MXPA01011018A - Moduladores del receptor glucocorticoide. - Google Patents

Moduladores del receptor glucocorticoide.

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MXPA01011018A
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MX
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alkyl
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pharmaceutically acceptable
isomer
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MXPA01011018A
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Robert Lee Dow
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Pfizer Prod Inc
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    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
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    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Abstract

El presente invento proporciona compuestos no esteroides de Formula 1 que son moduladores (es decir, agonistas y antagonistas) selectivos de un receptor esteroide, especificamente del receptor glucocorticoide. El presente invento proporciona tambien composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, y metodos para usar estos compuestos con objeto de tratar animales que requieren una terapia con agonistas o antagonistas del receptor glucocorticoide. Los moduladores del receptor glucocorticoide son utiles para tratar enfermedades tales como obesidad, diabetes, inflamacion y otras enfermedades como las anteriormente descritas. El presente invento proporciona tambien productos intermedios y procedimientos para preparar estos compuestos. (ver formula).

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE CAMPO DEL INVENTO El presente invento proporciona compuestos no esteroides que son moduladores (es decir, agonistas y antagonistas) selectivos de un receptor esteroide, específicamente del receptor glucocorticoide. El presente invento proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos para usar estos compuestos con objeto de tratar animales que requieren una terapia con agonistas y/o antagonistas del receptor glucocorticoide. Los moduladores del receptor glucocorticoide son útiles para tratar enfermedades tales como obesidad, diabetes, inflamación y otras enfermedades como las descritas más adelante. El presente invento proporciona también productos intermedios y procedimientos para preparar estos compuestos.
FUNDAMENTO DEL INVENTO Los receptores nucleares son definidos clásicamente como una familia de factores de transcripción dependientes de ligandos, que son activados en respuesta a la unión de ligandos [R.M. Evans, 240 Science, 889 ( 1 .988)] . Los miembros de esta familia incluyen los receptores siguientes: glucocorticoide, mineralcorticoide, andrógeno, progesterona y estrógeno. Los ligandos de estos receptores, presentes en la naturaleza, son moléculas de bajo peso molecular que desempeñan una función importante en la salud y en muchas enfermedades. Los excesos o los déficit de estos iigandos pueden acarrear graves consecuencias fisiológicas; como ejemplo, un exceso de glucocorticoides da lugar al Síndrome de Cushing, mientras que una insuficiencia de glucocorticoides da lugar a la Enfermedad de Addison. El receptor glucocorticoide (GR; del inglés, gjucocorticoid receptor) está presente en células sensibles a glucocorticoides, en cuyo citosol reside en un estado inactivo hasta que es estimulado por un agonista. Tras la estimulación, el receptor glucocorticoide se desplaza al núcleo celular, donde interacciona específicamente con DNA y/o proteína(s) y regula la transcripción de un modo sensible a glucocorticoides. Los factores de transcripción API y NF|.-B son dos ejemplos de proteínas que interaccionan con el receptor glucocorticoide. Dichas interacciones dan lugar a la inhibición de la transcripción mediada por AP! y NF^-B y, se cree que son responsa- bles de parte de la actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides endógenamente administrados. Además, los glucocorticoides pueden ejercer efectos fisiológicos independientes de la transcripción nuclear. Los agonistas biológicamente relevantes del receptor glucocorticoide incluyen cortisol y corticosterona. Existen muchos agonistas sintéticos del receptor glucocorticoide, incluyendo dexametasona, prednisona y prednisolona. Por definición, los antagonistas del receptor glucocorticoi- 5 de se unen al receptor y evitan que los agonistas del receptor glucocorticoide se unan y provoquen sucesos mediados por el GR, incluyendo la transcripción. RU486 es un ejemplo de un antagonista no selectivo del receptor glucocorticoide. En la Patente de EE.UU. n° 3.683.091 se describen compuestos de fenantreno, específicamente ciertos di-7-hidroxi o metil-2, 3, , 4a, 9, 1 O-hexahidro- fenantren-2-ona y derivados 4a-alquílicos, derivados hidrogenados, derivados funcionales e isómeros ópticamente activos de los mismos, útiles como agentes •J O antiacné específicos. En la Solicitud de Patente Japonesa, Publicación n° 4501 4056, publicada el 20 de Mayo de 1 .970, se descpbe la fabricación de 1 ,2,3,4,9, 1 0, 1 1 s, 1 2-octahidro- 7-metoxi-12 -but¡lfenantren-2 ?-ol y algunos de sus derivados, útiles como fármacos antiandrógenos y antianabólicos. En la Solicitud de Patente Japonesa, Publicación n° 6-263688, publicada el 20 de Septiembre de 1 .994, se describen ciertos depvados de fenantreno que son ., c inhibidores de la interleuquina 1 (11-1 ). Se describen también su preparación y ciertos productos intermedios de ella. En la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 95/10266, publicada el 20 de Abril de 1 .995, se describen la preparación y formulación de ciertos derivados de fenantreno como inhibidores de la síntesis de monóxido de nitrógeno. En la Solicitud de Patente Japonesa, Publicación n° 45-36500, publicada el 20 de Noviembre de 1 .970, se describe un método para preparar ciertos derivados de fenantreno ópticamente activos que son útiles como agentes antiandrógenos. 20 En la Solicitud de Patente Europea, Publicación número 0.188.396, publicada el 23 de Julio de 1 .986, se describen ciertos compuestos esteroides sustituidos, ciertos procedimientos y productos intermedios para prepararlos, su uso, y composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son descritos como poseedores de actividad antiglucocorticoide, y algunos de ellos tienen actividad glucocorticoide.
C. F. Bigge et al., J. Med. Chem. 1.993, 36, 1.977-1.995, describen la síntesis y la evaluación farmacológica de una serie de octahidrofenantrenaminas y de algunos de sus compuestos heterocíciicos análogos como posibles antagonistas no competitivos del complejo del receptor de N-metil-D-aspartato. P. R. Kanjila! et al., J. Org. Chem. 1.985,50, 857-863, describen estudios sintéticos dirigidos a la preparación de ciertos diterpenoides complejos. G. Sinha et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1.983), (10), 2.519-2.528, describen la síntesis de las dicetonas con puentes isómeras: cis-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1,4a-etanofenantren-2(1H),12-diona y trans-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-3,4a-etanofenantren-2(1 H),12-diona, a través de los cis- y trans-2,2-etilendioxi-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-4a-ilacetaldehídos estereoquímicamente definidos, mediante condensaciones aldólicas intramoleculares muy regioselectivas.
U. R. Ghatak, M. Sarkar y S. K. Patra, Tetrahedron Letters n° 32, páginas 2.929-2.931, 1.978, describen una vía estereoespecífica sencilla para ciertos productos intermedios policíclicos de anillos unidos por puentes, útiles para preparar ciertos diterpenoides complejos. P. N. Chakrabortty et al., Indian J. Chem. (1.974), 12(9), 948-55, describen la síntesis de 1 s-metil-1 ?,4ayí?-dicarboxi-1 ,2,3,4,4a,9,10,10aS-octahidrofenantreno, un producto intermedio de la síntesis de ciertos diterpenoides y alcaloides diterpéni-cos, y 1 ?,4a?-dicarboxi-1,2,3,4,4a,9,10,10as-octahidrofenantreno. E. Fujita et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1.974), (1), 165-177, describen la preparación de enmeína a partir de 5-metoxi-2-tetralona, a través de ent-3-?,2-epoxi- -3-metox¡-17-norcaurano-6<7, 16s-diol. H. Sdassi et al., Synthetic Communications, 25(17), 2.569-2.573(1.995), describen la síntesis enantioselectiva de (R)-( + )-4a-cianometil-6-metoxi-3, 4,9,10-tetrahidrofenantren-2-ona, que es un producto intermedio clave en la síntesis de morfinán. T. Ibuka et al., Yakugaku Zasshi (1.967), 87(8), 1.014-17, describen ciertos alcaloides de plantas menispermáceas. En la Patente Japonesa 09052899, fechada el 25 de Febrero de 1.997, se describen ciertos derivados diterpénicos o triterpénicos, que son antagonistas leucotriénicos obtenidos por extracción de Tripterygium wilfordii, para uso terapéutico. En la Patente de EE.UU. número 5.696.127, se describen ciertos compues- tos no esteroides, tales como 5H-cromeno[3 ,4-f]quinoleínas, que son moduladores selectivos de receptores esteroides. En la Patente de EE.UU. n° 5.767.1 1 3, se describen ciertos compuestos esteroides sintéticos, útiles para simultáneamente activar la respuesta inducida por glucocorticoides y reducir la resistencia a multifármacos. En la Solicitud de Patente Europea Publicada n° 0.683.1 72, publicada el 1 1 de Noviembre de 1 .995, se describen ciertos derivados de 1 1 ,21 -bisfenil-1 9-norpregnano que tienen actividad antiglucocorticoide y que pueden ser usados para tratar o evitar enfermedades dependientes de glucocorticoides. D. Bonnet-Delpon et al., Tetrahedron (1 .996), 52(1 ), 59-70, describen ciertos alquenos sustituidos con CFg como buenas parejas para reacciones de Diels-Alder con un dieno de Danishefsky y para cicloadiciones 1 ,3-dipolares con ciertas nitronas y ciertas azometina-ilidas no estabilizadas. En la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 98/26783, publicada el 25 de Junio de 1 .998, se describe el uso de ciertos compuestos esteroides con actividad antiglucocorticoide, con la excepción de mifepristona, para preparar medicamentos para la prevención o el tratamiento de sicosis o el comportamiento de adictos. En la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 98/27986, publicada el 2 de Julio de 1 .998, se describen métodos para tratar la diabetes mellitus no dependiente de insulina, o diabetes de tipo II, mediante la administración de una combinación de agentes de tratamiento que presentan actividad agonista de tipo I sobre el receptor glucocorticoide y actividad antagonista de tipo II sobre el receptor glucocorticoide. Se describen también agentes de tratamiento tales como ciertos compuestos esteroides, que tienen tanto actividad agonista de tipo I sobre el receptor glucocorticoide como actividad antagonista de tipo II sobre el receptor glucocorticoide. En la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 98/31 702, publicada el 23 de julio de 1 .998, se describen ciertos derivados de 1 6-hidroxi- 1 1 -(fenil sustituido)-estra-4,9-dieno útiles en el tratamiento o ¡a profilaxis de enfermedades o síntomas dependientes de glucocorticoides. En la Solicitud de Patente Europea Publicada n° 0.903.146, publicada el 24 de Marzo de 1 .999, se describe que se ha hallado que el esteroide 21 -hidroxi-6, 1 9-oxidoprogesterona (21 0H-60P) es un antiglucocorticoide selectivo y se usa para el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso de glucocorticoides en el organismo, tales como el síndrome o depresión de Cushing. Todas las patentes y solicitudes de patente publicadas anteriormente citadas se incorporan aquí por referencia en su totalidad. J. A. Findlay et al., Tetrahedron Letters n° 1 9, páginas 869-872, 1 .962, describen ciertos productos intermedios de la síntesis de alcaloides diterpénicos. Aunque hay en la técnica terapias relativas al receptor glucocorticoide, existe en este campo de la técnica ia necesidad y la búsqueda continuas de terapias selectivas relativas al receptor glucocorticoide. Por lo tanto, la identificación de compuestos no esteroides que tengan especificidad por uno o más receptores esteroides pero que tengan una reactividad cruzada reducida o nula con otros receptores esteroides o intracelulares tiene un valor significativo en este campo.
SUMARIO DEL INVENTO El presente invento proporciona particularmente: compuestos de Fórmula I isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos e isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros y profármacos; fórmula en la que m es 1 ó 2; — representa un enlace opcional; A es seleccionado del grupo que consiste en A-5 D es CR7, CP7R1 6, N, NR7 u O; E es C, CRg 0 N; F es CR4, CR4R5 u O; G, H e I, junto con 2 átomos de carbono del .anillo A o 2 átomos de carbono del anillo B, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que comprende uno o más átomos de N, O y S; con tal que haya a lo sumo uno de O y S por anillo; J, K, L y M, junto con 2 átomos de carbono del anillo B, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que comprende uno o más átomos de N; X está a) ausente, o es b) -CH2-, c) -CH(OH)-, o d) -C(O)-; R.| es a) -H, b) -Z-CF3, c) -alquilo (C Cg), d) -aiqueniio (C2-Cg), e) -alquinilo (C2-C6) , f) -CHO, g) -CH = N-OR1 2, h) -Z-C(0)OR1 2, i) -Z-C(0)-NR1 2R-, 3, j) -Z-C(0)-NR 1 2-Z-het, k) -Z-NR1 2R1 3, l) -Z-NR1 2het, m) -Z-het, n) -Z-O-het, o) -Z-ariio', p) -Z-O-arilo', q) -CHOH-arilo', o r) -C(0)-arilo'; en los que, en los sustituyentes o) a r) , arilo' está independientemente sustituido con O, 1 ó 2 de lo siguiente: -Z-OH, -Z-NR1 2R1 3, -Z-NR1 2-het, -C(0)NR-, 3, -C(0)0-alquilo (C ^CQ) , -C(0)OH, -C(0)-het, -NR1 2-C(0)-alquilo (C Cg), -NR-, 2-C(0)-alquenilo (C2-Cg), -NR1 2-C(0)-alquinilo (C2-Cg), -NR1 2-C(0)-Z-het, -CN, -Z-het, -O-alquil (C C3)-C(0)-NR1 2R1 3, -O-alquil (C rC3)-C(0)0-alquilo (CrCg), -NR1 2-Z-C(0)-0-alquilo (C C6), -N[Z-C(0)0-alquilo (C rCg)]2, -NR1 2-Z-C(0)-NR1 2R1 3, -Z-NR 1 2-S02-R., 3, -NR1 2-S02-het, -C(0)H, -Z-NR-, 2-Z-0-alquilo (CrCg), -Z-NR1 2-Z-NR1 2R1 3, -Z-NR1 2-cicloalquilo (C3-Cg), -Z-N[Z-0-alquilo (C, -Cg)]2, -S02R1 2, -SOR1 2, -SR.| 2, -S02NR1 2R1 3, -0-C(0)-alquilo (C, -C4), -0-SO2-alquilo (C^C^, -halo o -CF3; Z es independientemente, para cada caso, a) -alquilo (CQ-Cg), b) -alqueni- lo (C -Cg) o c) -alquinilo (C2-Cg); R2 es a) -H, b) -halo, c) -OH, d) -alquilo (C,-Cg) sustituido con 0 ó 1 -OH, e) -NR12R13, f) -Z-C(0)0-alquilo (C|-Cg), g) -Z-C(0)NR12R13, h) -O-alquilo (C,-C6), i) -Z-0-C(0)-alqu¡lo (C Cg), j) -Z-O-alquil (C1-C3)-C(0)-NR12^-\ 3, '<) -Z-O-alquil (C1-C3)-C(0)-0-alquilo (C,-Cg), I) -O-alquenilo (C2-Cg), m) -O-alquinilo (C2-C6), n) -O-Z-het, o) -COOH, p) -C(OH)R12R13, o q) -Z-CN; R3 es a) -H, b) -alquilo (C^-C^Q) en el que 1 ó 2 átomos de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, pueden estar opcionalmente reemplazados por 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre S, O y N y en el que cada átomo de carbono está sustituido con 0, 1 ó 2 Ry, c) -alquenilo (C -C^Q) sustituido con 0, 1 ó 2 R , d) -alquinilo (C^C^Q) en el que 1 átomo de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, puede estar opcionaimente reemplazado por 1 átomo de oxígeno y en el que cada átomo de carbono está sustituido con 0, 1 ó 2 R e) -CH = C = CH2, f) -CN, g) -cicloalquilo (C3-Cg), h) -Z-arilo, i) -Z-het, j) -C(0)0-alquilo (C,-Cg), k) -O-alquilo (CrCg), I) -Z-S-R-, 2, m) -Z-S(0)-R12, n) -Z-S(0)2- -R12, o) -CF3, p) -NR120-alquilo (CrCg), o q) -CH2ORy; con tal que uno de R2 y R3 esté ausente cuando haya un doble enlace entre CR R3 (la posición 7) y el resto F (la posición 8) del anillo C; R es independientemente, para cada caso, a) -OH, b) -halo, c) -Z-CF3, d) -Z-CF[alquilo (Cj-Cg)]^ e) -CN, f) -N-R12R13, g) -cicloalquilo (Cg-Cg), h) -ciclo-alquenilo ^-C ), i) -alquil (CQ-C3)-arilo, j) -het, o k) -N3; o R2 y R3 son considerados conjuntamente para formar a) =CHR^ ^, b) = ÑOR-, 1 , c) = O, d) = N-NR12, e) = N-NR-, 2-C(0)-R., 2, f) oxiranilo, o g) 1,3-dioxolan-4-ilo; R4 y 5 son independientemente, para cada caso, a) -H, b) -CN, c) -alquilo (C^-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, d) -alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, e) -alquinilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, f) -O-alquilo (C- Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, g) -O-alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, h) -0-alquini!o (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, i) halo, j) -OH, k) cicloalquilo (C >C ), o I) cicloalquenilo (C3-C ); o R4 y Rg son considerados conjuntamente para formar =0; Rg es a! -H, b) -CN, c) -alquilo (C^-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, d) -alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, e) -alquinilo (C2-Cg) sustituido con de O a 3 halo, o f) -OH; Ry y R^ son independientemente, para cada caso, a) -H, b) -halo, c) -CN, d) -alquilo (C^-Cg) sustituido con de O a 3 halo, e) -alquenilo (C -Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, o f) -alquinilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, con tal que Ry sea distinto de -CN y -halo cuando D es NRy; o Ry y R.jg son considerados conjuntamente para formar =0; Rg, RQ, -|4Y R-]5 son independientemente, para cada caso, a) -H, b) -halo, c) -alquilo (C-j-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, d) -alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, e) -alquinilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, f) -CN, g) -cicloalquilo (Cg-Cg), h) -cicloalquenilo (Cg-Cg), i) -OH, j) -O-alquilo (C- Cg), k) -O-aiquenilo (C2-Cg), I) -O-alquinilo (C2-Cg), m) -NR12R 3, n) -C(0)OR12, u o) -C(0)NR12R13; o Rg y Rg son considerados conjuntamente en el anillo C para formar = 0, con tal que, cuando m sea 2, sólo se considere conjuntamente un grupo de Rg y Rg para formar =0; o R^y R^c son considerados conjuntamente para formar =0, con tal que, cuando R^4 y R^g sean considerados conjuntamente para formar =0, D sea distinto de CRy y E sea distinto de C; RiQ es a) -alquilo (CJ-C|Q) sustituido con de O a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo, -OH y -N3, b) -alquenilo (C2-CJQ) sustituido con de O a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo, -OH y -N3, c) -alquinilo (C2-C10) sustituido con de O a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo, -OH y -N3, d) -halo, e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) -Z-NR12R13, i) -Z-C(0)-het, j) -Z-C(0)-alquilo (C Cg), k) -Z-C(0)-NR12R13, I) -Z-C(0)-NR12-Z-CN, m) -Z-C(O)-NR12-Z-het, n) -Z-C(0)-NR12-Z-arilo, o) -Z-C(0)-NR12-Z-NR12R-j 3, p) -Z-C(0)-NR12-Z-0-alquilo (CrCg), q) -alquil (CrCg)-C{0)OH, r) -Z-C(0)0-alqu¡lo (CrCg), s) -Z-O-alquil (C0-Cg)-hßt, t) -Z-O-alquil (C0-C6)-ar¡lo, u) -Z-O-alquilo (C,-Cg) sustituido con de O a 2 R?, v) -Z-O-alquil (C,-Cg)-CH(0), w) -Z-O-alquil (C1-Cg)-NR12-het, x) -Z-O-Z-het-Z-het, y) -Z-0-Z-het-Z-NR12R-j 3, z) -Z-0-Z-het-C(0)-het, a1 ) -Z-0-Z-C(0)-het, b1) -Z-0-Z-C(0)-het-het, cl ) -Z-0-Z-C(0)-alquilo (CrCg), d1 ) -Z-0-Z-C(S)-N-R12R13, e1 ) -Z-0-Z-C(0)-NR12R13- f1* -Z-O-Z-alquil (Cl-C3)-C(O)-NR12R13, g1) -Z-0-Z-C(0)-0-alquilo (C1-CQ), h1) -Z-0-Z-C(0)-OH, ¡ 1 ) -Z-O-Z-CfOl-NR-, 2-0-alquilo (CrCg), j 1 ) -Z-O-Z-C(O)-NR1 2-OH, k 1 ) -Z-O-Z-C(O)-NR1 2-Z-NR1 2R-, g, 11 ) -Z-0-Z-C(0)-NR1 2-Z-het, m 1 ) -Z-0-Z-C(0)-NR1 2-S02-alquilo (C Cg), n 1 ) -Z-O-Z-C( = NR1 2)(NR l 2R 1 3), o1 ) -Z-0-Z-C( = NOR12)(NR., 2R13), p1 ) -Z-NR-, 2-C(O)-O-Z-NR12R13, q1) -Z-S-C(0)-NR12R13, r1) -Z-0-S02-alqu¡lo (CrCg), s1 ) -Z-0-S02-ariio, t1 ) -Z-0-S02-NR12R13, u1 ) -Z-0-S02-CF3, v1 ) -Z-NR12C(0)OR13, o w1) -Z-NR12C(0)R13; o RQ y R ^ Q son considerados conjuntamente en el resto de fórmula A-5 para formar a) = O o b) = NOR-j 2; R ^ 1 es a) -H, b) -alquilo (C^ -Cg), c) -cicloalquilo ^-Cg) , o d) -alquil (CQ-Cg)-arilo; cada uno de R^ 2 y R^ es independientemente, para cada caso, a) -H, b) -alquilo (C ^ -Cg) en el que 1 ó 2 átomos de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, pueden estar opcionalmente reemplazados por 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre S, O y N y en el que cada átomo de carbono está sustituido con de 0 a 6 halo, c) -alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 6 halo, o d) -aiquinilo (C2-Cg) en el que 1 átomo de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, puede estar opcionalmente reemplazado por 1 átomo de oxígeno y en el que cada átomo de carbono está sustituido con de 0 a 6 halo; o R-l y -j 3 son considerados junto con N para formar het; o R y R.| 4 o R.| g son considerados conjuntamente para formar 1 ,3-dioxolanilo; arilo es a) fenilo sustituido con de 0 a 3 R?, b) naftilo sustituido con de 0 a 3 R?, o c) bifenilo sustituido con de 0 a 3 R?; het es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de uno (1 ) a tres (3) heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; e incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno o con otro heterociclo; y el nitrógeno puede estar en el estado oxidado que proporciona la forma N-óxido; y sustituido con de O a 3 R?; R? es independientemente, para cada caso, a) -halo, b) -OH, c) -alquilo (CrC6), d) -alqi-snilo (C2-Cg), e) -alquinilo (C2-Cg), f) -O-alquilo (C, -Cg), g) -O-alquenilo (C2-Cg), h) -O-alquinilo (C2-Cg), i) -alquil (CQ-Cg)-NR1 2R^ 3, j) -C(0)-N-R1 2R1 3, k) -Z-S02R 1 2, I) -Z-SOR1 2, m) -Z-SR-, 2, n) -NR1 2-S02R1 3, o) -NR1 2-C(0)-Rl 3, p) -NRl 2-OR1 3, q) -S02-NR1 2R1 3, r) -CN, s) -CF3, t) -C(0)-alquilo (CrCg), u) = 0, v) -Z-S02-fenilo, o w) -Z-S02-het' : arilo' es fenilo, naftilo o bifenilo; y het' es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de uno ( 1 ) a tres (3) heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; e incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíciicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno o con otro heterociclo; con tal que: 1 ) X-R^ es distinto de hidrógeno y metilo; 2) cuando Rg y -J Q son sustituyentes del anillo A, son distintos de mono- y di-metoxilo; 3) cuando R2 y R3 son considerados conjuntamente para formar = CHR .| _? o = 0, en el que R-i ^ es -O-alquilo (C -, -Cg), -X-R1 es distinto de alquilo (C rC4); 4) cuando R2 y R3 son considerados conjuntamente para formar = 0 y R es hidrógeno del anillo A; o cuando R2 es hidroxilo, R3 es hidrógeno y Rg es hidrógeno del anillo A; R^ Q es distinto de -O-alquilo (Ci -Cg) y -0-CH2-fenilo en la posición 2 del anillo A; 5) cuando X-R^ es alquilo (C 1 -C ), alqueniio (C2-C4) o alquinilo (C2-C4), R y R.| o son distintos de monohidroxilo y = 0, incluyendo ia forma diólica de los mismos, cuando se consideran conjuntamente; y 6) cuando X está ausente, R-i es distinto de un resto que contiene un heteroátomo, seleccionado entre N, O y S, directamente unido a la juntura del anillo B y el anillo C. Más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que el anillo A es seleccionado del grupo que consiste en: D es CRy, CRyR1 6 u O; E es C, CRg o N; F es CR4, CR4R5 u O ; y X es -CH2-. Más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I , isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que D es CH2, E es CH, F es CH2, Rg es -H, Rg es -H del anillo C, m es 2, R-j 4 es -H, R-j g es -H, y el anillo A es el resto de Fórmula A-1 a, Más particularmente, el presente invento proporciona: compuestos de Fórmula II isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que R2 es a) -OH, o b) -0-CH2-het; R3 es a) -alquilo (C^ -C4) sustituido con 0 ó 1 de lo siguiente: -CF3, -CN, -cicloalquilo ( 3-Cg), -fenilo y N ; b) -C = C- sustituido con 1 de lo siguiente: -alquilo (C ^ -Cg), -Cl, -CFg, -cicloalquilo (C3-Cg), -fenilo, y -bencilo; c) -CH2OH, d) -CH 0-alquiio en el que 1 átomo de carbono puede estar opcionaimen-te reemplazado por 1 átomo de oxígeno, e) -CH20-alquenilo (C2-Cg), f) -CH 0-alquinilo (C2-Cg) en el que 1 átomo de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por 1 átomo de oxígeno, g) -CH2ORy, h) -CN, o i) -CF3; R es a) -alquil (C|-C3)-CF3, b) -cicloalquilo (Cg-Cg), c) -fenilo, o d) -bencilo; o R2 y Rg son considerados conjuntamente para formar a) 1 ,3-dioxolan-4-¡lo o b) =NOR1.,; y R-| 1 es a) -H, b) -alquilo (C^-Cg), c) -cicloalquilo (Cg-Cg), d) -fenilo, o e) -bencilo. Además, más particularmente, el presente invento proporciona: compuestos de Fórmula II isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que R^ es a) -alquilo (C-|-C4), b) -alqueniio (C2-C4), c) -fenilo sustituido con 0 ó 1 de lo siguiente: -OH, -NR12R13, -N-R12-C(0)-alquilo (C,-C4), -CN, -Z-het, -O-alquil (C1-Cg)-C(0)-NR12R13, -NR12-Z-C(O)-NR12R13, -Z-NR12-S02-R13, -NR12-S02-het, -0-C(0)-alquilo (C,-C ), y -0-S02-alquilo (C,-C4); d) -O-fenilo sustituido con O ó 1 de lo siguiente: -Z-NRi R-? 3 y -C(0)-NR^ R^ 3, o e) -CH = CH-fenilo en el que el fenilo está sustituido con 0 ó 1 de lo siguiente: -Z-NR12R13 y -C(0)NR12R13; Z es independientemente, en cada caso, -alquilo (CQ-C2); R10es a) -CH(OH)-alquilo (CrC5), b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(O)-alquilo (CrC4), f) -C{O)-NR12R13, g) -C(0)-NH--Z-het, h) -O-alquil (CQ-C2)-het, i) -0-Z-C(0)-NR12R13, j) -0-Z-C(0)-NH-alquil |C0-C3)-het, o k) -0-Z-C(0)-NH-alquil (C0-C3)-NR12R13; y R12 y R-I3 son independientemente a) -H, o b) -alquilo (C^-C4); o R1 2 Y ^ 1 3 son considerados junto con N para formar het. No obstante, aún más particularmente, el presente invento proporciona: compuestos de Fórmula II isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que b) -CH2-CH = CH2 o c) -fenilo; R2 es -OH; Rg es a) -alquilo (Cj -Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, b) -C =C-CHg c) -C = C-CI, d) -C = C-CFg, e) -CH20-alquilo (C Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, o f) -CF3; y R1 0 es -OH. Muy particularmente, ei presente invento proporciona: compuestos de Fórmula lll profármacos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o profármacos; en los que Rg y R ^ Q son como se definieron inmediatamente antes. Además, el presente invento proporciona más particularmente: compuestos de Fórmula II isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que R^ es a) -alquilo (C2-C4), b) -CH2-CH = CH2, o c) -feniio; R2 es -OH; Rg es a) -alquilo (C-j-Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, b) -C=C-CHg, c) -C=C-CI, d) -C=C-CFg, e) -CH20-alquilo (CrCg) sustituido con 0 ó 1 CFg, o f) -CF3; R10es-CN. Muy particularmente, el presente invento proporciona: compuestos de Fórmula lll profármacos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o profármacos; en los que R3 y R-JQ son como se definieron inmediatamente antes. Preferiblemente, proporciona un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C==C-CHg, y es -CN; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2-CHg, y R-JQ es -CN; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CFg, y R^es -CN; y un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CH2CH2CF3, y R^Q es -CN; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, el presente invento proporciona más particularmente: compuestos de Fórmula II isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que R^ es a) -alquilo (C -C4), b) -CH2-CH = CH2, o c) -fenilo; R2 es -OH; R3 es a) -alquilo (C.|-Cg) sustituido con 0 ó 1 CF3, b) -C=C-Ch^ c) -C=C-CI, d) -C=C-CF3, e) -CH20-alquilo (C,-C3) sustituido con 0 ó 1 CF3, o f) -CF3; R-]Q es -C(0)-NH-Z-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en a) piridiniio sustituido con 0 ó 1 metilo, b) pirimidinilo, c) pirazinilo, d) morfolinilo, y e) oxadiazolilo; y Z es alquilo (CQ-C ). Muy particularmente, el presente invento proporciona: compuestos de Fórmula lll profármacos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o profármacos; en los que R3 es a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CH3, c) -CH3, d) -C=-CH3 e) -CeC-CI, of) -CF3; y R-|Q es como se definió inmediatamente antes. Preferiblemente, proporciona un compuesto de Fórmula ill o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como los siguientes: un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CHg, y R-JQ es -C(0)-NH-CH2-(4-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C=C-CHg, y R^Q es -C(0)-NH-CH2-(2-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CHg, y R^ es -C(0)-NH-CH2-(3-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que R es -C==C-CHg, y R-JQ es -C(0)-NH-(2-piraziniIo); un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CH3, y R^es -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -(CH2) -CHg y R^Q es -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2-CH3, y R^es -C(0)-NH-CH2-(2-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -(CH2)2-CF3, y R1Q es -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que R es -CH3, y R^es -C(O)-NH-CH -(2-metil-3-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -CHg, y R.|Q es -C(0)-NH-(3-piridinilo); y un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -CF3, y R10 es -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinilo). Además, el presente invento proporciona más particularmente: compuestos de Fórmula II isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que R^ es a) -alquilo (C2-C4), b) -CH2-CH = CH2, o c) fenilo; R2 es -OH; R3 es a) -alquilo (C|-C4) sustituido con 0 ó 1 CFg, b) -C=C-CHg, c) -C=C-CI, d) -C=C-CFg, e) -CH20-alquilo (C,-Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, o f) -CF3; y R-I0 es -O-alquil (C-|-C2)-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en a) piridinilo sustituido con 0 ó 1 metilo, b) pirimidinilo, c) pirazinilo, d) morfoiinilo, y e) oxadiazolilo. Muy particularmente, el presente invento proporciona: compuestos de Fórmula lll 5 profármacos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o profármacos; en los que Rg es a) -(CH^-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C=C-CHg, e) -CaC-CI, of) -CFg; R-JQ es -O-alquil (C^-C2)-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en a) 2-piridinilo, b) 3-piridinilo, c) 4-piridinilo, d) 2-metil-3-piridinilo y e) pirazinilo. Preferiblemente, proporciona un compuesto de Fórmula lll y sales 10 farmacéuticamente aceptables del mismo como los siguientes: un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CHg, y R^Q es -0-CH -(4-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CH3, y R-JQ es -0-CH2-(2-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -(CH )2-CFg y R^es -0-CH2-(3- piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH )2-CFg y R-JQ es -0- CH2-(2-metil-3-piridinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2- CFg, y R.|Q es -0-CH2-(2-piridiniio); y un compuesto de Fórmula lll en el que Rg ,.,- es -CFg, y R^Q es -0-CH -(2-metil-3-pirídinilo). Además, ei presente invento proporciona más particularmente: compuestos de Fórmula II isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que R., es a) -alquilo (C2-C4), b) -CH2-CH = CH2, o c) -fenilo; R2 es -OH; Rg es a) -alquilo (C^-C4) sustituido con 0 ó 1 CFg, b) -C=C-CHg, O -C=C-CI, d) -C=C-CFg, e) -CH20-alquilo (C-,-Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, o f) -CF3; R10 es a) -ü-Z-C(0)-NH-alquil (C0-Cg)-N[alquiio (CrC2)]2, b) -O-Z-C(O)-NR12R13' ° c' -°-Z-C(0)-NH-alqu¡l (CQ-Cg)-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en 1) piridinilo sustituido con 0 ó 1 metilo, 2) pirimidinilo, 3) pirazinilo, 4) morfolinilo, 5) pirrolidinilo, 6) imidazolilo, y 7) oxadiazolilo; Rl 2 Y R-] 3 son independientemente a) -H, o b) -alquilo (C|-C ); o R^y R^ g son considerados junto con N para formar pirrolidinilo; Z es alquilo Muy particularmente, el presente invento proporciona: compuestos de Fórmula lll profármacos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o profármacos; en los que Rg es a) -(CH^-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C=C-CHg, e) -C=C-Cl, of) -CFg; R10 es a) -0-C(0)-NH-alquil (C0-Cg)-N[alquiio (CrC2)]2, b) -O-C(O)-N(CH3)2, c) -0-C(0)-(1 -pirrolidinilo) o d) -0-C(0)-NH-alquil (C0-C3)-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en 1) 2-piridinilo, 2) 3-piridinilo, 3) 4-piridinilo, 4) 2-metil-3-piridinilo, 5) pirazinilo, 6) morfolinilo, 7) pirrolidinilo, y 8) imidazoiilo. Preferiblemente, proporciona un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C3C-CH3, y R.|Q es -0-C(0)-NH-(CH )2-{1 -pirrolidinilo); un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CH3, y R1Q es -0-C(0)-NH-(CH2)2-N(CH3)2; un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CH3, y R.JQ es -0-C(0)-NH-CH2-2-piridilo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C=C-CH < y R-JQ es -0-C(0)-NH-CH -4-piridilo; y un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CH3, y R^Q es -0-C(O)-NH-CH2-3-piridilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. El presente invento proporciona también: compuestos de Fórmula IV isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales f armacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que las variables son como las anteriormente definidas para la Fórmula I . Más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula V, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que Rg es -H; Rg es -H del anillo C; m es 2; Ry es -H; R1 4 es -H; R^ g es -H ; R -] es -H; y el anillo A es el resto de Fórmula A-1 a. Aún más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula V isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que X es -CH -; R .j es a) -alquilo (C -¡ -C4), b) -alquenilo (C2-C4), c) -fenilo sustituido con O ó 1 de lo siguiente: -OH, -NR1 2R1 3, -NR1 -C(0)-alquilo (C, -C4), -CN, -Z-het, -O-alquil (C 1 -Cg)-C(0)-NR1 2R1 g, -NR., ^Z-C ÍOI-N R T 2ñ^ g, -Z-NR1 2-S02-R 1 g, -NR 1 2-S02-het, -0-C(0)-alquilo (C 1 -C4) y -0-S02-alquilo (C rC4); d) -O-fenilo sustituido con 0 ó 1 de lo siguiente: -Z-NR^ 2R1 g y -C(0)NR.¡ 2R1 3; o e) -CH = CH-fenilo en el que el fenilo está sustituido con 0 ó 1 de lo siguiente: -Z-NR-] 2R^ 3 y -C(0)NR 1 2R 1 3; Z es independientemente, en cada caso, -alquilo ( CQ-C2) ; cada uno de R y Rg es hidrógeno o ambos se consideran conjuntamente para formar = 0; R1 0 es a) -CH(OH)-alquilo <C, -C5), b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(O)-alquilo (C rC4), f) -C(0)-NR1 2R1 3, g) -C(0)-NH-Z-het, h) -O-alquil (CQ-C2)-het, i) -0-Z-C(0)-NR1 2R1 3, o j) -0-Z-C(0)-NH-alquil (CQ-C3)-het; R1 2 Y R1 3 son 'n^ependientemente, para cada caso, a) -H o b) -alquilo (crc4). Muy particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula VI isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos; en los que R2 es a) -C(0)OH, b) -C(0)OCH3, c) -C(0)OCH2CH3, o d) -CH2OH; R3 es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg o d) -CF3; cada uno de R4 y Rg es hidrógeno o ambos se consideran conjuntamente para formar = 0; y R .¡ Q es a) -OH, b) -O-alquil (CQ-C3)-fenilo o c) -O-alquil (CQ-C3)-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en a) 2-piridinilo, b) 3-piridilo, c) 4-pipdilo, d) 2-metil-3-piridilo, y e) pirazinilo. El presente invento proporciona también: compuestos de Fórmula Vil e isómeros de los mismos, en los que: es un enlace opcional; X' es -CH2-; R'l es fenilo sustituido con O, 1 ó 2 R'?; R'2 es -OH; R'g es a) -alquilo (C,-Cg) sustituido con 0 ó 1 R' , o b) -alquinilo (C2-Cg) sustituido con 0 ó 1 R' ; o R'2 y R'3 son considerados conjuntamente para formar =0; R'g es -H; R'10 es a) -halo, b) -C(0)OH, c) -C(0)0-alquilo (C1-Cg), d) -C(O)-NR'12R'13, e) -CN, f) -OH, o g) -O-alquilo (C,-C3); R'? es a) -halo, b) -OH, c) -alquilo (C,-Cg), d) -CN, e) -CFg, f) -alquil (CQ- C6)-NR'12R'13, g) -C(0)-NR'12R'13, h) -NR'., 2-SO2R'13, i) -NR^ 2-C(O)-R'13, j) -SO2R'12, o k) -S02-NR'12R'13; cada uno de R'., 2 y R'., 3 es independientemente, para cada caso, a) -H, o b) -alquilo (C,-Cg). El presente invento proporciona también compuestos de Fórmula VIII VIII e isómeros de los mismos, en los que D' es C; X' es -CH2-; R'-, es fenilo sustituido con de 0 a 2 R'?; R'g, R'y, R'g, R'g, R^g y R'.,g son independientemente, para cada caso, a) -H, b) -O-alquilo (C,-Cg), c) -alquilo (C^Cg), o d) halo; R'1Q es a) -halo, b) -CN, c) -OH, d) -C(0)-NR'., 2R'., 3, e) -C(O)-NR'., 2-Z'-het en el que het está sustituido con 0 ó 1 R'?, f) -C(0)-NR'1 -Z'-arilo en el que arilo está sustituido con 0 ó 1 R' g) -O-alquil (CQ-Cg)-het en el que het está sustituido con 0 ó 1 R'?, o h) -O-alquil (CQ-Cg)-arilo en el que arilo está sustituido con O ó 1 R' Z' es a) -alquilo (CQ-Cg), b) -alquenilo (C2-Cg), o c) -alquinilo (C -Cg); R'? es a) -halo, b) -OH, c) -alquilo (C,-Cg), d) -CN, e) -CF3, f) -alquil (CQ-C6)-NR'12R'13# g) -C(0)-NR'12R'13, h) -NR'? 2-SO2R'13, i) -NR'., 2-C(O)-R'13, j) -S02R'12, o k) -S02-NR'l 2R'13; cada uno de R'., 2 y R'., 3 es independientemente, para cada caso, a) -H, o b) -alquilo (C,-Cg); arilo es fenilo; het es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de uno (1) a tres (3) heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Más particularmente, el presente invento proporciona el compuesto: 1 (R)-bencil-6-metox¡-1 -(S)-(3-oxo-butil)-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona. Además, el presente invento proporciona un compuesto de Fórmula II un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en los que R., es -fenilo; R2 es -OH; Rg es a) -alquilo (C,-Cg) sustituido con O ó 1 CFg, b) -C=C-CHg, c) -C=C-CI, d) -C=C-CFg, e) -CH 0-alquilo (C Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, o f) -CFg; y R10 es -OH, -CN, -C(0)OH, o -C(0)0-alquilo (CrCg). Más particularmente, el presente invento proporciona un compuesto de Fórmula lll un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco; en los que Rg es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C=C-CHg, e) -C=C-CI, o f) -CFg; y R.,0 es como se definió inmediatamente antes. Muy particularmente, proporciona un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C=C-CHg y R^Q es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CHg y R^Q es -CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C=C-CHg y R.,Q es -COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2-CHg y R^Q es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH )2-CHg y R.,Q es -CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un com-puesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2-CHg y R-,Q es -COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH )2-CFg y es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2-CFg y R^es -CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH )2-CFg y R^es -COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CHg y R-,Q es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CHg y R ^ Q es -CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CHg y R ^ Q es -COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CFg y R ^ Q es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CF y R ., Q es -CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CF3 y R ^ Q es -COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El presente invento proporciona métodos para tratar la obesidad en un animal mamífero, que comprenden administrar a dicho animal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. Más particularmente, el presente invento proporciona dichos métodos en que el animal mamífero es un hombre o una mujer.
El presente invento proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal f armacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. El presente invento proporciona también composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad, para tratar la obesidad, de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. El presente invento proporciona también composiciones farmacéuticas de combinación que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: un primer compuesto; primer compuesto que es un compuesto de Fórmula I , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; un segundo compuesto; segundo compuesto que es un agonista g, un agente tiromimético, un agente modificador de la conducta relativa a la comida, o un antagonista de NPY; y un vehículo o agente diluyente farmacéutico. Más particularmente, proporciona dichas composiciones en que el segundo compuesto es orlistat o sibutramina. Además, el presente invento proporciona métodos para tratar la obesidad, que comprenden administrar a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento: una cantidad de un primer compuesto; primer compuesto que es un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; un segundo compuesto; segundo compuesto que es un agonista ?3, un agente tiromimético, un agente modificador de la conducta relativa a la comida, o un antagonista de NPY; y en los que las cantidades de los compuestos primero y segundo dan lugar a un efecto terapéutico. Más particularmente, proporciona dichos métodos en los que el segundo compuesto es orlistat o sibutramina. El presente invento proporciona también conjuntos que comprenden: a) un primer compuesto; primer compuesto que es un compuesto de Fórmula I , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) un segundo compuesto; segundo compuesto que es un agonista ?3, un agente tiromimético, un agente modificador de la conducta relativa a la comida, o un antagonista de NPY, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un recipiente para contener dichas formas de dosificación primera y segunda; en los que las cantidades de dichos compuestos primero y segundo dan lugar a un efecto terapéutico. Además, el presente invento proporciona métodos para inducir una pérdida de peso en un animal mamífero, que comprenden administrar a dicho animal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. El presente invento proporciona también composiciones farmacéuticas para inducir una pérdida de peso, que comprenden una cantidad, para conseguir una pérdida de peso, de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto del presente invento proporciona métodos para tratar la diabetes en un animal mamífero, que comprenden administrar a dicho animal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. El presente invento proporciona también composiciones farmacéuticas para ei tratamiento de la diabetes, que comprenden una cantidad, para tratar la diabetes, de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. Además, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas de combinación que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: un primer compuesto; primer compuesto que es un compuesto de Fórmula I , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; un segundo compuesto; segundo compuesto que es un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, insulina, troglitazona, sulfonilureas, glipizida, gliburida o clorpropamida, y un vehículo o agente diluyente farmacéutico. Más particularmente, el presente invento proporciona dichas composiciones farmacéuticas de combinación en que el inhibidor de aldosa reductasa es ácido 1 -ftalazinaacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[(5-trifluorometil-2-benzotiazolil)metil]-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El presente invento proporciona también métodos para tratar la diabetes, que comprenden administrar a un animal mamífero que necesite dicho tratamiento: una cantidad de un primer compuesto; primer compuesto que es un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; un segundo compuesto; segundo compuesto que es un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, insulina, troglitazona, sulfonilureas, glipizida, gliburida o clorpropamida; y en los que las cantidades de ios compuestos primero y segundo dan lugar a un efecto terapéutico. En otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas de combinación que comprenden: cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de Fórmula I , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista del receptor glucocorticoide, un fármaco colinomimético, un fármaco antiparkinsoniano, un fármaco ansiolítico, un fármaco antidepresivo y un fármaco antisicótico; y un vehículo o agente diluyente farmacéutico. Más particularmente, proporciona dichas composiciones en que el fármaco antiparkinsoniano es seleccionado del grupo que consiste en L-dopa, bromocriptina y seiegilina. Más particularmente, proporciona dichas composiciones en que el fármaco ansiolítico es seleccionado del grupo que consiste en benzodiazepina, valium y librium. Más particularmente, proporciona dichas composiciones en que el fármaco antidepresivo es seleccionado del grupo que consiste en desipramina, hidrocloruro de sertralina e hidrocloruro de fluoxetina. Más particularmente, proporciona dichas composiciones en que el fármaco antisicótico es seleccionado del grupo que consiste en haloperidol y ciozapina. El presente invento proporciona también conjuntos que comprenden: a) un primer compuesto; primer compuesto que es un compuesto de Fórmula I , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) un segundo compuesto; segundo compuesto que es seleccionado del grupo que consiste en un agonista del receptor glucocorticoide, un fármaco colinomimético, un fármaco antiparkinsoniano, un fármaco ansiolítico, un fármaco antidepresivo y un fármaco antisicótico; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un recipiente para contener dichas formas de dosificación primera y segunda; en los que las cantidades de dichos compuestos primero y segundo dan lugar a un efecto terapéutico. Más particularmente, proporciona dichos conjuntos en que el fármaco antiparkinsoniano es seleccionado del grupo que consiste en L-dopa, bromocriptina y seiegilina. Más particularmente, proporciona dichos conjuntos en que el fármaco ansiolítico es seleccionado del grupo que consiste en benzodiazepina, valium y librium. Más particularmente, proporciona dichos conjuntos en que el fármaco antidepresivo es seleccionado del grupo que consiste en desipramina, hidrocloruro de sertralina e hidrocloruro de fluoxetina. Más particularmente, proporciona dichos conjuntos en que el fármaco antisicótico es seleccionado del grupo que consiste en haloperidol y clozapina. En otro aspecto, el presente invento proporciona métodos para tratar la ansiedad en un animal mamífero, que comprenden administrar a dicho animal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. Proporciona también composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la ansiedad, que comprenden una cantidad, para tratar la ansiedad, de un compuesto de Fórmula I , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, el presente invento proporciona métodos para tratar la depresión en un animal mamífero, que comprenden administrar a dicho animal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. Proporciona también composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la depresión, que comprenden una cantidad, para tratar la depresión, de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, el presente invento proporciona métodos para tratar la neurodegeneración en un animal mamífero, que comprenden administrar a dicho animal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal f armacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. Proporciona también composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la neurodegeneración, que comprenden una cantidad, para tratar la neurodegeneración, de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos, el presente invento proporciona ios métodos siguientes: métodos para afectar a la actividad del receptor glucocorticoide, que comprenden administrar a un animal mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; métodos para modular un proceso mediado por el receptor glucocorticoide, que comprenden administrar a un animal mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; métodos para tratar a un animal mamífero que requiere una terapia relativa al receptor glucocorticoide, que comprenden administrar a dicho animal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto modulador del receptor glucocorticoide, de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. En otro aspecto, el presente invento proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria en un animal mamífero, que comprenden administrar a dicho animal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. Más particularmente, proporciona dichos métodos en que el animal mamífero es un hombre o una mujer. El presente invento proporciona también composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, que comprenden una cantidad, para tratar la inflamación, de un compuesto de Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, el presente invento proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un animal mamífero, que comprenden administrar a dicho animal mamífero unas cantidades terapéuticamente eficaces de un modulador del receptor glucocorticoide y de un agonista del receptor glucocorticoide. Más particularmente, proporciona dichos métodos que comprenden además reducir los indeseables efectos secundarios de dicho tratamiento. Además, proporciona dichos métodos en que la enfermedad inflamatoria es seleccionada del grupo que consiste en artritis, asma, rinitis e inmunomodulación. Más particularmente, proporciona dichos métodos en que el modulador del receptor glucocorticoide es un compuesto e Fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. Además, más particularmente, proporciona dichos métodos en que el agonista del receptor glucocorticoide es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en prednisona, prednilideno, prednisoiona, cortisona, dexametasona e hidrocortisona.
El presente invento proporciona también un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula lll en que R3 es a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C = C-CHg, e) -C = C-CI, o f) -CFg; y R^ Q es -0-CH2-het en el que het es piridinilo sustituido con 0 ó 1 metilo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lll-A en el que Rg es como se definió anteriormente, con una base en un disolvente aprótico a una temperatura de la ambiental a 200° C, y luego con un compuesto de Fórmula R-] o"^? en e' ue R ? n es corno se definió anteriormente y -X l es halo, mesilato o tosilato. Más particularmente, proporciona este procedimiento en el que la base es NaH, t-butóxido o EtgN, y el disolvente es DMF o THF. El presente invento proporciona también un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C =C-CHg, e) -C = C-CI, o f) -CFg; R ., g es -C(0)-NH-Z-het en el que het es seleccionado dei grupo que consiste en a) piridinilo sustituido con O ó 1 metilo, b) pirimidinilo, c) pirazinilo, d) morfolinilo, y e) oxadiazolilo; y Z es -alquilo (Cg-C| ); que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lll-B en el que Rg es como se definió anteriormente, con un reactivo de copulación y un compuesto de fórmula NH2-Z-het o una sal del mismo, siendo -Z y -het como se definieron anteriormente, en un disolvente aprótico a una temperatura de 0°C a 1 00°C. Más particularmente, proporciona este procedimiento en el que el reactivo de copulación es seleccionado del grupo que consiste en 1 -(3-dimet¡laminoprop¡l)-3-etilcarbodümida (EDC), diciciohexilcarbodiimida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt). Además, el presente invento proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C = C-CHg, e) -C = C-CI, o f) -CFg; R., g es -C(0)-NH-Z-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en a) piridinilo sustituido con 0 ó 1 metilo, b) pirimidinilo, c) pirazinilo, d) morfolinilo, y e) oxadiazolilo; y Z es -alquilo (Cg-C -, ) ; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lll-C alquilo en el que Rg es como se definió anteriormente, con un compuesto de trialquil (C ^ -C4)-aluminio y un compuesto de fórmula NH -Z-het, en el que -Z y -het son como se definieron anteriormente, en un disolvente a una temperatura de 0 °C a 40 °C. Más particularmente, proporciona este procedimiento en el que el compuesto de trialquil (C, -C )-aluminio es AI(CHg)g y el disolvente es cloruro de metileno. Además, el presente invento proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula lll en ei que Rg es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C = C-CHg, e) -C = C-Cl o f) -CF3; y R1 Q es a) -0-C(0)-N(CHg)2, b) -0-C(0)-(1 -pirrolidinilo) , o c) -0-C(0)-NH-alquil (Cg-Cg)-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en 1 ) 2-piridinilo, 2) 3-piridinilo, 3) 4-piridinilo, 4) 2-metil-3-piridinilo, 5) pirazinilo, 6) morfolinilo, 7) pirrolidinilo, y 8) ¡midazoliio; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lll-A en el que Rg es como se definió anteriormente, con fosgeno o trifosgeno en un disolvente aprótico y luego con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en NH(CHg)2, 1 -pirrolidinilo y NH2-alquil (Cg-Cg)-het, en el que het es como se definió anteriormente, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiental. Más particularmente, proporciona este procedimiento en el que el disolvente es tolueno. Además, el presente invento proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d> -C = C-CHg, e) -C = C-Cl o f) -CFg; y R., g es -O-alquil (C, -C2)-het en el que het es piridmilo sustituido con O ó 1 metilo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lll-D lll-D en el que R ^ es como se definió anteriormente, con un Rg-metal seleccionado del grupo que consiste en RgLi, RgMgBr y RgMgCI, en el que Rg es como se definió anteriormente, en un disolvente aprótico a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental. Además, el presente invento proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CFg, y R^ g es -O-alquil (C -, -C )-het en el que het es piridinilo sustituido con 0 ó 1 metilo; que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lll-D lll-D en el que R^ g es como se definió anteriormente, con trimetilsiiil-CFg en presencia de fluoruro de terc-butilamonio o fluoruro de cesio en un disolvente prótico, y b) hidroiizar el producto intermedio resultante con fluoruro de terc-butilamonio o ácido clorhídrico. El presente invento proporciona también un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C = C-CHg, e) -C = C-Cl o f) -CFg; R^ g es -C(0)-NH-Z-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en a) piridinilo sustituido con 0 ó 1 metilo, b) pirimidinilo, c) pirazinilo, d) morfolinilo, y e) oxadiazolilo; y Z es independientemente, para cada caso, -alquilo (Cg-C ); que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lll-D lll-D en el que R -, g es como se definió anteriormente, con un Rg-metal seleccionado del grupo que consiste en RgLi, RgMgBr y RgMgCl, en el que Rg es como se definió anteriormente, en un disolvente aprótico a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental. Finalmente, el presente invento proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C = C-CHg, e) -C = C-Cl o f) -CFg; R^ es -C(0)-NH-Z-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en a) piridiniio sustituido con O ó 1 metilo, b) pirimidinilo, c) pirazinilo, d) morfolinilo, y e) oxadiazolilo; y Z es independientemente, para cada caso, -alquilo (Cg-C2); que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula lll-D lll-D en el que R^ g es como se definió anteriormente, con trimetilsilil-C Fg en presencia de fluoruro de terc-butilamonio o fluoruro de cesio en un disolvente prótico, y b) hidrolizar el producto intermedio resultante con fluoruro de terc-butilamonio o ácido clorhídrico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO Los compuestos del presente invento son nombrados de acuerdo con el sistema de nomenclatura de lUPAC o CAS. En un modo de nombrar los compuestos del presente invento, los átomos de carbono del anillo pueden ser numerados de la manera mostrada en la estructura simplificada siguiente: Alternativamente, en otro modo de nombrar los compuestos del presente invento, los átomos de carbono del anillo pueden ser numerados de la manera mostrada en la estructura simplificada siguiente: El contenido de átomos de carbono de diferentes restos hidrocarbonados es indicado mediante un sufijo que designa los números mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto; es decir, el sufijo C¡-C: indica un resto con un número de átomos de carbono que va del número entero "i" al número entero "j" , inclusive. De este modo, por ejemplo, alquilo C, -C se refiere a un alquilo de uno a tres átomos ele carbono, inclusive, o metilo, etilo, propiio e isopropilo, y todas las formas isómeras y formas lineales y ramificadas de los mismos. Son ejemplos de un alquilo de uno a nueve átomos de carbono, inclusive: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptiio, octilo y nonilo, y todas las formas isómeras y formas lineales y ramificadas de los mismos. Son ejemplos de un alquenilo de dos a cinco átomos de carbono, inclusive: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, y todas las formas isómeras y formas lineales y ramificadas de los mismos. Son ejemplos de un alquinilo de dos a cinco átomos de carbono, inclusive: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y todas las formas isómeras y formas lineales y ramificadas de los mismos. Los términos "cicloalquilo" , "cicloalquenilo" y "cicloalquinilo" se refieren a formas cíclicas de alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente. Ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentiio, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo son grupos cicloalquilo (Cg-Cg) ejemplares. El término "halo" incluye cloro, bromo, yodo y fluoro. El término "arilo" se refiere a un anillo aromático de seis miembros opcionalmente sustituido, incluyendo anillos poliaromáticos. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. El término "het" se refiere a un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, y opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; e incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno o con otro anillo heterocíclico; y el átomo de nitrógeno puede estar en el estado oxidado que proporciona la forma N-óxido; y sustituido con de 0 a 3 sustituyentes independientes.
En los párrafos siguientes se describen anillos ejemplares para las descripciones anulares genéricas aquí contenidas. Furilo, tienilo, 2H-pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirrolilo, 2-pirroiinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, ¡midazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, ¡soxazolilo, isotiazolílo, 1 ,2-ditiolilo, 1 ,3-ditiolilo, 3H-1 ,2-oxatiolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3 ,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2 ,4-triazolilo, 1 , 3 ,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3,4-oxatriazolilo, 1 ,2,3,5-oxatriazolilo, 3H-1 ,2,3-dioxazolilo, 1 , 2,4-dioxazolilo, 1 ,3 ,2-dioxazolilo, 1 ,3,4-dioxazolilo, 5H-1 ,2,5-oxatiazolilo, y 1 ,3-oxatiofilo son anillos ejemplares de cinco miembros. 2H-piraniio, 4H-piranilo, piridinilo, piperidiniio, 1 ,2-dioxiniio, 1 ,3-d'?oxinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3 ,5-tritianilo, 4H- 1 ,2-oxazinilo, 2H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,3-oxazinilo, 6H-1 ,2-oxazinilo, 1 ,4-oxazinilo, 2H-1 ,2-oxazinilo, 4H-1 ,4-oxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,4-oxazinilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,2,6-oxatiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo y 1 ,3 ,5 ,2-oxadiazinilo son anillos ejemplares de seis miembros. Azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y 1 ,2,4-diazepinilo son anillos ejemplares de siete miembros. Ciclooctilo, cicloocteniio y ciclooctadienilo son anillos ejemplares de ocho miembros. Indolizinilo, indoiilo, isoindolilo, 3H-indoiilo, 1 H-isoindolilo, indoiinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)-tienilo, benzo(c)tienilo, 1 H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinoiizinilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1 -benzopiranilo, pirido(3,4-b)-piridinilo, pirido(3,2-b)-piridinilo, p¡rido(4,3-b)-piridinilo, 2H- 1 ,3-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo, 1 H-2,3-benzoxazinilo, 4H-3, 1 -benzoxazinilo, 2H-1 ,2-benzoxazinilo y 4H-1 ,4-benzoxazinilo son anillos bicíclicos ejemplares que consisten en combinaciones de dos anillos fusionados de cinco o seis miembros, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados, considerados independientemente, ?ue tienen opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Como se usa aquí, con la expresión "animales mamíferos" se quiere hacer referencia a todos los animales mamíferos, incluyendo, por ejemplo, primates tales como seres humanos y monos. Conejos, perros, gatos, ganado vacuno, cabras, ganado ovino y caballos son ejemplos de otros animales mamíferos aquí incluidos.
Como se usa aquí, el término "tratar" o "tratamiento" incluye los tratamientos preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere significar que el vehículo, el agente diiuyente, el excipiente y/o la sal deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser deletéreos para el receptor de ésta. El término " profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de f ármacos que, tras la administración, liberan el fármaco in vivo por medio de algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que es llevado al pH fisiológico o es sometido a una acción enzimática se convierte en la forma "fármaco" deseada). Los profármacos ejemplares que, tras una escisión, liberan el correspondiente ácido libre, y los restos de los compuestos de Fórmula I que forman esteres hidrolizables, incluyen, pero no se limitan a, los que tienen un grupo carboxilo cuyo hidrógeno libre está sustituido por alquilo (C ^ -C4), alcanoil (C2-Cy)-oximetilo, 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 1 0 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicar-boniD aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -[N-(alcoxicarbo-nil)amino]etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-iio, di-N, N-alquil (C -, -C2)-amino-alquilo (C2-C3> (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C^ -C2), N,N-dialquil (C 1 -C )-carbamoil— alquilo ( C1 -C2), y piperidino-, pirrolidino- y morfoiino-alquilo (C2-C3) . Los compuestos de Fórmula I del presente invento se preparan del modo descrito en los Esquemas, Preparaciones y Ejemplos siguientes, o se preparan mediante métodos análogos a los anteriores, que son muy conocidos y fácilmente asequibles, a la luz de esta descripción, por quien tiene una experiencia normal. En cada uno de los esquemas, los grupos R (por ejemplo, R., , R2, etc.) corresponden a los indicados en el Sumario anterior. Además, la variable p se define como un valor de 0 a 6. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá que otras funciones aquí descritas en las posiciones indicadas de los compuestos de Fórmula I también comprenden posibles sustituyentes para las posiciones análogas de las estructuras presentes en los Esquemas.
