication Critical patent/UA80120C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується міметиків або лігандів глюкокортикоїдів, способів одержання таких сполук, їх 2 використання у фармацевтичних композиціях, і їх застосування для модулювання функціонування глюкокортикоїдного рецептора, лікування захворювань або хворобливих станів, зв'язаних з функціонуванням глюкокортикоїдного рецептора, у пацієнтів, які потребують такого лікування, і інших видів застосування.
Глюкокортикоїди, клас кортикостероїдів, являють собою ендогенні гормони, які значно впливають на імунну систему й багато систем органів. Вони пригнічують ряд імунних і запальних функцій за допомогою інгібування 70 запальних цитокінів, таких як ІЛ -1 (ІЛ - скор. від інтерлейкін), ІЛ-2, ІЛ-6 ії ФНП (ФНП - скор. від фактор некрозу пухлини), за допомогою інгібування метаболітів арахідонової кислоти, включаючи простагландини й лейкотриєни, зниження кількості Т-лімфоцитів і зниження експресії молекул адгезії на ендотеліальних клітинах
ІР.У. Ватев, Сііп. Зсі., 1998, М.94, рр.557-572; Р.). Ватптевз еї а), Тгтепдз РІагтасоїЇ. сі, 1993, ЗА, рр.436-441|. На додаток до цих впливів глюкокортикоїди стимулюють продукування глюкози в печінки й 12 катаболізм білків, беруть участь у встановленні електролітного й водного балансу, знижують абсорбцію кальцію й інгібують функціонування остеобластів.
Наявність протизапальної й імуносупресорної активності в ендогенних глюкокортикоїдів сприяло розвитку досліджень синтетичних похідних глюкокортикоїдів, які включають дексаметазон, преднізон і преднізолон |.
Рагепіє, СіІисосогіісоіїдв, М. 9. (Соцідіпд апа Кк. 9. Ріоууеге (едв.), Вовіоп: ВіКрайзег, 2001, рр.35-54). Як було виявлено, ці сполуки можуть широко використовуватися для лікування запальних, імунних й алергічних порушень і розладів, включаючи ревматичні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, юнацький артрит й анкілозуючий спондиліт, дерматологічні захворювання, які включають псоріаз і пемфігус, алергічні порушення й розлади, які включають алергічний риніт, атопічний дерматит і контактний дерматит, легеневі стани, які включають астму й хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), і для лікування інших імунних і с 22 запальних захворювань, таких як хвороба Крона, виразковий коліт, системна еритематозний вовчок, аутоїмунний Го) хронічний активний гепатит, остеоартрит, тендінит і бурсит |У. Тоодоод, СІисосогпісоїдв, М. Соцідіпо, К..
РіІсуеге (едз.), Возвіоп: Вігкпайзег, 2001, рр.161-1741. Ці сполуки також використовують для запобігання відторгнення при трансплантації органів.
На жаль, необхідний терапевтичний ефект глюкокортикоїдів супроводжує ряд небажаних побічних ефектів, о 30 деякі з яких можуть бути важкими й небезпечними для життя. Такі побічні ефекти включають зміни рідинного й с електролітного балансу, набряк, збільшення ваги, гіпертензію, м'язову слабість, розвиток або загострення цукрового діабету й остеопороз. Таким чином, існує особлива необхідність у сполуках, які мали би менші -- побічні ефекти, але зберігали б сильну протизапальну дію, що особливо необхідно для лікування хронічних Га») захворювань. 3о На клітинному рівні медіатором впливу глюкокортикоїдів служить глюкокортикоїдний рецептор |К.Н. ОСакКіеу, со
У. СідіомувКі, Іисосопісоїд5, МО. бошідіпд, К.). Ріомжеге (едв.), Вовіоп: ВіЖКпайзег, 2001, рр.55-80).
Глюкокортикоїдний рецептор є представником класу структурно споріднених внутрішньоклітинних рецепторів, які при взаємодії з лігандом можуть виконувати функцію фактора транскрипції, який впливає на експресію генів (К. «
М. Емапв, Зсіепсе, 1988, 240, рр.889-895). Інші члени сімейства стероїдних рецепторів включають рецептори З 50 мінералокортикоїду, прогестерону, естрогену й андрогену. На додаток до вказаних вище ефектів с глюкокортикоїдів гормони, які впливають на це сімейство рецепторів, мають значний вплив на гомеостаз в
Із» організмі, метаболізм мінеральних речовин, реакцію на стрес і формування статевих ознак: |СіІисосогіісоїав,
МУ. Соцідіпуд апа Ку. Ріоугеге (едз.), Вовіоп: Вігкпацйзег, 2001), включений в даний опис у повному обсязі як посилання, для більш повної характеристики попереднього рівня техніки. 45 Запропоновано молекулярний механізм, який пояснює корисну протизапальну дію й наявність небажаних
Со побічних ефектів |наприклад, 5. Неск еї АЇ, ЕМВО /, 1994, М.17, рр 4087-4095; Н.М. Кеїснагаї еї аї., Сеї, ав | 1998, 93, рр.531-541; Б. Тгопспе еї а), Сит. Оріп. іп Сепеїйсв апа Оем., 1998, м.8, рр.532-538). Як вважають, багато метаболічних і кардіоваскулярних побічних ефектів є наслідком процесу, який називається - трансактивацією. У процесі трансактивації за транслокацією зв'язаного з лігандом глюкокортикоїдного рецептора ка 20 до ядер відбувається зв'язування з елементами відгуку на глюкокортикоїд (ЗКЕз - скор, від англ. діисосогпіїсоідй гезропзе еІетепіз) у промотуючій ділянці генів, зв'язаних із проявом побічного ефекту, с наприклад, таких як фосфоєнолпіруваткарбоксикіназа (РЕРСК - скор. від англ. рпозрпоепоіругимаїе сагроху
Кіпазе), у випадку підвищеного продукування глюкози. Результатом є підвищення швидкості транскрипції цих генів, що, як вважають, приводить, в остаточному підсумку, до побічних ефектів, які спостерігаються.
Вважають, що протизапальна дія є наслідком протікання процесу, який називається трансрепресією. Як правило,
ГФ) трансрепресія являє собою процес, незалежний від зв'язування із ДНК, що є результатом інгібування каскадів реакцій, медіаторами яких є МЕ-КВ й АР-1, що приводить до регулювання у зворотному напрямку багатьох о запальних й імунних медіаторів. На додаток до цього відзначають, що ряд побічних ефектів, які спостерігаються, може бути наслідком перехресної реакційної здатності доступних у певний момент 60 глюкокортикоїдів й інших стероїдних рецепторів, зокрема, рецепторів мінералкортикоїду й прогестерону.
Таким чином, може бути можливим виявлення таких лігандів глюкокортикоїдного рецептора, які високоселективні, і, після зв'язування, можуть роз'єднати протікання каскадів реакцій трансактивації й трансрепресії, що дозволить одержати терапевтичні агенти з меншими побічними ефектами. Описано систему методик аналізу, які використовуються для оцінки впливу на трансактивацію й трансрепресію Інаприклад, див. бо см. Ватрегдег, Н.М. ЗБспиМе, ЄЕиг. 9. Сп. Іпмеві, 2000, 30 (виррі. 3), рр.6-9З. Селективність по відношенню до глюкокортикоїдного рецептора може бути встановлена порівнянням спорідненості зв'язування із глюкокортикоїдним рецептором у порівнянні зі спорідненістю зв'язування з іншими рецепторами сімейства стероїдних рецепторів, включаючи вказані вище рецептори.
Глюкокортикоїди також стимулюють продукування глюкози в печінці при протіканні процесу, який називається глюконеогенезом, вважають, що медіаторами цього процесу є акти трансактивації. Підвищене продукування глюкози може приводити до загострення діабету типу ІІ, тому сполука, яка селективно інгібує продукування глюкози, медіатором якого є глюкокортикоїд, може бути в цьому випадку терапевтично корисною |.Е. Егеїадтап еї аї, 9. Вісі. Спет., 1997, 272, рр.31475-314811. 70 У науковій і патентній літературі описані нові ліганди глюкокортикоїдного рецептора. Наприклад, в опублікованій (заявці РСТ, номер публікації МУО 99/33786), розкриті похідні трифенілпропанаміду, які можуть бути використані для лікування запальних захворювань. В опублікованій (заявці РСТ, номер публікації УУО 00/66522|, описані нестероїдні сполуки як селективні модулятори глюкокортикоїдного рецептора, які можуть бути корисні для лікування метаболічних і запальних захворювань. В опублікованій Ізаявці РОСТ, номер публікації УУМО 7/5 99/41256), описані тетрациклічні модулятори глюкокортикоїдного рецептора, які можуть бути корисні для лікування імунних, аутоїмунних і запальних захворювань. У (патенті США Мо5688810) описані різні нестероїдні сполуки як модулятори глюкокортикоїдного й інших стероїдних рецепторів. В опублікованій |заявці РСТ, номер публікації МО 99/63976), описані нестероїдні глюкокортикоїдні антагоністи, селективні відносно впливу на печінку, які мають потенційну можливість використання для лікування діабету. В опублікованій (заявці РСТ, 2о номер публікації УМО 00/325841, розкриті нестероїдні сполуки, які мають протизапальну активність з розділенням проявів протизапального й метаболічного ефектів. В опублікованій (заявці РСТ, номер публікації УУО 98/541591, описані нестероїдні циклічно заміщені ациланіліди із змішаною гестагенною й андрогенною активністю. У (Іпатенті США 4880839) описані ациланіліди, які мають активність відносно настання або збереження вагітності, а в (заявці ЕР 253503) розкриті ациланіліди з антиандрогенними властивостями. В опублікованій |заявці РОСТ, сч ов Номер публікації УМО 97/278521, описані аміди, які є інгібіторами фарнезил-протеїнтрансферази.
Як було встановлено, сполуки, які взаємодіють із глюкокортикоїдним рецептором при проведенні і) дослідження зв'язування, можуть бути агоністами або антагоністами. Властивості агоніста, які проявляють сполукою, можуть бути оцінені при проведенні дослідження трансактивації або трансрепресії, описаних вище.
Беручи до уваги ефективність, яку проявляють доступні глюкокортикоїдні лікарські засоби у відношенні о зо запальних й імунних захворювань, і, враховуючи відповідні побічні ефекти, зберігається необхідність у створенні нових агоністів глюкокортикоїдного рецептора, які мають селективність відносно інших членів с сімейства стероїдних рецепторів і різну трансактиваційну і трансрепресійну активність. Альтернативно може -«" др бути виявлено, що сполуки мають антагоністичну активність. Як вказувалося вище, глюкокортикоїди стимулюють продукування глюкози в печінці. Підвищене продукування глюкози, індуковане надлишком глюкокортикоїду, може о зв Загострити протікання діабету або ініціювати латентний діабет. Таким чином, ліганд глюкокортикоїдного со рецептора, що, як виявлено, є антагоністом, може бути корисний у тому числі й для лікування або профілактики діабету.
Даний винахід стосується сполук формули (ІА): в он ч щи в не) с ук в ч» КЕ СР. сх) п 4 у якій:
В являє собою арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена бо групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, («в) де кожна група-замісник радикала БК! незалежно являє собою групу С 4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св - алкініл, Сз-Свя циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, С4-С5 алкокси, Со-Св алкенілокси, Со-С5 алкінілокси, арилокси, ацил, С.і-Св алкоксикарбоніл, С.-Св алканоїлокси, С.і-Сь алканоїл, ароїл, амінокарбоніл, ко 50 алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, С4-Св алкіламінокарбонілокси, С.-С5 о діалкіламінокарбонілокси, С.--Св алканоїламіно, С.--С5 алкоксикарбоніламіно, С.--С5 алкілсульфоніламіно, аміносульфоніл, С4-Сь алкіламіносульфоніл, С4-С5 діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифторметокси, нітро або аміно, у якій атом азоту необов'язково незалежно моно- або дизаміщений С.4-С5 алкілом або арилом; або уреїдо, де кожен атом азоту необов'язково незалежно заміщений
С.4-С5 алкілом; або С.-С5 алкілтіо, де атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, (Ф; де кожна група-замісник радикала В" необов'язково незалежно заміщена від однієї до трьох г групами-замісниками, вибраними з метилу, метокси, галогену, гідрокси, оксо, ціано або аміно, 22 й ВЗ кожен незалежно означає водень або С.-Сь алкіл, або 2 й ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого бо Вони звичайним чином приєднані, утворюють Сз-С9 спіроциклоалкільне кільце;
В" являє собою С 4-С5 алкіл, Со-С5 алкеніл або Со-Сьв алкініл, кожний з яких необов'язково незалежно заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала В незалежно являє собою С.-Сз алкіл, гідрокси, галоген, аміно або оксо; і
В? являє собою гетероарильну групу, необов'язково незалежно заміщену групами-замісниками в кількості від б5 однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала КО незалежно являє собою групу С 4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Свя циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, С4-С5 алкокси, Со-Св алкенілокси, Со-С5 алкінілокси, арилокси, ацил, С.і-С5ь алкоксикарбоніл, С.-С5 алканоїлокси, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, С4-Сь алкіламінокарбонілокси, С4-С5 діалкіламінокарбонілокси, С4-Св алканоїламіно, С.і-С5 алкоксикарбоніламіно, С.--Св алкілсульфоніламіно, аміносульфоніл, /С.-Св5 алкіламіносульфоніл, С.і-С5 діалкіламіносульфоніл, галоген, сгідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтіо, нітро або аміно, у якій атом азоту необов'язково незалежно моно- або дизаміщений С.і-С5 алкілом; або уреїдо, де кожен атом азоту необов'язково незалежно заміщений С 4-Св алкілом; або С.-Св алкілтіо, де атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, 70 де кожна група-замісник радикала В? необов'язково незалежно заміщена від однієї до трьох групами-замісниками, вибраними з С.-Сз алкілу, Сі-Сз алкокси, галогену, гідрокси, оксо, ціано, аміно або трифторметилу, або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід включає сполуки формули (ІА), у якій:
В" являє собою групу тієніл, феніл, нафтил, дигідробензофураніл, бензофураніл, хроманіл, дигідроіндоліл, індоліл, дигідробензотієніл, бензотієніл, бензодіоксоланіл, дигідробензоксазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензпіразоліл, бензимідазоліл, хінолініл, піридиніл, піримідиніл або піразиніл, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала К' незалежно являє собою групу С 4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, С--Сз алкокси, Со-Сз алкенілокси, С41-Сз алканоїл, С1-Сз алкоксикарбоніл, Сі-Сз алканоїлокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифторметокси, нітро, або С.-Сз3 оалкілті»), де атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала КЕ" необов'язково незалежно заміщена групою-замісником, вибраною з метилу, метокси, галоген, гідрокси, оксо, ціано або аміно; с
В2 й ВЗ кожен незалежно означає водень або С.4-Сз алкіл, або 2 й ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого Ге) вони звичайним чином приєднані, утворюють С3-Сев спіроциклоалкільне кільце;
В" являє собою СН»; і
ВО являє собою групу імідазоліл, піридил, індоліл, азаіндоліл, діазаіїндоліл, бензофураніл, о фуранопіридиніл, фуранопіримідиніл, бензотієніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, бензоксазоліл, оксазолопіридиніл, бензотіазоліл, тіазолопіридиніл, бензимідазоліл, імідазолопіридиніл, хінолініл або с ізохінолініл, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, «- де кожна група-замісник радикала ЕК? незалежно являє собою С 4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, феніл, С4-Сз алкокси, метоксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-С3 алкіламінокарбоніл, С.4-С3 діалкіламінокарбоніл, о гетероциклілкарбоніл, фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил або С.-Сз алкілтіо, де атом сірки необов'язково со окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала В? необов'язково незалежно заміщена групою-замісником, вибраною з метилу, метокси, фтору, хлору, брому, оксо або трифторметилу, « або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки.
Ще один аспект даного винаходу включає сполуки формули (ІА), у якій: - с В" являє собою тієніл, феніл, нафтил, піридил, хроманіл, дигідробензофураніл або бензофураніл, кожний з а яких необов'язково незалежно заміщений однією або двома групами-замісниками, я де кожна група-замісник радикала КК! незалежно являє собою метил, етил, метокси, етокси, фтор, хлор, бром, гідрокси, трифторметил, трифторметокси або ціано;
В2 й ВЗ кожен незалежно означає метил, або БК? й КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони звичайним со чином приєднані, утворюють спіроциклопропільне кільце; о В" являє собою СН»; і - ВО являє собою піридил, індоліл, азаіндоліл, бензофураніл, фуранопіридиніл, тієнопіридиніл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, хінолініл або ізохінолініл, кожний з яких необов'язково незалежно заміщений ко 50 групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, о де кожна група-замісник радикала 2? незалежно являє собою метил, феніл, метоксикарбоніл, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, морфолінілкарбоніл, фтор, хлор, бром, ціано або трифторметил, або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки.
Ще один аспект даного винаходу включає сполуки формули (ІА), у якій:
В" являє собою феніл, дигідробензофураніл або бензофураніл, кожний з яких необов'язково незалежно (Ф) заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, ко де кожна група-замісник радикала ЕК! незалежно являє собою С.-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, С41-Сз алкокси, Со-Сз алкенілокси, С4-Сз алканоїл, С.--Сз алкоксикарбоніл, С.і-Сз алканоїлокси, галоген, гідрокси, бо карбокси, ціано, трифторметил, нітро або С.-С3з алкілтіо, де атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону; і
В2 й ЕЗ кожен незалежно означає водень або С.-Сз алкіл, або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки.
Відповідно до ще одного варіантів здійснення даного винаходу групи-замісники радикала в у кількості від б5 однієї до трьох у сполуках формули (ІА) незалежно являють собою С.-Сз алкіламіно або С.4-С»з діалкіламіно.
Нижче наведені типові сполуки формули (ІА) згідно із даним винаходом:
1, 1етрифтор-4-(5-фтор-2- ь т се, я метоксифеніл)-2-(4,6- я
М диметилпіридин-2-ілметил)-4- он метилиентан-2-ол е - о с т | 14,1-трифтор-4-(5-Фтор-2- 7 "ГІ метоксифеніл)-2- 'йридин-2-ілметил)- он м 4-метилпентан-2-ол
Е й дт
М 1-трифтор-4-(5-фтор-2- о Ра ц | сч щі метоксифенпіл)-4-метил-2-(в- он М о метилпіридин-2-ілметил )пентан-2-ол
Е о сч 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- те св (Ж | -- метоксифеніл)-4-метил-2-(4- Мт о он со метилпіридин-2-ілметил )пентан-2-ол
Й « о СЕ, (- 8 с 4-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси- з щ :» 1,1-диметил-3-ліридин-2- он й | ілметилбутил)фенол со Е о -й з 50 с (Ф) т 60 б5
- 2-(4,5-диметилпазол-2-ілметил)-1,1,1- Сг зу трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4- Он тм 70 метилпентан-2-ол
Е ут5 | 2-(4,5-диметилоксазол-2-ілметил)- то СЕ, и .
ІМ І«трифтор-4-(5-фтор-2- им метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол
Р й с
І. -трифтор-4-(5-фтор-2- | Її щ сч 7 метоксифеніл)-4-метил-2-(3- он ій | о метилпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол
Е о сч то Се о
М. -трифтор-4-(5-фтор-2- з й | -- , М. спо М («в») з (Ма оксифеніл|-4-метил-2-(5 он | со метилпіридин-2-ілметил)пентак-2-ол к « - о) с 2-бензотіазол-2-ілметил-1,1,1- о СГ п яяі но трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4- ФН М | метилпентан-2-ол со о Е -- - - - - - - бю 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2 чо с; я с метоксифеніл)-4і-метил-2-(5- с фенілбензоксазол-2-ілметил)пентан-2- он о 55 |ол Е о 60 б5
Тавеутниєтю 0 ГСтетея » о, 2-бензофуран-2-ілметил-1,1,1- 9 Са о чі трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4- Ф он то метилпентан-2-ол
Е
1,,1-трифтор-4-(5-фтор-2- -в в о з. метоксифеніл)-4-метил-2-(3- с метилбензофуран-2-ілметил)пентан-2- щі он ол
Е зв то се; 57 їй 1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- - о метоксифеніл)-4-метил-2-тіофен-?- он ! о ілметилпентан-2-олп сч
Е
-
Зо св, о зе | 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-5-метил-2- щ | со . Я М піридин-2-1л1-3-трифторметилгексан-3- он ол їх с 40 Е 2 . то СЕ, (Ж 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-5-метил-2- ща со піридин-2-іл-3-трифторметилгексан-3- ОН й о ол -й г) 50 є о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- ща -1,1-три реч» р (З СЕ, й ря метоксифеніл)-4-метил-2-(5- се
ФІ метилбензооксазол-2-ілметил)пентан- он з 2-ол
Е
60 б5
1, 1-трифтор-4-(5-фтор-2- -о СЕ, 5-0 метоксифеніл)-4-метил-2-(5- Бе ую | метилоензотіазол-2-ілметил)пентан-2- он ол
Е
4-фтор-2-(4,4 4-трифтор-3-гідрокси- он ст о - 1. -диметил-3-(5-метилбензооксазол- М ух он 2-ідметил)бутил|фенол
Е сч о 4-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси- он С 5 лин 1,1-диметил-3-(5-метилбензотіазол-2- ОН М о ілметил)бутиліфенол с
Е ч- о
І, -трифтор-4-метил-4-феніл-2- щі
Я й М піридин-2-ілметилпентан-2-ол СЕ, « т с й 2-(4,6 і 2-1 -4,6-диметилпірилин-2-ілметил)- оно со що 11,1-трифтор-4-метил-4-фенілпентан- щ-
М
(ав) 2-ої Се. -й з 50 нн нн с т7о Се, ТМ
І,1.1-трифтор-4-(5-фтор-2- - В! й В . М яв метоксифеніл)-4-метил-2-шримідин-4- ан
Ф. ілметилпентан-2-ол то Е 60 б5 з сестогхпНЙ,
ІМ І-трифтор-4-(5-фтор-2- Зо св, (2 Ф метоксифеніл)-4-метил-2-(4- фі у он й метилхінопін-2-ілметил)пентан-2-ол
Е те що о СЕУ ор- 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- г - й метоксифеніл)-4-метил-2-(1-феніл- ІН- ОН "М і | піразол-3-ілметилпентан-2-ол
Е то се, М-Х | с 251 11,1-трифтор-4-(5-фтор-2- | о метоксифеніл)-4-метил-2-(і1-метил- он й
ІН-імідазол-2-ілметил)іпентан-2-ол | о
Е с - метиламід 5-(8-(5-Ффтор-2- | "о СЕ, от, (З о з5 | метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2- сх, со
Он трифторметилпентилі-3- Щі М о ілі -4-карбонової кислоти х ч фенілізоксазол-4-карбо Е - с що М сво
І» І, 1-трифтор-4-(5-фтор-2- з щ у метоксифеніл)-4-метил-2-піразин-2- он й со ілметилпентан-2-ол о Е -й тішить я г) 50 т с 4-(2-алілокси-2-фторфеніл)-1,1,1- З во трифтор-4-метил-2-піридин-2- зм 95 он
ГФ ілметиллентан-2-ол ю .
Е
60 б5 й о,
І,Б1-трифтор-4-15-фтор-2- т СЕ, Ї метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2- Ще дом,
І ілметил)-4-метилпентан-2-од
Е чи
І,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- о се, Ї метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил- Ще он М
ІН-індол-2-ілметил)пентан-2-ол
Е сч - 2-бензооксазол-2-ілметил-1,1,1- о Ез а, о щи трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4- он у. | о зо | метилпентан-2-ол | сч
Е - о - о Е; Я | (2,0) 1.5.1-трифтор-4-(5-фтор-2- М . . Ж метоксифеніл)|-4-метил-2-піридазин-3- Он « ло | ілметилпентан-2-о1ї | шо с Е ;з» " кт о Се. 1-й у8 | БІ-трифтор-4-(5-фтор-2- з щ І, со метоксифеніл)-4-метил-2-піридин-3- ОН о а ілметилпентан-2-ол з 50 Е о
І,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- о во 29 | метоксифеніл)-4-метил-2-(5- М
Ф) он о метилпіридин-3-ілметил)пентан-2-ол
Е
60 б5
- 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- о СЕ | р, метоксифеніл)-4-метил-2-(1-метил- М ! 70 он у І 1АН-індол-2-ілметил)пентан-2-ол. !
Е й то с 1,1,3-трифтор-41-(5-фтор-2- щі метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-2- фі ан М 7 | іїлметилпентан-2-ол
Е
4-4 я 4 оно /ї ша -(4 хлорфеніл)-1,1, 1-трифтор-а- | о метил-2-піридин-2-ілметилпентан-2- Це й і
К ол о зо С | сч
Е | - 1и1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- о Сеу М е 35 . : І | | Ге метоксифеніл)-2-(6-фторпіриди н-2- ДУ ілметил)-4-метилпентан-2-ол | «
Е | - - пт СМ
Б . о Св - 6-(4-(5-фтор-2-метоксифевіл)-2- щі 45 . М со гідрокси-4-метил-2- он о трифторметилпентил|-нікотинокітрил - Е г) 50 М й м» г 2-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор- Ї
А-(4-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ол Фі СЕ, у
Ф) Е Ї ко 60 б5 їз 2-(6-хлор-4-трифторметилпіридин-2- то СЕ, (- ілметил)- 1,1, 1-трифтор-4-(5-фтор-2- Зм с он 0) метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол
Е с сі р 2-(5-хлор-7-фтор- І Н-індол-2- о СЕ / Я ілметил)- 1,1,.1-трифтор-4-(5-фтор-2- Ще Он ї. , Е го) метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол н
Е
4-3.4-дихлорфеніл)- 1,1,1-трифтор-2- СЕ и см з й (8) (ІН-індол-2-ілметил)-4-метиллентан- | Сі М ї 2-04 Що он Н
СІ (ав) сі с - 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)- то св; о й о зв 11,1-трифтор-4-(5-фтор-2- Це од со метоксифеніл)-5-метилпентан-2-ол
Е « т ІЗ ех - 14 -трифтор-4-(5-фтор-2- ? що метоксифеніл)-2-1з3охінолін-1-ілметил- Щі он Ф і со 4-метилпентан-2-ол о г - нн: НИ ва 7011 1-трифтор-4-(5-фтор-2- СЕ і и ' о метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)- Що пра; нн 4-метилипентан-2-ол о Е о 60 б5 тенет
Сі 2-(34422 6-дихлорпіридин-4-ілметил)- Он св, (1-7 н 4,4,4-трифтор-3-гідрокси- 1, 1- | Жито 70 он диметилбутилі-4-фторфенол ши: й й он с, МО 4-фтор-2-(4,4 ,4-трифтор-3-гідрокси-3- ізохінолін- 1-1 метил-1,1- Щі ан Ще | диметилбутил)фенод
Е
; о он см 14-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7- і о іщр-А 1,1, 1-трифтор-2-(1Н-індол-2- Що ль; ілметил)-4-метилпентан-2-ол о - 1М,1-трифтор-2-(1 Н-індол-2-ілметил)- | се, ї їй 4-метил-4-піридиц-2-ілпентан-2-ол ЩІ і: ОН М и і « щ т
Су І стрифтор-4-(5-фтор-о- (79 сг л о,
І» метоксифеніл)-4-метил-2-(5-метил- ЩІ ще М 45 . . Н со 1пП-1ндол-2-1ілметил)пентан-2-ол о Е : -З- - га 2-(1Н-бензимідазол-2-ілметил)-1,1,1- о СЕ, Й, трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4- он Л
Н
| метилпентан-2-ол о Е т 60 б5
Срна сві -- " 1,1 -трифтор-2-(6-фтор- І Н-індол-2- 9 тн й КА Е ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)- Ще ОН м 70 4-метилітентан-2-ол й
Е
/ т г 1,1,1-трифтор-4-(3-фторфеніл)-2-(1Н- з В
Е індол-2-ілметил)-1-метилпентан-2-ол Що ОН їм
Н то СЕ зм
І, 1-трифтор-4-(5-Фтор-2- з | р метоксифеніл)-4-метил-2-(хінолін-4»- Щі Он Ф сч ілметилупецтан-2-ол о
Е о
Щ 4-(2,3-дигідро-5-ціанобензофуран-7- 9 он / «й см іл)»1,1,1-трифтор-2-(1Н-1ндол-2. Щі Се, ї ій інметил)-4-метилпентан-2-ол со см йе « о сг. гм ю 1. 1-трифтор-4-(5-фтор-2- й щі | о с метоксифеніл)-4-метил-2-(2- он щ з хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-о7л
Е со о 4-(3,4-дифторфеніл)-1,1,1-трафтор-2- се с т 50 (1л-1ндол-2-ілметил)-4-метилпентан- | Є М : Ся 2- Н о Ол Е он СЕ ОМ со | Б-лрифтор-4-(5-фторо- ЩО
По) | гідроксифеніл)-4-метил-2-(2- он й во хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол
Е б5
Зобетнннисттн 00 Отиторисктучі ро й СІ 711 М -трифтор-4-(5-фтор-о» | ? б ФІ метоксифеніл)-4-метил-2-(2- | ОН тю | хлорпіридин-5-ілметиліпентан-2-ол
Е
СІ
91 д-трифтор-4-(5-фтор-2- то се, та їх метоксифеніл)-4-метил-2-(2- ЩІ й н р хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол | ! - мой са дв 1, 1-трифтор-4-(5-фтор-2- о бе вн | о с метоксифеніл)-4-метил-2-(1- ОН оксипіридин-4-1лметил)пентан-2-ол о
Е с сі - о з) БМ1-трифтор-4-(5-фтор-2- | он св; КК ій тідроксифеніл)-4-метил-2-(2- | Ще он хлорхінолін-4-ілметилупентан-2-оло | | «
Е | т с Н з 1,4 1-трифтор-24 1АН-1ндол-2-ілметил)- й (и со 7 4-(4-метоксифеніл)-4-метилпентан-2- м о ол Ще он Н щ То з 50 о 41-(5,4 4-трифтор-3-гідрокси-3-418- Е. і с індол-2-ілметил)-1,1- М он і о диметилбутил|фенол цо Н о) 60 б5
Найменування сполуки Структура сполуки Ії
Е
' то СЕ
С,1,1-трифтор-2-(5-фтор-1А-індол-2- з / КА ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл/|- Що Он м тю | 4-метилпентан-2-ол Н
Е
11,1- -2-(5- Нандол-д- | 79 СЕ 5 1,1-трифтор-2-(5-метил- ІЯ-індол-2 / ілметил)-4-(5-Фтор-2-метоксифеніл)- (Я он м 4-метилпентан-2-ол Н
Е то Се, 11,1-трифтор-2-17-фтор-1А-індол-?- и сч ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)- Що ан іт ї (8)
Н
4-метилпентан-2-ол
Е о сч 4-(2,3-дитідробензофуран- 7-1л3-1,1,1- о ОН ї й - трифтор-2-(1 Н-індол-2-ілметил)-4- ч о ф СЕ | со метиллентан-2-о1 з Н « т- М о СЕ п п 70 2-бензимідазол- 1-ілметил-1,1.1- й ЦІЙ -
І» трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4- ан 5 Метилпентан-2-ол со Е о т- - СЕ й що 11, 1«трифтор-4-(5-фтор-2- ще о метоксифеніл)-4-метил-2-01- ОН і й оксипіридин-2-ілметил)пентан-2-ол
Е о Н
По) 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2- СЕ, о, бо | метилфеніл)-2411А-індол-2-ілметил)- М он 4-метилпнентан-2-ол Е Н б5 стукотетокня
І, 1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- 97 се, і метоксифеніл)-4-метия-2-(6- і ч о 1 хлорбензимідазол-2-ілметил)пентан-2- он Н ол І
Е 1 - о Се ОМ 1, 1-трифтор-4-(5-фтор-2- з щ метоксифеніл)-4-метил-2-(2- он Р | фторпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол
Е то се, СМ сч 2500101 -трифтор-4-(5-фтор-2- - | о метоксифеніл)-4-метил-2-(2- он В ' бромпіридин-4-ілметилупентан-2-олп о 30 Е сч - й з то СЕ, о з 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- / со метоксифеніл)-1-метил-2-(7-метил- Ще Он м 1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол Н « 40 Е т с
Б 1-трифтор-4-(5-фтор-2- а. СЕ, / (А 45 со метоксифеніл)-4-метил-2-(4-метил- фі Ів М о ; 1лЛ-1ндол-2-ілметил)пентан-2-ол н -й мо 20 Е їй ШИ ов 1.1,1-трифтор-4-метил-4-хінолін-4-іл- ч що | 2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол | он Ф
Ге) ІМ. 2 юю 60 б5
Найменування сполуки Структуря сполуки 1.,1-трифтор-4-(5-фтор-2- а СЕ що
З метоксифеніл)-4-метил-2-(5- / їй трифторметил- 1Н-індоло?- Фі он у й ілпметил)пентан-2-ол Е 1.1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- За СЕ, то метоксифеніл)-4-метил-2-(1- / (А он м трифторметипл- 1 П-індол-2- щі М СЕЗ
М. ілметил)пентан-2-ол Е 1.1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- ат св, М в метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил- | М с
ІН-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2- он М о ол і о сч
І, І-трифтор-4-(5-фтор-2- то СЕ, - метоксифеніл)-4-метил-2-(6- Ще Це / к (й СЕ, о | трифторметил- ІН-індол-2- Н со ілметил)пентан-2-ол Е « ю 1,,1-трифтор-2-хінолін-4-ілметил-3- | СЕ2-о 7 ОН ЩІ З - 11-0-трифторметоксифеніл) Ще Ще :» СЕ циклопропіл |пролан-2-о7 ? со ій І,1.1-трифтор-4-(5-фтор-2- о7 в, и - метоксифеніл)-4-метил-2-(6- | М зо трифторметил- ІН-бензоїмідазол-2- он НЯ с . ілметил)пентан-2-ол і (Ф) т 60 б5
Найменування сполуки Структура сполуки сі 2-(5-хдор-6-Фтор-1А-бензоіїмідазол-2- : - Се, -О- . ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- | М х метоксифеніл)-4-метилнентан-2-ол що Н
Е
; -3-11-45-фтов-2- то он 1,1,1-трифтор-3-11405-фтор-2 57 і о, метоксифеніл )пиклопропілІ-2-(18- е М | , й н індол-2-ілметил)пропан-2-ол
Е сч о 4-фтор-2-(4.4,4«трифтор-3-гідрокси- он СЕ, / (А 1,1-диметил-3-(4-метид- І Н-індол-2- і Щі он о | ілметил)бутил|фенол Н сч
Е ч- о
Он СЕ со 7 4-фтор-2-(4А 4-трифтор-3-(7-фтор- з / КА
ІН-індол-2-ілметил)-3-гідпрокси-1,1- Ще он т я « н диметилбутил|фенол о с Е ;» щі 1. 1-трифтор-2-(6-фтор- ІН- о СЕ, и со р бензоїмідазол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2- дн й н - метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол г) 50 Е (з) р с 2-(6,7-дифтор-1Я-бензоімідазол-2- о СЕ, пі о ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- Он м Е
Н о метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол
Е
60 б5
4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)-1,1,1- о! оноТт її трифтор-4-метил-2-хінолін-4- фі й
СЕ ідметилпентан-2-ол "
Г А45-бром-2,3-дигідробензофуран-7- З тн 4 її іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4- і СЕ. Ф
Ї ілметилпентан-2-ол
Бг
М 4-(3-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1- о оно н трифтор-4-метил-2-хінолін-4- фі я
СЕ ілметилпентан-2-ол І сч о 1 3-(1-(2,5-дифторфеніл)циклопропіл|- Я 7 Р. ї с 1,1,1-трифтор-2-(1 П-індол-2- М о зо он у с іпметил)пропан-2-ол
Е ч- о - -3-Г1-х4- со
М І-трифтор-3-(1-(4 т й р, фторфеніл)циклопропіл|-2-(1А-індол- М 2-ілметил)пропан-2-ол Щі тн Н їх
Р Е - с хз» 2-етил-5-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси- Он бно н
І1,1-диметил-3-хінолін-4- с
Ці се,
Ме ілметилбутил)фенол о - ! о му о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- о Е. 5 (з) метоксифеніл)-2-(6-фтор-4-метил-1- ЩО дк у й . ! індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол н
Е
(Ф,
Пе) 60 б5
Найменування сполуки Структура сполуки " 2-4, 6-диметил- | Н-індод-2-іпметил)- то СЕ, / (А 11,1-трифтор-4-(5-фтор-2- ЦИ Це М то метоксифеніл)-4-метиллентан-2-ол н
Р
75 4-(3-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1- | -а он А трифтор-2-1А-індол-2-ілметил )-4- | М і СЕ. ї метилпентан-2-ол Н 2-стил-б-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3- | он он ; й (І А-індол-2-1лметил)-1,1- | М сч
Я СЕ. І диметилбутиліфенол | з н о
Е о 3о 2-І3-(6,7-дифтор- ІН-бензоімідазол-2- он ст, І сч ілметил)-4,3 4-трифтор-3-гідрокси- | он М Е -
БЕ
1,1-диметилбутил|-4-фторфенол | що | Е (2,0) се, « 2-(07-хлор-5-трифторметил- ІЛ- зо ще ! 07 Св, М З с бензоїмідазол-2-ілметил)-1,1,1- | ! г» трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4- дн у сі метилпентан-2-о7л со Е о -й в 2-45,7-диметил- | Я-бензоїмідазол-2- ат СЕі М й о ілметил)- 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- М . он І зв метоксифеніл)-14-метилпентан-2-ол н (Ф) Е т 60 б5 й 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор- І Н-індол-2- їз / «А ілметил)-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4- Ще ок
НН о метилиентан-2-ол
Е
1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-ІН-індол-2- Ез КА 75 ілметил)-4-(4-фторфеніл)-4- Це ОН о метиллпентан-2-ол Е н й (1, 1-трифтор-2-(7-фтор-І1А-індол-2- Е. КА ілметил)-4-(3-фторфеніл)-4- Е 4 он і метилпентан-2-ол "я ! ' с о 2-(3-(5,7-диметил-1А-бензоїмідазол-2- | он се, КО ілметил)-4,4 4-трифтор-3-гідрокси- М і о
ОН 1 | сч 1,1-диметнлоутил|-4-фторфенол Н -
Р о бла 4-03 іл | егї «1,1-трифтор-4-(3-метоксифеніл)-4- 5 що метил-2-кінолін-4-ілметилпентан-2-ол Фі он Ф | « т с С. І хз 111,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)- | Е р, " З 4-(3-метоксифеніл)-4-метилпентан-2- | 0 м
Я у бо ол і он Н о - 1,1- -4-(5-фтор-2- ЩІ ю 50 І, н трифтор (5 фтор За се; х Й й метоксифеніл)-4-метил-2-(17- о К піроло|2,3-с|піридин-2- | р он і ілметиліпентан-2-ол Е (Ф) т 60 б5
Найменування сполуки Структура сполуки 14,1-трифтор-44(5-фтор-2- СЕ, / «А метилфеніл)-1-метил-2-(4-метил-І Б- Ще ОН М 7 індол-2-іІлметил шентан-2-ол М
Е
511 1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4- СЕ
З метил-2-(4-метил- І Н-індол-2- / КА ілметил)пентан-2-ол Ще он Й
Е Щі 11,1-трифтор-4-(3-фторфеніл)-4- се, сч метил-2-(4-метил- | Н-індол-2- Е / о ілметил)пентан-2-ол Щі он й й о
Щ 11,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4- СЕ, | тем ' сч ілметил-4-(3-трифторметилфеніл) Се, | й он | о пентан-2-ол со
СЕ,
І, -трифтор-4-(5-фтор-2- СЕ, « ю метилфеніл)-4-метил-2-(5- / | З
М с трифторметил- І Н-індол-2- і що і; ' 2» ' ілметил)пентан-2-ол Е со | се, р 1.1, 1-трифтор-1-(4-фторфеніл)-4- СЕ, С і - метил-2-(5-трифторметил- І Н-індол-2- / му о | Щі он м ілметил)пентан-2-ол Н о Е
СЕ
І, стрифтор-4-(3-фторфеніл)-4- се, й о метил-2-(5-трифторметил- ІН-їндол-2- | Р й 5 ще ' ОН М ілметил)іпентан-2-ол Н 60 б5
Ребеетнннятню: 0000 баня 1.1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- Га й метилфеніл|-4-метил-2-(7-метил-І1Н- Он М
Н
0 | бензоїмідазол-2-ілметиліпентан-2-ол
Е т50 2-І14-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2- о7 в. вд; гідрокси-4-Мметид-2» ! КМ ! трифторметилпентил|-3Н- он й 7201 бензоїмідазол-2-карбонітрил Е 1.1,1-трифтор-4-(4-фтор-2- За се, о. | сч метоксифеніл)-2-41А-1ндол-г- щ | о
Млметил)-4-метилпентан-2-ол (А що Н
Е о : ; сч 1.1.1-трифтор-2-(1Н-іпдол-2-ілметил)- СЕ, (А - 4 -метил-4-(3. С, / о й он М ' ї трифторметилфеніл)пентан-2-ол Н Й со 111,1-трифтор-4-(4-фтор-2- то се, | М | « т. | метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4- Ще а с ОН » ілметилпентан-2-ол Е бо 000 | 5-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси- он се, | ем о 1,1-диметил-3-хінолін-4- їй Он 5 іпметилоутил)фенол Е - о) о се, 4-фгор-2-14,4,4-трифтор-3-гідрокси- он Ст / КА д 59 |1,1-диметил-3-(5-трифторметил-!б- Щ ОН М юю індол-2-іяметил)бутил|фенол Н шо . 60 б5 стек сну ото СЕ і: 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)- | І ї 1.1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4- і ОН і Я у) | ілметилпентан-2-ол Е
Вг ів 2-(6-хлор-14-метил- | П-індол-2- то СЕ; ха й Й ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- Ще їк м сі метоксифеніл |-4-метилиентан-2-ол й
Р
2-І(І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2- ко . б; ЖК гідрокси-4-метил-2- Й Ка см см о трифтормстилпентил|-4-метил-1Н- Щі он М н індол-б-карбонітрил Е о сч . с. Ше 2-(2-феніл-4-метгилімідазол-1- о ОК, - --
І1 з Мои о з ілметил)- 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- Он со метоксифеніл)-1-метилпентан-2-ол і « т он ом с 1,1, 1-трифтор-4-(5-фтор-2,3- є Ф ;2 дигідробензофуран- 7-1л)-4-метил-2- Щі СЕ, Фу хінолін-4-іІлметилпентан-2-ол бо Р що - - 2-(2-фенілімідазол- І-ілметил)-1,1,1- ? їз Гм з 50 , с трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл )-4- он метилпентан-2-ол1 е - о СЕ о 1,1, 1-трифтор-4-(5-фтор-2,3- щу с дигідробензофуран-7-іл)-2-(1Н-індол- і он й 60 о Н 2-1лметил)-4-метилпентан-2- дл
Е б5
Найменування сполуки Структура сполуки шо 11,І-трифтор-4-метил-4-(-5-метил-2,3- Ч он щ Я дигідробензофуран- 7-іл)-2-хінолін-4- Ще СЕ, Фф 70 ілметилпентан-2-ол 18 | ІМ 1-трифтор-2-41 Н-індол-2-ілметил)- СЕ, ! о, ! 4-метил-1-фенілпентан-2-ол Що он у що . й З Е, 11, -трифтор-2-41Н-індол-2-ілметил)- / 4-метил-4-(5-метил-2,3- Що он М сч дигідробензофуран-7-іл)пентан-2-ол й о щі о 1.1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- о СЕ, / сч метоксифеніл)-2-(7-фтор-4-метил-1- Це М - ! індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол н Й що ; (2,0)
Ї
М 15 дю | ЬМі-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)- са в - - 4-метид-4-мета-толілпентан-2-ол Фі ан М, з Н ще о, о «1 -трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил).- он - « 4«метил-4-нафталін-2-ілпентан-2-ол СЕ ї мо з Нн (з -5 1,1,1-трифтор-2-41 Н-індол-2-ілметил)- | Ст Ї 5 о 4-метил-4-орто-толілпентан-2-ол | Щі он І ю Н 60 б5
Найменування сполуки Структура сполуки ' т, п 1.1,1-трифтор-2-(11Н-їндол-2-іїлметил)- з й 4-метилп-4-паро-топілпентан-2-ої Ще ОН к
Ен!
