DE60120077T2 - Modulatoren des Glucocorticoid-Rezeptors - Google Patents

Modulatoren des Glucocorticoid-Rezeptors Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt nichtsteroidale Verbindungen bereit, die selektive Modulatoren (beispielsweise Agonisten, partielle Agonisten und/oder Antagonisten) eines Steroidrezeptors, speziell des Glucocorticoidrezeptors, sind. Die vorliegende Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von tierischen Lebewesen, die eine Therapie eines Glucocorticoidrezeptoragonisten und/oder -antagonisten benötigen, bereit. Glucocorticoidrezeptormodulatoren sind zur Behandlung von Erkrankungen, wie Fettsucht, Diabetes, Entzündung und andere, gemäß der folgenden Beschreibung verwendbar. Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereit.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Nukleäre Rezeptoren sind klassisch als Familie ligandenabhängiger Transkriptionsfaktoren, die als Reaktion auf eine Ligandenbindung aktiviert werden, definiert (R. M. Evans, 240 Science, 889 (1988)). Mitglieder dieser Familie umfassen die folgenden Rezeptoren: Glucocorticoid, Mineralocorticoid, Androgen, Progesteron und Östrogen. Natürlich vorkommende Liganden für diese Rezeptoren sind Moleküle mit niedrigem Molekulargewicht, die eine wichtige Rolle bei der Gesundheit und bei vielen Erkrankungen spielen. Ein Überschuss oder Mangel an diesen Liganden kann tiefgreifende physiologische Folgen haben. Beispielsweise führt ein Glucocorticoidüberschuss zum Cushing-Syndrom, während ein Glucocorticoidmangel zu Addison-Krankheit führt.
  • Der Glucocorticoidrezeptor (GR) ist in auf Glucocorticoid ansprechenden Zellen vorhanden, wo er sich im Cytosol in einem inaktiven Zustand befindet, bis er durch einen Agonisten stimuliert wird. Bei Stimulation erfolgt eine Translokation des Glucocorticoidrezeptors zum Zellkern, wo er spezifisch mit DNA und/oder Protein(en) interagiert und die Transkription in einer auf Glucocorticoid antwortenden Weise reguliert. Zwei Beispiele für Proteine, die mit dem Glucocorticoidrezeptor interagieren, sind die Transkriptionsfaktoren API und NFκ-B. Derartige Interaktionen führen zu einer Hemmung der API- und NFκ-B-vermittelten Transkription und es wird angenommen, dass sie für einen Teil der entzündungshemmenden Aktivität von endogen verabreichten Glucocorticoiden verantwortlich sind. Ferner können Glucocorticoide auch physiologische Wirkungen, die unabhängig von der nukleären Transkription sind, ausüben. Biologisch relevante Glucocorticoidrezeptoragonisten umfassen Cortisol und Corticosteron. Viele synthetische Glucocorticoidrezeptoragonisten existieren, wobei diese Dexamethason, Prednison und Prednisilon umfassen. Per Definition binden Glucocorticoidrezeptorantagonisten an den Rezeptor und sie verhindern die Bindung von Glucocorticoidrezeptoragonisten und das Auslösen von GR-vermittelten Ereignissen einschließlich der Transkription. RU486 ist ein Beispiel für einen nicht-selektiven Glucocorticoidrezeptorantagonisten.
  • Das US-Patent 3 683 091 offenbart Phenanthrenverbindungen, speziell bestimmte Di-7-hydroxy- oder Methyl-2,3,4,4a,9,10-hexahydrophenanthren-2-on- und 4a-Alkylderivate, hydrierte Derivate, funktionale Derivate und optisch aktive Isomere derselben, die als spezielle Antiaknemittel verwendbar sind.
  • Die japanische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. 45014056, veröffentlicht am 20. Mai 1970, offenbart die Herstellung von 1,2,3,4,9,10,11α,12-Octahydro-7-methoxy-12β-butylphenanthren-2β-ol und bestimmten Derivaten desselben, die als Antiandrogene und antianabolische Arzneimittel verwendbar sind.