Esquema A-1 A-1 R^X-X? Esquema A-1 (continuación) A-3a A-3b Electrófilo : A-d A-7 Esquema A-2 A-3a A-3b Esquema A-2 (continuación) A-3a A-3b Esquema A-3 A-3ao A-3b A-3ao A-3b A-7 A-9 15 A-5a o A-5b A-5a o A-5b Esquemas A-1 , A-2 y A-3 El compuesto de Fórmula A-1 (preparado del modo descrito en Org. Syn. 1 .971 , 51 , 1 09-1 1 2) (en el que D es metileno, carbono sustituido, oxígeno, azufre o nitrógeno opcionalmente protegido, R-, Q es halógeno, hidrógeno, éter metílico o éter bencílico, o es como se describió en el Sumario anterior, y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior) es hecho reaccionar con una base que contiene nitrógeno, tal como pirrolidina, piperidina o morfolina, a una temperatura de reflujo en un disolvente aprótico tal como tolueno, benceno, diclorometano o dioxano, y luego es hecho reaccionar con el agente alquilante de fórmula R^ X-X ^ , en el que Rf X- es una cadena alquílica (C2-C4) lineal o un grupo isopropilo, t-butilo o bencilo, o es como se describió en el Sumario anterior, y X^ es un grupo lábil (véase Francis A. Carey en Advanced Orqanic Chemistrv, Parte A, Capítulo 5.6, para los ejemplos), en dioxano, metanol, etanol, isopropanol, DMF, DMSO o THF, para obtener el compuesto de Fórmula A-2. Los agentes alquilantes típicos son haluros primarios, secundarios, bencílicos o alílicos y, preferiblemente, son bromuros de alquilo o yoduros de alquilo. Alternativamente, el compuesto de Fórmula A-1 es convertido en su anión con una base fuerte, tal como hidruro sódico, metóxido sódico, diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro potásico, t-butóxido potásico u otros, en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF). Esta reacción es llevada a cabo a una temperatura de -78 ° C a la temperatura ambiental, dependiendo de la naturaleza de la base usada. El anión resultante es alquilado con el apropiado agente alquilante de fórmula R-, X-X -, , como el definido previamente, para obtener el compuesto de Fórmula A-2. Alternativamente, el compuesto de Fórmula A-1 es hecho reaccionar con R-j X-CHO y una base, tal como pirroiidina, o un ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico, en un disolvente tal como tolueno, benceno, metanol o etanol. El producto intermedio así obtenido es luego hidrogenado utilizando un catalizador de paladio sobre carbono u otros diferentes reactivos tales como óxido de platino o rodio sobre óxido de aluminio (véanse P. N. Rylander en Hvdroqenation Methods, Academic Press, New York, EE.UU., 1 .985; Herbert O. House en Modern Synthetic Reactions, Capítulo 1 , páginas 1 -45 ; y John Fried y John A. Edwards en Orqanic Reactions in Steroid Chemistrv, Capítulo 3, páginas 1 1 1 -145), para obtener el compuesto de Fórmula A-2. Alternativamente, el producto intermedio es hecho reaccionar con un reactivo metálico reductor, tal como un metal alcalino (grupo IA de la tabla periódica) o alcalinotérreo (grupo HA de la tabla periódica), incluyendo Li, Na y Ca, y una amina, tal como H3 o etilendiamina, en un disolvente aprótico, tal como THF o dioxano, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula A-2. El compuesto de Fórmula A-2 es hecho reaccionar con (R)-( + )-s-metiIbencil-amina (como se muestra en el Esquema A-2) o (S)-(-)-s-metilbencilamina (como se muestra en el Esquema A-1 ) y un electrófilo de fórmula A-6 (para formar un anillo de 6 miembros) o un electrófilo de fórmula A-7 (para formar un anillo de 5 miembros), en los que Rg, Rg y Rg son como se definieron anteriormente en el Sumario y X2 es un grupo lábil que es típicamente un halógeno tal como bromuro (véase Francis A. Carey en Advanced Orqapic Chemistrv, Parte A, Capítulo 5.6, para los ejemplos), en un disolvente aprótico tal como tolueno, para obtener los productos intermedios con sustitución C2-S o C2-R de fórmula A-2a (que formarán un anillo de seis miembros) y de fórmula A-2b (que formarán un anillo de cinco miembros), como se muestra en los Esquemas A-1 y A-2. Como se ¡lustra en los esquemas, estos productos intermedios de fórmulas A-2a y A-2b pueden ser de anillo cerrado o anillo abierto.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula A-2 es hecho reaccionar con un electrófilo de fórmula A-6 (para formar un anillo de 6 miembros) o con un electrófilo de fórmula A-7 (para formar un anillo de 5 miembros) y una base, tal como metóxido sódico o KOH, en un disolvente, tal como metanol, para obtener una mezcla racémica de los productos intermedios de fórmula A-2a de los Esquemas A-1 y A-2 (que f ormarán un anillo de seis miembros) o para obtener una mezcla racémica de los productos intermedios de fórmula A-2b de los Esquemas A-1 y A-2 (que formarán un anillo de cinco miembros) . Esta reacción puede también proporcionar directamente una mezcla racémica de los productos A-3a de los Esquemas A-1 y A-2 (que tienen un anillo de seis miembros) o proporcionar directamente una mezcla racémica de los productos A-3b de los Esquemas A-1 y A-2 (que tienen un anillo de cinco miembros), mezclas que pueden ser resueltas mediante cromatografía líquida quiral de alta eficacia (HPLC quiral; del inglés, chiral high performance liquid chromatography) o mediante otros métodos bibliográficos. El producto intermedio resultante de fórmula A-2a o A-2b es hecho reaccionar con una base, tal como metóxido sódico o KOH, en un disolvente, tal como metanol, o es hecho reaccionar con un ácido, tal como ácido p-toluenosulfóni- co, en un disolvente tal como tolueno, para obtener el compuesto de Fórmula A-3a o A-3b, respectivamente, en los que las variables son como se definieron en el Sumario anterior y R -, Q es halógeno, hidrógeno, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior. Alternativamente, los compuestos de Fórmula A-3a o A-3b se preparan a partir del compuesto de Fórmula A-2a o A-2b, respectivamente, mediante otros métodos de formación anular divulgados, algunos de los cuales son descritos por M. E. Jung en Tetrahedron, 1 .976, 32, páginas 3-31 . El compuesto de Fórmula A-3a o A-3b en que R1 0 es- Por ejemplo, metoxilo, es hecho reaccionar con BB^ o BCI3 y yoduro de tetrabutilamonio o bromuro de dimetilboro en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o tolueno, a una temperatura de -78 ° C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula A-3a o A-3b en que R ^ Q es, por ejemplo, hidroxilo. Alternativamente, el compuesto de Fórmula A-3a o A-3b en que R -, Q es, por ejemplo, metoxilo, es hecho reaccionar con etanotiol sódico en DMF o es hecho reaccionar con metionina en ácido metanosulfónico, para obtener el compuesto de Fórmula A-3a o A-3b en que R ^ Q es, por ejemplo, hidroxilo. Además, el compuesto de Fórmula A-3a o A-3b en que R ^ Q es, por ejemplo, hidroxilo puede ser preparado mediante otros métodos bibliográficos como los descritos en Protectinq Groups in Orqanic Svnthesis, segunda edición, T. W. Green y P. G . M . Wuts, John Wiley and Sons Incorporated ( 1 .991 ), o como los ilustrados en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorpora-ted ( 1 .989), páginas 501 -527. El compuesto de Fórmula A-3a o A-3b en que R ^ es halógeno, hidrógeno, éter metílico o hidroxilo, o es como se describió en el Sumario anterior, es hidrogenado con un catalizador de paladio sobre carbono u otros reactivos tales como óxido de platino o rodio sobre óxido de aluminio (véanse P. N. Rylander en Hydroqenation Methods, Academic Press, New York, EE.UU., 1 .985 ; Herbert O. House en Modern Svnthetic Reactions, Capítulo 1 , páginas 1 -45; y John Fried y John A . Edwards en Orqanic Reactions in Steroid Chemistrv, Capítulo 3, páginas 1 1 1 -1 45), en una diversidad de disolventes, incluyendo metanol, etanol y THF, para obtener el compuesto de Fórmula A-4a o A-4b o A-5a o A-5b en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior y los compuestos cis son los productos principales.
El compuesto de Fórmula A-3a o A-3b en que R ^ Q es hidrógeno, éter metílico o hidroxilo, o es como se describió en el Sumario anterior, es hecho reaccionar con un reactivo metálico reductor, tal como un metal alcalino (grupo IA de la tabla periódica) o alcalinotérreo (grupo HA de la tabla periódica), incluyendo Li, Na y Ca, y una amina, tal como NH3 o etilendiamina, en un disolvente aprótico, tal como THF o dioxano, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula A-5a o A-5b o A-4a o A-4b en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior y los compuestos trans son los productos principales. Alternativamente, como se muestra en el Esquema A-3, por ejemplo, el compuesto de Fórmula A-3a o A-3b del Esquema A-1 en que R ^ Q es halógeno, hidrógeno, éter metílico, hidroxilo o carboxilo, o es como se describió en el Sumario anterior, es tratado con un alcohol o diol, tal como metanol o etilenglicol, y un ácido fuerte, tal como ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente aprótico, tal como tolueno o benceno, para formar un producto intermedio cetálico de Fórmula A-6 en que .m es uno o dos y Rg es alquilo inferior, o los Ra considerados conjuntamente con los dos átomos de oxígeno forman, por ejemplo, 1 ,3-dioxolano, y en que las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, este producto intermedio cetálico puede ser preparado mediante otros métodos bibliográficos, tales como los descritos en Protectinq Groups in Orqanic Synthesis, segunda edición, T. W. Green y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Incorporated ( 1 .991 ) . El producto intermedio cetálico es hidrogenado usando Pd(OH)2 sobre carbono u otros reactivos, tales como óxido de platino o rodio sobre óxido de aluminio (véanse P. N. Rylander en Hydroqenation Methods, Academic Press, New York, EE.UU., 1 .985; Herbert O. House en Modern Svnthetic Reactions, Capítulo 1 , páginas 1 -45; y John Fried y John A. Edwards en Orqanic Reactions in Steroid Chemistrv, Capítulo 3, páginas 1 1 1 -145), en un disolvente tal como tolueno, a una presión de H2 de 1 03,4 kPa a 1 3.789,5 kPa, y una temperatura de la ambiental a 1 O0°C. El producto intermedio resultante de Fórmula A-7 es luego hecho reaccionar con un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico, en acetona o es hecho reaccionar utilizando diversos métodos bibliográficos, tales como los descritos en Protectinq Groups in Oraanic Synthesis, segunda edición, T. W. Green y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Incorporated ( 1 .991 ), para obtener el compuesto de Fórmula A-5a del Esquema A-1 o el compuesto de Fórmula A-5b del Esquema A-1 en que R-, 0 es halógeno, hidrógeno, éter metílico o hidroxilo, o es como se describió en el Sumario anterior, y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Los estereoisómeros correspondientes de estos compuestos se preparan mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos. Alternativamente, como se muestra en el Esquema A-3, por ejemplo, el compuesto de Fórmula A-3a o A-3b del Esquema A-1 , en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, éter metílico o hidroxilo, o es como se describió en el Sumario anterior, es hecho reaccionar con ortoformiato de trietilo y ácido p-toluenosulf?nico en etanol o tolueno para formar un producto intermedio de éter enólico, de Fórmula A-8, en que m es uno o dos, R ., es etilo u otro alquilo o acilo inferior acíclico o cíclico, dependiendo del reactivo usado, y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, este producto intermedio de éter enólico puede ser preparado mediante otros métodos bibliográficos, tales como los descritos en Protectinq Groups in Orqanic Synthesis, segunda edición, T. W. Green y P. G . M. Wuts, John Wiley and Sons Incorporated ( 1 .991 ). El producto intermedio de éter enólico es luego hidrogenado usando Pd sobre CaCOg u otros reactivos tales como óxido de platino o rodio sobre óxido de aluminio (véanse P. N. Ryiander en Hydroqenation Methods, Academic Press, New York, EE.UU., 1 .985 ; Herbert O. House en Modern Synthßtic Reactions, Capítulo 1 , páginas 1 -45 ; y John Fried y John A . Edwards en Orqanic Reactions in Steroid Chemistrv, Capítulo 3, páginas 1 1 1 -1 45 ), en una diversidad de disolventes que incluyen etanol, metanol y THF, a una presión de H2 de 1 03,4 kPa a 41 3,7 kPa. El producto intermedio resultante de Fórmula A-9 es luego hecho reaccionar con un ácido, tal como HCl acuoso, en un disolvente prótico, tal como etanol, o es hecho reaccionar bajo otras condiciones bibliográficas, tales como las descritas en Protectinq Groups in Orqanic Synthesis, segunda edición, T. W. Green y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Incorporated ( 1 .991 ), para obtener el compuesto de Fórmula A-5a del Esquema A-1 (que tiene un anillo de seis miembros) o el compuesto de Fórmula A-5b del Esquema A-1 (que tiene un anillo de cinco miembros) en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, éter metílico o hidroxilo, o es como se describió en el Sumario anterior, y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Los estereoisómeros correspondientes de estos compuestos se preparan mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos. Alternativamente, el producto intermedio resultante de Fórmula A-3a o A-3b del Esquema A-1 es hidrogenado usando Pd/BaSO en un disolvente tal como etanol, a una presión de H2 de 1 03,4 kPa a 1 .379,0 kPa, para obtener el compuesto de Fórmula A-5a del Esquema A-1 (que tiene un anillo de seis miembros) o el compuesto de Fórmula A-5b del Esquema A-1 (que tiene un anillo de cinco miembros) en que g es COORa2 y Rg2 es, por ejemplo, alquilo (C, -Cg). P. N. Rylander en Hydroqenation Methods, Academic Press, New York, EE.UU., 1 .985 , describe otros reactivos que pueden ser usados en las anteriores reacciones de hidrogenación. Alternativamente, en los Esquemas A-1 y A-2, los compuestos de Fórmula A-5a o A-5b se preparan a partir de los compuestos de Fórmula A-3a o A-3b, respectivamente, mediante otros métodos de reducción divulgados, algunos de los cuales son descritos por P. Jankowski, S. Marczak y J. Wicha en Tetrahedron, 1 .998, 1 2.071 -1 2.1 50.
Esquema B Esquema B (continuación) B-15 B-16 Esquema B El compuesto de Fórmula B-1 , que se obtiene del modo descrito en el Esquema A-1 y el Esquema H, es hecho reaccionar con una base, tal como NaH, t-butóxido o EtgN, en un disolvente aprótico, tal como DMF o CHgCN , a una temperatura que esté entre la temperatura ambiental y 200°C dependiendo de la naturaleza del disolvente usado, y es hecho luego reaccionar con un agente alquilante de Fórmula Rj-,-X-, en que X-, es un grupo lábil, para obtener el compuesto de Fórmula B-2 en que R^ es, por ejemplo, alquilo o alquil-heterociclo y es adicionalmente ilustrado por una diversidad de grupos diferentes incluidos en la definición de R-, Q del Sumario anterior. Para obtener compuestos de Fórmula B-2 que sean carbamatos en que R^ sea, por ejemplo, -C(0)NR^ 2R-, 3 y R., 2 y R-, 3 sean como se definieron en el Sumario anterior, el compuesto de Fórmula B-1 es hecho reaccionar con un compuesto de Fórmula R1 2R-, 3-NC(0)CI. Alternativamente, para obtener compuestos de Fórmula B-2 que sean carbamatos en que R^ sea, por ejemplo, C(0)NR-, 2R-? 3- el c ompuesto de Fórmula B-1 es hecho reaccionar con fosgeno o trifosgeno en un disolvente aprótico tal como tolueno, y luego con una amina de Fórmula R^R^NH . Para obtener compuestos de Fórmula B-2 que sean tiocarbamatos en que R^ sea, por ejemplo, -C(S)NR., R-, y R., y R., 3 sean como se definieron en el Sumario anterior, el compuesto de Fórmula B-1 es hecho reaccionar con un compuesto de Fórmula R -¡ 2 R -, 3-NC(S)CI. A lo largo de este esquema, las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula B-3 en que n es, por ejemplo, de uno a seis (preparado mediante los procedimientos para el compuesto de Fórmula B-2) es hecho reaccionar con una base, tal como Na2C03, con o sin yoduro sódico en un disolvente aprótico, tal como DMF, a una temperatura que esté entre la temperatura ambiental y 200°C, dependiendo de la naturaleza del disolvente usado, y es hecho luego reaccionar con una amina de Fórmula R^ 2R^NH para obtener el compuesto de Fórmula B-4 en que n es, por ejemplo, de uno a seis y R-| 2 Y ^1 3 son como se definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula B-5 en que n es, por ejemplo, de uno a seis (preparado mediante los procedimientos para el compuesto de Fórmula B-2) es hecho reaccionar con OSO4, N-óxido de N-metiimorfolina o 2Mn?4 para obtener el correspondiente diol. El diol es escindido oxidativamente con NalO^ o Pb(OAc)^ para obtener el compuesto de Fórmula B-6 en que n es, por ejemplo, de uno a seis.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula B-5 es hecho reaccionar con ozono, sofocándose la reacción con sulfito de dimetilo, trifenilfosfina u otro reactivo conocido, para obtener el compuesto de Fórmula B-6. Alternativamente, el compuesto de Fórrrn__rtá"T3-6 se obtiene a partir del compuesto de Fórmula B-5 mediante los métodos ilustrados en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Pubiisher Incorporated ( 1 .989), páginas 595-596 y 61 5-61 6. Alternativamente, el compuesto de Fórmula B-4 en que n es, por ejemplo, de uno a seis, y R., 2 y R-, son como se definieron en el Sumario anterior, se obtiene a partir del compuesto de Fórmula B-6 en que n es de uno a seis, mediante, por ejemplo, aminación reductora. La aminación reductora se lleva típicamente a cabo con un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, preferiblemente en un pH de entre 6 y 8. La reacción se lleva normalmente a cabo en un disolvente prótico, tal como metanol o etanol, o en una mezcla de disolventes, tal como dicloroetano/metanol, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 40 ° C (véase A. Abdel-Magid, C. Maryanoff y K. Carson, Tetrahedron Lett. Volumen 34, Publicación 31 , 5.595-98, 1 .990). Otras condiciones implican el uso de isopropóxido de titanio y cianoborohidruro sódico (R . J. Mattson et al. , J . Org. Chem. 1 .990, 55 , 2.552-4) o implican la formación de la ¡mina bajo condiciones deshidratantes, seguida de reducción (Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Pubiisher Incorporated ( 1 .989), páginas 421 -25).
El compuesto de Fórmula B-7 en que n es, por ejemplo, de uno a seis (preparado mediante los procedimientos para el compuesto de Fórmula B-2) es hecho reaccionar con una hidroxiamina o su sal HCl en un disolvente prótico, tal como etanol o metanol, y una base tal como K2CÜ3 a una temperatura de entre la temperatura ambiental y 1 50°C, dependiendo de la naturaleza del disolvente usado, para obtener el compuesto de Fórmula B-8 en que n es, por ejemplo, de uno a seis.
Para obtener compuestos de Fórmula B-9 en que, por ejemplo, R^., sea alquilo y n sea de uno a seis, el compuesto de Fórmula B-8 en que n es, por ejemplo, de uno a seis es hecho reaccionar con una base, tal como NaH, y R[;) 1 -CH2CO2Et en un disolvente aprótico, tal como THF, a una temperatura de entre la temperatura ambiental y 140°C, dependiendo de la naturaleza del disolvente usado. Para obtener compuestos de Fórmula B-9 en que R^-, sea = 0 y n sea, por ejemplo, de uno a seis, el compuesto de Fórmula B-8 en que n es, por ejemplo, de uno a seis es hecho reaccionar con una base, tal como piridina, y cloroformiato de 2-etilhexilo en un disolvente aprótico, tal como DMF. El producto intermedio así obtenido es puesto a reflujo en xileno u otro disolvente aromático de alto punto de ebullición, para obtener el compuesto de Fórmula B-9 en que R -, es = 0. Para obtener compuestos de Fórmula B-9 en que R^ sea = S y n sea, por ejemplo, de uno a seis, el compuesto de Fórmula B-8 en que n es, por ejemplo, de uno a seis es hecho reaccionar con una base tal como DBU en un disolvente aprótico, tal como CH3CN, y TCDI (1 , 1 -tiocarbonildiimidazol) . El compuesto de Fórmula B-7 en que n es, por ejemplo, de uno a seis es hecho reaccionar con TMSN3 y AIMß3 en un disolvente aprótico tal como tolueno, a una temperatura de entre 40 °C y 200°C, dependiendo de la naturaleza del disolvente usado, para obtener el compuesto de Fórmula B-1 0 en que n es, por ejemplo, de uno a seis. Alternativamente, se obtiene el compuesto de Fórmula B-1 0 haciendo reaccionar el anterior compuesto de Fórmula B-7 con NaN y trietilamina o cloruro amónico en un disolvente aprótico, tal como DMF, a temperaturas elevadas.
El compuesto de Fórmula B-7 en que n es, por ejemplo, de uno a seis es hecho reaccionar con una amina y AIMß en un disolvente aprótico tal como tolueno, a una temperatura de entre la temperatura ambiental y 1 80 °C, dependiendo de la naturaleza del disolvente usado, para obtener el compuesto de Fórmula B-1 1 en que n es, por ejemplo, de uno a seis y R-, 2 y R., 3 son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, se obtiene este compuesto de Fórmula B- 1 1 haciendo reaccionar el anterior compuesto de Fórmula B-7 con una amina en presencia de un ácido de Lewis, tal como AICI3 o ZnCI2, a una temperatura de 1 50° C a 200 °C, o en presencia de un reactivo organometálico, tal como CuCl, CuBr o triflato de lantánido (lll) (véase Tetrahedron Lett. 1 .993, Volumen 34, Publicación 40, 6.395-98) . El compuesto de Fórmula B-1 2 en que n es, por ejemplo, de uno a seis (preparado mediante los procedimientos para el compuesto de Fórmula B-2) es hecho reaccionar con una amina o su sal y AI(Me)3 en un disolvente aprótico, tal como diclorometano, para obtener el compuesto de Fórmula B-1 3 en que n es, por ejemplo, de uno a seis y R-, 2 y R., 3 son independientemente, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, hidroxilo o metoxilo, o como se definieron en el Sumario antepor. Alternativamente, el compuesto de Fórmula B-12 es hidrolizado mediante los métodos mencionados por Greene y Wuts en Protectinq Groups in Orqanic Synthesis, Wiiey, New York, EE.UU. ( 1 .981 ) , para obtener el correspondiente ácido libre. El ácido libre así obtenido es hecho reaccionar con una amina y un reactivo de copulación, tal como DCC o EDCI, para obtener el anterior compuesto de Fórmula B-1 3 [como se ¡lustra en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Pubiisher Incorporated (1 .989), páginas 972-976] , Para obtener compuestos de Fórmula B-1 4 en que, por ejemplo, n es de uno a seis, Z es O, y R^2 es alquilo o halo, el compuesto de Fórmula B-1 2 en que n es, por ejemplo, de uno a seis es hecho reaccionar con una base, tal como NaH, en un disolvente aprótico, tal como THF, y con NH C( = N-OH)R¡D , en el que R¡D2 es alquilo, a temperaturas de reflujo. Para obtener compuestos de Fórmula B-1 en que, por ejemplo, n es de uno a seis, Z es N, y R^2 es alquilo o halo, el compuesto de Fórmula B- 1 2 en que n es, por ejemplo, de uno a seis es hecho reaccionar con una base, tal como NaOMe, en un disolvente prótico, tal como MeOH, y con nitrato de aminoguanidina. El compuesto de Fórmula B-1 5 en que R-, 2 y R ., 3 son como se definieron en el Sumario anterior (preparado mediante los procedimientos para el compuesto de Fórmula B-2) es disuelto en un disolvente aprótico, tal como tolueno, y es hecho refluir para obtener el compuesto de Fórmula B-1 6 en el que R-, 2 y R-, 3 son como se definieron en el Sumario anterior.
Esquema C Esquema C El compuesto de Fórmula C-1 (que es el mismo que el compuesto de Fórmula B-1 ; véase el Esquema B) es tratado con un agente captador de ácidos, tal como 2,6- lutidina, diisopropiletilamina o carbonato potásico, con un reactivo de trifluorometil- sulfoniiación, tal como anhídrido trifluorometilsulfónico, N-feniltrifluorometanosulfona- mida o trifluorometanosulfonato de 4-nitrofenilo, con o sin un catalizador tal como 5 4-dimetilaminopiridina (DMAP), en un disolvente, tal como diclorometano, D MF o N- met?l-2-pirrolidinona (NMP), a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula C-2 en que R -, Q es -OS(0)2CF3. A lo largo de este esquema, las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, los anteriores compuestos de Fórmula C-2 se preparan a partir del compuesto de Fórmula C-1 mediante otros métodos de fluoroalquilsulfonilación divulgados, algunos de los cuales son descritos por K. Ritter en Synthesis, 1 .993, ,. * páginas 735-762. El compuesto de Fórmula C-2 en que el grupo de la posición R ^ Q es -OS(0)2CF o un halógeno es hecho reaccionar con un cianuro metálico, preferiblemente con cianuro de zinc(ll) [Zn(CN)2], y con una fuente de paladio, tal como tetrak?s(trifen¡Ifosfina)paiadio(0) [PdfPPl^J^J, acetato de paladio(ll) o ?ps(d¡bencilidenacetona)d¡paladio(0), en un disolvente tal como N-metil-2-pirroiidinona (NMP), DMF o acetonitrilo, a una temperatura de la ambiental a 1 20°C, para obtener el compuesto de Fórmula C-3, sustituido con ciano. 15 Para obtener el compuesto de Fórmula C-4 en que, por ejemplo, Het es tetrazolilo, el compuesto de Fórmula C-3 es hecho reaccionar con óxido de dibutilestaño (Bu2SnO) y trimetilsililazida (TMSN3) en tolueno, a una temperatura de la ambiental a la de reflujo. Alternativamente, los compuestos de Fórmula C-4 en que, por ejemplo, Het es tetrazolilo se preparan a partir del compuesto de Fórmula C-3 mediante otros métodos divulgados, algunos de ios cuales son descritos por S. J. Wittenberger en Organic Preparations and Procedures Int. 1 .994, 26(5), páginas 499- 20 531 . Alternativamente, el compuesto de Fórmula C-4 en que Het es, por ejemplo, 2- piridilo o 3-piridilo es obtenido al hacer reaccionar el compuesto de Fórmula C-2 con un heterociclo-metal, tal como bromo-2-piridilzinc o dietil-{3-piridil)borano, y un catalizador, tal como Pd(PPh3>2CI2, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd(PPh3)4] o acetato de paladio, y 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, en un disolvente orgánico, tal como THF, DMF o NMP, a una temperatura de la ambiental a 1 50 °C dependiendo de la naturaleza del disolvente usado. El compuesto de Fórmula C-2 es hecho reaccionar, bajo CO ( 1 01 ,3-304,0 k Pa), con un catalizador tal como acetato de paladio [Pd(OAc) 2J y 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF) o bis(difenilfosfino)propano (DPPP), tetrakis-(trifenilfosfipa)paladio(O) [PdfPP ^^], o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) , y una base, tal como trietilamina o carbonato potásico, con un alcohol, tal como metanol, etanol o alcohol bencílico, en un disolvente, tal como DMF, NMP o DMSO, a una temperatura de la ambiental a 1 50°C dependiendo de ia naturaleza del disolvente usado, para obtener el éster de Fórmula C-5 en que Rc es, por ejemplo, alquilo o arilo. Se añade una base acuosa, tal como KOH, en un disolvente, tal como THF, a una disolución del compuesto de Fórmula C-5 en un disolvente, tal como THF. La disolución resultante se agita a una temperatura de la ambiental a la de reflujo para obtener el ácido de Fórmula C-6. Se agita una disolución del compuesto de Fórmula C-6, difenilfosforil-azida (DPPA), trietilamina y un alcohol de Fórmula RcOH, tal como t-butanol, a una temperatura de la ambiental a la de reflujo, para obtener el carbamato de Fórmula C-7 en que, por ejemplo, Rc es t-butilo. El compuesto de Fórmula C-6 es tratado con un reactivo de copulación, tal como 1 ,3-dimet¡laminoprop¡l-3-etilcarbod¡¡m¡da (EDC) o diciciohexilcarbodiimida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), con o sin un catalizador, tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y una amina R^R^NH, en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o DMF, a una temperatura de 0 °C a la temperatura ambiental, para obtener ia amida de Fórmula C-8 en que R-, 2 y R-, 3 son como se definieron en el Sumario anterior. Además, los compuestos de Fórmula C-8 pueden prepararse a partir del compuesto de Fórmula C-6 mediante otros métodos de copulación divulgados, tales como los descritos en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C . Larock, VCH Publishers Incorporated ( 1 .989), páginas 972-988. Alternativamente, se añade el éster de Fórmula C-5 a una mezcla de trimetilaluminio tal como 1 -(3-aminopropil)imidazol, en un disolvente, tal como diclorometano, dicloroetano (DCE) o tolueno, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiental. La mezcla resultante es agitada a una temperatura de la ambiental a la de reflujo, para obtener la amida de Fórmula C-8 en que, por ejemplo, R-, 2 es hidrógeno y R, g es propilimidazol-1 -ilo, y son adicionalmente definidos en el Sumario anterior. El éster de Fórmula C-5 es hecho reaccionar con un agente reductor, tal como borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaiuminio, en un disolvente orgánico, tal como metanol, THF o hexano dependiendo de la naturaleza del agente reductor usado, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el alcohol de Fórmula C-9 en que Rc -| es H. Para obtener otros compuestos de Fórmula 5 C-9 en que, por ejemplo, Rc l sea metilo, el compuesto de Fórmula C-5 es hecho reaccionar con Rc ., -metal, tai como bromuro de metilmagnesio, en un disolvente orgánico, tal como THF o tolueno, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental. El carbamato de Fórmula C-7 en que R_ es, por ejemplo, t-butilo es hecho reaccionar con un ácido, tal como ácido trifluoroacético (TFA) , en un disolvente, tal como diclorometano, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para ¿ Q obtener la amina de Fórmula C- 10. Además, el compuesto de Fórmula C-1 0 puede prepararse a partir del 'compuesto de Fórmula C-7 en que Rc es t-butilo, bencilo u otros grupos protectores, mediante otros métodos bibliográficos, algunos de los cuales son descritos en Protectinq Groups in Orqanic Synthesis, segunda edición, T. W. Green y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Incorporated (1 .991 ) . Para obtener el compuesto de Fórmula C-1 1 en que Rc2 es -OS02-metilo, el compuesto de Fórmula C-9 en que R es hidrógeno o alquilo es hecho reaccionar con un reactivo metilsulfonante, tal como cloruro de metanosulfonilo (MsCI), y un 15 agente captador de ácidos, tal diisopropiletilamina, en un disolvente orgánico, tal como THF o tolueno, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental. Para obtener el compuesto de Fórmula C-1 1 en que Rc es Cl, el compuesto de Fórmula C-9 en que Rc ^ es hidrógeno o alquilo es hecho reaccionar con un reactivo clorante, tal como cloruro de tionilo, y un agente captador de ácidos, tal como piridina, en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental. 20 La amina de Fórmula C-10 es hecha reaccionar con un reactivo de acilación, tal como CH3COCI, y un agente captador de ácidos, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente, tal como cloruro de metileno o THF, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener la amida de Fórmula C-1 2 en que R1 es como se definió en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula C-1 3 [que se obtiene a partir del compuesto de Fórmula C-6 al hacer reaccionar éste con hidrocloruro de N,0-dimet¡lh¡droxilamina, hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da, HOBt y DMAP] es hecho reaccionar con Rc -metal, tal como bromuro de etilmagnesio, en un disolvente, tal como THF o tolueno, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula C-14 en que R , es, por ejemplo, etilo. Se agitan el compuesto de Fórmula C-1 1 y un reactivo de aminación, tal como azida sódica, en un disolvente tal como DMF, NMP o DMSO, a una temperatura de la ambiental a 1 50°C dependiendo de la naturaleza del disolvente usado, para obtener el compuesto de Fórmula C-1 5 en que Rc ^ es hidrógeno o alquilo y RC4 es N . La azida resultante es tratada con un reactivo reductor, tal como trifenilfosfina (PPhg), en un disolvente o mezcla de disolventes, tales como THF, metanol y agua, a una temperatura de -20 °C a la de reflujo, para obtener el compuesto de Fórmula El aldehido de Fórmula C-14 en que Rc es hidrógeno, o la cetona de Fórmula C-14 en que Rc3 es alquilo, se trat con un agente reductor, tal como borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente orgánico, tal como metanol, THF o hexano dependiendo de la naturaleza del agente reductor usado, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el alcohol de Fórmula C-1 6 en que R 3 es, por ejemplo, etilo. La amina de Fórmula C-15 en que Rc -, es hidrógeno o alquilo y Rc4 es -NH es hecha reaccionar con un reactivo acilante, tal como CH3COCI, y un agente captador de ácidos, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente, tal como cloruro de metileno o THF, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener la amida de Fórmula C-17 en que R-, 2 y R-, 3 son como se definieron en el Sumario anterior.
Esquema D Esquema D El compuesto de Fórmula D-1 se prepara a partir de ciciohexano- 1 ,3-diona comercialmente asequible, mediante procedimientos bibliográficos descritos en Chem. Ber. 85, 1 .061 (1 .952); Org. Syn. Coil., volumen V, página 486; y S . Ramachandran y M. S. Newman, Org. Syn. 41 , 38 ( 1 .961 ). Se hace reaccionar con ortoformiato de trietilo, ácido p-toluenosulfónico y etanol en tolueno para obtener el éter dienóiico de Fórmula D-2. A lo largo de este esquema, las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula D-2 en etanol o metanol es hidrogenado usando H2 (101 ,3 kPa) sobre Pd/CaCOg o carbonato de estroncio para obtener el compuesto de Fórmula D-3. El compuesto de Fórmula D-3 es hecho reaccionar con diisopropilamiduro de litio (preparado a partir de diisopropilamina y n-butil-litio) y N-bromosuccinimida en THF para obtener el compuesto bromado de Fórmula D-4. El compuesto de Fórmula D-3 es hecho reaccionar con formiato de etilo en THF y t-butóxido potásico para obtener el carboxaldehído de Fórmula D-5. El compuesto de Fórmula D-4 es hidrolizado con un ácido acuoso, tal como ácido sulfúrico, para obtener el compuesto de Fórmula D-6. Asimismo, una vez que se han obtenido los compuestos de Fórmulas D-8 y D-9, del modo descrito más adelante, son hidrolizados con ácido acuoso para obtener los compuestos de Fórmulas D-1 0 y D-1 1 , respectivamente. Se hace reaccionar el compuesto de Fórmula D-6 con tiourea en acetonitrilo y luego se calienta a reflujo para obtener el compuesto de tiazol con sustitución amínica, de Fórmula D-7. El carboxaidehído de Fórmula D-5 es hecho reaccionar con hidrazina en etanol/agua para obtener el compuesto pirazólico de Fórmula D-8. El carboxaldehído de Fórmula D-5 es hecho reaccionar con una disolución de sodio metálico y sulfato de guanidina en alcohol isopropílico, a reflujo, para obtener el compuesto de pirimidina con sustitución amínica, de Fórmula D-9. El compuesto de Fórmula D-7 es hecho reaccionar con un compuesto organometálico R3-metal, tal como RgLi, R3MgBr o R3MgCI (por ejemplo, litio-2-cloroetino), en un disolvente aprótico tal como THF, a una temperatura de -78 ° C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula D-1 2 en que R2 y R son, por ejemplo, hidroxilo y cloroetinilo, respectivamente, y son adicionalmente definidos en el Sumario anterior. Asimismo, los compuestos de Fórmulas D-1 3 y D-1 4 se obtienen mediante procedimientos análogos a partir de los compuestos de Fórmulas D-1 0 y D-1 1 , respectivamente. Esquema E Esquema E El compuesto de Fórmula E-1 [que es el mismo que el compuesto de Fórmula A-3a (véase el Esquema A) en que R ^ Q es metoxilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior] es tratado con un reactivo metálico reductor, tal como un metal alcalino (grupo IA de la tabla periódica) o alcalinotérreo (grupo HA de la tabla periódica), incluyendo Li, Na o Ca, una amina, tai como NH3 o etilendiamina, y una fuente de protones, tal como alcohol t-butílico o etanol, en un disolvente aprótico, tal como THF o dioxano, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula E-2 en el que las variables son como se describieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula E-2 en el que las variables son como se describieron en el Sumario antepor es hecho reaccionar con R3-metal, tal como R3LÍ, RgMgBr o RgMgCl, en el que Rg es, por ejemplo, alquiniio, en un disolvente aprótico tal como TH F, a baja temperatura, para obtener el compuesto de Fórmula E-3 en el que las variables son como se describieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula E-3 es tratado con un ácido acuoso, tal como HCl, ácido acético o ácido oxálico, en un disolvente tal como THF o dioxano, a una temperatura de -20 °C a la temperatura de reflujo, para obtener los compuestos de Fórmulas E-4 y E-5 , en los que las variables son como se definieron en el Sumario anterior, en diferentes relaciones que dependen de la naturaleza del ácido acuoso y del disolvente usados. Además, los compuestos de Fórmulas E-4 y E-5 pueden prepararse mediante otros métodos bibliográficos como los descritos en Protecting Groups in Orqanic Synthesis, segunda edición, T. W. Green y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Incorporated (1 .991 ).
Esquema F Esquema F El compuesto de Fórmula F-1 (preparado del modo descrito en los Esquemas A, B, C y H), en el que las vapables son como se describieron en el Sumario anterior, es tratado con un agente oxidante, tal como tetróxido de osmio en t-butanol, con o sin un agente para regenerar el agente oxidante, tal como N-óxido de N-metilmorfolina, con o sin un catalizador, tal como piridina, en un disolvente, tai como cloruro de 5 metileno, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto dióiico de Fórmula F-2 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula F-2 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con un reactivo de carbonilación, tal como carbonildiimidazol, difosgeno o fosgeno, en un disolvente, tal como THF o cloruro de metileno, a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo, para obtener el <|0 compuesto (2-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il)metílico de Fórmula F-3 en que todas las variables son como se describieron en el Sumario anterior. El compuesto diólico de Fórmula F-2 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior es oxidativamente escindido con un reactivo de oxidación, tal como peryodato sódico (Nal?4), con o sin un agente captador de ácidos, tal como bicarbonato sódico, en un disolvente, tal como cloruro de metileno, a una temperatura de 0 °C a la temperatura ambiental, para obtener el aldehido de 4, c Fórmula F-4 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula F-1 en que las vapables son como se describieron en el Sumario anterior es tratado simultáneamente con un reactivo de oxidación, tal como tetróxido de osmio en t-butanol, y un reactivo de escisión oxidativa, tal como peryodato sódico ( al?4), con o sin un agente para regenerar el agente oxidante, tai como N-óxido de N-metilmorfolina, con o sin un catalizador, tal como piridina, en una mezcla de disolventes, tal como dioxano y agua, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiental, para obtener el aldehido 0 de Fórmula F-4 en que las vapables son como se describieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula F-1 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior es tratado con ozono en un disolvente, tal como THF, a una temperatura de -78 °C a 0°C, lo que va seguido de tratamiento con un agente reductor, tal como sulfuro de dimetilo, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el aldehido de Fórmula F-4 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior. El aldehido de Fórmula F-4 en que las vapables son como se describieron en el Sumario anterior es tratado con una amina (NHR^R-j g; por ejemplo, piperidina), con o sin un agente desecativo, tal como tamices moleculares o sulfato magnésico, y con un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico [NaBH(OAc)g] o cianoborohidruro sódico (NaCNBHg), en un disolvente o una mezcla de disolventes, 5 tal como ácido acético y/o diclorometano, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula F-5 en el que, por ejemplo, R ., 2 y R-j g considerados conjuntamente son piperidinilo y en el que las demás vapables son como se describieron en el Sumario antepor. El compuesto de Fórmula F-6 que contiene oxima, en el que R-, 2 es hidroxilo o alcoxilo y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior, es preparado al hacer reaccionar el compuesto de Fórmula F-4, en el que las variables 10 sop como se describieron en el Sumario anterior, con hidroxilamina o una alcoxiamina o una sal HCl, con o sin una base, tal como KHCOg o piridina, en un disolvente, tal como metanol, etanol o piridina, a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo. Un reactivo de olefinación, tal como POIOR^ )2CH2R^ , es tratado con una base, tal como diisopropilamiduro de litio (LDA; del inglés, jithium diisopropylamide) o n-butil-litio, y es hecho reaccionar con el aldehido de Fórmula F-4 en el que las -|g variables son como se describieron en el Sumario anterior, en un disolvente tal como THF, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto alquenílico de Fórmula F-7 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior. El aldehido de Fórmula F-4 en el que las variables son como se describieron en et Sumario anterior es tratado con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio (DiBAl) en hexano o borohidruro sódico (NaBH4), en un disolvente 20 tal como THF o metanol, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el alcohol de Fórmula F-8 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior. El compuesto alquenílico de Fórmula F-7 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior es hidrogenado utilizando hidrógeno con un catalizador de paladio sobre carbono u otros reactivos tales como óxido de platino o rodio sobre óxido de aluminio (véanse P. N. Rylander en Hvdroqenation Methods, Academic Press, New York, EE.UU., 1 .985; Herbert O. House en Modern Synthetic Reactions, Capítulo 1 , páginas 1 -45; y John Fried y John A. Edwards en Orqanic Reactions in Steroid Chemistrv, Capítulo 3, páginas 1 1 1 -1 45), en una diversidad de disolventes que incluyen metanol, etanol y THF, para obtener el compuesto de Fórmula F-9 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior. El alcohol de Fórmula F-8 es hecho copular con Rf-aril-OH usando un azocarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD; del inglés, diethylazodicar-boxylate), y una triarilfosfina tal como trifenilfosfina (PPhg) en un disolvente, tai como cloruro de metileno, para obtener el compuesto de Fórmula F-10 en que Rf es formilo, los otros sustituyentes aromáticos son como se describieron en el Sumario anterior y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, se preparan compuestos de Fórmula F-1 0 haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula F-8 con cloruro de p-toluenosulfonilo. El producto intermedio resultante, en DMF, se hace reaccionar con una sal alcalina de Rf-aril-OH para obtener el compuesto de Fórmula F-10. El éster de Fórmula F-1 1 (preparado a partir del aldehido de Fórmula F-4 mediante un procedimiento de olefinación como el anteriormente descrito) en que Rf -, es, por ejemplo, metilo y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con una base acuosa, tal como KOH, en un disolvente, tal como THF, y ia disolución resultante es calentada y agitada a una temperatura de la ambiental a la de reflujo para obtener el ácido de Fórmula F-1 1 en que R^ es hidrógeno y todas las variables adicionales son como se describieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula F-1 1 en que Rf -, es hidrógeno y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior es tratado con un reactivo de copulación, tal como 1 ,3-dimetilaminopropiI-3-etiicarbodi¡mida (EDC) o diciciohexilcarbodiimida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), con o sin un catalizador, tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y una amina (R1 2R., gNH, tal como pirrolidina), en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o DMF, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula F-1 2 en que, por ejemplo, R., y R^ considerados conjuntamente son pirrolidinilo y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior. Además, los compuestos de Fórmula F-12 se preparan a partir de los compuestos de Fórmula F- 1 1 mediante otros métodos de copulación divulgados, algunos de los cuales son descritos en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated ( 1 .989), páginas 972-988. El compuesto de Fórmula F-1 3 en que Rf2 es COORfg, siendo Rfg, por ejemplo, metilo, y en que las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior (preparado a partir dei aldehido de Fórmula F-4 mediante un procedimiento de olefinación como el anteriormente descrito), es hidrolizado con una base acuosa, tal como KOH, en un disolvente, tal como THF, y la disolución resultante es agitada a una temperatura de la ambiental a la de reflujo para obtener el compuesto de Fórmula F- 1 3 en que Rf2 es COOH y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula F-13 en que Rf2 es COOH es tratado con un reactivo de copulación, tal como 1 -(3-dimetiiaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o diciciohexilcarbodiimida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), con o sin un catalizador, tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP), y una amina (R-, 2R^ 3NH, tal como pirrolidina), en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o DMF, a una temperatura de 0 ° C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula F-14 en que, por ejemplo, R., 2 y R-| g considerados conjuntamente son pirrolidinilo, R' y R' son considerados conjuntamente para formar = 0, y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior. Además, los compuestos de Fórmula F-1 4 se preparan a partir de los compuestos de Fórmula F- 1 3 mediante otros métodos de copulación divulgados, algunos de los cuales son descritos en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated ( 1 .989), páginas 972-988. El compuesto de Fórmula F-13 en que f es CHO y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior (que se prepara análogamente al compuesto de Fórmula F-7) es tratado con una amina (NHR^R^; por ejemplo, piperidina), con o sin un agente desecativo, tal como tamices moleculares o sulfato magnésico, y con un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico [NaBH(OAc)3] o cianoborohidruro sódico (NaCNBHg), en un disolvente o una mezcla de disolventes, tal como ácido acético y/o diclorometano, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula F-1 4 en el que, por ejemplo, R-, Y R-, g considerados conjuntamente con el átomo de nitrógeno son piperidinilo, cada R' es H, y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior.
El compuesto protegido de Fórmula F-1 3 en que Rf2 es, por ejemplo, -C H 2OTBDMS es preparado a partir del aldehido de Fórmula F-4 mediante una copulación de Wittig, como se describió anteriormente. Este compuesto es desprotegido hasta el alcohol usando fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente, tal como tetrahidrofurano. Este alcohol en que Rf2 es CH2OH es hecho reaccionar con cloruro de metanosulfonilo, diisopropiletilamina y una amina primaria o 5 secundaria, tal como morfolina, para obtener el compuesto de Fórmula F- 1 4 en el que R-, 2 y R-, g considerados conjuntamente son, por ejemplo, morfolinilo, cada R' es H, y las demás variables son como se describieron en ei Sumario anterior. El compuesto de Fórmula F-10 en que Rf es CHO y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior (que se prepara del modo anteriormente descrito) es tratado con una amina (NHR-, 2R-, g; por ejemplo, piperidina) , con o sin un agente desecativo, tal como tamices moleculares o sulfato magnésico, y con un -| Q agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico [NaBH(OAc)g] o cianoborohidruro sódico (NaCNBHg), en un disolvente o una mezcla de disolventes, tal como ácido acético y/o diclorometano, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula F-1 5 en el que, por ejemplo, R1 2 y R , 3 considerados conjuntamente con N son piperidinilo, R' es H, y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior. Los compuestos de Fórmula F- 1 5 en que R' y R' son considerados conjuntamente para formar = 0 . - pueden ser preparados mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos.
Esquema G 10 Esquema G El compuesto de Fórmula G-1 en que Z es NH2 y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior (que se prepara de acuerdo con los procedimientos de los Esquemas A y H) se hace reaccionar con un aldehido o una cetona, tal como R-, 2C(0)R1 3, y con triacetoxiborohidruro sódico [Na(OAc)gBH] o cianoborohidruro sódico (NaCNBHg) como agentes reductores, para obtener el producto de aminación reductora de Fórmula G-2 en que Z, es N y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula G-2 se prepara a partir del compuesto de Fórmula G-1 mediante otros métodos de aminación reductora conocidos en la técnica, tales como los descritos para preparar el compuesto de Fórmula B-4 en el Esquema B anterior.
El compuesto de Fórmula G-1 en que Z-, es NH2 u OH es hecho reaccionar con un reactivo de copulación, tal como 1 ,3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (EDC) o diciciohexilcarbodiimida (DCC) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), y una base, tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP) o trietilamina, en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, y un ácido para obtener el compuesto de Fórmula G-3 en que Z-, es O o NR-, 2, Rg es, por ejemplo, alquilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula G-3 es obtenido a partir del compuesto de Fórmula G-1 mediante una acilación estándar, tal como tratar el compuesto de Fórmula G-1 con una base, tal como piridina, y un haluro de acilo o un anhídrido de ácido en un disolvente aprótico para obtener el compuesto de Fórmula G-3. El compuesto de Fórmula G-4 en que Z-, es O o NR., 2 y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior se obtiene a partir del compuesto de Fórmula G-1 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema B, tales como la preparación del carbamato de Fórmula B-2 en que R^ es -C(0)NR-, 2R-, g. Alternativamente, ei compuesto de Fórmula G-4 en que Z-, es NHBoc es hecho reaccionar con una base, tal como n-BuLi, en un disolvente aprótico y una amina para obtener el compuesto de Fórmula G-4 en que Z., es NH. El compuesto de la Fórmula G-1 es hecho reaccionar con el compuesto de Fórmula Rq ., S02CI y una base, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico, tal como THF, para obtener el compuesto de Fórmula G-5 en que Z-, es O o NR^ 2, R -, es, por ejemplo, alquilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior.
El compuesto de Fórmula G-1 en que Z^ es -NH2 y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con (Me2NCH = N) en un disolvente aprótico, tal como tolueno, y con un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico, para obtener el compuesto de Fórmula G-6 en que las variables son como se definieron en el Sumario anterior.
Esquema H Esquema H El compuesto de Fórmula H-1 en que las variables son como se describieron en el Sumario anterior (que se prepara mediante los procedimientos del Esquema A anterior) es hecho reaccionar con reactivos tales como P(R^ )gCH 2R? y PO(OR(l2)2CH2R ^ 2, en los que R^2 es alquilo inferior o arilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, y una base tal como diisopropilamidu-ro de litio (LDA) o hidruro sódico (NaH) en un disolvente aprótico, tal como THF o DMF, para obtener el compuesto de Fórmula H-2 en que Z es CH, y R-, y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula H-1 es hecho reaccionar con el compuesto de Fórmula H2NOR-, o su sal hidrocloruro en etanol o metanol, con o sin acetato sódico (NaOAc), a temperatura ambiental o a la temperatura de reflujo del disolvente, para obtener el compuesto de Fórmula H-2 en que Z es N, y R-, y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula H-1 es hecho reaccionar con R^OH en el que R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o etilenglicol, y un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en un disolvente aprótico tal como tolueno, a la temperatura de reflujo, bajo un colector Dean-Stark para separar el agua, para obtener el compuesto de Fórmula H-3 en el que Rn es, por ejemplo, alquilo inferior o en el que los Rn considerados junto con los dos átomos de oxígeno forman, por ejemplo, 1 ,3-dioxolano, y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Ei compuesto de Fórmula H-2 en que Z es CH, R-, 2 es, por ejemplo, alquilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con H2 y Pd/C u otros reactivos como los descritos por P. N. Rylander en Hydroqenation Methods, Academic Press, New York, EE.UU ., 1 .985, en un disolvente, tal como metanol, para obtener el compuesto de Fórmula H-4 en que Z es CH, R., 2 es, por ejemplo, alquilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula H-2 en que Z es N, R-, es, por ejemplo, alquilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con ácido clorhídrico en metanol y el complejo de borano-trimetilamina (MegN-BHg) u otros agentes reductores, para obtener el compuesto de Fórmula H-4 en que Z es NH, R-, es alquilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior.
Alternativamente, el compuesto de Fórmula H-4 se obtiene a partir del compuesto de Fórmula H-2 mediante otros procedimientos de hidrogenación que son conocidos y están disponibles en la técnica. El compuesto de Fórmula H-1 es hecho reaccionar con yoduro de trimetiisulfonio [(CHg)gS + I"] o yoduro de trimetilsulfoxonio [(CHg)gS + -*Of] y con una base, tal como t-butóxido potásico, en un disolvente aprótico, tal como DMF, para obtener 5 el compuesto de Fórmula H-5 en que las variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula H-5 se obtiene a partir del compuesto de Fórmula H- 1 mediante un método análogo al ilustrado en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated ( 1 .989), páginas 468-470. El compuesto de Fórmula H-1 es hecho reaccionar con Rg-metal, tal como RgLi, RgMgBr o RgMgCl, en el que Rg es, por ejemplo, alquinilo o alquilo, en un 10 disolvente aprótico tal como THF, a baja temperatura, para obtener el compuesto de Fórmula H-6 en que Rg és alquinilo o alquilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula H-1 es hecho reaccionar con TMSCFg y TBAF del modo descrito por G. A. Olah et al., J. Am. Chem. Soc. ( 1 .989), 1 1 1 , 393, para obtener el compuesto de Fórmula H-6 en que Rg es -CFg y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de -| c Fórmula H-1 es tratado con otros nucleófilos de -CFg que son conocidos y están disponibles en la bibliografía e incluyen, pero no se limitan a, los descritos por J. Rusell y N. Roques, Tetrahedron, 1 .998, 54, 1 3.771 -1 3.782. Alternativamente, el compuesto de Fórmula H-5 en que las variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con Rg-metal, tal como RgLi, RgMgBr o RgMgCl, en el que Rg es, por ejemplo, alquilo, en un disolvente aprótico tal como THF, a baja temperatura, para obtener el compuesto de __ Fórmula H-6 en que Rg es, por ejemplo, -CH2-alquilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula H-5 en que ias variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con Rg-X-metal, tal como RgONa, RgSNa, RgOK, RgOLi o RgSLi, en el que Rg es, por ejemplo, aiquiniio y X es O o S, en un disolvente aprótico tal como THF, a una temperatura de la ambiental a la temperatura de reflujo del disolvente usado, para obtener el compuesto de Fórmula H-6 en el que Rg es, por ejemplo, -O- CH2-alquinilo o -S-CH -alquinilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula H-5 en que las variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con una amina en un disolvente aprótico tal como THF, a una temperatura de la temperatura ambiental a la temperatura de reflujo del disolvente usado, para obtener el compuesto de Fórmula H-6 en que Rg es -CH2-NR^ 2R-, g y las demás variables son como se 5 definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula H-6 en que Rg es alquinilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con H2 y Pd/C o Pt0 para obtener el correspondiente producto alquílico saturado. Ei compuesto de Fórmula H-6 en que Rg es alquinilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con LÍAIH4 en un disolvente aprótico, tal como THF, para obtener el correspondiente producto alquenílico trans. El compuesto 10 de Fórmula H-6 en que Rg es alquiniio y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con H2 y catalizador de Lindlar para obtener el correspondiente producto alquenílico cis. Alternativamente, estos compuestos se obtienen usando otras condiciones como las descritas en Modern Synthetic Reactions, compilado por Herbert O. House, capítulos 1 y 2. El compuesto de Fórmula H-6 en que Rg es hidroxialquilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con un ? C ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente aprótico, tal como tolueno, a la temperatura de reflujo, para obtener el compuesto de Fórmula H-7 en que n es 1 ó 2 y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula H-6 en que Rg contiene un grupo lábil, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con una base, tal como NaH, en un disolvente aprótico tal como THF, para obtener el compuesto de Fórmula H-7 en que n es 1 ó 2 y las demás variables son como se definieron en el Sumario 20 anterior. El compuesto de Fórmula H-6 cuyas variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con una base, tal como EtgN o NaH, y Rn -, X en el que, por ejemplo, R^ ., es metilo y X es halógeno u otro grupo lábil, en un disolvente aprótico tai como THF o cloruro de metileno, para obtener el compuesto de Fórmula H-8 en que, por ejemplo, Rn ^ es metilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula H-6 cuyas variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con N2CHRn-| , en el que, por ejemplo, R^., es metilo, y Rh(0Ac)g, en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno, para obtener el compuesto de Fórmula H-8 en el que, por ejemplo, R^., es metilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior.
Esquema 1-2 Esquema I El compuesto de Fórmula 1-1 en que R¡ es, por ejemplo, bencilo y en que m es uno se prepara del modo descrito por L. M. Fuentes y G. L. Larson, Tetrahedron Lett. 1 .982, 23(3), páginas 271 -274. El compuesto de Fórmula 1-1 en que R¡ es, por ejemplo, bencilo y en que m es dos se prepara del modo descrito por A . Ijima y K. Takashi, Chem. Pharm. Bull. 1 .973, 21 ( 1 ), páginas 21 5-21 9. El compuesto de Fórmula 1-1 y el compuesto de Fórmula I-2 (que es comercialmente asequible) (o una sal del compuesto de Fórmula I-2, tal como la sal hidrobromuro o hidrocloruro) son hechos reaccionar en un disolvente, tal como isopropanol, a una temperatura de entre 200°C y 300°C, para obtener el compuesto de Fórmula I-3 en que R ^ Q es hidroxilo y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula I-3 en que R ^ Q es hidroxilo y las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior, que está en un disolvente, tal como DMF, es hecho reaccionar con una base, tal como t-butóxido de potasio en t-butanol, y un electrófilo, tal como bromuro de bencilo, a una temperatura de 0 °C a 1 00 °C, para obtener el compuesto de Fórmula I-3 en que R -, Q es, por ejemplo, -O-bencilo.
El compuesto de Fórmula I-3 en que R-, es, por ejemplo, -O-bencilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, que está en un disolvente, tal como THF, es tratado con 2 equivalentes de una base fuerte, tal como diisopropilamiduro de litio en THF, a una temperatura de -78 °C a 0 °C, y luego es tratado con un electrófilo, tal como cloroformiato de metilo (CICOO e), a una temperatura de -78 °C a 0°C. Se añade un segundo electrófilo, tal como yoduro de propilo, y se calienta la mezcla resultante a una temperatura de entre 0 °C y 55 °C para obtener el compuesto de Fórmula I-4 en que, por ejemplo, R ^ Q es -O-bencilo, Rg es propilo, R¡-, es metoxilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula I-4 en que, por ejemplo, R-, Q es -O-bencilo, R3 es propilo, R¡ -j es metoxilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hidrogenado utilizando formiato amónico ( H4 + HC00") en metanol y un catalizador de paladio sobre carbono, a temperaturas de reflujo, para obtener el compuesto de Fórmula I-4 en que, por ejemplo, R -, Q es hidroxilo, R3 es propilo, R¡ -, es metoxilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula I-5 que se prepara más adelante, en el que, por ejemplo, R ^ Q es -O-bencilo o -O-metilo, R es propilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, es tratado con tribromuro de boro (BB^) en cloruro de metileno, a una temperatura de -78 °C a la temperatura ambiental, para obtener el correspondiente compuesto en que R -, Q es hidroxilo. Asimismo, el compuesto de Fórmula 1-6 que se prepara más adelante, en el que, por ejemplo, R -, Q es -O-bencilo, Rg es propilo y las demás variables son como se definieron anteriormente, es escindido bajo condiciones similares. En la técnica se conocen y están disponibles una diversidad de otros agentes y condiciones de hidrogenación, tales como usar H2 con un catalizador de paladio sobre carbono en metanol. El compuesto de Fórmula 1-4 en que, por ejemplo, R -, Q es -O-bencilo, R3 es propilo, R¡-, es metoxilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio (LÍAÍH4), en un disolvente, tal como THF, a una temperatura de 0 °C a las temperaturas de reflujo, para obtener el compuesto de Fórmula 1-5 en que, por ejemplo, R ^ Q es -O-bencilo, R3 es propilo, y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. El compuesto de Fórmula I-4 en que, por ejemplo, R ^ Q es -O-bencilo, R3 es propilo, R¡ ? es metoxilo y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior es hecho reaccionar con un agente reductor, tal como borohidruro de litio (L1BH4), en un disolvente, tal como THF, a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiental, para obtener el compuesto de Fórmula 1-6 en que, por ejemplo, R-, es -0-bencilo, R3 es propilo, y las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior. En la técnica se conocen y están disponibles una diversidad de otras condiciones de esterificación. El compuesto de Fórmula I-7 (que se prepara mediante procedimientos descritos en el Esquema A) es hecho reaccionar con trinitrito de talio-3H20 en un disolvente, tal como cloruro de metileno, para obtener el ácido de fórmula I-8 en que R¡2 es H y, por ejemplo, R^ -X- es bencilo y R, Q ßs CH3-C(0)-0-, y en que estas variables son adicionalmente definidas en el Sumario anterior. El ácido de fórmula I-8 en que R¡2 es H y, por ejemplo, R^ -X- es bencilo y R -, 0 es CH3-C(0)-0-, y en que estas variables son adicionalmente definidas en el Sumario anterior, es hecho reaccionar con un alcohol, tal como metanol, y ácido catalítico, tal como ácido sulfúrico, a una temperatura de 0 °C a la temperatura de reflujo, para obtener el éster de Fórmula I-8 en el que R¡2 es metilo y, por ejemplo, R .J -X- es bencilo y R -, Q es hidroxilo, y en el que estas variables son adicionalmente definidas en el Sumario anterior. Esquema J J- J-5 Esquema J El compuesto de Fórmula J-1 cuyas variables corresponden a las del Sumario anterior (véase el Esquema A para su preparación) es hecho reaccionar con una base, tal como metóxido sódico, en un disolvente prótico tal como metanol, y con acrilato de metilo para obtener el compuesto de Fórmula J-2 cuyas variables corresponden a las del Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula J- 1 se prepara utilizando las condiciones descritas en el Esquema A para la preparación del compuesto de Fórmula A-2 a partir del compuesto de Fórmula A-1 . El compuesto de Fórmula J-2 cuyas variables corresponden a las del Sumario anterior es hecho reaccionar con una base, tal como carbonato sódico, en un disolvente prótico o una mezcla de disolventes próticos, tal como metanol/agua, a 90°C, para obtener el compuesto de Fórmula J-3 cuyas variables corresponden a las del Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula J-2 es hidrolizado mediante los métodos mencionados en Protectinq Groups in Orqanic Synthesis, segunda edición, T. W. Green y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Incorporated ( 1 .991 ), para obtener el correspondiente ácido libre de Fórmula J-3 cuyas variables corresponden a las del Sumario anterior. El compuesto de Fórmula J-3 cuyas variables corresponden a las del Sumario anterior es hecho reaccionar con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente prótico tal como etanol, para obtener el compuesto de Fórmula J-4 cuyas variables son como se definieron en el Sumario anterior. Alternativamente, el compuesto de Fórmula J-4 es preparado a partir del compuesto de Fórmula J-3 de acuerdo con otros métodos de reducción descritos en Modern Synthetic Reactions, Capítulos 2-3, páginas 45-227, compilado por Herbert O. House, Academic Press, New York, EE.UU. ( 1 .985 ). El compuesto de Fórmula J-5 cuyas variables son como se definieron en el Sumario anterior se prepara a partir del compuesto de Fórmula J-4 utilizando BBrg o BClg y yoduro de tetrabutilamonio o bromuro de dimetilboro en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o tolueno, a una temperatura de -78 ° C a la temperatura ambiental. El compuesto de Fórmula J-6 se prepara a partir del compuesto de Fórmula J-5 utilizando las condiciones descritas en el Esquema H para la preparación del compuesto de Fórmula H-6 a partir del compuesto de Fórmula H-1 .