Он пе ' 4-(2,3-дигідробензофуран- 3-1л)-1,1,1- щ й трифтор-4-метил-2-хінолін-4- Ще СЕ Ф ілметилнентан-2-ол о; 20 . шт 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5- он щ і
В ! 1л)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4- і Ще СЕ, Фе й сч ілметилпентан-2-ол о о
Е
4-(2,3-дигідробензофуран-5-1л)-1,1,1- з / (А о зо трифтор-2- 1 Н-індол-2-ілметил)-4- (Я ОН м | сч
Н ч- метилпентан-2-ол о о - (2,0) 1,1,1-трифтор-4-(1-метоксинафталін- Шш- ОН ям 2-ілі-4-метил-2-хінолін-4- Фо не «
СЕ
| ілметилпентан-2-ол | й 2 с ! "з 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1- ОН оно тм " диметил-3-хінолін-41- Б: (Я се со ілметилбутилінафталін- 1-0л о й он ом т 11,1-трифтор-4-метил-4-нафталін-2- -! ма 70 ! с о іл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол Фф се, Ф
МИ 4-(5 2 - о 11, -трифтор- -(5-фтор- т т- ей х у ю метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н- м ю піролої3,2-сІпіридин-2- й Н ілметиліпентан-2-ол Й б5
| 2414-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2- -о Е см
З гідрокси-4-метил-2- / КА
М трифторметилпентил|-1А-1ндол-5- Що що й карбонітрил Е 2-(4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2- ш- СЕ
З т5 гідрокси-4-метил-2- / їй он м трифторметилпентилі-1А-індол-7- Ще Боом
Я Е
» карбонітрил
І, І-трифтор-2-(1Н-індоп-2-ілметил)- 97 ов Ф 4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4- | ц сч
СЕ, І о метилпентан-2-ол Н й 2-14,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(18- он он «и о
І індол-2-ілметил)-1, 1- К с . СЕ, і - даметилоутил |нафталін-1-ол н і о (2,0) шо СЕ, "СМ 1, 1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4- - ілметил-4-нара-толілпентан-2-ол (ФІ он Фф ч т с
І» і о оно 4-хроман-вб-іл-1,1,1-трифтор-4-метил- що бо 2-хінолін-4-ілметиліпентан-2-ол і СЕ, Ф о
Щ се, (М мо 11,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2- о м хінолін-4-ілметилпентан-2-ол фі Он Ф : - о 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси- ОН Ез ї й ка І
І Е-диметил-3-(1АН-піроло| 2,3- М ; 60 ! он Н ! е|піридин-2-ілметил)бутил |фепол б5 сс ІНН 4-(6-бромхроман-8-іл)-1, 1, І-трифтор- о он й М 4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2- і СЕ, Фф то ол
Вг -к 18 4-фтор-2-14,4,4-трифтор-3-гідрокси- он Р, і щХ 1,1-диметил-3-(1 Н-ніроло|3,2- ОК н н сіпіридин-2-ілметил)бутил|фенол
Е
14,1-трифтор-4-(5-фтор-2- - є с метоксифеніл)-4-метил-2-І185- ЩО | с 7 : ; "М |о піроло|3,2-5|піридин-2- Н . ілметилупентан-2-ол Е о
Метт с а-фтор-2-(4,4 4-трифтор-3-гідрокси- он Ез Ї хи -- . о 1Л1- -3- 18. 3,2- М з диметил-3-(1йН-піролої Н ; со піридин-2-ілметил)бутил|фенол
Е
« 1,1,1- -4-(5- -2- що 2 -7 трифтор-4-45-фтор ка во у; ча метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н- М М піроло(2,3-Б|іпіридин-2- н й со ілметил)пентан-2-ол Е ! о --ж щ - 1 4-фтор-2-(4,4 4-трифтор-3-гідрокси- он св. ру й о 1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3- вн і в|піридин-2-ілметил)бутил|фенол
Е о -
По) 1,1,1-трифтор-4-(3-фторфеніл)-4- Е чи;
З во метил-2-Ч1Н-піроло|2,3-сфіпіридин-2- | Е | М . Он Х І ілметил)пентан-2-ол Н б5
-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4- ск, я у; метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|піридин-2- м і о ілметиліпентан-2-ол є он Н 4-(2,3-дигі «ілі 1- ЩІ (2,3-дигідробензофуран- 7-іл)- 1.1, о се, у / трифтор-4-метил-2-(1АН-проло|2,3- м . . он і с|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол н
СЕ "М 7 у 1М1,1-трифтор-4-метил-4-фенія-2- ші хінолін-4-ілметилпентан-2-а7л Цф он ЩІ : сч то СЕ зм о 111,1-тлифтор-4-(5-фтор-2- | р метоксифеніл)-2-(7-фторхінолін-4- Що ОН і і- , Е с ілметил)-4-метиллпентан-2-ол
Е ч- о з 11 -трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(7- СЕ, М со фторхінолін-4-ілметил)-4- Фі Це метилпентан-2-ол Е Е « т с 11,І-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(5- СЕ, М з фторхінолін-4-ілметил)-4- Щі дн І со 7 метилпентан-2-ол Е Е о з 1.1,1-трифтор-2-(7-фтор-3- СЕ. її й: ка 0770 | метилхінолін-8-іл)-4-(4-фторфеніл)-4- ф Те ще о метилпентан-2-ол Е Е - 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2- Ме о (4-(5-фтор- феніл) й я 5 т гідрокси-4-метил-2- м во | трифторметилпентил|-1 -індол-3- Ще се, Н карбонітрил Е б5
2-І4-(2,3-дигідробензофуран- 7-іл)-2- це гідрокси-4-метил-2- о он | и трифторметилпентил|- 15 індол-3- | Що М
СЕ, 7 7 карбонітрил і 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-
Е гідрокси-4-метил-2- 4 А см трифторметилиснтил|«4-метил-1Я- Ще он У н індол-б-карбонітрил Е о се, СМ 1.,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл )-1- що см метил-2-хінолін-4-їлметилпентан-2-ол Ще он Ф о з І1,1-трифтор-2-(1А-індол-2-ілметил)- в7 св, Ки щі 4--2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2- М - оз С 5 (2,0) 2-14-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7- о оо «/ іл)-2-гідрокси-4-метил-2- | ч й м т с трифторметилпентилі- ІЯ-індол-3- се, Н їз» карбонітрил ї - со о; СЕ, М 4-(5-бром-2- іл)-1,1,1- й о (5-бром-2-метоксифеніл)- 1, - - трифтор-4-метил-2-хінолін-4- Що ОН Фф з ілметилпентан-2-ол с Вг : то Е о 4-(5-бром-2-метоксифеніл)- І,1,1- з й о трифтор-2-(І1 Н-індод-2-ідметил)-4- Ф он ї
Н
60 метилдентан-2-ол
ВГ б5
2-(4,44-трифтор-3-гідрокси-1,1- он Бо Я диметил-3-хінолін-4- ще я он ілметилбоутил)фенол 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(18- Се, . / М
І тв | піроло|2,3-с|піридин-2- щі ілплметилупентан-2-оп он Н 20. | 2-14-(5-бром-2,3-дигідробензофуран- о кі и 7-іл)-2-гідрокси-4-метил-2- | М ов | трифторметилпентил|-17А-індол-3- Щі СЕ, У о карбонітрил ВІ о он СЕ. ОМ 14 бром-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси- й - | | сч
І І-диметил-3-хінолін-4і- і Он Ф ! ій еетностннн» | со
Вг 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2- щ че Ф « є 0 | гідрокси-4-метил-2- Т он | - їз» ї трифторметилпентил |-1 П-4ндол-3- Ще ся, т й карбонітрил Е со о | 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2- Е - ю трифторметиліентил |) 4-метил-1Н- І й ха см о; . й он М с індол-о-карбонітрил Ще ц 550) 2-(Д-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4- СЕ
З о метил-2-трифторметилпентил |-4- Е и щу см метил-Ій-індол-б-карбонітрил Щі що і : 60 б5
Стрітення ' І 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4- | СЕ
З метил-2-трифторметилпентил|-4- | / їй см тю) метил- ІН .4ндол-б-карбонітрил | ЦІ он Й
КЕ
2-(4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2- 29) тідрокси-4-метил-2- в) Се / А трифторметилпентил |-4-метил- І Л- Фі Те ч см лю | індол-о-карбонітрил Н 11,1-трифтор-4-(4-фтор-2- | щі - о метоксифеніл)-4-метил-2418- з хх й Ї о сеч щі піроло|2,3-с|піридин-2- Он , | і) ілметил)лентан-2-ол Е ; о 2 зо 1,.1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-с1Н» се, хи сч піроло|3,2-сІпіридин-2- і м | т ! он і пн зв ілметилупентан-2-ол | н ЇЇ со й ; -М 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4- | СЕ, ї чу « с 10. | метил-2-(1А-піроло|3,2-с|- піридин-2- | М не он ї їз» іпметил пентан-2-ол Е ц 45 . , -М со 4-(2,3-дигідробензофуран- 7-іл)-1,1,1- | о се, хи о трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|3,2- і х -й мо 20 сІпіридин-2-ілметил)пентан-2-о4 щі Н с СМ 2-(2-тідрокси-4-метил-4-февіл-2- с он о й | грифторметилпентил)-1 Ячіндол-5- і є
По) | карбонітрил Щі СЕ, я 60 б5
Найменування сполуки Структурасполукиї (00000000 | 2-і4(3-фторфеніл)-?-гідрокси-4- обо с метил-2-трифторметилпентилі-18Н- Е ! М ю індол-3-карбонітрил Фі СЕ» Н 2-(4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4- о 5 5 метил-2-трифторметилпентил|-1А- М
І ! се, 1 індол-З-карбонітрил Е Н
ІЛ1,1-трифтор-4-(4-фтор-2- триф т (4-фтор чо оно ям метоксифеніл)-4-метил-2-(5,6,7,8- щі тетрагідрохінолін-4-ілметил)пентан-2- се, ! сч
Е о) ол
СМ
1-(4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2- -о ОН о
Зо гідрокси-4-метил-2- М сч трифторметиллентил|-1А-індол-3- се, тб о з5 карбонітрил Е со 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2- -М т метоксифеніл)-4-метил-2-1Н- ФН Ї х й ' їх с піроло|3,2-с|піридин-2- Се, В г» ілметил)пентан-2-ол Е
Фо 0000 | 2-(?-гідрокси-4-метил-4-феніл-2- ой «и о | трифторметилпентил)-1А-індол-3- М т І карбоні ЩІ Ст; ВН
ЩЕ карбоонітрил о - 5-фтор-2-І(4.4,4-трифтор-3-гідрокси- ОН ОН ч Й; 1,1-диметил-3-(1Л-піроло|2,3- М . . СЕ , о с|піридин-2-ілметил)бутил|фенол Е з Н 60 б5
Найменування сполуки Структура сполуки 2-14.(4-фтор-2-метоксифенціл)-2- ом гідрокси-4-метил-2- о ОН Ї и ифторметилпентил|-1-індол-2- М 70 триф й ! і СЕ, Н карбонітрил Е
Я . СМ їй 2-І(4-4(2,3-дигідробензофуран- 7-іл)-2- тідрокси-4-метил-2- о ОН 7 трифторметилцентил|- | Н-індол-5- Щф М
СЕ
20. | карбонітрил " Н
СМ
2-І2-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4- с й з гу о метил-2-трифторметилпентилі-1Н- Е : . М індол-5-карбонітрил Фі СЕ, Н о сч
СМ - 2-(4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4- о н | метил-2-трифторметилпектил|-ІйЙ- І со хе М індол-5-карбонітрил | СЕ ї а ши « т с | ди хз» 2-(84(5-Ффтор-2-метилфеніл)-2- С . он гідрокси-4-метил-2- І со трифторметилпентил|-1А-індол-З- ЩЦ СЕ. ї, о карбовнітрил - й з 50 з т, 4-2,3-дигідробензофуран-7-1л)-1,1,1- о он І вв | трифтор-2-(7-фтор-1А-індол-2- Ще Се, й Е о ілметил)і-метилпептан-2-ол т 60 б5 -До-
Струс й І, І-трифтор-2-(7-фтор-1А-1ндол-2- Ш-е ан Ф ілметил)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)- | " Е ,ю Е4-метилпентан-2-ол Е Щі з Н тв | 11, 1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2- он Ї о, ілметил)-4-метил-4-Фенілпентан-2-ол Ще СЕ у, Е г; о метиловий ефір 2-І4-(4-фтор-2- о, метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2- -о ОН 5 сч 7 трифторметилпентил| 1 А-індол-5- м о карбокової кислоти фі ще Н
Е о : : сч 1-44-(2,5-дигідробензофуран- 7-11)-2- СМ - гідрокси-4-метил-2- о ЗА о
М
| трифторметилпентил|- 1Н-індол-3- СЕ, со капрбонітрил п- оч 2-7 Б -трифтор-4-(5-фтор-2- ще ЧИ; | з з» метилфенілі-4-метил-2-01й- | М піролоЇ2,3-снпридин-2- се, Н
Со ілметил)пентан-2-ол Р Ї о
Щ І 4-5 2 ЩІ з 50 1, -трифтор- - -фтор- т йо Он і Х М о метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил- м
ІН-піроло(2,3-е|піриди н-2- СЕ» Н 29 | ілметил)пентан-2-ол Е (Ф) т 60 б5 -д41-
стуки стея 50 | М И-трифтор-4-(4-фтор-2- Ста метоксифеніл)-4-метил-2-(3- о СЕ, | «7 л-ІН-індол-2- о трифторметил індол-2 Фі он М ілметил)пентан-2-ол Е н ев, 9 1442,3-дигідробензофуран-7-іл)- Іі, 1- Фу
СЕ трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил- 9 В о ІН-індол-2-ілметил)пентан-2-ол фі он у се, 1,Б1-трифтор-4-(3-метоксифеніл)-4- сч » | гі о метил-2-(5-трифторметил-ІН-індол-д- " к -й ілметил)пентан-2-ол Ще он у о
СМ са 2-І|/2-тідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4- т
ОО 15 метил-2-трифторметилпентил|-1Н- є І со - М індол-5-карбонітрил ф ОН Н « , - с 5-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-(7-фтор- ан СЕ, 5 2» 1Н-індол-2-ілметид)-3-гідрокси- І,1- М Е он і диметилбутил|фенол Н со Е о 2-І4-45-фтор-2-гі іл)-2 а -(4-(5-фтор-2-гідроксифеніл )-2- ОН св ва 7 гідрокси-4-метил-2- / СМ с | трифторметилпентил|-4-метил-1Н- Що он т
Н з індол-б-карбонітрил Е (Ф) о) 60 б5
Найменування сполуки Структура сполуки - 4- -І4,4,4- -3-гі - фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси он се, -Х Й; 1,1-диметил-3-(3-метил-1Н- я тю | піроло|2,3-с|піридин-2- он Н ілметил|бутил|фенол Є 1.1,1-трифтор-2-18-16ндол-2-ілметил)- з І 4-метил-4-тіофен-3-ілпентан-2-ол й і ОН М ч й
ШИ СЕ, ром 11,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4- к | сч 7 ілмегил-4-тіофен-3-ілпентан-2-ол 4 | он і)
З
5-фтор-2-І4,4,4-твифтор-3-гідрокси- он СЕ ше о зо пити й тк, с 1,1-диметил-3-(1Н-піролої3,2- он у - с|піридин-2-ілметил)бутил|фенол Е Н. о (2,0)
СЕ, М 1.1,1-трифтор-3-(3-фторфеніл)-4- лу р метил-2-(1Н-піроло|3,2-с|піридин-2- он їх с ілметил)пентан-2-ол й :» і 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2- - со гідрокси-4-метил-2- о Оз / (й см о трифторметилиснтил|-4-метил-1/- Ф он М -й мо 5000 | індол-б-карбонітрил Е н (зе) С 3-(4,4 А-трифтор-3-гідрокси- 1,1- но бо М й - диметил-3-хінолін-4- ЩІ он о ілметилбутил)фенол о) 60 б5 -А3-
Найменування сполуки Слруктура сполуки
СЕ, 1. 1-трифтор-4-(5-фтор-2- пф и ви метоксифеніл)-4-метил-2-(4- М то | трифторметил- І Я-індол-2- Ще ОН й ілметил)пентан-2-ол
Е що 4-(5-бром-2 іл о Рг -(53-вбром-2-метоксифеніл)-1,1,1- й се, трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил- і оч мМ 2 7 1П-індол-2-ілметил )пентан-2-ол
Бе 2-ІА5-бром-2-метоксифеніл)-2- -а СЕ | с
З сю о гідрокси-4-метил-2- 4 ЦІ он м ' трифторметилпентил |-1А-індол-3- Ге Н о зо | карбонітрил Ве | сч метиловий ефір 2-ІЇ-(5-бром-2- | Зо й о М ти й я. ї о зи | метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2 ф Мн їз 9- ій трифторметилпентил|- 1Н-індол-5- Н карбонової кислоти Ві « шо метиловий оефіро 2-4 (5-фтор-2-| Зо се, б що з» метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2- 4 Ф ат он мк 5 трифторметилпентил|-1А-індол-з- Га то, со - карбонової кислоти Е о - СЕ, Зм ма 70 4-(2,6-диметилфеніл)-1,1,1-трифтор-4- | р с метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол Що он Ф
Ф) 3-14,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-1Л- се, у, й індол-2-ілметил)-1,1- но | м 7 диметилбутил|фенол ф що н б5 -ДА-
Найменування сполуки Структура сполуки І 1.1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3- о Тай . т дигідробензофуран- 7-і1л)-4-метил-2- ! М 7 р | а Н-піролог2,3-с|піридин-2- о ! ілюметил)пентан-2-ол г / ,в) метиловий ефір 1-14-(5-фтор-2- т) метоксифенілі-2-гідрокси-4-метил-2- то СЕ, л- трифторметилпентил |-15-індол-3- Це М карбонової кислоти
Е сч 7 СЕ, о 4-фтор-2-|4,4 4-трифтор-3-гідрокси- - . Н ще х М о зо МІ-диметил-3-(1А-піроло| 2,3-с|-(2- | с трифторметилпіридин |-2- он у - ілметил)бутил|фенол о
Е (ее) 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси- Щі ч п р белр Р с ОН Ез хи - с 1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с1|-(3- М « он , о метилпіридин |-2-ілметил)бутил |фенол Н
Е со о ще -з а-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси- н Са ї хи в : М І-диметип-3-(1А-піроло|2,3-с1-(2- он " Е ' Н о фторпіридин |-2-ілметил)бутил|фенол
Е о с 2-І(І2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4- їх) | СЕ метил-2-трифторметилпентил|-4- ре й А см м 7 метил-1Н-індол-б-карбонітрил фі он М б5 стетее 24І4-445-бром-2-метоксифеніл)-2- що . о Ез гідрокси-4-метил-2- й КА сю трифторметилпентил|-4-метил-1Н- Ще он д
Н індол-б-карбонітрил ве 2-І4-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-2- ом гідрокси-4-метил-2- он Се, і с трифторметилпентил|- 1 Н-1ндол-3- Ці М он | карбонітрил Е Н ж о Е 6) 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2- щу їй | сч метоксифеніл|-4-метил-2-(5-цпітро-ІН- СЯ он М фі о о) / індол-2-ілметилу)пентан-2-ол Н
Е о сч амід 2-(4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-| а се, о | - гідрокси-4-метил-2- 7 Її» Мне | о
М
| грифторметиласнтил|-1Я-індол- 5- Що що Н | со карбонової кислоти Е ---- А 5 « лу | ДИМетиламід 2-Ї4-(5-фтор-2- | 73 се, в З с | метоксифеніл)-2-тідрокси-4-метил-2- 4 2-2
І» | оно М І ; трифторметилпентил)- 1 Н-індол-з- Н
Фо карвонової кислоти Е ші 12-(4-(5-фтор-2-метоксифенія )-2- зо СЕ о т гідрокси-4-метил-2 й - ш-о СО О о трифторметилпентилі- ІН-індол-5- Н о іліморфолін-4-ілметанон Е о 29 | метиловий ефір 2-І14-(5-фтор-2-! Зо га о метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2- (х йо х фі . / 8) во трифторметилпентил|- 1А-індол-б- Н карбонової кислоти Е о, б5 -4в-
- Я о метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2- он стад гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2- ц а- . х трифторметиллентилі|- 1-індол-б- (а он Н карбонової кислоти Е й 8) 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2- - о СЕ, Ї гідрокси-4-метил-2- м он . їх трифторметилпентил |- 1-індол-6- ф щі н карбонова кислота Е . . о 2-(4-45-фтор-2-гідроксифеніл)-2- он Ср, Ї с 25. гідрокси-4-метил-2- М он 5)
І. трифторметилпентил |-17-1ндол-о- ф он Н карбонова кислота Е о сч або таутомер, проліки, сольват 200 сіль цієї сполуки. - . . | «в)
Переважні сполуки формули (ІА) включають наступні сполуки: 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(піридин-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; г) 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-фенілбензоксазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-бензофуран-2-ілметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метилбензофуран-2-ілметил)пентан-2-ол; « 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(З-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; ші с 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; м 6-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|нікотинонітрил; я 2-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(6-хлор-4--рифторметилпіридин-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(5-хлор-7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; со 4-(3,4-дихлорфеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; о 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; -й 2-І3-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|-4-фторфенол; 7 50 4-фтор-2-(4,4 4-трифтор-3-гідрокси-3-ізохінолін-1-ілметил-1,1-диметилбутил)фенол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-піридин-2-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б6-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(1Н-бензимідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(6-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(хінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; іме) 4-(2,3-дигідро-5-ціанобензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 60 4-(3,4-дифторфеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 65 4-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилІ|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(5-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол;
1,1,1-трифтор-2-(5-метил-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-бензимідазол-1-ілметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б-хлорбензимідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-фторпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-бромпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 70 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-о л, 2-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-3-(1-(5-фтор-2-метоксифеніл)циклопропіл|-2-(1Н-індол-2-ілметил)пропан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(6б-фтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(6,7-дифтор-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; сч 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(З-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; і) 1,1,1-трифтор-3-(1-(4-фторфеніл)циклопропіл|-2-(1Н-індол-2-ілметил)пропан-2-ол; 2-етил-6-(4,4, 4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(б-фтор-4-метил-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; о зо 2-(4,6-диметил-1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(З-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; с 2-етил-6-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; «- 2-І3-(6,7-дифтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|-4-фторфенол; 2-(7-хлор-5-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпен о тан-2-ол; со 2-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ол; « 2-ІЗ-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|-4-фторфенол; з с 1,1,1-трифтор-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; . 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; и?» 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол;
Го! 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-(З-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; - 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; ю 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; о 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(З3-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол;
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол;
Ф) 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; ка 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-(6-хлор-4-метил-1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; во 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-(2-феніл-4-метилімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-(2-фенілімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 65 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол;
1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фтор-4-метил-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-м-толілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-нафталін-2-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-о-толілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-п-толілпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 70 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)нафталін-1-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-нафталін-2-іл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-7-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилІнафталін-1-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-л-толілпентан-2-ол; 4-хроман-8-іл-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; 4-(6-бромхроман-8-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; сч 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-в|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; і) 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; о зо 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; «- 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(5-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; со 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; « 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; з с 2-І4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; . 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; и?» 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
Го! 2-І4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; о 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; - 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; ю 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; о 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
Ф) 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піролої|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; ка 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; во 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-3-карбонітрил; 65 Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил;
2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил/)-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; метиловий ефір 70. 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил/|-1 Н-індол-5-карбонової кислоти; 1-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З3-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонітрил;
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|фенол; 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(3З-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-тіофен-3З-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-тіофен-3-ілпентан-2-ол;
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; сч 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; і) 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(4--рифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонітрил; о зо метиловий ефір 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; с метиловий ефір «- 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 4-(2,6-диметилфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о 3-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; со 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2- ол; метиловий ефір 1-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентиліІ-1Н-індол-З-карбонової кислоти, або « таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки. з с Більш переважні сполуки (ІА) включають наступні сполуки: . 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; и?» 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-І3-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|-4-фторфенол;
Го! 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(1Н-бензимідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; - 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(хінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідро-5-ціанобензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; ю 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилІ|фенол;
Ф) 1,1,1-трифтор-2-(5-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; ка 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; во 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-бромпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(6б-фтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 65 2-(6,7-дифтор-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; -БО0-
4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(З-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-етил-6-(4,4, 4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 2-етил-6-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; 2-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-ІЗ-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|-4-фторфенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 70 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-(З-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(З3-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол;
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-(2-феніл-4-метилімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-(2-фенілімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; сч 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробегаофуран-7 -іл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; і) 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-м-толілпентан-2-ол; о зо 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-нафталін-2-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-о-толілпентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-и-толілпентан-2-ол; «- 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; со 1,1,1-трифтор-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)нафталін-1-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-нафталін-2-іл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; « 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; з с 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-й-толілпентан-2-ол; ; » 4-хроман-8-іл-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(6-бромхроман-8-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол;
Го! 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-6|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-й|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; - 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; ю 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(5-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол;
Ф) 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; ка 2-І4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; во 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-З-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 65 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 70 4-(2,3-Дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-3-карбонітрил;
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил/)-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; сч 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; і) метиловий ефір 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 1-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; о зо 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-4-(З3-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; «- 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; о
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|фенол; со 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(3З-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-тіофен-3З-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-тіофен-3-ілпентан-2-ол; «
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; з с 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; . 3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1 -диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; и?» метиловий ефір 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; метиловий ефір
Го! 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 4-(2,6-диметилфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о 3-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; - 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2- ол; ю 20 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; о 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-нітро-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; амід 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!/|-1Н-індол-5-карбонової кислоти;
Ф) диметиламід 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!|-1Н-індол-5-карбонової ка кислоти; 12-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-іліморфолін-4-ілметано бо в метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-б-карбонової кислоти; метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-б-карбонової кислоти; 65 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-б6-карбонова кислота, і 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-б-карбонова кислота,
або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки.
Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули (ІА)
З й АХ
В
КЕ я Ще
І, в се,
ПА
70 де В", В, 23, В" й ВЕ? є такими, як визначено вище, спосіб включає: (а) взаємодію складного ефіру формули (ІІ) з підходящим відновлюючим агентом у підходящому розчиннику з одержанням при цьому діолу формули (І)
Кк) з ;
Кк й
НО, ск, , Відновлення НУ но СЕЗ 15 2 м ошнове Н т т к Кк
ІЇ Ні : 20 (б) взаємодію діолу формули (ІІ) в умовах, які підходять для проведення окисного відщіплення, з одержанням при цьому кетону формули (ІМ) і з з о с в 5, НО, СЕЗ окислювальне вче о рн 2
А в! розщеплення Кк к СЕ. «в) 30 ТІ мі і с (в) взаємодію кетону формули (ІМ) з підходящим металоорганічним реагентом Е?Е"М, у якому М означає | і . . «- або МОХ, і Х являє собою СІ, Вг або І, у підходящому розчиннику з одержанням при цьому сполуки формули (ІА) ; або (ав) 35 в о в со
Кк ви СЕ, КЕ щ роя « 40 Ім ІА ; або а - (а) взаємодію трифторацетаміду формули (Х) з вінілмагнійбромідом, який містить радикали Б 2 й ВЗ, у и?» підходящому розчиннику з одержанням при цьому трифторметиленону формули (ХІ)
З ,
Е
45
З о Кк т о - ріг ре
Ес М Сн --- -- гу 50 З М я КЕ СЕ, іме) н, (42)
Х Хі . 7 55 (6) взаємодію трифторметиленону формули (ХІ) з підходящим мідьорганічним реагентом, отриманим з металоорганічного реагенту ВРВ"М, у якому М означає Гі або МОХ, і солі міді СИХ, у якій Х являє собою СІ, (Ф) Вг або І, у підходящому розчиннику з одержанням при цьому кетону формули (ІМ) о; п о 2 зо ' 1
Адм 60 -3----- ве ор, в СЕ бих хі ГУ . 65 і проведення стадії (в) таким чином, як вказано вище.
Даний винахід також стосується одержання сполук формули (ІВ)
в он ден вк сиву у якій:
В являє собою арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, то де кожна група-замісник радикала КЕ" незалежно являє собою С4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, С4-Св алкокси, Со-Св алкенілокси, Со-Сь алкінілокси, арилокси, ацил, С--С5ь алкоксикарбоніл, С.--Св алканоїлокси, С.--С5 алканоїл, ароїл, амінокарбоніл, С.4-Св5 алкіламінокарбоніл, С.-Сь діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, С.і-С5 алкіламінокарбонілокси, С4-Св діалкіламінокарбонілокси, С.і-С5 алканоїламіно, С.--Св алкоксикарбоніламіно, С.і-Св алкілсульфоніламіно, т аміносульфоніл, С4-Сь алкіламіносульфоніл, С4-С5 діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифторметокси, нітро або аміно, у якій атом азоту необов'язково незалежно моно- або дизаміщений С.4-С5 алкілом або арилом; або уреїдо, де кожен атом азоту необов'язково незалежно заміщений
С.-С5 алкілом; або С.4-Сь алкілтіо, де атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала ЕК" необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраними з метилу, метокси, галоген, гідрокси, оксо, ціано, або аміно,
В? й ВЗ кожен незалежно означає С.4-Сь алкіл;
В являє собою С 4-С5 алкіл, Со-С5 алкеніл, або Со-С5 алкініл, кожний з яких необов'язково незалежно заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, Га де кожна група-замісник радикала В незалежно являє собою С.-Сз алкіл, гідрокси, галоген, або оксо; о
В? являє собою гетероарильну групу, необов'язково незалежно заміщену групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала КЕ? незалежно являє собою С4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, С4-Св алкокси, Со-Св алкенілокси, Со-Сь алкінілокси, арилокси, о ацил, С--С5 алкоксикарбоніл, С.і-Св алканоїлокси, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, с амінокарбонілокси, С.-Св алкіламінокарбонілокси, С4-Св діалкіламінокарбонілокси, С4-Св алканоїламіно, С4-Св алкоксикарбоніламіно, С.4-Св алкілсульфоніламіно, С4-Св алкіламіносульфоніл, С.і-Св діалкіламіносульфоніл, (7 галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтіо, нітро або аміно, у якій о атом азоту необов'язково незалежно моно- або дизаміщений С.-С5 алкілом; або групу уреїдо, де кожен атом
Зо азоту необов'язково незалежно заміщений С 4-С5 алкілом; або групу С.і-Св алкілті», де атом сірки со необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала КЕ? необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраними з ряду, який включає С 4-Сз алкіл, С--Сз алкокси, галоген, гідрокси, оксо, ціано, « аміно або трифторметил; і то ВЗ являє собою С 4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, карбоцикл, гетероцикліл, арил, гетероарил а 178 ба о8 ба о8 л карооцикл, гетероцикліл, арил, гетероарил, с карбоцикл-С4-Св алкіл, арил-С4-Св алкіл, арил-С4-Св галогеналкіл, гетероцикліл-С--Св алкіл, гетероарил-С4-Св :з» алкіл, карбоцикл-Со-Сав алкеніл, арил-Со-Св алкеніл, гетероцикліл-Со-Св алкеніл або гетероарил-Со-Сав алкеніл, кожний з яких необов'язково незалежно заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала КЗ незалежно являє собою С4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Св о циклоалкіл, феніл, Сі-Сь алкокси, фенокси, С41-Св алканоїл, ароїл, Сі-Св алкоксикарбоніл, Сі-Сь алканоїлокси, амінокарбонілокси, С.-Св алкіламінокарбонілокси, Сі-Сь діалкіламінокарбонілокси, амінокарбоніл, С4-Св о алкіламінокарбоніл, С.4-Св діалкіламінокарбоніл, С.і-Сь алканоїламіно, С--Св алкоксикарбоніламіно, С4-Св5 - алкілсульфоніламіно, С.4-Свю алкіламіносульфоніл, С.--Св діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, оксо, трифторметил, нітро, аміно, де атом азоту є необов'язково незалежно моно-або дизаміщеним С.4-Св ко алкілом; або уреїдо, де кожен атом азоту необов'язково незалежно заміщений С 4-Св алкілом; або С.4-Св о алкілтіо, де атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, причому БЕ? не може являти собою трифторметил, або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки.
Інший варіант здійснення даного винаходу включає сполуки формули (ІВ), у якій:
В! являє собою тієніл, феніл, нафтил, дигідробензофураніл, бензофураніл, хроманіл, дигідроіндоліл, індоліл, дигідробензотієніл, бензотієніл, бензодіоксоланіл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензпіразоліл, іФ) бензимідазоліл, хінолініл, піридиніл, піримідиніл або піразиніл, кожний з яких необов'язково незалежно ко заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала ЕК! незалежно являє собою С.-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, С41-Сз бо алкокси, Со-Сз алкенілокси, С4і-Сз алканоїл, С.і-Сз алкоксикарбоніл, Сі-Сз алканоїлокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, нітро або С.-Сз3 алкілті», де атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала КЕ необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками, вибраними з метилу, метокси, галогену, гідрокси, оксо, ціано або аміно; б5 В? й ВЗ кожен незалежно означає С.4-Сз алкіл; -Б4-
В" являє собою СН»;
В? являє собою групу імідазоліл, піридил, індоліл, азаіндоліл, діазаіїндоліл, бензофураніл, фуранопіридиніл, фуранопіримідиніл, бензотієніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, бензоксазоліл, оксазолопіридиніл, бензотіазоліл, тіазолопіридиніл, бензимідазоліл, імідазолопіридиніл, хінолініл або ізохінолініл, кожна з яких незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала К? незалежно являє собою С 4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, феніл, С.4-Сз алкокси, метоксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-С3 алкіламінокарбоніл, С.4-С3 діалкіламінокарбоніл, гетероциклілкарбоніл, фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил або С.-Сз алкілтіо, де атом сірки необов'язково 70 окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала К? необов'язково незалежно заміщена групою-замісником, вибраною з метилу, метокси, фтору, хлору, брому або трифторметилу; і
ВУ являє собою С 4-С5 алкіл, Со-Сью алкеніл, Сз-Св циклоалкіл, феніл, Са-Св циклоалкіл-Сі-Сз алкіл, феніл-С.-Сз алкіл, феніл-С4-Сз галогеналкіл, Сз-Св циклоалкіл-Со-Сз алкеніл, феніл-Со-Сз алкеніл, кожний з т яких необов'язково незалежно заміщений групами замісниками у кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала КЗ незалежно являє собою С4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, С41-Сз алкокси, амінокарбоніл, С.--Сз алкіламінокарбоніл, С4-Сз діалкіламінокарбоніл, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, нітро, або С.-Сз алкілтіо, де атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки.