  • Die japanische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. 6-263688, veröffentlicht am 20. September 1994, offenbart bestimmte Phenanthrenderivate, die Interleukin-1(IL-1)-Inhibitoren sind. Sie offenbart ferner deren Herstellung und bestimmte Zwischenprodukte hierfür. Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 95/10266 veröffentlicht am 20. April 1995, offenbart die Herstellung und Formulierung von bestimmten Phenanthrenderivaten als Stickstoffmonoxidsyntheseinhibitoren.
  • Die japanische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. 45-36500, veröffentlicht am 20. November 1970, offenbart ein Verfahren zur Herstellung bestimmter optisch aktiver Phenanthrenderivate, die als antiandrogene Mittel verwendbar sind.
  • Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. 0 188 396, veröffentlicht am 23. Juli 1986, offenbart bestimmte substituierte Steroidverbindungen, bestimmte Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung derselben, deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Von diesen Verbindungen wird offenbart, dass sie Antiglucocorticoidaktivität besitzen, und einige derselben weisen Glucocorticoidaktivität auf.
  • C. F. Bigge et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1977-1995, offenbaren die Synthese und pharmakologische Bewertung einer Reihe von Octahydrophenanthrenaminen und bestimmten hetero cyclischen Analoga derselben als potentiell nichtkompetitive Antagonisten des N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor-Komplexes.
  • P. R. Kanjilal et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 857-863, offenbaren Syntheseuntersuchungen im Hinblick auf die Herstellung bestimmter komplexer Diterpenoide.
  • G. Sinha et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1983), (10), 2519-2528, offenbaren die Synthese der isomeren verbrückten Diketone cis-3,4,4a,9,10,10a-Hexahydro-1,4a-ethanophenanthren-2(1),12-dion und trans-3,4,4a,9,10,10a-Hexahydro-1,4a-ethanophenanthren-2(1),12-dion durch hoch regioselektive intramolekulare Aldolkondensationen über die stereochemisch definierten cis- und trans-2,2-Ethylendioxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-4a-ylacetaldehyde.
  • U. R. Ghatak, M. Sarkar und S. K. Patra, Tetrahedron Letters Nr. 32, S. 2929-2931, 1978, offenbaren einen einfachen stereospezifischen Weg zu bestimmten polycyclischen Zwischenprodukten mit verbrücktem Ring, die bei der Herstellung einiger komplexer Diterpenoide verwendbar sind.
  • P. N. Chakrabortty et al., Indian J. Chem. (1974), 12 (9), 948-55, offenbaren die Synthese von 1α-Methyl-1β,4aβ-di-carbocxy-1,2,3,4,4a,9,10,10aβ-octahydrophenanthren, einem Zwischenprodukt bei der Synthese bestimmter Diterpenoide und Diterpenalkaloide, und von 1β,4aβ-Dicarboxy-1,2,3,4,4a,9,10,10aα-octahydrophenanthren.
  • E. Fujita et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I (1974), (1), 165-77, offenbaren die Herstellung von Enmein aus 5-Methoxy-2-tetralon über Ent-3-β,2-epoxy-3-methoxy-17-norkauran-6α,16α-diol.
  • H. Sdassi et al., Synthetic Communications, 25 (17), 2569-2573 (1995) offenbaren die enantioselektive Synthese von (R)-(+)-4a-Cyanomethyl-6-methoxy-3,4,9,10-tetrahydrophenanthren-2-on, das ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Morphinansynthese ist.
  • T. Ibuka et al., Yakugaku Zasshi (1967) 87 (8), 1014-17, offenbaren bestimmte Alkaloide von Mondsamengewächsen.
  • Das japanische Patent 09052899 vom 25. Februar 1997 offenbart bestimmte Diterpen- oder Triterpenderivate, die Leukotrienantagonisten sind, die durch Extraktion aus Tripterygium wilfordii erhalten wurden, zur therapeutischen Verwendung.
  • Das US-Patent 5 696 127 offenbart bestimmte nichtsteroidale Verbindungen, wie 5H-Chromeno[3,4-f]chinoline, die selektive Modulatoren von Steroidrezeptoren sind.
  • Das US-Patent 5 767 113 offenbart bestimmte synthetische Steroidverbindungen, die zur gleichzeitigen Aktivierung einer Glucocorticoid-induzierten Reaktion und Verringerung von Multiarzneimittelresistenz verwendbar sind.
  • Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 683 172, veröffentlicht am 11. November 1995, offenbart bestimmte 11,21-Bisphenyl-19-norpregnanderivate mit Antiglucocorticoidaktivität, die zur Behandlung oder Prävention von glucocorticoidabhängigen Erkrankungen verwendet werden können.
  • D. Bonnet-Delpon et al., Tetrahedron (1996), 52 (1), 59-70, offenbaren bestimmte CF3-substituierte Alkene als gute Partner in Diels-Alder-Reaktionen mit Danishefsky-Dien und in dipolaren 1,3-Cycloadditionen mit bestimmten Nitronen und nichtstabilisierten Azomethinyliden.
  • Die internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 98/26783, veröffentlicht am 25. Juni 1998, offenbart die Verwendung bestimmter Steroidverbindungen mit Antiglucocorticoidaktivität mit Ausnahme von Mifepriston zur Herstellung von Medikamenten zur Prävention oder Behandlung von Psychosen oder Suchtverhalten.
  • Die internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 98/27986, veröffentlicht am 2. Juli 1998, offenbart Verfahren zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) oder Typ-II-Diabetes durch Verabreichen einer Kombination von Behandlungsmitteln, die Glucocorticoidrezeptor-Typ-I-Agonistenaktivität und Glucocorticoidrezeptor-Typ-II-Antagonistenaktivität zeigen. Behandlungsmittel, wie bestimmte Steroidverbindungen, mit sowohl Glucocorticoidrezeptor-Typ-I-Agonistenaktivität als auch Glucocorticoidrezeptor-Typ-II-Antagonistenaktivität sind ebenfalls offenbart.
  • Die internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 98/31702, veröffentlicht am 23. Juli 1998, offenbart bestimmte 16-Hydroxy-11-(substituiertes Phenyl)-östra-4,9-dien-Derivate, die bei der Behandlung oder Prophylaxe von glucocorticoidabhängigen Erkrankungen oder Symptomen verwendbar sind.
  • Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 903 146, veröffentlicht am 24. März 1999, offenbart, dass ermittelt wurde, dass das Steroid 21-Hydroxy-6,19-oxidoprogesteron (21OH-6OP) ein selektives Antiglucocortocoid ist und zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einem Überschuss von Glucocorticoiden im Körper verbunden sind, wie Cushing-Syndrom oder Depression, verwendet wird.
  • J. A. Findlay et al., Tetrahedron Letters Nr. 19, S. 869-872, 1962, offenbaren bestimmte Zwischenprodukte bei der Synthese von Diterpenalkaloiden.
  • Die veröffentlichte deutsche Patentanmeldung DE 19856475 , veröffentlicht am 31. Mai 2000, offenbart die Herstellung von bestimmten N-Heterocyclyl-α-hydroxyalkanamiden und Analoga als Glucocorticoidrezeptorliganden.
  • Die internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 99/41256 und WO 99/41257, veröffentlicht am 19. August 1999, offenbaren bestimmte Benzopyrano[3,4-f]chinolinderivate als Glucocorticoidrezeptormodulatoren, die zur Behandlung von beispielsweise Entzündung, Immun- und Autoimmunerkrankungen verwendbar sind.
  • Die internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 00/06137, veröffentlicht am 10. Februar 2000, offenbart bestimmte 4-Aminotriphenylmethanderivate, die selektive Glucocorticoidrezeptorliganden sind.
  • Die internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 99/33786, veröffentlicht am 8. Juli 1999, offenbart bestimmte Triphenylpropylamin- und Triphenylcyclopropylaminderivate als entzündungshemmende Verbindungen.
  • Die internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 99/63976, veröffentlicht am 16. Dezember 1999, offenbart die Verwendung eines spezifischen leberselektiven Glucocorticoidantagonisten, {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methyl-benzoyl)-phenoxy]phenyl]-essigsäure, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes.
  • Die internationale Patentanmeldungsveröffentlichung WO 00/07972, veröffentlicht am 17. Februar 2000, offenbart bestimmte Glucocorticoid- und Thyrorezeptorliganden, die zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen, die mit einer Stoffwechseldysfunktion in Zusammenhang stehen, beispielsweise Diabetes, verwendbar sind.