Esquema K Esquema K En este Esquema, todos los compuestos pueden servir como productos intermedios para los Esquemas A-3, B, C, F, G y H. El compuesto de Fórmula K-1 (preparado del modo descrito en el Esquema A-3), en el que R ^ Q es halógeno, hidrógeno, carboxiiato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o 5 los R^ conjuntamente considerados son alquilo ¡nferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, es tratado con un reactivo de hidroboración, tal como BHg en THF, en un disolvente aprótico, tal como THF o dioxano, a una temperatura de 0 °C a 60 °C, y es luego tratado con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno e hidróxido sódico acuoso, a una temperatura de 0°C a 60°C, para obtener el compuesto de Fórmula K-2. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-2 se prepara a partir del compuesto de Fórmula 10 K- 1 mediante otros métodos conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated ( 1 .989), páginas 497-498. El compuesto de Fórmula K-2 en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o los R conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en el ? ¡- Sumario anterior, es tratado con un agente de fluoración, tal como trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST; del inglés, diethylaminosulfur trifluoride), en un disolvente aprótico, tal como diglimo, a una temperatura de 0 °C a 60°C, dependiendo de la naturaleza del disolvente utilizado, para obtener el compuesto de Fórmula K-5. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-5 se prepara a partir del compuesto de Fórmula K-2 mediante otros métodos de halogenación conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated ( 1 .989), páginas 353-363. 20 El compuesto de Fórmula K-2 en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o los R^ conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, es tratado con un agente oxidante, tal como (nPr)gNRu?4 y N- oxido de N-metilmorfolina, en un disolvente, tal como diclorometano, a una temperatura de 0°C a 60°C, dependiendo de la naturaleza del disolvente usado, para obtener el compuesto de Fórmula K-3. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-3 se prepara a partir del compuesto de Fórmula K-2 mediante otros métodos de oxidación conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated (1 .989), páginas 604-61 4. El compuesto de Fórmula K-3 en que R ^ Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o los R^ conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, es tratado con un agente de fluoración, tal como trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), en un disolvente aprótico, tal como diglimo, a una temperatura de 0 °C a 60°C, dependiendo de la naturaleza del disolvente utilizado, para obtener el compuesto de Fórmula K-6. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-6 se prepara a partir del compuesto de Fórmula K-3 mediante otros métodos de halogenación conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Pubiishers Incorporated ( 1 .989) , páginas 353-363. El compuesto de Fórmula K-1 en que R ^ es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, Rk es, por ejemplo, alquilo inferior o los Rµ. conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, es tratado con un agente oxidante capaz de oxidación alílica, tal como dióxido de selenio (Se02) y/o peróxido de t-butilo e hidrógeno, o trióxido de cromo, en un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura de 0°C a 60 °C, dependiendo de la naturaleza del disolvente utilizado, para obtener el compuesto de Fórmula K-4. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-4 se prepara a partir del compuesto de Fórmula K-2 mediante otros métodos de oxidación conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated ( 1 .989), páginas 592-593. El compuesto de Fórmula K-4 en que R,,. es, por ejemplo, alquilo inferior o los R^ conjuntamente considerados son alquiio inferior cíclico, y todas las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior, es reducido usando Pd(OH) sobre carbono u otros reactivos tales como óxido de platino o rodio sobre óxido de aluminio (véanse P. N. Rylander en Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, EE.UU., 1 .985; Herbert O. House en Modern Svnthetic Reactions. Capítulo 1 , páginas 1 -45; y John Fried y John A. Edwards en Orqanic Reactions in Steroid Chemistrv, Capítulo 3, páginas 1 1 1 -1 45), bajo una presión de H de 1 03,4 a 6.894,8 kPa, en un disolvente tal como tolueno, t-butil-metil-éter o etanol, a una temperatura de 0 ° C a 60 °C, dependiendo de la naturaleza del disolvente utilizado, 5 para obtener el compuesto de Fórmula K-7. El compuesto de Fórmula K-7 en que R -, es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o ios R^ conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior, es tratado con un agente reductor, tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tal como metanol o THF, a una 10 temperatura de -78°C a 60°C, dependiendo de la naturaleza del agente reductor y/o del disolvente usados, para obtener el compuesto de Fórmula K-9 en que Ry es hidrógeno. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-9 se prepara a partir dei compuesto de Fórmula K-4 mediante otros métodos de reducción conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Qrqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Pubiishers Incorporated (1 .989), páginas 527-547. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-7 en que R^ Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter ? C metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o los R^ conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, es tratado con Ry-metal, tal como RyLi, RyMgBr o RyMgCI, en el que Ry es, por ejemplo, alquilo, en un disolvente aprótico, tal como THF o éter dietílico, a una temperatura de -78 °C a 60°C, dependiendo de la naturaleza del Ry-metal y/o del disolvente usados, para obtener el compuesto de Fórmula K-9 en que Ry es, por ejemplo, alquilo. 20 El compuesto de Fórmula K-3 en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, carboxiiato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o los R^ conjuntamente considerados son alquilo ¡nferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, es tratado con un agente reductor, tal. como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tal como metanol o THF, a una temperatura de -78°C a 60°C, dependiendo de la naturaleza del agente reductor y/o del disolvente usados, para obtener el compuesto de Fórmula K-8 en que R-, g es hidrógeno. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-8 se prepara a partir del compuesto de Fórmula K-3 mediante otros métodos de reducción conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Orqanic Transformation , R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated ( 1 .989), páginas 527-547. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-3 en que R ^ Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo ¡nferior o los R^ conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior, es tratado con R-, g-metal, tal como R-, gLi, R-, gMgBr o R., gMgCI, en el que R-, 5 es, por ejemplo, alquilo, en un disolvente aprótico, tal como THF o éter dietílico, a una temperatura de -78 °C a 60 °C, dependiendo de la naturaleza del R., g-metal y/o del disolvente usados, para obtener el compuesto de Fórmula K-8 en que R-, g es, por ejemplo, alquilo. El compuesto de Fórmula K-7 en que R ^ Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o los Rk conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, es convertido en su anión con una base, tal como hidruro sódico, metóxido sódico o diisopropiiamiduro de litio, en un disolvente, tal como THF o DMF, a una temperatura de -78 °C a 60 °C, dependiendo de la naturaleza de la base y el disolvente usados. La mezcla de reacción se trata con un agente alquilante de Fórmula R-14-X, en el que R-, 4 es, por ejemplo, alquilo y X es un grupo lábil (véase Francis A. Carey en Advanced Orqanic Chemistrv, Parte A, Capítulo 5.6, para los ejemplos), para obtener el compuesto de Fórmula K-10 en que -, y R-, 5 son, por ejemplo, alquilo o hidrógeno o mezclas de estos. El compuesto de Fórmula K-3 en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metilico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R es, por ejemplo, alquilo inferior o los R^ conjuntamente considerados son alquilo ¡nferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, es convertido en su anión con una base, tal como hidruro sódico, metóxido sódico o diisopropilamiduro de litio, en un disolvente, tal como THF o DMF, a una temperatura de -78 °C a 60°C, dependiendo de la naturaleza de la base y el disolvente usados. La mezcla de reacción se trata con un agente alqu ilante de Fórmula Ry-X, en el que Ry es, por ejemplo, alquiio y X es un grupo lábil (véase Francis A. Carey en Advanced Orqanic Chemistrv, Parte A, Capítulo 5.6, para los ejemplos) , para obtener el compuesto de Fórmula K- 1 1 en que Ry y R-, ? son, por ejemplo, alquilo o hidrógeno o mezclas de estos. El compuesto de Fórmula K-1 0 en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o los R,,, conjuntamente considerados son alquilo ¡nferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en ei Sumario anterior, es tratado con un agente reductor, tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tal como metanol o THF, a una temperatura de -78 °C a 60°C, dependiendo de la naturaleza del agente reductor y/o del disolvente usados, para obtener el compuesto de Fórmula K-1 2 en que Ry es hidrógeno. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-1 2 se prepara a partir del compuesto de Fórmula K-10 mediante otros métodos de reducción conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated ( 1 .989), páginas 527-547. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-10 en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o ios R^ conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se definieron en el Sumario anterior, es tratado con Ry-metal, tal como RyLi, RyMgBr o RyMgCI, en el que Ry es, por ejemplo, alquilo, en un disolvente aprótico, tal como THF o éter dietílico, a una temperatura de -78 °C a 60 °C, dependiendo de la naturaleza del Ry-metal y/o del disolvente usados, para obtener el compuesto de Fórmula K-1 2 en que Ry es, por ejemplo, alquiio. El compuesto de Fórmula K-1 1 en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^, es, por ejemplo, alquilo inferior o los R^ conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior, es tratado con un agente reductor, tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, en un disolvente tal como metanol o THF, a una temperatura de -78 °C a 60°C, dependiendo de la naturaleza del agente reductor y/o del disolvente usados, para obtener el compuesto de Fórmula K-1 3 en que R-, 5 es hidrógeno. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-1 3 se prepara a partir del compuesto de Fórmula K-1 1 mediante otros métodos de reducción conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated (1 .989), páginas 527-547. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-1 1 en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o ios R^ conjuntamente considerados son alquiio inferior cíclico, y todas las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior, es tratado con R -, g-metal, tal como R-, gLi, R-, gMgBr o R-, gMgCI, en el que R-, g es, por ejemplo, alquilo, en un disolvente aprótico, tal como THF o éter dietílico, a una temperatura de -78 ° C a 60 °C, dependiendo de la naturaleza del R-, g-metal y/o del disolvente usados, para obtener el compuesto de Fórmula K-1 3 en que R -, g es, por ejemplo, alquilo. El compuesto de Fórmula K-7 en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o los ^ conjuntamente considerados son alquilo inferior cíclico, y todas las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior, es tratado con un agente de fiuoración, tal como trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), en un disolvente aprótico, tal como diglimo, a una temperatura de 0 °C a 60°C, dependiendo de la naturaleza del disolvente utilizado, para obtener el compuesto de Fórmula K-14. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-1 4 se prepara a partir del compuesto de Fórmula K-7 mediante otros métodos de halogenación conocidos en la técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Oroanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated ( 1 .989), páginas 353-363. El compuesto de Fórmula K-9 en que R -, Q es halógeno, hidrógeno, carboxilato, éter metílico o éter bencílico o es como se describió en el Sumario anterior, R^ es, por ejemplo, alquilo inferior o los R^ conjuntamente considerados son alquiio inferior cíclico, y todas las demás variables son como se describieron en el Sumario anterior, es tratado con un agente de fluoración, tal como trifiuoruro de dietilaminoazufre (DAST), en un disolvente aprótico, tal como diglimo, a una temperatura de 0°C a 60 °C, dependiendo de la naturaleza del disolvente utilizado, para obtener el compuesto de Fórmula K-1 5. Alternativamente, el compuesto de Fórmula K-1 5 se prepara a partir del compuesto de Fórmula K-9 mediante otros métodos de halogenación conocidos en ia técnica, como se ejemplifica en Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Incorporated (1 .989) , páginas 353-363.
Algunos de los métodos de preparación útiles para preparar los compuestos aquí descritos pueden requerir la protección de una función remota (por ejemplo, una amina primaria, una amina secundaria o un carboxilo de los precursores de Fórmula I). La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la función remota y de las condiciones de los métodos de preparación. La necesidad de dicha protección es fácilmente determinada por un experto en la técnica. El uso de dichos métodos de protección/desprotección está también dentro de ¡a experiencia en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Green, Protectinq Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley and Sons, New York, EE.UU ., 1 .991 . El presente invento incluye también compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a los compuestos de Fórmula I expuestos salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se halla normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos del invento ¡ncluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 1 3C, 1 4C, 1 5N, 1 80, 1 7O, 3 1 P, 32P, 3^s, 1 8F y 36CI, respectivamente. Los compuestos del presente invento, los profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos que contienen los susodichos isótopos y/o otros isótopos de otros átomos están dentro dei alcance de este invento. Algunos compuestos isotópicamente marcados del presente invento, tales como, por ejemplo, aquellos en que están incorporados isótopos radiactivos tales como 3H y 1 4C, son útiles en ensayos sobre distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, C, por su facilidad de preparación y de detección. Además, con sustitución por isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosificación reducidos, y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de Fórmula I de este invento y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado y fácilmente asequible. Cualesquiera de los compuestos y profármacos del presente invento pueden ser sintetizados en forma de sales farmacéuticamente aceptables para incorporación a diversas composiciones farmacéuticas. Como se usa aquí, las sales farmacéutica-mente aceptables ¡ncluyen, pero no se limitan a, las sales hidroclópcas , hidrobrómi-cas, hidroyódicas, hidrofluóricas, sulfúricas, sulfónicas, cítricas, canfóricas, maleicas, acéticas, lácticas, nicotínicas, nítricas, succínicas, fosfóricas, malónicas, máiicas, salicfiicas, fenilacéticas, esteáricas, palmíticas, piridínicas, amónicas, piperazínicas, dietilamínicas, nicotinamídicas, fórmicas, fumáricas, ureicas, sódicas, potásicas, calcicas, magnésicas, zíncicas, líticas, cinámicas, metilamínicas, metanosulfónicas, pícricas, p-toluenosulfónicas, naftalenosulfónicas, tartáricas, trietilamínicas, dimetilamínicas y tris(hidroximetil)am¡nometán¡cas. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales serán evidentes para quien tiene una experiencia normal en la técnica. Cuando existe más de un resto básico, la expresión incluye sales múltiples (por ejemplo, una disal). Algunos de los compuestos de este invento son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de este invento son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas las sales citadas, incluyendo las disales, están dentro del alcance de este invento y pueden prepararse mediante métodos convencionales. Pueden prepararse poniendo simplemente en contacto las unidades acida y básica en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso. Por ejemplo, la sal mesilato se prepara haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto de Fórmula I con ácido metanosulfónico bajo condiciones estándares. Asimismo, la sal hidrocloruro se prepara haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto de Fórmula I con ácido clorhídrico bajo condiciones estándares. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguida de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de disoluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Además, cuando los compuestos y profármacos del presente invento forman hidratos o solvatos, estos están también dentro del alcance dei presente invento. Los compuestos y profármacos del presente invento también incluyen racematos, estereoisómeros y mezclas de estos compuestos, incluyendo compuestos isotópicamente marcados y radiomarcados. Dichos isómeros pueden aislarse mediante técnicas de resolución estándares, incluyendo cristalización fraccionada y cromatografía quiral en columna. Por ejemplo, los compuestos dei presente invento tienen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, son enantiómeros o diastereoisómeros. Los diastereoisómeros individuales de las mezclas diastereoisómeras pueden ser separados mediante métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada, a causa de sus diferencias físico/químicas. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo la mezcla enantiómera en una mezcia diastereoisómera por reacción con un apropiado compuesto ópticamente activo (por ejemplo, un alcohol) , separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos los isómeros citados, incluyendo diastereoisómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos, son considerados parte de este invento. Se prefieren las siguientes configuraciones de' los compuestos del presente invento (según se representan mediante estructuras simplificadas), siendo más preferida la primera configuración: Además, los compuestos y profármacos del presente invento pueden existir en diversas formas tautómeras, incluyendo la forma enólíca, la forma ceto y mezclas de las mismas. Todas las citadas formas tautómeras están incluidas en el alcance del presente invento. Los agonistas, agonistas parciales y antagonistas del GR, del presente invento, pueden utilizarse para influir en los sistemas básicos dei organismo que sustentan la vida, incluyendo el metabolismo de los carbohidratos, las proteínas y los lípidos, el equilibrio de los electrólitos y el agua, y las funciones de los sistemas cardiovascular, renal, nervioso central, inmune, del músculo esquelético y de los demás órganos y tejidos. A este respecto, se usan moduladores del G R para el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso o un déficit de glucocorticoides en el organismo. Como tales, pueden usarse para tratar lo siguiente: obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (HIV; del inglés, jiuman immunodefi- ciency virus) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración 5 (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Parkinson), potenciación cognitiva, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias (tales como osteoartritis, artritis reumatoide, asma y rinitis) , ensayos de función suprarrenal, infección vírica, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia a multifármacos, adicción, sicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura ósea posquirúrgica, catabolismo m ? w médico y prevención de debilidad muscular. Los compuestos del presente invento, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para inducir una pérdida de peso en animales mamíferos que necesitan o desean perder peso. Aunque no se pretende limitar el presente invento a un mecanismo de acción específico, los compuestos del presente invento, isómeros, profármacos y sales de los mismos son capaces de inducir una pérdida de peso mediante una diversidad de mecanismos, 15 tales como supresión del apetito, disminución de la ingesta alimentaria , y estimulación de la tasa metabólica en el tejido periférico, aumentando por ello el gasto energético. Además, los compuestos del presente invento, isómeros, profármacos y sales de los mismos son útiles para inducir un reparto más favorable de nutrimentos entre la grasa y el tejido muscular en los animales mamíferos. Por lo tanto, aunque no dé necesariamente lugar a una pérdida de peso, este aumento de masa muscular puede ser útil en cuanto a prevenir o tratar enfermedades, tales como la obesidad y 0 la debilidad. Además, los compuestos del presente invento, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles para aumentar el depósito de carne magra, mejorar la relación de carne magra a grasa, y recortar la grasa ¡ndeseada de animales no humanos, como se describe con más detalle más adelante.
Los expertos en la técnica entenderán que, aunque los com puestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, del presente invento, se emplearán típicamente como agonistas selectivos, agonistas parciales o antagonistas, puede haber casos en que se prefiera un compuesto con un perfil mixto para receptor esteroide. Además, los expertos en la técnica entenderán que los compuestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, del 5 presente invento, incluyendo las composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, isómeros, profármacos y sales, pueden usarse en una gran variedad de terapias de combinación para tratar los estados y enfermedades anteriormente descritos. Por lo tanto, los compuestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, del presente invento, pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de las enfermedades/estados aquí descritas. Por ejemplo, pueden usarse en combinación con agentes 0 ? u farmacéuticos para tratar la obesidad, diabetes, enfermedad inflamatoria, inmunodeficiencia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, infección vírica, HIV, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ansiedad, depresión o sicosis. En el tratamiento terapéutico de combinación, tanto los compuestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de este invento, como las demás terapias farmacológicas se administran a animales mamíferos (por ejemplo, hombres o mujeres) mediante métodos convencionales. 5 Por ejemplo, los agonistas del receptor glucocorticoide son agentes eficaces para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias; sin embargo, el tratamiento va a menudo acompañado de efectos secundarios indeseables. Estos efectos secundarios ¡ncluyen, pero no se limitan a, los ejemplos siguientes : efectos metabólicos, ganancia de peso, emaciación muscular, descalcificación del esqueleto, osteoporosis, adelgazamiento de la piel y adelgazamiento del esqueleto. Sin embargo, de acuerdo con el presente invento, pueden usarse moduladores del receptor 0 glucocorticoide en combinación con agonistas del receptor glucocorticoide para bloquear algunos de estos efectos secundarios sin inhibir la eficacia dei tratamiento. De este modo, cualquier agonista del receptor glucocorticoide puede ser usado como segundo compuesto en el aspecto de combinación del presente invento. Esta combinación incluye el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, tales como artritis (osteoartritis y artritis reumatoide), asma, rinitis e inmunomodulación.
Los ejemplos de moduladores del receptor glucocorticoide incluyen los conocidos en la técnica (muchos de los cuales se describieron anteriormente) así como los nuevos compuestos de Fórmula l del presente invento. Más particularmente, los ejemplos de moduladores del receptor glucocorticoide conocidos en la técnica incluyen, pero no se limitan a, ciertos compuestos no esteroides, tales como 5H-cromeno[3,4-f]quinoleínas, que son moduladores selectivos de receptores esteroides, como se describe en la Patente de EE.UU. n° 5.696.1 27; y ciertos compuestos esteroides sustituidos en la posición 10 que poseen actividad antiglucocorticoide, y algunos de los cuales tienen actividad glucocorticoide, como se describe en la Solicitud de Patente Europea Publicada n° 0.1 88.396, publicada el 23 de Julio de 1 .986. Los ejemplos de agonistas del receptor giucocorticoide incluyen los conocidos en la técnica, tales como prednisona (1 7,21 -dihidrox¡pregnano-1 ,4-dien-3 , 1 1 ,20-triona), prednüideno [( 1 1 /?)- 1 1 , 1 7,21 -trihidrox¡-1 6-metilenpregna-1 ,4-dien-3 , 20-diona], prednisolona [( 1 1 ?)-1 1 , 1 7,21 -trihidroxipregna-1 ,4-dien-3,20-diona], cortisona ( 1 7s,21 -dih¡droxi-4-pregnen-3, 1 1 ,20-triona), dexametasona [( 1 ß, 1 6s)-9-fluoro-1 1 , 1 7,21 -trihidroxi-1 6-metilpregna-1 ,4-dien-3,20-diona], e hidrocortisona ( 1 1 ?, 1 7s,21 -trihidrox¡-pregn-4-en-3,20-diona). Estos compuestos, que son agonistas del receptor glucocorticoide, se administrarán generalmente en forma de una unidad de dosificación con una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto. Por ejemplo, la prednisona o un fármaco equivalente puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, dependiendo del estado; la hidrocortisona puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 00 a aproximadamente 400 mg, dependiendo del estado; y la dexametasona puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 4 a aproximadamente 1 6 mg, dependiendo del estado. Estas dosis se administrarán típicamente de una a dos veces al día y, con fines de mantenimiento, algunas veces en días alternos. Para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, puede usarse cualquier fármaco colinomimético, tal como donepizilo, como segundo compuesto en el aspecto de combinación de este invento. Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, puede utilizarse cualquier fármaco antiparkinsoniano, tal como L-dopa, bromocriptina o selegilina, como segundo compuesto en el aspecto de combinación de este invento. Para el tratamiento de la ansiedad, puede usarse cualquier fármaco ansioiítico, tal como benzodiazepina, valium o librium, como segundo compuesto en el aspecto de combinación de este invento. Para el tratamiento de la depresión, puede usarse cualquier antidepresivo tricíclico, tal como desipramina, o cualquier inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI; del inglés, selective serotonin reuptake inhibitor), tal como hidrocloruro de sertralina o hidrocloruro de fluoxetina, como segundo compuesto en el aspecto de combinación de este invento. Para el tratamiento de sicosis, puede usarse cualquier fármaco antisicótico típico o atípico, tal como haloperidol o clozapina, como segundo compuesto en el aspecto de combinación de este invento. En el aspecto de combinación de este invento, puede usarse cualquier inhibidor de aidosa reductasa como segundo compuesto. La expresión "inhibidor de aldosa reductasa" se refiere a un compuesto que inhibe la bioconversión de glucosa en sorbitol catalizada por la enzima aldosa reductasa. Dicha inhibición es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares [J. Malone, Diabetes, 29: 861 -864, 1 .980: "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control" (Sorbitol en glóbulos rojos, un indicador de control diabético)]. A continuación se describen, y se hace referencia a, una diversidad de inhibidores de aidosa reductasa; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de aldosa reductasa. Los ejemplos de inhibidores de aldosa reductasa útiles en las composiciones y métodos de este invento ¡ncluyen, por ejemplo, zopolrestat y otros compuestos tales como los revelados y descritos en el Documento PCT/IB99/00206, presentado el 5 de Febrero de 1 .999 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) y cedido al presente cesionario. En el aspecto de combinación de este invento, puede usarse cualquier inhibidor de glucógeno fosforilasa como segundo compuesto. La expresión " inhibidor de glucógeno fosforilasa" se refiere a cualquier sustancia o agente, o cualquier combinación de sustancias y/o agentes, que reduce, retrasa o elimina la acción enzimática de la glucógeno fosforilasa. La acción enzimática actualmente conocida de la glucógeno fosforilasa es la degradación del glucógeno por catálisis de la reacción reversible de una macromolécula de glucógeno y fosfato inorgánico a glucosa-1 -fosfato y una macromolécula de glucógeno que tiene un resto de glucosilo menos que la macromolécula de glucógeno original (hacia la dirección de glucogenóli-sis). Dichas acciones son fácilmente determinadas por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (por ejemplo, como se describe en el Documento PCT/IB99/00206, presentado el 5 de Febrero de 1 .999) . En las siguientes solicitudes de Patente Internacional publicadas: WO 96/39384, publicada el 1 2 de Diciembre de 1 .996, y WO 96/39385, publicada el 1 2 de Diciembre de 1 .996, y en la siguiente solicitud de Patente Internacional presentada: PCT/IB99/00206, presentada el 5 de Febrero de 1 .999, las descripciones de las cuales se incorporan aquí por referencia, se describen una diversidad de estos compuestos. En el aspecto de combinación de este invento, puede usarse cualquier inhibidor de sorbitol deshidrogenasa como segundo compuesto. La expresión "inhibidor de sorbitol deshidrogenasa" se refiere a un compuesto que inhibe la enzima sorbitol deshidrogenasa, la cual cataliza la oxidación de sorbitol a fructosa. Dicha inhibición es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (como se describe en la Patente de EE.UU. número 5.728.704 y en las referencias en ella citadas). A continuación se describen, y se hace referencia a, una diversidad de estos compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. En la Patente de EE.UU. n° 5.728.704 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia) se describen pirimidinas sustituidas que inhiben la sorbitol deshidrogenasa, reducen los niveles de fructosa, y/o tratan o evitan complicaciones diabéticas, tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética. En el aspecto de combinación de este invento, puede usarse como segundo compuesto cualquier compuesto antidiabético comercializado conocido. A continuación se describen, y se hace referencia a, una diversidad de dichos compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros compuestos similares. Los ejemplos de dichos compuestos útiles en las composiciones y métodos de este invento ¡ncluyen, por ejemplo, insulina, metformina, troglitazona (REZULIN®) y sulfonilureas, tales como glipizida (GLUCOTROL®), gliburida (GLYNASE®, MICRONASE®) y clorpropamida (DIABINASE®). En el aspecto de combinación de este invento, puede usarse cualquier agonista /?-adrenérgico como segundo compuesto. Los agentes -adrenérgicos han sido divididos en tres categorías: los subtipos /?-, , /?2 y /?g. Los agonistas de receptores ß provocan la activación de la adenil ciclasa. La activación de receptores produce aumentos de la frecuencia cardiaca. La activación de receptores ?2 induce relajación del tejido muscular liso, lo que produce una bajada de la presión sanguínea y el inicio de temblores de músculos esqueléticos. Se sabe que la activación de receptores ?g estimula la lipólisis, que es la ruptura de triglicéridos del tejido adiposo en glicerol y ácidos grasos. La activación de receptores /?g estimula también la tasa metabólica, aumentando por ello el gasto energético. En consecuencia, la activación de receptores ?g provoca la pérdida de masa grasa. Por lo tanto, los compuestos que estimulan receptores ß son útiles como agentes antiobesidad. Los compuestos que son agonistas de receptores ?g ejercen una actividad hipoglucémica y/o antidiabética. Dicha actividad es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (Solicitud de Patente Internacional, Publicación número WO 96/35671 ) . A continuación se describen, y se hace referencia a, diversos compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros agonistas /?-adrenérgicos. En la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 96/35671 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia), se describen compuestos, tales como aminopiridinas sustituidas, que son agonistas ß-adrenérgicos. En la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° 93/1 61 89 (cuya descripción se incorpora aquí por referencia), se describe el uso de agonistas selectivos del receptor # en combinación con compuestos que modifican ia conducta relativa a ¡a comida, para el tratamiento de la obesidad. En el aspecto de combinación de este invento, puede usarse cualquier agente antiobesidad tiromimético como segundo compuesto. Estos compuestos son agonistas selectivos tisulares de hormonas tiroideas. Estos compuestos son capaces de inducir una pérdida de peso por mecanismos distintos de la supresión del apetito, tal como, por ejemplo, por estimulación de la tasa metabólica en el tejido periférico, lo que, a su vez, produce una pérdida de peso. Dicho efecto metabólico es fácilmente medido por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares. A continuación se describen, y se hace referencia a, una diversidad de estos compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros agentes antiobesidad tiromiméticos. Quien tiene una experiencia normal en la técnica sabe bien que la selectividad del efecto termógeno es un requisito importante para un agente terapéutico útil en el tratamiento de, por ejemplo, la obesidad y estados relacionados. Cualquier compuesto que modifique la conducta relativa a la comida puede ser usado como segundo compuesto de este invento. Los compuestos que modifican la conducta relativa a la comida incluyen los agentes anoréxicos, que son compues- tos que disminuyen el apetito. Dichas ciases de agentes anoréxicos son bien conocidas por quien tiene una experiencia normal en la técnica. A continuación se describen, y se hace referencia a, una diversidad de estos compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros agentes anoréxicos. Además , los agentes siguientes son agentes antiobesidad: fenilpropanolamina, efedrina, seudoefedrina, fentermina, un antagonista del neuropéptido Y (en adelante denominado "NPY"), un agonista de la coiecistoquinina A (en adelante denominada CCK-A; del inglés, cholecystokinin-A), un inhibidor de la reabsorción monoamínica (tal como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico (tal como dexfenflurami-na o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina) , un agonista o agente mimético de! receptor de ia hormona estimuladora de melanocitos, un compuesto análogo de la hormona estimuladora de meianocitos, un antagonista del receptor cannabinoide, un antagonista de ia hormona concentradora de melanina, la proteína OB (en adelante denominada "leptina"), un compuesto análogo de leptina, un antagonista de galanina, o un inhibidor o reductor de iipasa Gl (tal como oriistat). Otros agentes antiobesidad incluyen inhibidores de fosfatasa 1 B, agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o compuestos análogos de la misma, moduladores del receptor glucocorticoide, antagonistas dei receptor de orexina, antagonistas de la proteína ligante de urocortina y agonistas del péptido 1 de tipo glucagón (insulinotropina). Un inhibidor de la reabsorción monoamínica particularmente preferido es la sibutramina, que puede prepararse del modo descrito en la Patente de EE.UU . n° 4.929.629, cuya descripción se incorpora aquí por referencia. Los agentes serotoninérgicos preferidos incluyen fenfluramina y dexfenfluramina, las cuales pueden prepararse del modo descrito en la Patente de EE.UU. n° 3. 1 98.834, cuya descripción se incorpora aquí por referencia. Un agonista de dopamina particularmente preferido es la bromocriptina, la cual puede prepararse del modo descrito en las Patentes de EE.UU. nos 3.752.814 y 3.752.888, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia. Otro agente anoréxico preferido es la fentermina, 'a cua' puede prepararse del modo descrito en la Patente de EE.UU. n° 2.408.345 , cuya descripción se incorpora aquí por referencia. En el aspecto de combinación de este invento, puede usarse cualquier antagonista del receptor de NPY como segundo componente. La expresión "antagonista del receptor de NPY" se refiere a compuestos que interaccionan con receptores de NPY e inhiben ia actividad del neuropéptido Y en esos receptores, y, 1 por lo tanto, son útiles para tratar trastornos asociados con el neuropéptido Y, tales como trastornos alimentarios, incluida la obesidad. Dicha inhibición es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (tales como los descritos en la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 99/07703). Además, los compuestos descritos y a los que se hace referencia más adelante son antagonistas del receptor de NPY; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán también otros antagonistas del receptor de NPY. En la Solicitud de Patente Internacional, Publicación número WO 99/07703 (cuya descripción es aquí incorporada por referencia), se describen ciertas 4-aminopirrol(3,2-d)pirimidinas como antagonistas del receptor del neuropéptido Y. En la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 96/14307, publicada el 1 7 de Mayo de 1 .996; la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 96/40660, publicada el 1 9 de Diciembre de 1 .996; ia Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 98/03492; la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 98/03494; y la Solicitud de Patente Internacional, Publicación n° WO 98/03493 (cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia), se describen compuestos adicionales, tales como derivados de benciiamina sustituidos, que son útiles como ligandos específicos dei neuropéptido Y. En el tratamiento terapéutico de combinación, tanto los compuestos de este invento como las demás terapias farmacológicas se administran a animales mamíferos (por ejemplo, hombres o mujeres) mediante métodos convencionales. Como reconocerán los expertos en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de este invento y de las demás terapias farmacológicas que se van a administrar a un paciente en un tratamiento terapéutico de combinación dependerán de diversos factores, los cuales incluyen, sin limitación, la actividad biológica deseada, el estado del paciente, y la tolerancia al fármaco. Por ejemplo, el segundo compuesto de este invento, cuando se administra a un animal mamífero, es dosificado en un intervalo de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente de aproximadamente 0, 1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día, realizándose una administración única o en forma de dosis dividida. Particularmente, cuando el segundo compuesto de este invento es (1 ) sibutramina, la dosificación de sibutramina es de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente de aproximadamente 0, 1 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/día; (2) dexfenfluramina; la dosificación de dexfenfluramina es de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente de aproximadamente 0, 1 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/día; (3) bromocriptina; la dosificación de bromocriptina es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente de 0, 1 mg/kg/día a aproximadamente 1 0 mg/kg de peso corporal/día; y (4) fentermina; la dosificación de fentermina es de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0, 1 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/día. Además, por ejemplo, como se indicó anteriormente, como segundo compuesto de este invento puede usarse una cantidad de un inhibidor de aldosa reductasa que sea eficaz para las actividades de este invento. Típicamente, para este invento, una dosificación eficaz para los inhibidores de aldosa reductasa está en el intervalo de aproximadamente 0, 1 mg/kg/día a aproximadamente 1 00 mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 20 mg/kg/día en dosis únicas o divididas. Como se indicó anteriormente, los compuestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento pueden combinarse en una mezcla con un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para tratar los estados o trastornos biológicos aquí citados en pacientes mamíferos y, más preferiblemente, pacientes humanos. El vehículo o agente diluyente particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede tomar una gran variedad de formas que dependen del tipo de administración deseado, tal como, por ejemplo, intravenoso, oral, tópico, en supositorio o parenteral. Además, ios compuestos, isómeros, profármacos y sales de los mismos, de este invento, pueden administrarse individual o conjuntamente en cualquier forma de dosificación convencional, tal como una forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica. Para administración oral, una composición farmacéutica puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean tabletas que contienen varios excipientes, tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico, junto con varios agentes disgregativos tales como almidón, preferiblemente aimidón de patata o tapioca, y ciertos silicatos complejos, y junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales corno estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco son a menudo muy útiles con fines de formación de tabletas. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas para cápsulas de gelatinas blanda y dura; a este respecto, ios materiales preferidos incluyen además lactosa, o azúcar lácteo, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los compuestos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de este invento, pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes saboreadores, agentes colorantes, agentes emulsivos y/o agentes suspendedores, así como agentes diluyentes tales como agua, etanol, propiiengiicol, glicerol y diferentes combinaciones similares de los mismos. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa para ias composiciones farmacéuticas del presente invento. Con fines de administración parenteral, pueden emplearse disoluciones en aceite de ajonjolí o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Dichas disoluciones acuosas pueden ser adecuadamente tamponanadas, si fuera necesario, y el agente diluyente líquido puede ser hecho primero isotónico con disolución salina o glucosa suficientes. Estas disoluciones acuosas son especialmente adecuadas con fines de inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados son fácilmente obtenibles mediante técnicas estándares bien conocidas por los expertos en la técnica. Con fines de administración transdérmica (por ejemplo, tópica) , se preparan disoluciones estériles diluidas, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente con una concentración de aproximadamente 0, 1 % a 5%), similares por lo demás a las anteriores disoluciones parenterales. Para administración tópica, los compuestos del presente invento pueden formularse usando bases humectantes suaves, tales como ungüentos y cremas. Vaselina, vaselina más siliconas volátiles, lanolina y emulsiones de agua en aceite son ejemplos de bases adecuadas para ungüentos. Los métodos para preparar diferentes composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos o, a la luz de esta descripción, serán evidentes para los expertos en la técnica. Para ejemplos de métodos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Reminqton's Pharmaceuticai Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pennsylvania, EE.UU ., 1 5a edición (1 .975) . Las composiciones farmacéuticas y los compuestos, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, del presente invento, se administrarán generalmente en forma de una unidad de dosificación (por ejemplo, una tableta, cápsula, etc.) con una cantidad terapéuticamente eficaz, de dicho compuesto, profármaco o sal del mismo, de aproximadamente 0, 1 µg/kg de peso corporal a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más particularmente de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, y muy particularmente de aproximadamente 2 µg/kg a aproximadamente 1 00 mg/kg. Más preferiblemente, se administrará un compuesto del presente invento en una cantidad de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, y muy preferiblemente de aproximadamente 0, 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Como reconocerán los expertos en la técnica, la cantidad concreta de composición farmacéutica acorde con el presente invento, administrada a un paciente, dependerá de diversos factores, los cuales incluyen, sin limitación, la actividad biológica deseada, el estado del paciente, y la tolerancia al fármaco. Puesto que el presente invento tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/estados aquí descritos con una combinación de ingredientes activos que pueden ser administrados separadamente, el invento se refiere también a combinar composiciones farmacéuticas distintas en forma de conjunto. El conjunto comprende dos composiciones farmacéuticas distintas: un compuesto de Fórmula I , un isómero del mismo, un profármaco del mismo o una sal de dicho compuesto, isómero o profármaco, y un segundo compuesto como el anteriormente descrito. El conjunto comprende un recipiente, tal como un frasco dividido o un paquete de hojas divididas. El conjunto comprende típicamente instrucciones para la administración de los distintos componentes. La forma de conjunto es particularmente ventajosa cuando los distintos componentes se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran con intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico que prescribe la receta desea dosificar los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de dicho conjunto es el llamado envase blíster. Los envases blíster son bien conocidos en la industria de envases y se están usando mucho para envasar formas farmacéuticas de dosificación unitarias (tabletas, cápsulas y similares) . Los envases blíster consisten generalmente en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico, preferiblemente transparente. Durante el proceso de envase, se forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de las tabletas o cápsulas que se van a envasar. A continuación, se ponen las tabletas o cápsulas en las cavidades y se cierra herméticamente la hoja de plástico, por la cara opuesta a la dirección en que se formaron las cavidades, con la lámina de material relativamente rígido. Como resultado, las tabletas o cápsulas quedan encerradas en las cavidades existentes entre la hoja de plástico y la lámina. La resistencia de la lámina es preferiblemente tal que las tabletas o cápsulas pueden ser sacadas del envase blíster aplicando manualmente presión sobre las cavidades de modo que se forme una abertura en la lámina, por la parte de la cavidad. La tableta o cápsula puede ser entonces sacada a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar al conjunto un sistema auxiliar de memoria en forma de, por ejemplo, números próximos a las tabletas o cápsulas, de modo que los números correspondan a los días del régimen en el que deben ingerirse las tabletas o cápsulas así especificadas. Otro ejemplo de dicho sistema auxiliar de memoria es un calendario impreso en el cartón que diga, por ejemplo, "Primera Semana, Lunes, Martes..., Segunda Semana, Lunes, Martes..." , etc. Serán muy evidentes otras variaciones de los sistemas auxiliares de memoria. Una "dosis diaria" puede ser una única tableta o cápsula o varias pildoras o cápsulas para tomar en un día dado. Además, una dosis diaria de un compuesto de Fórmula I (o de un isómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de ios mismos) puede consistir en una tableta o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varias tabletas o cápsulas, y viceversa. El sistema auxiliar de memoria debería reflejar esto. En otra realización específica del invento, se proporciona un dispositivo distribuidor destinado a distribuir las dosis diarias, una cada vez, en el orden de su uso previsto. Preferiblemente, el dispositivo distribuidor está provisto de un sistema auxiliar de memoria para facilitar más la conformidad con el régimen. Un ejemplo de dicho sistema auxiliar de memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han distribuido. Otro ejemplo de dicho sistema auxiliar de memoria es un microchip de memoria alimentado por batería y acoplado a una pantalla de cristal líquido o a una señal de recuerdo audible, que, por ejemplo, lee la fecha en que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda al paciente cuando ha de tomarse la siguiente dosis. Los párrafos siguientes describen formulaciones, dosificaciones, etc. ejemplares, útiles para animales no humanos. La administración de compuestos de este invento puede efectuarse oralmente o no oralmente, tal como, por ejemplo, por inyección. Se administra una cantidad de un compuesto de Fórmula I , un isómero, un profármaco o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de modo que se reciba una dosis terapéuticamente eficaz, generalmente una dosis diaria que, cuando se administra oralmente a un animal, es normalmente entre 0,01 y 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 0, 1 y 50 mg/kg de peso corporal. Convenientemente, la medicación puede ser conducida en el agua potable para que se ingiera una dosificación terapéutica del agente con el suministro diario de agua. El agente puede ser directamente dosificado en agua potable, preferiblemente en forma de un concentrado líquido soluble en agua (tal como una disolución acuosa de una sal soluble en agua). Convenientemente, el ingrediente activo puede ser también añadido directamente al pienso, como tal o en forma de un complemento para alimentación animal, también denominado premezcla o concentrado. Para la inclusión del agente en el pienso, se emplea más corrientemente una premezcla o concentrado de agente terapéutico en un vehículo. Los vehículos adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales como agua, diversas harinas tales como harina de alfalfa, harina de soja , harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite de linaza, harina de mazorca y harina de maíz, melaza, urea, harina de huesos, y mezclas minerales como las comúnmente empleadas en piensos para aves de corral. Un vehículo particularmente eficaz es el propio pienso del animal; es decir, una pequeña porción de dicho pienso. El vehículo facilita la distribución uniforme de los materiales activos en el pienso acabado con el que se mezcla la premezcla. Es importante que el compuesto sea mezclado a fondo en la premezcla y, posteriormente, en el pienso. A este respecto, el agente puede dispersarse o disolverse en un agente oleoso adecuado, tal como aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o similar, o en un disolvente orgánico volátil, y luego mezclarse con el vehículo. Se apreciará que es posible una gran variación en la proporción de material activo en el concentrado, ya que la cantidad de agente en el pienso acabado puede ser ajustada mezclando la proporción apropiada de premezcla con el pienso para obtener el nivel deseado de agente terapéutico.
El fabricante de piensos puede mezclar concentrados de alta potencia con un vehículo proteico, tal como harina de aceite de soja u otras harinas, como se describió anteriormente, para producir complementos concentrados que sean adecuados para alimentación directa de animales. En dichos casos, se deja que los animales consuman el alimento habitual. Alternativamente, pueden añadirse directamente dichos complementos concentrados al pienso para producir un pienso acabado y nutritivamente equilibrado que contenga un nivel terapéuticamente eficaz de un compuesto acorde con el invento. Las mezclas se combinan a fondo mediante procedimientos estándares, tales como en una mezcladora de dos cuerpos, para asegurar la homogeneidad. Si el complemento se usa como un aderezo superior para el pienso, ayuda igualmente a asegurar una uniformidad de distribución del material activo a través de la parte superior del pienso aderezado. El presente invento tiene varias características veterinarias ventajosas. Al veterinario o propietario de un animal doméstico que desea aumentar la magrez y recortar la grasa indeseada -de los animales domésticos, el presente invento proporciona el medio por el cual esto puede ser llevado a cabo. A criadores de aves de corral y cerdos, el uso del método del presente invento proporciona animales más magros que merecen precios más elevados en la industria cárnica. El agua potable y el pienso eficaces para aumentar el depósito de carne magra y mejorar la relación de carne magra a grasa se preparan generalmente mezclando un compuesto del invento con una cantidad de pienso para animales suficiente para proporcionar de aproximadamente 1 0"° a 500 ppm del compuesto en el pienso o el agua. El pienso medicinal preferido para cerdos, ganado vacuno, ovejas y cabras contiene generalmente de 1 a 400 gramos de ingrediente activo por tonelada de pienso, siendo normalmente de aproximadamente 50 a 300 gramos por tonelada de pienso la cantidad óptima para estos animales. El pienso preferido para animales domésticos, tales como gatos y perros, contiene normalmente de aproximadamente 1 a 400 gramos, y preferiblemente de 10 a 400 gramos, de ingrediente activo por tonelada de pienso. Para administración parenteral a animales, los compuestos del presente invento pueden prepararse en forma de pasta o glóbulo y administrarse como una implantación, normalmente bajo la piel de la cabeza o de la oreja del animal en que se busca aumentar el depósito de carne magra y mejorar la relación de carne magra a grasa. En general, la administración parenteral implica la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto del presente invento para proporcionar de 0,01 a 500 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal/día al animal. La dosificación preferida para aves de corral, cerdos, ganado vacuno, ovejas, cabras y animales domésticos está en el intervalo de 0, 1 a 50 mg de ingrediente activo/kg de peso corporal/día. Pueden prepararse formulaciones en forma de pasta dispersando el compuesto activo en un aceite farmacéuticamente aceptable, tal como aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, aceite de maíz o similar. Pueden prepararse glóbulos que contengan una cantidad eficaz de un compuesto dei presente invento mezclando un compuesto del presente invento con un agente diluyente tal como "carbowax" , cera de carnauba o similares , y puede añadirse un lubricante, tal como estearato magnésico o calcico, para mejorar el proceso de formación de glóbulos. Por supuesto, se reconoce que puede administrarse más de un glóbulo a un animal para alcanzar el nivel de dosificación deseado que proporcione el aumento del depósito de carne magra y la mejora de la relación de carne magra a grasa deseados. Además, se ha hallado que pueden realizarse periódicamente implantaciones durante el periodo de tratamiento del animal con objeto de mantener el nivel apropiado de fármaco en el organismo del animal. La actividad de los compuestos del presente invento es demostrada mediante uno o más de los ensayos descritos a continuación. Lo siguiente es una descripción de un ensayo para la identificación de antagonistas/agonistas del receptor glucocorticoide. Se transfectan células HeLa que contienen receptores glucocorticoides humanos endógenos, con un plásmido de 3xGRE-luciferasa generado mediante procedimientos estándares, y un plásmido que confiere resistencia a la neomicina. Se generan y caracterizan nuevas líneas celulares sensibles a glucocorticoides. Una de dichas líneas celulares, denominada HeLa-GRE9 es usada para determinar la actividad de los compuestos en el receptor glucocorticoide . Las células son mantenidas en suero descargado con carbón vegetal y son transferidas a placas de microtitulación de 96 pocilios un día antes del tratamiento con los compuestos de ensayo en diferentes concentraciones ( 1 0* ' 2 a 1 0"°), en ausencia y presencia de agonistas del receptor glucocorticoide conocidos (es decir, dexametasona, e hidrocortisona), durante hasta 24 horas. Los tratamientos se llevan a cabo por triplicado. Se preparan lisados celulares y se determina la actividad luciferasa usando un luminómetro. La actividad agonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de las células tratadas con el compuesto de ensayo, con la de las células tratadas con el agonista dexametasona. La actividad antagonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de dexametasona en una concentración CEgQ, en ausencia y presencia del compuesto de ensayo. La CE Q (concentración que produce el 50% de la respuesta máxima) de la dexametasona se calcula a partir de las curvas de dosis-respuesta. Lo siguiente es una descripción de un ensayo para determinar la inhibición competitiva de la unión del receptor glucocorticoide humano de Tipo II expresado en células Sf9.
Protocolo de unión: ios compuestos se analizan mediante un ensayo de desplazamiento de unión usando el receptor glucocorticoide humano expresado en células Sf9, con 3H-dexametasona como ligando. El receptor glucocorticoide humano es hecho expresarse en células Sf9 del modo descrito en Mol. Endocrinology 4: 209, 1 .990. Se lisan glóbulos que contienen células Sf9 que expresan el receptor glucocorticoide humano, en recipientes de 1 I, con 40 µl de concentrado 20 mM de AEBSF (Calbiochem, LaJolla, California, EE.UU.) que contiene 50 mg/ml de leupeptina, y se añaden 40 ml de tampón de homogeneización. El ensayo se lleva a cabo en placas de polipropileno de 96 pocilios, en un volumen final de 1 30 µl que contiene 200 µg de proteína de lisado de Sf9 y 3H-dexametasona 6,9 nM (Amersham, Arlington Heights, Illinois, EE.UU.), en presencia de compuestos de ensayo, vehículo de compuestos de ensayo (para cuentas totales) o dexametasona en exceso (dexametasona no radiactiva 7 µM, para determinar la unión inespecífica), en un volumen apropiado de tampón de ensayo. Todos los compuestos se analizan por duplicado en 6 concentraciones (intervalo de concentración de 0, 1 -30 nM o 3- 1 .000 nM) . Los compuestos de ensayo se diluyen de un concentrado 25 mM en DMSO al 1 00% con EtOH al 70% y se añaden en un volumen de 2 µl. Una vez que se han realizado todas las adiciones, las placas son sacudidas, cerradas herméticamente con cinta obturadora e incubadas a 4°C durante la noche. Tras la incubación durante la noche, las cuentas no unidas se separan con carbón vegetal revestido con dextrano, del modo siguiente: se añaden 75 µl de carbón vegetal revestido con dextrano (5,0 g de carbón vegetal activado y 0,5 g de dextrano; volumen ajustado a 1 00 ml con tampón de ensayo), y las placas se sacuden y se incuban a 4°C durante cinco minutos. Luego se centrifugan las placas en una centrífuga refrigerada de sobremesa, a la velocidad máxima durante 1 5 minutos. Se ponen 1 00 l del sobrenadante de cada pocilio en una placa de PET de 96 pocilios, con 200 µl de cóctel de centelleo, y se realiza una cuenta en un contador beta ( 1 450 MicroBeta Trilux, de Wallac, Turku, Finlandia).
Análisis de datos: tras restar la unión inespecífica, las cuentas unidas se expresan como % de las cuentas totales. La respuesta de concentración de los compuestos de ensayo es ajustada a una curva sigmoidea para determinar la CIgQ (concentración de compuesto que desplaza el 50% de las cuentas unidas) .
Reactivos: tampón de ensayo: 2,0 ml de Tris 1 M, 0,2 ml de EDTA 0,5 mM, 77, 1 mg de DTT y 0,243 g de molibdato sódico en un volumen de 1 00 ml de agua; tampón de homogeneización: 2,0 ml de K2HP04 0,5 M (pH de 7,6), 20 µl de EDTA 0,5 M (pH de 8,0), 77, 1 mg de DTT y 0,486 g de molibdato sódico en un volumen de 1 00 ml de agua.
Lo siguiente es una descripción de un ensayo para determinar la selectividad del receptor. Se transfectan transitoriamente células T47D de ATCC que contienen progesterona humana endógena y receptores mineralcorticoides, con una 3xGRE-luciferasa utilizando Lipofectamine Plus (GIBCO-DRL, Gaithersburg, aryland, EE.UU .). Veinticuatro horas después de la transfección, las células son mantenidas en suero descargado con carbón vegetal y son transferidas a placas de microtitulación de 96 pocilios. Al día siguiente, las células son tratadas con los compuestos de ensayo en diferentes concentraciones (10" ' 2 a 10"°), en ausencia y presencia de un conocido agonista del receptor de progesterona (progesterona) y un conocido agonista del receptor mineralcorticoide (aldosterona), durante hasta 24 horas. Los tratamientos se llevan a cabo por triplicado. Se preparan lisados celulares y se determina la actividad luciferasa usando un luminómetro. La actividad agonista se evalúa comparando la actividad iuciferasa de las células tratadas con el compuesto solo, con la de las células tratadas con el agonista progesterona o aldosterona. La actividad antagonista se evalúa comparando la actividad luciferasa de progesterona o aldosterona en una concentración CEgQ, en ausencia y presencia del compuesto. La CE Q (concentración que produce el 50% de la respuesta máxim a) de la progesterona y la aldosterona se calcula a partir de curvas de dosis-respuesta. Lo siguiente es una descripción de un ensayo para determinar la actividad antidiabetes y antiobesidad. Se usa el ratón ob/ob diabético obeso para evaluar la actividad antidiabetes y antiobesidad de los compuestos. Se administra el compuesto de ensayo, durante 2 a 10 días, a machos de ratón ob/ob de 6 a 1 0 semanas de edad (Jackson Labs, Bar Harbor, Maine, EE.UU.) . Se determinan ios niveles plasmáticos de glucosa midiendo la glucosa de muestras obtenidas por sangría orbital. La glucosa se cuantifica usando un Abbott Autoanalyzer (Abbott Incorporated, Abbott Park, Illinois, EE.UU .) . La ingesta alimentaria se determina diariamente por diferencia de pesos. Lo siguiente es una descripción de un ensayo para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la inducción de actividad tirosina aminotransferasa (TAT) hepática por agonistas glucocorticoides en ratas conscientes.
Animales: se usan machos de rata Sprague-Dawley (de Charles River, Willmington, Massachusetts, EE.UU .) de 90 g de peso corporal (con cápsulas suprarrenales intactas o sometidos a suprarrenalectomía al menos una semana antes de la exploración). Las ratas se alojaron bajo condiciones estándares durante 7-1 0 días antes de ser usadas en la exploración.
Protocolo experimental: Se administra el compuesto de ensayo, vehículo o testigo positivo (Ru486) por vía ¡ntraperitoneal, oral, subcutánea o intravenosa (vena de la cola) a las ratas (normalmente 3 por grupo de tratamiento) . El vehículo de dosificación para los compuestos de ensayo es típicamente uno de los siguientes: PEG 400 al 100%, metilcelulosa al 0,25% en agua, etanol al 70% y HCl 0, 1 N, y los compuestos se analizan con dosis en el intervalo de 1 0 a 1 25 mg/kg. Las dosis de Os compuestos se administran en un volumen de 1 ,0 ml/1 00 g de peso corporal para la vía oral, o 0, 1 ml/1 00 g de peso corporal para las demás vías de administración. 1 0 minutos después de la administración del compuesto de ensayo, se inyecta dexametasona (intraperitonealmente; 0,03 mg/kg en un volumen de 0, 1 ml/1 00 g) o vehículo a las ratas. Para preparar la disolución de dosificación de dexametasona, se disuelve dexametasona (de Sigma, St Louis, Missouri, EE.UU.) en etanol al 1 00% y se diluye la disolución con agua (final: etanol al 1 0% :agua al 90 % , volumen/volumen) . En cada exploración se incluyen los grupos tratados con vehículo:-vehículo, vehículo:dexametasona, y Ru486:dexametasona. Los compuestos se analizan frente a dexametasona sola. Tres horas después de la inyección de dexametasona, las ratas son sacrificadas por decapitación. Se corta una muestra de hígado (0,3 g), se pone en 2,7 ml de tampón enfriado con hielo, y se homogeneiza con un " polytron" . Para obtener citosol, se centrifuga el producto de homogeneización hepático a 105.000 g durante 60 minutos y se guarda el sobrenadante a -80 °C hasta su análisis. Se determina la actividad TAT en 1 00 µl de una dilución 1 :20 del sobrenadante a 1 05.000 g, usando el método de Granner y Tomkins (Methods in Enzymology 1 7A: 633-637, 1 .970) y un tiempo de reacción de 8-1 0 minutos. La actividad TAT se expresa como micromoles de producto/min/g de hígado.
Interpretación: los datos de tratamiento se analizan usando un análisis de varianza (ANOVA) con un análisis posterior de diferencia menos significativa protegida (PLSD; del inglés, ßrotected least significant difference). Se considera que los compuestos son activos en este ensayo si la actividad TAT en el grupo pretratado con compuesto antes de la administración de dexametasona está significativamente (P < 0,05) disminuida con respecto a la actividad TAT en el grupo tratado con vehículo-dexametasona.
Lo siguiente es una descripción de un ensayo para determinar el efecto de un compuesto sobre dos genes típicos que están suprarregulados durante una respuesta inflamatoria. Este ensayo, la inhibición glucocorticoide de interleuquina 1 (11-1 ) induce la producción de metaloproteinasa 1 matricial (MMP-1 ; del inglés, rnatrix metallogroteinase-1 ) e interleuquina 8 (II-8) en células de condrosarcoma humano, se lleva a cabo del modo siguente: se utilizan células SW 1 353 de condrosarcoma humano (obtenidas de ATCC), de la pasada 1 2 a la pasada 1 9, en un ensayo en formato de 96 pocilios. Las células se cultivan hasta confluencia en placas de 96 pocilios, en DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco) con suero bovino fetal al 10% , y se incuban a 37 °C con C02 al 5 % . Después de 24 horas, el medio que contiene suero es separado y es sustituido por 200 µl/pocillo de DMEM que contiene 1 mg/l de insulina, 2 g/l de producto de hidrólisis de lactalbúmina, y 0,5 mg/l de ácido ascórbico, realizándose otra incubación a 37 °C con C0 al 5 % . A la mañana siguiente, el medio exento de suero es separado y es sustituido por 1 50 µl/pocillo de medio fresco, exento de suero, que contiene + /- 20 ng/ml de 11-1 ß, + 1- dexametasona 5 nM, y + /- compuesto. Todas las condiciones se completan por triplicado usando sólo los 60 pocilios interiores de la placa de 96 pocilios. Los pocilios exteriores de la placa contienen 200 µl de DMEM exento de suero. Las placas se incuban a 37 °C con C0 al 5% . 24 horas después de la adición de 11-1 , se saca una muestra de 25 µl de cada pocilio, bajo condiciones asépticas, para el análisis de la producción de II-8. Las muestras se guardan a -20 °C hasta el momento del análisis. La producción de II-8 se evalúa usando el sistema ELISA Quantikine de R&D Systems (D8050) para II-8 humana, sobre muestras diluidas 60 veces en el RD5 P Caiibrator Diluent, siguiendo el protocolo del fabricante. El porcentaje del testigo de 11-1 medio es determinado para la media de cada una de las muestras triplicadas después de la sustracción de la señal media de las células no tratadas. Las CI Q son determinadas a partir de gráficos lineales logarítmicos del porcentaje de testigo frente a la concentración de inhibidor. 72 horas después de la adición de 11-1 , el medio restante es recogido y guardado a -20°C hasta el momento del análisis de la producción de MMP-1 . La producción de MMP-1 es evaluada mediante el sistema ELISA Bio-Trak de Amersham (RPN261 0) para MMP-1 , sobre 1 00 µl de muestra neta, siguiendo el protocolo del fabricante.
El porcentaje del testigo de 11-1 medio es determinado para la media de cada una de las muestras triplicadas después de la sustracción de la señal media de las células no tratadas. Las CIgQ son determinadas a partir de gráficos lineales logarítmicos del porcentaje de testigo frente a la concentración de inhibidor. Se ha demostrado que la dexametasona es un buen inhibidor testigo positivo de la expresión tanto de II-8 como de MMP-1 (CIgQ = 5 nM). Se prefieren los compuestos del presente invento siguientes: 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b- (fen¡lmetil)-7-( 1 -propinil)-N-(4-piridiniimetil)-, [4bS-(4bs,7a,8a ?)]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a )]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b- (f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/ff)]-; Ácido carbámico, [2-(dimetilamino)etil]-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidrox?-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -prop¡nil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7 ,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b- (fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-pirazinil-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(4-piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 1 Oa ?)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(2-piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 1 0a )]-; 2-fenantrenocarbonitrilo, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b- (fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a£]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8aff)]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5 ,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4bs,7s,8a1ff)]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b- (feniimetil)-7-propil-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8ay5')]-; 2-fenantrenoI, 1 ,2,3,4,4a,9,1 0, 1 0a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoxi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2s,4as, 1 0a ?)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 1 0a-octahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoxi]-4a-(feniimetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2s,4as, 10a£)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(f enilmetil)-7-(3, 3, 3-trif luoropropil)-, (4bS,7S,8aR)-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7--hidroxi-7-metil-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7R,8aR)-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-metil-4b- (fenilmetil)-N-3-piridin¡l-, (4bS,7R,8aR)-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 1 0a-octahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoxi]-4a-(feniimetil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS, 10aR)-; y 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinii)metil]-4b-(f enilmetil)-7-(trif luorometil)-, (4bS,7R,8aR)-.