Ще один аспект даного винаходу включає сполуки формули (ІВ), у якій:
В" являє собою тієніл, феніл, нафтил, піридил, хроманіл, дигідробензофураніл або бензофураніл, кожний з яких необов'язково незалежно заміщений однією або двома групами-замісниками, с де кожна група-замісник радикала Б" незалежно являє собою метил, етил, метокси, етокси, фтор, хлор, бром, гідрокси, трифторметил або ціано; і9)
В2 й З кожний означає метил;
В" означає СН»;
В? являє собою групу піридил, індоліл, азаіндоліл, бензофураніл, фуранопіридиніл, тієнопіридиніл, о бензоксазоліл, бензимідазоліл, хінолініл або ізохінолініл, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена с групами замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала 2? незалежно являє собою метил, феніл, метоксикарбоніл, амінокарбоніл, - метиламінокарбоніл, диметиламіноамінокарбоніл, морфолінілкарбоніл, фтор, хлор, бром, ціаноЇ або « трифторметил; і
ВУ являє собою С 4-С5 алкіл, Са-Св циклоалкіл, Са-Св циклоалкіл-метил-або бензил, кожний з яких со необов'язково незалежно заміщений групами замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала КУ незалежно являє собою метил, метокси, фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил, або гідрокси, « 20 або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки. ш-в с Ще один аспект даного винаходу включає сполуки формули (ІВ), у якій:
В" являє собою феніл, дигідробензофураніл або бензофураніл, кожний з яких необов'язково незалежно з заміщений групами замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала КЕ" незалежно являє собою С4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, С41-Сз алкокси, Со-Сз алкенілокси, С4і-Сз алканоїл, С4і-Сз алкоксикарбоніл, С.і-Сз алканоїлокси, галоген, гідрокси, (ее) карбокси, ціано, трифторметил, нітро або С.-Сз3 алкілті», де атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону; і («в) в2 й в3 Й . й К7 кожен незалежно означає С.-Сз алкіл, - або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки. з 20 Згідно із ще одним аспектом даного винаходу від однієї до трьох груп-замісників радикала Ге у сполуках формули (ІВ) незалежно являють собою С.-Сз алкіламіно або С.4-Сз діалкіламіно. (зе) Типовими сполуками формули (ІВ) згідно із даним винаходом є наведені нижче сполуки:
Ф) іме) 60 б5
Найменування сполуки Структура сполуки о от МА 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2- / метоксифеніл)- 1-(1Н-ікндол-2-іл)-4- і он м я 7 | метилиентан-2-ол
Е ат т5 | 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(18- Ї індол-2-ілметил)-2,5-диметилгексанв- Ще ОН М в 3-ол
Е то в, г ов | 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-41Н- Кі о індол-2-ілметил)-5-метилгексан-3-ол Що ОН Н
Е | «в) сч - о (2,0) « т с з со о -й з 50 о (Ф) о) 60 б5
Найменування сполуки Структура сполуки 2-циклогексилметил- 1-14,6- - рий диметилпіридин-2-1л)-4-(5-фтор-2- чо; то : оно метоксидфеніл)-4-метилпентан-2-ол
Е
2-циклогексилметил-4-(5-фтор-2- Шо с с дю | метоксифеніл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4- | і
ЩІ он ї метилпентан-2-ол Н
Е сч 25 . о 7-(5-фтор-2-метоксифеніл)-5-(18- зо с о індол-2-ілметил)-7- М сч метилоктан-5-ол Фі он Н - о
Е со 2-(бензимідазол-2-ілметил)-4-метил- м « я0 | 4«(пірод- 1-іл)пентан-2-ол М М не) с (пір ) г вн Я ;» со 118-бензоїмідазол-2-іл)-2- о7 - о щщ циклогексилметил-4-(5-фтор-2- і м . ! ва 7 метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол он Н о .
Е р о 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3- о Й т (бензимідазол-2-ілметил)-2,2,5- он м
Н
60 триметилгексан-3-ол
Е б5
Найменування сполуки Структура сполуки о Е 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2- / фторметил- 1-(17-індол-2-іл)-4- ФІ вн
Н то | метилпентан-2-ол
Е тя | ?"ЦцИКЛОПропіл-4-(2,3- о он и 1 дигідробензофуран-7-1л)- 14 Н- М . . Ї індол-2-іл)-4-метилентан-2-ол Що /х н 2-циклопропіл-4-(2,3- о і | зем дигідробензофуран- 7-1іл)-1-(хінолін- й сч 25 . Он о 4-іл)-4-метилпентан-2-ол : | «в) 2-пиклопропіл-4-(5-фтор-2- " лучні же, / ри й метоксифеніл)-1-(6-ціано-4- і - - Ек метилиндол-2-11)-4-метилпентан»2- і он ій о ап (2,0)
Е
2-пиклопропіл-4-(5-фтор-2- ЩІ М їх ані метоксифеніл)-4-метил-1-441А- м - " . . . ї а піроло/2,3-с|Іпіридин-2-іл)пентан-2- он Н со 45 оп Е о 4-(5-бром-2,3-дигідробензоф 7 Що -(5-бром-2,3-дигідробензофуран- 7- М - | | о Ї У й ма 7000 | іл)-2-циклопропіл-4-метил-1-18- м . . - х с піролоЇ2,3-с|піридин-2-іл)нентан-2- ан Н до | Ве о або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки. іме) 60 Переважні сполуки формули (ІВ) включають наступні сполуки: 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(індол-2-ілметил)-2,5-диметилгексан-3-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(індол-2-ілметил)-5-метилгексан-3-ол; 1-циклогексил-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 65 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(бензимідазол-2-ілметил)-2,2,5-триметилгексан-3-ол; 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-фторметил-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол;
2-циклопропіл-4-(2,3-Дигідробензофуран-7-іл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропіл-4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1-(хінолін-4-іл)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-ціано-4-метилиндол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-іл)пентан-2-ол; і 4-(5-бром-2,3-Дигідробензофуран-7-іл)-2-циклопропіл-4-метил-1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-іл)пентан-2-ол, або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки.
Більш переважні сполуки формули (ІВ) включають наступні сполуки: 2-циклопропіл-4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; і 70 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-іл)пентан-2-ол; або таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки.
Крім того, даний винахід стосується способів одержання сполуки формули (ІВ). Один з них - спосіб одержання сполуки формули (ІВ) 5
Е Н в
Е
1 Ге шу у якій Б! являє собою необов'язково заміщену 2-метоксифенільну групу, і В 2, КЗ, КУ, 5 й Б є такими, як визначено вище, спосіб включає: (а) взаємодію необов'язково заміщеного фенолу формули (ХХІ!) з акрилоїлхлоридом формули (ХІЇЇ) у присутності підходящої основи з наступною циклізацією проміжної сполуки - складного ефіру при обробці підходящою кислотою Л'юїіса з одержанням при цьому лактону формули (ХІМ) сч о ! о он о б
Основа -я її а | - лк ; є о
Е
ХІІ ХІІ! хм; - (б) взаємодію лактону формули (ХІМ) з підходящим аміном НМА", з наступною обробкою проміжної сполуки - о фенолу метилиодидом у присутності підходящої основи з одержанням при цьому аміду формули (ХМ) (ее) о г мев' о « кв: , ЕЕ - с з 1. НУК : М
І ння щі -
І к іх Кк рих
І» 2 Ме ху Основа ху А т бо 15 (в) взаємодію аміду формули (ХМ) з підходящим металоорганічним реагентом КУМ, де М означає Гі або МОХ, і Х являє собою СІ, Вг або І, у підходящому розчиннику з одержанням при цьому кетону формули (ХМІ) їй 2 о, ме в" а Ме й " - с" о й з - яй митр а й
ХУ хУ ; о (г) взаємодію кетону формули (ХМІ) з підходящим металоорганічним реагентом КУВ"М, де М означає Гі або іме) МОХ, і Х являє собою СІ, Вг або І, у підходящому розчиннику з одержанням при цьому сполуки формули (ІВ) 60 б5
2 2 . ща (У
ШІ Бр є до кова дев в -- - ЕЕ ее хм шо: 170 Кк
Інший спосіб одержання сполуки формули (ІВ) включає: (а) взаємодію аміду формули (ХМІЇ) з вінілмагнійбромідом, який містить радикали В? й ВЗ, який відповідає 7/5 формулі (ХМІЇї) у підходящому розчиннику з одержанням при цьому єнону формули (ХІХ) де Рекл МОВ в?
Х о. ХМ сн,
ХАІ ХІХ . с 2 : о (6) взаємодію єнону формули (ХІХ) з підходящої мідьорганічним реагентом, отриманим з металоорганічного реагенту ЕМ, у якому М означає Її або МОХ, і солі міді СиХ, де Х являє собою СІ, Вг або І, у підходящому розчиннику з одержанням при цьому кетону формули (ХХ) з ;і | «в)
Е в-м Б сч в чі сих" Кк «в)
ХХІХ хх ; П (со) в) взаємодію кетону формули (ХХ) з підходящим металоорганічним реагентом БЕ "М, де М означає їі або
МОХ, і Х являє собою СІ, Вг або І, у підходящому розчиннику з одержанням при цьому сполуки формули (ІВ) « ї Е Ні шов ; ! . ех й - фай 0-й г» В" й В. й жк ІВ со Ше
Відповідно до іншого варіанта сполуки, які є предметом даного винаходу, вводять до складу фармацевтичних о композицій, які включають ефективну кількість, переважно фармацевтично ефективну кількість, сполуки згідно із - даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки й фармацевтично прийнятний наповнювач або носій. о Даний винахід також стосується способу модулювання функціонування глюкокортикоїдного рецептора в о пацієнта, спосіб включає введення пацієнтові ефективної кількості сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки.
Крім того, даний винахід стосується способу лікування захворювання або хворобливого стану, медіатором ов якого є функціонування глюкокортикоїдного рецептора, у пацієнта, який потребує такого лікування, спосіб включає введення пацієнтові ефективної кількості фармацевтично прийнятної сполуки згідно із даним винаходом
Ф) або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки. ка Додатково даний винахід також включає спосіб лікування захворювання або хворобливого стану, вибраного із групи, яка включає діабет типу ІІ, ожиріння, кардіоваскулярні захворювання, гіпертензію, артеріосклероз, бо неврологічні захворювання, пухлини наднирників і гіпофіза й глаукому, у пацієнта, який потребує такого лікування, спосіб включає введення пацієнтові ефективної кількості фармацевтично прийнятної сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки.
Даний винахід також стосується способу лікування захворювання, яке характеризується протіканням запального, алергічного або проліферативного процесу, у пацієнта, який потребує такого лікування, спосіб 65 Включаєвведення пацієнтові ефективної кількості фармацевтично прийнятної сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки. Відповідно до переважного варіанта здійснення винаходу захворювання, яке характеризується протіканням запального, алергічного або проліферативного процесу, вибирають із наступної групи: (ї) захворювання легень; (ії) ревматичні захворювання або аутоімунні захворювання, або захворювання суглобів; (іїї) алергічні захворювання; (ім) захворювання кровоносних судин; (М) дерматологічні захворювання; (мі) захворювання нирок; (мії) захворювання печінки; (мії) шлунково-кишкові захворювання; (їх) проктологічні захворювання; (х) захворювання очей; (хі) захворювання вуха, горла й носа (ЛОР-захворювання); (хі) неврологічні захворювання; (хії) захворювання крові; (хім) пухлини; (хм) ендокринні захворювання; (хмії) захворювання, зв'язані із трансплантацією органів або тканин, і захворювання, зв'язані з відторгненням трансплантата (реакція "трансплантат проти хазяїна"); (хмії) складні шокові стани; 7/0. сії) замісна терапія; і (хіх) біль запального генезу.
Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення даного винаходу захворювання, яке характеризується протіканням запального, алергічного або проліферативного процесу, вибирають із наступної групи: діабет типу
І, остеоартрит, синдром Гайена-Барре (гострий первинний ідіопатичний полірадикулоневрит), рестеноз після черезшкірної транслюмінальної ангіопластики, хвороба Альцгеймера, гострий й хронічний біль, атеросклероз, реперфузійні травми, захворювання, зв'язані з резорбцією кістки, застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, термічне ушкодження, множинні ушкодження органів внаслідок травми, гострий гнійний менінгіт, некротизуючий ентероколіт і синдроми, зв'язані з гемодіалізом, лейкофорезом і трансфузією гранулоцитів.
Крім того, даний винахід стосується способів лікування захворювань або хворобливих станів, вказаних вище, у пацієнта, який потребує такого лікування, способи включають послідовне або одночасне введення пацієнтові (а) ефективної кількості фармацевтично прийнятної сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки, і (б) фармацевтично прийнятного глюкокортикоїду.
Даний винахід додатково забезпечує спосіб аналізу функціонування глюкокортикоїдного рецептора в досліджуваному зразку, який включає: (а) контактування зразка з вибраною кількістю сполуки згідно із даним сч ов ВИНАХОДОМ або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки; і (б) детектування кількості сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки, зв'язаного із і) глюкокортикоїдними рецепторами в досліджуваному зразку. Відповідно до переважного варіанта здійснення винаходу в сполуку згідно із даним винаходом або в таутомер, проліки, сольват або сіль цієї сполуки вводять мітку з використанням детектованого маркера, вибраного з наступного ряду: радіоактивна мітка, флуоресцентна (су
Зо Мітка, хемілюмінесцентна мітка, хромофор і спінова мітка.
Даний винахід також стосується способу побудови карти розподілу глюкокортикоїдного рецептора в зразку с або в організмі пацієнта, спосіб включає: (а) контактування зразка або введення пацієнтові сполуки згідно із «- даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки, що має детектовану мітку; (б) детектування розподілу в просторі й кількості сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, о
Зв сольвату або солі цієї сполуки, що містить детектовану мітку й зв'язаної із глюкокортикоїдними рецепторами у со досліджуваному зразку або в організмі пацієнта з використанням засобів для одержання карти розподілу; і (в) побудову карти просторового розподілу й кількості сполуки, яка є предметом даного винаходу, або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки, що містить детектований маркер, зв'язаний із глюкокортикоїдними рецепторами в зразку. Відповідно до переважного варіанта здійснення даного винаходу побудову карти « розподілу здійснюють методом, вибраним з радіосцинтиграфії, побудови розподілу в просторі методом ядерного -плв) с магнітного резонансу (метод МРР), комп'ютерної томографії (КТ-сканування) або позитронної емісійної томографії (ПЕТ). з Даний винахід також дозволяє одержати набір для діагностичного дослідження іп міго функціонування глюкокортикоїдного рецептора в зразку, набір включає: (а) діагностично ефективну кількість сполуки згідно із даним винаходом або таутомеру, проліків, сольвату або солі цієї сполуки; і (б) інструкції з використання о діагностичного набору.
Використовувані терміни й умовні позначення о Терміни, яким не дане спеціальне тлумачення в тексті заявки, використовуються в тому звичайному значенні, - у якому їх застосовує фахівець у даній галузі техніки, з урахуванням розкриття винаходу й тексту заявки. При 5ор Використанні в описі й у доданій формулі винаході, якщо не вказано інше, наведені нижче терміни мають вказане о значення й використовуються вказані нижче умовні позначення. о А. Хімічна номенклатура, терміни й умовні позначення
Для груп, радикалів або фрагментів, вказаних нижче, кількість атомів вуглецю часто вказується перед назвою групи, наприклад, С4-С5о алкіл означає алкільну групу, яка містить від одного до 10 атомів вуглецю. дв Термін "нижча" у відношенні будь-якої вуглецьвмісної групи означає групу, яка містить від 1 до 8 атомів вуглецю, відповідно до типу групи (тобто, циклічна група повинна містити принаймні З атоми для того, щоб
Ф) побудувати кільце). Як правило, відносно груп, що включають дві або більше підгрупи, група, вказана ка останньою, являє собою точку приєднання радикала, наприклад, "алкіларил" означає моновалентний радикал формули АЇК-Аг-, у той час як "арилалкіл" означає моновалентний радикал формули Аг-Аїк-(де АіІк являє собою бо алкільну групу, і Аг означає арильну групу). Крім того, передбачається використання терміну, який означає моновалентний радикал, для позначення бівалентного радикала в тому випадку, коли бівалентний радикал може бути побудований відповідним чином, і навпаки. Якщо не вказане інше, для всіх формул і груп передбачаються й використовуються загальноприйняті значення термінів, причому атоми знаходяться у валентному стані, який забезпечує стабільність сполуки. 65 Терміни "алкіл" або "алкільна група" означають насичений аліфатичний вуглеводневий моновалентний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом. Прикладами, які ілюструють використання цього терміну,
сдужать такі групи, як метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (трет-бупт) і подібні до них групи. Для них може бути використана умовна позначка "АЇК".
Терміни "алкеніл" або "алкенільна група" означають аліфатичний вуглеводневий моновалентний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який містить принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок.
Прикладами, які ілюструють використання цього терміну, служать такі групи, як етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, З-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, деценіл і подібні до них групи.
Терміни "алкініл" або "алкінільна група" означають аліфатичний вуглеводневий моновалентний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який містить принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. 7/0 Прикладами, які ілюструють використання цього терміну, служать такі групи, як етиніл, пропініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, З-метилбутиніл, н-пентиніл, гептиніл, октиніл, дециніл і подібні до них групи.
Терміни "алкілен' або "алкіленова група" означають насичений аліфатичний вуглеводневий бівалентний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який містить певну кількість атомів вуглецю. Прикладами, які ілюструють використання цього терміну, є такі групи, як метилен, етилен, пропілен, н-бутилен і подібні до них /5 Групи, і еквівалентним чином як альтернатива вони можуть бути позначені як -(алкіл)-.
Терміни "алкенілен" або "алкеніленова група" означають аліфатичний вуглеводневий бівалентний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який містить певну кількість атомів вуглецю й принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Прикладами, які ілюструють використання цього терміну, служать такі групи, як етенілен, пропенілен, н-бутенілен і подібні до них групи, і еквівалентним чином як альтернатива
Вони можуть бути позначені як -(алкіленіл)-.
Терміни "алкінілен" або "алкініленова група" означають аліфатичний вуглеводневий бівалентний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, який містить принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок.
Прикладами, які ілюструють використання цього терміну, служать такі групи, як етинілен, пропінілен, н-бутинілен, 2-бутинілен, З-метилбутинілін, н-пентинілен, гептинілен, октинілен, децинілен і подібні до них сч ов Групи, і еквівалентним чином як альтернатива такі групи можуть бути позначені як -(алкініл)-.
Терміни "алкокси" або "алкоксигрупа" означають моновалентний радикал формули АЇК-, у якій АЇК означає і) алкільну групу. Прикладами такої групи служать групи метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси й подібні до них групи.
Терміни "арилокси", "арилокси група" означають моновалентний радикал формули Аг-, де Аг являє собою о зо арил. Прикладами, які ілюструють використання цього терміну, служать такі групи, як фенокси, нафтокси Й подібні до них групи. с
Терміни "алкілкарбоніл", "алкілкарбонільна група", "алканоїл"у, або "алканоїльна група" означають -ж моновалентний радикал формули АІКС(О)-, де АЇК означає алкіл або водень.
Терміни "арилкарбоніл", "зрилкарбонільна група", "ароїл" або "ароїльна група" означають моновалентний о зв радикал формули АгС(О)-, де Аг означає арил. со
Терміни "ацил" або "ацильна група" означають моновалентний радикал формули КС(О0)-, де К являє собою замісник, вибраний з ряду, який включає водень або органічний замісник. Приклади таких замісників включають алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, гетероарилалкіл і подібні до них групи. Вказані групи включають алкілкарбонільні групи й арилкарбонільні групи. «
Терміни "ациламіно" або "ациламіногрупа" означають моновалентний радикал формули КС(О)М(К)-, у якій з с кожен радикал К являє собою замісник, вибраний з водню або групи-замісника.
Терміни "алкоксикарбоніл" або "алкоксикарбонільна група" означають моновалентний радикал формули ;» АІКО-С(0)-, де АК означає алкіл. Приклади алкоксикарбонільних груп включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл і подібні до них групи.
Терміни "алкіламінокарбонілокси" або "алкіламінокарбонілокси група" означають моновалентний радикал
Го! формули КоМС(О)О-, де кожен радикал К незалежно являє собою водень або нижчий алкіл.
Термін "алкоксикарбоніламіно" або "алкоксикарбоніламіно група" означають моновалентний радикал о формули КОС(О)МН-, де К означає нижчий алкіл. - Терміни "алкілкарбоніламіно" або "алкілкарбоніламіногрупа", або "алканоїламіно" або "алканоїламіногрупа " 5р означають моновалентний радикал формули АІКС(О)МН-, де АЇК означає алкіл. Приклади алкілкарбоніламіногруп ю включають ацетамідо (СНЗС(О)МН-). о Терміни "алкіламінокарбонілокси" або "алкіламінокарбонілокси група" означають моновалентний радикал формули АІКМНСТсОо)О-, де АЇїЇК означає алкіл.
Терміни "аміно" або "аміно група" означають -МН» групу.
Терміни "алкіламіно" або "алкіламіно група" означають моновалентний радикал формули (АІЮМН-, де АЇК означає алкіл. Приклади алкіламіногруп включають групи метиламіно, етиламіно, пропіламіно, бутиламіно,
Ф) трет-бутиламіно й подібні до них групи. ка Терміни "діалкіламіно" або "діалкіламіногрупа" означають моновалентний радикал формули (АІКХАЇЮМ-, де кожен АЇК незалежно являє собою алкіл. Приклади діалкіламіногруп включають диметиламіно, метилетиламіно, во діетиламіно, дипропіламіно, етилпропіламіно й подібні до них групи.
Терміни "заміщений аміно" або "заміщена аміногрупа" означають моновалентний радикал формули -МК», де кожен радикал К незалежно являє собою замісник, вибраний з водню або певних замісників (але де обидва радикали К не можуть бути воднем). Приклади замісників включають алкіл, алканоїл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероарил, гетероарилалкіл і подібні до них групи. 65 Терміни "алкоксикарбоніламіно" або "алкоксикарбоніламіно група" означають моновалентний радикал формули АІКОС(О)МН-, де АЇїК являє собою алкіл.
Терміни "уреїдо" або "уреїдо група" означають моновалентний радикал формули КоМС(О)МН-, у якій кожен радикал К незалежно являє собою водень або алкіл.
Терміни "галоген" або "галоген група" означають групу фтор, хлор, бром або йод.
Термін "галоген" означає, що один або більше атомів водню групи замінені галогеном.
Терміни "галогеналкіл" або "галогеналкільна група" означають насичений аліфатичний вуглеводневий моновалентний радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, у якому один або більше атомів водню незалежно замінені атомами галогену. Прикладами, які ілюструють використання цього терміна, служать такі групи, як хлорметил, 1,2-диброметил, 1,1,1-трифторпропіл, 2-йодбутил, 1-хлор-2-бром-3-фторпентил і подібні до 7/о них групи.
Терміни "сульфаніл", "сульфанільна група", "тіоефір", або "тіоефірна група" означають бівалентний радикал формули -5-.
Терміни "алкілтіо" або "алкілтіо група" означають моновалентний радикал формули АЇїЇК5-, де АЇК означає алкіл. Прикладами, які ілюструють використання цього терміну, служать такі групи, як метилтіо, етилтіо, 7/5 Н-пропілтіо, ізопропілтіо, н-бутилтіо й подібні до них групи.
Терміни "сульфоніл" або "сульфонільна група" означають бівалентний радикал формули -505.
Терміни "сульфоніламіно" або "сульфоніламіногрупа" означають бівалентний радикал формули -502МК-, де
К являє собою водень або групу-замісник.
Терміни "аміносульфоніл" або "аміносульфонільна група" означають моновалентний радикал формули
МК.ЗО», де кожен радикал К незалежно являє собою водень або групу-замісник.
Терміни "карбоцикл" або "карбоциклічна група" означають стабільний аліфатичний 3-15--ленний моноциклічний або поліциклічний моновалентний або бівалентний радикал, який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який може включати одне або більше конденсованих або з'єднаних містком кільця, переважно 5-7--ленну моноциклічну або 7-10--ленну біциклічну кільцеву систему. Якщо не вказане інше, карбоцикл може сч 2г5 бути приєднаний до будь-якого атома вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної структури, і, У випадку заміщення, може бути заміщеним будь-який підходящий атом вуглецю, якщо це приводить до і) одержання стабільної структури. Термін включає циклоалкіл (включаючи спіроциклоалкіл), циклоалкілен, циклоалкеніл, циклоалкенілен, циклоалкініл і циклоалкінілен і подібні до них групи.
Терміни "циклоалкіл" або "циклоалкільна група" означає стабільний аліфатичний насичений 3-15-членний су зо Моноциклічний або поліциклічний моновалентний радикал, який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який може включати одне або більше конденсоване кільце або з'єднані містком кільця, переважно 5-7-ч-ленну с моноциклічну або 7-10-ч-ленну біциклічну кільцеву систему. Якщо не вказане інше, циклоалкільне кільце може -" де бути приєднане до будь-якого атома вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної структури, і що стосується заміщення, то будь-який підходящий атом вуглецю може бути заміщеним, якщо це приводить до о
Зз5 одержання стабільної структури. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутан, со циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, норборнаніл, адамантил, тетрагідронафтил (тетралін), 1-декалініл, біцикло(|2.2.2|)октаніл, 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопентил, 2-метилциклооктил і подібні до них групи.
Терміни "циклоалкеніл" або "циклоалкенільна група" означають стабільний аліфатичний 3-15--ленний « Моноциклічний або поліциклічний моновалентний радикал, який містить принаймні один вуглець-вуглецевий в с подвійний зв'язок й який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який може включати одне або більше . конденсоване кільце або з'єднані містком кільця, переважно 5-7--ленну моноциклічну або 7-10--ленну біциклічну а кільцеву систему. Якщо не вказане інше, циклоалкенільне кільце може бути приєднане до будь-якого атома вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної структури, і що стосується заміщення, то будь-який підходящий атом вуглецю може бути заміщеним, якщо це приводить до одержання стабільної структури. о Приклади циклоалкенільних груп включають групи циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклононеніл, циклодеценіл, норборненіл, 2-метилциклопентеніл, 2-метилциклооктеніл і подібні до них групи. о Терміни "циклоалкініл" або "циклоалкінільна група" означають стабільний аліфатичний 8-15-ч-ленний - моноциклічний або поліциклічний моновалентний радикал, який містить принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок й який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який може включати одне або більше ю конденсоване кільце або з'єднані містком кільця, переважно 8-10--ленну моноциклічну або 12-15-членну о біциклічну кільцеву систему. Якщо не вказане інше, циклоалкінільне кільце може бути приєднане до будь-якого атома вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної структури, і що стосується заміщення, то будь-який підходящий атом вуглецю може бути заміщеним, якщо це приводить до одержання стабільної структури. в Приклади циклоалкінільних груп включають циклооктиніл, циклононініл, циклодециніл, 2-метилциклооктиніл і подібні до них групи.
Ф) Терміни "циклоалкілен' або "циклоалкіленова група" означають стабільний насичений аліфатичний ка 3-15-членний моноциклічний або поліциклічний бівалентний радикал, який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який може включати одне або більше конденсоване кільце або з'єднані містком кільця, переважно бо /З-7-членну моноциклічну або 7-10-ч-ленну біциклічну кільцеву систему. Якщо не вказане інше, циклоалкільне кільце може бути приєднане до будь-якого атома вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної структури, і що стосується заміщення, то будь-який підходящий атом вуглецю може бути заміщеним, якщо це приводить до одержання стабільної структури. Приклади циклоалкіленових груп включають циклопентилен і подібні до них групи. 65 Терміни "циклоалкенілен" або "циклоалкеніленова група" означають стабільний аліфатичний 5-15--ленний моноциклічний або поліциклічний бівалентний радикал, який містить принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок й який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який може включати одне або більше конденсоване кільце або з'єднані містком кільця, переважно 5-7--ленну моноциклічну або 7-10--ленну біциклічну кільцеву систему. Якщо не вказане інше, циклоалкеніленове кільце може бути приєднане до будь-якого атома Вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної структури, і що стосується заміщення, то будь-який підходящий атом вуглецю може бути заміщеним, якщо це приводить до одержання стабільної структури.
Приклади циклоалкеніленових груп включають циклопентенілен, циклогексенілен, циклогептенілен, циклооктенілен, циклононенілен, циклодеценілен, норборненілен, 2-метилциклопентенілен, 2-метилциклооктенілен і подібні до них групи. 70 Терміни "циклоалкінілен" або "циклоалкініленова група" означають стабільний аліфатичний 8-15-ч-ленний моноциклічний або поліциклічний бівалентний радикал, який містить принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок й який складається тільки з атомів вуглецю й водню, який може включати одне або більше конденсоване кільце або з'єднані містком кільця, переважно 8-10--ленну моноциклічну або 12-15-членну біциклічну кільцеву систему. Якщо не вказане інше, циклоалкініленове кільце може бути приєднане до будь-якого /5 атома вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної структури, і що стосується заміщення, то будь-який підходящий атом вуглецю може бути заміщеним, якщо це приводить до одержання стабільної структури.
Приклади циклоалкініленових /- груп включають циклооктинілен, циклононінілен, циклодецинілен, 2-метилциклооктинілен і подібні до них групи.
Терміни "арил" або "арильна група" означають ароматичний карбоциклічний моновалентний або бівалентний 2о радикал, який включає від 6 до 14 атомів вуглецю, який містить одне кільце (наприклад, феніл або фенілен) або множину конденсованих кілець (наприклад, нафтил або антраніл). Якщо не вказане інше, арильне кільце може бути приєднане до будь-якого атома вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної структури, і що стосується заміщення, то будь-який підходящий атом вуглецю може бути заміщеним, якщо це приводить до одержання стабільної структури. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, антрил, фенантрил, інданіл, сч ов Іінденіл, біфеніл і подібні до них групи. У цьому випадку може бути використане позначення "Аг".
Терміни "гетероарил" або "гетероарильна група" означають стабільний ароматичний 5-14-ч-ленний і) моноциклічний або поліциклічний моновалентний або бівалентний радикал, який може включати одне або більше конденсоване кільце або з'єднані містком кільця, переважно 5-7-ч-ленний моноциклічний або 7-10--ленний біциклічний радикал, у кільцевій системі якого міститься від одного до чотирьох гетероатомів, о зо незалежно вибраних з азоту, кисню й сірки, де будь-які атоми сірки (гетероатоми) можуть бути окислені, і будь-які атоми азоту (гетероатоми) можуть бути необов'язково окислені або можуть являти собою четвертинні с атоми азоту. Якщо не вказане інше, гетероарильне кільце може бути приєднане до будь-якого гетероатома або -/- до атома вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної структури, і що стосується заміщення, то будь-який підходящий гетероатом або атом вуглецю може бути заміщеним, якщо це приводить до одержання стабільної о
Зв Структури. Приклади й переважні гетероарили включають групи фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, со імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазол, триазоліл, тетразоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, індолізиніл, азаіндолізиніл, індоліл, азаіндоліл, діазаіндоліл, дигідроіндоліл, дигідроазаіїндоїл, ізоіндоліл, азаізоіїндоліл, бензофураніл, фуранопіридиніл, фуранопіримідиніл, фуранопіразиніл, фуранопіридазиніл, дигідробензофураніл, дигідрофуранопіридиніл, « дигідрофуранопіримідиніл, бензодіоксоланіл, бензотієніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, тієнопіразиніл, ств) с тієнопіридазиніл, дигідробензотієніл, дигідротієнопіридиніл, дигідротієнопіримідиніл, індазоліл, . азаіндазоліл, діазаіндазоліл, бензимідазоліл, імідазопіридиніл, бензтіазоліл, тіазолопіридиніл, и? тіазолопіримідиніл, бензоксазоліл, оксазолопіридиніл, оксазолопіримідиніл, бензізоксазоліл, нуриніл, хроманіл, азахроманіл, хінолізиніл, хінолініл, дигідрохінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, циннолініл, азациннолініл, фталазинил, азафталазиніл,
Го! хіназолініл, азахіназолініл, хіноксалініл, азахіноксалініл, нафтиридиніл, дигідронафтиридиніл, тетрагідронафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл і феноксазилініл і подібні о до них групи. - Терміни "гетероцикл", "гетероциклічна група", "гетероцикліл", або "гетероциклільна група" означають стабільну неароматичну 5-14--ленну моноциклічну або поліциклічну, моновалентну або бівалентну кільцеву де систему, яка може включати одне або більше конденсоване кільце або з'єднані містком кільця, переважно о 5-7--ленну моноциклічну або 7-10-ч-ленну біциклічну кільцеву систему, причому в кільці (кільцях) міститься від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки, де будь-які атоми сірки (гетероатоми) можуть бути окислені, і будь-які атоми азоту (гетероатоми) можуть бути необов'язково окислені або можуть являти собою четвертинні атоми азоту. Якщо не вказане інше, гетероциклільне кільце може бути приєднане до будь-якого гетероатома або атома вуглецю, якщо це приводить до одержання стабільної (Ф, структури, і що стосується заміщення, то будь-який підходящий гетероатом або атом вуглецю може бути ка заміщеним, якщо це приводить до одержання стабільної структури. Приклади й переважні гетероцикли включають піролініл, піролідиніл, піразолініл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, бо піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідрофураніл, гексагідропіримідиніл, гексагідропіридазиніл і подібні до них групи.
Термін "сполуки формули (І)" й еквівалентні до нього вирази, як передбачається, охоплює як одну із сполук, так й обидві сполуки формули (ІА) і формули (ІВ), якщо контекст це дозволяє.
Термін "сполуки згідно із даним винаходом" й еквівалентні до нього вирази, як передбачається, стосується 65 сполук формули (І), які описані в тексті заявки, включаючи таутомери, проліки, солі, особливо фармацевтично прийнятні солі і їх сольвати й гідрати, якщо це випливає з контексту. Як правило й переважно, сполуки згідно із даним винаходом й формули, які використовуються для вказівки структури сполук згідно із даним винаходом, слід тлумачити як такі, які включають лише стабільні сполуки й виключати нестабільні сполуки, навіть якщо нестабільна сполука може бути виражена формулою сполуки. Аналогічним чином, посилання на проміжні сполуки, чи згадуються вони у формулі винаходу чи ні, як передбачається, охоплюють їх солі й сольвати, якщо контекст це дозволяє. Для ясності викладу в тих випадках, коли контекст це дозволяє, іноді в тексті вказуються конкретні приклади, але такі приклади наводяться тільки з метою ілюстрації й не виключають можливість інших прикладів, якщо контекст це донускає.
Терміни "необов'язковий" або "необов'язково" означають, що вказане безпосередньо після цього терміна 70 подія або явище може відбуватися або може не відбуватися, і що опис включає як ситуації, коли така подія або явище відбувається, так і ситуації, коли цього не відбувається. Наприклад, термін "необов'язково заміщений арил" означає, що радикал арил може бути заміщеним або може бути не заміщеним, і що в описі наводяться як ситуації, коли арил є заміщеним, так і ситуації, коли арильний радикал не містить замісників.
Терміни "стабільна сполука" або "стабільна структура" означають сполуку, яка достатньо стабільна для у75 ТО, щоб її можна було виділити з реакційної суміші із придатним ступенем чистоти, і ввести до складу композиції як ефективний терапевтичний або діагностичний агент. Наприклад, сполука, для якої була б характерна "змінна валентність", або карбаніон не належать до переліку сполук, розглянутих в обсязі даного винаходу.
Термін "заміщений" означає, що будь-який атом або атоми водню, що належать групі або фрагменту, го незалежно від того, вказано це спеціально чи ні, є заміщеним при здійсненні вибору із вказаної групи замісників, за умови, що не перевищується звичайна валентність атома й що заміщення приводить до утворення стабільної сполуки. Якщо показаний зв'язок із замісником, який перетинає зв'язок, зв'язок, що з'єднує два атоми в кільці, то замісник може бути приєднаний до будь-якого атома цього кільця. У тому випадку, коли при перерахуванні замісник наводиться без вказівки атома, через який такий замісник приєднується до іншої частини сч ов сполуки, то такий замісник може бути приєднаний через будь-який атом такого замісника. Наприклад, у тому випадку, коли замісник являє собою піперазиніл, піперидиніл або тетразоліл, якщо не вказане інше, така (8) піперазинільна, піперидинільна або тетразолільна група може бути приєднана до іншої частини сполуки через будь-який атом такої піперазинільної, піперидинільної або тетразолільної групи. Як правило, у тому випадку, коли який-небудь замісник або група зустрічається в якому-небудь заміснику або сполуці більш, ніж один раз, о зо визначення такої групи або такого замісника в кожному випадку не залежить від відповідного визначення в іншому випадку. Так, наприклад, якщо вказано, що група заміщена радикалами К ? у кількості від 0 до 2, то с така група необов'язково заміщена групами В? у кількості аж до двох, і Б? у кожному випадку незалежно «с- вибирають із певного переліку можливих радикалів КЗ. Такі комбінації замісників та/або змінних, однак, о можливі тільки в тому випадку, якщо така комбінація приводить до одержання стабільних сполук.
При описі конкретного варіанта термін "приблизно" означає в межах 2095, переважно в межах 1095,і більш 0 переважно в межах 595 даного значення або інтервалу.
Вихід кожної з описаних реакцій виражають як відсоток від теоретичного виходу.
Б. Сіль, проліки, похідне й сольват. Терміни й умовні позначення «
Терміни "проліки" або "похідне-проліки" означають похідне, отримане в результаті ковалентного приєднання або продукт приєднання носія до вихідної сполуки або активної лікарської сполуки, які зазнають принаймні т с деякої біотрансформації перед тим, як виявити свою фармакологічну дію (дії). Загалом, такі проліки містять ч метаболічно відщеплювані групи й швидко трансформуються іп мімо з одержанням при цьому вихідної сполуки, -» наприклад, за допомогою гідролізу в крові, і як правило, включають аналоги -складні ефіри або аміди вихідної сполуки. Проліки одержують із метою підвищити хімічну стабільність, полегшити прийом пацієнтом і зробити прийом більше зручним, підвищити біодоступність, збільшити тривалість впливу, підвищити селективність по (ее) відношенню до якого-небудь органу, полегшити виготовлення композиції (наприклад, підвищити розчинність у о воді), і/або знизити прояв побічних ефектів (наприклад, токсичність). Як правило, самі проліки мають незначну біологічну активність або зовсім не проявляють біологічну активність й є стабільними при звичайних умовах. - Проліки можуть легко бути отримані з відповідних сполук з використанням методів, відомих з попереднього рівня з 20 техніки, наприклад, таких як описані в: (А ТехіроокК ої ЮОгид ЮОевзідп апа Оемеіортепі, Кгодздаага-і агвзеп, Н.
Випадаага (едв.), Согаоп 8 Вгеасиі, 1991, СПаріеєг 5: "Оевідп апа Арріїсайопе ої Ргодгодв"; Оевідпо ої (зе) Ргодгид5з, Н. Випадаага (ед.), ЕІземіег, 1985; Ргодгидв: Торісаї апа Осшіаг Огид Оеїїмегу, К.В. Зіосап (ед.),
Магсе! ЮОекКег, 1998; Меїйодз іп Епгутоіоду, К. УУ/ідаег еї аї. (едв.), МоІ.42, Асадетіс Ргезв, 1985, зокрема, рр.309-396; Вигдегз Меадісіпаї Спетівігу апа Огод Оівсомегу, БІ Еа., М. УМоїй (еа.), дойп УМПеу б Бопв, 1995, 229 Мо|.1, рр.172-178, рр. 949-982; Рго-Югидз аз Моме! ЮОеїїмегу Зузвіетв, Т. Нідиспі, М. 5(ейМа (едв.), Ат. Спет.
Ге! ос, 1975; Віогемегвіріе Сагіеєгз іп Огид ЮОезідп, Е.В. Коспе (ед.), ЕІземіег, 1987, всі ці джерела інформації в повному обсязі включені в опис даної заявки як посилання). де Термін "фармацевтично прийнятні проліки" при використанні в тексті заявки означає проліки сполуки, яка є предметом даного винаходу, які, відповідно до медичних висновків, придатні для використання в контакті із 60 тканинами людини й тварин і не проявляють при цьому надмірної токсичності, подразнення й не викликають непідходящу алергічну реакцію тощо, характеризується розумним прийнятним співвідношенням вигода/ризик, і ефективно при використанні в передбачуваних цілях, а також їх цвітер-іонні форми, в тих випадках, коли вони можливі.