  • Obwohl Glucocorticoidrezeptortherapien einschlägig vorhanden sind, besteht fortgesetzter Bedarf an und eine fortgesetzte Suche auf diesem Fachgebiet nach selektiven Glucocorticoidrezeptortherapien. Daher ist die Identifizierung nichtsteroidaler Verbindungen, die Spezifität für einen oder mehrere Steroidrezeptoren aufweisen, jedoch eine verringerte oder keine Kreuzreaktivität gegenüber anderen Steroid- oder intrazellulären Rezeptoren aufweisen, von signifikantem Nutzwert auf diesem Gebiet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00080001
    oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen, worin
    R1 für a) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit -CF3 substituiert ist, b) -C≡C-CH3, c) -C≡C-Cl, d) -C≡C-CF3, e) -CH2O(C1-C4)Alkyl, das optional mit -CF3 substituiert ist, oder f) -CF3 steht;
    R2 für a) -(C1-C5)Alkyl, b) -(C2-C5)Alkenyl oder c) -Phenyl, das optional mit einem der folgenden substituiert ist: -OH, -NR9-C(O)-(C2-C4)Alkyl, -CN, -Z-Het, -O-(C1-C3)Alkyl-C(O)-NR9R10, -NR9-Z-C(O)-NR9R10, -Z-NR9-SO2-R10, -NR9-SO2-Het, -O-C(O)-(C1-C4)Alkyl oder -O-SO2-(C1-C4)Alkyl, steht;
    Z bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für -(C0-C4)Alkyl steht;
    R3 für a) -Wasserstoff, b) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenen substituiert ist, c) -(C2-C6)Alkenyl oder d) -(C2-C6)Alkinyl, das optional mit einem bis drei Halogenen substituiert ist, steht;
    R4 für a) -Wasserstoff, b) -(C2-C5)Alkyl-NR5R6 oder c) -(C0-C5)Alkyl-Het steht;
    oder R3 und R4 mit N zusammengenommen Het bilden;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für -(C1-C3)Alkyl stehen;
    wobei Het ein optional substituierter 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter, partiell gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der ein bis drei aus der Gruppe von Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, und jede bicyclische Gruppe umfasst, in der einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring oder einen anderen heterocyclischen Ring kondensiert ist und optional mit einem bis vier Resten R7 substituiert ist, mit der Maßgabe, dass Het von Pyridinyl, Imidazolyl oder Tetrazolyl verschieden ist;
    R7 für a) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten R8 substituiert ist, b) -Z-NR9R10 oder c) -Z-C(O)-NR9R10 steht;
    R8 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für a) Halogen, b) -OH, c) Oxo oder d) -O(C1-C6)Alkyl steht;
    R9 und R10 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für a) -H oder b) -(C1-C3)Alkyl stehen oder R9 und R10 mit N zusammengenommen Het bilden;
    mit der Maßgabe, dass:
    • 1) wenn R1 -C≡C-CH3 ist, R2 Phenyl ist und R3 Wasserstoff ist, dann R4 von -(CH2)2-N(CH3)2, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)2-Pyrrolidinyl, das optional mit Methyl substituiert ist, -(CH2)3-Ppyrrolidinyl oder -(CH2)2-Morpholinyl verschieden ist;
    • 2) wenn R1 -C≡C-CH3 ist, R2 -CH2-CH=CH2 ist und R3 Wasserstoff ist, dann R4 von -(CH2)2-Pyrrolidinyl verschieden ist;
    • 3) wenn R1 -C≡C-CH3 ist, R2 Propyl ist und R3 Wasserstoff ist, dann R4 von -(CH2)2-N(CH3)2 oder (CH2)2-Pyrrolidinyl verschieden ist;
    • 5) wenn R1 -C≡C-CH3 ist, R2 Butyl ist und R3 Wasserstoff ist, dann R4 von -(CH2)2-N(CH3)2, -(CH2)2-Pyrrolidinyl oder -(CH2)2-Morpholinyl verschieden ist; und
    • 5) wenn R1 -C≡C-CH3 ist, R2 Pentyl ist und R3 Wasserstoff ist, dann R4 von -(CH2)2-Morpholinyl oder -(CH2)2-Pyrrolidinyl verschieden ist;
    • 6) die Verbindung der Formel I keine der folgenden Verbindungen sein kann: (4bS,8aR)-4-Morpholincarbonsäure-7-(chlorethinyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester; (4bS,8aR)-1-Pyrrolidincarbonsäure-7-(chlorethinyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester; (4aS, 10aR)-N-[4-[[7-[(Aminocarbonyl)oxy]-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2-hydroxy-2-(1-propinyl)-4a(2M-phenanthrenyl]methyl]phenyl]-acetamid; [4bS-(4bS,7R,8aR)]-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-4b-[[4-(acetylamino)phenyl]methyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-7-(1-propinyl)-2-phenanthrenylester.
    • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung derartiger Verbindungen der Formel I, worin in der Formel I -CH2-R2 Ethenyl oder Ethinyl ist.
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung von Verbindungen der Formel II
    Figure 00110001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung,
    worin R1 für a) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit -CF3 substituiert ist, b) -C≡C-CH3, c) -CF3 oder d) -CH2O(C2-C4)Alkyl steht.
  • Insbesondere erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung derartiger Verbindungen, worin R1 a) -CH2CH2CH3, b) -C≡C-CH3 oder c) -CF3 ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt derartige Verbindungen der Formel II bereit, worin R3 für a) Wasserstoff, b) Methyl, c) Ethyl, d) Propyl oder e) Isopropyl steht; R4 für -(C2-C3)Alkyl-NR5R6 steht; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl oder d) Isopropyl stehen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verbindungen bereit, worin R3 für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl oder d) Isopropyl steht; R4 für -(C2-C3)Alkyl-NR5R6 steht; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl oder d) Isopropyl stehen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verbindungen bereit, worin R3 für a) Methyl oder b) Ethyl steht; R4 für -(C2-C3)Alkyl-NR5R6 steht; R5 und R6 je weils Methyl sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt derartige Verbindungen der Formel II bereit, worin R3 für a) Wasserstoff, b) Methyl oder c) Ethyl steht, R4 für -(C0-C4)Alkyl-het steht; Het für a) Morpholinyl, b) Pyrrolidinyl, c) Piperidinyl, d) Piperazinyl, e) Hexahydroazepinyl, f) Azabicylo[2.2.2]oct-3-yl, g) Azabicylo[3.2.1]oct-3-yl, h) 3,6-Diazabicylo[3.1.1]heptyl oder i) 2,5-Diazabicylo[2.2.1]heptyl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem bis vier Resten R7 substituiert sind; R7 für a) Methyl, b) Ethyl oder c) -NR9R10 steht; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für Methyl oder Ethyl stehen.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verbindungen bereit, worin für a) Wasserstoff, b) Methyl oder c) Ethyl steht; R4 für -(C0-C4)Alkyl-Het steht; wobei Het für a) Morpholinyl, b) Pyrrolidinyl, c) Piperidinyl, d) Hexahydroazepinyl oder e) Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem oder zwei Resten R7 substituiert sind; worin R7 a) Methyl oder b) Ethyl ist.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verbindungen bereit, worin R3 für a) Methyl oder b) Ethyl steht, R4 für -(C0-C4)Alkyl-het steht; Het für a) Pyrrolidinyl, b) Piperidinyl, c) Hexahydroazepinyl oder d) Azabicylo[3.2.1]oct-3-yl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem R7 substituiert sind; wobei R7 für a) Methyl oder b) Ethyl steht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt derartige Verbindungen der Formel II bereit, worin R3 und R4 mit N zusammengenommen Het bilden; Het für a) Piperadinyl, b) Pyrrolidinyl, c) Piperidinyl, d) 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl, e) Azetidinyl, f) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanyl, g) 3,6-Diazabicyclo[3.2.2]nonanyl, h) Octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazinyl oder i) Hexahydro-1,4-diazepinyl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem oder zwei Resten R7 substituiert sind; R7 für a) -(C1-C2)Alkyl, das optional mit einem oder zwei Resten R8 substituiert ist, b) -(C0-C2)Alkyl-NR9R10 oder c) -Z-C(O)-NR9R10 steht; R8 -OH ist; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander a) Wasserstoff, b) Methyl oder c) Ethyl sind; oder R9 und R10 mit N zusammengenommen a) Pyrrolidinyl oder b) Piperidinyl bilden. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verbindungen bereit, worin R3 und R4 mit N zusammengenommen Het bilden; Het a) Pyrrolidinyl, b) Piperidinyl oder c) Azetidinyl ist; die obigen Het-Gruppen optional mit einem R7 substituiert sind; R7 für -CH2NR9R10 steht, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander a) Methyl oder b) Ethyl sind; oder R9 und R10 mit N zusammengenommen a) Pyrrolidinyl oder b) Piperidinyl bilden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel I bereit, worin R1 für a) -CH2CH2CH3, b) -C≡C-CH3 oder c) -CF3 steht; R2 für a) -(C1-C5)Alkyl oder b) -(C2-C5)Alkenyl steht; R3 für a) Wasserstoff, b) Methyl, c) Ethyl, d) Propyl oder e) Isopropyl steht; R4 für -(C2-C3)Alkyl-NR5R6 steht; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl oder d) Isopropyl stehen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verbindungen bereit, worin R2 a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) Ethenyl, e) Propenyl oder f) Butenyl ist; R3 a) Wasserstoff, b) Methyl oder c) Ethyl ist; und R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander a) Methyl oder b) Ethyl sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel I bereit, worin R1 für a) -CH2CH2CH3, b) -C≡C-CH3 oder c) -CF3 steht; R2 für a) -(C1-C5)Alkyl oder b) -(C2-C5)Alkenyl steht; R3 für a) Wasserstoff, b) Methyl, c) Ethyl, d) Propyl oder e) Isopropyl steht; R4 für -(C0-C4)Alkyl-Het steht; Het für a) Morpholinyl, b) Pyrrolidinyl, c) Piperidinyl und d) Piperazinyl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem oder zwei Resten R7 substituiert sind; R7 für a) Methyl, b) Ethyl oder c) -NR9R10 steht; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verbindungen bereit, worin R2 a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) Ethenyl, e) Propenyl oder f) Butenyl ist; R3 a) Wasserstoff, b) Methyl oder c) Ethyl ist; R4 -(C2-C3)Alkyl-het ist; het a) Morpholinyl oder b) Pyrrolidinyl ist; die obigen Het-Gruppen optional mit einem oder zwei Resten R7 substituiert sind, worin R7 a) Methyl oder b) Ethyl ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verbindungen der Formel I bereit, worin R1 für a) -CH2CH2CH3, b) -C≡C-CH3 oder c) -CF3 steht; R2 für a) -(C1-C5)Alkyl oder b) -(C2-C5)Alkenyl steht; R3 und R4 mit N zusammengenommen Het bilden; Het für a) Piperazinyl, b) Pyrrolidinyl oder c) Piperidinyl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem oder zwei Resten R7 substituiert sind; R7 für a) -(C1-C2)Alkyl, das optional mit einem oder zwei Resten R8 substituiert ist, b) -(C0-C2)Alkyl-NR9R10 oder c) -Z-C(O)NR9R10 steht; R8 -OH ist; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander a) Wasserstoff, b) Methyl oder c) Ethyl sind; oder R9 und R10 mit N zusammengenommen a) Pyrrolidinyl oder b) Piperidinyl bilden. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verbindungen bereit, worin R2 für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl, d) Ethenyl, e) Propenyl oder f) Butenyl steht; het für a) Pyrrolidinyl oder b) Piperidinyl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem R7 substituiert sind; R7 für -CH2-NR9R10 steht; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für a) Methyl oder b) Ethyl stehen; oder R9 und R10 zusammengenommen mit N a) Pyrrolidinyl oder b) Piperidinyl bilden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Behandlung einer/eines durch den Glucocorticoidrezeptor vermittelten Erkrankung oder Zustands in einem Säuger bereit, die das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung umfassen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, wobei die/der durch den Glucocorticoidrezeptor vermittelte Erkrankung oder Zustand aus der Gruppe von Fettsucht, Diabetes, Depression, Angst und Neurodegeneration ausgewählt ist. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, wobei der Zustand Fettsucht ist. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, die ferner die Verabreichung eines β3-Agonisten, eines Thyromimetikums, eines das Essverhalten modifizierenden Mittels oder eines NPY-Antagonisten umfassen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, wobei das das Essverhalten modifizierende Mittel Orlistat oder Sibutramin ist. Ferner stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, wobei die Erkrankung Diabetes ist. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, die ferner die Verabreichung eines Aldosereduktaseinhibitors, eines Glykogenphosphorylaseinhibitors, eines Sorbitdehydrogenaseinhibitors, von Insulin, einem Sulfonylharnstoff, Glipizid, Glyburid oder Chlorpropamid umfassen. Ferner stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, wobei die durch den Glucocorticoidrezeptor vermittelte Erkrankung eine entzündliche Erkrankung ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder einer Prodrug und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner pharmazeutische Kombinationszusammensetzungen bereit, die umfassen: eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, die umfasst:
    eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung ist,
    eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein Thyromimetikum, ein das Essverhalten modifizierendes Mittel oder ein NPY-Antagonist ist; und
    einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Kits bereit, die umfassen:
    • a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform;
    • b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein Thyromimetikum, ein das Essverhalten modifizierendes Mittel oder ein NPY-Antagonist ist; und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und
    • c) einen Behälter zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosierungsformen, wobei die Mengen der ersten und zweiten Verbindung zu einer therapeutischen Wirkung führen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Induktion einer Gewichtsabnahme bei einem Säuger bereit, die das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung an den Säuger umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner pharmazeutische Kombinationszusammensetzungen bereit, die umfassen: eine therapeutisch wirksame Menge einer Zusammensetzung, die umfasst:
    eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung ist,
    eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein Aldosereduktaseinhibitor, ein Glykogenphosphorylaseinhibitor, ein Sorbitdehydrogenaseinhibitor, Insulin, ein Sulfonylharnstoff, Glipizid, Glyburid oder Chlorpropamid ist;
    und einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Säuger bereit, wobei die Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung an den Säuger umfassen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, wobei die entzündliche Erkrankung aus der Gruppe von Arthritis, Asthma, Rhinitis und Immunmodulation ausgewählt ist.
  • Schließlich stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00180001
    worin R1 für a) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit -CF3 substituiert ist, b) -C≡C-CH3, c) -CF3 oder d) -CH2O(C2-C4)Alkyl steht;
    R3 für a) -Wasserstoff, b) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenen substituiert ist, c) -(C2-C6)Alkenyl oder d) (C2-C6)Alkinyl, das optional mit einem bis drei Halogenen substituiert ist, steht;
    R4 für a) -Wasserstoff, b) -(C2-C5)Alkyl-NR5R6 oder c) -(C0-C5)Alkyl-Het steht;
    oder R3 und R4 mit N zusammengenommen Het bilden;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für a) Wasserstoff oder b) -(C1-C3)Alkyl stehen;
    wobei Het ein optional substituierter 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter, partiell gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der ein bis drei aus der Gruppe von Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, und jede bicyclische Gruppe umfasst, in der einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring oder einen anderen heterocyclischen Ring kondensiert ist und optional mit einem bis drei Resten R7 substituiert ist;
    R7 für a) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten R8 substituiert ist, b) -Z-NR9R10 oder c) -Z-C(O)-NR9R10 steht; Z bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für -(C0-C2)Alkyl steht;
    R8 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für a) Halogen, b) -OH, c) Oxo oder d) -O(C1-C6)Alkyl steht;
    R9 und R10 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für a) -H oder b) -(C1-C3)Alkyl stehen oder R9 und R10 mit N zusammengenommen Het bilden; bereit,
    wobei die Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel II-A
    Figure 00190001
    worin R1 wie oben definiert ist, mit Phosgen, Triphosgen, 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI). oder N',N'-Disuccinimidylcarbonat (DSC) in einem aprotischen Lösemittel und dann mit einem passenden Amin bei 0 °C bis Raumtemperatur umfassen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Verfahren bereit, wobei das Lösemittel Methylenchlorid ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nach dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt.