EJEMPLOS Preparación 1 1 -Bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona Se calentó a reflujo durante la noche, sobre un colector Dean-Stark, una disolución de 51 g (0,289 moles) de 6-metoxi-2-tetraiona de Fórmula A-1 , en la que D es C, R-, Q es metoxilo, y cada uno de R-, 4, R-, g y R ^ Q es H, y 24,2 ml (0,289 moles) de pirrolidina en 1,5 I de tolueno. Tras la eliminación azeotrópica del agua, la mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental y fue concentrada hasta un aceite, y el residuo fue disuelto en 725 ml de dioxano. Se añadieron 52 ml (0,434 moles) de bromuro de bencilo a esta disolución y se calentó la disolución resultante a reflujo durante la noche. Se añadió agua (100 ml) a la disolución y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas más. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiental, vertida en un disolución 1 N de HCl y sometida 3 veces a extracción con EtOAc. Las capas orgánicas fueron lavadas con H2O y con una disolución saturada de NaHCOg, y luego fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y evaporadas hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eiuyente un gradiente de EtOAc al 10% a EtOAc al 15% en hexanos, para obtener 65,2 g del producto del título de esta Preparación en forma de aceite amarillo (85%); IR (neto): 2.937, 1.712, 1.500 cm'1; Resonancia magnética nuclear de 'H ('H-NMR; del inglés, ^H-jnuclear magnetic resonance) (400 MHz, CDCIg), d: 2,41-2,59 (m, 3H), 2,76 (dt, 1 H, J = 5,4, 15,5), 3,15-3,70 (m, 2H), 3,67 (t, 1H, J = 6,3), 3,77 (s, 3H), 6,67-6,70(m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,1), 6,87-6,89 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCIg), ó 27,44, 38,19, 39,19, 54,13, 55,14, 112,11, 112,96, 126,30, 128,07, 128,26, 129,35, 129,53, 138,05, 138,20, 158,30, 212,41 ; espectrometría de masas (MS; del inglés, jriass spectrometry), m/z: 267 (M + H) + .
Preparación 2 1(R)-Bencil-6-metoxi-1(S)-(3-oxo-butil)-3,4-dihidro-1H- naftalen-2-ona Se calentó a reflujo durante la noche, sobre un colector Dean-Stark, una disolución de 62 g (0,23 moles) del producto del título de la Preparación 1 y 28 ml (0,23 moles) de (S)-(-)-alfa-metil-bencilamina recién destilada, en 100 ml de tolueno. Tras la eliminación azeotrópica del agua, se enfrió la disolución imínica a 0°C y se añadieron gota a gota a ia disolución 21 ml (0,26 moles) de metil-vinil-cetona recién destilada. La disolución fue agitada a 0°C durante 30 minutos y luego fue calentada a 40°C durante la noche. Se enfrió la disolución de reacción a 0°C, se añadieron 17 ml de ácido acético y 14 ml de H20, y se dejó que la disolución resultante se calentara a la temperatura ambiental durante 2 horas. Se vertió la disolución en H 0 y se sometió tres veces la mezcla a extracción con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCl 1 N, H20 y una disolución saturada de NaHCOg, y luego fueron secadas sobre a2S?4, fut das y evaporadas hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía en Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 15% a EtOAc al 35% en hexanos, para obtener 48 g del -I producto del título de esta Preparación en forma de sólido amarillo. H-NMR (400 MHz, CDCIg), d: 1,38 (s, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J = 2,1, 4,5, 13), 1,97 (s ancho, 1H), 2,20 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J = 6,6), 3,08 (d, 1H, J = 18), 3,16 (d, 1H, J = 16), 3,33 (dd, 1H, J = 6,6, 18), 3,62 (d, 1H, J = 16), 3,72 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8), 7,00-7,23 (m, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCIg), d: 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51 , 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; MS, m/z: 337 (M + H) + , 319 (M-OH) + .
Preparación 3 1 (S)-Bencil-6-metoxi-1 (R)-(3-oxo-butil)-3,4-dihidro-1 H- naftalen-2-ona El producto del título de esta Preparación se preparó usando un método análogo al de la Preparación 2, utilizando (R)-( + )-alfa-metil-bencilamina en la formación de la imina inicial. Partiendo de 4,64 g de 1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona, se produjeron 3,58 g del producto del título de esta Preparación en forma de sólido amarillo.1 H-NMR (400 MHz, CDCIg), d: 1 ,38 (s, 3H), 1 ,40-1 ,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J = 2,1, 4,5, 13), 1,97 (s ancho, 1H), 2,20 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J = 6,6), 3,08 (d, 1H, J = 18), 3,16 (d, 1H, J = 16), 3,33 (dd, 1H, J = 6,6, 18), 3,62 (d, 1H, J = 16), 3,72 (s, 3H), 6,57 (d, 1 H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8), 7,00-7,23 (m, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCIg), d: 27,90, 32,79, 34,40, 38,43,41,49, 53,51, 55,12, 58,47,79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; MS, m/z: 337 (M + H) + , 319(M-OH) + .
Preparación 4 2(3H)-Fenantrenona, 4a-[(4-isopropilaminofenil)metil]- 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroxi-, (S)- Se añadieron 373 mg de NaBH(OAc)g a temperatura ambiental, bajo una atmósfera de N2, a una disolución agitada de 200 mg del producto del título de la Preparación 18 en 0,216 ml de AcOH, 3 ml de acetona y 3 ml de dicloroetano. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 2 horas y luego se sofocó la reacción con una disolución saturada de NaHCOg. La mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando EtOAc al 30% en hexanos como eluyente, proporcionó 108 mg del producto del título de esta Preparación en forma de polvo blanco (47 % ). MS, m/z: 362 (M + H) + .
Preparación 5 2( 1 H)-Fenantrenona, 4a-{[3-(dimetilamino)fenil]metil}- 3,4,4a,9, 10,10a-hexahidro-7-hidroxi-, (4aS-cis)- Se sacudió durante 2 días, bajo una presión de H2 de 344,7 kPa, una disolución de 255 mg del producto del título de la Preparación 1 9 en 0, 1 1 ml de formaldehído (37 % en peso/peso), 255 mg de Pd(OH)2 al 5 %/C y 1 0 ml de EtOH. La mezcla fue filtrada y fue concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 2% en hexanos a EtOAc al 40% en hexanos, proporcionó 1 33 mg (48%) del producto del título de este ejemplo en forma de polvo blanco esponjoso. S , m/z: 450 (M + H) + .
Preparación 6 Ácido 1 -naftalenopropanoico, 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metox¡- 2-oxo-1 -(fenilmetil)-, éster metílico Se añadieron 31 ml de NaOMe 0,5 M/MeOH, a -1 5 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, a una disolución de 3, 1 8 g del compuesto del título de la Preparación 1 en 30 ml de MeOH anhidro. Se agitó enérgicamente esta disolución mientras se añadían gota a gota, a -1 5 °C, 1 ,5 ml de acrilato de metilo recién destilado. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se dejó que se asentara durante 5 minutos. Se recogió el precipitado por filtración y se lavó la torta de filtración con MeOH para obtener 2 g (52% ) del producto del título de esta Preparación en forma de sólido blanco. MS, m/z: 353 (M + H) + .
Preparación 7 Ácido 1 -naftalenopropanoico, 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi- 2-oxo-1 -(fenilmetil)- Se calentó a reflujo, durante 30 minutos, una disolución de 200 mg del producto del título de la Preparación 6 y 92 mg de Na2COg en 8 ml de MeOH y 1 0 ml de agua. Se enfrió la mezcla y se ajustó su pH a aproximadamente 5 con una disolución 1 N de HCl. Se añadió NaCI hasta obtener una disolución saturada. La disolución fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S0 , filtrada y concentrada hasta sequedad. Se obtuvo el producto del título de esta Preparación en forma de sólido blanco, con un rendimiento de 98%. MS, m/z: 339 (M + H) + .
Preparación 8 3H-Nafto[2,1 -b]piran-3-ona, 1 , 2,4a, 5,6,1 Ob-hexahidro-8- metox¡-1 Ob-(feniimetil)- Se añadieron 67 mg de borohidruro sódico, a 0°C bajo una atmósfera de N , a una disolución de 1 99 mg del producto del título de la Preparación 7 en 5 ml de etanol . La mezcla fue luego dejada en agitación durante la noche a temperatura ambiental. La disolución fue luego acidificada hasta un pH de 1 con una disolución 1 N de HCl, sometida a extracción con EtOAc (x3), secada sobre Na2S? , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía en capa fina (TLC; del inglés, thin jayer chromatography) de Si0 , de tipo preparativa, usando EtOAc al 35% en hexanos como eluyente, proporcionó 73 mg (37 %) del producto del título de esta Preparación en forma de polvo blanco esponjoso. MS, m/z: 323 (M + H) + .
Preparación 9 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinii)-1 ,2,3,4,4a,9,10, 0a- octahidro-4a-{3-[4-(t-butildimetilsiloximetil)fenii]-2- propenil}-, {2R-[2s,4as(E),1 Oa/S]}- El compuesto del título de esta Preparación se preparó mediante procedi-mientos análogos a los descritos más adelante en el Ejemplo 35. — Preparación 9a Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-(2-acetaldeshidro)- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-( 1 -propinil)-2- fenantrenílico, [4bS-(4bcr,7a,8a ?)]- Se añadieron sucesivamente 4-dimetilaminopiridina (0, 1 2 g), trietilamina ( 1 ,8 g) y cloruro de dimetilcarbamilo ( 1 ,6 g) a una disolución agitada de 4a(2H)-fenantrenoacetaldehído, 2-( 1 -propinil)-1 ,3,4,9, 1 0, 1 0a-hexahidro-2,7-dihidroxi-, [2R-(2s,4as, 10a£)]- ( 1 ,5 g) en THF. Tras 1 8 horas, la mezcla heterogénea fue sofocada con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico y fue sometida a extracción con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico y fue concentrada in vacuo. El aceite resultante fue purificado por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 30-50 %/hexanos) para obtener el compuesto del título de esta Preparación en forma de sólido incoloro (2 , 3 g).
Preparación 10 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-( 2-hidroxietil)- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-( 1 -propinil)-2- fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a (?)]- Se añadió una disolución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en ciciohexano (8 ml) a una disolución agitada y enfriada (-78 °C) del producto del título de la Preparación 9a (2,3 g) en tetrahidrofurano (60 ml) . Tras 2,5 horas, se sofocó la reacción con una disolución 0,5 M de tartrato de sodio y potasio, y se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiental. La mezcla de dos fases fue sometida a extracción con acetato de etilo (3x), y los extractos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato sódico y concentrados in vacuo para obtener una espuma incolora. Una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 50-75 %/hexanos) proporcionó el producto del título de esta Preparación en forma de espuma incolora ( 1 ,9 g).
Preparación 1 1 8-R,Sa-Bencil-6-etoxi-3,7,8,8a-tetrahidro-2H-naftalen-1 -ona Se calentó a 80°C, durante 1 ,5 horas, una disolución de 8-R,Sa-bencil-3,4,8,8a-tetrahidro-2H,7H-naftalen-1 ,6-diona (5,0 g), ortoformiato de trietiio ( 1 3 ml), ácido p-toiuenosulfónico (200 mg) y etanol ( 1 ,5 mi) en tolueno ( 1 00 ml) . La disolución de reacción fue enfriada, diluida en éter dietílico, lavada con NaOH 1 N, agua y salmuera, secada sobre sulfato sódico y concentrada in vacuo para obtener un aceite rojo. Una filtración (éter dietílico al 20 %/hexanos) a través de un lecho de Florisil® proporcionó el producto del título de esta Preparación en forma de sólido rojo (5 ,7 g) .
Preparación 12 (cis/trans)-8-R,Sa-Bencil-6-etoxi-3,4,4a,5,8,8a-hexahidro- 2H-naftalen-1-ona Una disolución del producto del título de la Preparación 1 1 (2 g) en etanol (56 ml) fue hidrogenada sobre carbonato de estroncio al 2% (0,2 g), bajo una presión de H de 1 01 ,3 kPa, durante 4,5 horas. Tras la separación del catalizador por filtración y la concentración in vacuo del producto de filtración, los isómeros trans y cis del producto del títuio de esta Preparación fueron separados por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0-2%/hexanos) . El isómero cis (0, 1 g) se separó primero por elución, mientras que el isómero trans ( 1 ,2 g) fue el predominante.
Preparación 13 (trans )-8-R,Sa-Bencil-2-bromo-6-etoxi-3, 4, 4a, 5,8,8a- hexahidro-2H-naftalen-1 -ona Se añadió una disolución de (trans)-8-R,Sa-bencil-6-etoxi-3 ,4,4a,5,8,8a-hexahidro-2H-naftalen-1 -ona (0,25 g) en tetrahidrofurano (4 ml) a una disolución agitada y enfriada (0° C) de diisopropilamiduro de litio [preparado a partir de diisopropilamina (0, 1 7 ml) y n-butil-litio (0,42 ml, 2,5 M en hexanos)] en tetrahidrofurano (9 ml). Tras 30 minutos, se enfrió la disolución a -78 °C y se añadió una disolución de N-bromosuccinimida (0,2 g) en tetrahidrofurano (9 ml). Tras 1 hora, ia reacción fue sofocada con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la mezcla de reacción fue sometida a extracción con éter dietílico, y las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato sódico y concentradas in vacuo. El aceite resultante fue purificado por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 0-1 %/hexanos) para obtener el compuesto del título de esta Preparación en forma de aceite (200 mg). El isómero cis del producto del título de la Preparación 1 2 puede ser hecho reaccionar análogamente.
Preparación 14 (trans)-8a-Bencil-2-bromo-hexahidro-naftalen-1 ,6-diona Se agitó durante 2 horas una disolución del producto del título de la Preparación 1 3 (0, 1 5 g) en una disolución de etanol (8 ml) que contenía ácido sulfúrico concentrado al 2,5 % y agua al 1 % . La disolución de reacción fue diluida con éter dietílico, lavada con una disolución saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, secada sobre sulfato sódico y concentrada in vacuo para obtener un aceite. Una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 1 5%/hexanos) proporcionó el compuesto del título de esta Preparación en forma de sólido incoloro (53 mg). El isómero cis puede ser hecho reaccionar similarmente.
Preparación 15 (trans)-8-R,Sa-Bencil-6-etoxi-1 -oxo-1 ,2,3.4,4a, 5,8,8a- octahidro-naftalen-2-carbaldehído Se añadió t-butóxido potásico ( 1 5,6 ml, 1 M en THF) a una disolución agitada y enfriada (0°C) del isómero trans del producto del título de la Preparación 1 2 (2, 1 g) y formiato de etilo (2,2 g) en tetrahidrofurano (8 ml) . La disolución de reacción fue mantenida a 0 °C durante 0,5 horas y a temperatura ambiental durante 6 horas, sofocada con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y sometida a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre sulfato sódico y concentrados in vacuo para obtener el compuesto del título de esta Preparación en forma de aceite rojo (2,3 g) .
Preparación 16 Fenol, 4-[4-{cloroetinil)-4-hidroxi-1 -(fenilmetil)ciclohex¡!]- El compuesto del título de esta Preparación se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos más adelante en el Ejemplo 8. MS, m/z: 342 (M + 1 ) + .
Preparación 17 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9, 10, 10a-hexahidro-7-hidroxi- 4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, (4aS-c'?s)- El compuesto del título de esta Preparación se preparó mediante procedi-mientos análogos a los descritos más adelante en el Ejemplo 7. MS, m/z: 323 (M + 1 ) + .
Preparación 18 2(3H)-Fenantrenona, 4a-[(4-aminofenil)metil]-4,4a,9,10- tetrahidro-7-hidroxi-, (S)- El compuesto del título de esta Preparación se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos más adelante en el Ejemplo 3. MS, m/z: 321 (M + 1 ) + .
Preparación 19 2( 1 H )-Fenantrenona , 4a-[(3-aminof enil )metil] - 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-, (4aS-cis)- El compuesto del título de esta Preparación se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos más adelante en la Preparación 5. MS, m/z: 322 (M + 1 + Preparación 20 Piridina, 3-[{[{2R,4'aS,10'aR)-3\4',4'a,9', 10M 0'a- hexahidro-4'a-(fenilmetil )espiro [oxirano-2,2'( 1 ? )- fenantren]-7'-il]oxi}metil]- El compuesto del título de esta Preparación se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos más adelante en el Ejemplo 76. MS , m/z: 41 3 (M + 1 + Preparación 21 Piridina, 3-[{[(2R,4'aS,10'aR)-3',4',4'a,9\10',10'a- hexahidro-4'a-(fenilmetil)espiro[oxirano-2,2'(1'H)- fenantren]-7'-iI]oxi}metil]-2-metil- El compuesto del título de esta Preparación se preparó mediante procedimientos análogos a ios descritos más adelante en el Ejemplo 76. MS, m/z: 427 (M+1) + .
Preparación 22 Plridina, 2-[{[(2R,4'aS,10'aR)-3',4',4'a,9',10',10'a- hexahidro-4'a-(fenilmetil)espiro[oxirano-2,2'(1'H)- fenantren]-7'-il]oxi}metil]- EI compuesto del título de esta Preparación se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos más adelante en el Ejemplo 76. MS, m/z: 413 (M + 1) + .
Ejemplo 1 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-metoxi-4a- (fenilmetil)-, (S)- Una disolución de 48 g (143 milimoles) del producto del título de la Preparación 2 y 71 ml de disolución 1 M de metóxido sódico en 100 ml de metanol fue agitada a temperatura ambiental durante 15 minutos y luego fue calentada a 75 °C durante 3 horas. Se enfrió la disolución a 0°C, se añadieron 8,2 ml de ácido acético gota a gota, y se concentró la disolución hasta un aceite. El aceite fue disuelto en EtOAc, y la disolución fue lavada con una disolución saturada de NaHCOg y con salmuera, secada sobre Na S0 , filtrada y evaporada hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía en Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 15% a EtOAc al 35% en hexanos, para obtener 44 g de 2(3H)-fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-metoxi-4a-(fenilmetil)-, (S)-, en forma de polvo de color blanco pálido (60% a partir de 1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona). Una recristalización en EtOAc/hexano proporcionó 35 g del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco cristalino. Punto de fusión de 101-102°C; IR (neto): 1.667, 1.500 cm"1 ; 1 H-NMR (CDCIg, d: 1 ,83-1 ,90 (m, 1 H), 2,02 (dt, 1 H, J = 5,5, 14), 2,27 (dt, 1H, J = 4,3, 14), 2,44-2,51 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 3H), 3,14 (d, 1H, J = 13), 3,21 (d, 1H, J = 13), 3,78 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 2,6), 6,71 (d, 2H, J = 7,1), 6,77 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7), 7,06-7,23 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, CDClg), d: 30,71 , 32,10, 34,62, 36,09, 43,62, 46,36, 55,20, 112,78, 112,84, 125,53, 126,68, 127,96, 128,12, 130,08, 133,01, 137,24, 137,28, 157,75, 169,16, 198,81; MS, m/z: 319 (M + H) + . Análisis calculado para C22H2202: C, 82,99; H, 6,96; N, O. Hallado: C, 83,21 ; H, 7,08; N, <0,10.
Ejemplo 2 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-metoxi-4a- (fenilmetil)-, (R)- El producto del título de esta preparación se preparó usando un método análogo al del Ejemplo 1. Partiendo de 3,53 g del producto del título de la Preparación 3, se produjeron 2,78 g del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo de color blanco pálido (51% a partir de 1-bencil-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona). Una recristalización en EtOAc/hexano proporcionó 2,15 g del producto del título de este ejemplo en forma de sólido blanco cristalino. Todas las constantes físicas son iguales que la presentadas para el producto del título del Ejemplo 1. Análisis calculado para C22H2202: C, 82,99; H, 6,96; N, O. Hallado: C, 83,17; H, 7,13; N, <0,10.
Ejemplo 3 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroxi-4a- (feniimetil)-, (S)- Se añadieron 300 ml de una disolución 1 M de tricloruro de boro en cloruro de metileno a una disolución agitada de 40 g (0,126 moles) del producto del título del Ejemplo 1 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1) y 46,5 g (0,126 moles) de yoduro de tetrabutilamonio en 630 ml de diclorometano a -78 °C, bajo una atmósfera de 2. Se dejó que la disolución resultante se calentara a la temperatura ambiental durante 1 ,5 horas, se vertió la misma en hielo en exceso y se agitó rápidamente la mezcla durante la noche. La mezcla fue sometida a extracción con diclorometano, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando como eluyente un gradiente de EtOAc al 20% a EtOAc al 60% en hexanos, proporcionó 33,3 g del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo de color blanco pálido (87%).1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 1,81-2,00 (m, 2H), 2,26 (dt, 1H, J = 4,2, 13), 2,40 (dd, 1H, J = 4,5, 18), 2,53 (ddd, 1H, J = 1 ,7, 5,6, 14), 2,58-2,80 (m, 3H), 3,20 (d, 1H, J = 13), 3,26 (d, 1H, J = 13), 5,92 (s, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5,8,5), 6,76 (d, 2H, J = 6,6), 7,05-7,14 (m, 4H); 1 l3,C-NMR (100 MHz, CDgOD), d 30,22, 32,03, 34,08, 36,04, 43,73, 45,97, 113,76, 113,91, 124,50, 126,25, 127,49, 127,94, 129,84, 131,86, 137,0, 137,71, 155,34, 171 ,73, 200,33; MS, m/z: 305 (M + H + Ejemplo 4 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroxi-4a- (fenilmetil)-, (R)- El producto del título de este Ejemplo se preparó usando un método análogo al dei Ejemplo 3. Partiendo de 1 ,8 g del producto del título del Ejemplo 2, se produjeron 1,3 g del producto del título de este Ejemplo en forma sólico blanco (75%). Todas las constantes físicas son iguales que la presentadas para el producto del título del Ejemplo 3.
Ejemplo 5 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a,9,10-hexahidro-4a- (feniimetil)-2-(1-propinil)-, (2R-cis)-, y 2,7-fenantrenodiol- 2,3,4,4a,9,10-hexahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-, (2S- trans)- Se añadieron 4 ml de una disolución 0,5 M de diisopropilamiduro de litio en THF a una disolución agitada de 5 ml de THF saturado con propino gaseoso, a 0°C, y se agitó la mezcla resultante durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de 50 mg (0,16 milimoles) del producto del título del Ejemplo 3 en 2 ml de THF, y la mezcla de reacción fue calentada a la temperatura ambiental y fue agitada durante 16 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S04< filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si0 , utilizando como eluyente un gradiente de acetona al 2% en diclorometano a acetona al 4% en diclorometano con trietilamina al 0,5%, proporcionó 25 mg (45%) del citado primer producto del título de este Ejemplo (mayor Rf) y 5 mg (9%) del citado segundo producto del título de este Ejemplo. Las propiedades físicas del citado primer producto del título de este Ejemplo son las siguientes: 1 H-NMR (400 MHz, dg-acetona), d: 1,67 (s, 3H), 1 ,67-1 ,80 (m, 2H), 2,00-2,22 (m, 2H + d6-acetona), 2,26 (ddd, 1 H, J = 2,9, 4,2, 7,0), 2,60-2,78 (m, 3H), 3,01 (d, 1H, J = 13), 3,05 (d, 1H, J = 13), 4,30 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 6,49 (d, 1H, J = 2,6), 6,55 (dd, 1H, J = - 2,6, 8,5), 6,67 (d, 1H, J = 8,5), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 3H), 8,06 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, dg-acetona), d: 2,5, 31,4, 33,3, 35,6, 41.8, 46,8, 54,8, 65,8, 77,8, 83,9, 113,1, 114,4, 126,0, 127,4, 127,7, 128,4, 130,6, 134,0, 137,2, 138,7, 141,1, 155,1; MS, m/z: 327 (M- 0H) + . Las propiedades físicas del citado segundo producto del título de este Ejemplo son las siguientes: 'H-NMR (400 MHz, dg-acetona), d: 1,77 (s, 3H), 1 ,77-2,30 (m, 5H + dg-acetona), 2,58-2,78 (m, 3H), 2,96 (d, 1 H, J = 13), 3,02 (d, 1H, J = 13), 4,06 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,47 (d, 1H, J = 2,3), 6,56 (dd, 1H, J = 2,3, 8,3), 6,78-6,82 (m, 3H), 7,10-7,14 (m, 3H), 8,03 (s, 1H); ] 3C-NMR (100 MHz, dg-acetona), d: 2,5, 30,9, 31 ,6, 35,3, 41.9, 46,3, 54,6, 63,1, 76,8, 84,7, 113,1, 114,3, 126,0, 126,7, 127,4, 128,4, 130,5, 134,0, 137,3, 138,7, 142,3, 155,1; MS, m/z: 327 (M- OH) + .
Ejemplo 6 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidrox¡- 4a-(fenilmetil)-, (4aS-trans)- Se condensó amoniaco (1,5 I) en un matraz de fondo redondo, a -78°C, provisto de un refrigerante de reflujo de nieve carbónica, a -78 °C, y un agitador mecánico. Se añadieron 0,7 g (99 milimoles) de alambre de litio a este matraz, volviéndose la disolución de color azul oscuro. Se añadió una disolución de 10 g (32,8 milimoles) del producto del título del Ejemplo 3 en 400 ml de dioxano:éter dietílico (1:1) a la mezcla, lentamente con objeto de mantener el color azul oscuro de la mezcla de reacción. Cuando se disipó el color azul, se añadió una pequeña cantidad de alambre de litio a la mezcla para regenerar el color azul. La cantidad total de litio añadido a la mezcla de reacción no excedió de 3,5 g (495 milimoles). Tras la adición completa de 10 g del producto del título del Ejemplo 3, se agitó la mezcla de reacción 30 minutos más y luego se añadieron 14 g de cloruro amónico sólido, observándose una disipación inmediata del color azul. Se añadió H20 a la mezcla, y ésta fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S0 , filtrada y concentrada hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 15% a EtOAc al 20% en hexanos, para obtener 8,16 g del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco (81%).1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 1,52 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,27 (ddd, 1H, J = 2,5, 3,7, 15), 2,39 (dm, 1H, J = 15), 2,48 (ddd, 1H, J = 2,0, 6,5, 13), 2,72 (t, 1H, J = 14), 2,84 (d, 1H, J = 13), 2,89-3,01 (m, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 13), 6,17 (d, 1H, J = 8,5), 6,24 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,53 (d, 1H, J = 2,5), 6,65-6,68 (m, 1H), 7,04-7,13 (m, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDgOD), d: 27,9, 33,7, 34,8, 36,0, 37,6, 39,4,43,6, 44,0, 111,3, 114,6, 125,7, 127,0, 127,9, 130,5, 133,4, 136,8, 138,0, 155,1, 212,7;MS, m/z: 307 (M + H) + .
Ejemplo 7 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi- 4a-(fenilmetil)-, (4aS-cis)- Se añadieron 0,15 g de Pd al 10%/C a una disolución de 1 g (3,6 milimoles) del producto del título del Ejemplo 3 en 75 ml de etanol y 0,27 ml de disolución 2 M de KOH. Se sacudió la mezcla de reacción durante 4 horas bajo H2 gaseoso a una presión de 310,3 kPa. Se añadió ácido acético (0,035 ml), se filtró la mezcla a través de Celite®, lavándose el Celite® con etanol, y luego se eliminó el etanol bajo presión reducida. El residuo resultante fue sometido a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCOg, extraído con EtOAc, secado sobre Na2S0 , filtrado y concentrado hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía de resolución rápida sobre S¡02, usando EtOAc al 25% en hexanos como eluyepte, para obtener 947 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco (86 %).1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 1,52-1,60 (m, 1H), 1,87 (ddd, 1H, J = 4,8, 11, 14), 2,00-2,35 (m, 6H), 2,39 (dt, 1H, J = 5,2, 14), 2,69-2,92 (m, 2H), 2,96 (d, 1H, J = 13), 3,00 (d, 1H, J = 13), 6,56-6,58 (m, 2H), 6,88-6,92 (m, 3H), 7,13-7,15 ¡m, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDgOD), d: 23,7, 25,3, 34,7, 37,2, 39,6, 40,3, 42,8, 47,7, 113,1, 115,1, 127,3, 128,0, 130,5, 137,2, 137,8, 155,2, 213,9; MS, m/z; 307 (M + H) + .
Ejemplo 8 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2s,4as,10a?) y 2,7- fenantrenodiol, 2-(cloroetiniI)-1 ,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2a,4a/?,10as)K Se añadieron 2,5 ml de una disolución 0,5 M de diisopropilamiduro de litio en THF a una disolución agitada de 95 mg de cis-dicloroetiieno (0,98 mM) en 5 ml de THF, a 0°C, y se dejó que la mezcla resultante se calentara a la temperatura ambiental durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de 30 mg (0,098 milimoles) del producto del título del Ejemplo 6 en 0,65 ml de THF, y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas más. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S? , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación inicial por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando EtOAc al 20% en hexanos como eluyente, proporcionó 30 mg de un sólido de color marrón claro. Una purificación adicional por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de acetona al 2% en diclorometano a acetona al 4% en diclorometano, proporcionó 20 mg (56%) del citado primer producto del título de este Ejemplo (mayor Rf) y 7,0 mg (19%) del citado segundo producto del título de este Ejemplo (menor Rf) en forma de sólidos blancos. Las características físicas del citado primer producto del título de este Ejemplo son las siguientes: punto de fusión de 230-232 °C (descomposición); 1 H-NMR (300 MHz, CDgOD), d: 1 ,40 (mt, 1 H, J = 14); 1 ,64-1 ,70 (m, 1H), 1,80-2,13 (m, 7H), 2,59 (d, 1H, J = 13), 2,93-2,97 (m, 3H), 6,13 (d, 1H, J = 8,5), 6,25 (dd, 1H, J = 2,6, 8,5), 6,54-6,57 (m, 3H), 7,00- 7,07 (m, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDgOD), d: 25,5, 28,7, 31,8, 37,2, 40,52, 41,71, 43,43, 63,1, 70,7, 74,1, 112,4, 116,1, 126,8, 128,3, 138,9, 132,1, 136,2, 138,3, 139,5, 156,3; MS, m/z: 366 (M + H) + , 349 (M-OH) + . Las características físicas del citado segundo producto del título de este Ejemplo son las siguientes: punto de fusión de 216-219°C (descomposición); 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 1 ,47 (mt, 1 H, J = 14), 1 ,56-1 ,62 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 5H), 2,08 (mt, 1H, J = 13), 2,23 (dt, 1H, J = 3,8, 14), 2,59 (d, 1H, J = 13), 2,82-2,93 (m) y 2,95 (d, 1H, J = 13), 6,08 (d, 1H, J = 8,6), 6,20 (dd, 1H, J = 2,2, 8,6), 6,50 (d, 1 H, J = 2,2), 6,54- 6-56 (m, 2H), 7,03-7,06 (m, 3H); 13C-NMR (75 MHz, CDgOD), d: 25,4, 28,8, 28,9, 36,0, 36,7, 40,4, 42,5, 65,1, 67,3, 75,9, 112,3, 116,1, 126,8, 128,2, 128,8, 132,2, 136,3, 138,3, 139,7, 156,2; MS, m/z: 366 (M + H) + , 349 (M-OH) + .
Ejemplo 9 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1-propinil)-, [2R-(2s,4acr,10a?)K y 2,7- fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (feniimetil)-2-(1-propinil)-, [2S-(2s,4a/_U0as)]- Se añadieron 143 ml de una disolución 1 M de diisopropiiamiduro de litio en THF a una disolución agitada de 183 ml de THF saturado con propino gaseoso, a 0°C, y se agitó la mezcla resultante durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de 7,3 g (23,8 miiimoies) del producto del título del Ejemplo 6 en 250 ml de THF, y la mezcla de reacción fue calentada a la temperatura ambiental y fue agitada durante la noche. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando acetona al 2% en diclorometano a acetona al 4% como eluyente, proporcionó 4,0 g (49%) del citado primer producto del título de este Ejemplo (mayor Rf) y 2,4 g (29%) del citado segundo producto del título de este Ejemplo en forma de sólidos blancos. Las características físicas del citado primer producto del título de este Ejemplo son las siguientes: punto de fusión de 227-229 °C (descomposición); 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 1,42 (mt, 1H, J = 14), 1 ,61 (ddd, 1H, J = 3,4, 4,1, 8,8), 1,72 (s, 3H), 1,73-1,82 (m, 2H), 1 ,84-2,10 (m, 5H), 2,55 (d, 1H, J = 13), 2,83-2,93 (m) y 2,94 (d, 3H, J = 13), 6,10 (d, 1H, J = 8,3), 6,23 (dd, 1H, J = 2,5, 8,4), 6,52-6,55 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 3H); 13C-NMR (62 MHz, CDgOD), d: 2,5, 24,1, 27,3,30,5,35,8, 36,1, 39,1, 40,2, 42,4, 68,9, 79,5, 82,3, 110,9, 114,7, 125,4, 126,8, 127,5, 130,7, 135,1, 136,9, 138,3, 154,8; MS, m/z: 346 (M + H) + , 329 (M- OH) + . Las características físicas del citado segundo producto del título de este Ejemplo son las siguientes: punto de fusión de 222-223 °C (descompo- sición); 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 1 ,46 (mt, 1 H, J = 14), 1 ,54-1 ,60 (m, 1H), 1,83 (s) solapa con 1,75-1,94 (m, 8H), 2,08 (mt, 1H, J = 13), 2,20 (dt, 1H, J = 4, 14), 2,57 (d, 1H, J = 13), 2,88 (t, 2H, J = 8,7), 2,94 (d, 1H, J = 13), 6,08 (d, 1H, J = 8,3), 6,20 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3), 6,50 (d, 1H, J = 2,4), 6,53-6,56 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 3H); 13C-NMR (62 MHz, CDgOD), d: 1,7, 24,1, 27,4, 27,6, 35,0, 35,2, 36,4, 39,0, 41,6, 65,5 , 76,9, 84,5 , 1 1 0,8, 1 14,6, 1 25 ,3, 1 26,8, 1 27,4, 1 30,7 , 1 35 ,0, 1 36,9, 1 38,4, 1 54,7; MS, m/z: 346 (M + H) + , 329 (M-OH) + .
Ejemplo 10 2,7-Fenantrenodiol, 1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a- (f enilmetil)-2-propil-, [2R-(2cr,4acr, 10a/?)]- Se sacudió bajo una presión de H2 gaseoso de 275,8 kPa, durante 1 6 horas, una mezcla de 975 mg del citado primer producto del título del Ejemplo 9 , 1 95 mg de Pd al 1 0%/C y 1 00 mg de K2COg en MeOH. La mezcla fue filtrada a través de Celite® y fue concentrada para obtener 945 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS, m/z: 368 (M + 1 8) + .
Ejemplo 1 1 Pentanal, 5-{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-h?droxi-4b- (fenilmetii)-7-propil-2-fenantrenil]oxi}-, [4bS-(4bs,7cr,8a ?)]- Se añadieron 72 mg de N-óxido de 4-metilmorfolina, 0,003 ml de piridina y 0, 18 ml de 0s04 al 2,5% en peso en t-butanol a una disolución agitada de 1 57 mg del compuesto del título del Ejemplo 314 posterior en 4,8 ml de dioxano y 1 ,2 ml de H 0, y se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas. Se añadieron 776 mg de Nal?4 a esta mezcla y se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en H20 y se sometió la mezcla a extracción con EtOAc . La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 25 % en hexanos a EtOAc al 10% en hexanos, proporcionó 1 41 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de aceite incoloro. MS, m/z: 41 7 (M-1 7) + .
Ejemplo 1 2 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-{[5-(4- morfolinil)pentil]oxi}-4a-(fenilmetil)-2-propii-, [2R- (2s,4as, 10a ?)l- Se añadieron 0,01 4 ml de morfolina y 109 mg de Na2S04 a una disolución agitada de 34,6 mg del producto del título del Ejemplo 1 1 en 1 ml de AcOH y se agitó la mezcla resultante durante 1 5 minutos. Se añadieron 24 mg de NaHB(OAc)g a esta mezcia y se agitó la mezcla resultante durante 1 ,5 horas. Se enfrió la mezcla a 0°C y se añadió una disolución saturada de Na2C0g hasta que el pH de ia mezcla fue aproximadamente 8-9. La mezcla de reacción fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequed ad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando MeO H al 5 % en diclorometano a MeOH como eluyente, proporcionó 26,6 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS, m/z: 506 (M + 1 ) + .
Ejemplo 13 Ácido metanosulfónico, trifluoro, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- ooctahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenan- trenílico, [4bS-{4bcr,7cr,8a/?)]- Se añadieron 2,6 ml de anhídrido trifluorometilsulfónico a una disolución agitada de 4, 1 4 g del citado primer compuesto del título del Ejemplo 9 (que se preparó mediante ios procedimientos descritos en el Ejemplo 9) , 1 ,95 ml de 2,6-lutidina y 292 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 50 ml de diclorometano a -40°C, bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas a -40 ° C, 0,5 horas a 0°C y luego 1 ,5 horas a temperatura ambiental. Se vertió la mezcla de reacción en HCl 1 N y se sometió la mezcla a extracción con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con agua, una disolución saturada de NaHCOg y con salmuera, secada sobre Na S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc ai 1 5% en hexanos a EtOAc al 20% en hexano, proporcionó 4,4 g (77%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. 1 H-NMR (400 MHz, CgDg), d: 6,07 (d, 1 H, J = 8,4), 6,63 (d, 1 H, J = 2,5).
Ejemplo 14 Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetiI)-7-( 1 -propinil)-, éster metílico, [4bS-(4ba,7sr8a ?)]- Una mezcla de 1 ,18 g del producto del título del Ejemplo 1 3, 0,27 g de 1 ,3-bis(difenilfosfino)-propanoI, 2,54 ml de trietilamina y 0, 1 g de acetato de paladio en 40 ml de DMF/MeOH (1 :1 ) fue sacudida bajo una presión de monóxido de carbono de 41 3,7 kPa, a 70°C, durante 4 horas. La mezcla de reacción fue concentrada para eliminar el MeOH. La mezcla fue vertida en hexano/EtOAc (1 : 1 ), lavada con salmuera al 50% , secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 23% en hexanos a EtOAc al 28% en hexano, proporcionó 0,79 g (82%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 371 (M- 1 7) + .
Ejemplo 1 5 2-Fenantrenocarbonitriio, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hldroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]- Se calentó a 90 °C, durante 4 horas, una mezcla agitada de 1 ,0 g del producto del título del Ejemplo 1 3, 0,4 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O) y 0, 1 7 g de cianuro de zinc(ll) en 9,5 ml de 1 -met¡l-2-pirrolidinona (NMP) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue vertida en una disolución saturada de NaHCOg , y la mezcia fue filtrada a través de Celite® y sometida a extracción con EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre a S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando como eluyente un gradiente de EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al 30% en hexanos, proporcionó 0,64 g (86%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS; 338 (M-1 7) + .
Ejemplo 1 6 2-Fenantrenol, 1 ,2,3, 4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-(2-piridinil)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- Se hizo burbujear nitrógeno gaseoso a través de una disolución de 300 mg del producto del título del Ejemplo 1 3, 70 mg de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno y 28 mg de acetato de paladio en THF durante 5 minutos. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se enfrió la disolución a -78°C y se añadieron 3,78 ml de una disolución 0, 5 M de bromo-2-piridilzinc en THF. La disolución fue calentada a la temperatura ambiental y luego fue calentada a 70°C durante la noche. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, se añadió una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2SÜ , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando EtOAc al 20% en hexanos como eluyente, proporcionó 1 73 mg (67 % ) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 408 (M + 1 ) + .
Ejemplo 17 Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]- Se añadieron 0,26 ml de KOH 2 N a una disolución agitada de 1 70 mg del producto del título del Ejemplo 1 4 en 4 ml de THF y se calentó la disolución resultante a reflujo durante 3 días. Se añadieron 0,75 ml más de KOH 2 N y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental, diluida con una pequeña cantidad de agua, y lavada con éter dietílico. La capa acuosa fue acidificada con HCl 2 N y fue sometida a extracción con EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre Na S0 , filtrada y concentrada hasta sequedad para obtener 1 55 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido de color blanco pálido. MS: 357 (M-1 7) + .
Ejemplo 18 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[3-( 1 H-imidazol-1 -il)propiI]-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]- Se añadieron 0, 1 ml de una disolución 2,0 M de trimetilaluminio en hexano a una disolución agitada de 1 -(3-aminopropil)imidazol en 1 ml de diclorometano a 0°C, bajo N2. La mezcla fue agitada a 0°C durante 20 minutos y luego a temperatura ambiental durante 1 hora. A esta mezcla se añadieron 20 mg del compuesto del título del Ejemplo 14 en 1 ml de diclorometano. La mezcla fue calentada a reflujo durante 6 horas y luego fue apartada del calor y fue agitada a temperatura ambiental durante 3 días. Se añadió gota a gota HCl 1 N a la mezcla de reacción hasta que la capa acuosa tuvo un pH de aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad . Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si0 , usando como eluyente un gradiente de MeOH al 5 % en diclorometano a MeOH al 1 0% en diclorometano, proporcionó 22 mg (88%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 483 (M + 1 ) + .
Ejemplo 19 2-Fenantrenometanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-s,s-dimetil-4b-(fenilmetil)'7-{1 -propinil)-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]- Se añadieron 0,77 ml de una disolución 1 M de bromuro de metilmagnesio en éter dibutílico a una disolución agitada de 1 00 mg del compuesto del título del Ejemplo 14 en 2 ml de THF a 0°C, bajo N2. La mezcla fue agitada a 0 °C durante 2 horas, calentada a la temperatura ambiental y agitada 1 hora más. Se añadieron 1 ,2 ml de una disolución 1 M de bromuro de metilmagnesio en éter dibutíüco a la mezcla de reacción y se agitó la mezcia resultante a temperatura ambiental durante 1 hora.
Se añadió una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2SÜ4, filtrada y concentrada hasta sequedad.
Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al 30% en hexanos, proporcionó 80,5 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 371 (M-1 7) + .
Ejemplo 20 2-Fenantrenometanol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]- Se añadieron 0,39 ml de una disolución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano a una disolución agitada de 50 mg del compuesto del título del Ejemplo 1 4 en 2 ml de diclorometano a -78 °C, bajo N2, y se agitó la mezcla resultante durante 35 minutos. Se añadió gota a gota metanol (10 gotas) a la mezcla de reacción, seguido de 2 ml de una disolución saturada de sal de la Rochela. La mezcla fue sometida a extracción con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con H20 y con salmuera, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. El sólido resultante fue lavado con una pequeña cantidad de EtOAc para obtener 1 8 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 343 (M-1 7) + .
Ejemplo 21 2-Fenantrenometanol, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmet¡l)-7-(1 -propinil)-, s-metanosulfonato, [4bS-(4bs,7s,8a£)l- Se añadieron 0,01 7 ml de cloruro de metanosulfonilo y 0,02 ml de diisopropiletilamina a una disolución agitada de 20 mg del producto del título del Ejemplo 20 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 20) en 0,5 ml de THF a 0°C, bajo N2. Tras 3 horas, la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc, lavada con H20 y con salmuera, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada para obtener 1 8 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido amarillo. 1 H-NMR (400 MHz, CgDg), d: 4,79 (s, 2H) .
Ejemplo 22 2-Fenantrenol, 7-(azidometil)-1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a- octahidro-4a-(feniimetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(2s,4as,10a£)]- Se calentó a 1 00 °C bajo N2, durante 3 horas, el producto del título del Ejemplo 21 (1 8 mg) y 20 mg de azida sódica en 0,5 ml de DMF. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental, diluida con EtOAc, lavada con H20 y con salmuera, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando EtOAc al 20% en hexanos como eluyente, proporcionó 1 8 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. IR (neto): 2.098 cm" 1 ; 1 H-NMR (400 MHz, C6Dg), d: 4,24 (s, 2H).
Ejemplo 23 2-Fenantrenol, 7-(aminometi!)-1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(2a,4as,10a/?)]- Se añadieron 25 mg de trifenilfosfina a una disolución agitada de 1 8 mg del producto del título del Ejemplo 22 en 1 ml de THF:MeOH:H20 (2: 1 : 1 ) y se agitó la mezola resultante a temperatura ambiental durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada hasta un residuo blanco. Se añadió éter dietílico a este residuo y se sometió la mezcla resultante a extracción con HCl 1 N. Se llevó el pH de la capa acuosa a un valor superior a 1 0 mediante la adición de NaOH al 1 5 %, y dicha capa fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de MeOH al 5 % en diclorometano a MeOH al 50% en diclorometano con trietilamina al 1 % , proporcionó 1 0 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 360 (M + 1 ) + .
Ejemplo 24 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a- (f eniimetil)-2-( 1 -propinil)-7-( 1 H-tetrazol-5-il)-, [2R- (2a,4acr, 10a ?)]- Se añadieron 4,7 g de óxido de dibutilestaño y 0,032 ml de trimetilsiliiazida a una disolución agitada de 42 mg del compuesto del título del Ejemplo 1 5 en 1 ml de tolueno, bajo N2. La mezcla resultante fue agitada a 90°C durante 7 días y luego a temperatura ambiental durante 7 días más. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo , se disolvió el residuo en MeOH y se concentró la disolución in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc, y la disolución fue lavada con una disolución saturada de NaHCO g, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre S¡02, usando MeOH al 1 0% en diclorometano como eluyente, proporcionó 4 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 399 (M + 1 ) + .
Ejemplo 25 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-metoxi-N-metil-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ff)J- Se añadieron sucesivamente 53 mg de hidrocloruro de N,0-dimetilhidroxil-amina, 1 72 mg de hidrocloruro de 1 -(3-dimetiiaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1 21 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol y 1 1 0 mg de 4-dimetilaminopiridina a temperatura ambiental, bajo N2, a una disolución agitada de 1 68 mg del compuesto del título del Ejemplo 17 (que se preparó mediante ios procedimientos descritos en el Ejemplo 1 7) en diclorometano. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiental durante la noche, vertida en HCl 2 N y sometida a extracción con EtOAc. La capa orgánica fue lavada sucesivamente con HCl 2 N, H20, y una disolución saturada de NaHCOg, secada sobre Na S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando MeOH al 3% en diclorometano como eluyente, proporcionó 134 mg (71 %) del producto del título de este Ejemplo en forma de aceite incoloro. MS: 41 8 (M + 1 ) + .
Ejemplo 26 1 -Propanona, 1 -[4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi- 4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil]-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]- Se añadieron 0,86 ml de una disolución 1 M de bromuro de etilmagnesio en THF a una disolución agitada de 1 19 mg del producto del título del Ejemplo 25 en 1 ,5 ml de THF a -78 °C, bajo N2. La mezcla de reacción fue agitada a -78 °C durante 1 hora, a 0 °C durante 2 horas, y luego a temperatura ambiental durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en HCl al 5 % en EtOH y se agitó la mezcla durante 5 minutos. La mezcla resultante fue vertida en salmuera y fue sometida a extracción con EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre Na2SÜ4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si0 , usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 1 5 % en hexanos a EtOAc al 20% en hexano, proporcionó 49,5 mg (48%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 387 (M + 1 ) + , Ejemplo 27 2-Fenantrenornetanol, s-etil-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7a,8a/?)]- Se añadieron 3 ,2 mg de NaBH4 a una disolución agitada de 32 ,3 mg del producto del título del Ejemplo 26 en 0,8 ml de MeOH y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 2 días. Se añadieron 2 mg más de NaBH4 y se calentó la mezcia de reacción a reflujo durante 2 horas. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, se añadió H20 y se concentró in vacuo la mezcla para eliminar el MeOH. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando EtOAc al 1 5 % en hexanos como eluyente, proporcionó 24 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de aceite incoloro. MS: 371 (M-1 7) + .
Ejemplo 28 Ácido carbámico, [4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidrox¡- 4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantren¡p-, éster 1 ,1 - dimetiletílico, [4bS-(4bs,7a,8a ?)l- Se calentó a reflujo, durante 1 6 horas, una disolución de 1 24 mg del compuesto del título del Ejemplo 1 7, 91 mg de difenilfosforil-azida y 0,046 ml de trietilamina en 1 ml de t-butanol. Se concentró ia disolución in vacuo y se disolvió el residuo resultante en EtOAc. La disolución en EtOAc fue lavada con ácido cítrico al 5 %, H 0, una disolución saturada de NaHCOg, y salmuera, secada sobre Na2SÜ4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 30% en hexanos a EtOAc al 50% en hexanos, proporcionó 34, 1 mg del producto del titulo de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 328 (M-1 7) + .
Ejemplo 29 2-Fenantrenol, 7-amino-1 , 2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-( 1 -propinii)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- Se añadieron 0,07 ml de ácido trifluoroacético a una disolución agitada de 20 mg del producto del título del Ejemplo 28 en 0,5 ml de diclorometano. Se agitó la disolución a temperatura ambiental durante aproximadamente 1 ,5 horas. Se añadió una disolución saturada de NaHCOg a la disolución. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, lavada con salmuera, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando EtOAc al 20% en hexanos como eluyente, proporcionó 7,5 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS : 328 (M + 1 ) + .
Ejemplo 30 2-Fenantrenocarboxamida, 4b-(2,3-dihidroxipropil)- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4bcr,7s,8a/?)l- Se añadieron 1 86 mg de N-óxido de 4-metilmorfolina, 0,008 ml de piridina y 0,47 ml de OSO4 al 2,5 % en peso en t-butanol a una suspensión agitada de 303 mg de 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(2-propenil)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4ba,7s,8a ?)]-, en 13,5 ml de díoxano y 3, 3 ml de H20, y se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante la noche. A esta mezcla se añadieron disolución saturada de NaHCOg y disolución saturada de NaHSOg ( 1 : 1 ) . La mezcla resultante fue sometida a-extracción con EtOAc, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada para obtener 292 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 358 (M + 1 ) + .
Ejemplo 31 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro- 7-hidroxi-4b-[(2-oxo-1 ,3-dioxolan-4-il)metil]-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)l- Se añadieron 45 mg de carbonildiimidazol a una disolución agitada de 90 mg del producto del título del Ejemplo 30 en diclorometano a 0 °C, bajo . La mezcla de reacción fue calentada a la temperatura ambiental y fue agitada durante 3 horas. La mezcla fue concentrada hasta sequedad y el residuo fue purificado por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de MeOH al 3 % en diclorometano a MeoH al 5 % en diclorometano, para obtener 46 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 384 (M + 1 ) + .
Ejemplo 32 4a(2H)-Fenantrenoacetaldehído, 2-(cloroetinil)- 1 ,3,4,9, 10, 10a-hexahidro-2,7-dihidroxi -, I2R- (2s,4as,10a ?)]- Se añadieron 1 , 1 1 g de N-óxido de 4-metilmorf olina, 0,045 ml de piridina y 2,8 ml de OSO al 2,5% en peso en t-butanol a una disolución agitada de 1 , 77 g del compuesto del título del Ejemplo 1 72 posterior en 100 ml de dioxano y 25 ml de H20, y se agitó ia mezcla de reacción durante 6 horas. Se añadieron 1 2 g de Nal?4 a esta mezcla y se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en H20 y se sometió la mezcla a extracción con EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando EtOAc al 30% en hexanos como eluyente, proporcionó 1 ,04 g del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. 1 H-NMR (400 MHz, dg-acetona), d: 4,8 (s, 2H) .
Ejemplo 33 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a- octahidro-4a-[2-(1 -piperidinil)etíl]-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- Se añadieron 0,062 ml de piperidina y 446 mg de a2S04 a una disolución agitada de 1 00 mg del producto del título del Ejemplo 32 en 1 ,5 ml de AcOH y se agitó la mezcla resultante durante 15 minutos. Se añadieron 100 mg de NaHB(OAc)g, en dos porciones, a esta mezcla y se agitó la mezcla resultante durante 1 ,5 horas. Se enfrió la mezcla a 0°C y se añadió una disolución saturada de Na COg hasta que el pH de la mezcla fue aproximadamente 8-9. La mezcia de reacción fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de MeOH al 5% en diclorometano a MeoH, proporcionó 95 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 388 (M + 1 ) + .
Ejemplo 34 4a( 2H )-Fenantrenoacetaldehído , 2-{cloroetiniI)- 1 ,3,4,9, 10,10a-hexahidro-2,7-dihidrox¡-, oxima, [2R- (2s,4as,10a/?)]- Se añadieron 147 mg de KHCOg y 1 41 mg de hidrocloruro de hidroxilamina a una disolución agitada de 1 50 mg dei producto del título del Ejemplo 32 en 6 ml de MeOH . La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 3 horas, y luego fue enfriada a la temperatura ambiental y fue concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de MeOH al 5 % en diclorometano a MeOH al 8% en diclorometano, proporcionó 64 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 31 6 (M-1 7) + .
Ejemplo 35 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a- octahidro-4a-(3-f enil-2-propenil)-, [2R-(2s.4as(E) , 10a ?)]- Se añadieron 0,65 ml de una disolución 2,5 M de butil-litio en hexano a una disolución agitada de 41 0 mg de bencilfosfonato de dietilo en 5 ml de THF a -78 ° C, bajo . La mezcla de reacción fue calentada a 0°C y fue agitada durante 1 hora. Se añadieron 104 mg del producto del título del Ejemplo 32 en 2 ml de THF a la mezcla de reacción, y se agitó la mezcla 3,5 horas más. La mezcla de reacción fue vertida en una disolución saturada de NH4CI, sometida a extracción con EtOAc , secada sobre a2S0 , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 1 0% en hexanos a EtOAc al 20% en hexano, proporcionó 60 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 375 (M-1 7) + .
Ejemplo 36 Ácido 2-butenoico, 4-[2-(cloroetinil)-1 , 3,4,9, 10, 10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fénantrenil]-, [2R- (2s,4as(E),10a ?)]- Se añadieron 1 1 ml de KOH 2 N a una disolución agitada de 2,2 g del compuesto del título del Ejemplo 183 posterior en 40 ml de THF y se calentó la disolución resultante a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental, diluida con una pequeña cantidad de agua, y lavada con éter dietílico. La capa acuosa fue acidificada con HCl 2 N y fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre a2SÜ4, filtrada y concentrada hasta sequedad para obtener 1 ,55 g del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido de color blanco pálido. 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 5 ,66 (d, 1 H, J = 1 5), 6,67-6,80 (m, 1 H).
Ejemplo 37 Pirrolidina, 1 -{4-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9,10, 10a-hexahidro- 2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -oxo-2-butenil}-, {2R- -[2s,4as(E),10a/?]}- (Fórmula F-12; R2 es OH, Rg es cloroetiniio, Rg es H, Rg es H, g es H, R Q es OH, cada uno de Ry, R14, R15 y i g es H, m es 2, y R 2 y -J 3 considerados junto con N son pirrolidinilo; véase el Esquema F) Se añadieron sucesivamente 0,67 ml de pirroiidina, 1 40 mg de diciclohexii- carbodiimida, 91 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol y 1 0 mg de 4-dimetilaminopiri-dina a temperatura ambiental, bajo N2, a una disolución agitada de 1 68 mg del producto del título del Ejemplo 36 en diclorometano. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla fue diluida con MeOH , filtrada a través de Celite® y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de acetonitrilo al 90% y diclorometano al 1 0% con H 0 a de 0,5 % a 1 %, proporcionó 90. mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 41 4 (M + 1 ) + .
Ejemplo 38 4H-Benzo[a]quinolizin-4-ona, 1 ,2,3,6,7, 1 1 b-hexahidro-9- hidroxi-1 1 b-(fenilmetil)- Se calentó al aire durante 5 horas, a 21 0°C, una disolución de 973 mg de hidrobromuro de 2-(3-hidroxifenil)etilamina y 920 mg de ácido 5-oxo-6-fenil-hexanoico en 3 ml de isopropanol. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de MeOH al 5 % en diclorometano a MeOH al 20% en diclorometano, para obtener 774 mg (56%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido de color blanco pálido. MS: 307 (M + 1 ) + .
Ejemplo 39 4H-Benzo[a]quinolizin-4-ona, 1 ,2,3,6,7, 1 l b-hexahidro-9- (f enilmetoxi)-1 1 b-(fenilmetil)- Se añadieron sucesivamente 3 ml de t-butóxido potásico 1 M en t-butanol y 0,35 ml de bromuro de bencilo, a una disolución agitada de 770 mg del producto del título del Ejemplo 38 en DMF. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiental y se añadió HCl 1 N. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre S¡02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 60% en hexanos a EtOAc al 1 00% , proporcionó 797 mg (80%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido de color blanco pálido. MS: 398 (M + 1 ) + .
Ejemplo 40 Ácido 2H-benzo[a]quinolizina-3-carboxílico, 1 ,3,4, 6,7, 1 1 b- hexahidro-4-oxo-9-(fenilmetoxi)-1 1 b-(fenilmetil)-3-propil-, éster metílico, (3-cis)- Se añadieron 1 ,75 ml de n-butil-litio 2,5 M en hexano a una disolución agitada de 0,61 ml de diisopropilamina en 9 ml de THF a 0 °C, bajo 2. La disolución resultante fue agitada durante 10 minutos a 0°C y luego fue enfriada a -78 °C. A esta disolución se añadieron gota a gota, durante 30 minutos, 790 mg del producto del título del Ejemplo 39 en 10 ml de THF. La disolución resultante fue agitada a - 78 °C durante 30 minutos, calentada a 0°C durante 2 horas y luego enfriada a - 78 ° C . A esta disolución se añadieron 0, 1 7 ml de cloroformiato de metilo. La mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos a -78 °C y luego fue calentada a la temperatura ambiental y fue agitada durante 1 hora. Se añadieron 0,42 ml de yoduro de propilo a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante fue agitada a 0 °C durante 1 hora y luego fue calentada a temperatura ambiental durante 1 4 horas. Se añadieron 0,5 ml más de yoduro de propilo a la mezcla de reacción, y se calentó la mezcla resultante a 55 °C durante 4 horas. La mezcla fue vertida en EtOAc y fue lavada con HCl 1 N, H20, una disolución saturada de NaHCOg, y salmuera. La disolución orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando EtOAc al 40% en hexanos como eluyente, proporcionó 768 mg (78%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido de color blanco pálido. MS: 498 (M + 1 ) + .
Ejemplo 41 2H-Benzo[a]quinoiizina-3-metanol, 1 ,3,4,6,7, 1 1 b- hexahidro-9-(fenilmetoxi)-1 1 b-(fenilmetil)-3-propil-, (3-cis)- Se añadieron 3 ml de hidruro de litio y aluminio 1 ,0 M en THF a una disolución agitada de 50 mg del producto del título del Ejemplo 40 en 1 ml de THF. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo, bajo N2, durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0 °C y se añadieron lenta y sucesivamente, con agitación, 0, 1 2 ml de H20, 0, 1 2 ml de NaOH al 1 5 % y 0,36 ml de H 0 a la mezcla de reacción. Tras 5 minutos de agitación rápida, la mezcla fue filtrada a través de Ceiite® y fue concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando como eluyente un gradiente de MeOH al 3% en diclorometano a MeOH al 10% en diclorometano, proporcionó 36 mg (79%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 456 (M + 1 ) + .
Ejemplo 42 2H-Benzo[a]quinolizina-3-metanol, 1 ,3,4, 6,7, 1 1 b- hexahidro-9-hidroxi-1 1 b-(fenilmetil)-3-propiI-, (3-cis)- Se añadieron 0,05 ml de BBrg a una disolución agitada de 3 1 mg del producto del título del Ejemplo 41 en diclorometano a -78 °C, bajo N2, y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental. Se enfrió la mezcia de reacción a -78 °C y se añadió gota a gota MeOH para sofocar la reacción. Se concentró la mezcla hasta sequedad, se disolvió el residuo en MeOH y se concentró la disolución hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre S¡0 , usando como eluyente un gradiente de MeOH al 5 % en diclorometano con trietilamina al 0, 1 % a MeOH al 10% en diclorometano con trietilamina al 0, 1 % , proporcionó un sólido blanco. Este sólido fue sometido a reparto entre EtOAc y una disolución saturada de NaHCOg. La capa de EtOAc fue secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada para obtener 10 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 2,45 (d, 1 H, J = 1 2), 2,66 (d, 1 H, J = 1 2) .
Ejemplo 43 Ácido 2H-benzo[a]quinolizina-3-carboxflico, 1 ,3,4,6,7, 1 1 b- hexahidro-9-hidroxi-4-oxo-1 1 b-(fenilmetil)-3-propil-, éster metílico, (3-cis)- Se calentó a reflujo, durante 3 horas, una mezcia de 50 mg del producto del título del Ejemplo 40, 63 mg de formiato amónico y 20 mg de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono, en 5 ml de MeOH. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiental, filtrada a través de Celite® y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando EtOAc al 50% en hexanos como eluyente, proporcionó 41 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 408 (M + 1 ) + .