Термін "сіль" означає іонну форму вихідної сполуки або продукт взаємодії вихідної сполуки з підходящою б5 кислотою або основою з одержанням при цьому солі вихідної сполуки з кислотою або з основою. Сіль сполук згідно із даним винаходом може бути синтезована з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, загальноприйнятими методами. Як правило, солі одержують взаємодією вихідної сполуки у вигляді вільної основи або кислоти із стехіометричною кількістю або з надлишком необхідної солеутворюючої неорганічної або органічної кислоти або основою в підходящому розчиннику або в різних комбінаціях розчинників.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль сполуки, яка є предметом даного винаходу, яка, відповідно до медичних висновків, придатна для використання в контакті із тканинами людини й тварин і не проявляє при цьому надмірної токсичності, подразнення й не викликає непідходящу алергічну реакцію тощо, характеризується розумним прийнятним співвідношенням вигода/ризик, і ефективна при використанні в /о передбачуваних цілях, як правило, звичайно є водорозчинною або маслорозчинною або диспергованою, і ефективна у відношенні передбачуваного медичного застосування. Термін включає фармацевтично прийнятні солі - продукти приєднання кислоти й фармацевтично прийнятні солі - продукти приєднання основи. Оскільки сполуки згідно із даним винаходом можуть бути корисні як у вигляді вільної основи, так і вигляді солі, на практиці застосування сполуки у формі солі еквівалентно застосуванню у формі основи. Перелік підходящих солей можна знайти, наприклад, в: (З.М. Вігде еї АЇ, У. Рпагт. Зсі., 1977, м.66, рр.1-19, включений в даний опис у повному обсязі як посилання).
Термін "фармацевтично прийнятна сіль - продукт приєднання кислоти" означає такі солі, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ й які не є біологічно або в інших відношеннях небажаними, такі солі утворені з неорганічними кислотами, такими як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, йодоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, азотна кислота, фосфорна кислота й подібні до них кислоти, і органічні кислоти, наприклад, такі як оцтова кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота, адипінова кислота, альгінова кислота, аскорбінова кислота, аспарагінова кислота, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, 2-ацетоксибензойна кислота, масляна кислота, камфорна кислота, камфорасульфонова кислота, корична кислота, лимонна кислота, диглюконова кислота, етансульфонова с об Кислота, глутамінова кислота, гліколева кислота, гліцерофосфорна кислота, гемісульфова (англ. - петівийс) кислота, гептанова кислота, гексанова кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, 2-гідроксіетансульфонова і) кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдалева кислота, мезитиленсульфонова кислота, метансульфонова кислота, нафталінсульфонова кислота, нікотинова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, щавлева кислота, 4,4'-метиленбіс(З-гідрокси-2-нафтойна о
Зо Кислота) кислота, пектинова кислота, феніл оцтова кислота, З-фенілпропіонова кислота, пікринова кислота, триметилоцтова кислота, пропіонова кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, с янтарна кислота, сульфанілова кислота, виннокам'яна кислота, п-толуолсульфонова кислота, ундеканова «- кислота, і подібними до них кислотами.
Термін "фармацевтично прийнятні солі - продукти приєднання основи" означає такі солі, які зберігають о біологічну ефективність і властивості вільних кислот й які є біологічно придатними й підходящими в інших со відношеннях, які утворені з неорганічними основами, такими як аміак або гідроксид, карбонат або бікарбонат амонію або з катіоном металу, такого як натрій, калій, літій, кальцій, магній, залізо, цинк, мідь, марганець, алюміній і подібні до них метали. Особливо переважними є солі амонію, калію, натрію, кальцію й магнію. Солі - похідні фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ включають солі первинних, вторинних і « третинних амінів і четвертинних амонієвих основ, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, які з с зустрічаються в природі, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли, наприклад, такі як метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, діетиламін, триетиламін, ізопропіламін, трипропіламін, трибутиламін, з етаноламін, діетаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2 діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин, похідні тетраметиламонію, похідні тетраетиламонію, піридин,
Го! М,М-диметиланілін, М-метилпіперидин, М-метилморфолін, дициклогексиламін, дибензиламін,
М,М-дибензилфенетиламін, 1-ефенамін, М,М'-дибензил етилендіамін, полімерні поліаміни й подібні до них о сполуки. Особливо переважними нетоксичними органічними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, - триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн.
Термін "сольват" означає продукт фізичної асоціації сполуки з молекулами одного або більше розчинника або ю комплекс змінної валентності, утворений розчиненою речовиною (наприклад, сполукою формули (1) і о розчинником, наприклад, таким як вода, етанол або оцтова кислота. Така фізична асоціація може бути обумовлена різним ступенем іонного й ковалентного зв'язку, включаючи водневий зв'язок. У деяких випадках сольват можливо виділити, наприклад, у тому випадку, коли молекули одного або більше розчинників входять у ов Кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. Як правило, вибрані розчинники не заважають прояву біологічної активності розчиненої речовини. Сольвати включають як сольвати у фазі розчину, так і сольвати, (Ф) які можуть бути виділені з розчину. Типові сольвати включають гідрати, етаноляти, метаноляти й подібні до них ка сполуки.
Термін "гідрат" означає сольват, у якому молекула (молекули) розчинника представляє (представляють) бо собою Но.
Сполуки згідно із даним винаходом, як розглядалося нижче, включають сполуки у вигляді відповідної вільної основи або кислоти, солей, сольватів і проліків, і можуть містити у своїй структурі окислені атоми сірки або четвертинні атоми, навіть якщо спеціально не вказано, особливо їх фармацевтично прийнятні форми. Такі форми, особливо, фармацевтично прийнятні форми, як передбачається, входять в обсяг винаходу, який 65 визначається доданою формулою винаходу.
В. Терміни й позначення, які використовуються для ізомерів
Термін "ізомери" означає сполуки, які містять однакову кількість атомів певного різновиду, і отже, які мають ту саму молекулярну масу, але відрізняються розташуванням або конфігурацією атомів у просторі. Термін включає стереоізомери й геометричні ізомери.
Терміни "стереоізомер" або "оптичний ізомер" означають стабільний ізомер, у якому є принаймні один хіральний атом або утруднене обертання навколо якого-небудь зв'язку, що приводить до утворення перпендикулярних плоских асиметричних структур (наприклад, для таких сполук, як деякі біфеніли, алени й спіросполуки) і який може обертати площину поляризації світла. Внаслідок наявності центрів асиметрії й інших структурних елементів, що приводять до наявності стереоізомерів, в обсяг даного винаходу входять 7/о стереоізомери і їх суміші. Сполуки згідно із даним винаходом і їх солі включають асиметричні атоми вуглецю Й можуть таким чином, існувати у вигляді окремих стереоізомерів, рацематів, а також сумішей енантіомерів і діастереомерів. Звичайно такі сполуки одержують у вигляді рацемічної суміші. Однак, якщо це необхідно, такі сполуки можуть бути отримані або виділені у вигляді чистих стереоізомерів, тобто у вигляді індивідуальних енантіомерів або діастереомерів, або у вигляді суміші, збагаченої яким-небудь стереоізомером. Як показано 7/5 більш докладно нижче, індивідуальні стереоіїзомери сполуки одержують синтезом з оптично активних вихідних речовин, які містять необхідні хіральні центри, або шляхом одержання суміші енантіомерних продуктів з наступним розділенням або перекристалізацією, або хроматографією, або з використанням хіральних агентів, які дозволяють здійснити розділення, або прямим розділенням енантіомерів на хіральній хроматографічній колонці.
Вихідні сполуки, які мають конкретну стереохімію або комерційно доступні, або можуть бути отримані з використанням методик, описаних нижче й методів розділення, добре відомих з попереднього рівня техніки.
Термін "енантіомери" означає пари стереоізомерів, які є не співпадаючими при накладенні дзеркальними відбиттями один одного.
Терміни "діастереоїзомери" або "діастереомери" означають оптичні ізомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного. с
Терміни "рацемічна суміш" або "рацемат" означають суміш, яка містить рівні частки індивідуальних о енантіомерів.
Термін "нерацемічна суміш" означає суміш, що містить нерівні частки індивідуальних енантіомерів.
Термін "геометричний ізомер" означає стабільний ізомер, утворення якого є наслідком обмеженої свободи обертання біля подвійних зв'язків (наприклад, цис-2-бутен і транс-2-бутен) або в циклічній -структурі о
Зо (наприклад, цис-1,3-дихлорциклобутан і транс-1,3-дихлорциклобутан). Оскільки в сполуках згідно із даним винаходом можуть бути присутні вуглець-вуглецеві (олефінові) подвійні зв'язки, С-М подвійні зв'язки, циклічні с структурні фрагменти й подібні до них фрагменти, в обсяг винаходу входять всі можливі стабільні геометричні «- ізомери і їх суміші, отримані при перегрупуванні замісників навколо таких подвійних зв'язків й у таких циклічних структурах. Замісники й ізомери позначають із використанням системи позначень цис/транс або з о зв ВиКористанням Е або 7 системи, у якій термін "Е" означає присутність замісників з найвищим пріоритетом по со різні сторони від подвійного зв'язку, і термін "7" означає присутність замісників з найвищим пріоритетом по одну сторону від подвійного зв'язку. Докладне обговорення Е й 7 ізомерії можна знайти в: |). Магсп, Адмапсейд
Огдапіс Спетівігу: Кеасіїопе, Меспапізітв, апа Зігисіиге, 4 ей., дойп УМ/іеу б Зопв, 1992, включене в даний опис у повному обсязі як посилання). Деякі з наступних прикладів стосуються окремих Е ізомерів, окремим 72 ізомерів « сумішей Е/7 ізомерів. Встановлення структури Е й 7 ізомерів може бути виконане з використанням аналітичних пт) с методів, таких як рентгенівська кристалографія, "Н ЯМР й "С ЯМР. ц Деякі сполуки згідно із даним винаходом можуть існувати в більш ніж одній таутомерній формі. Як "» вказувалося вище, сполуки згідно із даним винаходом включають всі такі таутомери.
З попереднього рівня техніки добре відомо, що біологічна й фармакологічна активність сполуки залежить від 5 стереохімії сполуки. Так, наприклад, енантіомери часто проявляють різну біологічну активність, включаючи (ее) відмінності у фармакокінетичнких властивостях, метаболізмі, зв'язуванні з білками й тому подібному, і відмінності у фармакологічних властивостях, включаючи вид активності, яка виявляється, ступінь активності, о токсичність і тому подібні властивості. Таким чином, фахівцеві в даній галузі техніки буде зрозуміло, що один - енантіомер може бути більш активним або може проявляти більший цілющий ефект у тому випадку, коли є перевага одного енантіомеру в порівнянні з іншим або коли один енантіомер відділений від іншого. Додатково, де фахівцеві в даній галузі техніки відомо, яким чином можна розділити, збагатити або одержати селективно о енантіомери сполук згідно із даним винаходом, виходячи з опису винаходу й знань, які стосуються попереднього рівня техніки.
Таким чином, хоча можуть бути використані й рацемічні форми лікарського засобу, найчастіше це може бути менш ефективним, ніж введення еквівалентної кількості енантіомерно чистого лікарського засобу; дійсно, у деяких випадках один енантіомер може бути фармакологічно неактивним і при цьому буде виконувати функцію
Ф, тільки розріджувача. Наприклад, хоча раніше ібупрофен вводили у вигляді рацемату, було показано, що тільки ко 5-ізомер ібупрофену ефективний як протизапальний агент (однак у випадку ібупрофену, хоча К-ізомер неактивний, він перетворюється іп мімо в 5-ізомер, таким чином, швидкість впливу рацемічної форми є меншою, бо ніж швидкість впливу чистого З-ізомеру). Крім того, фармакологічно активні енантіомери можуть розрізнятися за біологічною активністю. Наприклад, З-пеніциламін є терапевтичним агентом відносно хронічного артриту, у той час як К-пеніциламін токсичний. Дійсно, деякі очищені енантіомери мають переваги над рацематами, оскільки повідомлялося, що індивідуальні ізомери мають більші швидкості трансдермального проникнення, ніж рацемічна суміш. Див. патенти США Мо5114946 й Мо48185411. 65 Отже, якщо один з енантіомерів є більш активним, менш токсичним або розподіляться в організмі більш переважним способом, то він буде терапевтично більш корисним для введення, ніж інший енантіомер. Таким чином, пацієнт, який підлягає лікуванню, буде одержувати меншу сумарну дозу лікарського засобу, меншу дозу енантіомеру, який може бути токсичним або являти собою інгібітор іншого енантіомеру.
Одержання чистих енантіомерів або суміші енантіомерів з певним енантіомерним надлишком або енантіомерною чистотою здійснюють із використанням одного або декількох методів, таких як (а) розділення або розщеплення енантіомерів, або (б) енантіоселективний синтез, відомий фахівцеві в даній галузі техніки, або з використанням сполучення цих методів. Вказані методи розділення, як правило, грунтуються на хіральному розпізнаванні й включають, наприклад, хроматографію з використанням хіральних стаціонарних фаз, енантіоселективне комплексоутворення за типом "хазяїн-гість?, розділення або синтез із використанням 7/0 Хіральних допоміжних засобів, енантіоселективний синтез, ферментативний і неферментативний кінетичний розділення або спонтанну енантіоселективну кристалізацію. Загальний опис таких методів можна знайти в:
ІСпігаї Зерагайоп Тесппідоевз: А Ргасіїсаї Арргоаспй (224 Еа.), с. З!иБргатапіап (ей), У/Пеу-МСН, 2000; Т.Е.
Веезіеу, К.Р.МУ. соц, Спігаї Спготайодгарпу, дойп УМПеу 5 5Бопв5, 1999; Зайпаег Апціа, Спіга! Зерагайопв Бу
Спготайодгарпу, Ат. Спет. Зос, 20001. Крім того, існують еквівалентні добре відомі методи для кількісного /5 визначення енантіомерного надлишку або чистоти, наприклад, ГХ (газова хроматографія), ВЕРХ (рідинна хроматографія високого розділення), метод СЕ або ЯМР (ядерний магнітний резонанс), а також для оцінки абсолютної конфігурації й конформації, наприклад, метод СО ОКО, рентгенівська кристалографія або ЯМР.
Загалом, для хімічної структурної формули або сполуки передбачаються всі таутомерні форми й ізомерні форми й суміші, а також індивідуальні геометричні ізомери або стереоізомери, або рацемічні або нерацемічні суміші, якщо тільки в назві сполуки або структурній формулі спеціально не позначені конкретна стереометрія або ізомерна форма.
Г. Терміни й позначення, які використовуються при описі введення фармацевтичних форм і при описі діагностики
Термін "пацієнт" включає як людину, так й інших ссавців крім людини. сч
Термін "ефективна кількість" означає таку кількість сполуки згідно із даним винаходом, використання якої, у тому контексті, відповідно до якого здійснюється введення або використання сполуки, достатньо для і) досягнення цільового ефекту або необхідного результату. Залежно від контексту, термін ефективна кількість може включати або бути синонімом таких термінів як "фармацевтично ефективна кількість" або "діагностично ефективна кількість". о зо Терміни "фармацевтично ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" означають кількість сполуки згідно із даним винаходом, введення якої пацієнтові, який потребує такого введення, достатня для с того, щоб забезпечити лікування захворювання, хворобливого стану, порушення або розладу, для лікування «- якого призначена ця сполука. Така кількість буде достатньою, для того, щоб викликати таку біологічну або медичну реакцію тканини, системи або пацієнта, яку очікує дослідник або лікар. Кількість сполуки згідно із о
Зз5 даним винаходом, яка становить терапевтично ефективну кількість, буде залежати від таких факторів, як вид со сполуки і її біологічна активність, тип композиції, яка використовується для введення, тривалість введення, спосіб введення, швидкість виділення сполуки, тривалість лікування, тип захворювання, хворобливого стану, порушення або розладу, які підлягають лікуванню, і ступінь вираження симптомів, лікарські засоби, які навмисно або випадково використовують в сполученні зі сполуками згідно із даним винаходом, а також вік, маса « 400 тіла, загальний стан здоров'я, стать й дієта пацієнта. Вказана терапевтично ефективна кількість може бути з с визначена так, як це загальноприйнято звичайним фахівцем у даній галузі техніки з урахуванням наявних у нього знань, попереднього рівня техніки й даного опису заявки. з Термін "діагностично ефективна кількість" означає кількість сполуки згідно із даним винаходом, використання якої при здійсненні способу діагностики, у приладі для діагностики або при проведенні діагностичного дослідження є достатньою для досягнення необхідного діагностичного ефекту або для
Го! одержання цільової біологічної активності, необхідних для здійснення способу діагностики, використання приладу для діагностики або для проведенні діагностичного дослідження. Така кількість буде достатньою для о того, щоб викликати біологічну або медичну реакцію, необхідну для здійснення способу діагностики, - використання приладу для діагностики або для проведенні діагностичного дослідження, яка може включати біологічну або медичну реакцію пацієнта або реакцію тканини або системи іп міо або іп мімо, яка очікується де дослідником або лікарем. Кількість сполуки згідно із даним винаходом, що становить діагностично ефективну о кількість, буде в значній мірі змінюватися залежно від таких факторів, як конкретна сполука і її біологічна активність, спосіб діагностики, використовуваний прилад для діагностики або методика діагностичного дослідження, вид композиції, яка використовується для введення, час введення, спосіб введення, швидкість
Виділення сполуки, тривалість введення, лікарські засоби, навмисно або випадково використовувані в сполученні зі сполуками згідно із даним винаходом, і, у тому випадку, коли суб'єктом діагностичного введення є пацієнт - (Ф) вік, маса тіла, загальний стан здоров'я, стать й дієта пацієнта. Вказана діагностична ефективна кількість ка може бути визначена так, як це загальноприйнято звичайним фахівцем у даній галузі техніки з урахуванням наявних у нього знань, попереднього рівня техніки й даного опису заявки. во Термін "модулювати" означає здатність сполуки видозмінювати функціонування глюкокортикоїдного рецептора за допомогою, наприклад, зв'язування з ним і стимулювання або інгібування функціональної реакції глюкокортикоїдного рецептора.
Термін "модулятор" у контексті опису сполук згідно із даним винаходом означає сполуку, яка модулює функціонування глюкокортикоїдного рецептора. Таким чином, модулятори включають, але не обмежуються 65 Вказаним, агоністи, часткові агоністи, антагоністи, і видозмінені антагоністи.
Термін "агоніст" у контексті опису сполук згідно із даним винаходом означає сполуку, яка у випадку зв'язування із глюкокортикоїдним рецептором підсилює або підвищує функціонування глюкокортикоїдного рецептора. Таким чином, агоністи включають часткові агоністи й повні агоністи.
Термін "повний агоніст" у контексті опису сполук згідно із даним винаходом означає сполуку, яка викликає максимальну стимулюючу реакцію глюкокортикоїдного рецептора, навіть у тому випадку, коли є вільні (незайняті) глюкокортикоїдні рецептори.
Термін "частковий агоніст" у контексті опису сполук згідно із даним винаходом означає сполуку, яка нездатна викликати максимальну стимулюючу реакцію глюкокортикоїдного рецептора навіть у тому випадку, якщо вона присутня в концентрації, достатній для насичення наявних глюкокортикоїдних рецепторів. 70 Термін "антагоніст" у контексті опису сполук згідно із даним винаходом означає сполуку, яка прямо або непрямо інгібує або пригнічує функціонування глюкокортикоїдного рецептора. Таким чином, термін "антагоністи" включає часткові антагоністи й повні антагоністи.
Термін "повний антагоніст" у контексті опису сполук згідно із даним винаходом означає сполуку, яка викликає максимальну інгібуюну реакцію глюкокортикоїдного рецептора, навіть у тому випадку, коли є вільні (незайняті) глюкокортикоїдні рецептори.
Термін "частковий антагоніст" у контексті опису сполук згідно із даним винаходом означає сполуку, яка нездатна викликати максимальну інгібуючу реакцію глюкокортикоїдного рецептора навіть у тому випадку, якщо вона присутня в концентрації, достатній для насичення наявних глюкокортикоїдних рецепторів.
Термін "лікування" означає лікування хворобливого стану в пацієнта й включає: () запобігання протікання хворобливого стану в пацієнта, зокрема, у тому випадку, коли такий пацієнт генетично або яким-небудь іншим чином схильний до цього хворобливого стану, але йому ще не поставлений відповідний діагноз; (ї) інгібування або полегшення хворобливого стану пацієнта, тобто, призупинення або сповільнення розвитку хворобливого стану; або с (ії) ослаблення хворобливого стану пацієнта, тобто, у результаті спостерігається регресія хворобливого стану або вилікування. і)
Загальні способи синтезу сполук формули (ІА) і формули (ІВ)
Даний винахід також стосується способів одержання сполук формули (ІА) і формули (ІВ). На всіх схемах, якщо не вказане інше, радикали К1-К? у наведені нижче формулах приймають значення, вказане для радикалів. «3 зо В!-в5 у формулі (ІА) згідно із даним винаходом, наведеної вище; і де відповідним чином радикали 2-25 у сч наведені нижче формулах приймають значення, вказане для радикалів КЕ 7-К9 у формулі (ІВ) згідно із даним винаходом, наведеної вище. Проміжні сполуки, які використовуються при здійсненні синтезу сполук згідно із «-- даним винаходом, є або комерційно доступними, або їх легко одержати відповідно до методик, відомих фахівцеві о в даній галузі техніки.
Оптимальні умови й часові режими проведення реакцій можуть у значній мірі змінюватися залежно від г) конкретних використовуваних реагентів. Якщо не вказане інше, розчинники, температура, тиск й інші умови реакції можуть бути легко підібрані звичайним фахівцем у даній галузі техніки. Конкретні методики наводяться в розділі "Експериментальні приклади". Як правило, хід реакції можна контролювати, використовуючи « тонкошарову хроматографію (ТШХ), якщо це необхідно, а проміжні сполуки й продукти можуть бути очищені Хроматографією на силікагелі та/або за допомогою перекристалізації. т с Сполуки формули (І) можуть бути отримані способом, наведеним на схемі І. . г» ві но се, ВХ оно довро0/Сбовожчльня о пит ву оон відщенлеєня
Е Відновлення е (ее) о І ЛІ - Е оду т о в СЕ ви здат
І І о Схема! де Як показано на схемі І, проміжну сполуку - складний ефір формули (І), де К являє собою Ме або ЕЇї, відновлюють підходящим відновним агентом, наприклад, таким як літійалюмінійгідрид, у підходящому 60 розчиннику, наприклад, такому як ТГФ або діетиловий ефір, з одержанням при цьому 1,2-діолу формули (І).
Окисне розщеплення 1,2-діолів добре відомо з попереднього рівня техніки й може бути здійснене з використанням перйодної кислоти або тетраацетату свинцю, наприклад, у підходящому розчиннику, такому як метанол, з одержанням при цьому кетону (ІМ). Взаємодія кетону (ІМ) з підходящим металоорганічним реагентом
ВРЕ"М, наприклад, таким як реактив Грин'яра (М означає МоВг або МОоСІ) або літійорганічний реагент (М означає бо |), у підходящому розчиннику, наприклад, такому як ТГФ або діетиловий ефір, з одержанням при цьому цільової сполуки формули (І). Такі літійорганічні реагенти й алкілмагнійгалогеніди або реактиви Грин'яра добре відомі з попереднього рівня техніки, наприклад, реактив Грин'яра можна легко одержати взаємодією відповідного алкілгалогеніду з металевим магнієм у підходящому розчиннику, наприклад, такому як ефір або ТГФ, за відсутності вологи.
На схемі ІІ показаний інший метод, який може бути використаний для одержання сполук формули (1).
НК но се, ВА РО, СЕ, . 70 Е Введення Е ІД Відновлення захисту
І У шо АК РО, свв я РО, ск ще нон -Щн---- - («5 ж --як
Кк "Охислення Кк м ми пот ва во се, НО. СЕ, є е єЕ Зачття еЕ
ОН захисту с що М (В к СВКОНН в)
Окислення «в) 30 й
Ро сСеуов 7ТШТ ВА но се. с в Зипття Я к -
ЕЕ .
ЗАжиСТуУ ав) 35 ІХ І жк ОХ) со 40 о. І . ще -
Відповідно до схеми ІІ гідроксильну функціональну групу проміжної сполуки (ІІ) захищають, одержуючи при с цьому складний ефір (М). Захисні групи для гідроксильної функціональної групи добре відомі з попереднього :з» рівня техніки, прикладом підходящої захисної групи є метоксиметильна група простого ефіру. Відновлення складного ефіру (М) підходящим відновним агентом, наприклад, таким як алюмогідрид літію, дозволяє одержати спирт (МІ). Окислення спирту (МІ) окисним агентом, наприклад, таким як хлорхромат піридинію (ПХХ) приводить о до одержання альдегіду (МІ). Обробка альдегіду (МІЇ) підходящим металоорганічним реагентом ВК ЗМ, де М означає Гі або МОХ, і Х являє собою СІ, Вг або І, тобто літійорганічним реагентом або реактивом Грин'яра або о алкілмагнійгалогенідом, який містить радикал В, приводить до одержання спирту (МІ). Видалення захисту з - використанням звичайних методик, з урахуванням виду захисної групи, дозволяє одержати цільову сполуку формули (І), у якій В являє собою -СН(ОН)-. У результаті окислення спирту (МІЇЇ) до (ІХ) окисним агентом, де наприклад, таким як ПХХ або 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-З3(13)-ономМ, з наступним 62 видаленням захисту одержують цільову сполуку формули (І), у якій 7 являє собою -С(О)-.
Сполуки формули (І) також можуть бути отримані відповідно до методики, показаної на схемі ПІ.
Ф) іме) 60 б5
Е що т рого -е6- Б мин, -- -ш ' ща св, х ее нн і шина - в Я і кче а сх Кк хі М
Відповідно до цієї методики ангідрид трифтороцтової кислоти й гідрохлорид М,О-диметилгідроксиламіну піддають конденсації в присутності основи з одержанням при цьому трифторацетаміду (Х) (амід Вайнреба (УУеіпгеб)). Амід Вайнреба (Х) взаємодіє з вінілмагнійбромідом, який містить радикали В? й ВЗ, з утворенням при цьому проміжної сполуки -трифторметиленону (ХІМ. Цю проміжну сполуку - трифторметиленон (ХІ) обробляють мідьорганічним реагентом, отриманим з реактиву Грин'яра або літійорганічного реагенту при обробці солі міді, з утворенням при цьому продукту 1,4-приєднання (ІМ). Цю проміжну сполуку - трифторкетон (ІМ) піддають взаємодії із металоорганічним реагентом К"ЕЗМ (як показано на схемі І) з одержанням при цьому цільової сполуки формули (1).
Сполуки формули (І), у яких К7-Е? означає необов'язково заміщену бензимідазол-2-ілметильну групу, також сч можуть бути отримані відповідно до методики, показаної на схемі ІМ. 1. Осноза Мн, о ваду Види МЕХ
Гу св, 0 ве не, -нннннннннния 2. Гівпроліз се, о
М хі Га ке «- ру р сн до кб р он м в - і о ст Кк СЕ і
Н мн, г н с , І
ХІІ да КВ являє собою» АК ев « - с ема Ту "» Як показано на схемі ІМ, трифторметилкетон (ІМ) взаємодіє з етилацетатом у присутності сильної основи, п наприклад, такої як літійдіїізопропіламід (ЛДА) у підходящому розчиннику, наприклад, такому як ТГФ. Проміжну сполуку - складний ефір піддають гідролізу, наприклад, обробкою водною основою, одержуючи при цьому проміжну сполуку - карбонову кислоту (ХІЇ). Ця проміжна сполука - карбонова кислота (Хі!) потім вступає в со реакцію конденсації з необов'язково заміщеним о-фенілендіаміном у звичайних умовах конденсації, відомих з ав! попереднього рівня техніки, наприклад, при обробці 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмідом (ЕДК) У з присутності 1-гідроксибензотриазолу в підходящому розчиннику, наприклад, такому як ДМФ, з одержанням при цьому сполуки (ХІІІ). При замиканні кільця, що здійснюється з використанням методики, відомої з попереднього ка 250 рівня техніки, наприклад, при замиканні кільця, яке каталізується кислотою, за допомогою обробки о поліфосфорною кислотою, одержують цільову сполуку формули (1).
Сполуки формули (ІВ) можуть бути отримані відповідно до методики, показаної на схемі М.
Ф) іме) 60 б5
. Су в ЕД т Ко : ве к-ї ог -к- 0 би я сяк. зе Ж : Й Кі вла й х Вик й пнях Шо І ща соя нн ке жи ва ме бокс к
Сен В Ов ВА ві о Й ткани ча тн Шах шия ге ТИН. хо врякн ит Н «Ні: й
В ее Як на с
Те о
ТЕТ .
Відповідно до схеми М заміщений фенол (ХІМ) взаємодіє з акрилоїлхлоридом, який містить радикали во й ВЗ о (ХМ), У присутності підходящої основи, наприклад, такої як триетиламін, з одержанням при цьому проміжної Ге сполуки - складного ефіру, який зазнає циклізації при обробці кислотою Л'юіса, наприклад, такою як трихлорид алюмінію, у підходящому розчиннику, наприклад, такому як дисульфід вуглецю, з одержанням при цьому лактону (37 (ХМІ). Цей лактон (ХМІ) обробляють підходящим аміном НМАК"К", наприклад, таким як морфолін, водержуваному «з при цьому аміді (ХМІЇ) фрагмент -МА"К" буде виконувати в наступних реакціях функцію відщеплюваної групи.
Утворену проміжну сполуку - фенол захищають, наприклад, взаємодією з метилиодидом у присутності со підходящої основи, наприклад, такої як гідроксид калію з одержанням при цьому захищеного фенолу (ХМІЇ), що містить у цьому випадку метоксигрупу. Отриманий амід потім взаємодіють із металоорганічним реагентом (ЕМ), наприклад, таким як реактив Грин'яра (М означає МоВг або МОоСІ) або літійорганічним реагентом (М « дю означає Ії), у підходящому розчиннику, наприклад, такому як ТГФ або діетиловий ефір, з одержанням при цьому з с кетону (ХМІІІ). Взаємодія кетону (ХМ) з В ЕМ, як показано на останній стадії, наведеній схемі І, дозволяє одержати цільову сполуку формули (ІВ), у якій КЕ являє собою необов'язково заміщену метоксифенільну групу. . "» У випадку більш загального методу, придатного для різних радикалів КК, можна використати методику, показану на схемі І. Як показано на схемі МІ при використанні аміду Вайнреба, який містить радикали К 5, можна використати методику, показану на схемі ІІЇ для того, щоб одержати цільову сполуку формули (ІВ). (ее) («в) ше. : З ій «Ж. у нобоь ок ва 7 . (42) шк в Ду як В а т в Гу Г.Я ї ВЕ ох Кк о ів хо) Сема МІ
Альтернативний спосіб одержання проміжної сполуки (ІМ), який використовується при здійсненні методик, які 60 проілюстровані схемою І-ІМ, показаний на схемі МІ. б5
«Ж, Ж омбтоомю-е ик .
Кондексящія І ях хх ЖІ вк ку пи ІДЬ г че сл в е : 70 Декжраєсиинлня хх "ХК
АХ, міш; ЗХ МК - в шо ;
Кк | в Тя бкнлюнні В а у хКу І
Відповідно до схеми Мі! кетон, який містить радикали 2" й в2 (ХІХ), взаємодіють із складним ефіром ціанооцтової кислоти, наприклад, таким як складний метиловий ефір (ХХ) в умовах проведення конденсації, які відомі з попереднього рівня техніки, з одержанням при цьому олефіну (ХХІ). Взаємодія олефіну (ХХІ) з В Зі у присутності солі міді, наприклад, такої як Си, приводить до одержання сполуки (ХХІЇ). У результаті гідролізу й декарбоксилювання сполуки (ХХІЇ) одержують нітрил (ХХІ). Відновлення нітрилу (ХХІ), наприклад, за сч допомогою обробки діїзобутилалюмінійгідридом (ДІБАЛ) приводить до альдегіду (ХХІМ). Обробка альдегіду (ХХІМ) триметил(трифторметил)силаном у присутності солі амонію, наприклад, такої як тетрабутиламонійфторид.ї (У дозволяє одержати спирт (ХХМ). Окислення спирту (ХХУ) з використанням методів, відомих з попереднього рівня техніки, наприклад, обробка перйодинаном Десса-Мартину (1,11 -триацетокси-1,1,-дигідро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он), приводить до одержання сполуки (ІМ). о зо Для того, щоб даний винахід став більш зрозумілим, нижче наводяться приклади. Ці приклади призначені тільки для ілюстрації деяких варіантів здійснення винаходу і їх не слід розглядати як такі, що обмежують сем яким-небудь чином обсяг винаходу, оскільки, як це буде зрозуміло фахівцеві в даній галузі техніки, конкретні - реагенти або умови можуть змінюватися таким чином, як це необхідно для одержання конкретної сполуки.
Використовувані вихідні речовини є або комерційно доступними, або можуть бути легко отримані фахівцему «з даній галузі техніки з комерційно доступних речовин. со
Експериментальні приклади
Приклад 1: синтез 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-фенілбензоксазол-2-ілметил)пентан-2-олу
Мо « . - 70 Ед М но, бе, 73, с СЕ; Ж ж -б вт . 2 те вка, со НО де: АГА и нею, пи шен о "ве - ' з 50 ше
Е. ПИ ин ній о ЦІ
До суміші 8,5г (49, 9ммоль) етилтрифторметилпірувату, 6,6бг (120ммоль) марганцю й 0,65г (4, вммоль) хлориду де цинку в 40мл ТГФ при кип'ятінні зі зворотним холодильником додають 200мкл (2ммоль) 1-бром-2-метилпропену.
Через 30 хвилин додають по краплях протягом 1 години 9,1Змл (90,5ммоль) 1-бром-2-метилпропену в ЗОмл ТГФ. 60 Отриману суміш після вказаного додавання кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години, потім охолоджують до 02С і розбавляють, використовуючи 150мл насиченого водного розчину хлориду амонію й 100мл ЕЮАс. Відокремлюють органічну фазу й екстрагують водний шар трьома порціями ЕФАс по 100мл.
Об'єднані органічні шари промивають двома порціями насиченого водного розчину хлориду амонію, по 5Омл, а потім двома порціями насиченого розчину солі, по 5Омл, висушують над сульфатом магнію (МозО )/), бо фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю ЕфАс-гексан (у співвідношенні 5:95), одержуючи при цьому 5,9г (5295) складного етилового ефіру 2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпент-4-енової кислоти.
До суміші 5,9г (26,1ммоль) вищевказаного складного етилового ефіру 2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпент-4-енової кислоти в ЗОмл 4-фторанізолу додають у декілька прийомів 5,2г (39,4ммоль) хлориду алюмінію. При першому додаванні спостерігається виділення тепла й почорніння суміші, охолодження здійснюють на бані із сумішшю льоду й води. Отриману суміш перемішують протягом З днів і потім виливають в 200мл охолодженого на льоді 1Н водного розчину НОСІ й екстрагують трьома порціями Е(Ас, по 15Омл. Об'єднані органічні шари промивають, використовуючи 5Омл 1Н водного розчину хлороводневої 7/0 Кислоти, три порції насиченого розчину солі, по 50мл, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Неочищений залишок очищають хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю
ЕЮАс-гексан (у співвідношенні 1:9, потім 2:8, потім З:7, потім 4:6), одержуючи при цьому 6б,бг (71905) складного етилового ефіру 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентанової кислоти.
До охолодженого розчину (баня із сумішшю льоду й води) бг (17,0ммоль) вищевказаного складного етилового 7/5 ефіру 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентанової кислоти в бОмл сухого ТГФ порціями додають 2,4г (61,5ммоль) алюмогідриду літію (АГЛ). Після завершення додавання охолоджувальну баню забирають й отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин, після чого обережно зупиняють реакцію повільним додаванням до 100О0мл ТГФ, що містить 2мл води. Після цього обережно додають воду до сумарного об'єму 15мл й отриману суміш перемішують протягом 2 годин. Надлишок води видаляють над сульфатом магнію й додають З0Омл
ЕЮАс. Через 1 годину суміш відфільтровують через діатомову землю й концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому 4,9г (9290) 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентан-1,2-діолу у вигляді маслянистої речовини.
До розчину 4,9г (15,8ммоль) вищевказаного (с дв 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентан-1,2-діолу в 100мл МеоН додають 10г (45,9ммоль) перйодату натрію. Отриману суміш перемішують протягом 4 годин і потім розбавляють, використовуючи 100мл і) ефіру й 100мл гексану, відфільтровують через діатомову землю й концентрують у вакуумі. Неочищений залишок розчиняють у гексані й пронускають через шар силікагелю, елюючи спочатку гексаном, а потім сумішшю
ЕЮАс-гексан (у співвідношенні 2:98, потім у співвідношенні 4:96), одержуючи при цьому З,85г (8770) су 30. 1и1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ону у вигляді прозорої маслянистої речовини.
До розчину діізопропіламіну (О0,055мл, 0,45ммоль) у безводному ТГФ (бБмл) додають при 09С н-бутиллітій с (0,246мл, 1,6М у гексані). Реакційну суміш охолоджують до -782С і перемішують протягом 15 хвилин. До цієї «-- суміші додають по краплях 2-метил-5-фенілбензоксазол (75мг, О0,4ммоль), розчинений у безводному ТГФ (2мл).
Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом від 15 до ЗО хвилин. Додають в один о з5 прийом 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (100мг, О,4ммоль) у вигляді розчину в ее безводному ТГФ (2мл), забирають охолоджувальну баню й перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 12 годин. ТГФ упарюють при зниженому тиску. До залишку додають воду (2мл) і отриману суміш екстрагують трьома порціями по бмл ЕфОАс. Екстракт висушують над сульфатом магнію. Після « розпарювання залишок хроматографують на колонці із силікагелем, одержуючи при цьому 150мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді білих кристалів, т. пл. 10320-10426. - с Приклад 2: синтез 2-бензоксазол-2-ілметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-олу ;»
І я со 45 а шу о ЯДА - ці 2 7 50 До розчину діізопропіламіну (О0,055мл, 0,45ммоль) у безводному ТГФ (бмл) при 09С додають н-бутиллітій (0,246мл, 1,6М у гексані). Реакційну суміш охолоджують до -782С і перемішують протягом 15 хвилин. До цієї ме, суміші додають по краплях розчин 2-метилбензофурану (48мг, О04ммоль) в 2мл безводного ТГФ. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом від 15 до 30 хвилин. Додають в один прийом 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (10Омг, О,4ммоль) (приклад 1) у вигляді розчину в 22 безводному ТГФ (2мл), забирають охолоджувальну баню й перемішують реакційну суміш при кімнатній
ГФ) температурі протягом 12 годин. ТГФ упарюють при зниженому тиску. До залишку додають воду (2мл), і отриману суміш екстрагують трьома порціями по бмл ЕфОАс. Екстракт висушують над сульфатом магнію. Після де розпарювання залишок хроматографують на колонці із силікагелем, одержуючи при цьому 8бмг вказаної в заголовку сполуки у вигляді маслянистої речовини. 60 Приклад 3: синтез 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метилбензофуран-2-ілметил)пентан-2-олу б5 со аКЯ отут а Мк я ---ос -ЛДА -й з то До розчину діізопропіламіну (О0,055мл, 0,45ммоль) у безводному ТГФ (бмл) при 09С додають н-бутиллітій (0,246мл, 1,6М у гексані. Реакційну суміш охолоджують до -782С і перемішують протягом 15 хвилин. До цієї суміші додають по краплях розчин 2,3-диметилбензофурану (48мг, О04ммоль) в 2мл безводного ТГФ. Після завершення додавання реакційну суміш перемішують протягом від 15 до 30 хвилин. Додають в один прийом 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (10Омг, О,4ммоль) (приклад 1) у вигляді розчину в безводному ТГФ (2мл), забирають охолоджувальну баню й перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 12 годин. ТГФ упарюють при зниженому тиску. До залишку додають воду (2мл) і отриману суміш екстрагують трьома порціями Е(ОАс по бОмл. Екстракт висушують над сульфатом магнію. Після розпарювання залишок хроматографують на колонці із силікагелем, одержуючи при цьому 8Омг вказаної в 20р Заголовку сполуки у вигляді маслянистої речовини.