Ejemplo 44 4H-Benzo[a]quinolizin-4-ona/ 1 ,2,3,6,7,1 l b-hexahidro-3- (hidroximetil)-9-(fenilmetoxi)-1 1 b-(fenilmetil)-3-propil-, (3- -cis)- Se añadieron 1 0 mg de borohidruro de litio a una disolución agitada de 50 mg del producto del título del Ejemplo 40 en 5 ml de THF bajo N2. La mezcla resultante fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiental, y luego fue calentada a 40°C y agitada durante 2 horas más. Tras enfriamiento a temperatura ambiental, se añadió una disolución saturada de cloruro amónico y se sometió la mezcla a extracción con EtOAc. La disolución en EtOAc fue secada sobre Na S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 40% en hexanos a EtOAc al 80% en hexanos, proporcionó 17 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 470 (M + 1 ) + .
Ejemplo 45 2( 1 H)-Fenantrenona, 7-(acetiloxi)-3,4,4a,9 , 10,10a- hexahidro-4a-(feniimetil)-, (4aS-trans)- Se añadieron 0,037 ml de trietilamina y 0,01 5 ml de cloruro de acetilo a una disolución agitada de 54 mg del compuesto del título del Ejemplo 6 en 2 ml de diclorometano y se agitó la mezcla resultante durante la noche. La mezcla fue vertida en HCl 1 N y fue sometida a extracción con diclorometano. La disolución en diclorometano fue secada sobre Na S? , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando EtOAc al 20% en hexanos como eluyente, proporcionó 55 mg del producto del título de este Ejemplo. 1 H-NMR (400 MHz, CDCIg), d: 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 46 Ácido 1 H-benzo[e]indeno-2-carboxílico, 7-(acetiioxi)- 2,3,3a ,4, 5,9b-hexahidro-9b-(fenilmetil ) -, [2R- (2a,3aa,9bß)]- Se añadieron 75 mg de trinitrato de talio-3H20, bajo N , a una disolución agitada de 50 mg del producto del título del Ejemplo 45 en 1 ml de diclorometano y se agitó la mezcla durante la noche. Se añadieron 75 mg más de trinitrato de taiio-3H20 a la mezcla de reacción y se agitó de nuevo la mezcla durante la noche. La mezcla fue filtrada a través de Celite® y fue concentrada para obtener ei producto del título de este Ejemplo en forma de sólido de color blanco pálido. MS: 363 (M-D + .
Ejemplo 47 Ácido 1 H-benzo[e]indeno-2-carboxílico, 2, 3, 3a, 4, 5,9b- hexahidro-7-hidroxi-9b-(fenilmetil)-, éster metílico, [2R- (2a,3aa,9b ?)]- Continuando el procedimiento iniciado en el Ejemplo 46, una disolución del producto del título del Ejemplo 46 en metanol y ácido sulfúrico catalítico fue calentada a reflujo durante 4 horas bajo un extractor Soxlet cargado con tamices moleculares de 0,3 nm. Tras enfriamiento a temperatura ambiental, se añadió una pequeña cantidad de NaHCOg sólido a la disolución y se concentró la mezcla hasta sequedad . Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando EtOAc al 20% en hexanos como eluyente, proporcionó 28 mg del producto del título de este ejemplo. MS: 335 (M-1 ) + .
Ejemplo 48 2,7-Fenantrenodiol, 1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-( 1 H-1 , 2, 4-triazol- 1 -ilmetil )-, [2R- (2s,4as,1 Oa0)]- Se calentó a 90°C, durante 2 horas, una disolución de 50 mg del compuesto del título del Ejemplo 79 posterior (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 79), 54 mg de 1 ,2,4-triazol y 1 08 mg de carbonato potásico en 4 ml de DMF. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, se añadió una disolución saturada de cloruro amónico y se sometió la mezcla resultante a extracción con EtOAc. La disolución en EtOAc fue secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando MeOH al 5 % en diclorometano como eluyente, proporcionó 50 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 391 (M + 1 ) + .
Ejemplo 49 2(1 H)-Fenantrenona, 4a-(2-butenil)-3,4,4a,5,8,9, 10,10a- octahidro-7 -metoxi-, [4aS-(4acr(E),10a/?)]- Se condensó amoniaco (200 ml) en un matraz de fondo redondo, a -78 °C, provisto de un refrigerante de reflujo de nieve carbónica, a -78 °C, y un agitador mecánico. A este matraz se añadieron 80 ml de t-butanol, seguidos de alambre de litio hasta que la disolución se volvió de color azul oscuro. A la mezcla se añadió una disolución de 5 g de 2(3H)-fenantrenona, 4a-(2-butenil)-4,4a,9, 1 0-tetrahidro-7-metoxi, [S-(E)]-, en 80 ml de THF, lentamente con objeto de mantener el color azul oscuro de la mezcla de reacción. Cuando se disipó el color azul, se añadió una pequeña cantidad de alambre de litio a la mezcla para regenerar el color azul. La ca ntidad total de litio añadido a la mezcla de reacción no excedió de 4 g . Tras la adición completa del compuesto de partida, se agitó la mezcla de reacción 40 minutos más y luego se añadieron 1 00 ml de una disolución saturada de cloruro amónico, observándose una disipación inmediata del color azul. Se añadió H 0 a la mezcla, y ésta fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre a2SO,f, filtrada y concentrada hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 10% a EtOAc al 25% en hexanos, para obtener 2,0 g del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 287 (M + 1 ) + .
Ejemplo 50 2-Fenantrenol, 4a-(2-butenil)-1 ,2,3,4,4a,5,8,9, 10,10a- decahidro-7-metoxi-2-( 1 -propinil)-, {2R-[2s,4as(E) , 10a S]}- Se añadieron 1 6,4 ml de n-butil-iitio 2,5 M en hexano a una disolución agitada de 200 ml de THF saturado con propino gaseoso, a 0°C, y se agitó la mezcla resultante durante 20 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una disolución de 1 ,96 g del producto del título del Ejemplo 49 en 50 ml de THF, y la mezcla de reacción fue calentada a la temperatura ambiental y fue agitada durante 40 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre S¡0 , usando EtOAc al 10% en hexanos a EtOAc al 1 5 % en hexanos como eluyente, proporcionó 879 mg del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 327 (M + 1 ) + .
Ejemplo 51 2(3H)-Fenantrenona,4b-(2-butenil)- 4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-decahidro-7-hidroxi-7-{1 -propinil)-, {4aR-[4aa,4b/?(E),7 ?,8as]}-; y 2(1 H)-fenantrenona, 4b-(2- butenil)-3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-decahidro-7-hidroxi-7-( 1 - propinil)-, {4bS-[4bs(E),7s,8a ?]}- Continuando los procedimientos iniciados en el Ejemplo 50, se añadió 1 ml de HCl 2 N a una disolución agitada del producto del título del Ejemplo 50 en 20 ml de THF. Tras 3 horas a temperatura ambiental, se añadió una disolución saturada de NaHCOg y se sometió la mezcla a extracción con EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre S¡02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 20% en hexanos a EtOAc al 35% en hexanos, proporcionó 154 mg del citado segundo producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 313 (M + 1) + . Una purificación adicional del material de menor Rf por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de acetona al 3% en diclorometano a acetona al 4% en diclorometano, proporcionó 215 mg dei citado primer producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 313 (M+1) + .
Ejemplo 52 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[{4- [(metiisulfonil)oxi]fenii} metil] -2-propiI-, 7-metanosuifonato, (4aS,10aS)-; y 2,7-fenantrenodiol, 1,2, 3,4, 4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-[{4-[(metilsulfonil)oxi]fenil}met¡l]-2-propil-, (4aS,10aS)- Se añadieron lentamente 0,011 ml de MeS02CI a 0°C, bajo una atmósfera de N2, a una disolución agitada de 50 mg de 2,7-fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4-hidroxifenii)metil]-2-prop¡l-, (4aS,10aS)-, en 0,039 ml de trietilamina y 3 ml de THF anhidro. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental durante 2 horas y luego se sofocó la reacción con agua. La mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 25% en hexanos a EtOAc al 45% en hexanos, proporcionó 18 mg del citado segundo producto del título de este Ejemplo y 35 mg del citado primer producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS, m/z: 540 (M + NH4) + .
Ejemplo 53 1-Piperazinacarboxamida, N-[-4-{[1, 3,4,9, 10, 10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-2-(1-propinil)-4a(2H)- f enantren¡I]metil}f enil]-4-metil-, (4aS,1 OaR)- Se añadieron 0,56 ml de una disolución 2,5 M de n-butil-litio a una disolución agitada de 97 mg de ácido carbámico, [4-{[1 ,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-dihidroxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil}fenil]-, éster 1 ,1-dimetiletílico, I2R- (2a Aaa, 10a/?)]-, en 0,078 ml de 1 -metilpiperazina y 5 ml de THF anhidro, bajo una atmósfera de N2, y se calentó la mezcla a 65 °C. Tras 2 horas, la reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando MeOH al 5 % en CH2CI2 como eiuyente, proporcionó 40 mg (40% ) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 472 (M-Me) + .
Ejemplo 54 Ácido acético, [4-{[1 ,3,4,9,10,10a-hexahidro-2-hidroxi-7- (2-metoxi-2-oxoetoxi)-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]- metil}fenox¡]-, éster metílico, [2R-(2s,4acr, 10a ?)]- Se agitó a temperatura ambiental durante la noche, bajo una atmósfera de N , una disolución de 50 mg de 2,7-fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 1 0, 1 Oa-octahidro-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 1 0a^)]-, en 5 ml de CHgCN anhidro, 109,5 mg de Cs2COg y 0,067 ml de bromoacetato de metilo. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre a2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si02, usando EtOAc al 45 % en hexanos como eluyente, proporcionó 20 mg (28%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 489 (M-1 7) + .
Ejemplo 55 Acetamida, 2-[4-{[7-(2-amino-2-oxoetoxi)-1 ,3,4,9,10, 10a- hexahidro-2-hidroxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]rnetil}- f enoxi]-, [2R-{2s,4aa,10a ?)]- Se calentó a 60°C durante la noche una disolución de 1 7 mg del producto del título del Ejemplo 54 en 2 ml de NH4OH acuoso, 0,5 ml de tolueno y 10 gotas de MeOH . La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S0 , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando MeOH al 2% en CH2CI2 a MeOH al 4% en CH2CI como eluyente, proporcionó 5 mg (30%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 478 (M + H) + .
Ejemplo 56 2(1 H)-Fenantrenona, 4a-{[-3-(dimetilamino)fenil]metil}- 3,4,4a,9, 10,10a-hexahidro-7-hidroxi-, (4aS-cis)-. Véase además la Preparación 5 anterior.
Ejemplo 57 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1 - propinil)-4a-{[4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-4-il)fenil]metil}-, [2R- (2s,4as, 10a ?)]- Se hizo refluir durante la noche una disolución de 50 mg del producto del título del Ejemplo 776 posterior, 20 mg de dimetil-formamidaazina y 3 mg de ácido p-toluenosulfónico en 5 ml de tolueno. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NaHCOg, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre a2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando MeOH al 1 % en CH CI2 a MeOH al 5 % en CH2CI2 como eluyente, proporcionó 1 8 mg (31 %) del producto del título de este Ejemplo como polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 398 (M- Me) + . • Ejemplo 58 Ácido 4-morfolinacarboxílico, éster 7-{cloroetiniI)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2- fenantrenílico, (4bS,8aR)- A una disolución de 50 mg de 2,7-fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 , 2,3,4,4a, 9, 1 0, 1 0a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2s,4as, 1 0a/?)]-, en 3 ml de THF anhidro se añadieron 0,01 9 ml de trietilamina y 1 ,7 mg de DMAP, seguidos de la adición lenta de 0,020 ml de cloruro de 4-morfolinacarbonilo a 0 °C, bajo una atmósfera de . La mezcia de reacción fue calentada a temperatura ambiental durante 4 horas, y luego la reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 2% en hexanos a EtOAc al 30% en hexanos, proporcionó 57 mg (85 %) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 480 (M) + .
Ejemplo 59 Ácido carbámico, [2-(dimet¡lamino)et¡l]-, 4b-{[3- (dimetilaminolfeniljmetil}-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-7-(1 -propinil)-2-fenantrenílico, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]- Se agitó a temperatura ambiental durante 1 ,5 horas, bajo una atmósfera de N2, una disolución de 68 mg de 2,7-fenantrenodiol, 4a-{[3-(dimetilamino)fenil]metil}- 1 ,2,3,4,4a,9, 1 0, 1 0a-octahidro-2-( 1 -propinil)-, (4aS, 1 0aR)-, en 64 mg de trifosgeno, 5 0,03 ml de trietilamina y 2 ml de diclorometano anhidro. Se añadieron gota a gota 0,099 ml de N,N-dimetiletilendiamina a la mezcla y se agitó ésta durante la noche bajo una atmósfera de M2. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S? , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de CHClg al 100% y 0, 1 % de trietilamina a EtOH al 2% en CHClg y 0, 1 % de , w tpetilamina, proporcionó 20 mg (23%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 504 (M + H) + .
Ejemplo 60 2-Fenantrenol, 4a-{[3-(dimetilamino)fentl]metil} - 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-7-(2-hidroxietoxi)-2-( 1 - propinil)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- Se añadieron 1 ,4 mg de TBAI y 1 7 mg de carbonato de etileno a una 5 disolución de 76 mg de 2,7-fenantrenodiol, 4a-{[3-(dimetilamino)fenil]metil}- 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-2-(1 -propinil)-, (4aS, 10aR)-, en 3 ml de DMF anhidra y se calentó la mezcla a 100°C durante 2 horas. La reacción fue sofocada con agua, y la mezcia fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera , secada sobre Na 2SÜ4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 5 % en hexanos y 0, 1 % de trietilamina a EtOAc al 40% en hexanos y 0 0, 1 % de trietilamina, proporcionó 30 mg (36%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 435 (M + H) + .
Ejemplo 61 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetiI)-2-( 1 -propipil)-7-[(3-pirazinil-1 ,2,4-oxadiazol-5- ¡l)meto-xi]-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- Se añadieron 24 mg de NaH (60%) a una disolución de 29 mg de ácido acético, {[4b,5 ,6,7,8 ,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-f enantrenil]oxi}-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a,ff)]-, y 1 9,5 mg de pirazina-2-carboxamida-oxima en 3 ml de THF anhidro y se hizo refluir la mezcla durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si?2- usando MeOH al 5% en diclorometano como eluyente, proporcionó 7 mg (20% ) del producto del título de este Ejemplo. MS, m/z: 507 (M + H) + .
Ejemplo 62 2-Fenantrenol, 7-[(5-amino-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metoxi]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil), (4aS,10aR)- Se añadieron 40 mg de nitrato de aminoguanidina a una disolución enfriada (0°C) de NaOMe, preparada a partir de 7 mg de sodio y 1 ml de MeOH anhidro. Luego se añadieron gota a gota 30 mg de ácido acético, {[4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-f enantrenü]oxi}-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)K en 1 ml de MeOH anhidro a la mezcla resultante y se hizo refluir ésta durante la noche bajo una atmósfera de N2> La mezcla fue concentrada hasta sequedad y el residuo fue purificado por TLC preparativa, usando MeOH al 1 0% en diclorometano como eluyente, para obtener 1 1 mg (33%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 443 (M + H) + .
Ejemplo 63 Ácido acético, {[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi- 4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]oxi}-, [4bS- (4bs,7s,8a/?)l- Se calentó a 80°C, durante 4 horas, una disolución de 20 mg de ácido acético, {[4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]oxi}-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-, y 5 ,36 mg de KOH en 3 ml de MeOH y 0,5 ml de H 0. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental, sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación mediante un tapón de Si0 , usando MeOH al 5% en CH2CI2 como eiuyente, proporcionó 1 8 rng (93%) del producto del título de este Ejemplo como polvo esponjoso blanco. MS, rn/z: 387 (M-1 7) + .
Ejemplo 64 Acetonitrilo, {[4b,5, 6,7,8, 8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b- (fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil]oxi}-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]- Se añadieron 0,056 ml de bromoacetonitrilo, bajo una atmósfera de N , a una disolución de 54 mg del citado primer producto del título del Ejemplo 8 (que se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 8 ) y 8 mg de NaH al 60% en 5 ml de CHgCN anhidro. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera , secada sobre a2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de acetona al 0,5% en CH2CI2 a acetona al 1 % en CH2CI2, proporcionó 46 mg (76 %) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: (M-1 7) + .
Ejemplo 65 2-Fenantrenol, 7-(2-bromoetoxi)-1 , 2,3,4, 4a,9 , 10, 10a- octahidro-4a-(fepilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- Se añadieron 0, 1 25 ml de 1 ,2-dibromoetano, bajo una atmósfera de N2, a una disolución de 5 mg del citado primer producto del título del Ejemplo 8 y 7 mg de NaH al 60% en 5 ml de CHgCN anhidro. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre a SÜ4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 2% en hexanos a EtOAc al 20% en hexanos, proporcionó 29 mg (44%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 453 (M + H) + .
Ejemplo 66 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a- (f enilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-( 1 H-tetrazol-5-ilmetoxi )-, [2R- (2s,4as, 10a ?)]- (véase el Esquema B: B-7 ? B-1 0) Se agitó a 0° C, bajo una atmósfera de N2, una disolución de 0,01 9 ml de TMSNg y 0,067 ml de MegAl en 5 ml de tolueno anhidro. A la disolución resultante se añadieron 43 mg del producto del título del Ejemplo 64 en 1 ml de tolueno, lentamente para mantener la temperatura por debajo de 5 °C. Luego se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental y se calentó dicha mezcla a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a 0 °C y la reacción fue sofocada con 5 ml de HCl al 1 0% y 5 ml de EtOAc. La fase acuosa fue acidificada con HCl 1 N hasta un pH de aproximadamente 3 y fue sometida a extracción con EtOAc (x3), secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si0 , usando como eluyente un gradiente de MeOH al 1 % en CH CI2 y un par de gotas de AcOH a MeOH al 10% en CH2CI2 y un par de gotas de AcOH, proporcionó 1 7 mg (36%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 427 (M-H) + .
Ejemplo 67 2-Fenantrenol, 1 , 2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-7-[2-(4- metil-1 -piperazin¡I)etoxi]-4a-(f enilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R- -(2s,4as, 10a ?)]- Se añadieron 0,01 5 ml de 1 -metilpiperazina, bajo una atmósfera de N2, a una disolución de 30 mg del producto del título del Ejemplo 65 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 65), 8 mg de Na2COg anhidro y 1 2 mg de Nal en 2 ml de DMF anhidra. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NaHCOg, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera , secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si02, usando MeOH ai 5 % en cloruro de metileno como eluyente, proporcionó 1 9 mg (60% ) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 473 (M + H) + .
*%» « Ejemplo 68 Etanimidamida , N-hidroxi-2-{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil ) -2- fenantrenii]oxi}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- Se añadieron 8 mg de NH2OH-HCI a una disolución de 30 mg del producto del título del Ejemplo 64 y 22 mg de K2COg en 2 ml de EtOH anhidro, y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. Luego se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y se purificó el residuo por TLC preparativa, usando MeOH a l 5 % en C H CI como eiuyente, para obtener 1 1 mg (34%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo blanco. MS, m/z: 41 9 (M + H) + .
Ejemplo 69 2-Fenantrenol, 7-[{5-[(dimetilamino)metil]-1 ,2,4-oxadiazol- 3-il}metoxi]-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)- 2-(1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- Se calentó a 60 °C, durante 20 minutos, una disolución de 30 mg del producto del título del Ejemplo 68 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 68) y 3 mg de NaH al 60% en 3 ml de THF anhidro. Se enfrió la disolución a la temperatura ambiental y se añadieron 0,02 ml de etil-N,N-dimetilglicocola a la disolución. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 1 hora y luego fue enfriada a la temperatura ambiental, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa, usando acetona al 1 0% en CH2CI2 y 0,05% de NH4OH como eluyente, proporcionó 4 mg ( 1 1 %) del producto del título de este Ejemplo. MS, m/z: 486 (M + H) + .
Ejemplo 70 1 ,2,4-Oxadiazol-5(2H)-ona, 3-[{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil) -2- fenantrenil]oxi}metil]-, [4bS-(4ba,7s,8a/?)l- Se añadieron lentamente 0,01 4 ml de clororformiato de 2-etiihexilo a 0°C, bajo una atmósfera de N2, a una disolución de 30 mg del producto del título del Ejemplo 68 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 68), 0,006 ml de piridina y 1 ml de DMF anhidra en 2 ml de xileno. Una vez agitada la mezcla de reacción durante 30 minutos, fue diluida con agua, sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2SÜ4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Se disolvió el residuo en xileno y se hizo refluir la disolución durante 2 días . Luego se concentró la mezcla hasta sequedad y se purificó el residuo mediante TLC preparativa en Si02, usando MeOH al 5% en cloruro de metileno como eluyente, para obtener 6 mg (1 9%) del producto del título de este Ejemplo. MS, m/z: 443 (M-H) + .
Ejemplo 71 1 ,2,4-Oxadiazol-5(2H)-tiona, 3-[{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(feniImetil)-7-( 1 -propinil )-2- fenantrenil]oxi}metil]-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- Se añadieron 1 4 mg de 1 , 1 -tiocarbonildiimidazol, a temperatura ambiental, a una disolución de 20 mg del producto del título del Ejemplo 68 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 68) y 0,029 ml de DBU en 2 ml de CHgCN anhidro y se agitó la mezcla durante 1 ,5 horas. La disolución fue diluida con agua, el pH fue ajustado a aproximadamente 4 con HCl al 1 0% , y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre a2SÜ , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si02, usando MeOH ai 5 % en cloruro de metileno como eluyente, proporcionó 1 2 mg (54%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 459 (M-H) + .
Ejemplo 72 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[{5-[2-(4- morfolinil)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}metoxi]-4a-(fenilmetil)-2- ( 1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10aß)]- Se añadieron 0,023 ml de 4-morfolinapropionato de metilo a una disolución de 30 mg del producto del título del Ejemplo 68 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 68) y 3 mg de NaH al 60% en 3 ml de THF anhidro y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. La disolución fue enfriada, filtrada y concentrada hasta sequedad, y el residuo fue purificado por TLC preparativa, usando acetona al 20% en CH2CI2 y unas cuantas gotas de NH4OH como eluyente, para obtener 14 mg (36%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 542 (M + H) + .
Ejemplo 73 Ácido carbamotioico, dimetil-, éster S-[4b,5,6,7,8,8a,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantre- nílico, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]- Se hizo refluir durante la noche, bajo una atmósfera de N , una disolución de 55 mg de ácido carbamotioico, dimetil-, éster 0-[4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octah?dro-7-h?drox?-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-, en 2 ml de éter fenólico. La disolución fue concentrada hasta sequedad y el residuo fue purificado por TLC preparativa, usando MeOH al 2% en CH CI2 como eiuyente, para obtener 5 mg del producto del título de este Ejemplo. MS, m/z: 434 (M + H ) + .
Ejemplo 74 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-(1 -propinil)-7-(piraziniloxi)-, [2R-(2s,4acr, 10a/?)]- Se añadieron 0,01 ml de cloropirazina a 0 °C, bajo una atmósfera de N , a una disolución de 30 mg del citado primer producto del título del Ejemplo 8 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejempio 8) y 4 mg de NaH al 60% en 2 ml de DMF anhidra. La mezcla de reacción fue luego calentada a 60 °C durante 2 horas. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera , secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida en Si02, usando como eluyente un gradiente de EtOAc al 2% en hexanos a EtOAc al 25% en hexanos, proporcionó 20 mg (54%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 426 (M + 2) + .
Ejempio 75 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-{[2-(4- morfoiinil)-4-pirimidinil]oxi}-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- Se calentó a 65 °C durante la noche, bajo una atmósfera de N2, una disolución de 1 2 mg de 2-fenantrenol, 7-[(4-cloro-2-pirimidinil)oxi]-1 ,2,3 ,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a-(feniimetil)-2-(1 -propinii)-, [2R-(2s,4as, 1 Oa/?)]-, y 0,01 1 ml de morfolina en 2 ml de THF anhidro. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa~en-S¡02rusando EtOAc al 50% en hexanos Ejemplo 76 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]- Se añadieron 1 8 mg de hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo a temperatura ambiental durante la noche, bajo una atmósfera de N2, a una disolución de 30 mg del citado primer producto del título del Ejemplo 8 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 8) y 8 mg de NaH al 60% en 2 ml de DMF anhidra. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si02, usando MeOH al 4% en CH2CI2 como eluyente, proporcionó 32 mg (80% ) del producto del título de este Ejempio en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 438 (M + H) + .
Ejemplo 77. 2(1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi- 4a-(fenilmet¡l)-, O-etiloxima Se añadieron 96 mg de hidrocloruro de O-etilhidroxilamina a una disolución de 1 50 mg del citado primer producto del título del Ejemplo 8 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 8) y 80 mg de acetato sódico en 5 ml de EtOH y se calentó la mezcla a 70 °C durante 30 minutos. La disolución fue concentrada hasta sequedad y el residuo fue purificado por cromatografía de resolución rápida en Si02, usando como eiuyente un gradiente de EtOAc al 5 % en hexanos con 0, 1 % de EtgN a EtOAc al 7 % en hexanos con 0, 1 % de EtgN, para obtener 1 48 mg (86%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 350 (M + H) + .
Ejemplo 78 2-Fenantrenol, 4b, 5,6,7, 8,8a,9, 10-octahidro-4b-[(4- hidroxifenil)metil]-7-propilidén-, [4bS-(4bs,7Z,8as)]- Se añadieron gota a gota 0,44 mi de una disolución 1 M de bis(trimetilsilano)amiduro sódico en éter dietíiico a temperatura ambiental, bajo una atmósfera de N2, durante 1 0 minutos, a una disolución de 1 70 mg de bromuro de propiltrifenilfosfonio en 3 ml de DMSO anhidro. Se añadió gota a gota una disolución de 35 mg del producto del título de la Preparación 1 7 en 1 ,5 ml de DMSO a la disolución resultante, y se calentó la mezcla A 70 °C durante la noche. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3) , lavada con salmuera, secada sobre Na2S? , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida en Si02, utilizando como eluyente un gradiente de EtOAc al 1 0% en hexanos a EtOAc al 25% en hexanos, proporcionó 34 mg (89%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 349 (M + H) + .
Ejemplo 79 Espiro[oxiran-2,2'( 1 'H)-fenantren]-7'-ol- 3',4',4'a,9', 10', 10'a-hexahidro-4'a-(fenilmetil), [2'R- (2's,4'as, 10'a/?)]- Se añadieron 55 mg de t-BuOK a 0 °C, bajo una atmósfera de ¡2, a una disolución de 91 mg de yoduro de trimetiisulfonio en 1 ml de DMF anhidra y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se añadieron lentamente 20 mg del producto del título del Ejemplo 6 en 1 ml de DMF a la disolución resultante y se agitó la mezcla durante 1 hora más a 0°C. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera , secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando como eluyente un gradiente de CH2CI2 al 100% a acetona al 2% en CH2CI2, proporcionó 1 3 mg (70%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 303 (M- 1 7) + .
Ejemplo 80 2-Fenantrenoacetonitrilo, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,1 0a-octahidro- 2,7-dihidroxi-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-, -2R- Se calentó a 100°C durante 2 horas una disolución de 9 mg del producto del título del Ejemplo 79 y 22 mg de cianuro potásico en 1 ml de etilenglicol. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con agua, sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en S¡02, usando EtOAc al 35 % en hexanos como eluyente, proporcionó 5 mg (5 1 % ) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 330 (M-1 7) + .
Ejempio 81 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-2- (metoximetil)-4a-(fenilmetiI)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- Se calentó a reflujo durante 3 horas una disolución de 20 mg del producto del título del Ejemplo 79 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 79) y 0,071 ml de metóxido sódico al 25 % (peso/peso) en 5 ml de MeOH anhidro. La mezcla de reacción fue enfriada, la reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3) , 5 ¡avada con salmuera, secada sobre Na S04, utrada y concentrada hasta sequedad.
Una purificación por TLC preparativa en Si0 , usando EtOAc al 30% en hexanos como eluyente, proporcionó 1 5 mg (69%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 335 (M-1 7) + .
Ejemplo 82 2,7-Fenantrenodiol, 2-(azidometil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- , u Se calentó a reflujo durante 3 horas una disolución de 20 mg del producto del título del Ejemplo 79 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 79), 20 mg de azida sódica y 1 7 mg de NH4CI en 0,8 ml de MeOH y 0, 1 ml de agua. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con una disolución saturada de NH4CI, sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si02, usando EtOAc al 27 % en hexanos como eluyente, proporcionó 1 5 mg 5 (66 % ) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS , m/z: 348 (M-1 7) + .
Ejemplo 83 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-2-(4- morf olinilmetil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- Se calentó a reflujo durante 2 horas una disolución de 20 mg del producto del título del Ejemplo 79 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en 0 el Ejemplo 79) y 0,055 ml de morfolina en 1 ml de MeOH anhidro. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con una disolución saturada de NH4CI, sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si02, usando MeOH al 5 % en cloruro de metileno como eluyente, proporcionó 14 mg (55 %) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco. MS, m/z: 408 (M + H) + .
Los compuestos siguientes se prepararon usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 8 anterior.
Ejemplo 84 Piperidina, 4-{[2-(cloroetinil)-1 , 3,4,9, 10,10a-hexahidro-2, 7- dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]metil}-1 -(metiisulfonil)-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; punto de fusión = 124-1 27°C.
Ejemplo 85 Piperidina, 4-{[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 10,10a-hexahidro-2,7- dihidroxi-4a(2H)-fenantren¡!]metil}-1 -(etilsulfonil)-, [2R- (2a,4as,10a£)]-; punto de fusión = 174-176°C.
Ejemplo 86 Piperidina, 4-{[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9,10, 10a-hexahidro-2,7- dihidroxi-4a(2H)-f enantrenii]metil}-1 -(2-tienilsulf onil)-, [2R- (2s,4as,10a ?)]-; punto de fusión = 145-148°C.
Ejemplos 87-90 Los compuestos siguientes se prepararon usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 35 anterior.
Ejemplo 87 Ácido benzoico, 4-{3-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 10, 10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propenil} , éster metílico, {2R-[2s,4as(E), 10a ?]}-; punto de fusión = 199-208° C (descomposición).
Ejemplo 88 Ácido benzoico, 3-{3-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9,10,10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propenil}, éster metílico, {2R-[2s,4as(E),10a ?]}-; punto de fusión = 93-95°C.
Ejemplo 89 Ácido 4-tiazoicarboxíIico, 2-{3-[2-(cloroetipil)- 1 ,3,4,9, 10,10a-hexahidro-2,7-d?hidroxi-4a(2H)-fenantrenil]- 1 -propenil}, éster etílico, {2R-[2a,4as(E), 10a/?]}-; MS: 472.
Ejemplo 90 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9, 1 0, 1 0a- octahidro-4a-{3-[4-(hidroximetil)fenil]-2-propenil}-, {2R- [2s,4as(E),10a ?]}-; MS: 405 (M-18) + .
Ejemplo 91 Ácido benzoico, 4-{3-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 10,10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propenil}-, {2R-[2s,4as(E),10a ?]}- Se añadió una disolución de hidróxido potásico (250 mg) en agua (0,6 ml) a una disolución agitada del compuesto del título del Ejemplo 87 en metanol (9 ml) y se hizo refluir la disolución resultante durante 3 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiental, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico y se sometió ia mezcla a extracción con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato magnésico y fueron concentradas ¡n vacuo para obtener el compuesto del título de este Ejemplo en forma de sólido de color blanco pálido (381 mg); punto de fusión = 1 45- 1 6 °C (descomposición).
Ejemplo 92 Morfolina, 4-[4-{3-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 10, 10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propeniI}- benzoil]-, {2R-[2s,4as(E), 10a ?]}- Se añadió 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (47 mg) a una disolución agitada del producto del título del Ejemplo 91 ( 100 mg) y N-hidroxisuccinimida (26 mg) en dioxano (2,3 ml) a 0 ° C, se dejó que la disolución resultante se calentara a ia temperatura ambiental y se agitó la disolución durante 3 horas. Se añadió acetonitrilo ( 10 ml) y se filtró la suspensión resultante a través de Celite®. La concentración del producto de filtración proporcionó un aceite ( 1 70 mg) que cristalizó lentamente tras reposar. Se suspendieron el residuo sólido y morfolina (0,08 ml) en acetonitrilo (3,5 ml) y se calentó la suspensión a 50 °C durante 3 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico y se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo (3x), y las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato sódico y concentradas in vacuo para obtener una espuma. Una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos, 1 :1 a 3: 1 ) proporcionó el compuesto del título de este Ejemplo en forma de espuma de color blanco pálido (60 mg); punto de fusión = 129-136°C; MS: 506 Ejemplos 93-100 Los compuestos estiril-amídicos siguientes se prepararon usando procedimientos análogos a los anteriormente descritos en los Ejemplos 91 y 92.
Ejemplo 93 Piperazina, 1-[4-{3-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 10, 10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil}- benzoil]-4-metil-, {2R-[2s,4as(E),10a?]}-; MS: 519.
Ejemplo 94 4-Piperidinol, 1-[4-{3-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9,10,10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil}- benzoil]-, {2R-[2s,4as(E),10a?]}-; MS: 520.
Ejemplo 95 Benzamida, 4-{3-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 10,1 Oa-hexahidro- 2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propenil}-, {2R- [2s,4as(E),10a/?]}-; MS: 436.
Ejempio 96 Ácido benzoico, 3-{3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propenil}-, {2R-[2s,4aa(E),10a?]}-; punto de fusión = 101-105°C.
Ejemplo 97 Morfolina, 4-[3-{3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil}- benzoil]-, {2R-[2s,4as(E), 10a?]}-; punto de fusión = 135- 141°C.
Ejemplo 98 Piperazina, 1-[3-{3-[2-{cloroetinil)-1 ,3,4,9,10,10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-propenil}- benzoü]-4-metil-, {2R-[2s,4as(E),10a/?]}-; MS: 519.
Ejemplo 99 4-Piperidinol, 1-[3-{3-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propenil}- benzoil]-, {2R-[2s,4as(E), 10a/?]}-; MS: 520.
Ejemplo 100 Morfolina, 4-{[2-{3-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 1 0, 10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -propenil}-4- tiazolillcarbonil}-, {2R-[2a,4as(E),10a ?]}-; MS: 51 3.
Ejemplo 101 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetiniI)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-4a-{3-[4-(hidroximetil)fenil]-2-propenil}-, 7- acetato, {2R-[2s,4as(E),10a ?]}-. Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de acetilo (57 mg) en dioxano ( 1 ml) a una disolución agitada de 2,7-fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 , 2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a-{3-[4-(t-butildimetils¡loximetil)fenil]-2-propenil}-, {2R-[2s,4as(E), 10a/?]}- (322 mg), hidróxido de tetrabutilamonio (0,7 mg) e hidróxido sódico (60 mg) en dioxano ( 1 ml) a 5 °C. La mezcla de reacción fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante 2 horas. Se añadió una porción más de cloruro de acetilo (57 mg) y se continuó la agitación 2 horas más. Se sofocó la reacción con una disolución acuosa de cloruro amónico, se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo, se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentró in vacuo el producto de filtración. Una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 10 a 20%/hexanos) proporcionó un aceite (91 mg). A una disolución agitada y enfriada (0°C) de este aceite en tetrahidrofurano ( 1 ,6 ml) se añadió una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0, 23 ml) . Tras 2 horas, se sofocó la reacción con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, y se sometió el residuo a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 10-50%/hexanos) para obtener el compuesto del título de este Ejemplo (22 mg); punto de fusión = 73-77 °C.
Ejemplo 102 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a- octahidro-4a-{3-[4-(4-morfoiinilmetil)fenil]-2-propenil}-, 7- acetato, {2R-[2s,4as(E),10a/?]}- Se añadieron sucesivamente cloruro de metanosulfonilo (39 mg) y diisopropiletilamina (33 mg) a una disolución agitada y enfriada (0°C) del producto del título del Ejemplo 1 01 (40 mg; que se preparó mediante ios procedi mientos descritos en el Ejemplo 1 01 ) en tetrahidrofurano (0,9 ml) . Tras 2 horas , se enfrió la mezcla de reacción a -78 °C, se añadió morfolina (0, 12 ml) y se dejó que la disolución de reacción se calentara a 0 °C. Tras 4 horas, la reacción fue sofocada con una disolución acuosa de cloruro amónico, y la mezcla fue sometida a extracción con éter dietílico, secada sobre sulfato sódico y concentrada in vacuo para obtener una goma. Una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 40-75 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título de este Ejemplo en forma de goma incolora (35 mg); MS: 534.
Ejemplo 103 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetiniI)-1 ,2,3,4, 4a,9 , 10, 10a- octahidro-4a-{3-[4-(4-morfolinilmetil)feniI]-2-propenil}-, {2R-[2s,4as(E),10a/?]}- Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (0,25 ml) a una suspensión del producto dei título del Ejemplo 1 02 (25 mg) en metanol (0,5 ml) y agua (0,25 ml) y se dejó la mezcla de' reacción en agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. Se sofocó la reacción con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró in vacuo para obtener un sólido incoloro. Una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 50-100%/hexanos) proporcionó el compuesto del título de este Ejemplo en forma de sólido incoloro ( 1 5 mg); MS: 492.
Ejemplos 104-106 Los compuestos estirílicos con sustitución aminométílica siguientes se prepararon usando procedimientos análogos a los anteriormente descritos en los Ejemplos 1 01 -1 03.
Ejemplo 104 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetiniI)-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-[3-{4-[(4-hidroxi-1 -piperidinil)metil]fenil}-2- propenil]-, 7-acetato, {2R-[2s,4as(E), 10a ?]}-; MS: 548.
Ejemplo 105 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9 ,10,10a- octahidro-4a-[3-{4-[(4-hidroxi-1 -piperidinil)metil]fenil}-2- propenil]-, {2R-[2s,4as(E), 10a ?]}-; MS: 506.
Ejemplo 106 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-4a-[3-{4-[(dimetilamino)- metil]fenil}-2-propenil]-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-, {2R--[2s,4as(E), 10a ?]}-; MS: 450.
Ejemplo 107 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-[2-(4-formilfenoxi)etil]- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-( 1 -propinil)-2- fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- Se añadió cloruro de p-toluenosulfoniio (2,0 g) a una disolución agitada del producto del título de la Preparación 10 ( 1 ,9 g) en piridina (50 ml). Tras 1 8 horas a temperatura ambiental, la disolución de reacción fue sometida a reparto entre éter dietílico y una disolución acuosa 0,5 N de hidrogenosulfato sódico, la fase acuosa fue sometida a una nueva extracción con éter dietílico (2x), las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico y fueron concentradas in vacuo, y el residuo fue sometido a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 50-60%/hexanos) para obtener una espuma incolora ( 1 ,5 g) . A una disolución de este aceite en dimetilformamida (9 ml) se añadió una disolución de p-hidroxibenzaldehído (0,44 g) y t-butóxido potásico ( 1 M en tetrahidrofurano, 3,3 ml) en dimetilformamida (5 ml, agitada a temperatura ambiental durante 0,5 horas), y se calentó la disolución resultante a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada , diluida en éter dietílico, lavada con agua y con salmuera, secada sobre sulfato sódico y concentrada in vacuo. El aceite resultante fue sometido a cromatografía de resolución rápida para obtener el compuesto del título de este ejemplo en forma de espuma incolora (1 ,3 g). MS: 476 (M + 1 ) + .
Ejemplo 108 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-{2-[4-{4-morfoliniImetil)fenoxi]etil}- 7-(1 -propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4ba,7cr,8a ?}]-, sal HCl Se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas una disolución del producto del título del Ejemplo 107 (50 mg), ácido acético (7 mg), morfolina ( 1 8 mg) y triacetoxiborohidruro sódico (33 mg) en 1 ,2-dicloroetano (2 ml). Se sofocó la reacción con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se sometió la mezcla a extracción con diclorometano, y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró in vacuo para obtener un aceite. Una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título de este ejemplo en forma de espuma incolora (50 mg); MS: 547.
Ejemplos 109-1 29 Los Ejemplos siguientes se prepararon usando procedimientos análogos a los anteriormente descritos en los Ejemplos 1 07 y 1 08.
Ejemplo 109 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-[2-{4-[(dimetilamino)- metil]fenoxi}etil]-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7- (1-propinil)-2-fenantrenflico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-f sal HCl; MS: 505.
Ejemplo 1 10 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-[2-{4-[(etiiamino)metil]- fenoxi}etil]-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidrox¡-7-(1 - propinil)-2-fenantrenflico, [4bS-(4bcr,7s,8a/?) sal HCl; MS: 505.
Ejemplo 1 1 1 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-[2-{4-[(metilamino)metil]fenoxi}etil]- 7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)l-, sal HCi; MS: 491 .
Ejempio 1 1 2 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octah¡dro-7-hidroxi-4b-{2-[4-{[metil(metilsulfon¡l)amino]- metil}fenoxi}etiI]-7-( 1 -propinil)-2-f enantreníiico, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-; punto de fusión = 82-85° C.
Ejemplo 1 13 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-7-( 1 -propinil)-4b-{2-[4-( 1 -pirrolidinil- metil)fenoxi]etiI}-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7a,8a/?)]-, sal HCl; MS: 531.
Ejemplo 114 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9,10- octahidro-7-hidroxi-4b-[2-{4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]- fenoxi}etil]-7-(1-propiniI)-2-fenantrenílico, [4bS- (4bs,7s,8a/?)k sal HCl; MS: 560.
Ejemplo 115 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9,10- octahidro-7-hidroxi-4b-{2-[4-{[metil(1-metil-4-piperidinil)- amino]metil}fenoxi}et¡I]-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)K sal HCl; MS: 588.
Ejemplo 116 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-{2-[4-{[(2-metoxietil)amino]metil}- f enoxi] etil} -7-(1 -propinil) -2-f enantrenílico, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-, sal HCl; MS: 535.
Ejemplo 117 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-[2-{4-[{[2~(dimetil- amino)etil]amino}metil]fenoxi}etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidroxi-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-, sal HCl; MS: 548.
Ejemplo 118 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-[2-{4-[{[2-(dimetil- amino)etil]metilamino}metil]fenoxi}etiI]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-(1-propinil)-2- fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-, sal HCl; MS: 562.
Ejemplo 119 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-[2-{4-[(dietilamino)- metil]fenoxi}etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7- (1-propinil)-2-fenantreníi¡co, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-, sal HCl; MS: 533.
Ejemplo 120 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-[2-{4-[(ciclopropil- amino)metil]fenoxi}etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-7-(1-propinil)-2-fenantreníIico, [4bS-(4bs,7s,8a/S)]-, sal HCl; MS: 517.
Ejemplo 121 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-{2-[4-{[bis(2- metoxietil)amino]metil}fenox¡]etil}-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidroxi-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-, sal HCl; MS: 593.
Ejemplo 122 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-{2-[4-(4-morfoiinilmetil)fenoxi]etil}-, [2R- (2s,4as,10a?)]-; MS: 496.
Ejemplo 123 Ácido carbámico, dimetil-, éster 7-(cloroetinil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-{2-[4-(4- morf olinilmetiDf enoxi]etil}-2-f enantrenílico , [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-, sal HCl; MS: 567.
Ejempio 124 2,7-Fenantrenodiol, 2-{cloroetinil)-4a-[2-{4-[(dimetilamino)- metil]fenoxi}etil]-1, 2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-, [2R- (2s,4as,10a?)]-;MS:454.
Ejempio 125 Ácido carbámico, dimetil-, éster 7-(cloroetinil)-4b-[2-{4- [(dimetilamino)metil]fenox¡}etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidroxi-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a^)]-, sal HCl; MS: 525.
Ejemplo 126 Ácido sulfámico, dimetil-, éster 7-(cloroetiniI)-4b-[2-{4- [(dimetilamino)metil]fenoxi}etil]-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidroxi-2-fenantreníiico, [4bS-(4bs,7s,8a/S)]-, sal HCl; MS: 561.
Ejemplo 127 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2, 3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-{2-[4-(hidroximetil)fenoxi]etil}-, [2R- (2s,4as,10a)S)]-; punto de fusión = 179-186°C.
Ejemplo 128 Benzaldehído, 4-{2-[2-(cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]etoxi}-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; MS: 407 (M-18) + .
Ejemplo 1 29 2,7-FenantrenodioI, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9 , 10, 10a- octahidro-4a-(2-fenoxietil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]-; MS : 379 (M-18) + .
Ejemplo 1 30 IMafto [ 1 , 2-d]tiazol-7-ol, 2-amino-7-( clo roetinil ) - 4,5,5a,6,7,8,9r9a-octahidro-9a-(fenilmetil)-, [5aR,S- (5aor,7/?,9a ?)]-. Se calentó a reflujo durante 8 horas una disolución del producto del título de la Preparación 1 4 (46 mg) y tiourea (22 mg) en acetonitrilo (2 ml) . La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo, el residuo fue sometido a reparto entre una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloroformo, la capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico y fue concentrada in vacuo, y el residuo fue sometido a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 40 %/hexanos) para obtener un sólido incoloro (25 mg). La adición de litio-2-cloroetino se llevó a cabo usando el procedimiento general anteriormente descrito en el Ejemplo 8, para obtener el compuesto del título de este ejemplo en forma de sólido marrón (7 mg). MS: 373.
Ejemplo 131 Formamida, IM-[7-(cloroetinil)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octahidro- 7-hidroxi-9a-(fenilmetil)nafto[1 ,2-d]tiazol-2-iI]-, [5aR,S- (5as,7/?,9a/?)]- Se utilizan procedimientos análogos a los descritos en las Preparaciones 1 1 -1 4 y el Ejemplo 1 30 anteriores, salvo porque la dimetilformamida fue sustituida en la reacción de ciclación de tiourea, para obtener el correspondiente derivado N-formílico que es el producto del título de este Ejempio. MS: 401 .
Ejemplo 132 2H-Benzo[g]indazol-7-ol, 7-{cloroetinil)-4,5,5a,6,7,8,9,9a- octahidro-9a-(fenilmetil)-, [5aR,S-(5as,7/?,9a/?)]- Se agitó a temperatura ambiental durante 1 6 horas una disolución del producto del título de la Preparación 1 5 (244 mg) e hidrazina (75 mg) en etanol (7 mD/agua ( 1 ml). La mezcla de reacción fue diluida en acetato de etilo, lavada con agua y con salmuera, secada sobre sulfato sódico y sometida a cromatografía de resolución rápida para obtener una espuma incolora ( 1 90 mg) . Se añadió una disolución de etanol ( 1 0 ml) y ácido sulfúrico al 20 %/agua (volumen/vol umen) a dicha espuma y se hizo refluir la disolución resultante durante 5 horas. La mezcla de reacción fue diluida en éter dietílico, lavada con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, secada sobre sulfato sódico y concentrada in vacuo para obtener un aceite dorado. La adición de litio-2-cloroetino se llevó a cabo usando el procedimiento general anteriormente descrito en el Ejemplo 8, para obtener el compuesto del título de este Ejemplo en forma de espuma marrón ( 1 29 mg) . MS : 341 .
Ejemplo 133 2H-Benzo[g]indazoI-7-ol, 7-(cloroetinil)-4,5,5a,6,7,7,9,9a- octahidro-9a-{fenilmetil)-, [5aR,S-(5as,7/?,9as)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 32; MS: 341 .
Ejemplo 134 Benzo[h]quinazoiin-8-ol, 2-amino-8-(cloroetinil)- 5, 6, 6a, 7, 8, 9, 10,10a-octahidro-10a-(f enilmetil)-, [6aR,S- (6aa,8/?,10a/?)]- Se hicieron refluir durante 1 hora una disolución de sodio metálico (25 mg) en alcohol isopropíiico ( 1 ,5 ml) y sulfato de guanidina ( 1 07 mg), y luego se añadió el producto del título de la Preparación 1 5 ( 1 54 mg) y se continuó el reflujo durante 24 horas. El procesamiento y la subsiguiente elaboración de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejempio 1 32 proporcionaron el compuesto del título de este Ejemplo en forma de espuma incolora (43 mg); MS: 368.
Ejemplo 135 2-Fenantrenol, 2-(cloroetinii)-2,3,4,4a,9, 10-hexahidro-7- metoxi-4a-(f enilmetil)-, (2R-cis)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 8; MS: 361 (M-1 7) + .
Ejemplo 136 2-Fenantrenol, 2,3,4,4a,9,10-hexahidro-7-metoxi-2-fenil- 4a-(fenilmetil)-, (2R-cis)- Se añadieron 5 ml de THF y 1 ,3 mi de cloruro de fenil agnesio a un matraz secado a la llama. Se añadió gota a gota el producto del título del Ejemplo 3 (200 mg) en 5 ml de THF a la disolución (saturada) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada a 0 °C durante una hora, la reacción fue sofocada con NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S? y filtrada. La mezcla fue purificada por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (EtOAc al 25 % en hexano) para obtener el producto del título de este Ejemplo en forma de sólido de color amarillo claro (245 mg; 98% de rendimiento); MS: 379 (M-1 7) + .
Ejemplo 137 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a,9, 10-hexahidro-2,4a- bis(fenümetil)-, (2S-cis)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36; MS: 379 (M-1 7 ) + .
Ejemplo 138 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a, 9, 10-hexahidro-4a-(fenil- metil)-2-(2-piridinil)-, (2R-cis)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 383 (M + 1 ) + .
Ejemplo 139 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-(4-nitrofenoxi)- 4a-(fenilmetil)-, (R)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; MS : 426 (M + 1 ) + .
Ejemplos 140-143 Los compuestos de los títulos de ios Ejemplos 1 40-1 43 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36.
Ejemplo 140 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetiI)-2-(1 ,2-propadienil)-, (4aS,10aR)-; MS : 329 (M- 17) + .
Ejemplo 141 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a,9, 10-hexahidro-2-(2- naftaleniimetll)-4a-(fenilmetil)-, (4aS)-; MS: 429 (M-17) + .
Ejemplo 142 2,7-Fenantrenodiol, 2,3,4,4a,9, 10-hexahidro-2-(2- naftalenilmetil)-4a-(fenilmet¡!)-, (4aS)-; MS: 429 (M-17) + .
Ejemplo 143 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4, 4a, 9,10, 10a-octahidro-2, 4a- bis(fenilmetil)-, (4aS)-; MS: 41 6 (M + 18) + .
Ejemplo 144 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-2,3,4,4a,9,1 0-hexahidro- 4a-(fenilmetil)-, (2R-cis)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 8; MS: 347 (M-1 7) "1" .
Ejemplo 145 2,7-Fenantrenodiol, 2-etiniI-2,3,4,4a,9, 10-hexahidro-4a- (fenilmetil)-, (2R-cis)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 5; MS: 31 3 (M-1 7) + .
Ejemplos 146-147 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 146-147 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36.
Ejemplo 146 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-2-fenil- 4a-(f enilmetil)-, (4aS, 10aR)-; MS: 367 (M-17) + .
Ejemplo 147 2,7-FepantrenodioI, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-fenil- 4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-; MS: 367 (M-17) + .
Ejemplo 148 2,7-Fenantrenodiol, 2-etinil-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro- 4a-{f enilmetil)-, [2R-(2s,4acr,10a/?>]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 350 (M + 1 8) + .
Ejemplo 149 2,7-Fenantrenodiol, 2-ciclopropil-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetiU-, [2R-(2s,4as,10a ?)l- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimien- tos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36; MS : 331 (M- 1 7) + .
Ejemplo 1 50 2,7-Fenantrenodiol, 2-(ciclopropiletinil)- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R- (2s,4as, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 355 (M- 1 7) + .
Ejemplo 1 51 2,7-Fenantrenodiol, 2-butil-1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 1 0a- octahidro-4a-(fenilmetii)-, (4aS,1 OaR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36; MS: 382 (M + 1 8) + .
Ejemplos 1 52-1 53 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 52-1 53 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 1 52 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(2-tienil)-, (4aS,10aR)-; MS: 373 (M-17) + .
Ejemplo 1 53 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(2-piridinil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-, MS: 386 (M + 1 ) + Ejemplo 1 54 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (f enilmetil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimien-tos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 6; MS: 309 (M + 1 ) + .
Ejemplo 1 55 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-(f enilmetil)-, [2S-(2s,4as, 10a ?H- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 8; MS: 349 (M-1 7) + .
Ejemplo 1 56 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(3,3,3-trifluoro-1 -propinil)-, [2R- (2s,4as, 10a ?)]- Se proveyó un matraz de fondo redondo y tres bocas, de 5 I de capacidad, con un refrigerante de nieve carbónica y un embudo de goteo. Se cargó el matraz con 1 .000 ml de THF anhidro y se hizo burbujear 3,3,3-trifluoropropino gaseoso a través suyo durante 1 0 minutos. Durante este periodo condensaron aproximadamente 100 g ( ~ 1 5 equivalentes) del gas. Luego se enfrió la disolución a -78 ° C y se añadieron lentamente 200 ml de n-BuL¡ (disolución 2,5 M en hexanos, ~ 8 equivalentes) mediante el embudo de goteo. La mezcla resultante fue agitada a -78 °C durante 1 hora. Luego se añadieron 300 ml de THF anhidro al matraz de reacción. Se añadió gota a gota una disolución de 20 g del compuesto de partida, 2( 1 H)-fenantrenona, 4a-(bencil)-3,4,4a,5,8,9, 1 0, 1 0a-octahidro-7-hidroxi-, {4aS-[4as(E) , 1 0a ?]} , en 200 ml de THF, lo que fue seguido de la adición de otros 500 ml de THF anhidro, y se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante otra hora. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, y la mezcla fue sometida tres veces a extracción con EtOAc, secada y concentrada. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si0 , usando acetato de etilo al 2% en cloruro de metileno a acetato de etilo al 5 % en cloruro de metileno como eluyente, proporcionó 20,8 g del producto del título de este ejemplo en forma de sólido amarillo-blanco. MS: 399 (M-1 ) + .
Ejemplo 1 57 2(1 H)-Fenantrenona, 3,4, 4a,9, 10,1 Oa-hexahidro-7- hidroxi-4a-(f enilmetil)-, (4aR-cis)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 7; MS: 307 (M + 1 ) + .
Ejemplos 1 58-159 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 58-1 59 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 8.
Ejemplo 1 58 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2s,4as, 10aa)]-; MS : 349 (M-17) + .
Ejemplo 159 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(feniimetii)-, [2R-(2s,4a?,10aS)]-; MS: 349 (M-17)+.
Ejemplo 160 2,7-Fenantrenodiol, 1,2, 3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (feniimetil)-2-(2-tiazolil)-, (4aS,10aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 392 ( + 1 ) + .
Ejemplo 161 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1, 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-(f enilmetil)-, [2R-(2s,4a/?,10as)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 8; MS: 349 (M-17)+ .
Ejemplo 162 2,7-Fenantrenodiol, 1,2, 3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2S-(2cr,4a/?,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 349 (M-17)+.
Ejemplos 163-164 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 163-164 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 8.
Ejemplo 163 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinii)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2s,4as,10as)]-; MS: 349 (M-17)+.
Ejemplo 164 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(feniimetil)-, [2S-(2s,4a?,10a?)]-; MS: 349 (M-17)+.
Ejemplo 165 2-Fenantrenocarbonitrilo, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro- 2, 7-dihidroxi-4a-(f enilmetil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- Se añadieron 159 mg de KCN a temperatura ambiental, bajo una atmósfera de nitrógeno, a 75 mg del producto del título del Ejemplo 6 en metanol (4 ml), seguidos de 0,070 ml de HOAc. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiental, la reacción fue sofocada con una disolución saturada de NaHCOg, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na S? , filtrada y concentrada hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna, con acetona al 0,5% en CH2CI2 como eluyente, para obtener 20,4 mg del producto del título de este ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 322 (M + 1) + . 13C-NMR (100 MHz, CDgOD), d 24,8, 27,8, 33,6, 36,0, 37,6, 39,3, 43,6, 44,0, 74,6, 111,3, 114,6, 125,6, 126,8, 127,0, 127,9, 130,7, 133,8, 136,8, 138,0, 155,1.
Ejemplo 166 2-Fenantrenocarbonitrilo, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro- 2,7-dihidroxi-4a-(fenilmetiI)-, (4aS,1 OaR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 165; 13C-NMR (100 MHz, CDgOD), d: 26,2, 29,3, 35,1, 37,4, 39,1, 41,6, 45,1, 45,5, 71,5, 112,7, 116,0, 127,1, 128,3, 128,4, 129,4, 132,1, 134,9, 138,6, 139,5, 156,5.
Ejempio 167 2-Fenantrenocarbonitrilo, 1, 2,3,4,4a, 9,10,10a-octah¡dro-7- {[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-4a-(fenilmetiI)-, (4aS,1 OaR)- Se añadió lentamente cloruro de tosilo (0,13 mi) a una disolución agitada de 106 mg del correspondiente fenol en 0,1 ml de trietilamina y 1 ml de CH2CI2 anhidro a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a ia temperatura ambiental durante 4 horas y luego se calentó la mezcla a 40°C durante la noche. Se sofocó la reacción con agua. La mezcla fue sometida a extracción con CH Cl2 (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre ?i02, usando EtOAc al 20% en hexanos como eluyente, proporcionó 63 mg del producto puro del título de este ejemplo en forma de sólido cristalino blanco. MS: 489 (M + 18) + .
Ejemplo 168 2,7-Fenantrenodiol, 4a-(2,3-dihidroxipropil)- 1,2,3,4, 4a, 9,10, 10a-octahidro-,[2R-(2a,4as,10a?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 6; IR (neto): 3.380 , 2.929, 1 .61 2 cnrf 1 .
Ejempio 1 69 Acetamida, N-{5-[3-(3,4,9, 10-tetrahidro-7-metoxi-2-oxo- 4a(2H)-fenantrenil)-1 -propenil]-2-piridinil}-, [S-(E)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 35; MS: 403 (M + 1 ) + .
Ejemplo 1 70 2-Fenantrenocarbonitrilo, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-7- hidroxi-4a-(f enilmetil)-, (4aS, 10aR)- Se mezclaron el producto del título del Ejemplo 1 67 (20 mg) y KOH (38 mg) en EtOH (0,7 ml) y agua (0,7 ml). La mezcla fue hecha refluir durante la noche y luego fue neutralizada con HOAC, sometida a extracción con EtOAc, secada y concentrada hasta sequedad. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía en coiumna, con isopropanol. al 5% en hexano como eluyente, para obtener 1 ,2 mg del producto puro del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: ' 31 8 (M + 1 ) + .
Ejemplos 171 -174 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 71 -1 74 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 8.
Ejemplo 1 71 Acetamida, N-[5-{3-[2-(cloroetinil)-3,4,9, 10-tetrahidro-2,7- dihidroxi-4a(2H )-fenantrenil]-1 -propenil} -2-piridinil]-, [2R,4a(E)]-; MS: 449 (M + 1 ) + .
Ejemplo 1 72 2,7-FenantrenodioI, 2-(cioroetiniI)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-4a-(2-propenil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; H-NMR (400 MHz, CDgOD), d\ 4,90-4,97 (m, 2H), 5,45-5,61 (m, 1 H), 6,51 -6,53 (m, 2H), 6,95 (d, 1 H, J = 9).
Ejemplo 173 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a octahidro-4a-(2-propenil)-, [2S-(2s,4a/?,10as)]-; ^ H- (400 MHz, CDgOD), d: 4,90-4,96 (m, 2H), 5,53-5,60 (m, 1H), 6,48- -6,51 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 9).
Ejemplo 174 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,1O,10a- octahidro-4a-(2-propenii)-, [2S-(2s,4a/?,10a/?)]-; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 4,87-5,46 (m, 2H), 5,70-5,80 (m, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 2,7), 6,57 (dd, 1H, J = 2,7, 8,5), 7,04 (d, 1H, J = 8,5).
Ejemplo 175 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroxi-4a- (2-propenil)-, (S)-; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 4,95- 5,01 ( , 2H), 5,60-5,75 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 2,6), 6,73 (dd, 1H, J = 2,6, 8,5), 7,12 (d, 1H, J = 8,5). El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 3.
Ejemplo 176 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a, 9,10, 10a-hexahidro-7-hidroxi- 4a-(2-propenil)-, (4aS-trans)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 6. MS: 357 (M + 1 ) + .
Ejempio 177 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-[2-(4-morfolinil)etil]-, (4aS,10aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 33. MS: 390 (M+ 1)+ .
Ejemplo 178 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroet*mil)-1,2,3,4,4a,9,1O,10a- octahidro-4a-(2-propenil)-, [2R-(2s,4as,1 Oas)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 8; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 4,95-4,99 (m, 2H), 5,60-5,80 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 2,4), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4, 8,5), 7,03 (d, 1H, J = 8,5).