Приклад 4: синтез 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-олу
Н. Н
Е, ме Р -х сч о ме фі а 5) жене ж СЬО - т - О --о»-- С. «НІЙ
Е треп-ВОК. . 4 о
При перемішуванні до розчину 2-метиліндолу (47мг, 0,359ммоль) у безводному діетиловому ефірі (5мл) при кімнатній температурі додають н-бутиллітій (0,67Змл, 1,6М у гексані), а потім трет-бутоксид калію (81мг, с 0,71в8ммоль). Протягом 5-10 хвилин реакційна суміш стає яскраво-жовтогарячою. Потім додають по краплях в -- один прийом 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (100мг, О0,4ммоль) (приклад 1) у вигляді розчину в безводному діетиловому ефірі (2мл). Реакцію зупиняють через 1 годину додаванням води, о екстрагують трьома порціями по мл Е(Ас, висушують над сульфатом магнію й концентрують при зниженому о тиску. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі, одержуючи при цьому 45 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді маслянистої речовини.
Приклад 5: синтез 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(піридин-2-ілметил)-4-метилпентан-2-олу «
Я се з ші ін Ме ч а и? - Ї нн пи я й кірежт-ниЇ со 45 Е 5
До розчину 2-метилпіридину (0,050г) у ТГФ (0,5мл), охолодженому до -702С, в атмосфері аргону додають по о краплях трет-бутиллітій (1,7М у пентані, О,5мл). Отриману суміш перемішують при -702С протягом 10 хвилин і - протягом 1 хвилини додають 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (0,080г) (приклад 1) у
ТГФ (0,5мл). Реакційну суміш перемішують протягом 5 хвилин і потім зупиняють реакцію додаванням Меон. де Реакційну суміш концентрують у вакуумі й залишок безпосередньо розділяють препаративною тонкошаровою о хроматографією на силікагелі (метиленхлорид - гексан (1:1)), одержуючи при цьому 57мг вказаної в заголовку сполуки, т.пл. 9420-9696,
Приклад 6: синтез 55001,и1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(4,6-диметилпіридин-2-ілметил)-4-метилпентан-2-олу
Ф) по а Ї е з ша 60 о | а треті
Р г:
До розчину 2,4,6-триметилпіридину (0,12г) у ТГФ (О0,бмл), охолодженому до -702С, в атмосфері аргону. бо Додають по краплях трет-бутиллітій (1,7М у пентані, О,бмл). Отриману суміш перемішують при -702С протягом 15 хвилин і додають 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (0,10г) (приклад 71) у ТГФ (О,5мл). Реакційну суміш перемішують протягом 20 хвилин і потім реакцію зупиняють додаванням оцтової кислоти. Суміш розбавляють, використовуючи ЕфОАс, промивають водою, висушують, фільтрують і Концентрують у вакуумі. Після фракціонування препаративною тонкошаровою хроматографією на силікагелі (метиленхлорид - гексан) з наступною кристалізацією одержують 4Змг вказаної в заголовку сполуки, т.пл. 9520-9896.
Приклад 7: синтез 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-олу є я . Бг й дя , пе «ж деко.
Е -
У кругло донну колбу ємністю 100мл поміщають 7Змг (З,0ммоль) порошку магнію, пари кристалів Її» й бмл сухого діетилового ефіру, потім отриману суміш перемішують в атмосфері аргону. Додають по краплях через краплинну лійку 4-бромметил-2,6-дихлорпіридин (72Змг, З, Оммоль) в 7Омл діетилового ефіру, після чого отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Через краплинну лійку обережно додають по краплях 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (278мг, 1,0ммоль) (приклад 1) у діеетиловому ефірі (5мл) і залишають суміш при перемішуванні при температурі утворення флегми протягом 4 годин і потім протягом ночі (16 годин) при кімнатній температурі. Реакцію зупиняють додаванням Змл водного розчину МНАСІ і потім отриману суміш екстрагують трьома порціями по ЗОмл ЕЮАс, промивають НЬО (1Омл)і сч р;' насиченим розчином солі (1Омл), після чого висушують органічну фазу над Ма»зО,, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають експрес-хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт Е(Ас-гексан. і)
Об'єднані фракції продукту концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому цільовий продукт, який потім очищають препаративною ВЕРХ, використовуючи градієнт 8095-10095 (СНзСМ-вода) протягом 15 хвилин при швидкості потоку 20мл/хв із одержанням при цьому 7бмг вказаної в заголовку сполуки (17,29о вихід) у вигляді ав! жЖовтуватої рідкої речовини.
Приклад 8: синтез с 2-(5-хлор-7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-олу -- ще . І о го КК со ва Й 1. митні - . оо» А З то ;
Е а. « | І і -
Фо -9 ше й я " з інн ліннннніннннннннннннях щі . (РеуРуРНС, слі І.Я метраьнутит. со Ранідня
При перемішуванні суспензію цинкового пилу (0,656бг) і хлориду ртуті (25мг) в бмл безводного ТГФ о охолоджують на льоді. Додають розчин триметилсилілпропаргілброміду (0,96г, бммоль) у безводному ТГФ (мл), - забирають баню з льодом і потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. До розчину отриманого цинкорганічного реагенту додають розчин о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ону (0,2г, 0,72ммоль) (приклад 1) у безводному ТГФ с (Імл) і потім реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Дані ТШХ (гексан -
ЕЮАс (у співвідношенні 95:5)) свідчать про вичерпання вихідних речовин і наявності однієї більш полярної плями. Реакцію зупиняють обробкою реакційної суміші насиченим розчином хлориду амонію. Отриману суміш екстрагують трьома порціями по ЗОмл дихлорметану, об'єднані екстракти промивають двома порціями по 20мл води, висушують над безводним сульфатом натрію, і концентрують - у вакуумі. Неочищений продукт очищають о колонковою хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю гексан - ЕЮАс (у співвідношенні 95:5), одержуючи ко при цьому цільову проміжну сполуку - спирт у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
При перемішуванні до розчину вищевказаного спирту (200мг, О,5іммоль) у безводному ТГФ (2мл), бо охолодженому на льоді, додають 0,5мл 1М розчин тетрабутиламонійфториду в ТГФ. Через 30 хвилин дані ТШХ у суміші гексан - Е(ОАс (у співвідношенні 95:5) свідчать про вичерпання вихідних речовин. Реакцію зупиняють додаванням до реакційної суміші насиченого розчину хлориду амонію (мл), екстрагують ефіром (10Омл), промивають двома порціями води по 25мл, висушують над безводним сульфатом натрію й концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому цільову проміжну сполуку з кінцевою ацетиленовою групою (1бОмг, 9890). 65 Суміш вищевказаної ацетиленової проміжної сполуки (85мг, 0,27ммоль), 4-хлор-2-фтор-6-йодацетаніліду (9Омг, 0,29ммоль), каталізатора - біс(трифенілфосфін)паладій(П) хлориду (20мг, 0,028ммоль), йодиду міді (І)
(вмг, О0,042ммоль) і тетраметилгуанідину (0,2мл) у безводному діоксані (О,5мл) перемішують і нагрівають на масляній бані, підтримуючи температуру 802С протягом 20 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляють дихлорметаном (25мл) і фільтрують через діатомову землю, яку потім промивають дихлорметаном. Фільтрат і промивальну рідину збирають, промивають трьома порціями по 20мл 1Н Н»зо,, трьома порціями по 20мл води, висушують над безводним сульфатом натрію й концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому коричневу маслянисту речовину. Неочищений продукт очищають препаративною ТШХ, елюючи сумішшю гексан - ЕЮАс (у співвідношенні 90:10). Смугу, яка відповідає К; 0,26, збирають, одержуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді маслянистої речовини. 70 Приклад 9: синтез 2-(1Н-бензимідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-олу
Нн
ОД зоні
Ма пн ни
Ви
З
До розчину 2-метилбензимідазолу (З0Омг, 2,3ммоль) в 20мл безводного ТГФ при -309С повільно додають н-бутиллітій (1,6М у пентані, Змл, 4,8ммоль). Отриману гетерогенну суміш червонуватого кольору перемішують протягом 2 годин при вказаній температурі після чого додають опо краплях розчин 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ону (70Омг, 2,55ммоль) (див. Приклад 1) у безводному ТГФ (мл). Реакційній суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури протягом 2 годин, у цей час реакційну суміш обробляють насиченим розчином МН 4СІ. Отриману суміш екстрагують діетиловим сч 29 ефіром. Об'єднані органічні екстракти висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі, (У одержуючи при цьому маслянисту речовину, яку очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи при цьому 200мг 2-метилбензимідазолу, який не прореагував, й бОмг вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, т.пл. 8020-8290.
Приклад 10: синтез 2-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метилпентан-2-олу о і сч мли СЛ уко, обтюю Д-р кр та. рн К й о ого. ше
Ганни пити як - й ІНД Я о й Я тег ЦД син окода Шен виунатюя К йк : . « вия пелет ра. пні н а а с До суміші 15,8г М.О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду в 400мл СНоСі» додають по краплях при 02 21,7мл :з» трифтороцтового ангідриду. Потім при 09С до вищевказаної суміші додають по краплях піридин (З7мл).
Отриману суміш перемішують при 09С протягом ЗО хвилин, і потім реакцію зупиняють додаванням води.
Органічний шар промивають водою, 1Н водним розчином НС, водою й насиченим розчином солі, висушують над о сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок витримують під вакуумом протягом 5 хвилин, одержуючи при цьому 2,2,2-трифтор-М-метокси-М-метилацетамід у вигляді безбарвної маслянистої речовини. о Суміш Зг 2,2,2-трифтор-М-метокси-М-метилацетаміду й ЗОмл безводного ефіру охолоджують до 09С й -к обробляють 42мл 0,5М розчину 2-метилпропенілмагнійброміду в ТГФ. Перемішують реакційну суміш при 02С протягом 0,5 хвилин і потім нагрівають до кімнатної температури, після чого перемішують протягом ночі. о Реакцію зупиняють додаванням насиченого водного розчину МН СІ й екстрагують три рази ефіром. Органічні о шари об'єднують і промивають водою й насиченим розчином солі, висушують над сульфатом магнію, потім фільтрують. Отриманий розчин 1,1,1-трифтор-4-метилпент-З-ен-2-ону в суміші ефір/ГГФ використовують у наступній реакції без додаткового очищення.
До 2М розчину 1,1,1-трифтор-4-метилпент-3-ен-2-ону в суміші ефір/ТГФ додають 3,8г йодиду міді (І) і 1їОмл 2М ефірного розчину 4-фторфенілмагнійброміду при 02С. Суміші дають нагрітися до кімнатної температури й і) перемішують протягом 2 годин. Реакцію зупиняють додаванням насиченого водного розчину МН Асі, потім ко екстрагують три рази, використовуючи Е(Ас. Об'єднані органічні шари промивають водою, насиченим розчином солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі Залишок очищають 60 експрес-хроматографією, одержуючи при цьому 4бомг 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ону.
До розчину 5Змг 2-метиліндолу в діетиловому ефірі додають З еквіваленти н-бутиллітію, а потім 9Омг трет-бутоксиду калію (трет-ВИОК) (тверд.) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішують протягом 30 хвилин. До вищевказаної суміші додають 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метилпентан-2-он (10Омг) у діетиловому ефірі. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакцію 65 зупиняють додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію, після чого екстрагують три рази, використовуючи Е(ОАс. Об'єднані органічні шари промивають водою, насиченим розчином солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колонковою хроматографією, одержуючи при цьому 4Омг вказаної в заголовку сполуки у вигляді спіненої речовини. Розділення на ()- і (-) енантіомери здійснюють із використанням хіральної ВЕРХ на колонці СНІКАЇ СЕ ООтм, елюючи сумішшю 1090 ізопропанол-гексан.
Наступні сполуки одержують за методикою, аналогічною до описаної в прикладі 10: 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 4-(3,4-дихлорфеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол;і 70 4-(3,4-дифторфеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол.
Приклад 11: синтез 4-(4-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-піридин-2-ілметилпентан-2-олу г. нн алон с лювв-ВуЦЯФ с ча
Суміш 2-піколіну з їТмл ТГФ охолоджують до -782С. Додають по краплях трет-бутиллітій (1,7М у пентані,
О,2мл (0,34ммоль)) протягом 5 хвилин. Отриману суміш перемішують при -789С протягом 15 хвилин, і потім додають розчин 40мг 4-(4-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2-осну в 0О,бмл ТГФ. Перемішування продовжують при -782С протягом 20 хвилин. Реакцію зупиняють додаванням О,5Н розчину НОСІ і потім екстрагують три рази, використовуючи ЕТОАс. Органічні шари об'єднують і промивають водою, насиченим СМ розчином солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають (5) колонковою хроматографією, одержуючи при цьому 9,бмг вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтуватої маслянистої речовини.
Приклад 12: синтез 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-піридин-2-іллплентан-2-олу й сту тка о знай твАФ ДААП с
Ї ния ой Ман ДИ Ї ния слой «- а и о г)
Ниі На
ЛА кА І Бики « з в з - с ;» і з-маталндов | н-шлі, претн-ник . (ее) нні каві о й со з н 12 му 0
Розчин 4,бмл (Уммоль, 1,2екв.) оксалілхлориду (2,0М розчин у дихлорметані) розбавляють 15мл о дихлорметану. До цього розчину додають розчин 1,2мл (17,5ммоль, 2,4екв.) ДМСО в Змл дихлорметану при -602С й отриману суміш перемішують протягом 10 хвилин при цій температурі. До цієї суміші додають розчин 1г (7,ммоль) 4-піридинпропанолу в 7мл дихлорметану при -602Сб. Отриману суміш перемішують при -609С протягом 15 хвилин, потім додають 5,О0мл (36,5ммоль, 5,0екв.) триетиламіну при цій же температурі. Забирають о охолоджувальну баню й дають нагрітися реакційній суміші до кімнатної температури, після чого реакцію зупиняють додаванням води. Відокремлюють органічний шар й екстрагують водний шар три рази іме) дихлорметаном. Об'єднані органічні шари висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають експрес-хроматографією, одержуючи при цьому З-піридин-2-ілпропіоновий альдегід 60 у вигляді коричневої маслянистої речовини. Вихід 76У9мг (78965).
Розчин 7бомг (5,бммоль) З-піридин-2-ілпропіонового альдегіду в Змл ТГФ обробляють 13,бмл (6б,вммоль, 1,2екв.) триметил(трифторметил)силану (0,5М розчин у ТГФ) і О0,Обмл (0, 0бммоль) фториду тетрабутиламонію (ТБАФ) (1,0М розчин у ТГФ) при 020. Отриману суміш перемішують при 02 протягом 10 хвилин, потім зупиняють реакцію додаванням 1Н розчину НОСІ. Після перемішування протягом 5 хвилин рН реакційної суміші доводять до 65 значення 9 насиченим розчином Мансо з, після чого екстрагують продукт ефіром. Ефірний шар промивають водою й насиченим розчином солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі.
Залишок очищають експрес-хроматографією, одержуючи при цьому 7Обмг (6195) 1,1,1-трифтор-4-піридин-2-ілбутан-2-олу у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
Розчин 70Омг (3,4ммоль) 1,1,1-трифтор-4-піридин-2-ілбутан-2-олу в 10мл дихлорметану обробляють при 02 б1бмг (4,1ммоль, 1,2екв.) трет-бутилдиметилсилілхлориду, 697мг (10,2ммоль, З,Оекв.) імідазолу й 415нг (З А4ммоль) 4-диметиламінопіридину. Отриманій суміші дають нагрітися до кімнатної температури й перемішують протягом Зб годин. Потім суміш концентрують і залишок очищають експрес-хроматографією, одержуючи при цьому 97Омг (8990) 2-ІЗ-"трет-бутилдиметилсиланілокси)-4,4,4-трифторбутил|піридину у вигляді безбарвної маслянистої речовини. 70 Розчин 810мг (2,54ммоль) 2-І3З-«(трет-бутилдиметилсиланілокси)-4,4,4-трифторбутил|Іпіридину в мл ТГФ обробляють 2,54мл (3,81ммоль, 1,бекв.) ЛДА (1,5М розчин у циклогексані) при -7592С. Після перемішування при -159С0 протягом 45 хвилин додають 474мкл (7,61ммоль, З,Оекв.) метилийодиду при -759С. Отриману суміш перемішують при цій температурі протягом 10 хвилин і потім реакцію зупиняють додаванням насиченого розчину
МНАСІ. Отриманий продукт екстрагують ефіром. Ефірний шар промивають водою, насиченим розчином солі, 75 висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому 750мг (8995) 2-ІЗ-«трет-бутилдиметилсиланілокси)-4,4,4-трифтор-1-метилбутил|Іпіридину (суміш двох діастереомерів) У вигляді коричневої маслянистої речовини.
До розчину 3,87мл (3,87ммоль, 1,бекв.) трет-бутоксиду калію (1,0М розчин у ТГФ) і 542мкл (3,87ммоль, 1,5бекв.) діізопропіламіну додають по краплях при -759С 1,55мл (3,87ммоль, 1,5бекв) н-бутиллітію (2,5М розчин у гексані). Отриманій суміші дають нагрітися до -509С протягом 15 хвилин. Потім реакційну суміш обробляють 8бОомг (2,58ммоль) 2-ІЗ--трет-бутилдиметилсиланілокси)-4,4,4-трифтор-1-метилбутил|піридину при -509С й отриману суміш перемішують протягом ЗО хвилин при -50 «С. Реакційну суміш охолоджують до -759С й обробляють 482мкл (7,74ммоль) метилиодиду й перемішують протягом 1 хвилини. Реакцію зупиняють обробкою реакційної суміші насиченим розчином МНАСІ й отриманий продукт екстрагують ефіром. Ефірний шар с 29 промивають водою й насиченим розчином солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у г) вакуумі. Залишок очищають експрес-хроматографією, одержуючи при цьому 555мг (62965) 2-ІЗ-«трет-бутилдиметилсиланілокси)-4,4,4-трифтор-1,1-диметилбутил|піридину у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
Суміш 550мг (1,58ммоль) 2-І3-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-4,4,4-трифтор-1,1-диметилбутил|піридину. й о 4,Бмл (4,5ммоль) фториду тетрабутиламонію (1,0М розчин у ТГФ) перемішують при кімнатній температурі с протягом 2 годин. Отриману суміш концентрують у вакуумі й очищають залишок експрес-хроматографією, одержуючи при цьому Зб7мг (99905) 1,1,1-трифтор-4-метил-4-піридин-2-ілпентан-2-олу у вигляді ясно-жовтої - маслянистої речовини. о
Розчин 516бмкл (1,03ммоль, 1,2екв.) оксалілхлориду (2,0М розчин у дихлорметані) розбавляють 2мл
Зо дихлорметану. До цього розчину додають розчин 146бмкл (2,0бммоль, 2,4екв.) ДМСО в 0,2мл дихлорметану при со -602С2 й отриману суміш перемішують протягом 10 хвилин при цій температурі. Потім до цієї суміші додають розчин 200мг (0,8бммоль) 1,1,1-трифтор-4-метил-4-піридин-2-іллентан-2-олу в 2мл дихлорметану при -6020.
Отриману суміш перемішують при -609С7 протягом 15 хвилин, після чого додають бООмкл (4,3ммоль, 5,Оекв.) « дю триетиламіну. Забирають охолоджувальну баню й реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури, з після чого реакцію зупиняють додаванням води. Відокремлюють органічний шар. Водний шар екстрагують три с рази дихлорметаном. Об'єднані органічні шари висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують у :з» вакуумі. Залишок очищають експрес-хроматографією, одержуючи при цьому 172мг (86965) 1,1,1-трифтор-4-метил-4-піридин-2-ілпентан-2-ону у вигляді коричневої маслянистої речовини.
До розчину 42,4мг (0,324ммоль, 1,5екв.) 2-метиліндолу в 2мл ТГФ, З8вОмкл (0,972ммоль, 4,5екв.) бо 15 н-бутиллітію (2,5М розчин у гексані) додають по краплях при -7592С 6б48мкл (0,64в8ммоль, З,Оекв.) трет-бутоксиду калію (1,0М розчин у ТГФ). Отриманій суміші дають нагрітися до -202С протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш о охолоджують до -1596 і додають при цій температурі розчин 5Омг (0,21бммоль) - 1,1,1-трифтор-4-метил-4-піридин-2-ілпентан-2-он в їмл ТГФ. Отриману суміш перемішують при цій температурі протягом ЗО хвилин і потім реакцію зупиняють додаванням насиченого розчину МН СІ. Продукт екстрагують ко ефіром, ефірний шар промивають водою й насиченим розчином солі, висушують над сульфатом магнію, о фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають експрес-хроматографією, одержуючи при цьому 22мМг (28905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді білого спіненої речовини.
Приклад 13: синтез 7-(5-фтор-2-метоксифеніл)-5-(індол-2-ілметил)-7-метилоктан-5-олу
Ф) іме) 60 б5
У» що ; --
Ї, ння ші . зукон
Ма
Е я - з! ; ніки й
Й то о
Е Е
- : Со м н ння пн пн нини: і
ВИ трет-ниж. Е 13 с о
До розчину 4-фторфенолу (11,2г) і диметилакрилоїлхлориду (11,9г) у діетиловому ефірі (20Омл), охолодженому на льоді, додають по краплях триетиламін (14мл) протягом 20 хвилин. Ще через 30 хвилин реакційну суміш фільтрують через діатомову землю для того, щоб видалити гідрохлорид триетиламіну, який випав в осад. Ефірний розчин промивають водою й насиченим розчином солі, висушують над сульфатом натрію о й упарюють, одержуючи при цьому неочищену проміжну сполуку - складний ефір (19г). Складний ефір с розчиняють у дисульфіді вуглецю (5Омл) і повільно додають трихлорид алюмінію (19г) у вигляді твердої речовини протягом 1 години (екзотермічна реакція). Після цього суміш залишають при перемішуванні при -- кімнатній температурі протягом ночі. Дисульфід вуглецю видаляють у потоці азоту. Залишок гасять, виливаючи о на лід і нейтралізують водним розчином бікарбонату натрію. Отриману суміш екстрагують ефіром, і органічну
Зо фазу висушують, фільтрують й упарюють. Після хроматографії залишку на колонці із силікагелем, покритим со силікатом магнію, активованим продуктом РІГОКІБІГеО (елюент: ефір-гексан (у співвідношенні 95:5)) одержують цільовий лактон у вигляді маслянистої речовини, яка затвердіває при розтиранні з невеликою кількістю гексану (вихід: 10,5Гг). «
Лактон і морфолін нагрівають при 802С (температура бані) протягом 30 хвилин. Утворюється кристалічний продукт. Суміш охолоджують до кімнатної температури й розтирають із водою. Кристалічний продукт збирають не) с фільтрацією. Продукт поміщають у ДМСО (20мл) і додають метилйодид (2мл). Додають розчин гідроксиду калію "» (1,27) у воді (1Омл) протягом 20 хвилин (помірна екзотермічність). Додають додаткову кількість метилийодиду " (0,бмл), а потім гідроксид калію (0,25г) у воді (бмл). Отриману суміш перемішують протягом 20 хвилин.
Кристалічний продукт збирають фільтрацією, промивають водою й висушують під вакуумом при 402С, одержуючи при цьому 3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-метил-1-морфолін-4-ілбутан-1-он (5,1г).
Ме До розчину вищевказаного 3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-метил-1-морфолін-4-ілбутан-1-ону (0,29г) у ТГФ ав) (2мл), охолодженому до -702С, в атмосфері аргону додають по краплях протягом 5 хвилин н-бутиллітій (2М у - пентані, їмл). Отриману суміш перемішують при -702С протягом 15 хвилин і потім реакцію зупиняють додаванням ЕН (0,2мл). Додають воду (мл) і ЕЮАс (2мл), після чого суміші дають нагрітися до кімнатної іме) 50 температури. Відокремлюють органічну фазу й промивають водою, висушують над сульфатом натрію, о фільтрують й упарюють, одержуючи при цьому продукт у вигляді маслянистої речовини (0,26Гг).
До розчину 2-метиліндолу (0,13г) у ТГФ (мл), охолодженому до -702С, в атмосфері аргону додають по краплях н-бутиллітій (2,5М у гексані, 1,3мл). Через 5 хвилин додають трет-бутоксид калію (1М у ТГФ, 2мл) і забирають охолоджувальну баню. Через приблизно 5 хвилин з'являється твердий осад й отриману суміш повторно охолоджують на бані із сумішшю льоду й ацетону. Додають описаний вище кетон (0,24г) у ТГФ (мл) в (Ф) один прийом й отриману суміш перемішують, даючи їй нагрітися до кімнатної температури протягом 1 години.
ГІ Реакцію зупиняють додаванням ЕН (0,Змл) і розбавляють реакційну суміш, використовуючи ЕЮАс. Отриману суміш промивають водою, висушують, фільтрують й упарюють. Після препаративної тонкошарової во хроматографії залишку (проявник метиленхлорид) з наступною іншою препаративною тонкошаровою хроматографією (проявник: суміш Е(Ас-гексан (у співвідношенні 5:95)) одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді маслянистої речовини (24мгГ).
Приклади 14-17 ілюструють синтез інших кетонів, які можуть бути використані як проміжні сполуки для одержання сполук формули (ІВ) відповідно до методик, аналогічними описаної в прикладі 13. 65 Приклад 14: синтез 1-циклопропіл-3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутан-1-ону
-- г з 14
До розчину циклопропілброміду (0,120г) у ТГФ (0,вмл), охолодженому до -702С, додають по краплях розчин трет-бутиллітію (1,7М у пентані, О,вмл) протягом 5 хвилин. Отриману суміш перемішують при -702С протягом 30 хвилин. Потім в один прийом додають розчин 3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-метил-1-морфолін-4-ілбутан-1-ону (0,29г) у ТГФ (мл) і отриману суміш перемішують протягом ЗО хвилин. Реакцію зупиняють додаванням до суміші
ЕЮН (0,Змл) і нагрівають отриману суміш до кімнатної температури. Суміш розбавляють, використовуючи
ЕЮАс, промивають водою, висушують над сульфатом натрію, фільтрують й упарюють з одержанням при цьому 75 вказаної в заголовку сполуки у вигляді маслянистої речовини (0,23Г).
Приклад 15: синтез 1-циклогексил-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ону шк - оо У г | | ння о 12
До розчину циклогексилметилброміду (0,26г) у ТГФ (мл), охолодженому до -702С, в атмосфері аргону сч додають по краплях трет-бутиллітій (1,7М у пентані, 1,вмл) протягом 5 хвилин. Отриману суміш перемішують при о -7096 протягом Зо хвилин. Додають в один прийом розчин 3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-метил-1-морфолін-4-ілбутан-1-ону (0,33г) у ТГФ (1Імл) і перемішують суміш протягом однієї години. Температура реакції піднімається приблизно до -202С. Реакцію зупиняють додаванням
ЕЮН (0,Змл), і дають нагрітися реакційній суміші до кімнатної температури. Суміш розбавляють, використовуючи (С
ЕЮДАс, промивають водою, висушують, фільтрують й упарюють. Після хроматографії залишку на силікагелі сч (елюент: градієнт гексан-метиленхлорид) одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді маслянистої речовини (0,2Гг). «--
Приклад 16: синтез 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2,5-диметилгексан-3-ону о шт - 7 ох й оо . А ванн: о 16 З с До розчину 3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-метил-1-морфолін-4-ілбутан-1-ону (0,45г) у ТГФ (2мл) при ч» перемішуванні в атмосфері аргону й охолодженні сумішшю сухого льоду з ацетоном додають ізопропіллітій " (0,7М у пентані, Змл) протягом 10 хвилин. Отриману суміш перемішують протягом 20 хвилин і зупиняють реакцію додаванням до суміші ЕЮН (0,Змл). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури й додають 1мл води.
Відокремлюють органічну фазу, промивають, висушують, фільтрують й упарюють. Залишок фракціонують на (ее) короткій колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан-метиленхлорид (у співвідношенні 1:1)), одержуючи при о цьому продукт у вигляді маслянистої речовини (0,40Гг).
Приклад 17: синтез 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ону - шт т іме) о г - мец й 17 о розчину 3-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-метил-1-морфолін-4-ілбутан-1-ону 9г) у мл) при д 3-(5-ф 2 феніл)-3 1 фолін-4-ілб 1 (0,59г) ТГФ (мл) кю перемішуванні в атмосфері аргону й охолодженні сумішшю сухого льоду з ацетоном додають метиллітій (1,4М у пентані, 2 мл) протягом 2 хвилин. Отриману суміш перемішують протягом ЗО хвилин і зупиняють реакцію додаванням до суміші ЕЮН (0,Змл). Дають суміші нагрітися до кімнатної температури й додають 1мл води. 60 Відокремлюють органічну фазу, промивають, висушують, фільтрують й упарюють. Залишок фракціонують на короткій колонці із силікагелем (елюент: суміш гексан-метиленхлорид (у співвідношенні 1:1)) з одержанням при цьому вказаної в заголовку сполуки у вигляді маслянистої речовини (0,36Г).
Приклад 18: синтез 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-олу б5
; тм го
Су н ож "в
До розчину 2-метиліндолу (130мг) у ТГФ (2мл) при перемішуванні в атмосфері аргону при охолодженні то сумішшю сухого льоду з ацетоном додають н-бутиллітій (2М у пентані, 1,бмл). Через 2 хвилини додають трет-бутоксид калію (1М у ТГФ, 2мл) і отриманій суміші дають нагрітися приблизно до -202С. Через 5 хвилин з'являється осад і суміш охолоджують до -7170 об. Додають в один прийом 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (приклад 17) (440мг) у ТГФ (1,5мл). Забирають охолоджувальну баню й отриману суміш перемішують протягом 10 хвилин, після чого зупиняють реакцію додаванням до суміші
ЕЮН (0,5мл). Суміш розбавляють, використовуючи ЕТОАс, промивають водою, висушують, фільтрують й упарюють. Після хроматографії на силікагелі (суміш Е(Ас-гексан (у співвідношенні 1:9)) одержують продукт, який затвердіває при розтиранні із сумішшю гексан-ефір. Тверду речовину перекристалізовують із суміші ефір-ексан, збирають фільтрацією й висушують під вакуумом, одержуючи при цьому 0,11г вказаної в заголовку сполуки, т.пл. 11890-12090.
Приклад 19: синтез 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(4,6-диметилпіридин-2-ілметил)-4-метилпентан-2-олу в й хол Ж Зб од с щи т а, | СД: НЕ р ре - в Щи М о
ЩЕ св Е с: власти ДМ. ся ; ко ще о 7 ях | та см
До розчину 2,4,6-триметилпіридину (0,14г) у ТГФ (мл) при перемішуванні в атмосфері аргону й охолодженні де до -702С додають по краплях трет-бутиллітій (1,7М у пентані, О,75мл) протягом 2 хвилин. Після перемішування протягом додаткових 2 хвилин додають в один прийом 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (приклад о 17) (0,22г) у ТГФ (0,вмл). Через 5 хвилин реакцію зупиняють додаванням ЕН (0,2мл) і дають суміші нагрітися со до кімнатної температури. Отриману суміш розбавляють, використовуючи ЕфОАс, промивають водою, висушують, фільтрують й упарюють. Після хроматографії залишку на силікагелі (елюент: суміш
ЕЮАс-метиленхлорид (градієнт, у співвідношенні від 2:98 до 8:92)) одержують продукт у вигляді маслянистої « речовини (0,19Г).
Приклад 20: синтез 1-циклогексил-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-олу шщ с с . г --же вк і Я І (ее) о 15 га - До розчину 2-метиліндолу (б5мг) у ТГФ (мл) при перемішуванні в атмосфері аргону й охолодженні сумішшю 7 50 сухого льоду з ацетоном додають н-бутиллітій (2М у пентані, О,вмл). Через 2 хвилини додають м'рет-бутоксид калію (1М у ТГФ, 1Тмл) і отриманій суміші дають нагрітися до приблизно -202С. Через 5 хвилин з'являється осад с2 і суміш охолоджують до -7096. Додають по краплях 1-циклогексил-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (приклад 15) (100мг) у ТГФ (мл) і отриману суміш перемішують протягом 20 хвилин при -702С. Реакцію зупиняють додаванням ЕН (0,5мл). Суміш розбавляють, використовуючи ЕОАс, промивають водою, висушують, фільтрують й упарюють. Після хроматографії на
ГФ) силікагелі (суміш метиленхлорид - гексан (у співвідношенні 1:2)) одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді маслянистої речовини (0,095Гг). ді Приклад 21: синтез 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(індол-2-ілметил)-5-метилгексан-3-олу 60 б5 о | -
ЛДА пи.
Ме! 17 20 г
Мн ди че (Я щі ни т
До розчину літійдізопропіламіду (2М у суміші ТГФ-гексан-етилбензол, 1,0мл) у ТГФ, мл, в атмосфері аргону, охолодженому до -702С, додають по краплях розчин 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ону (0,44г) у ТГФ (Імл). Отриману суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім додають по краплях розчин метилйиодиду (0,28г) у ТГФ (0,5мл), суміш перемішують, даючи нагрітися до кімнатної температури протягом ночі.
Потім суміш розбавляють гексаном, промивають водою, висушують, фільтрують й упарюють. Після сч ре хроматографії залишку на силікагелі (гексан-метиленхлорид (градієнт 1:4-1:1)) одержують цільовий гексан-3-он у вигляді маслянистої речовини (0,20Г). (о)
До розчину 2-метиліндолу (б4мг) у ТГФ (мл) при перемішуванні в атмосфері аргону, охолодженому сумішшю сухого льоду й ацетону додають н-бутиллітій (2М у пентані, О,вмл). Через 2 хвилини додають трет-бутоксид калію (1М у ТГФ, 1мл) і дають нагрітися отриманій суміші до температури приблизно -202С. Через приблизно 5 о зо Хвилин спостерігається поява осаду й отриману суміш охолоджують до -702С. Додають по краплях гексан-3-он (10Омг) у ТГФ (Тмл) і перемішують суміш протягом 20 хвилин при -702С. Реакцію зупиняють додаванням ЕН с (О,5мл). Отриману суміш розбавляють, використовуючи Е(ОАс, промивають водою, висушують, фільтрують й «- упарюють. Після хроматографії на силікагелі (суміш метиленхлорид-гексан (у співвідношенні 1:2)) одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді маслянистої речовини (0,062г). о
Приклад 22: синтез со 1-циклогексил-2-(4,6-диметилпіридин-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-олу - а їх е С з с . і Щі їк . и? 16 -
До розчину колідину (0,113г) у ТГФ (мл), охолодженому до -702С, додають по краплях протягом З хвилин со трет-бутиллітій (1,7М у пентані , О0,55мл). Отриману суміш перемішують протягом 5 хвилин і потім додають по ав! краплях 1-циклогексил-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он (приклад 15) (0,095г) у ТГФ (0,5мл). Через з 10 хвилин при -709С7 реакцію зупиняють додаванням ЕН (0,2мл) і дають суміші нагрітися до кімнатної температури. Розбавляють суміш, використовуючи ЕТОАс, промивають водою, висушують над сульфатом ко 50 натрію, фільтрують й упарюють. Залишок фракціонують препаративною тонкошаровою хроматографією о (проявник: суміш метиленхлорид-Е(Ас (у співвідношенні 99:1)) з наступною препаративною тонкошаровою хроматографією (проявник: суміш гексан-метиленхлорид-ЕФН (у співвідношенні 1:1:0,01)) з одержанням при цьому вказаної в заголовку сполуки у вигляді маслянистої речовини (7ЗмгГг).
В прикладах 23 й 24 проілюстрований синтез заміщених дигідробензофуранів. Ці сполуки можуть бути 59 перетворені в трифторметилкетонні проміжні сполуки за методикою, описаною в прикладі 1 для 4-фторанізолу.
ГФ) Приклад 23: синтез 5-метил-2,3-дигідробензофурану во Забче З зе фей -- МВ отв
Ве с й 23
До охолодженого (102) розчину 10г (8Зммоль) 2,3-дигідробензофурану в 5О0мл оцтової кислоти додають по краплях 4мл (7в8ммоль) брому в бмл оцтової кислоти протягом 10 хвилин. Через 1 годину реакцію суміші переводять в основну, обережно виливаючи реакційну суміш у насичений водний розчин бікарбонату натрію, що
Містить також і твердий бікарбонат натрію, і перемішують протягом ночі. Потім суміш екстрагують трьома порціями по 100мл ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивають двома порціями по 5Омл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, трьома порціями по 5Омл насиченого розчину солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи при цьому жовту маслянисту речовину. Цю маслянисту речовину розбавляють гексаном і пронускають через шар силікагелю в лійці ємністю бООмл, елюючи гексаном, з 7/0 одержанням при цьому білої твердої речовини, яку розбавляють охолодженим (суміш сухого льоду й ацетону) гексаном і потім збирають фільтрацією, одержуючи при цьому 4,7г (2890) 5-бром-2,3-дигідробензофурану у вигляді білої твердої речовини, т.пл. 45 20-482С. Фільтрат концентрують із одержанням при цьому 5,1г 5-бром-2,3-дигідробензофурану, чистота якого становить 70965.
До охолодженого (-7822) розчину 5,2г (26,12ммоль) 5-бром-2,3-дигідробензофурану в безводному ТГФ 75 додають 13,4мл (26,8ммоль) 2,0М розчини н-бутиллітію в пентані. Через 10 хвилин додають по краплях 4мл (64,25ммоль) йодметану. Після завершення додавання забирають охолоджувальну баню й отриману суміш перемішують при кімнатній температурі. Через 2 години суміш розбавляють, використовуючи 40мл насиченого водного розчину хлориду амонію, і екстрагують трьома порціями по ЗО мл ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивають трьома порціями по ЗОмл насиченого розчину солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи при цьому 3,7г жовтої маслянистої речовини. Цю маслянисту речовину переганяють під вакуумом (трубка з кульовим розширенням) при 7020-8022, одержуючи при цьому 1,6бг (4590) вказаної в заголовку сполуки, яку використовують без додаткового очищення. За методикою, описаною в прикладі 1,одержують наступний кетон: 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)пентан-2-он.
Приклад 24: синтез 5-фтор-2,3-Дигідробензофурану Ге що рас нон, (8)
Оцтова ; мон па: Толуоп, 0 вална 4 ДІ о
До розчину 25,5г (0,212моль) 2,3-дигідробензофурану в 175бмл оцтової кислоти додають по краплях с приблизно одну чверть від 4,5мл (0,227моль) 7095-ний водної азотної кислоти. Перебіг реакції контролюють «- методом ТШХ (суміш ЕЮАс-гексан, у співвідношенні 15:85). Суміші нагрівають до температури 702С, при якій починається взаємодія. Потім додають залишок азотної кислоти, підтримуючи температуру реакції рівною 70260. (ав)
Через 30 хвилин реакційну суміш охолоджують і виливають в 1,5л льодяної води. Чорну тверду речовину со збирають фільтрацією, промиваючи водою. Тверду речовину розділяють між 500мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію й 150мл Е(Ас. Водний шар відокремлюють й екстрагують трьома порціями по 150мл ЕАс.
Об'єднані органічні шари промивають трьома порціями по 100мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, 100 мл насиченого водного розчину хлориду амонію, 100мл насиченого розчину солі, висушують над « сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи при цьому суміш червоного кольору твердої речовини пт) с й маслянистої речовини. Суміш розчиняють у дихлорметані й пронускають через шар силікагелю, елюючи дихлорметаном, і концентрують. Отриману суміш червону суміш розтирають із сумішшю ефір-гексан (у з співвідношенні 1:1) і фільтрують, одержуючи при цьому 10,5г (29905) 5-нітро-2,3-дигідробензофурану у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини.
До суспензії 10,3г (62,37ммоль) 5-нітро-2,3-дигідробензофурану в Хомл Меон й 1Омл дихлорметану додають о З5Омг 10905 паладію на вуглеці й поміщають суміш в атмосферу газоподібного водню при тиску 55фунт/кв. дюйм.
Поглинання газоподібного водню помітно протягом перших 30 хвилин. Через 18 годин суміш фільтрують через о діатомову землю й концентрують, одержуючи при цьому 8,2г 2,3-дигідробензофуран-5-іламіну у вигляді сірої - твердої речовини, яку використовують без додаткового очищення.
До розчину 8,2г (60,6бммоль) 2,3-дигідробензофуран-5-іламіну в 250мл ТГФ додають у декілька прийомів бмл де концентрованого водного розчину НСІ. До утвореного білого осаду додають по краплях 11мл тетрафторборної о кислоти. Потім отриману суміш охолоджують (-152С) і додають по краплях 4,7г (68,12ммоль) нітриту натрію в 20О0мл води. Суспензія набуває насиченого сірого кольору, стає гомогенною, після чого утворюється осад.
Отриману суміш перемішують протягом ЗО хвилин при -1592С, потім тверду речовину збирають фільтрацією, промиваючи холодною водою, холодним етанолом і холодним ефіром. Тверду речовину висушують на вакуумній лійці одержуючи при цьому 9,7г (6895) солі - 5-діазоній-2,3-дигідробензофурантетрафторборату, яку
Ф, використовують без додаткового очищення. ко Суспензію 9,7г (41,46бммоль) вищевказаної солі діазонійтетрафторборату в ксилолі кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години. Потім отриману суміш охолоджують і розбавляють, використовуючи 200мл бо насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Водний шар відокремлюють й екстрагують трьома порціями по
БОмл ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивають, використовуючи 5Омл водного розчину бікарбонату натрію, 5Омл насиченого розчину солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи при цьому маслянисту речовину. Неочищену маслянисту речовину піддають хроматографії на силікагелі, використовуючи Е(Ас-гексан (спочатку в співвідношенні 0:100, потім 0,5:99,5) з одержанням при цьому 2,6бг 65 (45905) вказаної в заголовку сполуки.
За методикою, описаною в прикладі 1, одержують наступний кетон:
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метилпентан-2-он.
Приклад 25: синтез 1,1,1-трифтор-3-(1-(5-фтор-2-метоксифеніл)циклопропіл|Іпропан-2-ону шт р. г ни в
ІВ: о н; :
РАХ. - з щ я 2 Моди, Мао, ти ся Й 1
ЕЮН : н сн но
Топубл, й ЕФ
Е Е
- шт . з
Ал н маку, і пе МОН 2
До охолодженого (-782С) розчину 5,2мл (30,18ммоль) 2-бромалілтриметилсилану й 5,3Зг (31,1бммоль) сч етилтрифторпірувату в 7бмл дихлорметану додають протягом 10 хвилин ЗОмл (ЗОммоль) 1М розчину тетрахлориду титану в дихлорметані. Потім охолоджувальну баню забирають і дають нагрітися суміші до о кімнатної температури. Через З години суміш обережно поміщають в 100мл насиченого водного розчину хлориду амонію й фільтрують через діатомову землю, промиваючи дихлорметаном. Дихлорметан відокремлюють і водний шар екстрагують трьома порціями по 50мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари промивають двома («з зо порціями по 50мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, по 50мл насиченого розчину солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи при цьому 6б,/г (7695) етилового ефіру сч 4-бром-2-гідрокси-2-трифторметилпент-4-енової кислоти у вигляді жовтої маслянистої речовини, яку «-- використовують без додаткового очищення.
Суміш 500мг (1,71їммоль) етилового ефіру 4-бром-2-гідрокси-2-трифторметилпент-4-енової кислоти, 509мМг - (Зммоль) З-фтор-5-метоксифенілборонової кислоти й 25мг (0,022ммоль) тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) в .-:. ( «єЄХо 4мл толуолу, 2мл етанолу й їмл 2М водного розчину карбонату натрію кип'ятять зі зворотним холодильником.
Через 24 години суміш охолоджують і розбавляють насиченим водним розчином хлориду амонію й екстрагують трьома порціями по ТОмл Е(Ас. Об'єднані органічні шари промивають трьома порціями по 5мл насиченого розчину солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Неочищений продукт затвердіває « при стоянні, адсорбується на силікагелі й після хроматографії на силікагелі з використанням суміші шщ с ЕАс-гексан (спочатку в співвідношенні 0:100, потім 0,5:99,5, потім 1:99, потім 2:98) з одержанням при цьому й частково очищеного продукту. Після розтирання із сумішшю ефіру й гексану видаляють нерозчинний побічний «» продукт. Фільтрат піддають хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш дихлорметан-гексан (у співвідношенні 5:95, потім 1:9, потім 15:85, потім 2:8, потім 3:7, потім 4:6), одержуючи при цьому 280мг (4875) етилового ефіру 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-2-трифторметилпент-4-енової кислоти у вигляді о маслянистої речовини, яка затвердіває при стоянні.
До розчину 620мг (1,64ммоль) етилового ефіру о 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-2-трифторметилпент-4-енової кислоти, 475мг мідно-цинкової пари й - кристалу йоду в безводному ефірі в герметично закупореній пробірці, нагрітій до 559С, додають по краплях Б5ООмкл (6,20ммоль) дийодметану. Протікання реакції контролюють методом ТШХ у суміші дихлорметан-гексан (у о співвідношенні 1:1) або ефір-гексан (у співвідношенні 2:8). Через 18 годин суміш охолоджують, розбавляють, с використовуючи ЕЮЮАс, і фільтрують через діатомову землю. Отриманий фільтрат промивають трьома порціями по 1Омл 1Н водного розчину НС, 1Омл насиченого розчину солі, трьома порціями по 1їОмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Неочищену речовину адсорбують на силікагелі й хроматографують на силікагелі, використовуючи суміш ефір-гексан (у співвідношенні 0100, потім 1:99, потім 2:98) , одержуючи при цьому 494мг (7695) етилового ефіру о 3,3,3-трифтор-2-І1-(5-фтор-2-метоксифеніл)-циклопропілметил/|-2-гідроксипропіонової кислоти. ко До охолодженого (02) розчину 40Омг (1,14ммоль) етилового ефіру 3,3,3-трифтор-2-(1-(5-фтор-2-метоксифеніл)циклопропілметил|-2-гідроксипропіонової кислоти в бмл безводного 60 ТГФ додають 98мг (2,58ммоль) алюмогідриду літію (АГЛ) у декілька прийомів. Потім охолоджувальну баню забирають й отриману суміш перемішують при кімнатній температурі. Через 4,5 години суміш охолоджують на бані із сумішшю води й льоду й обережно зупиняють реакцію додаванням до суміші води, висушують над сульфатом магнію й фільтрують через діатомову землю, промиваючи з використанням Е(ЮАс й одержуючи при цьому 278мг (7890) вказаної в заголовку сполуки, яку використовують без додаткового очищення. Отриманий 65 осад розділяють між 15мл 1Н водного розчину хлороводневої кислоти й екстрагують трьома порціями по ТОмл
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивають двома порціями по 1Омл 1Н водного хлороводневої кислоти, 10мл насиченого розчину солі й двома порціями по 1О0мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи при цьому додатково З2мг (8,990) 3,3,3-трифтор-2-І1-(5-фтор-2-метоксифеніл)циклопропілметил|пропан-1,2-діолу.
До розчину З10мг (1,0ммоль) 3,3,3-трифтор-2-І1-(5-фтор-2-метоксифеніл)циклопропілметил|Іпропан-1,2-діолу в 1іббмл МеоОН додають 1,5г (7,0їммоль) перйодату натрію. Через 7 годин отриману суміш концентрують, потім залишок розбавляють гексаном і фільтрують через діатомову землю. Неочищений залишок піддають хроматографії на силікагелі, використовуючи гексан для того, щоб завантажити зразок, і потім елююють сумішшю ЕЮАс-гексан (спочатку в 70 співвідношенні 0:100, потім 0,25:99,75, потім 0,5:99,5, потім 1:99), одержуючи при цьому 200Омг вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорої маслянистої речовини.
Наступні трифторметилкетони також одержують за методикою, описаною в прикладі 25: 1,1,1-трифтор-3-(1--2-трифторметоксифеніл)циклопропіл|пропан-2-он; 3-(1--2,5-дифторфеніл)циклопропіл|-1,1,1-трифторпропан-2-он; і 1,1,1-трифтор-3-(1--(4-фторфеніл)циклопропіл|Іпропан-2-он.
Приклад 26: синтез 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ону о" о Бензилямін - е Оцтова кислота.
Дол т огпу, А
Е сома
Гн - м зв у см масі н с ь сома о
Ефір Е Викний МО А р «в) ш-ж
ДЕБАГ | сема, - сч нн ЗДО БА сг, чи онов Е те Е о а7 о со
Десна-Маяртнна ов ------її снем е « вп - с У круглодонну колбу, обладнану пасткою Діна-Старка, додають суміш 19,54г (116бммоль) "» 4-фтор-2-метоксиацетофенону, 15,29мл (174ммоль) метилціаноацетату, 1,42мл (1Зммоль) бензиламіну й 6б,бмл " оцтової кислоти в 170мл толуолу й кип'ятять суміш зі зворотним холодильником. Протікання реакції контролюють методом ТШХ (суміш ЕЮАс-гексан, у співвідношенні 2:86). Через 18 годин реакційну суміш охолоджують і концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому темно-жовтогарячу маслянисту речовину. Неочищену маслянисту со речовину переганяють при 1302 під вакуумом (трубка з кульовим розширенням) для того, щоб видалити о 4-фтор-2-метоксиацетофенон, який не прореагував. Неочищений продукт потім пронускають через шар силікагелю, використовуючи 1095-ний розчин ЕТОАс у суміші в співвідношенні 1:11 дихлорметану й гексану, - одержуючи при цьому метилового ефіру 27,64г (9595) 2-ціано-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)бут-2-енової кислоти у ка 20 вигляді світло-жовтогарячої маслянистої речовини, яка являє собою суміш геометричних ізомерів.
До охолодженої (022) суспензії 4,3г (22,58ммоль) йодиду міді (І) (очищений в екстракторі Сокслета з с використанням ТГФ) в 100мл діетилового ефіру додають 2бмл (41,6О0ммоль) 1,6М розчину метиллітію в ефірі протягом 15 хвилин. Після завершення додавання отриману суміш перемішують протягом 10 хвилин і потім і охолоджують до -259бб , після чого додають розчин 4,00г (15,19ммоль) метилові ефіри 59 2-ціано-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)бут-2-енової кислоти в 5О0мл діетилового ефіру протягом 20 хвилин. Суміш
ГФ) перемішують при -259С протягом ЗО хвилин і потім дають нагрітися до кімнатної температури. Протікання з реакції контролюють за допомогою моніторингу з використанням методу протонного ЯМР. Через 1,5 години аліквоту розділяють між Е(Ас й 1Н водним розчином НСЇ і встановлюють, що вихідні речовини вичерпані і во присутній цільовий продукт. Реакційну суміш обережно виливають у насичений розчин солі й потім додають насичений водний розчин хлориду амоній, а потім ТН водний розчин НСІ й ЕЮАс. Суміш фільтрують через діатомову землю, потім водний шар відокремлюють й екстрагують трьома порціями по ббмл Е(ЮАс. Об'єднані органічні шари промивають ЗОмл 1Н водного розчину НСІ, ЗОмл насиченого розчину солі, і трьома порціями по 25мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи при цьому 4,2г (9990) метилового ефіру б5 й й . 2-ціано-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилмасляної кислоти.
Суміш 4,2г (15,0З3ммоль) метилові ефіри 2-ціано-3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилмасляної кислоти й 2,5г (42,77ммоль) хлориду натрію в 40мл ДМСО з 2мл води кип'ятять зі зворотним холодильником. На початковій стадії реакції чітко видно газоутворення. Через 4 години реакційну суміш охолоджують і розбавляють 100мл насиченого розчину солі й екстрагують чотирма порціями по 7бмл ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивають шістьома порціями по бОмл насиченого розчину солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи при цьому маслянисту речовину, яка затвердіває під вакуумом. Отриману жовтувато-коричневу тверду речовину розтирають із гексаном і збирають фільтрацією, одержуючи при цьому 2,52г (81965) 3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутиронітрилу, т.пл. 8090-8390. 70 До охолодженого (-4022) розчину 2г (9,65ммоль) 3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутиронітрилу в 20мл дихлорметану додають 20мл (20ммоль) 1М розчину дііззобутилалюмінійгідриду (ДіБАГ) у дихлорметані протягом хвилин. Отриманій суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Через 4 години суміш обережно додають 1Н водному розчину НОСІЇ і концентрують у вакуумі для того, щоб видалити дихлорметан. Залишок екстрагують трьома порціями по 40мл Е(Ас. Об'єднані органічні шари промивають ЗОмл 1Н водного розчину НСІ, двома 75 порціями по ЗОмл насиченого розчину солі, ЗОмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи при цьому 1,89г (93965) 3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутиральдегіду у вигляді маслянистої речовини, яку використовують без додаткового очищення.
До 1,89г (8,99ммоль) 3-(4-фтор-2-метоксифеніл)-3-метилбутиральдегіду додають 25мл (12,5ммоль) 0,5М 20 розчину триметил(трифторметил)силану в тетрагідрофурані Й 2мМл (2ммоль) 1М розчини тетрабутиламонійфториду (ТБАФ) у тетрагідрофурані протягом 2 хвилин. Отриману суміш перемішують протягом ЗО хвилин і потім додають додатково мл (8ммоль) 1М розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. Потім суміш розбавляють водою й екстрагують трьома порціями по 25мл ЕАс. Об'єднані органічні шари промивають трьома порціями по 20мл 1Н водного розчину НСІ, трьома порціями по 20мл Га 25 насиченого розчину солі й трьома порціями по 20мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, одержуючи при цьому 2,18г і) 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-олу у вигляді маслянистої речовини. Отриману маслянисту речовину висушують при високому вакуумі до постійної ваги, що становить 2,3бг (9390), і використовують без додаткового очищення. ав! 30 До розчину 2,3г (8,42ммоль) 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-олу в 40Омл дихлорметану додають 4,96 (11,7/0ммоль) перйоидинану Десса-Мартина. Через 1 годину отриману суміш с концентрують і розбавляють сумішшю ефір-гексан (у співвідношенні 1:9), після чого фільтрують через "подушку че силікагелю, промиваючи сумішшю ефір-гексан у співвідношенні 1:11. Після використання ще однієї "подушки" силікагелю й промивання сумішшю ЕдАс-гексан (у співвідношенні 1:9) і одержують вказану в заголовку сполуку о 3з5 у вигляді маслянистої речовини. Продукт висушують під вакуумом до постійної маси, що становить 2г (85905). о
Вказані нижче трифторметилкетони також одержують за методикою, описаною в прикладі 26: 4-(3,5-диметоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2-он; 1,1,1-трифтор-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метилпентан-2-он; « 1,1,1-трифтор-4-метил-4-нафталін-2-ілпентан-2-он; 40 1,1,1-трифтор-4-(З3-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-он; і - с 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(З-трифторметилфеніл)пентан-2-он. з» Приклад 27: синтез 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2-ону п -т Шк ег, --- ---- й ее) ЕЕ. Оцтова Е, («в) киспота
Е Е
- му 0 Ве "7 оз До розчину ЗООмг (1,078ммоль) 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ону (приклад 26) в
О,бмл оцтовій кислоті додають 7Омкл (1,35ммоль) брому. Протікання реакції контролюють методом ТШХ (суміш
ЕЮАс-гексан (у співвідношенні 1:9)) за допомогою поділу аліквоти між насиченим водним розчином бікарбонату натрію й ЕАс. Спостерігається утворення нового, трохи більш полярного продукту. Реакційну суміш підлуговують насиченим водним розчином бікарбонату натрію й екстрагують трьома порціями Е(ФАс по 15мл. (Ф) Об'єднані органічні шари промивають двома порціями насиченого водного розчину бікарбонату натрію по 10мл й
ГІ 10мл насиченого розчину солі, висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Залишок розчиняють у гексані й пронускають через шар силікагелю, елюючи сумішшю ЕкАс-гексан (у співвідношенні во 0,5:99,5), одержуючи при цьому З75мг (97905) вказаної в заголовку сполуки.
Наступні сполуки одержують за методикою, описаною в прикладі 27: 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2-он; і 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метилпентан-2-он.
Приклад 28: синтез 65 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-олу й. - ; я Ся з ---єьк -5- М,
Е,
М.нась Ревкцюя Сузукі
Е байтів ЖИ . 1. . ле Гн нк й - ж ав -- дат ще трижвиок . ---
І) з 2а
Амальгаму алюмінію готують із алюмінієвої фольги (1,16г, 14,4ммоль) і хлориду ртуті (12мг, каталітична кількість) у сухому ТГФ (20мл) за допомогою інтенсивного перемішування суміші при кімнатній температурі сч ов протягом 1 години на атмосфері аргону. При перемішуванні до суспензії повільно додають розчин пропаргілброміду (4,80мл, 8Омас.бо у толуолі, 43,1ммоль) у сухому ТГФ (25мл), підтримуючи температуру і) 3020-402С, і після завершення додавання перемішування при 40 «С продовжують доти, поки не утворюється темно-сірий розчин (приблизно 1 година). До розчину трифторметилкетону (4,0г, 14,4ммоль) у сухому ефірі (150мл) при -7892С додають розчин пропаргілалюмінійсексвіброміду. Реакційну суміш перемішують при цій «3 температурі протягом З годин, після чого суміші дають нагрітися до кімнатної температури й здійснюють перемішують протягом 12 годин. Потім реакційну суміш переносять в 20мл льодяної води й екстрагують чотирма см порціями по ЗОмл ефіру. Об'єднані екстракти промивають 20мл насиченого розчину солі, висушують над ч-- сульфатом магнію й концентрують. Отриманий залишок - маслянисту речовину піддають колонковій хроматографії на силікагелі одержуючи при цьому чисте пропаргіловану сполуку у вигляді маслянистої о речовини. (ее)
До вищевказаної ацетиленової проміжної сполуки (6б5бмг, 2,0бммоль), трет-бутиловий ефір (4-йодпіридин-З-іл)карбамінової кислоти (б0Омг, 1,87ммоль) |див. Т.А. КеПу ей аі, У. Огд. Спет., 1995, 60, 1877), каталізатор -біс(трифенілфосфін)паладій(І) хлорид (72мг, О0,1ммоль) і йодид міді (І) (ЗОмг, 0,2ммоль) « у безводному триетиламіні (бмл) і сухому ДМФ (мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин.
Потім реакційну суміш розбавляють 5О0мл ефіру й промивають 20мл насиченого водного розчину хлориду амонію - с й 20мл насиченого розчину солі. Органічний шар висушують над сульфатом магнію й концентрують у вакуумі. а Після колонкової хроматографії на силікагелі з використанням суміші гексан -ЕОАс (у співвідношенні від 5:1 "» до 17) одержують трет-бутиловий ефір тА4-І6-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-гідрокси-б6-метил-4-трифторметилгепт-1-иніл|піридин-3-іл)ікарбамінової кислоти
У вигляді спіненої речовини. (ее) Вищевказаний трет-бутиловий ефір (480мг, О0,94ммоль) обробляють розчином хлороводню (2М в ефірі, о 15мл), після чого перемішують при кімнатній температурі протягом б годин. Потім розчин концентрують у вакуумі, одержуючи при цьому неочищений амін у вигляді маслянистої речовини, яку обробляють гексаном, - одержуючи при цьому амін у вигляді жовтої твердої речовини. юю 50 До вищевказаного неочищеного продукту - аміну (742мг, 1,8їммоль) у безводному 1-метил-2-піролідоні (ММП) (7мл) додають трет-ВШОК (449мг, 112ммоль) і перемішують реакційну суміш в атмосфері аргону при 62 кімнатній температурі протягом 24 години. Отриману суміш розбавляють ЗОмл ефіру й промивають чотирма порціями по 1Омл води, потім об'єднані органічні шари повторно екстрагують 20мл ефіру, промивають об'єднані органічні шари 1Омл насиченого розчину солі, висушують над сульфатом магнію й концентрують у вакуумі.
Залишок - маслянисту речовину піддають колонковій хроматографії на силікагелі (метиленхлорид - від 195 до 1090 меон), одержуючи при цьому о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол у вигляді ко жовтуватих кристалів.
Розділення на (х)- і (-У-енантіомери здійснюють хіральною ВЕРХ на колонці СНІКА!СЕЇ тм 00, елюючи 60 сумішшю ізопропанол-гексан (1595 -25965).
Оцінка біологічних властивостей
Проводилася оцінка зв'язування сполук, які є предметом даного винаходу, із стероїдним рецептором за методикою оцінки конкурентного зв'язування з використанням поляризації флуоресценції. Докладний опис одержання комплексу рекомбінантного глюкокортикоїдного рецептора (ГР), який використовується при виконанні 65 дослідження, наводиться в (патентній заявці США Моб0/291877, поданої 18 травня 2001р.|, і включеної в повному обсязі в даний опис як посилання. Одержання проби дексаметазону, міченого тетраметилродаміном (ТАМРА),
здійснюють, використовуючи загальноприйняту, описану в літературі методику М. Ропз еї аї., 9. З(егоїд
Віоспет., 1985, м.22, рр.267-273)|.
А. Дослідження конкурентного зв'язування із глюкокортикоїдним рецептором
Стадія 1. Характеристики флуоресцентної проби
Спочатку вимірюють довжини хвиль, які відповідають максимальному збудженню й емісії флуоресцентної проби. Прикладом такої проби є дексаметазон, мічений родаміном (ТАМРА).
Потім експериментально титруванням визначають спорідненість проби по відношенню до стероїдного рецептора. Величину поляризації флуоресценції проби в буфері для проведення дослідження вимірюють із 7/0 використанням флуориметра ЗІ-М-8100, враховуючи значення, які відповідають максимальному збудженню й емісії, вказані вище. Додають аліквоти лізату вектора експресії й після кожного додавання вимірюють величину поляризації флуоресценції, до тих того часу, поки не перестане спостерігатися зміна поляризації. Для обчислення константи дисоціації проби, яку розраховують виходячи з отриманих значень поляризації для зв'язування лізату із пробою, використовують нелінійний регресивний аналіз методом найменших квадратів.
Стадія 2. Скринінг інгібіторів зв'язування із пробою
У цьому дослідженні використовують методику оцінки поляризації флуоресценції (ПФ) для того, щоб кількісно визначити здатність тестованих сполук конкурувати з дексаметазоном, міченим тетраметилродаміном (ТАМРА), за зв'язування з комплексом глюкокортикоїдного рецептора (ГР) людини з експресійною системи комахи.
Використовують наступний буфер для проведення дослідження: 10ММтТЕС Ч2-Ітрис(гідроксиметил)метил/|аміно)-1-етансульфонова кислота), 5Х0ММ КСО, 20мМ Ма»МО,.2Н20О, 1,5ММ ЕДТА, 0,04956 мас/об. СНАРБЗ (|(З-холамідопропіл)удиметиламоніо|-1-пропансульфонат, 1095 об./об. гліцерину, 1мМ дитіотреїтолу, рН 7,4. Тестовані сполуки розчиняють до концентрації ТММ в очищеному ДМСО й потім додатково розбавляють до концентрацій 10 х (концентрація, яка використовується для проведення дослідження), у буфері для дослідження, який підтримується 10905 об./ 06. ДМСО. Тестовані сполуки серійно розбавляють до концентрації су 10 х (концентрація, яка використовується для проведення дослідження), у буфері, який містить 10956 ДМСО в 9б-лункових пропіленових планшетах. Реакцію зв'язування із сумішшю проводять в 9б-лункових чорних о мікротитраційних планшетах "бСупех" при послідовному додаванні в кожну лунку наступних компонентів, які використовуються для проведення дослідження: 15мкл розчину тестованої сполуки в 10х розведенні, 85мкл
ГР-вмісного лізату бакуловірусу, розведеного в співвідношенні 1:170 у буфері для проведення дослідження, і (ав) 5Омкл 15НМ дексаметазону, міченого за допомогою ТАМРА. Як позитивний контроль використовують реакційні суміші, які не містять тестовану сполуку; як негативний контроль (холості проби) використовують реакційні см суміші, які містять від 0,7МмкМ до 2мкМ дексаметазону. Реакційну суміш, аналізовану відносно зв'язування, ч інкубують протягом 1 години при кімнатній температурі й потім вимірюють поляризацію флуоресценції, використовуючи комплект "10! Апаїузі зер при збудженні до 55Онм й емісії при 58Онм, з інстальованим о дихроїчним дзеркалом Родамін 561. Величини ІСьо визначають за допомогою нелінійних апроксимацій (оо) чотирипараметричного логістичного рівняння величинами сигналів розсіювання вперед.
Сполуки, для яких встановлене зв'язування із глюкокортикоїдним рецептором, можуть бути проаналізовані відносно зв'язування із прогестероновим рецептором (ПР), естрогеновим рецептором (ЕР) і « мінералокортикоїдними рецепторами (МР) для того, щоб оцінити селективність зв'язування сполуки із ГР.
Методики, які використовують у випадку ПР і МР, ідентичні до наведеної вище методики, яка використовується - с для аналізу зв'язування із ГР, за винятком наступного: ПР лізату клітин комах розбавляють у співвідношенні а 1:71, а лізат рецептора МР розбавляють у співвідношенні 1:94. ПР-проба являє собою міфепристон, мічений "» ТАМРА, який використовується для проведення дослідження при кінцевій концентрації 5НМ, а як негативний контроль (холості проби) використовують реакційні суміші, які містять міфепристон у концентрації від 0,7мкМ до 2МКМ. (ее) Методика, яка використовується у випадку ЕР, аналогічна до наведених вище методик, але використовують о набір "РапМмега Кіб, рецептор і пробу, мічену флуоресцеїном. Компоненти готують у тій же кількості, як і вказано вище, для того, щоб одержати кінцеву концентрацію при проведенні дослідження, що дорівнює для ЕР -ї 15НМ, і для Е52 проби становить 1НМ. На додаток, змінюється порядок додавання компонентів у порівнянні із кю 5о вказаним вище: спочатку в планшет поміщають пробу, а потім рецептор і тестовану сполуку. Планшети прочитують із використанням набору "ОЇ Апаїузі зег при збудженні до 485нм й емісії при 5ЗОнм, з «2 інстальованим дихроїчним дзеркалом "РіІпогезсеїп 505".
Сполуки, для яких встановлена наявність зв'язування із глюкокортикоїдним рецептором, можуть бути досліджені відносно дисоціації трансактивації й трансрепресії з використанням методики аналізу, описаної в розділі "Попередній рівень техніки" (СМ. Ватбегдег, Н.М. бсп!иМе, Еиг. 9. Сііп. Іпмеві, 2000, М.30 (виррі. 3) 6-9| або з використанням методики, описаної нижче. о Б. Дослідження глюкокортикоїдного рецептора з використанням клітин іме) 1. Введення ароматази у фібробласти (дослідження трансактивації в клітинах)
Дексаметазон, синтетичний ліганд глюкокортикоїдного рецептора (ГР), індукує експресію ароматази в 60 клітинах фібробластів крайньої плоті людини. Активність ароматази вимірюють за конверсією тестостерону в екстрадіол у культуральному середовищі. Сполуки, для яких виявлене зв'язування із ГР, оцінюють відносно їх здатності індукувати активність ароматази в клітинах фібробластів крайньої плоті людини.
Клітини фібробластів крайньої плоті людини (АТСС, номер за каталогом СКІ -2429, позначення ССО1125К) поміщають в 9б-лункові планшети в кількості 50000 клітин у лунку за 5 днів перед використанням, у 65 модифікованому за Ісковим середовищі Дульбекко (Ізсомез Моайей ЮОшрессоз Медіа, "СірсоВвКІ Ше
Тесппоіодіев", номер за каталогом 12440-053), підтримуваного 1095 відфільтрованою через активоване вугілля
ФТС (| Сіопеїесп", номер за каталогом 5НЗООб8| і гентаміцином | СірсовВкКІ іІйе Тесппоіодіев';) номер за каталогом 15710-064). У день проведення експерименту середовище в лунках заміняють на свіже середовище.
Клітини обробляють тестованими сполуками до кінцевої концентрації від 10 М до 109М і тестостероном до Кінцевої концентрації ЗООнг/мл. Сумарний об'єм у кожній лунці становить 10Омкл. Зразки готують у двох екземплярах. Контрольні лунки включають: (а) лунки, у які поміщають тільки тестостерон, і (б) лунки, у які поміщають тестотерон й 2мкМ дексаметазону, досягаючи при цьому максимального індукування ароматази.
Планшети інкубують при 372С протягом ночі (від 15 до 18 годин), і збирають супернатант на завершення інкубування. Вимірюють кількість естрадіолу в супернатанті, використовуючи набір для імуноферментного 70 твердофазного аналізу "ЕПІЗА Кі естрадіолу |виготовлений "АГРСО", отриманий від "Атегісап І арогайгу
Ргодисів", номер за каталогом 020-0К-2693| відповідно до інструкції виробника. Кількість естрадіолу обернено пропорційна сигналу ЕПІЗА у кожній лунці. Ступінь індукування ароматази при впливі тестованих сполук виражають як відсоток по відношенню до дексаметазону. Значення ЕС 5о для тестованих сполук одержують за допомогою нелінійної апроксимації. 2. Інгібування продукування ІЛ-6 у фібробластах (дослідження трансрепресії в клітинах)
Клітини фібробластів крайньої плоті людини продукують ІЛ-6 у відповідь на стимулювання прозапальним цитокіном ІЛ-1. Ця запальна реакція, яка кількісно оцінюється за продукуванням ІЛ-6б, може бути ефективно інгібована дексаметазоном, синтетичним лігандом глюкокортикоїдного рецептора (ГР). Сполуки, які можуть зв'язуватися із ГР, можуть бути кількісно оцінені відносно їх здатності інгібувати продукування ІЛ-б у клітинах фібробластів крайньої плоті людини.
Клітини фібробластів крайньої плоті людини (АТСС, номер за каталогом СКІ -2429| поміщають в 96-лункові планшети в кількості 5000 клітин у лунку в день перед проведенням аналізу, у модифікованому за Ісковим середовищі Дульбекко (Ізсомез МоашйШей ЮОшШрессоз Медіа, "бЗірсоВвКІ І Ме ТесппоІодіев"',; номер за каталогом 12440-053), підтримуваного 1095 відфільтрованою через активоване вугілля ФТС |СіопеФесп", номер за Ге каталогом 5НЗОО068)| і гентаміцином (СЗірсоВКІ І Же Тесппоіодіев", номер за каталогом 15710-064). Наступного о дня середовище в лунках заміняють свіжим. Клітини обробляють, використовуючи ІЛ-1 |гАІ-1 о, "КО Зувіетв", номер за каталогом 200-ІГ А| до кінцевої концентрації Інг/мл, і тестованими сполуками до кінцевої концентрації від 10М до 102М, при сумарному об'ємі 200мкл на лунку. Зразки готують у двох екземплярах. У контрольні лунки (попередній рівень техніки) не поміщають тестовані сполуки або ІЛ-1. У лунки, які використовують як о позитивний контроль, поміщають тільки ІЛ-1, і вони відповідають максимальному (або 10095) продукуванню ІЛ-6. с
Планшети інкубують при 372С протягом ночі (від 15 до 18 годин), і наприкінці інкубування збирають супернатант. Кількість ІЛ-б6 у супернатанті визначають, використовуючи набір для імуноферментного - твердофазного аналізу "ЕГІЗА Кі ІЛ-6 ("МеазЗувіетв Оіадповіїсв Отрь", Відень, Австрія, номер за каталогом о
ВМ5213ТЕМІ відповідно до інструкції виробника. Ступінь інгібування ІЛ-б6 при впливі тестованих сполук виражають у відсотках по відношенню до позитивного контролю. Значення ІСво тестованих сполук одержують за со допомогою нелінійної апроксимації.
Оцінку агоністичної або антагоністичної активності сполук відносно зв'язування із глюкокортикоїдним рецептором можливо визначити, використовуючи будь-який з наведених нижче методів дослідження. «
З. Модулювання індукування тирозинамінотрансферази (ТАТ) у клітинах гепатоми щура
Сполуки тестують відносно наявності агоністичної або антагоністичної активності при індукуванні в) с тирозинамінотрансферази (ТАТ) у клітинах гепатоми щура. "» Клітини Н4а-П-Е-СЗ3 інкубують протягом ночі в 9б-лункових планшетах (20000 клітин/ЛООмкл/лунку) У " середовищі МЕМ, яке містить 1095 інактивованої нагріванням ФТС (фетальної телячої сироватки) і 195 замінних амінокислот. На наступний день клітини піддають стимулюванню, використовуючи дексаметазон або тестовані сполуки у вказаній концентрації (розчин у ДМСО, кінцева концентрація ДМСО становить 0,295) протягом 18 со годин. Клітину-контроль обробляють, використовуючи 0,296 ДМСО. Через 18 годин клітини лізують у буфері, який о містить 0,195 тритону Х-100 (ТпйопхХ-100), ії вимірюють ТАТ-активність, застосовуючи фотометричну методику й використовуючи як субстрати тирозин й альфа-кетоглутарат. - Для вимірювання антагоністичної активності клітини гепатоми попередньо стимулюють додаванням ка 20 дексаметазону (інтервал концентрацій від 3Х1ОМ до З3х10М) безпосередньо перед тим, як тестовані сполуки додають до клітин. Як контроль використовують стероїдний неселективний ГР/ПР антагоніст міфепристон. с 4. Модулювання індукування ММТУ-Ї цс у клітинах лінії Неї а
Тестування сполук відносно наявності агоністичної або антагоністичної активності при стимулюванні
ММТМ-(скор. від англ. тоизе таттагу Штог мігив - вірус пухлини молочної залози миші) промотору в клітинах 25 2 Неїа.
ГФ) Клітини НегГа піддають стабільній спільній трансфекції з рРННІ ис-плазмідою, що містить фрагмент ММТМ-І ТК (від -200 до 4100 відносно стартового сайту транскрипції), який клонується перед люциферазним геном (Могаеп, о 1988) і рсОМАЗ,1 плазмідою (Іпийгодеп), яка конститутивно експресує стійкість до селективного антибіотика
СЕМЕТІСІМФ). Відбирають клони з найкращою індукцією ММТМ-промотору й використовують їх для подальших 60 експериментів.
Клітини вирощують у середовищі ДМС! (середовище Ігла в модифікації Дульбекко), модифіковане без фенолового червоного, яке підтримується додаванням 395 ОАВСТ (оброблена активованим вугіллям сироватка теляти) і потім переносять в 9б-лункові планшети (15000 клітин /ЛООмкл/лунку). Наступного дня активацію
ММТМ-промотору стимулюють додаванням тестованої сполуки або дексаметазону, розчиненого в ДМСО бо (кінцева концентрація 0,290). Клітини, які використовують як контроль, обробляють, використовуючи тільки
ДМСО. Через 18 годин клітини лізують з використанням реагенту для лізису клітин (Рготеда", номер за каталогом Е15311), додають люциферазний реагент для проведення досліджень |Рготеда", номер за каталогом
Е1501) і вимірюють люмінесценцію, використовуючи прилад для вимірювання люмінесценції ("ВМО", ОМеприга).
Для вимірювання антагоністичної активності ММ'ТМ-промотор попередньо стимулюють додаванням дексаметазону (від 3х109М до зх109М) безпосередньо перед додаванням тестованих сполук до клітин. Як контроль використовують стероїдний неселективний ГР/ПР антагоніст міфепристон. 5. Модулювання продукування ІЛ-8 у клітинах лінії 0937 Тестування сполук щодо наявності агоністичної або антагоністичної активності при інгібуванні І Ре-індукованої секреції ІЛ-8 у клітинах лінії 0О-937, медіатором 70 якого є ГР.
Клітини лінії О-937 інкубують протягом 2-4 днів у середовищі КРМІ 1640, яке містить 1095 ОАВСТ (оброблена активованим вугіллям теляча сироватка). Клітини переносять в 9б-лункові планшети (40000 клітин на лунку розміром 10Омкл) і проводять стимулювання, використовуючи 1мкг/мл ГРЗ (розчин у ЗФР - забуференому фосфатом сольовому розчині) у присутності або за відсутності дексаметазону або тестованої сполуки 75 (розчиненої в ДМСО, кінцева концентрація 0,295). Клітини, які використовують як контроль, обробляють 0,295 розчином ДМСО. Через 18 годин вимірюють концентрацію ІЛ-8 у клітинному супернатанті методом імуноферментного твердофазного аналізу (ЕГІ5ЗА), використовуючи набір "ОріЕЇА" з ІЛ-8 людини | "РНагтіпдеп", номер за каталогом 2654КІ|.
Для вимірювання антагоністичної активності індуковану під впливом І Р5 секрецію ІЛ-8 інгібують додаванням дексаметазону (від 3х109М до зх10М) безпосередньо перед додаванням тестованої сполуки до клітин. Як контроль використовують стероїдний неселективний ГР/ПР антагоніст міфепристон. 6. Модулювання експресії ІСАМ-Ї ис у клітинах Неї а
Сполуки, які тестують відносно наявності агоністичної або антагоністичної активності при інгібуванні індукованої за допомогою ФНІП-альфа (фактор некрозу пухлини - альфа) активації ІСАМ-промотору в клітинах СМ
Нева. о
Клітини Нега піддають стабільній спільній трансфекції із плазмідою, яка містить фрагмент ІСАМ-промотору людини розміром 1,3кб (від -14353 до -9 відносно сайту початку транскрипції, І едериг, Рагк5, 1995) який клонується перед люциферазним геном й рсОМАЗ,1 плазмідою ("Іпийгодеп"), яка конститутивно експресує стійкість до селективного антибіотика ЗЕМЕТІСІМФ). Відбирають клони з найкращою індукцією ІСАМ-промотору й «з використовують їх для подальших експериментів. Клітини переносять в 9б-лункові планшети (15000 клітин/ЛООмкл/лунку) у середовищі ДМС, яке підтримується 396 ОАВСТ. Наступного дня індукують активацію с
ІСАМ-промотору додаванням 1Онг/мл рекомбінантного ФНП-альфа | КО Зузіет", номер за каталогом 210-ТА). --
Одночасно клітини обробляють тестованою сполукою або дексаметазоном (розчин у ДМСО, кінцева концентрація становить 0,290). Клітину-контроль обробляють, використовуючи тільки ДМСО. Через 18 годин о клітини лізують, використовуючи реагент для лізису клітин ГРготеда", номер за каталогом Е1531), додають (ее) люциферазний реагент для проведення дослідження |Рготеда, номер за каталогом Е1501) і вимірюють люмінесценцію, використовуючи прилад для вимірювання люмінесценції ("ВМО", ОМЧеприга).
Для вимірювання антагоністичної активності індуковану за допомогою ФНІП-альфа активацію ІСАМ-промотору « інгібують додаванням дексаметазону (від 3х10 ЗМ до зх108М) безпосередньо перед додаванням тестованих сполук до клітин. Як контроль використовують стероїдний неселективний ГР/ПР антагоніст міфепристон. т с Як правило, переважний інтервал, у якому проявляється вплив при проведенні вищевказаних досліджень, ч становить від О,1нНМ до 1ОмкМ, більш переважно, від 0,1нМ до 1мкМ, і найбільш переважний інтервал, у якому -» проявляється вплив, становить від 0О,1нМ до 100ОнНМ.