Ejemplos 1 79-181 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 79-1 81 se prepararon mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 33.
Ejemplo 179 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9, 1 0,10a- octahidro-4a-[2-(4-hidroxi-1 -piperidiniUetil]-, [2R- (2s,4as, 10a ?)]-; MS: 404 (M + 1 ) + .
Ejemplo 180 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 , 2,3,4,4a, 9,1 0, 10a- octahidro-4a-[2-(4-metil-1 -piperazinil)etil]-, [2R- (2s,4as, 10a ?)]-; MS: 403 (M + 1 ) + .
Ejemplo 181 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 , 2,3,4,4a, 9,1 0,10a- octahidro-4a-[2-{4-[2-{2-hidroxietoxi)etil]-1 -piperazinil}- etil]-, [2R-(2s,4as,1Oa0)]-; MS: 477 (M).
Ejemplo 1 82 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 , 2,3,4,4a, 9,1 0, 10a- octahidro-4a-(2-hidroxi-2-feniletil)-, [2R-(2s,4as, 1 Oa ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36. MS: 396 (M) .
Ejemplo 183 Ácido 2-butenoico, 4-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 10, 10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenaptrenil]-, éster etílico, {2R-[2s,4a»(E),10a/?]}- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 35. MS: 406 (M + 1 8) + .
Ejemplo 184 4a(2H)-Fenantrenoacetaldehído, 2-(cloroetinil)- 1 ,3,4,9,10,10a-hexahidro-2,7-dihidroxi-, 0-metiloxima, [2R-(2s,4as,10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimien- -1 tos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 34. ' H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 3,70 (s) y 3,74 (s, 3H) .
Ejemplo 185 2(1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9, 10,10a-hexahidro-7- hidroxi-4a-propil-, (4aR-cis)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimien-tos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 7. ' H-NMR (400 MHz, CDgOD) , d: 0,826 (t, 3H , J = 7); MS: 276 (M + 1 8) + .
Ejemplo 186 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-4b-propil- 7-propilidén-, [4bR-(4bs,7Z,8as)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 78; MS: 285 (M +• 1 ) + .
Ejemplo 187 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- (2-propenil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 279 (M-17) + .
Ejemplos 188-189 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 88-1 89 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 7.
Ejemplo 188 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi- 4a-propil-, (4aR-trans)-; MS: 259 (M + 1 ) + .
Ejemplo 1 89 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-2,4a- dipropil-, [2R-(2s.4as, 10a/?)]-; MS: 285 (M-1 7) + .
Ejemplo 190 Piperazina, 1 -{4-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9,10,1 Oa-hexahidro- 2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1 -oxo-2-butenil}-4-[2-(2- hidroxietoxi)etil]-, {2R-[2s,4as(E),10a ?]}- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 37; MS: 517 (M).
Ejemplo 191 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3, 4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a- propil-, [2S-(2s,4a/?, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 7; MS: 243 (M-1 7) + .
Ejemplos 192-193 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 92-1 93 se prepararon 5 mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36.
Ejemplo 192 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,1 Oa-octahidro-2, 4a- dipropil-, [2R-(2s,4as, 10as)]-; MS: 285 (M-1 7) + .
Ejemplo 193 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2,4a- dipropil-, [2S-(2s,4a/?,10a/?)]-; MS: 285 (M-1 7) + . 10 Ejempio 194 Piperazina, 1 -{4-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9,10,10a-hexahidro- 2,7-dihidroxi-4a{2H)-fenantrenil]-1-oxo-2-buteniI}-4-me-til]-, {2R-[2s,4as(E),10a ?]}- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 37; MS: 443 (M + 1 ) + . 15 Ejemplo 195 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-4a-[3-(2-tienil)-2-propeniI]-, [4aS(E)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 35 ; MS: 382 (M- 1 8) + .
Ejemplo 196 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b,7-dipropil-, (4bR,8aS)- 2O ^u El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 0; MS: 287 (M + 1 ) + .
Ejemplos 197-202 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 1 97-202 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 37.
Ejemplo 197 4-Piperidinol, 1-{4-[2-{cloroetinil)-1,3,4,9,10,10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-1-oxo-2- butenil}-, {2R~[2s,4aa(E),10a/?]}-; MS: 426 (M-17)+ .
Ejempio 198 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetiniI)-1 ,3,4,9, 10,1 Oa-he xahidro- 2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-N-[3-(dimetilamino)propil]-, {2R-[2s,4as(E),1Oa0]}-;MS:446(M+1)+.
Ejemplo 199 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 10,1 Oa-hexahidro- 2,7-dihidrox¡-4a(2H)-fenantrenil]-N,N-dietil]-, {2R- [2a,4as(E),10a/?]}-;MS:416(M + 1)+.
Ejemplo 200 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 10, 10a-hexahidro- 2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-, {2R-[2s,4as(E),10a?]}-;MS: 487 (M).
Ejempio 201 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1 ,3,4,9, 10,1 Oa-hexahidro- 2,7-dlhidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-N-(2-piridinilmetil)-, {2R- [2s,4as(E),10a?]}-; MS: 452 (M + 1 ) + .
Ejemplo 202 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1, 3,4,9, 10, 10a-hexahidro- 2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-N-(4-piridinilmetil)-, {2R- [2s,4as(E),10a?]}-; MS: 451 (M + 1 )+ .
Ejemplo 203 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-[3-(2-piridinil)-2-propenil)-, {2R- [2 ,4as(E),10ayS]}- Ei compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 35; MS: 394 (M + 1 ) "*" .
Ejemplo 204 2-Butenamida, 4-[2-(cloroetinil)-1, 3,4,9, 10, 10a-hexahidro- 2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-N-[2-(4-piridinil)etil]-, {2R- [2s,4as(E),10a/?]}- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos - — ""*" - análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 37; MS: 465 (M + 1 ) + .
Ejemplo 205 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9 , 10, 10a- octahidro-4a-[3-(5-isoxazolil)-2-propenil)-, [4aS(E), 10aR]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 35 ; MS: 366 (M-1 7) + .
Ejemplo 206 2-Butenamida, 4-[2-{cloroetinil)-1 , 3,4,9, 10, 1 Oa-hexahidro- 2,7-dihidroxi-4a(2H)-fenantrenil]-N-etil-, {2R- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 37; MS: 370 (M-1 7) + .
Ejemplo 207 Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(2-propenil)-7-(1 -propinil)-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]-; 13C-NMR (100 MHz, CDCIg), d: 1 16,6, 1 68,5. El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplos 208-209 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 208-209 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 8.
Ejemplo 208 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(3-fenilpropiD-, (4aR)-; MS: 377 (M-1 7) + Ejemplo 209 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetinil)-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-(3-feniipropil)-, [2S-(2s,4a/?,10as)]-; MS: 377 (M-17) + .
Ejemplos 210-212 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 210-21 2 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 8.
Ejemplo 210 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,T0-octahidro-7- hidroxi-4b-(2-propenil)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS:324(M + 1) + .
Ejemplo 211 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N,N-dimetil-4b-(2-propenil)-7-(1 -propinil)-, [4bS- -(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 353(M + 1)+.
Ejemplo 212 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-{1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS:374(M + 1)+.
Ejemplos 213-214 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 213-214 se prepararon mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 213 2-FenantrenoI, 1,2,3, 4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(2a,4as,10a?)]-; MS: 313 (M-17) + Ejemplo 214 2-Fenantrenol, 1, 2,3, 4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- (feni!metil)-2-(1 -propinil)-, [2S-(2s,4a?,10as)]-; MS: 313 (M-17) + Ejemplos 215-216 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 215-216 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 10.
Ejemplo 215 2-Fenantrenol, 7-fluoro-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-propil-, (4aS,10aS)-; MS: 352 (M).
Ejemplo 216 2-Fenantrenol, 7-fluoro-1, 2,3,4, 4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-propil-, (4aS,10aS)-; MS: 352 (M).
Ejemplo 21 7 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-metil-4b-(fenilmetiI)-7-( 1 -propinil)-, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 8; MS: 388 (M + 1 ) + .
Ejemplos 218-219 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 21 8-21 9 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 218 2-Fenantrenol, 7-fIuoro-1 , 2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- (feniimetil)-2-(1 -propinil)-, [2S-(2cr,4a/?,10as)]-; MS: 331 (M-17) + Ejemplo 219 2-Fenantrenol, 7-fluoro-1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (feniimetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]-; MS: 331 (M-17) + Ejempio 220 2-Fenantrenocarboxamida, 4b-[(2,2,dimetil)-1 ,3,dioxolan-4- il)metil]-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 8; MS: 398 (M + 1 ) + .
Ejempio 221 Ácido 2-fenantrenocarboxíiico, 4b, 5,6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-, éster metílico, [4bS-(4bs,7/?,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 4; MS: 371 (M-1 7) + .
Ejemplo 222 2-FenantrenometanoI, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octah¡dro-7- hidroxi-a,a-dimetil-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS- (4bs,7s,8a0)]- El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 19; MS: 371 (M-17) " .
Ejemplo 223 Ácido carbámico, [4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi- 4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenil]-, éster 2-(dimeti- lamino)etílico, [4bS-(4bs,7s,8a0)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 28; MS: 461 (M+1)+.
Ejemplo 224 2-Fenantrenol, 7-(clorometil)-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2R-(2s,4as,1 Oa?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 361 (M-17)+.
Ejemplos 225-231 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 225-231 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 18.
Ejemplo 225 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(3-fenil-2-propenil)-7-(1 -propinil)-, [4bS- (4bs,7s,8a?)]-; MS: 400 (M + 1 ) + .
Ejemplo 226 2-Fenantrenocarboxamida, IM-[2-(dimetilamino)etil]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1- propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 445 (M + 1)+ .
Ejemplo 227 2-Fenantrenocarboxamida, N-[6-(dimetilamino)hexil]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1- propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 501 (M+ 1)+ .
Ejemplo 228 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetiI)-7-(1-propinil)-N-[2-(1-pirropdinil)etil]-, [4bS-(4ba,7s,8a/?)]-;MS:471 (M + 1)+.
Ejemplo 229 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propil]-4b-(fenilmetil)-7- ( 1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; MS: 514 (M + 1 ) + .
Ejemplo 230 2-Fenantrenocarboxamida, N-[3-(dimetilamino)propil]- 4b, 5,6,7, 8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 459 (M + 1 ) + .
Ejemplo 231 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[2-(4-morfolinil)etiI]-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 487 (M + 1 ) + .
Ejemplo 232 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-[2-(4-morfolinil)etil]-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)k sal HCl. El compuesto del título de este Ejemplo es la sal HCl del compuesto del título del Ejemplo 231 ; MS: 487 (M + 1 ) + .
Ejemplos 233-237 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 233-237 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 8.
Ejemplo 233 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetiI)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7/?,8a/?)]-; MS: 374 (M + 1 ) + .
Ejemplo 234 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-[3-( 1 H-imidazol-1 -il)propil]-4b-(f enilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4ba,7s,8a/?)k sal HCl; MS : 483 (M + 1 ) + .
Ejemplo 235 2-Fenantrenocarboxamida, N-[4-(dimetiIamino)butil]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 473 (M + 1 ) + .
Ejemplo 236 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[3-(4-morf olinil)propil]-4b-(f enilmetil )-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; MS: 501 (M + 1 ) + .
Ejemplo 237 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-[3-(4-morf olinil )propil]-4b-(f enilmetil )-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bcr,7s,8a/?)k sal HCl; MS: 501 (M + 1 ) + .
Ejemplo 238 2,7-Fenantrenodiol. 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- propii-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 281 (M-17) + .
Ejemplos 239-240 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 239-240 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 8.
Ejempio 239 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- h¡droxi-N-(3-metoxiprop¡l)-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; MS: 446 (M + 1 ) + .
Ejemplo 240 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[3-(2-metoxietoxi)propil]-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 490 (M + 1 ) + .
Ejemplo 241 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5,6,7, 8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-(4-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]- Se añadieron 3,6 ml de una disolución 2,0 M de trimetilaluminio en tolueno a una disolución agitada de 779 mg de 4-aminometilpiridina en 1 0 ml de diclorometano a 0 °C, bajo 2> La mezcla fue agitada a 0 °C durante 20 minutos y luego a temperatura ambiental durante 1 hora. A esta mezcla se añadieron 350 mg del compuesto del título del Ejemplo 14 en 5 ml de diclorometano. La mezcla fue calentada a reflujo durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de MeO H al 5 % en diclorometano a MeOH al 1 0% en diclorometano, proporcionó 362 mg (87 %) del producto del título de este ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 465 (M + 1 ) + .
Ejemplo 242 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-(4-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-, sal HCl El compuesto del título de este Ejemplo es la sal HCl del compuesto del título del Ejemplo 241 ; MS: 465 (M + 1 ) + .
Ejemplo 243 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5,6,7,8, 8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-IM-[2-(4-pirid¡nil)-etil]-, [4bS-(4bs,7a,8a ?)l- EI compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en ei Ejemplo 241 . MS: 479 (M + 1 ) + .
Ejemplo 244 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-(2-piridiniImetil]-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- Se añadieron 26 mi de una disolución 2,0 M de trimetilaiuminio en tolueno a una disolución agitada de 6,2 g de 2-aminometilpiridina en 80 ml de diclorometano a 0 °C, bajo N2. La mezcla fue agitada a 0 °C durante 20 minutos y luego a temperatura ambiental durante 1 hora. A esta mezcla se añadieron 2,2 g del compuesto del título del Ejemplo 14 (que se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 4) en 50 ml de diclorometano. La mezcla fue calentada a reflujo durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de MeOH al 5 % en diclorometano a MeOH al 1 0% en diclorometano, proporcionó 1 ,4 g (53%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 465 (M + 1 ) + .
Ejemplos 245-247 Los compuestos de los Ejemplos 245-247 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244.
Ejempio 245 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-(2-piridinilmet?l]-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)k sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 244; MS: 465 (M + 1 ) + .
Ejemplo 246 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-N-[2-(2-piridinil)-etil]-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; MS : 479 (M + 1 ) + .
Ejemplo 247 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-[(tetrahidro-2- furaniDmetil]-, [4bS-{4bs,7s,8a ?)]-; MS : 458 (M + 1 ) + .
Ejemplo 248 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-lM-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]- Se añadieron 0, 1 ml de una disolución 2,0 M de trimetilaluminio en hexano a una disolución agitada de 0,21 ml de 3-aminometilpiridina en 1 ml de diclorometano a 0 °C, bajo N2> La mezcla fue agitada a 0 °C durante 20 minutos y luego a temperatura ambiental durante 1 hora. A esta mezcla se añadieron 20 mg del compuesto del título del Ejemplo 14 en 1 ml de diclorometano. La mezcla fue calentada a reflujo durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de ¡a capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre a2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, usando como eluyente un gradiente de MeOH al 5 % - *-- *-' en diciorometano a MeOH al 10% en diclorometano, proporcionó 1 8 mg (75 %) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 465 (M + 1 ) + .
Ejemplo 249 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-IM-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-f sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 248 ; MS: 465 (M + 1 ) + .
Ejempio 250 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[2-( 1 -metil-2-pirroIidinil)etil]-4b-(fenilmet¡l)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bcr,7s,8a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 248; MS: 485 (M + 1 ) + .
Ejemplo 251 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[2-( 1 -metil-2-pirrolidinil)etil]-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)k sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 250; MS: 485 (M + 1 ) + .
Ejemplos 252-253 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 252-253 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 252 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- pentil-2-(1 -propinil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; MS: 309 (M- 17) + .
Ejemplo 253 2,7-Fenantrenodiol, 4a-butil-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-2-(1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]-; MS: 295 (M- 17) + .
Ejemplo 254 2-Fepantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(feniimetil)-7-(1-propinil)-N-[3-(1- pirrolidiniDpropil]-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 248; MS: 485 (M + 1 ) + .
Ejemplo 255 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidrox i -4b -(fenilmetil )-7-(1 -propinil )-N-[3-( 1- pirrolidiniDpropil]-, [4bS-(4ba,7s,8a/?)]-, sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 254; MS: 485 (M + 1 ) + .
Ejemplo 256 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-N-[3-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)propil]-, [4bS-(4bs,7s,8a?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 248; MS: 483 (M + 1 ) + .
Ejempio 257 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propin¡I)-N-[3-(1H-1,2,4-triazol- 1-iI)propiI]-, [4bS-(4bs,7s,8a?)k sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 256; MS: 483 (M + 1 ) + .
Ejemplo 258 2,7-Fenantrenodiol, 4a-(3-buteniI-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 293 (M-1 ) + .
Ejemplo 259 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5,6,7, 8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[5-(4-morfolinil)pentil]-4b-(f enilmetil )-7-(1- propinil)-, [4bS-(4bs,7a,8a?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 248; MS: 529 (M + 1 ) + .
Ejempio 260 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-[5-(4-morfolinil)pentil]-4b-(fenilmet¡l )-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-, sal HCl El compuesto del título de este Ejempio es la sal HCl del compuesto del título del Ejemplo 259; MS: 529 (M + 1 ) + .
Ejemplo 261 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-pentil-7-( 1 -propinil)-N-[3-( 1 H-1 ,2,4-triazol-1 - iDpropil]-, [4bR-(4ba,7s,8a/?)]- EI compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 248; MS: 463 (M + 1 ) + .
Ejemplo 262 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-pentil-7-(1 -propinil)-N-[3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 - ¡Dpropil]-, [4bR-(4bs,7 ,8a S)]-, sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 261 ; MS: 463 (M + 1 ) + .
Ejemplos 263-265 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 263-265 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 59.
Ejempio 263 Ácido carbámico, dimetii-, éster 7-(cloroetinil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-metoxi-4b-(2-metoxietil)-2- fenantrenílico, [4bS-(4bs,7or,8a/?)]-; MS: 420 (M + 1 ) + .
Ejemplo 264 Ácido carbámico, dimetil-, éster 7-(cloroetinil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(2-metoxietil)-2- fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; MS: 406 (M + 1 ) + .
Ejemplo 265 Ácido carbámico, dimetil-, éster 7-(cloroetinil)-4b-{2-[2- (dimetilamino)-2-oxoetoxi]etil}-4b,5,6,7,8,8a,9 , 10- octahidro-7-hidroxi-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7cr,8a ?)]-; 1H-NMR (400 MHz, CDCIg), d: 2,94 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,34 (s, 2H).
Ejemplos 266-267 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 266-267 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 248.
Ejemplo 266 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(feniimetil)-7-(1 -propinil)-IM-2-piridinil-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]-; MS: 451 (M + 1 ) + .
Ejemplo 267 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-IM-2-piridinil-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]-, sal HCl; MS: 451 (M + 1 ) + .
Ejemplo 268 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-pirazinil-, [4bS- - (4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; MS: 452 (M + 1 ) + .
Ejemplos 269-270 Los productos de los títulos de los Ejemplos 269-270 son la sal HCl y la sal del ácido metanosulfónico, respectivamente, del producto del título del Ejemplo 268.
Ejemplo 269 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propin¡l)-N-pirazinil-, [4bS- (4bs,7s,8a£)]-, sal HCl; MS: 452 (M + 1 ) + .
Ejemplo 270 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propiniI)-N-piraz'm¡l-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]-, sal del ácido metanosulfónico; MS: 452 (M + 1 ) + .
Ejemplo 271 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-3-piridinil-, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 248; MS: 450 (M) .
Ejemplo 272 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- 5 hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-3-piridinil-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]-, sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 271 ; MS: 451 (M + 1 ) + .
Ejemplos 273-274 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 273-274 se prepararon 10 mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 248.
Ejemplo 273 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetiI)-7-(1 -propinil)-N-4-pirimidinil-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]-; MS: 452 (M + 1 ) + .
Ejemplo 274 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- ' ^ hidroxi-4b-propil-7-(1 -propinil)-N-(4-piridinilmetil)-, [4bR- (4bs,7s,8a ?)]-; MS: 417 (M + 1 ) + .
Ejemplo 275 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-propil-7-(1 -propinil)-N-(4-piridinilmetil)-, [4bR- (4bs,7s,8a ?)]-. sal HCl El compuesto del título de este Ejemplo es la sal HCl del compuesto del título 0 del Ejemplo 274; MS: 41 7 (M + 1 ) + .
Ejemplo 276 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octah¡dro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-N-1 ,3,4-tiadiazol-2-il, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 248; MS: 458 (M + 1 ) + .
Ejemplo 277 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-N-1 ,3,4-tiadiazol-2-il, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-, sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 276; MS: 458 (M + 1 ) + .
Ejemplo 278 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propin¡l)-IM-2-pirimidinil, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 248; MS: 452 (M + 1 ) + .
Ejemplo 279 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidróxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-N-2-pirimidinil, [4bS- (4bs,7s,8a/?)I-, sai HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 278; MS: 452 (M + 1 ) + .
Ejemplos 280-283 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 280-283 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 248.
Ejemplo 280 2-Fenantrenocarboxamida, N-(cianometil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- ( 1 -propinil)-, [4bS-{4bs,7s,8a ?)]-; MS: 413 (M + 1 ) + .
Ejemplo 281 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-IM-( 1 H- tetrazol-5-¡ImetiD-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; MS: 454 (M- 1 ) + .
Ejempio 282 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9,10- octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-1 ,2,4- triazin-3-il-, [4bS-(4bs,7a,8a/?)]-; MS: 453 (M + 1 ) + Ejemplo 283 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9,1 0- octahidro-7-metoxi-4b-(fenilmetiI)-7-(1 -propinil)-N- pirazinil-, [4bS-(4ba,7s,8a ?)]-; MS: 466 (M + 1 > + Ejemplo 284 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9,10- octahidro-7-metoxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-N- pirazinil-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-, sal HCl El producto dei título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 283; MS: 466 (M + 1 ) + .
Ejempio 285 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-propil- 2-( 1 -propinil)-7-(2-tiazolil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 6; MS: 366 (M + 1 ) + .
Ejemplos 286-287 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 286-287 se prepararon mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 248.
Ejemplo 286 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bcr,7s,8a0)]-; MS: 454 (M + 1 ) + Ejemplo 287 1 H-Pirazol-3-amina, 5-metiI-1 -{[4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0- octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil )-7-( 1 -propinil) -2- fenantrenil]carbonil}-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; MS: 454 (M + 1 ,+ Ejemplo 288 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-propil-2- ( 1 -propinil)-7-(3-piridinil)-, [2R-(2a,4as,10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 6; MS: 360 (M + 1 ) + .
Ejempio 289 2-Fenantrenol, 1 ,2,3, 4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-propil-2- ( 1 -propinil)-7-(3-p¡rid¡nil)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]-, sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 288 ; MS: 360 (M + 1 ) + .
Ejemplo 290 Ácido carbámico, [2-(4-morfolinil)etil]-, éster 4b-butil- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-( 1 -propinil)-2- fenantreníiico, [4bR-(4ba,7s,8a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; MS: 469 (M + 1 ) + .
Ejemplo 291 Ácido carbámico, [2-(4-morfolinil)etil]-, éster 4b-butil- 4b,5,6,7,8,8ar9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-( 1 -propinil)-2- fenantrenílico, [4bR-(4bs,7or,8a/?)k sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl dei producto del título del Ejemplo 290; MS: 469 (M + 1 ) + .
Ejemplo 292 Ácido carbámico, [2-( 1 -pirrolidinil)etil]-, éster 4b-butil- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-( 1 -propinil)-2- fenantrenílico, [4bR-(4bs,7s,8a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; MS: 453 (M + 1 ) + .
Ejemplo 293 2(3H)-Fenantrenona, 7-fluoro-4,4a,9, 10-tetrahidro-4a- (fenilmetil)-, (S)-; 1 H-NMR (400 MHz, CDCIg), d: 5,99 (s, 1 H), 6,88-6,93 (m, 1 H). El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 .
Ejemplo 294 Ácido carbámico, [2-(dimetiiamino)etil]-, éster 4b-butil- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-( 1 -propinil)-2- fenantrenílico, [4bR-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; MS: 427 (M -+- 1 ) + .
Ejemplos 295-296 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 295-296 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 6.
Ejemplo 295 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-7-(5-metll- 1 H-1 ,2,4-triazoi-3-il)-4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil)-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-, y 2-fenantrenol, 1 , 2, 3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-7-(5-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-4a-(fenilmetil)-2- propil-, [2R-(2a,4as,10a/?)]-, MS: 413 (M + 2) + .
Ejemplo 296 2-Fenantrenocarbonitrilo, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-propil-7-(1 -propinil)-, [4bR-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 290 (M-17) + .
Ejemplo 297 2-Fenantrenol, 4a-butil-1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-2- ( 1 -propinil)-7-(piraziniloxi)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; MS: 391 (M + 1 ) + .
Ejemplos 298-299 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 298-299 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 6.
Ejemplo 298 2-Fenantrenol, 4a-butil-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- (1 -propinil)-7-(2-tiazolil)-, [2R-(2s,4acr,10a ?)]-; MS: 380 (M + 1 ) + . ¡h üi£=ü.
Ejemplo 299 2-Fenantrenol, 4a-butil-1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-2- (1 -propinil)-7-(2-piridinil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]-; MS: 374 (M + 1 ) + .
Ejempio 300 2-Fenantrenol, 4a-butil-1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-2- (1 -propinil)-7-(2-piridinil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]-, sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 299; MS: 374 (M + 1 ) + .
Ejemplo 301 2-Fenantrenol, 4a-butil-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- { 1 -propinil)-7-(2-pirimidinilox¡)-, [2R-(2s,4acr, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; MS: 391 (M + 1 ) + .
Ejemplo 302 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1 -propinil)-7-(2-tiazolil)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 6; MS: 414 (M + 1 ) + .
Ejemplo 303 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1 -propinil)-7-(2-piridinil)-, [2R- (2s,4as, 10a ?)]-, sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 1 6; MS: 408 (M + 1 ) + .
Ejemplo 304 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-(3-pirÍ!á3inil)-, f2R-(2s,4as,10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 6; MS: 408 (M + 1 ) + .
Ejemplo 305 2-Fenantrenol, 1 , 2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (f enilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(3-piridinil)-, [2R- (2s,4as, 1 Oa0)]-, sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del ii_^ái*É«tfl Ejemplo 304; MS: 408 (M + 1 + Ejemplo 306 2-Fenantrenol, 4a-butil-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- (1 -propinil)-7-(pirazinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as,1 0a ?)]- Ei compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 405 (M + 1 + Ejemplo 307 2-Fenantrenol, 4a-butiI-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- (1 -propinil)-7-(pirazinilmetoxi)-, [2R-(2s,4aa, 10a/?)k sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 306; MS: 405 (M + 1 ) + .
Ejemplo 308 4H-Benzo[a]quinolizin-4-ona, 1 ,2,3,6,7,1 1b-hexahidro-9- hidroxi-1 1 b-(fenilmetil)-3-propil- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 40; MS: 350 (M + 1 ) + .
Ejemplos 309-31 1 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 309-31 1 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 15.
Ejemplo 309 2-Fenantrenocarbonitrilo, 4b-butil-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidroxi-7-(1 -propinil)-, [4bR-(4bs,7s,8a ?)]-; MS: 322 (M + 1 ) + .
Ejemplo 310 2-Fenantrenocarbonitrilo, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-(2-propeniloxi)-4b-propil-7-( 1 -propinil)-, [4bR- (4bs,7s,8a/?)]-; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 5,88- 5,97 (m, 1H).
Ejemplo 31 1 Ácido acético, {[7-ciano-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro- 4a-propil-2-(1-propinil)-2-fenantrenil]oxi}-, éster etílico, [2R-(2s,4as,10a ?)]-; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 4,25 (s, 1 H). Ejemplo 31 2 2-Fenantrenol, 1 ,2,3, 4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-propil-7-(4-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as, 10a ?)]- El compuesto del título se obtuvo dei modo descrito en el Ejemplo 627 posterior, salvo porque se usó hidrocloruro de cloruro de 4-picolilo en lugar de hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo; Masa: 442 (M + 1 ) + .
Ejemplo 313 2-Fenantrenocarbonitrilo, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4bs,7s,8a S)]-; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 0,88 (t, 3H, J = 7,3), 6,43 (d, 1 H, J = 8,3). El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 5.
Ejemplo 314 2-Fenantrenol, 7-(5-hexeniloxi)-1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a- octahidro-4a-{f en¡lmetil)-2-propil-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 63; MS: 41 5 (M-1 7) + .
Ejemplo 31 5 2-Fenantrenol, 7-[(4-etenilfenil)metoxi]- 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetll)-2-propll-, (4aS, 10aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 39; MS: 449 (M-1 7) + .
Ejemplo 316 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-(6-metil-2-piridinil)-4b-{fenilmetiI)-7-propil-, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; MS: 469 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 31 7 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-(6-metil-2-piridinil)-4b-(feniimetil)-7-propil-, [4bS- (4bs,7s,8a/ff)]-, sai HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 31 6; MS: 534 ( + 1 ) + , Ejemplo 318 2-Fenantrenol, 7-{[5-(2,6-dimetil-4-morfolinil)pentil]ox¡}- 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-{fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2s,4as, 10a ?)l- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 2; MS: 469 (M + 1 ) + .
Ejemplos 319-320 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 31 9-320 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 1 36.
Ejemplo 319 2,7-Fenantrenodiol, 2-(4-fiuorofenil)-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-; MS: 385 (M-17) + .
Ejempio 320 2,7-Fenantrßnodioi, 2-(4-fluorof enil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-4a-{fenilmet¡!)-, (4aS,10aR)-; MS: 385 (M-17)+ .
Ejemplo 321 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-fenil-4b- (fenilmetil)-, (4bS,8aR)-; H-NMR (400 MHz, CDCIg), d: 6,58-6,63 (m, 2H). El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 0.
Ejemplos 322-323 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 322-323 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 2.
Ejemplo 322 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-7-{[5-(1-piperid¡nii)pentil]oxi}-2-prop¡l-, [2R- (2or,4as, 10a/ff)]-; MS: 504 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 323 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-propil-7-{[5-( 1 -pirrolidinil)pentil]oxi}-, [2R- (2s,4as, 10a/3)]-; MS: 490 (M + 1 ) + .
Ejemplo 324 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9,1 0- octahidro-7-hidroxi-N-[(6-metil-2-piridinil)metil]-4b- (feniimet¡l)-7 -propil-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- EI compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 332; MS: 483 (M-1 7) + .
Ejemplo 325 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-[{6-metil-2-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4ba,7s,8a/?)k sal HCl El compuesto del título de este Ejemplo es la sal HCl del compuesto del título del Ejemplo 324; MS: 483 (M-1 7) + Ejemplo 326 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(4,6-dimetil-2-piridinil)- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- propil-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los descritos más adelante en el Ejemplo 332; MS: 483 (M- 1 7) 4" .
Ejempio 327 2-Fenantrenocarboxamida, N-(4,6-dimetil-2-piridinil)- 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil}-7- propil-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-, sal HCl El compuesto del título de este Ejemplo es la sal HCl del compuesto del título del Ejemplo 326; MS: 483 (M-1 7) + Ejemplos 328-331 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 328-331 se prepararon mediante procedimientos análogos a los descritos más adelante en el Ejemplo 332.
Ejemplo 328 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(4,6-dimetil-2-piridinil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(feniimetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bor,7s,8a ?)]-; MS: 479 (IW + 1 ) + Ejemplo 329 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5,6,7,8,8a, 9, 10-octa hidro-7- hidroxi-N-(6-metil-2-piridinil)-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propi-nil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 465 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 330 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-t(6-metil-2-piridinii)metil]-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 479 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 331 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-[(6-metil-3-piridinil)metil]-4b-(f enilmetil )-7-( 1 - propinil)-, [4bS-(4bcr,7cr,8a/?)]-; MS: 479 (M + 1 ) + .
Ejemplo 332 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-{1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7cr,8a ?)]- Se añadieron 1 ,02 ml de una disolución 2,0 M de trimetilaluminio en tolueno a una disolución agitada de 250 mg de 2-metil-3-aminometilpiridina en 5 ml de diclorometano a 0 °C, bajo N2. La mezcla fue agitada a 0 °C durante 20 minutos y luego a temperatura ambiental durante 1 hora. A esta mezcla se añadieron 100 mg del compuesto del título del Ejemplo 14 en 5 ml de diclorometano. La mezcla fue calentada a reflujo durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si0 , usando EtOAc al 90% en hexanos como eluyente, proporcionó 99 mg (80%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco. MS: 479 (M -f- 1 ) + .
Ejemplos 333-336 Los compuestos de los Ejemplos 333-336 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244.
Ejemplo 333 2-Fenantrenocarboxamida, N-(4,6-dimet¡l-2-pirimidinil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(feniimetil)-7-(1 - propinil)-, [4bS-(4bs,7cr,8a/?)]-; MS: 480 ( + 1) + .
Ejemplo 334 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8,8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-N-(4-metil-2-pirimidinil)-4b- (fenilmetil)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4bar,7s,8a ?)]-; MS: 466 (M+ 1 l + Ejemplo 335 2-Fenantrenocarboxamida, N-(2,6-dimetil-4-pirimidiniI)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- (1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7a,8a/?)]-; MS: 480 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 336 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-( 1 -propenil)-, {2R-[2s,2(E),4as, 10a/?]}-; MS: 347 (M-1 ) + .
Ejemplo 337 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10- octah¡dro-7-h¡droxi-N-[(2-metil-3-piridin¡l)metil]-4b- (fenilmetrl)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 332; MS: 479 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 338 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[(2-metiI-3-piridinil)metil]-4b-(feniimetil)-7-propil-, [4bS-{4bs,7s,8a/?H- Se añadieron 0,95 ml de una disolución 2,0 M de trimetilaluminio en tolueno a una disolución agitada de 232 mg de 2-metil-3-aminometilpiridina en 10 ml de diclorometano a 0°C, bajo N . La mezcla fue agitada a 0°C durante 20 minutos y luego a temperatura ambiental durante 1 hora. A esta mezcla se añadieron 300 mg de ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propil)-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-, en 10 ml de diclorometano. La mezcla fue calentada a reflujo durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S0 , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando como eluyente un gradiente de isopropanol al 1 0% y acetona al 1 % en hexanos a isopropanol al 30% y acetona al 5 % en hexanos como eluyente, proporcionó 303 mg (80%) del producto del título de este ejemplo en forma de sólido blanco; 1 H-NMR (400 MHz, CDCIg) , d: 2,56 (s, 2H); MS: 483 (M + 1 ) + .
Ejemplo 339 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[(2-metíl-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-, sal HCl El producto del título de este Ejemplo es ia sal HCl del producto del título del Ejemplo 338 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 2,56 (s, 2H); MS: 483 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 340-342 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 340-342 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 338.
Ejemplo 340 2-Fenantrenocarboxamida, N-[(2-cloro-6-met¡l-4- piridinil)metiI]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b- (fen¡lmetil)-7-propil-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS : 51 7 (M).
Ejempio 341 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6,7,8,8a, 9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-t(2-metil-4-piridinil)metil]-4b-(feniimetil)-7-propil-, [4bS-(4bs.7s,8a/?)]-; MS: 483 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 342 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(2-pirid¡nilmetil)-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]-; MS: 469 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 343 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-prop¡l-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-, sal HCl El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl dei producto del título del Ejemplo 342; MS : 469 (M + 1 ) + .
Ejemplos 344-345 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 344-345 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 338.
Ejemplo 344 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(4-piridinilmetil)-, [4bS- <4ba,7s,8a0)]-; MS: 469 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 345 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5,6,7,8, 8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS- (4ba,7s,8a ?)]-; MS: 469 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 346-347 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 346-347 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 346 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-2-(4- metil-1 -pentinil)-4a-(fenilmetii)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; MS: 371 (M-17) + .
Ejemplo 347 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-2-(3- metil-1 -butinil)-4a-(fenilmetii)-, [2R-(2a,4as, 10a ?)]-; MS: 357 (M-17) + .
Ejempio 348 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 0; MS: 487 (M-1 7) + .
Ejemplos 349-350 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 349-350 se prepararon mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 338.
Ejemplo 349 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(f enilmetil )-7-propil-IM-pirazinil-, [4bS- (4ba,7a,8aß)}-; MS: 456 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 350 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9,1 0- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-2-piridinil-, [ [44bbSS--((44bbss,,77ss,,88aa//??))]]--; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 7,22 (d, 1 H, J = 1 ] Ejemplos 351 -353 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 351 -353 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 0.
Ejemplo 351 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(2- metilpropil)-4a-(fenilmet¡l)-, [2R-(2s,4a ?,10as)]-; MS: 347 (M-17) + .
Ejemplo 352 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(2- metilpropil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; MS: 347 (M-1 7) + .
Ejemplo 353 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-{3- metilbutil)-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; MS: 361 (M-17) 4- Ejemplos 354-355 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 354-355 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74.
Ejemplo 354 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3-metil-1 - butinil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a ?)]-; MS: 448 (M-17)+ . .ual^ ^ t? Ejemplo 355 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-7-{3-pirid¡nilmetoxi)-2-(3,3,3-trifluoroprop¡l)-, [2S- [2a Aaa, 10aß)]-; MS : 496 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 356 4H-Benzo[a]quinolizin-4-ona, 1 ,2,3,6,7, 1 1 b-hexahidro-9- hidroxi-3-(hidroximetil)-1 1 b-(fenilmetil)-3-propil-, (3S-cis); H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 4,53 (dm, 1 H, J = 1 3).
El compuesto dei título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 42.
Ejemplos 357-358 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 357-358 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 357 2-Fenantrenoacetonitrilo, 1 , 2,3,4, 4a,9, 10, 1 Oa-octahidro- 2,7-dihidroxi-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-; MS: 346 (M- 1 )+ .
Ejemplo 358 2-Fenantrenoacetonitrilo, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro- 2,7-dihidroxi-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)-; MS: 346 (M- D + .
Ejemplos 359-360 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 359-360 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36.
Ejemplo 359 2,7-Fenantrenodiol, 2-ciciopentil-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-; MS: 359 (M-17) + .
Ejempio 360 2,7-Fenantrenodiol, 2-ciclohexil-1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-; MS: 389 (M-1 ) + .
Ejemplos 361 -363 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 361 -363 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 332.
Ejemplo 361 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-4-piridinil-, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-; MS: 455 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 362 2-Fenantrenocarboxamida, N-{2,6-dicloro-4-piridinil)- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-h¡droxi-4b-(fenilmetil)-7- propil-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 523 (M).
Ejemplo 363 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-3-piridinil-, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-; MS: 455 (M + 1 l + Ejemplos 364-365 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 364-365 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76.
Ejemplo 364 2-Fenantrenol, 1 ,2,3, 4,4a, 9, 10, 1 Oa-octahidro-2-(2- metilpropil)-4a-{fenilmetil)-7-(3-piridiniimetoxi)-, [2S- (2s,4as,10a ?)]-; MS: 456 ( - 1 ) 4- Ejemplo 365 2-Fenantrenol, 1 ,2,3, 4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-2-(3- metilbutil)-4a-(fenilmetil)-7-{3-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4acr,10a/?)]-; MS: 370 (M - 1 ) 4- Ejemplos 366-368 Los compuestos de ios títulos de los Ejemplos 366-368 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 0.
Ejemplo 366 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-2-{4- metilpentil)-4a-(fen¡lmetil)-, [2R-(2a,4as,10a ?)]-; MS: 391 (M-1 ) 4- J^áUi Ejemplo 367 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(4- metilpentil)-4a-(fenilmetil)-, [2S-(2s,4a ?,10as)]-; MS: 391 (M-1 ) 4- Ejemplo 368 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3- hidroxi-3-metilbutil)-4a-(f enilmetil)-, [2S-(2s,4acr, 1 Oa/?)]-; MS: 393 (M-1 ) + .
Ejemplos 369-370 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 369-370 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76.
Ejemplo 369 2-Fenantrenopropanol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- h¡droxi-a,a-d¡metil-4a-(fepilmetil)-7-{3-piridinilmetoxi)-, [2S- (2s.4as,10a/?)]-; MS: 486 (M + 1 ) + .
Ejemplo 370 2-Fenantrenol, 1 ,2,3, 4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-2-(4- metilpentil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; MS: 484 (M + 1 ) + .
Ejemplos 371 -372 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 371 -372 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en ei Ejemplo 9.
Ejemplo 371 2,7-Fenantrenodiol, 2-(ciclopropilmetil)- 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10,10a--octahidro-4a-(fen¡Imet¡l)-, [2S- {2s.4as,10a ?)]-; MS: 363 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 372 2,7-Fenantrenodiol, 2-(ciclopropilmetil)- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(f enilmetil)-, [2R- (2s,4a/?,10as)]-; MS: 363 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 373 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2, 3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-2-(3- hidroxipropil)-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 10; MS: 365 (M-1 ) + .
Ejemplos 374-375 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 374-375 se prepararon mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 374 2,7-Fenantrenodiol, 2-(3,3-dimetiI-1 -butinii)- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fepilmetil)-,[2R- (2s,4as,10a ?)]-; MS: 387 (M-1 ) + .
Ejempio 375 2,7-Fenantrenodiol, 2-{3,3-dimetil-1 -butinil)- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2S- (2s,4a/?,10aa)]-; MS: 387 (M-1 ) + .
Ejemplo 376 2-Fenantrenol, 2-(ciclopropiletinil)-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a ?)]- EI compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 464 (M + 1 ) + , Ejemplo 377 2,7-Fenantrenodiol, 2-{2-ciclopropiletil)- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R- (2s,4aa,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 0; MS: 361 (M- 1 7) + .
Ejemplos 378-379 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 378-379 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76.
Ejemplo 378 2-Fenantrenol, 2-(3,3-dimetil-1 -butinil)- 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]-; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 8,61 (s, 1 H).
Ejemplo 379 2-Fenantrenopropanol, 1 ,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidro-2- hidroxi-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2S- (2s,4as,1 Oa/?)]-; MS: 458 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 380-381 Los compuesíos de los títulos de los Ejemplos 380-381 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 380 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- (feniletinil)-4a-(f enilmetil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; MS: 407 (M-1 ) + .
Ejemplo 381 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- (feniletinil)-4a-(f enilmetil)-, [2S-(2s,4a£,10aor)]-; MS: 407 (M-1 ) + Ejemplo 382 2,7-Fenantrenodiol, 2-(3,3-dimetilbut¡D- 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-(f eniimetil )-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 10; MS: 391 (M-1 ) + .
Ejemplo 383 2-Fenantrenol, 2-(2-ciclopropiIetil)-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 450 (M- 1 7) + .
Ejemplo 384 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9, 10-tetrahidro-7-hidroxi-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-, (S)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedi mientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 3; Masa: 321 (M + 1 ) + .
Ejemplo 385 3H-Fenantrenona, 4,4a,9,10-tetrahidro-4a-[(4-hidroxifenil)- metil]-7-metoxi-, (S)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 ; Masa: 335 ( + 1 ) + .
Ejemplos 386-387 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 386-387 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 6.
Ejemplo 386 2{1H)-Fenantrenona, 3,4,4a, 9,10, 10a-hexahidro-7-hidroxi- 4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, (4aS)-; Masa: 321 (M-1 ) + .
Ejemplo 387 2(1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9, 10,10a-hexahidro-4a-[(4- hidroxifen¡l)metH]-7-metoxi-, (4aS)-; Masa: 335 (M-1 ) + .
Ejemplo 388 2,7-Fenantrenodiol, 2-(cloroetiniI)-2,3,4,4a,9,10-hexahidro- 4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, (2R-cis)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 8; Masa: 363 (M- 1 7) + .
Ejemplo 389 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifeniDmetil]-, (4aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 6; Masa: 325 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 390-391 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 390-391 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 8. _¿.< Ejemplo 390 2-Fenantrenol, 2-(cloroetinil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-7-metoxi-; Masa: 397 (M + 1 ) + Ejemplo 391 2-Fenantrenol, 2-(cloroetinil)-1 ,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-7-metoxi-; Masa: 397 (M + 1 ) + .
Ejemplos 392-393 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 392-393 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 10.
Ejemplo 392 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2-propil-, (4aS)-; Masa: 366 (M), 384 10 ( - 18) + Ejemplo 393 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifenil)meti!]-2-propil-, (4aS)-; Masa: 366 (M), 384 ( 4- 18) 4- Ejemplos 394-406 15 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 394-406 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 77.
Ejempio 394 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi- 4a-(fenilmetil)-, oxima, (4aS)-; Masa: 322 (M + 1 ) + .
Ejemplo 395 2(1H)-Fenantrepona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi- 20 4a-(feniimetil)-, 0-(fen¡lmetii)oxima, (4aS)-; Masa: 412 (M + 1 ) + .
Ejemplo 396 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi- 4a-(fenilmßtil)-, 0-[(4-nitrofenil)metil]oxima, (4aS)-; Masa: 457 (M 4- 1 ) + . --*-it* Ejempio 397 2(3H)-Fenantrenona, 4,4a,9, 10-tetrahidro-7-hidroxi-4a-[(4- hidroxifeniDmetil]-, O-etiloxima, (S)-; Masa: 364 ( + 1 .+ Ejemplo 398 2(1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a, 9, 10, 10a-hexahidro- 1 , 7, 10a- trihidroxi-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, O-etiloxima; Masa: 398 (M + 1 ) + .
Ejemplo 399 2( 1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9, 10, 10a-hexahidro- 1 ,7, 10a- trihidroxi-4a-[(4-hidroxifenil)metii]-, O-etiioxima; Masa: 398 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 400 Ácido benzoico, {3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a- [(4-hidroxifen¡I)metil]-2(1H)-fenantreniiiden}h¡drazida, (4aS- trans)-; Masa: 441 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 401 2(1H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9, 10, 10a-hexahidro-7-hidroxi- 4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, 0-2-propeniloxima, (4aS-trans)-; Masa: 378 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 402 Ácido acético, {[{3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a- [(4-hidroxifeniI)metil]-2(1 H)-fenantreniIiden}amino]-oxi}-, (4aS-trans)-; Masa: 396 (M 4- 1 l + Ejemplo 403 Ácido hidrazinacarboxflico, {3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7- hidroxi-4a-t(4-hidroxif enil)metil]-2( 1 H)-fenantreniiiden}-, éster etílico, (4aS-trans)-; Masa: 409 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 404 Ácido acético, {[{3,4,4a,9, 10, 10a-hexahidro-7-hidroxi-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-2(1 H)-fenantreniliden}amino]-oxi}-, éster metílico, (4aS-trans)-; Masa: 410 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 405 2(3H)-Fenantrenona, 4, a, 9, 10-tetrahidro-7-hidroxi-4a-[(4- hidroxifeniDmetil]-, O-metiloxima; Masa: 350 (M 4- 1 ) + . *-r~- ---- - - - • -- • ^Ida Ejemplo 406 Ácido 3-piridinacarboxflico, {3,4,4a,9, 10,10a-hexahidro-7- hidroxi-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-2(1 H)-fenantreniliden}- hidrazida, (4aS-trans)-; Masa: 442 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 407 Ácido acético, {4,4a,9, 10-tetrahidro-7-hidrox¡-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2(3H)-fenantreniIiden}-, éster etílico, [S- (E)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 78; Masa: 391 (M -f- 1 ) + .
Ejemplo 408 Ácido acético, ciano-, {3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7- hidroxi-4a-[(4-hidroxif enil)metil]-2( 1 H)-f enantreniliden}- hidrazida, (4aS-trans)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los -anteriormente descritos en el Ejemplo 77; Masa: 404 (M + 1 ) + .
Ejemplo 409 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[(4-aminofenil)metil]- 1 ,2,3 ,4,4a,9, 10,1 Oa-octahidro-, [2R-(2cr,4as, 10a ?)]- El compuesto dei título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 6; Masa: 322 (M- 1 ) " .
Ejemplos 410-41 1 Los compuestos de los títulos de ios Ejemplos 41 0-41 1 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 77.
Ejemplo 410 Ácido hidrazinacarboxílico, {4,4a,9, 10-tetrahidro-7-hidroxi- 4a-[(4-hidroxifenil)metil]-2(3H)-fenantreniliden}-, éster etílico, (S)-; Masa: 407 (M 4- 1 ) + .
Ejempio 41 1 2(1 H)-Fenantrenona, 4a-[(4-aminofenil)metil]- 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidrox¡-, O-etiloxima; Masa: 365 (M + 1 ) + .
Ejemplos 412-413 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 41 2-41 3 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 0.
Ejemplo 412 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3, 4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-[{4- [(1-metiietil)amino]fenil}metil]-2-propil-, (4aS, 10aR)-; Masa: 408 (M + 1 ) + .
Ejemplo 413 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-[{4- [(1-metiletil)am¡no]fehil}metil]-2-propil-, (4aS,1 0aR)-; Masa: 408 (M + 1 ) + .
Ejemplos 414-41 5 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 414-41 5 se prepararon 10 mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 77.
Ejemplo 414 2( 1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9, 10,1 Oa-hexahidro-7-hidroxi- 4a-[{4-[(1 -metiletil)amino]fenil}metil]-, O-etiloxima, (4aS- trans)-; Masa: 407 ( 4- 1 ) 4- Ejemplo 415 2( 1 H)-Fenantrenona, 3,4, 4a, 9, 10,1 Oa-hexahidro-7-hidroxi- 15 4a-[{4-I(1 -metiletil)amino]fenil}metil]-, O-metiloxima, (4aS- trans)-; Masa: 393 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 416-418 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 41 6-41 8 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 78. 20 Ejemplo 416 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-4b-[(4- hidroxifenil)metil]-7-propiliden-, [4bS,7Z)-; Masa: 349 (WI + 1 ) 4- Ejemplo 417 2-Fenantrenol, 7-butiliden-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro- 4b-[(4-hidroxifenil)met¡l]-, (4bS,7Z)-; Masa: 363 (M 4- 1 ) + . -^'-*' aM^^Ütt Ejemplo 418 Acetonitrilo, {3,4,4a,9, 10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2( 1 H)-fenantreniliden}-, [4aS- (2Z,4as, 10a/?)]-; Masa: 363 (M + 18) + .
Ejemplos 419-421 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 41 9-421 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36.
Ejemplo 419 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[{4- [(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil}metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-; Masa: 450 ( 4- 1 ) + .
Ejemplo 420 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[{4- [(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil}metii]-2-propil-, (4aS,1 OaR)-; Masa: 450 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 421 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-[{4- [(1-metiletil)amino]fenil}metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-; Masa: 409 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 422 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[(4- hidroxifenil)metil]-2-(1 -hidroxipropil)-, (4aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 30; Masa: 400 (M + 1 8| + .
Ejemplos 423-426 Los compuestos de los títulos de ios Ejemplos 423-426 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36.
Ejempio 423 2,7-Fenantrenodiol, 1 , 2,3,4, 4a,9, 10,10a-octahidro-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-; Masa: 349 (M 4- 17) "1" .
Ejemplo 424 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-2-propil-, (4aS, 10aR)-; Masa : 349 (M 4- 17) + .
Ejemplo 425 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- {[4-{[1 -(1 -metiietil)-4-piperidinil]amino}fen¡l]metil}-2- propil-, (4aS,10aR)-; Masa: 491 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 426 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- [{3-[( 1 -metiletil)amino]f enil}metil]-2-propil-, (4aS , 10aR)-; Masa: 408 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 427 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- [(4-hidroxif enil)metil]-2-( 1 -hidroxipropil)-, (4aS , 10aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 30; Masa: 382 (M).
Ejemplos 428-429 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 428-429 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 78.
Ejemplo 428 2-Fenantrenol, 7-butiiiden-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 4b-[(4-hidroxifenil)metil]-, [4bS-(4bcr,7Z,8as)]-; Masa: 363 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 429 2-Fenantrenol, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-4b-[(4- hidroxifenil)metil]-7-pentiliden-, [4bS-(4bs,7Z,8as)]-; Masa: 377 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 430-432 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 430-432 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 77.
Ejemplo 430 2(1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10, 10a-hexahidro-7- hidroxi-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, 0-(feniimetil)oxima, (4aS-cis)-; Masa: 428 (M + 1 ) + .
Ejemplo 431 2( 1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a, 9, 10, 1 Oa-hexahidro-7- hidroxi-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, O-2-propeniloxima, (4aS-cis)-; Masa: 378 I + 1 .+ Ejemplo 432 2( 1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7- hidroxi-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, O-etiloxima, (4aS-cis)- Masa: 366 ( 4- 1 ) + .
Ejemplo 433 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[(3-aminofenil)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,1 Oa-octahidro-2-propil-, (4aS, 10aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36; Masa: 366 (M + 1 ) + .
Ejemplos 434-435 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 434-435 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejempio 434 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- í(4-hidroxifenil)met¡l]-2-{3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)ox¡]- 1 -propinii}-, (4aS,1 OaS)-; Masa: 481 (M 4- 18) + .
Ejemplo 435 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- [(4-hidroxifenil)metil]-2-{3-[(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)oxi]- 1 -propinil}-, (4aS,1 OaS)-; Masa: 481 (M + 18) + .
Ejemplos 436-438 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 436-438 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36.
Ejemplo 436 2,7-Fenantrenodiol, 2-butil-1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-[(4-hidroxifenil)metii]-, (4aS,10aS)-; Masa: 380 (M).
Ejemplo 437 2,7-Fenantrenodiol, 2-butil-1, 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-[(4-hidroxifenil)metil]-, (4aS,10aS)-; Masa: 381 (M+1) + .
Ejemplo 438 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- [{3-[( 1 -metil-4-piperidinii)amino]f enil}metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-; Masa: 463 (M4- 1) + .
Ejemplo 439 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[(3-aminof enil )metil]- 1 ,2,3,4,4a ,9, 10, 10a-octahidro-2-< 1 -propinil)-, (4aS , 10aR)- El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 362 (M + 1) + .
Ejemplos 440-442 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 440-442 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 136.
Ejemplo 440 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- {[3-(metilamino)fenil]metil}-2-propil-, (4aS,10aS)-; Masa: 380(M + 1) + .
Ejemplo 441 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- [{3-[(1-metiletil)amino]fenil}metiI]-2-propil-, (4aS,10aR)-; Masa:408( 4-1)+.
Ejemplo 442 2,7-Fenantrenodiol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- [{3-[(1-metiletil)amino]fenil}metil]-2-propil-, (4aS,10aR)-; Masa: 408(M4-1)+. 25 Ejemplos 443-444 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 443-444 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 9.
Ejemplo 443 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- [{3-[(1 -metiletil)amino]fenil}metil]-2-(1 -propinil)-, (4aS,1 OaS)-; Masa: 404 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 444 2,7-Fenantrenodiol, 2-etinil-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-[{3-[{1 -metiletil)amino]fenil}metil]-, (4aS,1 OaS)-; Masa: 390 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 445 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- [{4-t(metilsulfonil)oxi]fenil}metil]-2-propil-, (4aS,1 OaS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36;'Masa: 462 (M - 14) + .
Ejemplos 446-447 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 446-447 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 77.
Ejemplo 446 2( 1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9, 10,10a-hexahidro-7- hidroxi-4a-(fenilmetil)-, O-etiloxima, (4aS-trans)-; Masa: 350 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 447 2( 1 H)-Fenantrenona, 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7- hidroxi-4a-(fenilmetil)-, O-etiloxima, (4aS-trans)-; Masa: 350 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 448-449 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 448-449 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 448 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(2-piridiniletinil)-, (4aS, 10aR)-; Masa: 410 (M 4- 1 ) + .
Ejempio 449 2,7-Fenantrenodiol, 4a-{[3-(dimetilamino)fenil]metil}- 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-( 1 -propinil)-, (4aS , 10aR)-; Masa: 390 (M + 1 ) + .
Ejempio 450 2-Fenantrenol, 4b-{[3-(dimetilamino)fenil]metil}-7 ,7- dietoxi-4b,5,6,7,8,8a,9.10-octahidro-, (4bS-trans)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en la Preparación 5; Masa: 424 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 451 2-Fenantrenol, 7,7-dietoxi-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 4b-(fenilmetil)-, (4bS-trans)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 77; Masa: 335 (M-45 ) + .
Ejemplo 452 2,7-Fenantrenodiol, 2-[3-(dimetüamino)-1 -propin¡l]- 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, (4aS,10aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 390 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 453 2-(1 H)-Fenantrenona, 4a-{[3-(dimetilamino)fenil]metil}- 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-, O-etiloxima, (4aS- trans)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 77; Masa: 393 (M - 1 ) + .
Ejemplos 454-456 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 454-456 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36. " i?i iiril Ejempio 454 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[(4-aminofenil)metil]- 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-2-propil-, (4aS, 1 OaS)-; Masa: 348 (M-17) 4- Ejemplo 455 Acetamida, N-{4-[(1 , 3,4,9, 10, 10a-hexahidro-2,7-dihidroxi- 2-propil-4a(2H)-fenantrenil)metil]fenil}-, (4aS, 10aS)-; Masa: 407 (M).
Ejemplo 456 Acetamida, N-[3-{[2-(acetiloxi)-1 , 3,4,9, 10, 1 Oa-hexahidro- 7-hidroxi-2-propil-4a(2H )-fenantrenil] metil}fenil]-, (4aS, 10aS)-; Masa: 450 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 457 2,7-Fenantrenodiol, 4a-{[4-(dimetilam¡no)fen¡l]metil}- 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1 -propinil)-, (4aS,10aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 390 (M 4- 1 ) + .
Ejempio 458 2,7-FenantrenodioI, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-[{4- [( 1 -metiletil)amino]fenil}metil]-2-propil-, (4aS, 1 OaS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36; Masa: 408 (M -?- 1 ) + .
Ejempio 459 Ácido carbámico, dimetil-, éster 7-(cloroetinii)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2- fenantrenflico, (4bS,8aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 58; Masa: 438 (M + 1 ) + .
Ejemplo 460 Acetamida, N-[3-{[1,3,4,9,10, 10a-hexahidro-2,7-dihidroxi- 2-(1 -propinil)-4a(2H)-fenantren¡l]met¡l}fenil]-, [2R- (2s,4as,10a/?)]- El compuesto del titulo de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 386 (M- 1 7) "1" .
Ejemplo 461 Ácido 1 -pirrolidinacarboxílico, éster 7-(cloroetinii)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmet¡l)-2- fenantrenílico, (4bS,8aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 58; Masa: 464 (M ) . 5 Ejemplos 462-465 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 462-465 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 1 36.
Ejemplo 462 Cianamida, {3-[( 1 ,3,4,9, 10,10a-hexahidro-2,7-dihidroxi-2- propil-4a(2H)-fenantrßnil)metil]fenil}-, (4aS, 10aS)-; Masa: 389 (M-1 ) + . 10 Ejemplo 463 Cianamida, {3-[(1 , 3,4,9, 10,10a-hexahidro-2,7-dihidroxi-2- propil-4a(2H)-fenantrenil)metil]fen¡l}-, (4aS, 10aS)-; Masa: 389 (M-1 ) + .
Ejemplo 464 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,1 Oa-octahidro-2- propil-4a-[{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡I)amino]fenii}metil]-, (4aS, 10aS)-; Masa: 450 ( - 1 ) + . 15 Ejempio 465 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 1 Oa-octahidro-2- propil-4a-[{3-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]fenil}metil]-, (4aS,10aS)-; Masa: 450 (M 4- 1 ) + Ejemplo 466 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4-{[7-{[(dimetilamino)- carbonil]oxi}-1 ,3,4,9,10,10a-hexahidro-2-hidroxi-2-propil- 20 4a(2H)-fenantrenil]metil}fenflico, (4aS,1 OaS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 58; Masa: 526 (M -t- 1 8) + . ^^g^^,.
Ejemplo 467 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-[{4- [(1 -metiletil)amino]fenil}metil]-2-propil-, (4aS, 10aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36; Masa: 408 (M + 1 ) + .
Ejemplo 468 2(1 H)-Fenantrenona, 4a-[(3-aminofenil)metil]- 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-, O-etiloxima, (4aS- trans)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 77; Masa: 365 (M + 1 ) + .
Ejempio 469 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b, 5, 6, 7, 8,8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-[{4-[(1 -metiletil)amino]fenil}metil]-7- propil-2-fenantrenílico, (4bS,8aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 58; Masa: 479 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 470 2-Fenantrenol, 4b-[(3-aminofenil)metil]-7-{etoxiamino)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-, (4bS,8aR)- El compuesto det título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 0; Masa: 367 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 471 -472 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 471 -472 se prepararon mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 58.
Ejemplo 471 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-[{3-aminofenii)metil]-7- (etoxiimino)-4b, 5,6,7,8,8a, 9, 10-octahidro-2-f enantrenílico, (4aS-trans)-; Masa: 436 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 472 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-{[3- {[(dimetilamino)carbonil]amino}fenil]metil}-7- (etoxiimino)-4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octah¡dro-2-f enantrenílico, (4aS-trans)-; Masa: 407 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 473 2,7-Fenantrenodiol, 4a-{[4-(dimetilamino)fenH]metil}- 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-2-( 1 -propinil)-, (4aS, 10aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 390 ( + 1 ) + .
Ejempio 474 Ácido carbámico, dimetil-, éster 4b-{[4-(dimetilamino)- 5 fenil]metil}-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-(1 - propinii)-2-fenantrenílico, (4bS,8aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 58; Masa: 461 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 475 2-Fenantrenol, 4b-{[3-(dimetilamino)fenil]metil}-7-(etil- amino)-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-, (4bS,8aS)- 10 El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en la Preparación 4; Masa: 379 (M 4- 1 ) + .
Ejempio 476 Acetamida, N-[4a-{[3-(dimetilamino)fenil]metil}- 1 ,2, 3, 4,4a, 9, 10,10a-octahidro-7-hidroxi-3-f enantrenil}- N-etil-, (4aR,10aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos 15 análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 47; Masa: 421 (M + 1 ) + .
Ejemplo 477 Acetamida, N-[4-{[1,3,4,9,10, 10a-hexahidro-2,7-dihidroxi- 2-( 1 -propin¡I)-4a(2H)-fenantrenil]metil}f enil]-, (4aS , 10aR)- El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 404 (M 4- 1 ) + . 20 Ejemplos 478-479 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 478-479 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 58.
Ejemplo 478 Ácido 1 -piperazinacarboxílico, 4-metil-, éster 4b-{[3- (dimetilamino)fenil]metil}-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octah¡dro-7- *"^8^-~ - -" -- - ' -- ' ' ' ' ,_______¿_________tt«M hidroxi-7-( 1 -propiniI)-2-fenantrenílico, (4bS,8aR)-; Masa: 51 6 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 479 2,7-Fenantrenodiol, 4a-{[3-(dimetilamino)fen¡I]metil}- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(1 -pro?inil)-, 7-carbama- to, (4aS,10aR)-; Masa: 433 (M + 1 ) + .
Ejemplo 480 4-Morfolinacarboxamida, N-[4-{[1 ,3,4,9, 10, 10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-f enantrenil]- metil}f epil]-, [2R-(2s,4aor, 1 Oa/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 476 (M + 2) + .
Ejemplo 481 Ácido carbámico, [3-(dimetilamino)propil]-, éster 4b-{[3- (dimetilamino)fßnil]metil}-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-7-(1 -propinil)-2-fenantrenflico, (4bS,8aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 518 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 482 Acetamida, N-{4-[{7-[(aminocarbon¡l)oxi]-1 , 3,4,9, 10, 10a- hexahidro-2-hidroxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil}met¡l]- fenii}-, (4aS,10aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 55 ; Masa: 447 (M + 1 ) + .
Ejemplo 483 Benzonitrilo, 4-{[1 , 3,4,9, 10,10a-hexahidro-2,7-dihidroxi-2- propil-4a(2H)-fenantrenil]metil}-. (4aS,10aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 1 36; Masa: 375 (M).
Ejemplos 484-487 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 484-487 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59.
Ejemplo 484 Ácido carbámico, [2-(1-pirrolidinil)etiI]-, éster 4b-{[3- (dimetilamino)fenil]metil}-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-7-(1-propinil)-2-fenantrenflico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 530(M4-1)+.
Ejemplo 485 Ácido 1-piperidinacarboxflico, 4-(dimetilamino)-, éster 4b- {[3-(dimetilamino)fenil]metil}-4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidroxi-7-(1 -propinil)-2-fenantrenpico, [4bS- (4bs,7a,8a/?)]-; Masa: 544 (M + 1 ) + .
Ejemplo 486 Ácido 1-piperazinacarboxíiico, 4-acetil-, éster 4b-{[3- (dimetilamino)fenil]metil}-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-7-( 1 -propinil)-2-f enantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 544(M+1) + .
Ejempio 487 2,7-Fenantrenodiol, 4a-{[3-(dimetilamino)fenil]metii}- 1,2,3,4, 4a, 9, 10,10a-octahidro-2-(1 -propinil)-, 7-(metilcar- bamato), [2R-(2s,4aor,1Oa0)]-; Masa: 447 (M -1) 4- Ejemplos 488-489 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 488-489 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 6.
Ejemplo 488 2( 1 H)-Fenantrenona, 4a-{[3-(dimetilamino)f enil]metil}- 3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-, (4aS-trans)-; Masa: 350(M4-1) + .
Ejemplo 489 Ácido carbámico, [4-{[1, 3,4, 9,10, 10a-hexahidro-7-hidroxi- 2-oxo-4a(2H)-fenantrenil]metil}feniI]-, éster 1,1-dimetiletí- lico, (4aS-trans)-; Masa: 423 ( + 2) + .
Ejemplo 490 Ácido carbámico, 1H-1,2,4-triazol-3-il, éster 4b-{[3- (dimetilamino)fenil]metil}-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-7-(1 -propinil)-2-fenantrenpico, (4bS,8aR)- — - -» • El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 500 (M + 1 ) + .
Ejemplo 491 2,7-Fenantrenodiol, 4a-{[3-(dimetilamino)fenil]metil}- 1 ,2,3.4,4a,9,10,10a-octahidro-2-propil-, [2R- (2s,4aor, 10as)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó medíante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36; Masa: 395 (M 4- 2) + .
Ejemplos 492-495 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 492-495 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 492 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-[(4- 10 hidroxifenil)metil]-2-(1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 362 (M).
Ejempio 493 Glicocola, N-[3-{[1 ,3,4,9, 10, 10a-hexahidro-2-hidroxi-7-(2- metoxi-2-oxoetoxi)-2-(1 -propinil)-4a(2H)-fenantreniI]metil}- fenil]-N-metil-, éster metílico, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 521 (M + 2) 4- 15 Ejemplo 494 Glicocola, N-[3-{[1 , 3,4,9, 10,10a-hexahidro-2-hidrox¡-7-(2- metoxi-2-oxoetoxi)-2-(1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenii]metil}- fenii]-N-(2-metoxi-2-oxoetil)-, éster metílico, [2R- (2s,4as, 10a£)]-; Masa: 579 (M 4- 2) + .
Ejemplo 495 Urea, N-[4-{[1 , 3,4,9,10, 10a-hexahidro-2,7-dihidroxi-2-{ 1 20 propinil)-4a{2H)-fenantrenil]metil}fenil]-N, N-dimetil-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 435 ( + 2) + .
Ejemplo 496 Acetamida. 2-[{3-[{7-(2-amino-2-oxoetoxi)-1 ,3,4,9,1 0, 10a- hexahidro-2-hidroxi-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil}metil]- fenil}metilamino]-, [2R-(2s,4as, 10a^)]- ^ El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 55 ; Masa: 491 (M -f 2) + .
Ejemplos 497-499 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 497-499 se prepararon mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 497 Metanosulf onamida, N-[4-{[1 , 3,4,9, 10, 10a-hexahidro-2,7- dihidroxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil}fenil]-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; Masa: 442 (M 4- 3) 4- Ejemplo 498 Acetamida, N-[4-{[1 , 3,4,9, 10,10a-hexah¡dro-2, 7-dihidrox¡- 2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil}fenil]-, [2R- (2s,4as,1 Oa/?)]-; Masa: 404 (M + 1 ) + . 10 Ejemplo 499 Acetamida, N-[4-{[1 ,3,4,9,10, 10a-hexahidro-2,7-d¡hidroxi- 2-(1-propiníl)-4a(2H)-fenantrenil]metil}fenil]-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 404 (M + 1 ) + .
Ejemplo 500 Ácido carbámico, [2-(1 -pirrolidin?l)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - 15 propin¡l)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 470 (M-1 6) "1" .
Ejemplo 501 2-Piridinacarboxamida, N-[4-{[1 , 3,4,9, 10, 10a-hexahidro- 2,7-dihidroxi-2-( 1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil}fenil]-, [2R-(2s,4as,10a/?)]- 20 El compuesto del titulo de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 434 (M-32) + .
Ejemplo 502 Ácido carbámico, [2-{1 -pirrolidinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenflico, monohidrocloruro, [4bS- -*a*—j- ^...,-^ü?t. (4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 506 (M- 1 7) + .
Ejemplo 503 5-lsoxazolcarboxamida, N-[4-{[1 ,3,4,9, 10,10a-hexahidro- 2,7-dihidroxi-2-(1-propinil)-4a{2H)-fenantrenii]metii}fenil]-, [2R-(2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 459 (M + 3) + .
Ejemplo 504 Acetamida, 2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b- (f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-f epantreniljoxi]-, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 55; Ma.sa: 404 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 505 1 (2H)-Pirimidinaacetamida, N-[4-{[1 ,3,4,9, 10,10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-2-(1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]- metil}fenil]-3,4-dihidro-5-metil-2,4-dioxo-, [2R- (2s,4acr,10a/?)]- EI compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 546 (M -f 1 8) + .
Ejemplo 506 Ácido carbámico, dimetil-, éster 2-{[7-{[{dimetilamino)- carbonil]oxi}-4b-{t3-(dimetilamino)fenil]metil}- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-(1 -propinil)-2- fenantrenil]-oxi}etflico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- EI compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 576 (M + 1 ) + .
Ejemplo 507 Acßtamida, N-[2-(dimetilamino)etil]-2- {[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octah¡dro-7-hidroxi-4b-{fenilmetiO- 7-{1 -propinil)-2-fenantrenil]oxi}-, [4bS-(4bs,7a,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos 1 - ~ análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; Masa: 476 (M -f 2) + .
Ejemplos 508-51 1 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 508-51 1 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59.
Ejemplo 508 Ácido carbámico, [3-(dimetiIamino)propil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmet¡l)-7- (1-propinil)-2-fepantrenflico, [4bS-(4ba,7cr,8a/?)]-; Masa: 457 {M-17) + .
Ejemplo 509 Ácido carbámico, dimetil-, éster 1 , 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1 -propinil)-2,7-fenantrenodiíli- co, [2R-(2a,4as,10a ?)]-; Masa: 489 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 510 Ácido carbámico, [2-(4-morfolinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- (1 -propinil)-2-fenantrenflico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 485 (M-1 7) + .
Ejemplo 51 1 Ácido carbámico, [3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- ( 1 -propinil)-2-fenantrenflico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 498 {M -f 1 ) + .
Ejempio 512 Ácido acético, {[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi- 4b-(fenilmetil)-7-{1 -propinil)-2-fenantrenil]ox¡}-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 54; Masa: 418 (M).
Ejemplo 513 I H-lmidazol-4-sulfonamida, N-[4-{[1 , 3,4,9, 10, 10a- hexahidro-2,7-dihidroxi-2-(1 -propinil)-4a(2H)-fenantrenil]- metil}fenil]-1 -metil-, [2R-(2s,4acr,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 523 (M -f 1 8 ) + .
Ejemplo 514 Acetamida, N-[2-(4-morfolinil)et¡l]-2-{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -prop inil ) -2- fenantrenil]oxi}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; Masa: 51 7 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 51 5 Acetamida, 2,2'-{[1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fen¡lmetil)-2-(1 -propiníl)-2,7-fenantrenodiil]bis(ox¡)}bis-, [2R-(2a,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 55; Masa: 459 (M-1 ) + .
Ejemplo 516 Acetamida, N-[3-(1 H-imidazol-1 -il)prop¡!]-2- {[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octah¡dro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)- 7-{1 -propinil)-2-fenantren¡I]oxi}-, [4bS-{4bs,7s,8a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 244; Masa: 51 2 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 517 Ácido carbámico, [2-(dimetiiamino)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- ( 1 -propinii)-2-fenantrenflico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 461 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 518 Ácido carbámico, [2-(dimetilamino)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fepilmetil)-7- ( 1 -propin¡l)-2-f enantrenílico, [4bS-(4bs,7cr,8a/?)]-HCI El producto del título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 51 7; MS: 498 (M + 1 ) + .
Ejemplos 519-523 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 51 9-523 se prepararon mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244.
Ejemplo 519 Acetamida, 2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hídroxi- 4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantren¡l]oxi}-N-[2-(3- piridiniDetil]-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 509 (M - 1 ) + .
Ejemplo 520 Piperazina, 1 -metil-4-{[{4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-fenantrenil}ox¡]- acetil}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 487 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 521 Acetamida, N-[3-(4-met¡l-1 -piperazinil)propiI]-2- {[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)- 7-{1 -propinil)-2-fenantrenil]oxi}-, I4bS-(4bar,7s,8a/?)]-; Masa: 544 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 522 Piperidina, 1 -{[{4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidrox¡- 4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil}oxi]acetil}-4-(1 - pirrolidinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 541 (M - 1 ) + .
Ejemplo 523 Acetamida, N-metoxi-2-{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]oxi}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 432 (M-1 ) + .
Ejemplo 524 2-Fenantrenol, 7-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)metoxi]- 1 , 2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 - propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 429 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 525-526 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 525-526 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59.
Ejempio 525 Ácido carbámico, [3-(1 -pirrolidinil)propil]-, éster 4b, 5,6,7, 8,8a,9,10-octahidro-7 -hidroxi-4b-(fenilmetii)-7 - (1 -propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 501 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 526 Acetamida, N-hidroxi-2-{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]ox¡}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 418 (M-1 ) + .
Ejemplos 527-528 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 527-528 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 67.
Ejemplo 527 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- 10 (fenilmetil)-2-(1 -propinil).-7-[2-( 1 -pirrolidinil)etoxi]-; Masa: 444 (M -f 1 ) + ; isómero del compuesto del título del Ejemplo 528.
Ejemplo 528 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fen¡lmetil)-2-(1 -propiniI)-7-[2-( 1 -pirrolidin¡l)etoxi]-; Masa: 444 (M -f 1 ) + ; isómero del compuesto del título del 15 Ejemplo 527.
Ejemplos 529-535 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 529-535 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244.
Ejemplo 529 Acetamida, N-(metilsulfonil)-2-{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10- 20 octa-hidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2- fenantrenil]-ox¡}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 480 (M- 4- 1 ) Ejemplo 530 Acetamida, 2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi- 4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinii)-2-fenantrenil]oxi}-N-(2- piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/ff)]-; Masa: 495 (M + 1 ) + Ejemplo 531 Acetamida, 2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-h¡droxi- 4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]oxi}-N-(3- piridinilmetil)-, [4bS-(4ba,7s,8a ?)]-; Masa: 495 (M + 1 ) + Ejemplo 532 Acetamida, 2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi- 4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]ox¡}-N-3- piridinil-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 481 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 533 Acetamida, 2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi- 4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]oxi}-N-pirazinil-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 482 (M + 1 ) 4- Ejemplo 534 Etanimidamida, 2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(f enilmet¡l)-7-( 1 -propinil)-2-f enantrenil]oxi}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 403 (M + 1 ) + .
Ejemplo 535 Ácido carbámico, [2-(1 -pirrolidinil)etil]-, éster 4b-{[4- (acetilamino)fenil]metil}-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-7-( 1 -propinil)-2-f enantrenílico, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 544 (M -f 1 ) 4- Ejemplo 536 Ácido carbamotioico, dimetil-, éster O-[4b,5,6,7,8,8a,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-{1 -propinii)-2-fenantre- nilico], [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en ei Ejemplo 59; Masa: 434 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 537-538 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 537-538 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74.
Ejemplo 537 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidrs-4a- (fenilmetil)-2-( 1 -propin?l)-7-(2-pirimidinilox¡)-; [2R- (2s,4aar, 10a/?)]-; Masa: 425 (M - 1 ) + .
Ejemplo 538 2-FenantrenoI, 7-[(2-amino-6-metil-4-pirimidinil)oxi]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 - propinil)-; [2R-(2a,4as, 10a/?)]-; Masa: 454 (M + 1 ) + .
Ejemplo 539 Acetamida, N-[2-(1 -metil-2-pirrolidinil)etil]-2- {[4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)- 7-(1-propinil)-2-fenantrenil]oxi}-, [4bS-(4bcr,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; Masa: 51 5 (M + 1 ) + .
Ejemplo 540 Ácido carbámico, [2-(1 -metil-2-pirrolidin¡l)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- (1 -propinil)-2-fenantreníl¡co, [4bS-(4bs,7s,8a ?H- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 501 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 541 3-Piridinacarboxamida, 6-{[4b,5, 6,7,8, 8a,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-{ 1 -propinil)-2- fenantreniljoxi}-, [4bS-{4bcr,7s,8a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 467 (M + 1 ) + .
Ejemplo 542 Ácido carbámico, [2-(1 -pirrolidinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(2-propenil)-7- (1 -propinil)-2-fßnantrenflico, í4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 437 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 543-544 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 543-544 se prepararon mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 69.
Ejemplo 543 2-Fenantrenol, 7-{[5-{2-(dimetilamino)etil}-1,2,4- oxadiazol-3-il]metox¡}-1, 2,3,4, 4a,9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1 -propinil)-; [2R-(2s,4as,10a/?)]-; Masa: 500(M + 1) + .
Ejemplo 544 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-7-{[5-(1-piper¡din¡lmet¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- metoxi}-2-(1 -propinil)-; [2R-(2s,4as,10a/?)]-; Masa: 526 (M + 1) + .
Ejemplo 545 2-Fenantrenol, 7-[(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)oxi]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(f enilmetil )-2-{ 1 - 10 propinil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 486 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 546-547 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 546-547 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 72. 15 Ejemplo 546 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-7-{[3-(1-piperidinilmetil)-1,2,4-oxadÍazol-5-il]- metoxi}-2-(1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 526 (M4-1) + .
Ejemplo 547 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- 20 {fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-{[3-(2-piridinil)-1 ,2,4- oxadiazoi-5-il]metoxi}-, [2R-(2s,4a , 10a/?)]-; Masa: 506 (M4-1) 4- Ejemplos 548-550 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 548-550 se prepararon M¿mgfe-- ..„ . , ... . . I . ..*..._,. ....,,. ... -i-^A mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59.
Ejemplo 548 Ácido carbámico, [2-(3-piridinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- (1 -propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 495 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 549 Ácido carbámico, (2-piridinilmetiD-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- ( 1 -propinil)-2-fenantrenflico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 481 (M + 1 ) + .
Ejemplo 550 Ácido carbámico, [2-(2-piridinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxí-4b-(fenilmetil)-7- (1 -propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 495 (M -f 1 ) + .
Ejempio 551 2-FenantrenoI, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-4b-pentil-7- propil-, (4bR,8aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 0; Masa: 31 3 (M-1 ) + .
Ejemplos 552-553 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 552-553 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59.
Ejemplo 552 Ácido carbámico, [2-(1 -pirrolidinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-propil-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 439 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 553 Ácido carbámico, [2-(dimetilamino)etii]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-propil-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenflico, [4bR-(4bcr,7s,8a ?)]-; Masa: 413 (M -f 1 ) ' Ejemplo 554 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4ar9,10,10a-octahidro-4a-propil- 2-( 1 -prop¡nil)-7-(piraziniloxi)-, [2R-(2s,4as, 1 Oa ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 377 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 555 Ácido carbámico, (1 H-tetrazol-5-ilmetil)-, éster 4b, 5,6,7, 8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- ( 1 -propinil)-2-fenantrßnflico, í4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 470 (M-1 ) + .
Ejemplo 556 2-Fenantrenol, 7-[(4-cloro-2-pirimidinil)oxi]- 1 , 2,3,4, 4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fen¡lmet¡l)-2-( 1 - propinil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 460 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 557-558 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 557-558 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 72.
Ejemplo 557 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-{[3-( 1 - piperidinilmetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]metox¡}-4a-propil-2- (1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 478 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 558 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-propil- 2-( 1 -propinil)-7-{[3-(2-piridiniI)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]- metoxi}-, [2R-(2a,4as, 10a/?)]-; Masa: 458 (M + 1 ) + .
Ejemplos 559-561 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 559-561 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59.
Ejemplo 559 Ácido carbámico, (4-piridinilmetil)-, éster 4b, 5, 6, 7,8,8a, 9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- (1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7a,8a ?)]-; IVlasa: 481 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 560 Ácido carbámico, (3-piridinilmetiD-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7- (1 -propinil)-2-fenantrenflico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 481 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 561 Ácido carbámico, (3-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-propil-7-( 1 - propiniI)-2-fenantrenflico, [4bR-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 433 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 562 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(5- metoxi-2-pirimidinii)oxi]-4a-(f enilmetil)-2-( 1 -propiníl)-, [2R-(2s,4acr,10a/?)J- El compuesto dei título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 455 (M + 1 ) + .
Ejemplo 563 Morfolina, 4-{[6-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenii]oxi}-3- piridinil]carbonil}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; Masa: 537 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 564-565 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 564-565 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59.
Ejemplo 564 Ácido carbámico, (2-piridinilmetii)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-propil-7-(1 - propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 433 (M + 1 ) 4- Ejemplo 565 Ácido carbámico, (4-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-propil-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-(4bs,7s,8a ?)]-; Masa: 433 (M + 1 ) + .
Ejemplo 566 2-Fenantrenol, 7-[(5-amino-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metoxi]- 1 ,2, 3, 4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-propil-2-(1 -propinil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)l- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 62.
Ejemplos 567-568 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 567-568 se prepararon mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 76; Masa: 395 (M + 1 ) + .
Ejemplo 567 Piridina, 3,3'-{[1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-( 1 -propipil)-2,7-fenantrenodi¡l]bis(oximet¡len)}- bis-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 529 (M + 1 ) + .
Ejemplo 568 Piridina, 4,4'-{[1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (f enilmetil)-2-( 1 -propinil)-2,7-f enantrenodiil]bis- (oximetilen)}bis-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 529 (M + 1 | + .
Ejemplo 569 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- (f enilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(4-pir¡dinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejemplo 76, salvo porque se usó hidrocloruro de cloruro de 4-picolilo en lugar de hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo; MS, m/z: 438 (M + H) + .
Ejemplo 570 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- pentil-2-propil-, [2R-(2s,4as, 10as)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 10; Masa: 31 3 (M-1 7) + .
Ejemplo 571 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4, 4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-pentil- 2-( 1 -propinil)-7-(pirazin¡loxi)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 405 (M 4- 1 ) + .
Ejempio 572 Ácido carbámico, [2-(1 -pirroIidinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-pent¡I-7-( 1 - prop¡n¡l)-2-fenantrenflico, [4bR-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 467 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 573 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a-propil-2- ( 1 -propinil)-7-(4-piridinilmetox¡)-, [2R-{2s,4as, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; Masa: 390 (M + 1 ) + .
Ejemplo 574 Ácido carbámico, [2-(4-piridinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-h¡droxi-4b-(fen¡lmet¡l)-7- ( 1 -propinil)-2-f enantrepílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59; Masa: 495 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 575 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-pentil- 2-(1 -propinil)-7-(2-piridinilmetox¡)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- Se añadieron 30 mg de hidrocloruro de cloruro de 2-picoiilo a temperatura ambiental durante la noche, bajo una atmósfera de N2, a una disolución de 50 mg del compuesto del título del Ejemplo 252 y 9,2 mg de NaH al 60% en 2 ml de DMF anhidra. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si02, usando MeOH al 4% en CH2CI2 como eluyente, proporcionó 40 mg (65 %) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco; Masa: 41 9 (M + 2) + .
Ejemplos 576-577 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 576-577 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244.
Ejemplo 576 Acetamida, 2-{[4b, 5,6,7, 8,8a,9, 10-octah¡dro-7-h¡drox¡- 4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]oxi}-N-[2-(4- piridiniDetil]-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 509 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 577 Acetamida, 2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi- 4b-(fenilmetjl)-7-(1 -prop¡nil)-2-fenantrenil]oxi}-N-[2-(2- piridiniDetil]-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 509 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 578 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4, 4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(2-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejemplo 76, salvo porque se usó hidrocioruro de cloruro de 2-picolilo en lugar de hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo; MS, m/z: 438 (M + H) + .
Ejemplos 579-580 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 579-580 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59.
Ejemplo 579 Ácido carbámico, [2-(2-piridinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-pentil-7-( 1 - propiniI)-2-fenantrenflico, [4bR-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 476 (M -f 2) + .
Ejemplo 580 Ácido carbámico, [2-(4-morfolipil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-pentil-7-(1 - propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-(4bs,7s,8a ?)]-; Masa: 483 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 581 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-7-[2-(4- morf olinil)etoxi]-4a-(f enilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 67; Masa: 460 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 582 2-Fenantrenol, 7-[(2,6-dimetoxi-4-p¡rimidinil)oxi]- 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 - propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- 10 El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 485 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 583-584 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 583-584 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 59. 15 Ejemplo 583 Ácido carbámico, (4-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-pentil-7-( 1 - propinil)-2-fenantrenílico, [4bR-(4bcr,7or,8a ?)]-; Masa: 461 (M + 1 ) + .
Ejemplo 584 Ácido carbámico, (3-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-pentil-7-(1 - 20 propinil)-2-fenantreníiico, [4bR-(4bs,7s,8a ?)]-; Masa: 461 (M 4- 1 ) "1" .
Ejemplos 585-588 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 585-588 se prepararon mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 75. ^ ll IIT rprf'imr Ejempio 585 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-{[3-(1-pirrolidinil)pirazinil]oxi}-, [2R-(2a,4as,10a/?)]-; Masa: 494 (M + 1) + .
Ejempio 586 2-Fenantrenoi, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-{[6-(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]- oxi}-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 494(M+1) + .
Ejemplo 587 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fßnilmetil)-2-(1-propinil)-7-{[6-(1-pirrolidinil)-2-piridinil]- oxi}-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 493 (M-f 1) + .
Ejemplo 588 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-{[6-(1-pirrolidinil)pirazinil]oxi}-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-;Masa: 494 (M-f 1)+.
Ejemplo 589 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (f eniimetii)-2-( 1 -propinil)-7-(pirazinilmetoxi)-, [2R- (2s,4acr,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 74; Masa: 439 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 590-591 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 590-591 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 67.
Ejemplo 590 2-Fenantrenol, 1, 2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-7-[2-(1-piperazinil)etoxi]-2-(1 -propinil)-, [2R- (2s,4as, 10a?)]-; Masa: 459 (M-f 1) + .
Ejemplo 591 Piperazina, 1-acetil-4-{2-[{4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidroxi-4b-{fenílmetil)-7-( 1 -propinil)-2-f enantrenil}oxi]- etil}-, [4bS-(4bs,7s,8a£)]-; Masa: 501 (M-f 1)+.
Ejemplo 592 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-pentil- 2-{ 1 -propinil)-7-(2-pirimidiniloxi)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 405 (M + 1 ) + .
Ejemplo 593 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil- 2-(1 -propinil)-7-(plrazinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en ei Ejemplo 76; Masa: 41 9 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 594 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-pentil- 2-(1 -propinil)-7-(3-piridiniimetox¡)-, [2R-(2s,4as, 1 Oa/?)]- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejemplo 575, salvo porque se usó hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo en lugar de hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo; Masa: 41 8 (M + 1 ) + .
Ejemplo 595 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-pentil- 2-( 1 -propini!)-7-(4-p¡ridinilmetox¡)-, [2R-(2s,4as,1 Oa/?}]- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejemplo 575, salvo porque se usó hidrocloruro de cloruro de 4-picolilo en lugar de hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo; Masa: 41 8 (M + 1 ) + .
Ejemplos 596-599 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 596-599 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 67.
Ejemplo 596 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenii- metil)-2-(1 -propinil)-7-{2-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinil]- etoxi}-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 537 (M + 1 ) + .
Ejemplo 597 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (feniimetil)-2-(1 -propinil)-7-[2-(4-piridinilamino)etox¡]-; Masa: 467 (M -f 1 ) ; isómero del compuesto del título del Ejempio 598.
Ejemplo 598 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (feniImetii)-2-(1-propinil)-7-[2-(4-pir¡dinilamino)etoxi]-; Masa: 467 {M-f 1) + ; isómero del compuesto del título del Ejemplo 597.
Ejemplo 599 2-Fenantrenol, 1, 2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-7-[2-(4- morf oHnil)etoxi]-4a-pentiI-2-( 1 -propinil)-, [2R- (2s,4as, 10a/S)]-; Masa: 441 (M + 2) + .
Ejemplos 600-601 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 600-601 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76.
Ejempio 600 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil-2- (1-prop¡nil)-7-(5-pirimidiniimetox¡)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; Masa: 419 (M + 1)+.
Ejemplo 601 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-(4-pirim¡d¡nilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; Masa: 439 (M4-1)+.
Ejemplos 602-603 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 602-603 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 75.
Ejemplo 602 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-{[2-(1-pirrol¡dinil)-4-piridinil]- metoxi}-, [2R-{2s,4as.10a/?)]-; Masa: 507 (M-f 1) + .
Ejemplo 603 2-Fenantrenol, 1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-pentil- 2-(1-propinil)-7-{[6-(1-pirrolidinil)-3-p¡ridin¡l]metoxi}-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 487 (M 4- 1 ) + . . — ,__,*—» Ejemplo 604 2-Fenantrenocarbonitrilo, 4b,5, 6,7,8, 8a,9, 10-octahidro- 7-hidroxi-4b-pentil-7-(1 -propinil)-, [4bR-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 5; Masa: 335 ( ).
Ejemplo 605 2-FenantrenoI, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-7-[2-(4- morfoliniI)etoxi]-4a-(fßn¡lmetil)-2-prop¡l-, [2R- (2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 67; Masa: 464 (M + 1 ) + .
Ejemplo 606 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[2-(4- morfolinil)etoxi]-4a-(feniimetil)-2-propil-, [2R- (2ff,4as, 10a/?)]-HCI El producto d.el título de este Ejemplo es la sal HCl del producto del título del Ejemplo 605; Masa: 464 (M + 1 - -HCI) + .
Ejemplo 607 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[2-(4- morfolinil)etoxi]-2,4a-dipropil-, [2R-(2s,4as, 10aff)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 67; Masa: 41 6 (M + 1 ) + .
Ejemplos 608-609 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 608-609 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76.
Ejemplo 608 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3, 4, 4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-pentil- 7-(2-piperidinilmetox¡)-2-prop¡l-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 428 {M -f 1 ) -f Ejemplo 609 2-Fenantrenol, 1 ,2,3, 4, a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-propil-7-[1-(4-p¡ridin¡l)etox¡]-, [2R- (2s,4as,1 Oa/?)]-; Masa: 456 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 610 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-7-[2-(4- morfolinil)etoxi]-4a-pßntil-2-propil-, [2R-(2s,4as, 1 0a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 67; Masa: 444 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 61 1 Acetamida, N-[2-(4-morfolinil)etil]-2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]- oxi}-, [4bS-(4bs,7s,8ayff)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; Masa: 521 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 612 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-4a-pentil-2- propii-7-(4-piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4aa,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; Masa: 422 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 613-614 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 61 3-614 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 5.
Ejemplo 613 2-Fenantrenocarbonitrilo, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- metoxi-4b-pentil-7-(1 -propinil)-, [4bR-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 367 (M -f 18)+ .
Ejemplo 614 2-Fenantrenocarbonitrilo, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- metoxi-4b-pentil-7-propil-, [4bR-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 371 (M -f 18)+ .
Ejemplos 61 5-619 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 61 5-61 9 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74.
Ejempio 615 2-Fenantrenol, 1 , 2,3,4,4a, 9,10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-propil-7-(pirazinilox¡)-, [2R-(2s,4as,1 Oa/?)]-; •' *"-^«" - ¿aarf- Jü Masa: 429 (M + 1 ) + .
Ejemplo 616 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-propil-7-(2-pirimidiniloxi)-, [2R-(2s,4as, 1 Oa ?)]-; Masa: 429 ( - 1 ) + .
Ejemplo 617 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-7-[(3- metil-pirazinil)oxi]-4a-{fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; Masa: 439 (M + 1 ) 4- Ejemplo 618 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-7-[(3- metil-2-qu¡noxalinil)ox¡]-4a-(fßnilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R- (2s,4as,10ajff)]-; Masa: 489 (M -f 1 l + Ejemplo 619 2-Fenantrenol, 7-[(3,6-dimetilpirazin¡l)oxi]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(feniimetil)-2-( 1 - propinil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; Masa: 453 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 620 2-Fepantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2- metil-3-piridinil)metoxi]-4a-(f enilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; Masa: 452 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 621 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-7-[(2- metil-3-piridinil)metoxi]-4a-(fenilmetiI)-2-propil-, [2R- (2s,4as, 10a/?)J- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito más adelante en el Ejempio 627 , salvo porque se usó hidrocloruro de cloruro de 2-metil-3-picolilo en lugar de hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo; Masa: 456 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 622 2-Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-metil-4-pirimidini!)oxi]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fen¡lmet¡l)-2-propil- [2R-(2s,4as,10a ?)]- t_?a?ßil-__M El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 458 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 623 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-7-[(6- metil-2-piridinil)metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R- (2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 76; Masa: 456 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 624 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-7-[{6- metil-2-piridinil)metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1 -propin¡i)-, [2R- (2or,4as,10a/?)]- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejemplo 76, salvo porque se usó hidrocloruro de cloruro de 3-meti!-2-picolilo en lugar de hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo (90% de rendimiento); MS, m/z: 452 (M -f H) + .
Ejemplos 625-626 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 625-626 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74.
Ejemplo 625 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-prop¡l-7-{[4-(trifluoromet¡l)-2-pirimidinil]ox¡}-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 479 (M-17)+ .
Ejemplo 626 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-( 1 -propinil)-7-{[4-(trif luoromet¡l)-2-pirim¡din¡l]- oxi}-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]-; Masa: 493 (M -f 1 ) + .
Ejempio 627 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a- {fenilmetil)-2-propil-7-(2-piridinilmetoxi)-, [2R- (2a,4as,10a/?)]- Se añadieron 17 mg de hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo a temperatura ambiental durante la noche, bajo una atmósfera de N , a una disolución de 30 mg del compuesto del título del Ejemplo 1 0 y 8 mg de NaH al 60% en 2 ml de DMF anhidra. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si02, utilizando EtOAc ai 30% en hexanos como eluyente, proporcionó 32 mg (84%) del producto del título de este ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco; Masa: 442 (M + 1 ) + .
Ejemplo 628 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-2-propil-7-(3-pirid¡nilmetox¡)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejemplo 627, salvo porque se usó hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo en lugar de hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo; Masa: 442 (M + 1 ) + .
Ejemplos 629-633 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 629-633 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76.
Ejemplo 629 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-7-[(6- metil-3-piridiniI)metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R- (2s,4aa, 10a/?)]-; Masa: 456 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 630 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4, 4a, 9, 10, 10a-octahidro-7-[(6- metil-3-piridinil)metoxi]-4a-(fen¡lmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; Masa: 452 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 631 Piridina, 3,3'-{[1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-{1 -propinil)-2,7-fenantrenodiil]bis- (oximetilen)}b¡s-(6-met¡l)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; Masa: 557 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 632 2-Piridinacarbonitrilo, 6-{[{4b, 5,6,7,8, 8a,9, 10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(fenilmeti!)-7-propil-2-fenantrenil}ox¡]metil}-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; Masa: 467 (M + 1 ) + .
A- ^ »«?to.
Ejemplo 633 2-Piridinacarbonitrilo, 6-{[{4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro- 7-hidroxi-4b-(feniimetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil}oxi]- metil}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 481 (M - 18) + .
Ejemplos 634-646 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 634-646 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74.
Ejemplo 634 2-Fenantrenol, 7-[(3-arnino-4-metil-2-piridinil)oxi]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a-(f eniimetil)-2-propil-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; Masa: 457 (M + 1 ) + .
Ejemplo 635 2-Fenantrenol, 7-[(3-amino-2-piridinil)oxi]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(f enilmetil)-2-propil-, [2R-(2s,4as, 1 OajS)]-; Masa: 443 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 636 3-Piridinacarbonitrilo, 6-metil-2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propiníl)-2- fenantrenil]oxi}-, [4bS-(4bcr,7s,8a/?)]-; Masa: 463 (M -f 1 } + .
Ejemplo 637 3-Piridinacarbonitrilo, 6-metil-2-{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmßtil)-7-propil-2-fenantrenil]- oxi}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 467 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 638 3-Piridinacarbonitrilo, 2-{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]oxi}-, [4bS- (4bs,7s,8a ?)]-; Masa: 453 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 639 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-propil-7-[2-{trifluorometil)fenoxi]-, [2R- (2s,4as,10a^)]-; Masa: 496 {M 4- 1 ) + .
Ejemplo 640 2-Piridinacarbonitrilo, 6-{[4b,5, 6,7,8,8a, 9, 10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenil]oxi}-; Masa: 449 (M + 1 ) + .
Ejemplo 641 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- (feniimet¡l)-2-( 1 -propiniI)-7-{[6-(trifiuorometil)-2-p¡ridinil]- oxi}-; Masa: 492 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 642 2-PiridinacarbonitriIo, 6-{[4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(feniimetil)-7-propil-2-fenantreniI]oxi}-, [4bS- -(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 471 (M -f 18) + .
Ejemplo 643 3-Piridinacarbonitrilo, 4,6-dimetil-2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-2- fenantrßnil]oxi}-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; Masa: 477 (M - 1 ) + .
Ejemplo 644 3-Piridinacarbonitrilo, 6-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-2-f enantrenil]oxi}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 449 (M + 1 ) + .
Ejempio 645 3-Piridinacarbonitriio, 6-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]oxi}-, [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-; Masa: 453 (M 4- 1 l + Ejempio 646 3-Pir¡dinacarbonitrilo, 4,6-dimetil-2-{[4b,5,6,7,8,8a,9,10- octahidro-7-hidroxi-4b-{fenilmetil)-7-propil-2-fenantrenil]- oxi}-, [4bS-(4bs,7a,8a/?}]-; Masa: 481 (M 4- 1 ! + Ejemplos 647-649 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 647-649 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76. ^tt-^—^jU?? ki iik?iá i? Ejemplo 647 2-Fenantrenol, 7-[(2,6-dicloro-4-pirimidinil)metox¡]- 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-(f enilmetil )-2-propil-, [2R-(2a,4as.10a/?)]-; Masa: 51 1 (M).
Ejemplo 648 2-Fenantrenol, 7-[(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil)metoxi]- 1 , 2, 3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(f enilmetil )-2-propil-, [2R-(2s,4as, 1 Oa/?)]-; Masa: 503 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 649 2-Fenantrenol, 7-[(2-cloro-6-metil-4-piridin¡l)metoxi]- 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetiI)-2-propil-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 490 (M).
Ejemplo 650 2-Fenantrenol, 7-[(6-cloro-2-piridinil)oxi]- 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-, (2R-{2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 444 (M-1 8 ) + .
Ejemplo 651 2-Piridinacarbonitrilo, 3-{[{4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propin¡l)-2-f enantrenil}oxi]- metil}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejempio 76, salvo porque se usó hidrocloruro de cloruro de 2-ciano-3-picolilo en lugar de hidrocioruro de cloruro de 3-picolilo (90% de rendimiento); MS, m/z: 463 (M + H) + .
Ejemplo 652 2-Piridinacarbonitrilo, 3-{[{4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(feniimetil)-7-propil-2-fenantrenil}oxi] metil}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en ei Ejemplo 627, salvo porque se usó hidrocloruro de cloruro de 2-ciano-3-picolilo en lugar de hidrocloruro de cloruro de 2-picolilo; Masa: 449 (M-1 7) + .
Ejemplos 653-660 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 653-660 se prepararon " »«&*-»• ~ «A mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en ei Ejem plo 76.
Ejempio 653 2-Fenantrenol,1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-7-[( 2- metoxi-6-metil-4-piridinil)metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2s,4as, 10a S)]-; Masa: 486 (M + 1 ) + .
Ejemplo 654 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-7-[(2- metil-4-piridinil)metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 456 (M -f 1 ) 4- Ejemplo 655 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (f enilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(2-quinoleinilmetox¡)-, [2R- (2s,4as, 1 Oa/ff)]-; Masa: 488 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 656 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-propil-7-(2-quinoleinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; Masa: 492 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 657 2-Fepantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2- metoxi-3-piridinil)metoxi]-4a-(fen¡lmetiI)-2-propil-, [2R- (2a Aaa, 1 Oaß)]-; Masa: 472 (M -f 1 ,+ Ejemplo 658 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a- {fenilmetil)-2-propil-7-{pirazinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a^)]-; Masa: 443 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 659 2( 1 H)-Pirid¡nona, 3-{[{4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-4b-(fenilmetii)-7-propil-2-fenantrenil}oxi]metil}-. [4bS-(4bs,7s,8a^)]-; Masa: 458 (M -f 1 i + Ejempio 660 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-propil-7-(4-pirimidinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; Masa: 443 {M -f 1 ) + .
Ejemplo 661 2,7-Fenantrenodioi, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-2-(3- metoxi-1 -propinil)-4a-(fenilmetil))-, [2R-(2s,4as,1 Oa/?>]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 359 (M-1 7) "1" .
Ejemplo 662 3-Piridinacarboxamida, 6-metil-2-{[4b,5,6,7,8,8a ,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-2-fenaptrenil]- oxi}-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 485 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 663-665 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 663-665 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76.
Ejemplo 663 2-Fenantrenol, 7-[(4,6-dimetil-2-pirimidinii)metoxi]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetii)-2-propil-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 471 {M - 1 ) + .
Ejemplo 664 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetiI)-2-propil-7-(3-quinolein¡lmetoxi)-, [2R- (2a,4as, 10a/?)]-; Masa: 492 (M -f 1 ) + .
Ejempio 665 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a- (feniimetil)-2-propil-7-(4-quinoieinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 492 {M -f 1 ) + .
Ejemplo 666 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-7-[{3- met¡l-2-quinoxalinil)oxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R- (2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; Masa: 493 (M -f 1 ) + . - - - ^..^*a«...««^., - .- .. .
Ejemplo 667 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(5- metil-3-isoxazofil)metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R- (2a,4aor,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; Masa: 428 (M-1 7) + .
Ejemplo 668 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(3- metoxipropil)-4a-(fen¡lmetil))-, [2S-(2s,4acr, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 0; Masa: 363 (M-1 7) + .
Ejemplo 669 2,7-Fenantrenodiol, 2-(etoxietinil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a- octahidro-4a-(f enilmetil))-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; Masa: 359 (M-1 7) + .
Ejemplos 670-671 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 670-671 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 10.
Ejemplo 670 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a- (f eniimetil)-2-(3-fenil-2-propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 405 (M-17) + .
Ejemplo 671 2,7-Fenantrenodiol, 2-{etoxietil)-1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil))-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; Masa: 363 (M-17) + .
Ejemplo 672 3-Piridinacarbonitrilo, 6-{[{4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro- 7-hidroxi-4b-(feniimetil)-7-propil-2-fenantrenil}oxi]metil}-, [4bS-(4bs,7s.8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; Masa: 467 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 673 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-2-(3- metoxipropil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridiniimetoxi)-, [2S- (2s,4as, 10a ?)]- Se añadieron 1 5 mg de hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo a temperatura ambiental durante la noche, bajo una atmósfera de N2, a una disolución de 28 mg del compuesto del título del Ejemplo 668 y 7 mg de NaH al 60% en 2 ml de DMF anhidra. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si02, utilizando EtOAc al 35 % en hexanos como eiuyente, proporcionó 30 mg (87 %) del producto del título de este ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco; Masa: 472 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 674 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(6- metoxi-2-piridinil)metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-f [2R- ' (2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 76; Masa: 472 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 675-677 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 675-677 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 .
Ejemplo 675 2,7-Fenantrenodiol, 2-[(cicloprop¡lmetox¡)met¡l)- 1 , 2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil))-, [2R- (2s,4as,1 Oa0)]-; Masa: 375 (M-17)+ .
Ejemplo 676 2,7-Fenantrenodiol, 2-{etoximetil)-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil))-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 349 (M-17)+ .
Ejemplo 677 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil))-2-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil]-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 403 (M-17) + .
Ejemplo 678 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-2-(1 - piperidinilmetil)-4a-(f enilmetil))-, [2R-(2cr,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 83; Masa: 406 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 679-682 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 679-682 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 .
Ejemplo 679 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- {[2-{1 -metiletoxi)etoxi]metil}-4a-(fenilmetil))-, [2R- [2a Aaa, 1 Oaß)]-; Masa: 423 (M -f 1 1 + Ejemplo 680 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-2- (metoximetil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; Masa: 444 (M -f 1 ) 4- Ejemplo 681 2-Fenantrenol, 2-(etoximetil)-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-{fenilmetil)-7-(3-piridin¡lmetoxi)-, [2R- (2s,4as,1 Oa ?)]-; Masa: 458 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 682 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9,10,1 Oa-octahidro-2-[(2- metoxietoxi)metil]-4a-(fenilmetil)-, (4aS, 10aR)-; Masa: 397 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 683 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2- metil-5-tiazolil)metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R- (2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; Masa: 462 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 684-685 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 684-685 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 72.
Ejemplo 684 2-Fenantrenol, 7-{[5-( 1 , 1 -dimetiletil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il]metoxi}-1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-(fenilmet¡D- 2-propil-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; Masa: 489 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 685 2-Fenantrenol, 7-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il]metoxi}-1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetii)-2-propil-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]-; Masa: 510 (M- 17) 4- Ejemplo 686 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-2-(3- metoxi-1 -propinil)-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 76; Masa: 468 (M + 1 ) + .
Ejemplo 687 2-Fenantrenol, 4b,5,6,10-tetrahidro-7-fenil-4b- (fenilmetil)-, (S)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36; Masa: 364 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 688-691 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 688-691 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 51 .
Ejemplo 688 2( 1 H)-Fenantrenona, 4b-{2-butenil)- 3,4,4b, 5, 6,7,8,8a,9,10-decahidro-7-hidroxi-7-( 1 - propinil)-, {4bS-[4ba(E),7s,8a ?]}-; véase además el Ejemplo 51 .
Ejemplo 689 2(3H)-Fenantrenona, 4b-(2-butenil)- 4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-decahidro-7-hidroxi-7-( 1 - propinil)-, [4bS{E),7S,8aR]-; MS: 312 (M -f 1 ) + .
¿ ¿ ^ Ejemplo 690 2(3H)-Fenantrenona, 4b-(2-buten¡D- 4,4a,4b, 5,6,7,8, 8a,9, 10-decahidro-7-hidrox¡-7-(1 - propinil)-, {4aR-[4as,4b/?(E),7 ?,8as]}-; véase además el Ejemplo 51 .
Ejemplo 691 2(1 H)-Fenantrenona, 4b-{2-butenii)- 3,4,4b,5,6,7,8,8a,9,10-decahidro-7-hidroxi-7-( 1 - propinil)-; {4bS-[4bs(E),7/?,8a£]}-; MS: 313 (WI + 1 ) + Ejemplo 692 2(3H)-Fenantrenona, 4b-(2-butenil)- 4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10-decahidro-7-hidroxi-7-(1 - propinil)-, oxima, [4bS(E),7R,8aR]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 77; MS: 328 (M 1 ) + .
Ejemplos 693-695 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 693-695 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 36.
Ejemplo 693 2-Fenantrenol, 4b,5,6,8a,9,10-hexahidro-4b-[(4-hidroxi- fenil)metil]-7-propil-, (4bS-cis)-; MS: 349 (M -f 1 , 4- Ejemplo 694 2,7-Fenantrenodiol, 4a-{[4-(dimetilamino)fenil]metil}- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-propil-, (4aS, 10aS)-; MS: 370 {M -f 1 ) + ; isómero del producto del título del Ejemplo 695.
Ejemplo 695 2,7-FenantrenodioI, 4a-{[4-(dimetilamino)fen¡I]metil}- 1 ,2,3,4.4a, 9,10,10a-octahidro-2-propil-, (4aS,1 OaS)-; MS: 370 (M -f 1 ) + ; isómero del producto del título del Ejemplo 694.
Ejemplo 696 2-Fenantrenol, 4a-{[3-(dimettlamino)fenil]metil}- 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-7-(2-hidroxietoxi)-2-( 1 - ^^^ propinil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; véase además el Ejemplo 60.
Ejemplos 697-699 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 697-699 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 697 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro- 1 , 1 ,4a-trimetil-2-(1 -propinil)-; MS: 299 ( + 1 ) 4- Ejemplo 698 2,7-FenantrenodioI, 2-(3-f iuoro-3-metil-1 -butinil)- 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a-(f enilmetil )-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; MS : 394 (M 4- 1 ) + .
Ejeijipio 699 2,7-Fenantrenodiol, 2-(3-fluoro-3-metil-1 -butinil)- 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a-(f enilmetil)-, [2S- (2s,4a/?, 10as)]-; MS : 394 (M + 1 ) + .
Ejemplo 700 2-Fenantrenol, 2-(3,3-dimetilbutil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-pir¡dinilmetox¡)-; [2R- (2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 485 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 701 2,7-FenantrenodioI, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(2- feniletil)-4a-(f enilmetilk [2R-(2cr,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 10; MS: 414 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 702 2,7-Fenantrenodiol, 1 , 2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-2- [(metiltio)metil]-4a-{f enilmetil)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 ; MS: 370 (M 4- 1 ) + .
-JattA.. 6 Ejemplos 703-705 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 703-705 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76.
Ejempio 703 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2-(2- feniletil)-4a-(fepilmetil)-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a ?)]-; MS: 505 (M + 1 ) + .
Ejemplo 704 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-7-[{2- metil-5-tiazol¡l)metoxi]-4a-(feniimetil)-2-propil-, [2R- [2a Aaa ? Oa/?)]-; MS: 463 (M + 1 ) + .
Ejempio 705 2-Fenantrenol, 7-{[5-(1 ,1 -dimetiletil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il]metoxi}-1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(f enílmetil)- 2-propil-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; Masa: 490 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 706 2-Fenantrenol, 7-{[5-(3,5-dimetíl-4-isoxazolil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il]metoxi}-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-4a- (f enilmetil)-2-propil-, [2R-(2s,4as, 1 Oa/?)]- El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 69; MS: 529 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 707 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-2-(3- metoxi-1 -propinil)-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 10a/3)J- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 469 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 708-710 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 708-710 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 .
Ejemplo 708 2-Fenantrenol, 2-[(ciclopropilmetoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(feni!metil)-7-(3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2cr,4as, 10a/?)]-; MS: 485 (M 4- 1 ) + Ejemplo 709 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilrnetil)-7-(3-piridinilmetoxi)-2-[(2,2,2-trifluoroetoxi)- metil]-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; MS: 513 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 710 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-2-[( 1 - metiletoxi)metil]-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridiniimetox¡)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; MS: 458 (M + 1 ) + Ejemplo 71 1 2-Fenantrenol, 2-(azidometil)-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 82; MS: 473 (M + 1 ) + , Ejemplos 712-717 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 71 2-71 7 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 .
Ejemplo 712 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-7-(3-pirid¡nilmetoxi)-2-[(2-p¡ridinilmetox¡)- metil]-, [2R-(2s,4acr, 10a/?)]-; MS: 522 (M -f 1 ) 4- Ejemplo 713 Propanonitrilo, 3-{[1 , 2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-2- hidroxi-4a-(fenilmetil)-7-(3-pir¡dinilmetoxi)-2-fenantreniI]- metoxi}-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; MS: 484 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 714 2-Fenantrenol, 2-[{ciclopentiloxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a--octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as,10aiff)]-; MS: 499 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 71 5 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-2-{[(3- metil-3-oxetanil)metox¡]metil}-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinil- metoxi)-, [2R-(2s,4acr, 10a/?)]-; MS : 515 (M + 1 ) + , Ejemplo 71 6 2-Fepantrenol, 2-[( 1 ,1 -dimetiletoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3- piridiniimetoxl)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; MS: 487 (M 4- 1 ) + Ejemplo 717 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-2- (fenoximetil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilrnetox¡)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; MS: 507 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 718 Ácido 1 H-benzo[e]indeno-2-carboxflico, 2, 3, 3a, 4, 5,9b- hexahidro-9b-{fenilmetil)-7-(3-piridiniimetoxi)-, éster metílico, [2R-(2s,3as,9b/?)]- El compuesto del titulo de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a ios anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 429 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 719 Espiro[1 ,3-dioxolan-2,2'(1 'H)-fenantren]-7'-ol, 3',4',4'a,9',10',10'a-hexahidro-4'a-(feniimetil), (4'aS- trans)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 7; MS: 351 (M -f 1 ) + , Ejemplo 720 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-2-( 1 H- im¡dazol-1 -ilmetil)-4a-(fen¡lmetil)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 48; MS: 390 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 721 2,7-Fenantrenodiol, 1 , 2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a- (f enilmetil)-2-( 1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; véase además el Ejemplo 48.
Ejemplo 722 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (f eniimetil)-2-[2-{2-piridinil)etil]-, [2S-{2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 10; MS: 41 5 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 723-724 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 723-724 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 506 (M + 1 ) + .
Ejemplo 723 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (feniimetil)-2-[2-(2-piridinil)etil]-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2S- (2or,4as,10a/?)]- Ejemplo 724 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-2- [(metiltio)met¡l]-4a-(f enilmetil)-7-{3-piridinilmetoxi )-, [2R- (2s,4as, 10a£)]-; MS : 461 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 725 2-Fenantrenol, 2-[(ciclobutiloxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-{fenilmetiI)-7-{3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 10a ?)]- Se añadieron 0,01 9 ml de ciciobutanol a 85 °C durante la noche, bajo una atmósfera de N2, a una disolución de 20 mg del compuesto dei título de la Preparación 20 y 6 mg de Na en 1 ml de DMF anhidra. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa en Si02, usando acetona al 8 % en cloruro de metileno como eluyente, proporcionó 18 mg (76%) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco; Masa: 484 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 726-734 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 726-734 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 725.
Ejemplo 726 2-Fenantrenol, 2-[(2-fluoroetoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]-; MS: 477 (M + 1 ) + .
Ejemplo 727 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 1 Oa-octahidro-2-{ [2- (metiltio)etoxi]met¡l}-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2R--(2s,4as,1 Oa/?)]-; MS: 505 (M + 1 ) + .
Ejemplo 728 2-Fenantrenol, 2-[(2,2-dimetilpropoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2cr,4as,10a/?)]-; MS: 501 (M -f 1 ) + , Ejemplo 729 2-Fenantrenol, 2-[(2-etilbutoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(feniimetil)-7-{3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; MS: 51 5 (M + 1 ) 4- Ejempio 730 2-Fenantrenol, 2-[(2-butiniloxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; MS: 483 (M -f 1 ) + Ejemplo 731 2-Fenantrenol, 2-[{ciclohexilmetoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-{3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2cr,4as, 10a/?)]-; MS: 527 (M -f 1 l + Ejemplo 732 2-Fenantrenoi, 2-[(ciclopßntilmetoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a-(f enilmetil)-7-{3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as,10ayS)]-; MS: 51 3 (M 4- 1 ) 4- Ejempio 733 2-Fenantrenol, 2-[(ciclobutilmetoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]-; MS: 499 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 734 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-{[(3-fenil-1 -propinil)oxi]metil}-7-(3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]-; MS: 545 (M + 1 ¡ Ejemplo 735 2-Fenantrenol, 2-(3-fluoro-3-metil-1 -butinil)- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2a,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 485 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 736-738 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 736-738 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76.
Ejemplo 736 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahldro-2-( 1 H- imidazol-1 -ilmetil)-4a-(fenilmetil)-7-(3-pir¡dinilrnetoxi)-, [2R-(2cr,4as,1 Oa/?)]-; MS: 481 (M + 1 ) + .
Ejemplo 737 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a- (feniimetiI)-7-(3-piridiniImetoxi)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 - ilmetil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]-; MS: 482 (M + 1 ) + .
Ejemplo 738 Piridina, 3-{[{3',4',4'a,9',10', 10'a-hexahidro-4'a- (fenilmetil)espiro[1 ,3-dioxolan-2,2'{1 'H)-fenantren]-7'- il}oxi]metil}-, (4'aS-trans)-; MS: 443 (M + 1 ) + .
Ejempio 739 2-FenantrenoI, 2-(etoximetil)-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4acr, 10a/?)]- Se añadieron 1 1 mg de hidrocloruro de cloruro de 2-picoiilo a temperatura ambiental durante la noche, bajo una atmósfera de N2, a una disolución de 20 mg del compuesto del título del Ejemplo 676 y 5 mg de NaH al 60% en 2 ml de DMF anhidra. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre a2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa (Si02) , utilizando EtOAc al 45 % en hexanos como eluyente, proporcionó 24 mg (96% ) del producto del título de este ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco; Masa: 458 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 740 2-Fenantrenol, 2-(etoximetil)-1,2,3,4,4a,9, 1 O, 10a- octahidro-7-[(5-metil-3-isoxazolil)metoxi]-4a-(f enilmetil)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- El compuesto Uel título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 ; MS: 463 (M -f 1 4- Ejemplo 741 2-Fenantrenol, 2-(etoximetil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a- octahidro-7-[2-(4-morfolinil)etoxi]-4a-(fen¡imetil)-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 67; MS: 481 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 742-744 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 742-744 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74.
Ejempio 742 2-Fenantrenol, 2-(etoximet«l)-1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(pirazinilox¡)-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; MS: 446 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 743 2-Fenantrenol, 7-[(2-amino-6-metil-4-pirimidiniI)oxi]- 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; MS: 475 ( + 1 ) -f Ejemplo 744 3-Piridinacarboxamida, 6-{[7-(etoximetil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(feniimetiI)-2- fenantrenii]oxi}-, [4bS-{4bs,7ar,8a/?)]-; MS: 488 (M + 1 ) 4- Ejemplo 745 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- [(metilsulfonil)metil]-4a-(fenilmetil)-, [2R-(2s,4as, 1 Oa/?)]- Se añadió ácido meta-cloroperoxibenzoico (58 mg) a temperatura ambiental, bajo nitrógeno, al producto del título del Ejemplo 702 (20 mg) en CH CI2 y se controló la reacción por TLC. Una vez consumido el material de partida, se sofocó la ?MdMda<fa reacción con una disolución de bisulfito sódico al 10% y se sometió la mezcla a extracción con CH CI2 (3x). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas con a2SÜ , f''tradas y concentradas. Una purificación por cromatografía de resolución rápida con MeOH al 10% en CH CI2 proporcionó 1 5 mg de sólido blanco; Masa: 402 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 746 2-Fenantrenol, 2-(ciciopropiletinil)-1 ,2,3,4,4a,9, 1 O, 10a- octahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoxi]-4a -(fenilmetil)-, [2R-(2s,4as, 10a£)]- El compuesto del título se obtuvo dei modo descrito en el Ejemplo 764 salvo porque, como material de partida, se utilizó el compuesto del titulo del Ejemplo 1 50; Masa: 478 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 747-748 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 747-748 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76.
Ejemplo 747 2-Fenantrenol, 2-(ciciopropiletinil)-1 ,2,3,4,4a,9,1 O, 10a- octahidro-4a-(fenilmetii)-7-(2-piridinilmetoxi)-, [2R- (2s,4as,10a/?)]-; MS: 465 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 748 2-Fenantrenol, 2-(2-ciclopropilet¡l)-1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a- octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinilmetox¡)-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]-; MS : 469 (M + 1 ) + .
Ejemplo 749 2-Fenantrenol, 2-(2-ciclopropiletil)-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-7-[{2-metil-3-piridinil)metoxi]-4a-(f enilmetil)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejemplo 764 salvo porque, como material de partida, se usó el producto del título del Ejemplo 377; Masa: 482 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 749a 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2- metil-3-piridinil)metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-. (2R,4aS, 10aR)- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejemplo 764 salvo porque, como material de partida, se usó el producto del título del Ejemplo 799; Masa: 482 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 749b 2-Piridinacarbonitriio, 3-{[{(4bS,7R,8aR)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-7-metil-4b- {fenilmetil)-2-fenantrenil}oxi]metil}- Se añadieron 400 mg de hidrocloruro de cloruro de 2-cianol-3-picolilo a temperatura ambiental durante la noche, bajo una atmósfera de N , a una disolución de 222 mg del compuesto del título del Ejemplo 750 y 55 mg de NaH al 60% en 5 ml de DMF anhidra. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía en columna, utilizando EtOAc al 35 % en hexanos como eluyente, proporcionó 220 mg (74%) del producto del título de este ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco; Masa: 439 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 750 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-2- metil-4a-(f enilmetil)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 323 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 751 2-Fenantrenol, 2-[{ciclobutiloxi)metil]-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-7-t(1 -óxido-3-piridinil)metoxi]-4a-(f enilmetil)-, [2R-(2s,4as,10ayff)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 503 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 752 Ácido carbámico, dimetil-, éster 7-{etoximetil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2- fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 58; MS: 439 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 753 2-Fenantrenol, 1 ,2, 3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-7-(1 -metil- etox¡)-4a-(fenilmetil)-2-[{2-pir¡dinilmetox¡)met¡l]-, [2R- (2a,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 ; MS: 473 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 754 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-{[2-(1 H-pirazol-1 -iI)etoxi]metil}-7-{3- piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 725; MS: 525 (M -f 1 ) + .
Ejempio 755 Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 7-(ciciopropiletinil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(feniimetil)-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 14; MS: 41 6 (M -f 1 ) + .