Були протестовані типові сполуки, які є предметом даного винаходу, при цьому виявлена їх активність як модуляторів функціонування глюкокортикоїдного рецептора при використанні одного або більше вищевказаних (ее) методів дослідження. Наприклад, такі сполуки формули (ІА) згідно із даним винаходом проявляють потенційну о активність при дослідженні ГР-зв'язування: 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; - 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; з 20 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-І3-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|-4-фторфенол; (зе) 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(1Н-бензимідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 22 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(хінолін-4-ілметил)пентан-2-ол;
Ге! 4-(2,3-дигідро-5-ціанобензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; де 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 60 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилІ|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(5-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 65 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-бромпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол;
1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(6б-фтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(6,7-дифтор-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(З-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 70 2-етил-6-(4,4, 4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 2-етил-6-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; 2-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-ІЗ-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|-4-фторфенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-(З-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(З3-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; сч
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; і) 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-(2-Феніл-4-метилімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о зо 2-(2-Фенілімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; «- 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-л/-толілпентан-2-ол; со 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-нафталін-2-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-о-толілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-и-толілпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; « 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; з с 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; . 1,1,1-трифтор-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; и?» 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)нафталін-1-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-нафталін-2-іл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
Го! 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-п-толілпентан-2-ол; - 4-хроман-8-іл-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; ю 4-(6-бромхроман-8-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол;
Ф) 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; ка 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(5-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; во 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 65 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол;
2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 70 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піролої|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-3-карбонітрил;
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; сч 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-5-карбонітрил; і) 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил/)-1Н-індол-5-карбонітрил; о зо 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; с 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; «- метиловийефір2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонов оїкислоти; о 1-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; со 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З3-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонітрил; « 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; з с Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|фенол; . 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; и?» 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(3З-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-тіофен-3З-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-тіофен-3-ілпентан-2-ол;
Го! Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; о 3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; - метиловий ефір 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; ю метиловий ефір о 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 4-(2,6-диметилфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 3-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2- ол;
Ф) 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; і ка 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил.
Наступні сполуки формули (ІВ) згідно із даним винаходом продемонстрували більшу активність при во дослідженні ГР-зв'язування: 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(бензимідазол-2-ілметил)-2,2,5-триметилгексан-3-ол; 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-фтор-2-(індол-2-ілметил)-4-метилпентан-3-ол; 1-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(індол-2-ілметил)-2,5-диметилгексан-3-ол; 65 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(індол-2-ілметил)-5-метилгексан-3-ол; і 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-іл)пентан-2-ол.
На додаток, були протестовані наступні сполуки формули (ІА) згідно із даним винаходом й одним або більше описаним вище методам аналізу показана активність цих сполук як можливих агоністів функціонування глюкокортикоїдного рецептора: 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(ІЯ-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(хінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 70 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-ІЗ-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|-4-фторфенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-(З-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(З3-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; сч 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол;
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; і) 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о зо 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)пентан-2-ол; «- 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-м-толілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-о-толілпентан-2-ол; о 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; со 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; « 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(5-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; з с 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; . 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-3-карбонітрил; и?» 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол;
Го! 2-І4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; - 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; ю 2-І4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; о 4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиліІ-1Л-індол-3-карбонітрил; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил;
Ф) 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; ка 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил во 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піролої|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 65 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол;
2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил/)-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; 1-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 70 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; і 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил.
Наступні сполуки згідно із даним винаходом формули (ІВ) були протестовані й, як було виявлено при використанні одного або більше вищевказаних методів дослідження, мають активність як агоністи функціонування глюкокортикоїдного рецептора: 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; і 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-іл)пентан-2-ол.
Даний винахід також стосується способів модулювання функціонування глюкокортикоїдного рецептора в 2о пацієнта, який включає введення пацієнтові сполуки згідно із даним винаходом. Якщо метою модулювання функціонування глюкокортикоїдного рецептора в пацієнта є вилікувати захворювання або хворобливий стан, то для введення переважно використовують терапевтично або фармацевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної сполуки згідно із даним винаходом. Якщо метою модулювання функціонування глюкокортикоїдного рецептора в пацієнта є діагностика або інша мета (наприклад, встановлення можливості проведення с ов терапевтичного лікування пацієнта або чутливості до різних субтерапевтичних доз сполуки згідно із даним винаходом), введення переважно включає ефективну кількість сполуки згідно із даним винаходом, тобто і) кількість, необхідна для того, щоб одержати необхідний ефект або необхідний ступінь модулювання.
Способи терапевтичного використання
Як вказувалося вище, сполуки згідно із даним винаходом корисні для модулювання функціонування о зо глюкокортикоїдного рецептора. При здійсненні цього сполуки знаходять терапевтичне застосування для лікування таких захворювань і хворобливих станів, медіатором яких є функціонування глюкокортикоїдного с рецептора або для лікування таких захворювань, які стан пацієнта при яких могло покращитися при модулюванні - п функціонування глюкокортикоїдного рецептора.
Оскільки сполуки згідно із даним винаходом модулюють функціонування глюкокортикоїдного рецептора, вони о зв Можуть бути дуже корисні при прояві протизапальної й антиалергічної, імуносупресивної й антипроліферативної со активності й ці сполуки можуть бути використані пацієнтами як лікарські засоби, особливо у вигляді фармацевтичних композицій, як показано нижче, для лікування захворювань і хворобливих станів.
Сполуки - агоністи згідно із даним винаходом можуть бути використані пацієнтами при лікуванні наступних захворювань або хворобливих станів або при показаннях, які супроводжуються запальним, алергічним або « проліферативним процесами: з с () Захворювання легень: хронічні обструктивні захворювання легень будь-якого генезу, особливо, бронхіальна астма й хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ); больовий респіраторний синдром у ;» дорослих (АКО5); бронхоектазія; бронхіти різного генезу; всі форми рестриктивних захворювань легень, особливо, алергічний альвеоліт; всі форми едеми легені, особливо, токсична едему легені; всі форми
Інтерстиціального захворювання легені будь-якого генезу, наприклад, радіаційний пневмоніт; а також саркоїдоз о і гранулематоз, особливо, саркома Бека. (її) Ревматичні захворювання або аутоїмунні захворювання, або захворювання суглобів: всі форми о ревматичних захворювань, зокрема, ревматоїдний артрит, ревматична атака й ревматична поліміалгія; - реактивний артрит; ревматичні захворювання м'яких тканин; запальні захворювання м'яких тканин іншого генезу; синдроми артриту при дегенеративних захворюваннях суглобів (артрози); травматичний артрит; дифузійні о хвороби сполучної тканини будь-якого генезу, наприклад, системна еритематозний вовчок, склеродерма, о поліміозит, дерматомиозит, синдром Шегрена, захворювання Стілла (юнацький ревматоїдний артрит) і синдром
Фелті (ревматоїдний артрит зі спленомегалгією і лейкопенією); (ії) Алергічні захворювання: всі форми алергічний реакцій, наприклад, ангіоневротичний набряк, сінна ов Гарячка, укуси комахи, алергічні реакції на лікарські засоби, замінники крові, контрастні агенти й т.п. анафілактичний шок (анафілаксія), кропивниця, набряк Квінке й контактний дерматит;
Ф) (м) Захворювання кровоносних судин: вузликовий (нодозний) панартеріїтї, нодозний (вузликовий) ка поліартериийит, скроневий артеріїт, гранулематоз Вегнера, гігантоклітинний артрит і вузлувата еритема; (М) Дерматологічні захворювання: атопічний дерматит, особливо, у дітей; псоріаз; червоний волосистий бо Пітиріаз; еритематозні захворювання, викликані різними впливами, наприклад, такими як вплив опромінення, хімікатів, опіки й т.п.; бульозний дерматоз; захворювання ліхеноїдного комплексу; свербіж (наприклад, алергічного генезу); себорейний дерматит; рожеві (червоні) вугри; звичайна пухирчатка; ексудативна багатоформна еритема; баланіт; вульвіт; облисіння, наприклад, таке як при вогнищевій алопеції; і шкірна
Т-клітинна лімфома; 65 (мі) Захворювання нирок: нефротичний синдром; і всі види нефриту, наприклад, гломерулонефрит; (мі) Захворювання печінки: гострий розпад клітин печінки; гострий гепатит різного генезу, наприклад,
вірусним, токсичним, індукованим прийомом лікарських засобів; і хронічно агресивний та/або хронічно періодичний гепатит; (мії) Шлунково-кишкові захворювання: запальні захворювання кишечнику, наприклад, гранулематозний ентерит (хвороба Крона), виразковий кроїть; гастрит; пептичний езофагіт (рефлюксний езофагіт); і гастроентерит іншого генезу, наприклад, глютенова хвороба; (їх) Проктологічні захворювання: анальна екзема; тріщини; геморой; і ідіопатичний проктит; (бо) Захворювання очей: алергічний кератит, увеїт, або запалення райдужної оболонки ока; кон'юнктивіт; блефарит; неврит зорового нерва; хлороїідит; і симпатична офтальмія; 70 (хі) Захворювання вуха, горла й носа (ЛОР-захворювання): алергічний риніт або сінна гарячка; зовнішній отит, наприклад, викликаний контактною екземою, інфекцією й т.п.; і середній отит; (хі) Неврологічні захворювання: набряк головного мозку, особливо, набряк головного мозку, зв'язаний з пухлиною; розсіяний склероз; гострий енцефаломієліт; менінгіт; гостра травма спинного мозку; порушення мозкового кровообігу; і різні форми приступів, наприклад, кивальна судома; (хії) Захворювання крові: придбана гемолітична анемія; і ідіопатична тромбоцитопенія; (хім) Пухлини: гостра лімфатична лейкемія; лімфобластома; лімфогранулематоз; лімфосаркома; великі метастази, особливо в молочній залозі, бронхах, і карцинома передміхурової залози; (ху) Ендокринні захворювання: ендокринна офтальмопатія; ендокринна орбітопатія; тиреотоксичний криз; тиреоїдит Де Кервана (підгострий тиреоїдит); тиреоїдит Хашимото; дифузійний токсичний зоб; гранулематозний тиреоїдит; лімфоматозна бластома щитовидної залози; і базедова хвороба; (хуї) Пересадження органів і тканин, і реакції трасплантат проти хазяїна; (хмії) Складні шокові стани; наприклад, септичний шок, анафілактичний шок і системний синдром реакції на запалення (5ІК5); (хмії) Замісна терапія: при вродженій первинній недостатності наднирників, наприклад, при сч адреногенітальному синдромі; при набутій первинній недостатності наднирників, наприклад, при адісоновій хворобі, при аутоїмунному адреналіті у випадку пост-інфекції, пухлин, метастаз і т.п.; при вродженій і) вторинній недостатності наднирників, наприклад, при вродженому гіпопітуїтаризмі; і набутій вторинній недостатності наднирників, наприклад, у випадку пост-інфекції, пухлин, метастазів і т.п.; (хіх) біль запального генезу, наприклад, люмбаго; і о зо 009 різні інші захворювання або хворобливі стани, включаючи діабет типу ! (інсулінзалежний діабет), остеоартрит, синдром Пйена-Барре, рестеноз після черезшкірної транслюмінальної ангіопластики, хвороба с
Альцгеймера, гострий і хронічний біль, атеросклероз, реперфузійні травми, захворювання, зв'язані з резорбцією «- кістки, застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, термічне ушкодження, множинні ушкодження органів внаслідок травми, гострий гнійний менінгіт, некротизуючий ентероколіт і синдроми, зв'язані з гемодіалізом, о лейкофорезом і трансфузією гранулоцитів. со
На додаток, сполуки згідно із даним винаходом можуть бути корисні для лікування будь-яких інших захворювань і хворобливих станів, які не згадувалися вище, для лікування яких використали, використовують або будуть використати синтетичні глюкокортикоїди |див., наприклад, Н. у. Наї», СІисосопісоіде:
Іттипоіодізспе Сгипаїіадеп, Рпагтакоіодіеє упа ТпегаріегіспіЦіпівп ІСІнсосопісоїав: Іттипоіодісаї « Ечпдатепіаів, РПагтасоїюоду, ТНегареціїс (ЗцідеПпев), зішйдаг: Мепадздезеївспапй отрН, 71998, включено с повністю в даний опис як посилання). Більшість або всі можливі показання від (ї) до (хх), вказані вище, докладно описані в |монографії Ну. Наї?, СіІисосогпісоіїде: Іттипоіодізспе ОСгипаіадеп, Рпапгтакоіодіе па ;» ТНегаріегіспціпіеп). Крім того, сполуки згідно із даним винаходом також можуть бути використані для лікування порушень і розладів інших, ніж перераховані вище або згадані й заявки, які обговорювалися в контексті, включаючи розділ "Попередній рівень техніки".
Го! Сполуки - антагоністи згідно із даним винаходом, незалежно від того, чи проявляють вони антагоністичні властивості повністю або частково, можуть бути використані для лікування пацієнтів як лікарські засоби, о призначені для лікування наступних хворобливих станів або при наступних показаннях, без обмежень: діабет - типу Ії (інсуліннезалежний діабет); ожиріння, серцево-судинні захворювання; високий артеріальний тиск; 5ор артеріосклероз; неврологічні захворювання, наприклад, такі як психоз і депресія; пухлини наднирників і ю гіпофіза; глаукома; і синдром Кушинга (гіперадренокортицизм), у результаті наявності пухлин, які виділяють о адренокортикотропні, типу аденоми гіпофіза. Зокрема, сполуки згідно із даним винаходом корисні для лікування ожиріння й хворобливих станів або при всіх вказаних нижче показаннях, які стосуються порушеного метаболізму жирних кислот, такому як гіпертензія, атеросклероз й інші серцево-судинні захворювання, при використанні ов сполук згідно із даним винаходом, які є ГР-антагоністами (антагоністами глюкокориткостероїдного рецептора), можливо антагоністичний вплив як на метаболізм вуглеводнів, так і жирних кислот. Таким чином, сполуки - (Ф) антагоністи, які є предметом даного винаходу, корисні для лікування всіх захворювань і хворобливих станів, ка які зв'язані з метаболізмом вуглеводом, білків і ліпідів і можуть включати захворювання й хворобливі стани, які приводять до катаболізму, такі як м'язова слабість (як приклад метаболізму білків). 60 Способи застосування для діагностики
Сполуки згідно із даним винаходом можуть також бути використані при діагностиці в комерційних й інших цілях як стандарти при дослідженні конкурентного зв'язування. У випадку такого використання можуть бути використані безпосередньо сполуки або сполуки можуть бути модифіковані за допомогою введення радіоізотопної, люмінесцентної, флуоресцентної мітки або подібної мітки для того, щоб одержати радіоізотопну, 65 люмінесцентну або флуоресцентну пробу, як це відомо фахівцеві в даній галузі техніки й описано в: |Напароок ої РіІсогевсепі Ргобез апа Кезеагсп СпПетіса!5, бій Еайіоп, К.Р. Нацйдіапа (ей), Едепе: Моїіесшіаг Ргобев,
1996; РіІсогезсепсе апа І итіпезсепсе Ргорез їог Віоіодіса! Асіїмнцу, МУ.Т. Мазоп (ей), Зап Оіедо: Асадетіс
Ргезв, 1993; Кесеріог-Г ідапа Іпіегасіоп, А Ркгасіїсаї Арргоасі, Е.С. Ниїте (ей.), Охіога: ІК! Ргевзв, 1992, всі ці джерела інформації включені в повному обсязі в текст заявки як посилання).
Загальні методи введення й фармацевтичні композиції
При використанні як фармацевтичні засоби сполуки згідно.їз даним винаходом звичайно вводять у вигляді фармацевтичних композицій. Такі композиції можна одержати з використанням методик, добре відомих в галузі фармацевтики, і такі композиції включають принаймні одну сполуку згідно із даним винаходом. Сполуки згідно із даним винаходом також можливо вводити окремо, або в сполученні з допоміжними добавками, які збільшують 7/0 стабільність сполук згідно із даним винаходом, у деяких варіантах здійснення даного винаходу полегшують введення фармацевтичних композицій, які містять такі добавки, підвищують розчинність або диспергованість, забезпечують можливість проведення допоміжного лікування й т.п. Сполуки згідно із даним винаходом можуть бути використані самі по собі або в сполученні з іншими активними сполуками згідно із даним винаходом, також необов'язково в сполученні с іншими фармакологічно активними сполуками. Як правило, сполуки згідно із даним 7/5 Винаходом вводять у терапевтично або фармацевтично ефективній кількості, але також їх можливо вводити в менших кількостях для діагностичних або інших цілей.
Зокрема, сполуки згідно із даним винаходом можу бути застосовуватися в сполученні із глюкокортикоїдами або кортикостероїдами. Як указувалося вище, звичайна терапія ряду імунних і запальних порушень або розладів включає введення кортикостероїдів, які мають здатність пригнічувати імунологічну й запальну реакції. ІА. Р.
Ттийап ей АЇ, Аппаїв ої АЙПегду, 1989, ум.62, рр.375-391; 3.0. Вахіег, НозріїаіІ Ргасііїсе, 1992, м.27, рр.111-134; К.Р. Кітбрепу, Си. Оріп. КПеишптаїйоі)., 1992, м.4, рр.325-331; М.Н. МУеівтап, Сит. Оріп.
Кпешитаїйо!., 1995, 7, рр.183-190; МУ. е(егту, Агсй. Юегтаїйоі. Кев., 1992, м.284 (5Биррі), рр 527-529). Однак, незважаючи на багато терапевтичних переваг, застосування кортикостероїдів зв'язане з рядом побічних ефектів, які змінюються від незначних до таких, які можливо представляють загрозу життю, особливо при тривалому с прийомі або високих дозуваннях стероїдів. Відповідно до цього, способи й композиції, які дають можливість використати більш низькі ефективні дозування кортикостероїдів (які позначаються як "стероїди "обережної" і) дії") були б досить доцільні для того, щоб можна було уникнути небажаних побічних ефектів. Сполуки згідно із даним винаходом забезпечують таку обережну дію стероїдів, виявляючи необхідну терапевтичну дію при використанні менших доз і при не настільки частому введенні глюкокортикоїдів або кортикостероїдів. о зо Введення сполук згідно із даним винаходом в чистому вигляді або у вигляді відповідних фармацевтичних композицій може бути здійснене з використанням будь-якого прийнятого способу введення фармацевтичних с композицій. У такий спосіб можливо здійснювати пероральне, трансбукальне (наприклад, під'язикове), назальне, - ди парентеральне, місцеве, трансдермальне, вагінальне або ректальне введення, введення у вигляді твердої або напівм'якої дозованої форми, ліофілізованого порошку або у вигляді рідкої дозованої форми, наприклад, у о вигляді таких форм як таблетки, супозиторії, пілюлі, м'які еластичні й тверді желатинові капсули, порошки, со розчини, суспензії або аерозолі або подібні до них форми, переважно, у вигляді одиничних дозованих форм, які прийнятні для простого введення точних дозувань. Фармацевтичні композиції, як правило, будуть включати загальноприйнятий фармацевтично прийнятний носій або наповнювач і сполуку згідно із даним винаходом у вигляді активного агента, і, на додаток, можуть медичні агенти, фармацевтичні агенти, носії, допоміжні « речовини, розріджувачі, наповнювачі або їх комбінації. Такі фармацевтично прийнятні наповнювачі, носії або з с добавки, а також способи приготування фармацевтичних композицій для різних способів введення добре відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Рівень техніки описаний, наприклад, в: |Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіісе з ої Рпаптасу, 200 Едйоп, А. Сеппаго (ед.), ІіІрріпсой УМШіате 5 УМіКіпе, 2000; НапдроокК ої РНагтасеціїса
Адайімевз, Міспає! 5 Ігепе Ав (еаз.), Сомжмег, 1995; НапароокК ої РНнаптасецшііса! Ехсіріепів, А.Н. Кірбе (ед.),
Атегісап Ріпапгтасеціїса! Авв'п, 2000; Н.С. Апзеї, М.С. Роромізі, Рпагтасеціїса! Оозаде Рогтз апа Огид Оеїїмегу
Го! Зувіетв, Бій ей., І еа й Ребрідег, 1990; всі ці джерела інформації включені в повному обсязі в текст заявки як посилання для переважного опису попереднього рівня техніки). о Як буде зрозуміло фахівцеві в даній галузі техніки, для використання у фармацевтичній композиції слід - вибирати таку форму сполуки згідно із даним винаходом (наприклад, сіль), яка буде мати підходящі фізичні 5р характеристики (наприклад, розчинністю у воді), необхідними для ефективності композиції. де Фармацевтичні композиції, які підходять для трансбукального (під'язичного) введення включають льодяники, о які містять сполуку згідно із даним винаходом й основу, яка забезпечує смак і запах, звичайно сахарозу й смолу акації й трагакантову камедь, і пастилки, які включають сполуку й інертну основу, таку як желатин або гліцерин, або сахарозу або смолу акації.
Фармацевтичні композиції, придатні для парентерального введення, включають стерильні водні препарати сполук згідно із даним винаходом. Такі препарати переважно вводять внутрішньовенно, хоча введення також
Ф) можна ефективно здійснювати за допомогою підшкірної, внутрішньом'язової або інтрадермальной ін'єкції. Як ка основу придатних для ін'єкцій фармацевтичних композицій звичайно використовують придатний для ін'єкцій стерильний фізіологічний розчин, забуферений фосфатом фізіологічний розчин, масляні суспензії або інші бо придатні для ін'єкцій носії, відомі з попереднього рівня техніки, і як правило, у стерильному стані й ізотонічні по відношенні до крові. Отже, придатні для ін'єкцій фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені у вигляді стерильного розчину для ін'єкцій або стерильної суспензії в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, включаючи 1,3-бутандіол, воду, розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію, жирні (нелеткі) масла, наприклад, такі як синтетичні моно- або дигліцериди, жирні кислоти, 65 такі як олеїнова кислота й подібні до них речовини. Такі придатні для ін'єкцій фармацевтичні композиції готують відповідно до рецептури відповідно до методик, відомих з попереднього рівня техніки з використанням підходящих диспергувальних або загущуючих агентів, або суспендувальних агентів. Придатні для ін'єкцій композиції будуть, як правило, містити від 0,1 до 595мас./мас., сполуки згідно із даним винаходом.
Тверді дозовані форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки й гранули.
Для можливості такого перорального введення фармацевтично прийнятну композицію, яка містить сполуку (сполуки) згідно із даним винаходом одержують за допомогою введення якого-небудь звичайно використовуваного наповнювача, наприклад, такого як маніт фармацевтичної чистоти, лактоза, крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, стеарат магнію, натрієва сіль сахарину, тальк, похідні ефірів целюлози, глюкоза, желатина, сахароза, цитрат, пропілгалат і подібні до них сполуки. Такі тверді фармацевтичні 7/0 Композиції можуть включати склади, добре відомі з попереднього рівня техніки, із здійсненням при цьому пролонгованої доставки або сповільненого вивільнення лікарського засобу в шлунково-кишковий тракт із використанням будь-якого механізму вибраного з ряду, який включає, але не обмежується вказаним, такі механізми, як залежне від рН середовища вивільнення з дозованої форми при зміні рН у тонкій кишці, повільне руйнування таблетки або капсули, збереження у шлунку внаслідок фізичних властивостей композиції, біоадгезія 7/5 дозованої форми до слизової оболонки кишкового тракту або ферментативне вивільнення активного лікарського засобу з дозованої форми.
Рідкі дозовані форми для перорального введення сполук включають емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири, які необов'язково містять фармацевтичні допоміжні речовини й носій, наприклад, такий як вода, фізіологічний розчин, водна декстроза, гліцерин, етанол і подібні до них речовини. Такі композиції також можуть містити додаткові допоміжні речовини, такі як змочувальні, емульгувальні, суспендувальні, підсолоджувальні, поліпшуючі смак і запахи й ароматизувальні агенти.
Дозовані форми для місцевого введення включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, аерозолі, засоби, які застосовують при інгаляціях, очні мазі, краплі для очей або вух, імпрегнованні перев'язні матеріали й аерозолі, і можуть містити підходящі загальноприйняті добавки, такі як консерванти, сч ов ДОЗЧИННИКИ, ДЛЯ ТОГО, щоб сприяти прониканню лікарського засобу й пом'якшуючій дії мазей і кремів. Місцеве введення може здійснюватися один раз на день або більше, ніж один раз на день, виходячи зі звичайних і) медичних рекомендацій. Крім того, переважні сполуки згідно із даним винаходом можуть бути введені в інтраназальній формі за допомогою місцевого введення з використанням підходящого інтраназального носія.
Композиції також можуть містити сумісні загальноприйняті носії, наприклад, такі як основа для крему або мазі о зо й етанол або олеїловий спирт у випадку лосьйонів. Такі носії можуть бути присутнім у кількості приблизно від 196 аж до приблизно 9895 від кількості композиції, більш характерно, вони становлять до приблизно 8095 від с кількості композиції. «-
Також можливо здійснювати трансдермальне введення. Фармацевтичні композиції, придатні для трансдермального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних пластирів, виконаних у такий спосіб о щоб вони залишалися в тісному контакті з епідермісом реципієнта протягом тривалого періоду часу. При со введенні у вигляді системи трансдермальної доставки дозоване введення, звичайно, є швидше безперервним, ніж періодичним у всьому інтервалі дозування. У таких пластирах сполука згідно із даним винаходом міститься необов'язково у вигляді забуференого водного розчину, розчиненої та/або диспергированої в адгезиві, або сполука диспергирована в полімері. Підходяща концентрація активної сполуки становить приблизно від 195 до « 3595, переважно, приблизно від 395 до 1595. шщ с Для введення за допомогою інгаляції сполуки згідно із даним винаходом доставку здійснюють у вигляді аерозолю за допомогою пристрою у вигляді помпи для розпилення, яка не потребує використання стисненого ;» газу, за допомогою упаковки під надлишковим тиском або аерозольним апаратом з використанням підходящого газа-витискувача в аерозольному балончику, наприклад, такого як дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, тетрафторетан, гептафторпропан, діоксид вуглецю або іншого підходящого газу. У о кожному разі одинична доза аерозолю може бути отримана з використанням клапана, який забезпечує доставку відміряної кількості, тобто для контрольованого й відтвореного введення сполуки згідно із даним винаходом о використовують дозувальний інгалятор. Такі пристрої - інгалятори, аерозольні апарати або нульверизатори - відомі з попереднього рівня техніки, наприклад, описані в (заявках РСТ, номери публікації УУО 97/12687 (зокрема, показані на Фіг.б, де наведена схема комерційно доступного аерозольного апарата КЕЗРІМАТФ); УМО ю 94/07607; МО 97/12683; і МО 97/20590, всі ці джерела інформації включені в повному обсязі в текст заявки як о посилання).
Ректальне введення може бути здійснене з використанням супозиторіїв, які містять разову дозу, у яких сполуку згідно із даним винаходом змішують із низькоплавкими водорозчинними або твердими нерозчинними ов твердими речовинами, такими як жири, олія какао, гліцеринізирований желатин, гідровані рослинні масла, суміші поліетиленгліколів з різною молекулярною масою або складні ефіри поліетиленгліколів Її жирних кислот або (Ф) подібні до них речовини. Активна сполука звичайно являє собою менший за кількістю компонент, часто її ка кількість становить від приблизно 0,05 до 1095 за масою, решта становить компонент-основа.
У всіх вищевказаних фармацевтичних композиціях сполуки згідно із даним винаходом використовують разом бор із прийнятним наповнювачем або носієм. Такі носії або наповнювачі, безумовно, повинні бути прийнятними в розумінні сумісності з іншими інгредієнтами композиції й не повинні завдавати шкоди пацієнтові. Носій або наповнювач можуть бути або рідкими, або твердими, і переважно, входять до складу композиції з одержанням при цьому одиничної дозованої форми, наприклад, такої як таблетка, яка може містити від 0,0595 до 9595 за масою активної сполуки. Такі носії або наповнювачі включають інертні наповнювачі або розріджувачі, в'яжучі, 65 змащувальні речовини, агенти, які сприяють розпаду лікарської форми, розчин інгібіторів, прискорювачі ресорбції, агенти, які сприяють абсорбції й підфарбовувальні речовини. Підходящі в'яжучі включають крохмаль,
желатину, природні цукри, такі як глюкоза або р-лактоза, кукурудзяний сироп, природні й синтетичні смоли, такі як акація, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски й подібні до них речовини, речовини, Змащувальні речовини включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію й подібні до них речовини. Агенти, які сприяють розпаду лікарської форми, включають крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу й подібні до них речовини.
Як правило, терапевтично ефективна денна доза становить від приблизно 0,001мг до приблизно 15мг/кг маси тіла на день для сполуки згідно із даним винаходом; переважно, від приблизно 0,1мг до приблизно 1Омг/ кг маси 70 тіла в день; і найбільш переважно, від приблизно 0,1мг до приблизно 1,5мг/кг маси тіла в день. Наприклад, при введенні сполуки згідно із даним винаходом пацієнтові, маса тіла якого становить 7Окг, інтервал дозувань буде становити від приблизно 0,07мг до приблизно 105Омг у день, переважно від приблизно 7,О0мг до приблизно 7ООмг у день, і найбільш переважно, від приблизно 7,0мг до приблизно 105мг у день. Для встановлення оптимальних рівня дозувань і режиму введення може знадобитися використання звичайних методик оптимізації.
Фармацевтично прийнятні носії й наповнювачі включають всі вищевказані добавки й подібні до них речовини.
Приклади фармацевтичних композицій сч (о)
Змішують ретельно подрібнену активну сполуку, лактозу й деяку кількість кукурудзяного крохмалю. Суміш просіюють через сито, змочують розчином полівінілліролідону у воді, вимішують, піддають вологому гранулюванню й висушують. Отримані гранули, кукурудзяний крохмаль, який залишився, і стеарат магнію о зо просіюють і змішують. Потім суміш пресують, одержуючи при цьому таблетки підходящої форми й розміру. сч - вки сю 00111110 о з со « 4 З с :з» Змішують ретельно подрібнену активну сполуку, деяку кількість кукурудзяного крохмалю лактозу, мікрокристалічну целюлозу й полівінілпіролідон, отриману суміш просіюють через сито й переробляють із 15 кукурудзяним крохмалем, який залишився, і водою, одержуючи при цьому гранулят, який висушують і просіюють со через сито. Додають натрієву сіль карбоксиметилкрохмалу й стеарат магнію, змішують й отриману суміш пресують, одержуючи при цьому таблетки підходящої форми й розміру. (ав) й ю о 9 Сумарнакльксть 777180 о Активну сполуку, кукурудзяний крохмаль, лактозу й полівінілпіролідон ретельно перемішують і змочують водою. Зволожену масу пронускають через сито з розміром комірки їмм, висушують приблизно при 459С і просіюють отримані гранули через те ж саме сито. Після додавання стеарату магнію й змішування в апарату для бо виготовлення таблеток одержують опуклу основу таблеток діаметром бмм. На цю основу таблеток потім звичайним чином наносять покриття, яке складається в основному із цукру й тальку. На закінчення сформовані таблетки з покриттям полірують із використанням воску. бо Компонент Кількість на капсулу (мг)
кукурудзяний крохмаль 268,5
Сполука й кукурудзяний крохмаль змішують і змочують водою. Зволожену масу просіюють через сито й висушують. Сухі гранули просіюють через сито й змішують зі стеаратом магнію. Отриману суміш упаковують у тверді желатинові капсули розміру 1. щ
Активну сполуку розчиняють у воді без введення регуляторів рН або необов'язково при рН від 5,5 до 6,5 і потім додають хлорид натрію для одержання ізотонічного розчину. Отриманий розчин відфільтровують для видалення пірогенів і фільтрат переносять в асептичних умовах в ампули, які стерилізують і герметично закривають за допомогою заплавлення. Ампули містять по 5мг, 25мг й 5Омг активної сполуки.
Е. Супозиторії
Кількість на супозиторій(мг) тво см 2 1700 о
Твердий жир розплавляють. При 402С у ньому гомогенно диспергують подрібнену активну сполуку. Отриману суміш охолоджують до 382С і виливають у злегка охолоджені форми для супозиторіїв. (ав) з сч ооо - триолеат сорбіту ав монофтортрихлорметан і дифтордихлорметан (у співвідношенні 2:3)) до 100. (ее)
Суспензію переносять у звичайні контейнери для аерозолю з дозуючим клапаном. Переважно, на одне упорскування використовують 50 мкл суспензії. Активна сполука, якщо необхідно, також може дозуватися в більших кількостях (наприклад, 0,0295 по масі). «
Ж. Порошок для інгаляції - с . а Й моногідрат лактози| до 25мМг о З. Порошок для інгаляції о - ко
И. Порошок для інгаляції «2 ля
Ї. Порошокдляінгаляції з бо
У прикладах Ж, З, И та І порошок для інгаляції одержують, як це загальноприйнято, звичайним чином за допомогою ретельного змішування інгредієнтів. б5

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули (ІА) ро ОН ит ре в! о ОС К, шт, у якій: В являє собою групу арил або гетероарил, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала К' незалежно являє собою групу С 4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св то алкініл, Сз-Св циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, С4-Св5 алкокси, Со-Сь алкенілокси, Со-Св алкінілокси, арилокси, ацил, С.і-Св алкоксикарбоніл, С.-Св алканоїлокси, С.і-Сь алканоїл, ароїл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, С4-Св алкіламінокарбонілокси, С.-С5 діалкіламінокарбонілокси, С.і-С5 алканоїламіно, С.--Св алкоксикарбоніламіно, С.і-Сь алкілсульфоніламіно, аміносульфоніл, С4-Св алкіламіносульфоніл, С4-Св діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифторметокси, нітро або аміно, у якій атом азоту є необов'язково незалежно моно- або дизаміщеним С.і-С5 алкілом або арилом; або уреїдо, у якій будь-який атом азоту необов'язково незалежно заміщений С.-Св алкілом; або С.4-Св алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, сч де кожна група-замісник радикала В! необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраними з ряду, який включає метил, метокси, галоген, гідрокси, оксо, ціано або аміно, о В? й КЗ кожен незалежно являє собою водень або С 4-С» алкіл, або КБ? й КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони звичайним чином приєднані, утворюють Сз3-Св спіроциклоалкільне кільце; В" являє собою С 4-С5 алкіл, Со-С5 алкеніл або Со-Сь алкініл, кожен їх яких необов'язково незалежно ав заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала В незалежно являє собою С.-Сз алкіл, гідрокси, галоген, аміно або оксо; і с В? являє собою гетероарильну групу, необов'язково незалежно заміщену групами-замісниками в кількості від -- однієї до трьох, о де кожна група-замісник радикала КЕ? незалежно являє собою С4-Сь алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Сь алкініл, Сз-Св Зо циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, С4-Св алкокси, Со-С5 алкенілокси, Со-Св алкінілокси, арилокси, со ацил, С--С5 алкоксикарбоніл, С.і-Св алканоїлокси, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, С.-Св алкіламінокарбонілокси, С4-Св діалкіламінокарбонілокси, С4-Св алканоїламіно, С4-Св алкоксикарбоніламіно, С.4-Св алкілсульфоніламіно, аміносульфоніл, С.-Св алкіламіносульфоніл, «
    С.-Сб діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтіо, нітро або аміно, у якій атом азоту необов'язково незалежно є моно- або дизаміщеним С 4-С5 но) с алкілом; або уреїдо, у якій кожен атом азоту необов'язково незалежно заміщений С 4-Св алкілом; або С.4-Св з» алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала КЗ необов'язково незалежно заміщена від однієї до трьох групами-замісниками, вибраними з ряду, який включає С 4-Сз алкіл, С--Сз алкокси, галоген, гідрокси, оксо, со 15 ціано, аміно або трифторметил, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки. («в 2. Сполука формули (ІА) за п. 1, у якій: - В" являє собою групу тієніл, феніл, нафтил, дигідробензофураніл, бензофураніл, хроманіл, дигідроіндоліл, індоліл, дигідробензотієніл, бензотієніл, бензодіоксоланіл, дигідробензоксазоліл, бензоксазоліл, ко 50 бензізоксазоліл, бензпіразоліл, бензимідазоліл, хінолініл, піридиніл, піримідиніл або піразиніл, кожна з яких о необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала КЕ" незалежно являє собою С4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, С41-Сз алкокси, Со-Сз алкенілокси, С4-Сз алканоїл, С4і-С3 алкоксикарбоніл, С4-Сз алканоїлокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифторметокси, нітро або С.4-Сз алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, іФ) де кожна група-замісник радикала К! необов'язково незалежно заміщена групою-замісником, вибраною з ко ряду, який включає метил, метокси, галоген, гідрокси, оксо, ціано або аміно; В? й КЗ кожен незалежно являє собою водень або С 4-Сз алкіл, або КБ? й КЗ разом з атомом вуглецю, до 60 якого вони звичайним чином приєднані, утворюють Сз3-Св спіроциклоалкільне кільце; В" означає СН»; і ВЕ? являє собою імідазоліл, піридил, індоліл, азаіндоліл, діазаіндоліл, бензофураніл, фуранопіридиніл, фуранопіримідиніл, бензотієніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, бензоксазоліл, оксазолопіридиніл, бензотіазоліл, тіазолопіридиніл, бензимідазоліл, імідазолопіридиніл, хінолініл або ізохінолініл, кожний з бо яких необов'язково незалежно заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох,
    де кожна група-замісник радикала ЕК? незалежно являє собою С 4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, феніл, С41-Сз алкокси, метоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-С3 алкіламінокарбоніл, С.4-С3 діалкіламінокарбоніл, гетероциклілкарбоніл, фтор, хлор, бром, оксо, ціано, трифторметил, або С.-Сз алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала КЕ? необов'язково незалежно заміщена групою-замісником, вибраною з метилу, метокси, фтору, хлору, брому або трифторметилу, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки.
    3. Сполука формули (ІА) за п. 1, у якій: В" являє собою групу феніл, нафтил, піридил, хроманіл, дигідробензофураніл або бензофураніл, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена однією або двома групами-замісниками, де кожна група-замісник радикала БК! незалежно являє собою метил, етил, метокси, етокси, фтор, хлор, бром, гідрокси, трифторметил, трифторметокси або ціано; 22 й ЕЗ кожен незалежно являє собою метил, або ВК? й КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони звичайним 19 чином приєднані, утворюють спіроциклопропільне кільце; В" означає СН»; і В? являє собою групу піридил, індоліл, азаіндоліл, бензофураніл, фуранопіридиніл, тієнопіридиніл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, хінолініл або ізохінолініл, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала 2? незалежно являє собою метил, феніл, метоксикарбоніл, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, морфолінілкарбоніл, фтор, хлор, бром, ціано або трифторметил, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки.