Ejempio 756 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-7-[(2-metil- 3--piridinil)metox¡]-4a-(fenilmetil)-2-(3, 3, 3-trif luoropropil)-, [2S-(2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejemplo 764 salvo porque, como material de partida, se usó el producto dei título del Ejemplo 348; MS: 5 1 0 (M + 1 ) + .
Ejemplo 757 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil- metil)-7-(2-piridin¡Imetox¡)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S- (2s,4as,10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 497 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 758 2-Fenantrenometanol, 7-(ciclopropiletinil)- 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidro-7-hidroxi-s,s-dimetil-4b- (fenilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]- da*a*a*ÉMto El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 9; MS: 41 5 (M 4- 1 ) + .
Ejemplos 759-760 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 759-760 se prepararon mediante procedimieníos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejem plo 725.
Ejemplo 759 2-Fenantrenoi, 2-[(ciclopropilmetoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[{2-metil-4- tiazoiil)metoxí]-4a-(f enilmetil)-, [2R-{2s,4as,10a/?)]-; MS: 505 (M 4- 1 ) + .
Ejempio 760 2-Fenantrenol, 2-[(ciclopropilmetox¡)met¡l]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-7-[{5-metil-3- isoxazolil)metoxi]-4a-(fepilmetilk [2R-(2s,4as,10a/?)]-; MS: 489 (M -f 1 ) + .
Ejempio 761 2-Fenantrenol, 2-{etoximetil)-1 , 2,3,4,4a, 9, 10, 10a- octahidro-7-[(2-metil-4-t¡azoül)metoxi]-4a-(f enilmetil)-, [2R-(2s,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 ; MS: 479 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 762 2-Fenantrenol, 2-[(ciclopropilmetoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a, 9, 10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-{2- piridinilmetoxi)-, [2R- -(2 ,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejempio 725; MS: 485 (M + 1 ) + .
Ejemplo 763 2-Fenantrenol, 2-[(cicIopropilmetoxi)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3- piridinil)metoxi]-4a-(feniimetil)-, [2R-(2s,4acr, 10a/?)]- EI compuesto del título se obtuvo del modo descrito en el Ejemplo 764 salvo porque, como material de partida, se utilizó el producto del título del Ejemplo 675; J Masa: 498 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 764 2-Fenantrenol, 2-(etoximetil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)metoxi]-4a-(fenilmet¡l)-, [2R-(2s,4as,10a ?)]- Se añadieron 9 mg de hidrocloruro de cloruro de 2-metil-3-picoiilo a temperatura ambiental durante la noche, con agitación y bajo una atmósfera de N2, a una disolución de 20 mg del compuesto del título del Ejemplo 676 y 3 mg de NaH al 60% en 2 ml de DMF anhidra. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3) , lavada con salmuera, secada sobre Na2SÜ , filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa (Si0 ), utilizando EtOAc al 55 % en hexanos como eluyente, proporcionó 21 mg (81 %) del producto del título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco; MS: 472 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 765 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(etoximetil)- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-N- 3-piridiniI-, [4bS-(4bs,7s,8ajS)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; MS: 472 (M + 1 ) + .
Ejemplo 766 2-Fenantrenol, 2-(2-ciclopropiletil)-1 ,2,3,4,4a,9,10,10a- octahidro-7-[(2-metilfenil)metoxi]-4a-(fenilmet¡D-, [2R- (2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 482 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 767 2-Fenantrenol, 2-(2-ciclopropiletil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-7-(fenilmetoxi)-4a-(fenilmßtil)-, [2R- (2a,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 10; MS: 468 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 768 2-Fenantrenocarbonitrilo, 7-(etoximßtil)- 4b, 5, 6, 7,8, 8a, 9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 ; MS: 377 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 769-770 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 769-770 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 725.
Ejemplo 769 2-Fenantrenocarbonitrilo, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-4b-(feniimetil)-7-[(2,2,2-trifluoroetoxi)metil], [4bS- (4bs,7s,8a/?)]-; MS : 430 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 770 2-FenantrenocarbonitriIo, 7-[(ciclopropilmetoxi)metil]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; MS: 403 (M -f 1 )+ .
Ejemplo 771 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(2-pentil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahídro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3- piridin¡l)metil]-4b-(feniimetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- Se añadieron 2 ml de una disolución 0,5 M de amiduro de 2-metil-3-aminometilpiridina-aiuminio, preparada como en el Ejemplo 772, a una disolución agitada de 150 mg de ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(pentil)-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a#)]-, en 7 ml de diclorometano. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió 1 ml más de disolución 0,5 M de amiduro de 2-metil-3-aminometilpiridina-aluminio y se caientó la mezcla a reflujo durante 2 horas más. Se enfrió la mezcla a 0 °C. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre S¡02, usando MeOH al 1 0% en diclorometano como eluyente, proporcionó 172 mg (94%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco; MS: 51 1 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 771 A-1 Ácido 2-fenantrenocarboxflico, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(butil)-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 14; MS: 421 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 771 A-2 2-Fenantrenocarboxamida, 7-butil-4b,5,6,7,8,8a,9, 10- octahldro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil] -4b- (fenilmetil)-, (4bS,7R,8aR)- Se añadieron 3 ml de una disolución 0,5 M de amiduro de 2-metil-3-aminometilpiridina-aluminio, preparada como en el Ejemplo 772, a una disolución agitada de 21 0 mg del compuesto del título del Ejemplo 771 A- 1 en 1 0 ml de diclorometano. Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfrió ia mezcla a 0°C. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre S¡02, utilizando como eluyente un gradiente de acetona al 40% en hexanos a acetona al 50% en hexanos, proporcionó 163 mg (63%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sóiido blanco; MS: 497 (M + 1 ) + .
Ejemplo 771 B 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(ciclopropiletin¡D- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3- pir¡dinii)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7R,8aR)- (véase el Esquema C: C-5 ? C-8) Se añadieron 3 mi de una disolución 0,5 M de amiduro de 2-metil-3-aminometilpiridina-aluminio, preparada como en el Ejemplo 772, a una disolución agitada de 200 mg de ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(fen¡lmet¡l)-7-(ciclopropil-et¡nil)-, éster metílico, [4bS-(4ba,7s,8a/?)]-, en 10 ml de diclorometano. Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0°C. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S04# filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación mediante cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando como eluyente un gradiente de acetona al 40% en hexanos a acetona al 50% en hexanos, proporcionó 1 96 mg (81 %) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco; MS: 505 (M + 1 ) + .
Ejemplo 771 C-1 Ácido metanosulfónico, trifluoro, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidrox¡-4b-(feniimetil)-7-(3, 3, 3-trif luoropropil)- 2-fenantrenflico, (4bS,7S,8aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 1 3; MS: 537 (M + 1 ) + ; 1 H-NMR (400 MHz, dg-acetona), d: 7, 1 8 (d, 1 H, J = 2,9) , 6,83 (dd, 1 H, J = 2,9, 8,7), 6,43 (d, 1 H, J = 8,7) .
Ejemplo 771 C-2 Ácido 2-fenantrenocarboxflico, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(3, 3, 3-trif luoropropil)-, éster metílico, (4bS,7S,8aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos para la preparación del compuesto del título del Ejemplo 1 4; MS: 447 (M + 1 ) + ; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), ó: 7,75 (d, 1 H, J = 1 ,7), 7,40 (dd, 1 H, J = 1 ,7, 8,2), 6,39 (d, 1 H, J = 8,2).
Ejemplo 771 C-3 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-N-[(2-metii-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(3,3,3- trif luoropropil)-, (4bS,7S,8aR)- Se añadieron 4 ml de una disolución 0,5 M de amiduro de 2-metil-3-aminometilpiridina-aluminio, preparada como en el Ejemplo 772, a una disolución agitada de 286 mg del compuesto del título del Ejemplo 771 C-2 en 1 2 ml de diclorometano. Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0°C. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando como eluyente un gradiente de acetona al 40% en hexanos a acetona al 50% en hexanos, proporcionó 272 mg (79%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco; MS: 537 (M + 1 ) + .
Ejemplo 771 D 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0- octahidro-7-hidroxi-4b-{fen¡Imet¡l)-7-(propoximetil)-N-3- piridinil-, (4bS,7R,8aR)- Se añadieron 4 ml de una disolución 0,5 M de amiduro de 3-aminopiridina-aluminio, preparada como en el Ejemplo 772, a una disolución agitada de 50 mg de ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-(propoximetil)-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8aß)]-, en 5 ml de diclorometano. Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0°C. A la mezcia de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa (S¡02) con MeOH al 3 % en diciorometano proporcionó 9 mg ( 1 6%) del producto del título de este ejemplo en forma de sólido blanco; MS: 485 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 771 E-1 Ácido 2-fenantrenocarboxflico, 4b,5, 6,7,8, 8a,9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(feniimetil)-7-(metil)-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 14; 1 H-NMR (400 MHz, CDgOD), d: 7,81 (s, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 1 ,29 (s, 1 H); MS: 365 (M + 1 ) + .
Ejemplo 771 E-2 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-7-metil-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(f enilmetil)-, (4bS,7R,8aR)- Se añadieron 8,2 ml de una disolución 0,5 M de amiduro de 2-metil-3-aminometilpiridína-aluminio, preparada como en el Ejemplo 772, a una disolución agitada de 300 mg del compuesto del título del Ejemplo 771 E-1 en 1 6 ml de diclorometano. Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0°C. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre S¡0 , utilizando como eluyente un gradiente de acetona al 40% en hexanos a acetona al 50% en hexanos, proporcionó 344 mg (92%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido -blanco; MS: 455 (M + 1 ) + .
Ejempio 772 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(etoximetil)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-8a-metil-N-[(2- metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, [4bS- (4bcr,7a,8a/?)]- Se añadieron 8,25 g de 2-metil-3-aminometilplridina en 80 ml de diclorometa-no a 0 ° C, bajo N2, a una disolución agitada de 31 ml de trimetilaluminio 2,0 M en tolueno y 24 ml de diclorometano. La mezcla fue agitada a 0° C durante 20 minutos y luego a temperatura ambiental durante 1 hora para obtener una disolución de amiduro de 2-metil-3-aminometilpir¡d¡na-aluminio. Se cargó otro matraz con 1 ,68 g de ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b- (fenilmetil)-7-(etoximetil)-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-, en 80 ml de diclorometano. A esta disolución se añadieron 32 ml de disolución de amiduro de 2-metil-3-aminometiipiridina-aluminio, preparada del modo anteriormente descrito. Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0 °C . A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con diclorometano, secada sobre Na2S?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando como eluyente un gradiente de acetona al 40% en hexanos a acetona al 50% en hexanos, proporcionó 1 ,9 g (96%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco; MS: 499 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 773 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-2-[(1 - metiíetoxi)metil]-7-[(2-metil-3-piridinil)metox¡]-4a- (f enilmetil)-, [2R-(2s,4as,1 Oa/?)]- Se añadieron 1 0 ml de isopropanol a 85 °C durante la noche, bajo una atmósfera de N2, a una disolución de 500 mg del producto del título de la Preparación 21 y 1 35 mg de Na en 5 ml de DMF anhidra. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NH4CI, y la mezcla fue sometida a extracción con EtOAc (x3), lavada con salmuera, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía en columna, usando metanol al 1 ,5 % en cloruro de metileno como eluyente, proporcionó 528 mg (93%) del producto dei título de este Ejemplo en forma de polvo esponjoso blanco; Masa: 486 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 774 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahldro-7-[(2-metil- 3-piridinil)metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-[(2,2,2-trifiuoroetoxi)- metil]-, [2R-(2cr,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 773; MS: 525,6 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 775 2(3H)-Fenantrenona, 4a-[(4-isopropilaminofenil)metil]- 4,4a,9,10-tetrahidro-7-hidroxi-, (S)-; MS: 362 (M -f H) + ; véase además la Preparación 4.
Ejemplo 776 2,7-Fenantrenodiol, 4a-[(4-aminofenil)metil]- 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-2-( 1 -propinil)-, [2R- (2a,4as,10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 462 (M + 1 ) + .
Ejemplo 777 2-Fenantrenol, 7-[(2-cloro-4-pirimidin¡l)oxi]- 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-{ 1 - propinil)-, [2R-(2a,4as,10a ?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 74; MS: 460 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 778 3H-Nafto[2,1 -b]piran-3-ona, 1 ,2,4a, 5,6, 10b-hexahidro-8- hidrox¡-10b-(f enilmetil)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 3; MS: 309 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 779 1 H-Nafto[2, 1 -b]piran-3,8-diol, 2,3,4a,5,6,10b-hexahidro- 10b-(f enilmetil)-3-( 1 -propinil)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en ei Ejemplo 9; MS: 349 (M -f 1 ) + . ¿k?^_^ t Ejemplo 780 1 H-Nafto[2,1 -b]piran-8-ol, 2,3,4a,5,6,10b-hexahidro-10b- (fenilmetil)-3-[(fenilmetil)imino]-, (4aS, 10bR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 77; MS: 397 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 781 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2, 3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-2- (metoximetil)-4a-(fenilmetil)-, (2S,4aS, 10aR)- El compuesto del título de este Ejempio se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 ; MS: 353 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 782 Benzonitrilo, 4-{[(2R,4aS)-3,4,9,10-tetrahidro-2,7-dihidroxi- 2-( 1 -propinil)-4a(2H)-f enantrenil]metil}- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 5; MS: 370 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 783 2-Fenantrenocarbonitrilo, 4b-[(4-cianofenil)metil]- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-7-( 1 -propinil)-, (4bS,7R,8aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9; MS: 381 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 784 2-Fenantrenocarboxamida, 4b, 5,6,7,8, 8a, 9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(f enilmetil )-7- (propoximetil)-, (4bS,7R,8aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; MS: 514 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 785 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil- 3-piridinil )metoxi]-2-( 1 -pentinil ) -4a-(feniimetil )-, (2R,4aS, 10aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 481 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 786-793 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 786-793 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244.
Ejemplo 786 2-Fenantrenocarboxamida, 7-( 1 -butinil)- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-met¡l-3- piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7R,8aR)-; MS: 494 (M + 1 ) + .
Ejemplo 787 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-[(2,2,2- trifluoroetoxOmetil]-, (4bS,7R,8aR)-; MS: 554 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 788 2-Fenantrenocarboxamida, 7-[(ciclopropilmetoxi)metiI]- 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3- piridinil)metil]-4b-(feniimetil)-, (4bS,7R,8aR)-; MS: 526 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 789 2-Fenantrenocarboxamida, 7-[(ciclopropilmetoxi)metil]- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-N-3- piridinil-, (4bS,7R,8aR)-; MS: 498 (M + 1 ) + .
Ejemplo 790 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-7-[( 1 -metiletoxi)metil]-N-[(2-metil-3-piridinii)metil]- 4b-(fenilmetil)-, (4bS,7R,8aR)-; MS : 514 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 791 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-7-metil-4b-(fenilmetil)-N-3-piridin¡l-, (4bS,7R,8aR)-; MS: 428 (M + 1 ) + .
Ejemplo 792 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-7-(3-metilbutil)-N-[(2-metil-3-piridinii)metil]-4b- (fenilmetil)-, (4bS,7R,8aR)-; MS: 512 {M - 1 ) + .
Ejemplo 793 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-7-(3-metil-1 -butinil)-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b- (feniimetil)-, (4bS,7R,8aR)-; MS : 508 (M + 1 ) + .
Ejemplo 794 2-Fenantrenol, 2-(1 -butinil)-1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a- octahidro-7-[(2-metiI-3-piridinil)metoxi]-4a-(feniimetii)-, (2R,4aS,10aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 467 (M 4- 1 ) " .
Ejemplo 795 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7- hidroxi-7-[(2-metilpropoxi)met¡l]-N-[(2-metil-3-p¡ridin¡l)met¡l]- 4b-(fenilmetil)-, (4bS,7R,8aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 81 ; MS: 528 (M -f 1 ) + .
Ejemplos 796-798 Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 796-798 se prepararon mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 9.
Ejemplo 796 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10,10a-octahidro-2-metil- 4a-(fenilmetil)-, (2R,4aS,10aS)-; MS: 323 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 797 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a, 9, 10, 1 Oa-octahidro-2-metil- 4a-(fenilmetil)-, (2S,4aS, 10aS)-; MS: 323 (M + 1 ) + .
Ejemplo 798 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3,4,4a,9,10, 10a-octahidro-2-metil- 4a-propil-, (2R,4aR,10aS)-; MS : 275 (M 4- 1 ) 4- Ejemplo 799 2,7-Fenantrenodiol, 1 , 2,3,4, 4a, 9,10, 10a-octahidro-4a- (fenilmetil)-2-(trif luorometil)-, (2R,4aS, 10aR)- Se añadieron 1 94 mg de TBAF a 0 °C durante 1 0 minutos, bajo una atmósfera de nitrógeno, a una disolución de 455 mg del producto del título del Ejemplo 6 en 20 ml de THF anhidro y 1 5 ml de trifluorometil-trimetilsilano 1 M. Luego se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 3 horas. Se añadieron dos equivalentes de TBAF y se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 1 hora. Se concentró la mezcla, y una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando como eluyente un gradiente de hexanos al 100% a acetato de etilo al 20% en hexanos, proporcionó 518 mg (93 % ) del producto del título en forma de sólido esponjoso blanco; MS, m/z: 375 (M-1 ) + .
Ejemplo 800 2,7-Fenantrenodiol, 1 ,2,3, 4,4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a- (feniimetil)-2-(trifluorometil)-, (4aS, 10aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 799; MS: 377 (M + 1 ) + .
Ejemplo 801 2-Fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahidro-2-metil-7- [(2-metil-3-piridinil)metoxi]-4a-(fenilmetii)-, (2R,4aS ,10aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 76; MS: 429 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 802 2-Fenantrenocarboxamida, 7-(etsxiimino)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-N-[(2-metil-3- piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7Z,8aR)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; MS : 483 (M -f 1 ) + .
Ejemplo 803 A Ácido metanosulfónico, trifluoro, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetiI)-7-(trifluorometil)-2- fenantreníiico, (4bs,7a,8a/?)- Se agitó a temperatura ambiental durante la noche, bajo N2, una disolución de 50 mg del compuesto del título del Ejemplo 799, 55 mg de K2COg y 43 mg de triflato de 4-nitrofenilo en 5 ml de DMF anhidra. La reacción fue sofocada con una disolución saturada de NaHCOg, y ia mezcla fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre MgS?4, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por TLC preparativa usando EtOAc al 25 % en hexanos como eluyente proporcionó 45 mg (66%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco; MS : 509 (M + 1 ) + .
Ejemplo 803B Ácido 2-fenantrenocarboxílico, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10- octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-, éster metílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]- Partiendo del producto del título del Ejemplo 803A y usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 14, se obtuvo el producto del título de este ejemplo; MS: 41 9 (M + 1 ) + .
Ejemplo 803C 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hídroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(feniimetiI)-7- (trifiuorometil)-, (4bS,7R,8aR)- Se añadieron 4 ml de una disolución 0,5 M de amiduro de 2-metil-3-aminometilpiridina-aiuminio, preparada como en el Ejemplo 772, a una disolución agitada de 300 mg del compuesto del título del Ejempio 803B en 1 2 ml de diclorometano. Se calentó la mezcla a reflujo durante ia noche. Se enfrió la mezcla a 0°C. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 1 N hasta que el pH de la capa acuosa fue aproximadamente 4. La mezcla resultante fue sometida a extracción con EtOAc, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada hasta sequedad. Una purificación por cromatografía de resolución rápida sobre Si02, utilizando como eluyente un gradiente de acetona al 40% en hexanos a acetona al 50% en hexanos, proporcionó 290 mg (80%) del producto del título de este Ejemplo en forma de sólido blanco; MS: 509 (M + 1 ) + .
Ejemplo 804 2-Fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7- hidroxi-7-metil-N-[(2-metil-3-p¡ridinii)metil]-4b-propil-, (4bR,7R,8aS)- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos anáiogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 244; MS: 408 (M + 1 ) + .
Ejemplo 805 2(3H)-Fenantrenona, 4a-(2-butenil)-4,4a,9,10-tetrahidro-7- metoxi-, [S-(E)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en el Ejemplo 1 ; MS: 283 (M 4- 1 ) + .
Ejemplo 806 Ácido carbámico, [4-{[1 ,3,4,9, 10, 10a-hexahidro-2,7- dihidroxi-2-(1-propinil)-4a(2H)-fenantrenil]metil}fenil]-, éster 1 ,1 -dimetiletílico, [2R-(2s,4as, 10a/?)]- El compuesto del título de este Ejemplo se preparó mediante procedimientos análogos a los anteriormente descritos en ei Ejemplo 9; MS: 463 (M -f 1 ) + .
Los compuestos de este invento, solos o en combinación entre sí o con otros compuestos, se administrarán generalmente en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulaciones son sólo ilustrativos, y con ellos no se pretende limitar el alcance del presente invento. En las formulaciones siguientes, "ingrediente activo" significa un compuesto de este invento.
Formulación 1 : Cápsulas de gelatina Se preparan cápsulas de gelatina dura usando io siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsuia) Ingrediente activo 0,25-1 00 Almidón, NF 0-650 Polvo fluido de almidón 0-50 4 Fluido silicónico, 3,5x10 m^/s 0-1 5 Se prepara una formulación para tabletas usando los ingredientes siguientes: Formulación 2: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 0,25-1 00 Celulosa, microcristalina 200-650 Dióxido de silicio, expuesto a vapores 1 0-650 Ácido esteárico 5-1 5 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas. Alternativamente, se preparan tabletas, cada una de las cuales contiene 0,25-1 00 mg de ingredientes activos, del modo siguiente: Formulación 3 : Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 0,25- 100 Almidón 45 Celulosa, microcristalina 35 Polivinilpirrolidona (como disolución al 10 % en agua) 4 Carboximetilcelulosa sódica 4,5 Estearato magnésico 0,5 Talco 1 El ingrediente activo, el almidón y la celulosa son hechos pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla n° 45, y son mezclados a fondo. Se mezcla la disolución de poiiviniipirrolidona con los polvos resultantes y se hace pasar la mezcla a través de un tamiz de EE.UU. de malla n° 1 4. Los granulos así producidos son secados a 50 °C-60 °C y son hechos pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla n° 1 8. Luego se añaden el carboximetilalmidón sódico, el estearato magnésico y el talco, previamente hechos pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla n° 60, a los granulos, los cuales, tras un mezclamiento, son comprimidos en una máquina para fabricar tabletas, para obtener tabletas.
Se preparan suspensiones, cada una de las cuales contiene 0,25- 1 00 mg de ingrediente activo por dosis de 5 ml, del modo siguiente: Formulación 4: Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) Ingrediente activo 0,25- 1 00 mg Carboximetilcelulosa sódica 50 mg Jarabe 1 ,25 mg Disolución de ácido benzoico 0, 10 ml Agente saboreador tanto como se desee Agente colorante tanto como se desee Agua purificada hasta 5 ml El ingrediente activo es hecho pasar a través de un tamiz de EE.UU. de malla n° 45 y es mezclado con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe hasta formar una pasta sin grumos. La disolución de ácido benzoico, el agente saboreador y el agente colorante son diluidos con parte del agua y son añadidos con agitación. Luego se añade suficiente agua para obtener el volumen requerido.
Se prepara una disolución en aerosol que contiene los ingredientes siguientes: Formulación 5 : Aerosol Ingrediente Cantidad (% en peso) Ingrediente activo 0,25 Etanol 25,75 Propulsor 22 (clorodifluorometano) 70,00 Se mezcla el ingrediente activo con el etanol, y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a 30°C y se transfiere a un dispositivo de carga. Luego se alimenta la cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el propulsor restante. Luego se adaptan las unidades valvulares al recipiente.
Se preparan supositorios del modo siguiente: Formulación 6: Supositorios Ingrediente Cantidad (mg/supositorio) Ingrediente activo 250 Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 El ingrediente activo es hecho pasar a través de un tamiz de EE.UU . de malla p° 60 y es suspendido en los glicéridos de ácidos grasos saturados, previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla es luego vertida en un molde para supositorios con una capacidad nominal de 2 g y es dejada enfriar.
Se prepara una formulación intravenosa del modo siguiente: Formulación 7: Disolución intravenosa Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 20 mg Disolución salina isotónica 1 .000 ml La disolución de los ingredientes anteriores es administrada intravenosamente a un paciente con un caudal de aproximadamente 1 ml por minuto. El ingrediente activo de cualquiera de las formulaciones anteriores puede ser también una combinación de agentes. hhBaM^^^^^M^MIIII ' B l " '- ' . .-^., ¿rr, . .

Claims (8)

REIVINDICACIONES Un compuesto de Fórmula I un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que: m es 1 ó 2; — representa un enlace opcional; A es seleccionado del grupo que consiste en D es CR7, CR R-, 6, N, NR? u O; E es C, CRg o N; F es CR4, CR4R5 u O; G, H e I, junto con 2 átomos de carbono del anillo A o 2 átomos de carbono del anillo B, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros que comprende uno o más átomos de N, O y S; con tal que haya a lo sumo uno de O y S por anillo; J, K, L y M, junto con 2 átomos de carbono del anillo B, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que comprende uno o más átomos de N; X está a) ausente, o es b) -CH2-, c) -CH(OH)-, o d) -C(O)-; R-| es a) -H, b) -Z-CFg, c) -alquilo (C- Cg), d) -alquenilo (C -Cg¡, e) -alquinilo (C2-C6), f) -CHO, g) -CH = N-OR-, 2, h) -Z-C(0)OR12, i) -Z-C(O)-NR12R13, j) -Z-C(0)-NR12-Z-het, k) -Z-NR-, 2R-, g, I) -Z-NR-, 2het, m) -Z-het, n) -Z-O-het, o) -Z-arilo', p) -Z-O-arilo', q) -CHOH-arilo', o r) -C(0)-arilo'; en ios que, en los sustituyentes o) a r), arilo' está independientemente sustituido con O, 1 ó 2 de lo siguiente: -Z-OH, -Z-NR12R13, -Z-NR12-het, -C(0)NR12R1 g, -C(O)0-alquilo (C1-C6), -C(0)OH, -C(0)-het, -NR12-C(0)-alquilo (C- Cg), -NR-, 2-C(0)-alqueniio (C2-C6), -NR12-C(0)-alquinilo (C2-C ), -NR12-C(0)-Z-het, -CN, -Z-het, -O-alquil (C1-C3)-C(0)-NR12R13, -O-alquil (C,-Cg)-C(0)0-aiqu¡lo (CrCg), -NR-, 2-Z-C(0)0-alquilo (C- Cg), -N[Z-C(0)0-alqu¡lo (CrCg)]2, -NR-, 2-Z-C(0)-NR.| 2R13, -Z-NR12-S02-R13, -NR12-S02-het, -C(0)H, -Z-NR12-Z-0-alquiio (C- Cg), -Z-NR12-Z-NR12R13' -Z-NR12-cicloalquilo (C3-Cg), -Z-N[Z-0-atquilo (C1-Cg)]2, -S02R12, -SOR12, -SR12, -S02NR12R13, -0-C(0)-alquilo (CrC4), -0-S02-alquilo (C,-C ), -halo o -CFg; Z es independientemente, para cada caso, a) -alquilo (CQ-Cg), b) -alquenilo (C2-Cg) o c) -alquinilo (C2-Cg); R2 es a) -H, b) -halo, c) -OH, d) -alquilo (C- Cg) sustituido con O ó 1 -OH, e) -NR12R13, f) -Z-C(0)0-alqu¡lo (C-,-Cg), g) -Z-C(0)NR12R13, h) -O-alquilo (Cr C6), i) -Z-0-C(O)-alquilo (CrCg), j) -Z-O-alquil (C1-C3)-C(0)-NR12Rq 3, k) -Z-O-alquil (C,-C3)-C(0)-0-alqu¡lo (C-,-Cg), I) -O-alquenilo (C2-Cg), m) -O-alquinilo (C2-Cg), n) -O-Z-het, o) -COOH, p) -C(OH)R-, 2R13, o q) -Z-CN; R es a) -H, b) -alquilo (C,-C-|Q) en el que 1 ó 2 átomos de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, pueden estar opcionalmente reemplazados P°r 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre S, O y N y en el que cada átomo de carbono está sustituido con O, 1 ó 2 Ry, c) -alquenilo (C -C-|Q) sustituido con 0, 1 ó 2 Ry, d) -alquinilo en el que 1 átomo de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, puede estar opcionalmente reemplazado por 1 átomo de oxígeno y en el que cada átomo de carbono está sustituido con 0, 1 ó 2 R , e) -CH = C = CH2, f) -CN, g) -cicloalquilo (C3-Cg), h) -Z-arilo, i) -Z-het, j) -C(0)0-alquilo (C-, -Cg), k) -O-alquiio (Cj -Cg), I) -Z-S-R1 2, m) -Z-S(0)-R1 2, n) -Z-S(0)2- -R1 2, o) -CF3, p) -NR-, 20-alquilo (C - Cg) , o q) -CH2ORy; con tal que uno de R2 y R3 esté ausente cuando haya un doble enlace entre CR2R3 (la posición 7) y el resto F (la posición 8) del anillo C; R? es independientemente, para cada caso, a) -OH, b) -halo, c) -Z-CF3, d) -Z-CF[alquilo (C, -C3)]2, e) -CN, f) -N-R1 2R1 3, g) -cicloalquilo (Cg-Cg) , h) -cicloalqueniio (Cg-Cg), i) -alquil (CQ-Cg)-arilo, j) -het, o k) -Ng; o R2 y Rg son considerados conjuntamente para formar a) = CHR^ « , b) = ÑOR-, 1 , c) = O, d) = N-NR1 2, e) = N-NR1 2-C(0)-R1 2, f) oxiranilo, o g) 1 , 3-dioxolan-4-ilo; R4 y R5 son independientemente, para cada caso, a) -H, b) -CN, c) -alquilo (C -j -Cg) sustituido con de O a 3 halo, d) -alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, e) -alquinilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, f) -O-alquilo (C ^ -Cg) sustituido con de O a 3 halo, g) -O-alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, h) -0-alquini?o (C2-Cg) sustituido con de O a 3 halo, i) halo, j) -OH , k) cicloalquilo (Cg-Cg), o I) cicloalquenilo (Cg-Cg); o R y Rg son considerados conjuntamente para formar = 0; Rg es a) -H, b) -CN, c) -alquilo (C -j -Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, d) -alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, e) -alquinilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, o f) -OH; R y R-] son independientemente, para cada caso, a) -H, b) -halo, c) -CN, d) -alquiio (C -j -Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, e) -alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, o f) -alquinilo (C2-Cg) sustituido con de O a 3 halo, con tal que R sea distinto de -CN y -halo cuando D es NRy; o Ry y R-| g son considerados conjuntamente para formar = 0; g Rg, R-J 4 Y 5 sop independientemente, para cada caso, a) -H, b) -halo, c) -alquilo (C -j -Cg) sustituido con de O a 3 halo, d) -alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, e) -alquinilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 3 halo, f) -CN, g) -cicloalquiio (Cg-Cg), h) -cicioalquenilo (Cg-Cg), i) -OH, j) -O-alquilo (C, -Cg), k) -O-alquenilo (C -Cg), I) -O-alquinilo (C2-Cg), m) -NR1 2R-, 3, n) -C(0)OR1 2, u o) -C(0)NR1 2R1 3; o Rg y Rg son considerados conjuntamente en el anillo C para formar = 0, con tal que, cuando m sea 2, sólo se considere conjuntamente un grupo de Rg y Rg para formar =0; o R.|4 y R-J5 son considerados conjuntamente para formar =0, con tal que, cuando -^y R-] sean considerados conjuntamente para formar =O, D sea distinto de CRy y E sea distinto de C; R-JQ es a) -alquiio (C-J-C-JQ) sustituido con de O a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo, -OH y -N3, b) -alquenilo (C2-C^ Q) sustituido con de O a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo, -OH y -Ng, c) -alquinilo (C2-C|Q) sustituido con de O a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -halo, -OH y -N , d) -halo, e) -Z-CN, f) -OH, g) -Z-het, h) -Z-NR12R13, ¡) -Z-C(0)-het, j) -Z-C(0)-alquilo (C,-C6), k) -Z-C(0)-NR12Rl 3, I) -Z-C(0)-NR12-Z-CN, m) -Z-C(O)-NR12-Z-het, n) -Z-C(O)-NR12-Z-arilo, o) -Z-C(0)-NR12-Z-NR12R13, p) -Z-C(0)-NR12-Z-0-alquiio (C,-Cg), q) -alquil (C0-Cg)-C(0)OH, r) -Z-C(0)0- -alquilo (C Cg), s) -Z-O-alquil (C0-Cg)-hßt, t) -Z-O-alquil (CQ-Cg)-arilo, u) -Z-O-alquilo (C<-Cg) sustituido con de O a 2 R?, v) -Z-O-alquil (CrCg)-CH(0), w) -Z-O-alquil (C CgJ-NR-^-het, x) -Z-O-Z-het-Z-het, y) -Z-0-Z-het-Z-NR12R13, z) -Z-0-Z-het-C(0)-het, a1) -Z-Ú-Z-C(0)-het, b1)-Z-O-Z-C(0)-het-het, d) -Z-0-Z-C(0)-alquilo (CrCg), d1) -Z-0-Z-C(S)-N-R12R., 3, e1) -Z-0-Z-C(0)-NRl2R13, f1) -Z-O-Z-alquil (C1-Cg)-C(0)-NR12R-,g, g1 ) -Z-O-Z-C(0)-0-alquilo (C- Cg), h1 ) -Z-0-Z-C(0)-OH, ¡1) -Z-0-Z-C(0)-NR-, 2-0-alquilo (CrCg), j1) -Z-0-Z-C(0)-NR12-0H, k1) -Z-0-Z-C(0)-NR-, 2-Z-NR12R13, 11) -Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-het, m1) -Z-0-Z-C(0)-NR12-S02-alquilo (C Cg), n1) -Z-O-Z-C( = NR12)(NR12R13), o1) -Z-0-Z-C( = NOR12)(NR12R13), p1) -Z-NR-, 2-C(O)-0-Z-NR12R13' q1 ' "Z-S-C(0)-NR12R-, 3, r1 ) -Z-0-S02-alquiio (C,-Cg), s1 ) -Z-0-S02-arilo, t1 ) v1 ) -Z-NR-, 2C(0)OR13, o
1) -Z-NR12C(0)R13; o R9 ? R-]o son considerados conjuntamente en el resto de fórmula A-5 para formar a) = O o b) = NOR^ 2; R11 es a) -H, b) -alquilo (C- Cg), c) -cicloalquilo (C3-Cg), o d) -alquil (CQ-C3)-arilo; cada uno de R^2 y R13 es independientemente, para cada caso, a) -H, b) -alquilo (C-|-Cg) en el que 1 ó 2 átomos de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, pueden estar opcionaimente reemplazados por 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre S, O y N y en el que cada átomo de carbono está sustituido con de 0 a 6 halo, c) -alquenilo (C2-Cg) sustituido con de 0 a 6 halo, o d) -alquinilo (C -Cg) en el que 1 átomo de carbono, salvo el átomo de carbono conectivo, puede estar opcionalmente reemplazado por 1 átomo de oxígeno y en el que cada átomo de carbono está sustituido con de 0 a 6 halo; o R-| 2 Y R1 3 son considerados junto con N para formar het; 0 6 y 1 4 ° 1 5 son considerados conjuntamente para formar 1 , 3-dioxolanilo; arilo es a) fenilo sustituido con de 0 a 3 R?, b) naftilo sustituido con de 0 a 3 R?, o c) bifenilo sustituido con de 0 a 3 R?; het es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de uno ( 1 ) a tres (3) heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; e incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno o con otro heterociclo; y el nitrógeno puede estar en el estado oxidado que proporciona la forma N-óxido; y sustituido con de 0 a 3 R?; R? es independientemente, para cada caso, a) -halo, b) -OH, c) -alquilo (C - Cg), d) -aiquenilo (C2-Cg), e) -alquinilo (C2-Cg), f) -O-alquilo (CrCg), g) -O-alquenilo (C2-Cg), h) -O-alquinilo (C2-Cg), i) -alquil (CQ-Cg)-NR-, 2R1 g, j) -C(0)-N- R1 2R1 3' k) -Z"S02R1 2' " "Z"S0R1 2' m* "Z"SR1 2' n* "NR1 2"S02R1 3' o) "NR1 2" C(0)-R1 3, p) -NR1 2-OR1 3, q) -S02-NR1 2R1 g, r) -CN, s) -CFg, t) -C(0)-alquiio (Cj -Cg), u) = 0, v) -Z-S02-fenilo, o w) -Z-S02-het': arilo' es fenllo, naftilo o bifenilo; y het' es un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de uno (1 ) a tres (3) heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; e incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado con un anillo de benceno o con otro heterociclo; con tal que: 1 ) X- -] es distinto de hidrógeno y metilo;
2) cuando Rg y R1 0 son sustituyentes del anillo A, son distintos de mono- y di-metoxilo;
3) cuando R y Rg son considerados conjuntamente para formar = CHR^ -j o = 0, en el que R^ -| es -0-alqu¡lo (Cj -Cg), -X-R-j es distinto de alquilo (C rC4);
4) cuando R2 y R3, considerados conjuntamente, son C=0 y R9 es hidrógeno del anillo A; o cuando R2 es hidroxilo, R3 es hidrógeno y Rg es hidrógeno del anillo A; R10 es distinto de -O-alquilo (C-i-Cß) y -0-CH2-fenilo en la posición 2 del anillo A;
5) cuando X-R1 es alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) o alquinilo (C2-C4), R9 y R10 son distintos de monohidroxilo y -O, incluyendo la forma diólica de los mismos, cuando se consideran conjuntamente;
6) cuando X está ausente, R-i es distinto de un resto que contiene un heteroátomo, independientemente seleccionado entre N, O y S, directamente unido a la juntura del anillo B y el anillo C; y
7) cuando D es CH2, E es N, F es CH2 ó C(D), m es 1 ó 2, X está ausente, R1 es fenilo, y R2, R3, Rß, R9 (en el anillo A y el anillo C), RM y R15, cada uno, son H, entonces Rioßs distinto de OH. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que el anillo A es seleccionado del grupo que consiste en: H2N N. XI 1. - ^X M A-1a A"Za A-2 A-3a E es C, CR6 o N; X es -CH2-. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que D es CH2, E es CH, F es CH2, Rß es -H, R9 es -H, m es 2, R14 es -H, R15 es -H, y el anillo A es el resto de fórmula A-1a. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, de fórmula II un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que R2 es a) -OH, o b) -0-CH2-het; Rg es a) -alquiio (C -j -Cg) sustituido con 0 ó 1 de lo siguiente: -CFg, -CN, -cicloalquilo (Cg-Cg), -fenilo y Ng; b) -C = C- sustituido con 1 de lo siguiente: -alquilo (C -j -Cg), -Cl, -CFg, -cicloalquilo (Cg-Cg), -fenilo, y -bencilo; c) -CH2OH, d) -CH20-alquilo (C-j -Cg) en el que 1 átomo de carbono puede estar opcionaimente reemplazado por 1 átomo de oxígeno, e) -CH20-alqueniio (C2-Cg), f) -CH20-alquinilo (C2-Cg) en el que 1 átomo de carbono puede estar opcionalmente reemplazado por 1 átomo de oxígeno, g) -CH2ORy, h) -CN, o i) -CFg; R es a) -alquil (Cj -Cg)-CFg, b) -cicloalquilo (Cg-Cg), c) -fenilo, o d) -bencilo; o R2 y Rg son considerados conjuntamente para formar a) 1 ,3-dioxolan-4-ilo o b) = NOR-¡ -j ; y R-j 1 es a) -H, b) -alquilo (C-j -Cg), c) -cicloalquilo (Cg-Cg), d) -fenilo, o e) -bencilo. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de fórmula II un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que R-j es a) -alquilo (C1-C4), b) -alquenilo (C2-C4), c) -fenilo sustituido con cero o uno de lo siguiente: -OH, -NR^ 2R^ g, -N-R-] 2-C(0)-alquiio (C^-C^), -CN, -Z-het, -O-alquil (C- Cg)- -C(0)-NR12R13, -NR12-Z-C(O)-NRl2R13, -Z-NR12-S02-R13, -NR12-S02--het, -0-C(0)-alquilo (C-,^) y -0-S02-alquilo (C-j-C4); d) -0-fenilo sustituido con O ó 1 de lo siguiente: -Z-NR-i 2R-| 3 y -C(0)NR-j 2 13- ° e) -CH = CH-fenilo en el que el fenilo está sustituido con O ó 1 de lo siguiente: -Z-NR12R13 y -C(0)NR12R13; Z es independientemente, en cada caso, -alquilo (CQ-C2); R10es a) -CH(OH)-alquilo (CrC5), b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(0)-alquilo (CrC4), f) -C(O)-NR12R13, g) -C(0)-NH--Z-het, h) -O-alquil (CQ-C2)-het, i) -0-Z-C(0)-NR12R13, j) -0--Z-C(0)-NH-alquil (C0-C3)-het, o k) -0-Z-C(0)-NH-alquil (C0-C3)-NR12R13; y R12 y 13 son independientemente a) -H, o b) -alquilo (C-1-C4); o R^y R^ son considerados junto con N para formar het. • 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, de fórmula II un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que R1 es a) -alquilo (C -C4), b) -CH2-CH = CH2 o c) -fenilo; ^2 es "CH; Rg es a) -alquilo (C,-Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, b) -C=C-CHg, c) -CsC-CI, d) -CsC-CFg, e) -CH20-alquilo (C-,-Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, o f) -CF3; y R10 es -OH o -CN. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, de fórmula lli un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco; en el que Rg y R -J Q son como se definieron en la reivindica-ción 6. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 , de fórmula II un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal. farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que R1 es a) -alquilo (C2-C4), b) -CH2-CH = CH2, o c) -fenilo; R2 es -OH; Rg es a) -alquilo (C ^Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, b) -C = C-CHg, c) -C = C-Cl, d) -C = C-CFg, e) -CH20-alquilo (C- Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, o f) -CFg; R -| Q es -C(0)-NH-Z-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en a) piridinilo sustituido con 0 ó 1 metilo, b) pirimidinilo, c) piraziniio, d) morfolinilo, y e) oxadiazolilo; y Z es alquilo (CQ-C2) . 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, de fórmula lll un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco; en el que R3 es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C ß C- -CHg, e) -C = C-Cl, o f) -CF3; y R ^ es como se definió en la reivindicación 8. 1 0. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, seleccionado del grupo que consiste en: 2-f enantrenocarboxamida, 4b, 5,6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidro-7-hidrox¡-4b- (feniimetil)-7-( 1 -propin¡l)-N-(4-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7a,8a )]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propin¡l)-N-(2-pir¡diniimetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?))-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-2-piridinil-, [4bS-(4bs,7s,8a#)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(feniimetil)-7-(1 -propinil)-N-pirazin¡l-, [4bS-(4ba',7s,8aff)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(f eniimetil)-7-( 1 -propinil)-N-3-pir¡dinil-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-met¡!-3-piridinil)metil]-4b-(feniimetit)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8ay9)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-met¡l-3-piridinil)met¡l)-4b-(fepilmetil)-7-prop¡l-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(2-piridinilmetil)-, [4bS-(4b ,7s,8aíff)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(4-pir¡dinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8ajff)]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-propil-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/ff)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(feniimetil)-7-propil-N-2-piridinil-, [4bS-(4bs,7s,8a^)]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(feniimetil)-7-prop¡l-N-4-piridinil-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b- (fenilmetil)-7-propil-N-3-piridinil-, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b, 5 , 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-met¡l-3-piridinil)metil]-4b-(fen¡lmet¡l)-7-(3,3,3-trifluoropropil)-, (4bS,7S,8aR)-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-7-metil N-[(2-met¡l-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmet¡l)-/ (4bS,7R,8aR)-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-7-metil-4b-(fenilmetil)-N-3-p¡r¡dinil-, (4bS,7R,8aR)-; y 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5 ,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metii]-4b-(fenilmetil)-7--(trif luorometil)-, (4bS,7R,8aR)-; o un profármaco del mismo o una sai farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. 1 1 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C = C-CHg y R^ es -C(0)-NH-CH2-(4-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C = C-CHg y R ^ Q es -C(O)-NH-CH2-(2-piridiniio), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C = C-CHg y R .J Q es -C(O)-NH-CH2-(3-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C = C-CHg y R^ es -C(O)-NH-(2-pirazinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C = C-CHg y R^ es -C(O)- NH-CH2-(2-metil-3-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2>2_CH y R ^ Q es -C(0)-NH-CH2-(2-met¡l-3-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2>2-CH y R ^ Q es -C(0)-NH-CH -(2-piridiniio), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2-CFg y R -J Q es -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CHg y R? g es -C(0)-NH-CH2-(2-metil-3-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CHg y R -I Q es -C(0)-NH-(3- piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CFg y -C(0)-NH- CH2-(2-metil-3-piridin¡lo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 , de fórmula un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que R1 es a) -alquilo (C2-C4), b) -CH2-CH = CH2, o c) -fenilo; R2 es -OH; Rg es a) -alquilo (Cy ,^ ) sustituido con 0 ó 1 CFg, b) -C = C-CHg, c) -C = C-Cl, d) -C = C-CFg, e) -CH20-alquilo (C -j -Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, o f) -CF3; y es -O-alquil (C-| -C2)-het en ei que het es seleccionado del grupo que consiste en a) piridinilo sustituido con 0 ó 1 metilo, b) pirimidinilo, c) pirazinilo, d) morfolinilo, y e) oxadiazolilo. 1 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 2, de fórmula lll un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco; en el que R3 es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C = C- -CHg, e) -C = C-Cl, o f) -CF3; y R ^ Q es -O-alquil (C -j -C2)-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en a) 2-piridin?lo, b) 3-piridinilo, c) 4-piridinilo, d) 2-metil-3-piridiniio y e) pirazinilo. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, seleccionado del grupo que consiste en: 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-(3-p?ridinilmetox¡)-, [2R-(2s,4as,1 Oaß)]-; 2-fenantrenoi, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-(4-piridinilmetox¡)-, [2R-(2s,4as,10aJff)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-(2-piridinilmetox¡)-, [2R-(2s,4as, 10a£)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)-metoxi]-4a-(f enilmetil)-2-( 1 -propinil)-, [2R-(2s,4as, 10a?)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)-metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, [2R-(2s,4as, 1 Oaß)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-7-(2-piridiniimetoxi)-, [2R-(2s,4as,1 Oa/?)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-7-(3-piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as,1 Oa/?)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-4-piridinil)-metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-, t2R-(2s,4as, 1 Oa?)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-7-(pirazinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as,10a?)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(3-piridinil-metoxi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2s,4as,10a£)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)-metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-(3,3,3-trifluoroprop¡l)-, [2S-(2s,4as,1 Oa/ff)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-(2-piridinil-metoxi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2s,4as,10a£)]-; y 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[(2-metil-3-piridinil)-metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-; o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C=C-CHg y R^Q es -0-CH -(4-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmuia lll en el que Rg es -C=C-CHg y R^g es -0-CH -(2-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2-CFg y R^Q es -O-CH2-(3-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2>2-CFg yR^es -O-CH2-(2-metil-3-piridiniio), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2-CFg y R^es -0-CH2-(2-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CFg y R-JQ es -O-CH2-(2-metil-3-piridinilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, de fórmula I un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que R-, es a) -alquilo (C2-C4), b) -CH2-CH = CH2, o c) -fenilo; R2 es -OH; Rg es a) -alquilo (C C^) sustituido con O ó 1 CFg, b) -C=C-CHg, c) -C=C-CI, d) -C=C-CFg, e) -CH20-alquilo (C-j-Cg) sustituido con O ó 1 CFg, o f) -CF3; R10 es a) -0-Z-C(0)-NH-alquil (C0-Cg)-N[alquilo (C,-C2)]2, b) -O-Z-C(O)- NR12R13' ° c' -0-Z-C(0)-NH-alquil (CQ-Cg)-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en 1) piridinilo sustituido con 0 ó 1 metilo, 2) pirimidinilo, 3) pirazinilo, 4) morfolinilo, 5) pirroiidiniio, 6) imidazolilo, y 7) oxadiazolilo; 12 y R13 son independientemente a) -H, o b) -alquilo (C-i -C2); o R-| 2 y R-ig son considerados junto con N para formar pirrolidinilo; y Z es alquilo (CQ-C-|). 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, de fórmula un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco; en el que R3 es a) -(CH2)2-CFg, b) -(CH2)2-CHg, c) -CHg, d) -C=C- -CHg, e) -C=C-Cl, o f) -CF3; y R10es a) -0-C(0)-NH-alquil (C0-C3)-N[alquilo (CrC2)]2, b) -O-C(O)-N(CH3)2, c) -0-C(0)-(1 -pirrolidinilo) o d) -0-C(0)-NH-alquil (CQ-C3)-het en el que het es seleccionado del grupo que consiste en 1) 2-piridinilo, 2) 3-piridinilo, 3) 4-piridinilo, 4) 2-metil-3-piridinilo, 5) pirazinilo, 6) morfoiinilo, 7) pirrolidinilo, y
8) imidazolilo. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, seleccionado del grupo que consiste en: ácido carbámico, dimetil-, éster 7-(cloroetinil)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahi-dro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantreníIico, (4bS,8aR)-; ácido 1-pirrolidinacarboxílico, éster 7-(cloroetinil)-4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-2-fenantrenílico, (4bS,8aR)-; ácido carbámico, [2-(1-pirroiidinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahi-dro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenílico, monohidrocloruro, [4bS-(4bs,7s,8aß)]-; ácido carbámico, [2-(4-morfolinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahi-dro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a?)]-; ácido carbámico, [3-(1 H-imidazol-1-il)propil]-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9,10-octah¡dro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,-8a#)]-; ácido carbámico, [2-(dimetilamino)etil]-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9,10-octahi-dro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; ácido carbámico, [3-(1-pirroiidinil)propil]-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 O- octahidro-7-hidrox¡-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,-8a/?)]-; ácido carbámico, [2-(3-piridinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantreníi¡co, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; ácido carbámico, (2-piridinilmetil)-, éster 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9,1 O-octahidro-7-hidroxi-4b-(feniimetil)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8aß)]-; ácido carbámico, [2-(2-piridinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmet¡l)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; ácido carbámico, (4-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1-propinil)-2-fenantreníiico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; ácido carbámico, (3-piridinilmetil)-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-(1 -propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; y ácido carbámico, [2-(4-piridinil)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmet¡l)-7-(1-propinil)-2-fenantrenílico, [4bS-(4bs,7s,8aß)]-; o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco. 19. Un compuesto de acuerdo con ia reivindicación 17, seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CH3 y R-JQ es -0-C(0)-NH-(CH2)2-(''-PÍrrol'c'iniio), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CH3 y R^Q es -0- C(0)-NH-(CH2)2"N(CH3)2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CH3 y R^Q es -0-C(0)-NH-CH2-2-piridilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que R3 es -C=C-CH3 y R-JQ es -0-C(0)-NH-CH2-4-piridilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto de Fórmula lll en el que R es -C=C-CH3 y R^es -0-C(0)-NH-CH2-3-piridilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de Fórmula IV un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que Rg es -H; R es -H; m es 2; Ry es -H; R^ es -H; R-, g es -H; R-| g es -H ; y el anillo A es el resto de Fórmula A-1 a. 21 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, de Fórmula V un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que X es -CH2-; R ., es a) -alquilo (C 1 -C4), b) -alquenilo (C.J-C4), c) -fenilo sustituido con 0 ó 1 de lo siguiente: -OH, -NR1 2R1 3, -NR., 2-C(0)-alquilo (C-, ^), -CN, -Z-het, -O-alquil (C 1 -C3)-C(0)-NR1 2R1 3, -NR1 2-Z-C(0)-NR1 2R1 3, -Z-NR -, 2-S02-R-j g, -NR1 2- -S02-het, -0-C(0)-alquilo (C, -C4) y -0-S02-alquilo (C -, ^); d) -0-fenilo sustituido con 0 ó 1 de lo siguiente: -Z-NR^ 2R-, g y -C(0)NR-] 2R 1 3- ° e) -CH = CH-fenilo en ei que el fenilo está sustituido con 0 ó 1 de lo siguiente: -Z-NR1 2R1 3 y -C(0)NR1 2R1 3; Z es independientemente, en cada caso, -alquilo (CQ-C2) ; cada uno de R4 y Rg es hidrógeno o ambos se consideran conjuntamente para formar =0; R10es a) -CH(OH)-alquilo (CrCg), b) -CN, c) -OH, d) -het, e) -C(0)-alquilo (C1-C4), f) -C(0)-NR12R1 g, g) -C(0)-NH-Z-het, h) -O-alquil (C0-Cg)-het, i) -0-Z-C(0)-NR12R13, j) -0-Z-C(O)-NH-alquil (CQ-C3)-het, o k) -O-alquil (Cg-Cg)-fenilo; y 12y 13 son independientemente, para cada caso, a) -H o b) -alquilo (CrC4). 22. Un compuesto de Fórmula VIII o un isómero del mismo; en el que D' es C; X' es -CH2-; R'l es fenilo sustituido con de 0 a 2 R'?; R'g, R'y, R'g, R'g, R'i 5 Y 'i 6 son independientemente, para cada caso, a) -H, b) -O-alquilo (C-,-Cg), c) -alquiio (C Cg), o d) halo; R'10 es a) -halo, b) -CN, c) -OH, d) -C(0)-NR'., 2R'-] g, e) -C(0)-NR'., 2-Z'-het en el que het está sustituido con 0 ó 1 R' , f) -C(0)-NR'-, 2-Z'-arilo en el que el arilo está sustituido con 0 ó 1 R'? , g) -O-alquil (CQ-Cg)-het en el que het está sustituido con 0 ó 1 R'?, o h) -O-alquil (CQ-Cg)-ariio en el que el arilo está sustituido con 0 ó 1 R'?, Z' es a) -alquilo (CQ-Cg), b) -alqueniio (C2"Cg), o c) -alquiniio (C2"Cg); R'? es a) -halo, b) -OH, c) -alquilo (C- Cg), d) -CN, e) -CFg, f) -alquil (C0-C6)-NR'12R'13, g) -C(0)-NR'l2R'13, h) -NR'., 2-S02R'13, i) -NR'12-C(O)-R'13, j) -S02R'12' o k) -S02-NR'12R'1g; cada uno de R'?2 y R'13 es independientemente, para cada caso, a) -H, o b) -alquilo (C-,-Cg); arilo es fenilo; y het es un anillo de 5 , 6 ó 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene de uno ( 1 ) a tres (3) heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, de Fórmula II un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en el que R-, es -fenilo; R2 es -OH; Rg es a) -alquilo (C-, -Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, b) -C = C-CHg, c) -C = C-Cl, d) -C =C-CFg, e) -CH20-aiquilo (C -, -Cg) sustituido con 0 ó 1 CFg, o f) -CFg; y R1 0 es -OH, -CN, -C(0)OH, o -C(0)0-alquilo (C, -Cg) . 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, de fórmula ll un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho com-puesto o profármaco; en ei que R3 es a) -(CH2)2-CF3, b) -(CH2>2-CHg, c) -CHg, d) -C = C- -CHg, e) -C = C-Cl, o f) -CFg; y R-, Q es como se definió en la reivindicación 23. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, seleccionado del grupo que consiste en: un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C = C-CHg y R -, Q es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lil en el que Rg es -C = C-CHg y R -, Q es -CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -C = C-CHg y R -, Q es -COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula III en el que Rg es -(CH2)2"CHg y R -, Q es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2>2-CHg y R -, Q es -CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2>2"CHg y R^ es -COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula ill en el que Rg es -(CH2) -CFg y R -, Q es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2-CFg y R -, Q es -CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -(CH2)2"C g y R -J Q es -COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CHg y R^ es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CHg y R-, Q es -CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CHg y R -, Q es -COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CFg y R^ es -OH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CFg y R-, Q es -CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y n compuesto de Fórmula lll en el que Rg es -CFg y R-, Q es -COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, para fabricar un medicamento para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en obesidad, diabetes, ansiedad, depresión, neurodegeneración y una enfermedad inflamatoria en un animal mamífero. 27. Un uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el estado es obesidad . 28. Un uso de acuerdo con la reivindicación 27, que comprende además administrar un agonista ?g, un agente tiromimético, un agente modificador de la conducta relativa a la comida, o un antagonista de NPY. 29. Un uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el segundo compuesto es orlistat o sibutramina. 30. Un uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el estado es diabetes. 31 . Un uso de acuerdo con la reivindicación 30, que comprende además administrar un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, insulina, trogiitazona, sulfonilureas, glipizida, gliburida o clorpropamida. 32. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. 33. Una composición farmacéutica de combinación que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: un primer compuesto; primer compuesto que es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; un segundo compuesto; segundo compuesto que es un agonista /?3, un agente tiromimético, un agente modificador de la conducta relativa a la comida, o un antagonista de NPY; y un vehículo o agente diluyente farmacéutico. 34. Un conjunto que comprende: a) un primer compuesto; primer compuesto que es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria; b) un segundo compuesto; segundo compuesto que es un agonista /?3, un agente tiromimético, un agente modificador de la conducta relativa a la comida, o un antagonista de NPY, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un recipiente para contener dichas formas de dosificación primera y segunda; en el que las cantidades de dichos compuestos primero y segundo dan lugar a un efecto terapéutico. 35. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, para la fa bricación de un medicamento para inducir una pérdida de peso en un animal mamífero. 36. Una composición farmacéutica de combinación que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: un primer compuesto; primer compuesto que es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; un segundo compuesto; segundo compuesto que es un inhibidor de aldosa reductasa, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, insulina, troglitazona, sulfonilureas, glipizida, gliburida o clorpropamida; y un vehículo o agente diluyente farmacéutico. 37. Uso de un modulador del receptor glucocorticoide y un agonista del receptor glucocorticoide para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un animal mamífero y para reducir los indeseables efectos secundarios de dicho tratamiento. 38. Un uso de acuerdo con la reivindicación 37, en el que la enfermedad inflamatoria es seleccionada del grupo que consiste en artritis, asma, rinitis e inmunomodulación, 39. Un uso de acuerdo con la reivindicación 37, en el que el modulador del receptor glucocorticoide es un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farma- céuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco. 40. Un uso de acuerdo con la reivindicación 37, en el que el agonista del receptor glucocorticoide es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en prednisona, prednilideno, prednisolona, cortisona, dexametasona e hidrocortisona. 41 . Un uso de acuerdo con la reivindicación 39, en el que el modulador del receptor glucocorticoide es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b- (fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-(4-piridinilme-til)-, [A-bS-{4ba,7a,8aß)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(fen¡lmet¡l)-7-( 1 -propinil)-N-(2-pirid¡nilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-(3-piridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a,tf)]-; Ácido carbámico, [2-(dimetilamino)etil]-, éster 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octah¡-dro-7-hidroxi-4b-(fenilmetil)-7-( 1 -propin¡l)-2-fenantreníl¡co, [4bS-(4bs,7s,8a ?)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(f enilmetil)-7-( 1 -propinil)-N-pirazinil-, [4bS-(4bs,7s,8a£)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 1 0, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(4-piridinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 1 0a )]-; 2-fenantrenol, 1 ,2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-( 1 -propinil)-7-(2-pir?dinilmetoxi)-, [2R-(2s,4as, 1 Oaß)]-; 2-fenantrenocarbonitrilo, 4b,5,6,7,8,8a,9, 10-octahidro-7-hidroxi-4b- (fenilmetil)-7-( 1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fen¡lmetil)-7-(1 -propinil)-, [4bS-(4bs,7s,8a/?)]-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-propil-, [4bS-(4bs,7s,8aff)]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5 ,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-4b-(fen¡lmetil)-7-propil-N-(2-píridinilmetil)-, [4bS-(4bs,7s,8a15)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 1 0, 10a-octahidro-4a-(fen¡lmet¡l)-7-(3-p¡rid¡nil-metoxi)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2s,4as, 1 Oa/?)]-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 10, 10a-octahidro-7-[(2-metil-3-p¡ridin¡l)-metoxi]-4a-(fen¡lmetil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-, [2S-(2s,4as,10a )]-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2- metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(3,3,3-trif luoropropil)-, (4bS,7S,8aR)-; 2-fenantrenocarboxamida, 4b, 5, 6, 7, 8, 8a, 9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-7-metil-N-[(2-metil-3-piridinil)metil]-4b-(fenilmetil)-, (4bS,7R,8aR)-; 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5 ,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-7-metil-4b-(fenilmetii)-N-3-piridinii-, (4bS,7R,8aR)-; 2-fenantrenol, 1 ,2,3,4,4a,9, 1 0, 10a-octahidro-7-[(2-metil-3-piridin¡l)-metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-(trif luorometil)-, (2R,4aS, 10aR)-; y 2-f enantrenocarboxamida, 4b,5,6,7,8,8a,9, 1 0-octahidro-7-hidroxi-N-[(2-metil-3-piridinii)metil]-4b-(fenilmetil)-7-(trifluorometil)-, (4bS,7R,8aR)-; o un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco.
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