    4. Сполука формули (ІА) за п. 1, у якій: сч В" являє собою феніл, дигідробензофураніл або бензофураніл, кожен необов'язково незалежно заміщений о групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала К' незалежно являє собою групу С 4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, С4-Сз алкокси, Со-Сз алкенілокси, С4-Сз алканоїл, С4-Сз алкоксикарбоніл, С.--Сз алканоїлокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, нітро або С.-Сз алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений (ав) до сульфоксиду або сульфону; і сч В? й КЗ кожен незалежно являє собою водень або С 4-Сз алкіл, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки. «--
    5. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук: о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(4,6-диметилпіридин-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(піридин-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б6-метилпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(4-метилпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-фтор-2-(4,4 4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-З-піридин-2-ілметилбутил)фенол; « 2-(4,5-диметилтіазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(4,5-диметилоксазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; т с 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(З-метилпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; ч 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-метилпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; » 2-бензотіазол-2-ілметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-фенілбензоксазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-бензофуран-2-ілметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; (ее) 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метилбензофуран-2-ілметил)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-тіофен-2-ілметилпентан-2-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-5-метил-2-піридин-2-іл-3-трифторметилгексан-3-ол; - 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-5-метил-2-піридин-2-іл-3-трифторметилгексан-3-ол; з 20 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-метилбензооксазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-метилбензотіазол-2-ілметил)пентан-2-ол; (зе) 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(5-метилбензооксазол-2-ілметил)бутил|фенол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(5-метилбензотіазол-2-ілметил)бутил|фенол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-піридин-2-ілметилпентан-2-ол; 22 2-(4,6-диметилпіридин-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; Ге! 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-піримідин-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(4-метилхінолін-2-ілметил)пентан-2-ол; де 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1-феніл-1Н-піразол-3-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 60 метиламід 5-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-3З-фенілізоксазол-4-карбонової кислоти; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-піразин-2-ілметилпентан-2-ол; 4-(2-алілокси-5-фторфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-піридин-2-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 65 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(З-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-бензооксазол-2-ілметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол;
    1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-піридазин-3-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-піридин-3-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-метилпіридин-3-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-2-ілметилпентан-2-ол; 4-(4-хлорфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-піридин-2-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(б-фторпіридин-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 6-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|нікотинонітрил; 70 2-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(6-хлор-4--рифторметилпіридин-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(5-хлор-7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(3,4-дихлорфеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-ізохінолін-1-ілметил-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-І3-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|-4-фторфенол; 4-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-ізохінолін-1-ілметил-1,1-диметилбутил)фенол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-піридин-2-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б6-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(1Н-бензимідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(6-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; сч 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(хінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідро-5-ціанобензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; і) 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 4-(3,4-дифторфеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; о зо 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-5-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1-оксипіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; «- 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; о 4-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилІ|фенол; со 1,1,1-трифтор-2-(5-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(5-метил-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; « 2-бензимідазол-1-ілметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; з с 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1-оксипіридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
    . 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; и?» 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б-хлорбензимідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-фторпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-бромпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; Го! 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-метил-4-хінолін-4-іл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; - 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; ю 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-хінолін-4-ілметил-3-(1--2-трифторметоксифеніл)-циклопропіл|Іпропан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-о л, 59 2-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; Ф) 1,1,1-трифтор-3-(1-(5-фтор-2-метоксифеніл)циклопропіл|-2-(1Н-індол-2-ілметил)пропан-2-ол; ка 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|фенол; во 1,1,1-трифтор-2-(6б-фтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(6,7-дифтор-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(З-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 65 3-(1--2,5-дифторфеніл)циклопропіл|-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)пропан-2-ол; 1,1,1-трифтор-3-(1-(4-фторфеніл)циклопропіл|-2-(1Н-індол-2-ілметил)пропан-2-ол;
    2-етил-6-(4,4, 4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(б-фтор-4-метил-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(4,6-диметил-1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(З-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-етил-6-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; 2-І3-(6,7-дифтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|-4-фторфенол; 2-(7-хлор-5-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпен тан-2-ол; 70 2-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-ІЗ-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|-4-фторфенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-(З-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; сч 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонітрил; і) 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(З3-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о зо Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; с 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; «- 2-(6-хлор-4-метил-1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; о 2-(2-феніл-4-метилімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; со 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-(2-фенілімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; « 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; з с 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)пентан-2-ол;
    . 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фтор-4-метил-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; и?» 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-м-толілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-нафталін-2-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-о-толілпентан-2-ол; Го! 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-п-толілпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; - 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; ю 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)нафталін-1-ол; о 1,1,1-трифтор-4-метил-4-нафталін-2-іл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-7-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; Ф) 2-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилІнафталін-1-ол; ка 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-п-толілпентан-2-ол; 4-хроман-8-іл-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; во 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; 4-(6-бромхроман-8-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 65 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-в|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
    4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-В|піридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(5-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 70 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-4-метилхінолін-8-іл)-4-(4-фрторфеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; сч 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; і) 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; о зо 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; с 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піролої|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; «- 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; о 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; со 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-3-карбонітрил; « Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; з с 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил;
    . 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-5-карбонітрил; и?» 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил/)-1Н-індол-5-карбонітрил; Го! 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; - складний метиловий ефір во 0 2-14-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі/-1 Н-індол-5-карбонової кислоти; ю 1-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З3-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; Ф) Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|фенол; ка 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; во 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(3З-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-тіофен-3З-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-тіофен-3-ілпентан-2-ол; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 65 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)-фенол;
    1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(4--рифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонітрил; складний метиловий ефір 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; складний метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 4-(2,6-диметилфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 70 3-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутил|-фенол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2- ол; складний метиловий ефір 1-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-З3-карбонової кислоти; 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-нітро-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; амід 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!/|-1Н-індол-5-карбонової 2о КИСЛОТИ; диметиламід 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 12-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-іліморфолін-4-ілметано н; Й Й | Га складний метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-б-карбонової кислоти; і) складний метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-б-карбонової кислоти; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-6-карбонова кислота і о зо 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-б-карбонова кислота, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки. с
    6. Сполука за п. 5, яку вибирають із наступних сполук: «- 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(піридин-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5 -фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-фенілбензоксазол-2-ілметил)пентан-2-ол; о 2-бензофуран-2-ілметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; со 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метилбензофуран-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(З-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; « 6-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|нікотинонітрил; з с 2-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ол;
    . 2-(6-хлор-4--рифторметилпіридин-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; и?» 2-(5-хлор-7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(3,4-дихлорфеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; Го! 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-І3-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|-4-фторфенол; о 4-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-ізохінолін-1-ілметил-1,1-диметилбутил)фенол; - 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-піридин-2-ілпентан-2-ол; ю 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б6-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; о 2-(1Н-бензимідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(6-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(хінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідро-5-ціанобензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; Ф) 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; ка 4-(3,4-дифторфеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; во 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилІ|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(5-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 65 1,1,1-трифтор-2-(5-метил-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол;
    4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-бензимідазол-1-ілметил-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б-хлорбензимідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-фторпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-бромпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 70 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(б-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-о л, 9 2-(5-хлор-6-фтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-3-(1-(5-фтор-2-метоксифеніл)циклопропіл|-2-(1Н-індол-2-ілметил)пропан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(6б-фтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(6,7-дифтор-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(З-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; сч 1,1,1-трифтор-3-(1-(4-фторфеніл)циклопропіл|-2-(1Н-індол-2-ілметил)пропан-2-ол; 2-етил-6-(4,4, 4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; і) 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(б-фтор-4-метил-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(4,6-диметил-1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(З-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; о зо 2-етил-6-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; 2-І3-(6,7-дифтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|-4-фторфенол; с 2-(7-хлор-5-трифторметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпен «- тан-2-ол; 2-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метилпентан-2-ол; со 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-фторфеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-ІЗ-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|-4-фторфенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; « 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; з с 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
    . 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; и?» 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-(З-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; Го! 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; - 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-ЗН-бензоіїмідазол-5-карбонітрил; ю 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(З3-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; Ф) 2-(6-хлор-4-метил-1Н-індол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; ка 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-(2-феніл-4-метилімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; во 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-(2-фенілімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; 65 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фтор-4-метил-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол;
    1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-м-толілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-нафталін-2-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-о-толілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-п-толілпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 70 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)нафталін-1-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-нафталін-2-іл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-7-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилІнафталін-1-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-п-толілпентан-2-ол; 4-хроман-8-іл-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; 4-(6-бромхроман-8-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-в|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; сч 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло(|2,3-Є|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; і) 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; о зо 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; «- 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(5-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; о 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-3-карбонітрил; со 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; « 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; з с 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол;
    . 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; и?» 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; Го! 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; о 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; - 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; ще 50 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил о 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піролої|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-5-карбонітрил; Ф) 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; ка 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; во 1-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-3-карбонітрил; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 65 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил;
    2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил/)-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; складний метиловий ефір 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 1-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 70 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З3-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонітрил; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|фенол; 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(3З-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-тіофен-3З-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-тіофен-3-ілпентан-2-ол; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; сч 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(4--рифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; і) 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонітрил; складний метиловий ефір 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; о зо складний метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; с 4-(2,6-диметилфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; «- 3-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2- о зв опі со складний метиловий ефір 1-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-З3-карбонової кислоти, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки.
    7. Сполука за п. 6, яку вибирають із наступних сполук: « 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; з с 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол;
    . 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; и?» 2-І3-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|-4-фторфенол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(1Н-бензимідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; Го! 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(хінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; о 4-(2,3-дигідро-5-ціанобензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; - 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5. -фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; ю 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилІ|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(5-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; Ф) 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; ка 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-бромпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; во 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(6б-фтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(6,7-дифтор-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 65 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(З-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол;
    2-етил-6-(4,4, 4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 2-етил-6-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; 2-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-ІЗ-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|-4-фторфенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 76 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-(З-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(З3-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-(2-феніл-4-метилімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-(2-фенілімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)упентан-2-ол; і) 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол -2-ілметил)-4-метил-4-м-толілпентан-2-ол; 1,1,1 -трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-нафталін-2-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-о-толілпентан-2-ол; о зо 1,1,1 -трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-п-толілпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; с 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; «- 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о 2-(4,4 4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)нафталін-1-ол; со 1,1,1-трифтор-4-метил-4-нафталін-2-іл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; « 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-п-толілпентан-2-ол; -о с 4-хроман-8-іл-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол;
    . 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; и?» 4-(6-бромхроман-8-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; Го) 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; - 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(5-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; ко 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; оз 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; Ф) 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; ка 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 60 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 65 2-І(4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н- індол-3-карбонітрил;
    2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил;
    2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піролої|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
    70 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил;
    1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-3-карбонітрил; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-5-карбонітрил;
    2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил/)-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; сч
    1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; складний метиловий ефір і)
    2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 1-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; о зо 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
    1,1,1-трифтор-4-(З3-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; с 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонітрил; «- 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|фенол; о
    2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; со 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(3З-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-тіофен-3З-ілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-тіофен-3-ілпентан-2-ол; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; «
    1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; з с 3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол;
    Й складний метиловий ефір и?» 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; складний метиловий ефір
    2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі/-1 Н-індол-5-карбонової кислоти;
    Го! 4-(2,6-диметилфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 3-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол;
    о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-
    - ол;
    2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил;
    ю 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; о 2-І4-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-нітро-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; амід 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!/|-1Н-індол-5-карбонової 5Б КИСЛОТИ; диметиламід 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!|-1Н-індол-5-карбонової (Ф, кислоти; ка 12-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-іліморфолін-4-ілметано н; 60 складний метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-б-карбонової кислоти; складний метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-б-карбонової кислоти; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-6-карбонова кислота і
    65 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-б-карбонова кислота,
    або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки.
    8. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук: 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-І3-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|-4-фторфенол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(1Н-бензимідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 70 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(хінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідро-5-ціанобензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-4-метил-2-(2-хлорхінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(4-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилІ|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(5-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(2-бромпіридин-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутилі|фенол; сч 1,1,1-трифтор-2-(6б-фтор-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-(6,7-дифтор-1Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; і) 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(З-етил-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о зо 2-етил-6-(4,4, 4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 2-етил-6-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; с 2-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; «- 2-ІЗ-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|-4-фторфенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; со 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; « 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-(З-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; з с 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(7-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)пентан-2-ол;
    . 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; и?» 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(З3-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; Го! 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; о 2-(2-феніл-4-метилімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; - 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-(2-фенілімідазол-1-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; ю 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-м-толілпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-нафталін-2-ілпентан-2-ол; Ф) 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-о-толілпентан-2-ол; ка 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-п-толілпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; во 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)нафталін-1-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-нафталін-2-іл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 65 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил;
    1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(1-метоксинафталін-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-п-толілпентан-2-ол; 4-хроман-8-іл-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(6-бромхроман-8-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-в|піридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 70 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(5-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; сч 4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; і) 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; о зо 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; с 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил «- 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; со 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піролої|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; « 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; з с 1-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил;
    . 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; и?» 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-3-карбонітрил; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; Го! 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; о 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; - 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил/)-1Н-індол-5-карбонітрил; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; ю 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; о 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-фенілпентан-2-ол; складний метиловий ефір 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 1-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; Ф) 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; ка 1,1,1-трифтор-4-(З3-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-трифторметил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонітрил; во 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|фенол; 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(3З-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутил|фенол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-тіофен-3З-ілпентан-2-ол; 65 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-тіофен-3-ілпентан-2-ол; Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол;
    1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 3-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; складний метиловий ефір 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; складний метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 4-(2,6-диметилфеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 3-І4,4,4-трифтор-3-гідроксі-3-(1Н-індол-2-ілметил)-1,1-диметилбутилі|фенол; 70 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2- ол; 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-нітро-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; амід 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!/|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; диметиламід 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 12-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-іліморфолін-4-ілметано н; складний метиловий ефір 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-б-карбонової кислоти і складний метиловий ефір с дво 27 І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)-1 Н-індол-б6-карбонової кислоти, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки. і)
    9. Сполука за п. 8, яку вибирають із наступних сполук: 1,1,1 -трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(2,6-дихлорпіридин-4-ілметил)-1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; о зо 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; с 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(хінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; «- 1,1,1-трифтор-2-(7-фтор-1Н-індол-2-ілметил)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; о 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)бутил|фенол; со 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 2-ІЗ-(5,7-диметил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметилбутил|-4-фторфенол; 1,1,1-трифтор-4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; « 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(З-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; з с 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол;
    . 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; и?» 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(З-фторфеніл)-4-метил-2-(4-метил-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметил-4-(З-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; Го! 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(З3-трифторметилфеніл)пентан-2-ол; о 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; - Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 4-(5-бром-4-фтор-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; ю 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; о 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-(5-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-мета-толілпентан-2-ол; Ф) 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метил-4-орто-толілпентан-2-ол; ка 4-(7-бром-2,3-дигідробензофуран-5-іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; во 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-(7-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фторфеніл)-2-(5-фторхінолін-4-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 65 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил;
    1,1,1-трифтор-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-(2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; 2-І4-(5-фтор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-хінолін-4-ілметилпентан-2-ол; 4-(5-бром-2-метоксифеніл)-1,1,1-трифтор-2-(1Н-індол-2-ілметил)-4-метилпентан-2-ол; 2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-1Н-індол-3-карбонітрил; 70 4-бром-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-хінолін-4-ілметилбутил)фенол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І(4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-4-метил-1Н- індол-б-карбонітрил; 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-метил-4-феніл-2-(1Н-піроло!|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,1,1-трифтор-4-метил-2-(1Н-піролої|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 2-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентил)-1Н-індол-5-карбонітрил; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5,6,7,8-тетрагідрохінолін-4-ілметил)пентан-2-ол; 1,1,1-трифтор-4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|З,2-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; сч Б-фтор-2-(4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилі|фенол; 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; і) 2-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; 2-І4-(5-фтор-2-метилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил/)-1Н-індол-5-карбонітрил; о зо 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|З3,2-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; 1-І4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-3-карбонітрил; с 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-2-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; «- 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(3-метил-1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)пентан-2-ол; 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; о 2-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; со 4-фтор-2-І4,4,4-трифтор-3-гідрокси-1,1-диметил-3-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-ілметил)бутилІ|фенол; 2-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилпентил|)|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(5-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі|-4-метил-1Н-індол-б-карбонітрил; 2-І4-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|д|-1Н-індол-5-карбонітрил; « 1,1,1-трифтор-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-(5-нітро-1Н-індол-2-ілметил)пентан-2-ол; з с амід 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!/|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; ; » диметиламід 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил!|-1Н-індол-5-карбонової кислоти; 12-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-5-іліморфолін-4-ілметано со н; складний метиловий ефір о 2-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентил|-1Н-індол-б-карбонової кислоти; - складний метиловий ефір во 0 2-14-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентилі/-1 Н-індол-б-карбонової кислоти, або ю таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки. о 10. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за пп. 1-9 або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки й фармацевтично прийнятний наповнювач або носій.
    11. Сполука формули (ІВ) з о кон о | ри е5 во 2 Е- КК ре , (8) у якій: В" являє собою арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена від однієї 62 до трьох групами-замісниками,
    де кожна група-замісник радикала Б" незалежно являє собою групу С 4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Свя циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, С4-С5 алкокси, Со-Сь алкенілокси, Со-Св алкінілокси, арилокси, ацил, С--С5 алкоксикарбоніл, С.і-Св5 алканоїлокси, С.і-Сь алканоїл, ароїл, амінокарбоніл, С.4-Св аплкіламінокарбоніл, С.4-Св діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, С.-Св алкіламінокарбонілокси,
    С.4-С5 діалкіламінокарбонілокси, С.4-Св алканоїламіно, С--Сь алкоксикарбоніламіно, С4і-С5 алкілсульфоніламіно, аміносульфоніл, С4-С5 алкіламіносульфоніл, С.4-Сь5 діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифторметокси, нітро або аміно, у якій атом азоту є необов'язково незалежно моно- або дизаміщеним С.і-Св алкілом або арилом; або уреїдо, у якій кожен атом азоту необов'язково незалежно 70 заміщений С.і-Св5 алкілом; або С.4-Сьв алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала ЕК" необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, вибраними з ряду, який включає метил, метокси, галоген, гідрокси, оксо, ціано або аміно, В? й ВЗ кожен незалежно являє собою С.-С» алкіл; 19 В" являє собою С 4-С5 алкіл, Со-С5 алкеніл або Со-Сьв алкініл, кожний з яких необов'язково незалежно заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала В незалежно являє собою С.-Сз алкіл, гідрокси, галоген, аміно або оксо; В? являє собою гетероарильну групу, необов'язково незалежно заміщену групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала КО? незалежно являє собою групу С 4-С5 алкіл,
    С.-Сь алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, Сі-Св алкокси, Со-Св алкенілокси, Со-Сь алкінілокси, арилокси, ацил, С--Св алкоксикарбоніл, С.і-Сю алканоїлокси, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, амінокарбонілокси, С4-Св алкіламінокарбонілокси,
    С.4-С5 діалкіламінокарбонілокси, С.4-Св алканоїламіно, С--Сь алкоксикарбоніламіно, С4і-С5 алкілсульфоніламіно, сч аміносульфоніл, С4-Сь алкіламіносульфоніл, С4-С5 діалкіламіносульфоніл, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтіо, нітро або аміно, у якій атом азоту є необов'язково незалежно і) моно- або дизаміщеним С.4-Св алкілом; або уреїдо, у якій кожен атом азоту необов'язково незалежно заміщений
    С.4-Св алкілом; або С.-Св алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала КЕ? необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від «3 зо однієї до трьох, вибраними з ряду, який включає С 4-Сз алкіл, Сі--Сз алкокси, галоген, гідрокси, оксо, ціано, аміно або трифторметил; і с ВЗ являє собою С 4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, карбоцикл, гетероцикліл, арил, гетероарил, «с карбоцикл-С4-Св алкіл, арил-С4-Сав алкіл, арил-С4-Сав галогеналкіл, гетероцикліл-С4-Сав алкіл, гетероарил-С4-Св алкіл, карбоцикл-Со-Сая алкеніл, арил-Со-Св алкеніл, гетероцикліл-Со-Св алкеніл або гетероарил-Со-Св алкеніл, о Кожний з яких необов'язково незалежно заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, (ее) де кожна група-замісник радикала КО незалежно являє собою групу С 4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Со-Св алкініл, Сз-Св циклоалкіл, феніл, С--Сь алкокси, фенокси, С.4-Св алканоїл, ароїл, С4--Св алкоксикарбоніл, С4-Св алканоїлокси, амінокарбонілокси, С4-С5 алкіламінокарбонілокси, С4-Св діалкіламінокарбонілокси, « амінокарбоніл, С.-Св алкіламінокарбоніл, С.-Св5 діалкіламінокарбоніл, Сі-Сюь алканоїламіно, С4-Св алкоксикарбоніламіно, С4і-С5 алкілсульфоніламіно, С4-Сю алкіламіносульфоніл, С4-Св діалкіламіносульфоніл, т с галоген, гідрокси, карбокси, ціано, оксо, трифторметил, нітро, аміно, у якій атом азоту необов'язково ч незалежно моно- або дизаміщений С.-Сь5 алкілом; або уреїдо, у якій кожен атом азоту необов'язково незалежно » заміщений С.-Со5 алкілом; або С.-Св алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, причому КЗ? не може бути трифторметилом, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки. со 12. Сполука формули (ІВ) за п. 11, у якій: ав! В являє собою групу тієніл, феніл, дигідробензофураніл, бензофураніл, дигідроіндоліл, індоліл, дигідробензотієніл, бензотієніл, бензодіоксоланіл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензпіразоліл, - бензимідазоліл, хінолініл, піридиніл, піримідиніл або піразиніл, кожна з яких необов'язково незалежно ка 20 заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, о де кожна група-замісник радикала ЕК! незалежно являє собою С.4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, С1-Сз алкокси, Со-Сз алкенілокси, С4-Сз алканоїл, С4і-С3 алкоксикарбоніл, С4-Сз алканоїлокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, нітро або С.-Сз алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала К' необов'язково незалежно заміщена групою-замісником, вибраною з метилу, метокси, галогену, гідрокси, оксо, ціано або аміно; Ф) В? й ВЗ кожен незалежно являє собою С.4-Сз алкіл; ко В" означає СН»; В? являє собою групу піридил, індоліл, азаіндоліл, бензофураніл, фуранілпіридиніл, бензотієніл, 60 тієнопіридиніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензимідазоліл, хінолініл або ізохінолініл, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала ЕК? незалежно являє собою С 4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, феніл, С4-Сз алкокси, метоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-С3 алкіламінокарбоніл, С.4-С3 діалкіламінокарбоніл, гетероциклілкарбоніл, фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил або С.-Сз алкілтіо, у якій атом сірки бо необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де кожна група-замісник радикала КУ необов'язково незалежно заміщена групою-замісником, вибраною з метилу, метокси, фтору, хлору, брому, ціано або трифторметилу; і ВУ являє собою С 4-С5 алкіл, Со-Св алкеніл, Са-Све циклоалкіл, феніл, Са-Св циклоалкіл-С4-Сз алкіл, феніл-С.-Сз алкіл, феніл-С.-Сзгалогеналкіл, Сз-Сб циклоалкіл-Со-Сз алкеніл, феніл-Со-Сз алкеніл, кожний з яких необов'язково незалежно заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала К? незалежно являє собою С 4-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, С--Са алкокси, амінокарбоніл, С.-Сз алкіламінокарбоніл, С.4-Сз діалкіламінокарбоніл, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, нітро або С.і-Сз алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або 70 сульфону, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки.
    13. Сполука формули (ІВ) за п. 11, у якій: В" являє собою тієніл, феніл, піридил, дигідробензофураніл або бензофураніл, кожний з яких необов'язково незалежно заміщений однією або двома групами-замісниками, де кожна група-замісник радикала В! незалежно являє собою метил, етил, метокси, етокси, фтор, хлор, бром, гідрокси, трифторметил або ціано; т В2 й З кожний являє собою метил; В" означає СН»; ВЗ являє собою групу піридил, індоліл, азаіндоліл, бензофураніл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, хінолініл або ізохінолініл, кожна з яких необов'язково незалежно заміщена групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна група-замісник радикала БК? незалежно являє собою метил, феніл, метоксикарбоніл, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, морфолінілкарбоніл, фтор, хлор, ціано або трифторметил; і ВЗ являє собою С 4-С5 алкіл, Сз-Сб циклоалкіл, Са-Св циклоалкіл-метил- або бензил, кожний з яких необов'язково незалежно заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, де кожна Ге! група-замісник радикала КЗ незалежно являє собою метил, метокси, фтор, хлор, бром, ціано, трифторметил або о гідрокси, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки.
    14. Сполука формули (ІВ) за п. 11, у якій В являє собою тієніл, феніл, дигідробензофураніл або бензофураніл, кожний з яких необов'язково незалежно заміщений групами-замісниками в кількості від однієї до трьох, о де кожна група-замісник радикала ЕК! незалежно являє собою С.-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл, Со-Сз алкініл, С41-Сз Ге алкокси, Со-Сз алкенілокси, С4-Сз алканоїл, С4і-С3 алкоксикарбоніл, С4-Сз алканоїлокси, галоген, гідрокси, карбокси, ціано, трифторметил, нітро або С.-Сз алкілтіо, у якій атом сірки необов'язково окислений до -- сульфоксиду або сульфону; і ав В2 й КЗ кожен незалежно являє собою С 4-Сз алкіл, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки. 09
    15. Сполука за пунктом 11, вибрана з наступних сполук: 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(1Н-індол-2-ілметил)-2,5-диметилгексан-3-ол; « 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(1Н-індол-2-ілметил)-5-метилгексан-3-ол; з 70 2-циклогексилметил-1-(4,6-диметилпіридин-2-іл)-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; с 2-циклогексилметил-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; ; з» 7-(5-фтор-2-метоксифеніл)-5-(індол-2-ілметил)-7-метилоктан-5-ол; 2-(бензимідазол-2-ілметил)-4-метил-4-(пірол-1-іл)упентан-2-ол; 1-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-2-циклогексилметил-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метилпентан-2-ол; : : : . бо 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(бензимідазол-2-ілметил)-2,2,5-триметилгексан-3-ол; 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-фторметил-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; (ав) 2-циклопропіл-4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; - 2-циклопропіл-4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1-(хінолін-4-іл)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-ціано-4-метилиндол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; ко 20 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-1-(1Н-піроло|2,3-с|піридин-2-іл)упентан-2-ол; о 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-циклопропіл-4-метил-1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-іл)пентан-2-ол, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки.
    16. Сполука за п. 15, яку вибирають із наступних сполук: 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(індол-2-ілметил)-2,5-диметилгексан-3-ол; ГФ) 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(індол-2-ілметил)-5-метилгексан-3-ол; 7 2-циклогексилметил-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(бензимідазол-2-ілметил)-2,2,5-триметилгексан-3-ол; 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-фторметил-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 60 2-циклопропіл-4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропіл-4-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1-(хінолін-4-іл)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-(6-ціано-4-метилиндол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-іл)пентан-2-ол і 4-(5-бром-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-циклопропіл-4-метил-1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-іл)пентан-2-ол, бо або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки.
    17. Сполука за п. 16, яку вибирають із наступних сполук: 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(бензимідазол-2-ілметил)-2,2,5-триметилгексан-3-ол; 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-фторметил-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол;
    2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1-(1Н-індол-2-іл)-4-метилпентан-2-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(індол-2-ілметил)-2,5-диметилгексан-3-ол; 5-(5-фтор-2-метоксифеніл)-3-(індол-2-ілметил)-5-метилгексан-3-ол і 2-циклопропіл-4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-1-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-2-іл)упентан-2-ол, або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки.
    70 18. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість сполуки за пп. 11-17 або таутомер, проліки, які вибрані зі складних ефірів або амідів, сольват або сіль цієї сполуки й фармацевтично прийнятний наповнювач або носій.
    Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних
    7/5 Мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
    с
    (8) «в) сч «- «в) г) ші с ;»
    (ее) («в) - з 50 (42)
    Ф) іме) 60 б5
UA20041008648A 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon UA80120C2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36775802P 2002-03-26 2002-03-26
US43181702P 2002-12-09 2002-12-09
US44240403P 2003-01-24 2003-01-24
PCT/US2003/008901 WO2003082280A1 (en) 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80120C2 true UA80120C2 (en) 2007-08-27

Family

ID=28678922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008648A UA80120C2 (en) 2002-03-26 2003-03-21 Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6903215B2 (uk)
EP (1) EP1490062B1 (uk)
JP (1) JP4324480B2 (uk)
KR (1) KR101022977B1 (uk)
CN (1) CN1633296A (uk)
AR (1) AR039140A1 (uk)
AT (1) ATE381333T1 (uk)
AU (1) AU2003218342B8 (uk)
BR (1) BR0308784A (uk)
CA (1) CA2478156C (uk)
CL (1) CL2010000375A1 (uk)
CO (1) CO5611110A2 (uk)
CY (1) CY1107244T1 (uk)
DE (1) DE60318188T2 (uk)
DK (1) DK1490062T3 (uk)
EA (1) EA008830B1 (uk)
EC (1) ECSP045315A (uk)
ES (1) ES2298508T3 (uk)
HR (1) HRP20040887A2 (uk)
IL (1) IL163366A (uk)
MX (1) MXPA04009329A (uk)
NO (2) NO329386B1 (uk)
NZ (1) NZ535889A (uk)
PE (1) PE20040164A1 (uk)
PL (1) PL373043A1 (uk)
PT (1) PT1490062E (uk)
RS (1) RS51097B (uk)
SA (3) SA07280239B1 (uk)
TW (1) TWI326213B (uk)
UA (1) UA80120C2 (uk)
UY (1) UY27736A1 (uk)
WO (1) WO2003082280A1 (uk)
ZA (1) ZA200406225B (uk)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2472746A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
CA2477764A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2298508T3 (es) * 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
US7186864B2 (en) * 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) * 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BR0313923A (pt) * 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
EP1583745A1 (en) * 2003-01-03 2005-10-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
PL1670458T3 (pl) 2003-10-08 2007-05-31 Bayer Schering Pharma Ag 1-amino-2-hydroksy-podstawione pochodne tetrahydronaftalenu, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie jako środków hamujących zapalenie
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7795272B2 (en) * 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) * 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20050234091A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2005097162A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Steroid sparing agents and their use
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
CN102091068B (zh) * 2004-05-03 2012-09-19 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025791A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-15 Schering Ag Chromanol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
EP1787991B2 (en) * 2004-07-28 2020-06-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited PYRROLO[2,3-c]PYRIDINE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE
US20060030608A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004044680B3 (de) * 2004-09-09 2006-06-08 Schering Ag Alkyliden-Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
DE102005020331A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
DE102004063227A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Schering Ag Tricylische Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
US20090176807A1 (en) * 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
JP2008535884A (ja) * 2005-04-14 2008-09-04 グラクソ グループ リミテッド グルココルチコイド受容体リガンドとしてのインダゾール
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2008543780A (ja) * 2005-06-10 2008-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物及びそれらの使用
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009510063A (ja) 2005-09-30 2009-03-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特定のトリフルオロメチル置換アルコール類の立体選択的合成
AU2006298164A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel fused pyrrole derivative
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
CN101326169B (zh) * 2005-12-09 2011-11-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗炎剂的糖皮质激素受体调节剂
EP1960351B1 (en) * 2005-12-09 2013-06-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Propionamide compounds as antiinflammatory agents
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2008015151A (es) * 2006-07-07 2008-12-12 Bausch & Lomb Composiciones que comprenden un agonista del receptor glucocorticoide disociado y un agente inmunodepresor para tratar xeroftalmia.
CA2660151C (en) * 2006-08-07 2012-04-17 Bausch & Lomb Incorporated Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating infections and sequelae thereof
MX2009002228A (es) * 2006-08-31 2009-04-17 Bausch & Lomb Composiciones y metodos para tratar o prevenir glaucoma o el avance del mismo.
PT2061444E (pt) * 2006-09-11 2011-07-08 Bausch & Lomb Composições e métodos de tratamento, controlo, redução, melhoramento ou prevenção de alergias
US20110104159A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and methods for treating, controlling, reducing, ameliorating, or preventing allergy
US20110105559A1 (en) * 2006-09-11 2011-05-05 Rohrs Brian R Compositions and Methods for Treating, Controlling, Reducing, Ameliorating, or Preventing Allergy
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
WO2008055709A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti -inflammatory agents
EP1921067A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indole and indazole derivatives as anti-inflammatory agents
EP1921068A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indazole and indole derivatives as anti-inflammatory agents
KR20090097908A (ko) * 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
WO2008085608A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
EP2200443B2 (en) 2007-09-17 2021-06-30 Cornell University Branched chain fatty acids for prevention or treatment of gastrointestinal disorders
US20090087443A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Bartels Stephen P Pharmacological Adjunctive Treatment Associated with Glaucoma Filtration Surgery
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
US20090239836A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Mary Lee Ciolkowski Multifunctional Ophthalmic Compositions
US20090291073A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Ward Keith W Compositions Comprising PKC-theta and Methods for Treating or Controlling Ophthalmic Disorders Using Same
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
SI2300472T1 (sl) * 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
WO2010049073A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,1,1-trifluoro-3-amino-3-heteroaryl-2-propanoles, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8456662B2 (en) * 2009-04-15 2013-06-04 Ricoh Company, Ltd. Control for display of multiple versions of a printable document for locked print
US20110077270A1 (en) * 2009-04-21 2011-03-31 Pfeffer Bruce A Compositions and Methods for Treating Ocular Inflammation with Lower Risk of Increased Intraocular Pressure
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
US8420819B2 (en) 2009-06-03 2013-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for optimizing the particle size of an active pharmaceutical ingredient by crystallization
US20110130567A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20100312013A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20110130591A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Steroselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20110130578A1 (en) 2009-06-03 2011-06-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
AU2010280323A1 (en) 2009-07-31 2012-03-08 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as modulators of glucocorticoid receptors
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
RS54286B1 (en) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL] METHYL} -1,3-OXAZOL-2-yl) -1H-INDAZZOL- 6-IL] -2 (methyloxy) -3-pyridinyl] -methanesulfonamide
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
US20120316199A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP3007697B1 (en) 2013-06-14 2020-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
CA2945257A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA032075B1 (ru) 2014-04-24 2019-04-30 Новартис Аг Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
CN105622536B (zh) * 2015-12-30 2018-06-29 商丘师范学院 一种三氟甲基化烯基异噁唑化合物及其制备方法和应用
CN105418529B (zh) * 2015-12-30 2017-07-18 商丘师范学院 一种含4‑硝基异噁唑基三氟甲基叔醇化合物及其制备方法
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN113891744A (zh) 2019-06-10 2022-01-04 诺华股份有限公司 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物
EP4021572A1 (en) 2019-08-28 2022-07-06 Novartis AG Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1017612B (de) 1954-02-05 1957-10-17 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen, ihren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen
US3772273A (en) 1969-01-17 1973-11-13 Allied Chem Derivatives of quinoxaline
NL8402755A (nl) 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
JPS60163814A (ja) 1984-02-06 1985-08-26 Wataru Mori グルココルチコイド拮抗剤
GB8406000D0 (en) 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
US4551534A (en) 1984-03-30 1985-11-05 American Home Products Corporation Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters
DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8617652D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5039691A (en) 1989-06-08 1991-08-13 Marion Merrell Dow Inc. 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3H)furanone derivatives
US5206377A (en) 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
JPH05194404A (ja) 1992-01-22 1993-08-03 Zeria Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US5693646A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
NZ300739A (en) 1994-12-22 2000-05-26 Ligand Pharm Inc Steroid receptor modulator compounds
US6066738A (en) 1996-01-30 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
JPH1180131A (ja) 1997-09-01 1999-03-26 Mitsubishi Chem Corp エチニルピリミジン誘導体
ZA9811898B (en) 1997-12-29 2000-06-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anti-Inflammatory Compounds.
DE69904804T2 (de) 1998-02-13 2003-11-06 Abbott Lab Glucocorticoid selektive entzündungshemmende mittel
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
DE69906849T2 (de) 1998-02-16 2004-01-22 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenylpropionsäure-Derivat
US6169106B1 (en) 1998-04-15 2001-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase inhibitory activity
DE19816624A1 (de) 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2334116A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Theresa Apelqvist Treatment of diabetes
US6187918B1 (en) 1999-03-15 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation
EP1115704B1 (de) 1998-09-25 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue substituierte indolinone mit einer inhibierenden wirkung auf verschiedene kinasen und cyclin/cdk-komplexe
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
WO2000066522A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
DE60011430T2 (de) 1999-07-16 2005-07-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Stickstoff enthaltende heterobicyclen als factor xa inhibitoren
US6329534B1 (en) 1999-09-01 2001-12-11 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
US6436986B1 (en) 1999-09-01 2002-08-20 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor antagonists for treatment of diabetes
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
WO2001083471A1 (fr) 2000-05-02 2001-11-08 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives indoliques presentant des activites inhibitrices de chymase et leur procede de preparation
EP1157682A1 (en) 2000-05-25 2001-11-28 Cilag AG Blister package for topiramate tablets
AU2001280984A1 (en) 2000-07-28 2002-02-13 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Use of indole derivatives for the manufacture of a medicament for reducing intracular pressure
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1383748A2 (en) 2000-12-22 2004-01-28 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6583180B2 (en) 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
JP4499357B2 (ja) 2001-02-14 2010-07-07 カロ・バイオ・アー・ベー 糖質コルチコイド受容体調節剤
WO2003012046A2 (en) 2001-07-27 2003-02-13 The Regents Of The University Of California Stk15 (stk6) gene polymorphism and methods of determining cancer risk
GB0124299D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
UY27487A1 (es) 2001-10-17 2003-05-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirimidina, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimiento para su preparación
CA2472746A1 (en) 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ITMI20021247A1 (it) 2002-06-07 2003-12-09 Menarini Ricerche Spa Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BR0313923A (pt) 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
US7112584B2 (en) 2002-12-20 2006-09-26 Schering Ag Nonsteroidal antiinflammatory agents
EP1583745A1 (en) 2003-01-03 2005-10-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
WO2004067516A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2004071389A2 (en) 2003-02-15 2004-08-26 Glaxo Group Limited Non-steroidal infalmmation inhibitors
US20040224992A1 (en) 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
US7429594B2 (en) 2003-08-20 2008-09-30 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
UY28526A1 (es) * 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
JP4949845B2 (ja) 2003-10-03 2012-06-13 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼインヒビター結合アッセイにおける使用のための蛍光プローブ
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
US7179919B2 (en) 2004-03-18 2007-02-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US20050234091A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2005100335A1 (en) 2004-03-30 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted oxiranes
US20060030608A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti aromatase compounds pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2584413A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
US20090176807A1 (en) 2005-03-04 2009-07-09 John Robinson Regan Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2008543780A (ja) 2005-06-10 2008-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物及びそれらの使用
JP2009510063A (ja) * 2005-09-30 2009-03-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特定のトリフルオロメチル置換アルコール類の立体選択的合成
SI2300472T1 (sl) 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe

Also Published As

Publication number Publication date
CO5611110A2 (es) 2006-02-28
EA008830B1 (ru) 2007-08-31
SA03240209B1 (ar) 2008-01-30
NO20100827L (no) 2004-10-19
RS51097B (sr) 2010-10-31
US7932392B2 (en) 2011-04-26
BR0308784A (pt) 2005-01-11
NO329386B1 (no) 2010-10-11
US20060189647A1 (en) 2006-08-24
AU2003218342A1 (en) 2003-10-13
ATE381333T1 (de) 2008-01-15
JP2005527555A (ja) 2005-09-15
EA200401194A1 (ru) 2005-04-28
TWI326213B (en) 2010-06-21
PL373043A1 (en) 2005-08-08
WO2003082280A1 (en) 2003-10-09
CA2478156A1 (en) 2003-10-09
ZA200406225B (en) 2006-05-31
ECSP045315A (es) 2004-10-26
US20040023999A1 (en) 2004-02-05
ES2298508T3 (es) 2008-05-16
CY1107244T1 (el) 2012-11-21
US6903215B2 (en) 2005-06-07
UY27736A1 (es) 2003-10-31
DE60318188D1 (de) 2008-01-31
MXPA04009329A (es) 2005-01-25
NZ535889A (en) 2006-03-31
SA07280240B1 (ar) 2009-11-15
US7553966B2 (en) 2009-06-30
CA2478156C (en) 2011-02-15
DE60318188T2 (de) 2008-12-11
AU2003218342B8 (en) 2008-07-31
US20050059714A1 (en) 2005-03-17
RS82804A (en) 2007-02-05
KR20040095343A (ko) 2004-11-12
AU2003218342B2 (en) 2008-07-10
EP1490062A1 (en) 2004-12-29
PE20040164A1 (es) 2004-05-21
CN1633296A (zh) 2005-06-29
PT1490062E (pt) 2008-01-30
AR039140A1 (es) 2005-02-09
KR101022977B1 (ko) 2011-03-18
US20050282881A1 (en) 2005-12-22
DK1490062T3 (da) 2008-04-28
CL2010000375A1 (es) 2010-08-20
US8212040B2 (en) 2012-07-03
SA07280239B1 (ar) 2009-12-15
HRP20040887A2 (en) 2005-04-30
NO20044031L (no) 2004-10-19
TW200306829A (en) 2003-12-01
EP1490062B1 (en) 2007-12-19
JP4324480B2 (ja) 2009-09-02
IL163366A (en) 2010-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80120C2 (en) Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon
US8741897B2 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
ES2381257T3 (es) Miméticos de glucocorticoides, métodos para su fabricación, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
EP1532113B1 (en) Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2003082787A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20040010148A1 (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2007530541A (ja) グルココルチコイドミメチックスとしてのα−トリフルオロメチルアルコール又はアミン
EP1727813A1 (en) 2-propanol and 2-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
ZA200600316B (en) 1,1,1-Trifluoro-4-Phenyl-4-methyl-2-(1H-Pyrrolo