  • Auf eine Weise zur Benennung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die Kohlenstoffatome in dem Ring wie in der folgenden vereinfachten Struktur gezeigt nummeriert werden:
  • Figure 00200001
  • Alternativ können in einer anderen Weise zur Benennung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Kohlenstoffatome in dem Ring wie in der folgenden vereinfachten Struktur angegeben nummeriert werden:
  • Figure 00200002
  • Der Kohlenstoffatomgehalt verschiedener kohlenwasserstoff-haltiger Einheiten wird durch ein Präfix angegeben, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, d.h. das Präfix Ci-Cj gibt eine Einheit mit der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet beispielsweise C1-C3 Alkyl Alkyl mit einem bis einschließlich drei Kohlenstoffatomen oder Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl und alle isomeren Formen und geraden und verzweigten Formen derselben.
  • Beispiele für Alkyl mit einem bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl und alle isomeren Formen und geraden und verzweigten Formen derselben.
  • Beispiele für Alkenyl mit zwei bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen sind Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl und alle isomeren Formen und geraden und verzweigten Formen derselben.
  • Beispiele für Alkinyl mit zwei bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen sind Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl und alle isomeren Formen und geraden und verzweigten Formen derselben.
  • Die Ausdrücke Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl bezeichnen cyclische Formen von Alkyl, Alkenyl bzw. Alkinyl. Beispiele für (C3-C8)Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Der Ausdruck Halogen umfasst Chlor, Brom, Iod und Fluor.
  • Der Ausdruck Aryl bezeichnet einen optional substituierten sechsgliedrigen aromatischen Ring einschließlich polyaromatischer Ringe. Beispiele für Aryl umfassen Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.
  • Der Ausdruck Het bezeichnet einen optional substituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten, partiell gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der ein bis drei Heteroatome enthält, die aus der Gruppe von Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind; und er umfasst jede bicyclische Gruppe, bei der einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring oder einen weiteren heterocyclischen Ring kondensiert ist. Der heterocyclische Ring einschließlich jedes Heteroatoms kann unsubstituiert oder mit einem bis drei unabhängigen Substituenten substituiert sein, wenn dies chemisch durchführbar ist.
  • Die folgenden Absätze beschreiben Beispiele für einen Ring bzw. Ringe für die hier enthaltenen generischen Ringbeschreibungen.
  • Beispiele für fünfgliedrige Ringe sind Furyl, Thienyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxyzolyl, Isothiazolyl, 1,2-Dithiolyl, 1,3-Dithiolyl, 3H-1,2-Oxathiolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3,4-Oxatriazolyl, 1,2,3,5-Oxatriazolyl, 3H-1,2,3-Dioxazolyl, 1,2,4-Dioxazolyl, 1,3,2-Dioxazolyl, 1,3,4-Dioxazolyl, 5H-1,2,5-Oxathiazolyl und 1,3-Oxathiolyl.
  • Beispiele für sechsgliedrige Ringe sind 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyridinyl, Piperidinyl, 1,2-Dioxinyl, 1,3-Dioxinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, 4H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,2-Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, 2H-1,2-Oxazinyl, 4H-1,4-Oxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,4-Oxazinyl, o-Isoxyzinyl, p-Isoxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,6-Oxathiazinyl, 1,4,2-Oxadiazinyl, 1,3,5,2-Oxadiazinyl, Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (oder Chinuclidinyl) und Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl (oder Tropanyl).
  • Beispiele für siebengliedrige Ringe sind Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl und 1,2,4-Diazepinyl.
  • Beispiele für achtgliedrige Ringe sind Azacyclooctyl, Azacyclooctenyl, Azacyclooctadienyl, Oxacyclooctyl, Oxacyclooctenyl, Oxacyclooctadienyl, Thiocyclooctyl, Thiocyclooctenyl und Thiocyclooctadienyl.
  • Beispiele für bicyclische Ringe, die aus Kombinationen von zwei kondensierten, unabhängig voneinander betrachteten partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ringen bestehen, die optional ein bis vier Heteroatome aufweisen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, sind Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, 1H-Isoindolyl, Indolinyl, Cyclopenta(b)pyridinyl, Pyrano(3,4-b)pyrrolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzo(c)thienyl, 1H-Indazolyl, Indoxazinyl, Benzoxazolyl, Anthranilyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Indenyl, Isoindenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl, Pyrido(3,4-b)-pyridinyl, Pyrido(3,2-b)-pyridinyl, Pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 4H-3,1-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl und 4H-1,4-Benzoxazinyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Säuger" soll alle Säuger einschließlich von beispielsweise Primaten, wie Menschen und Affen, bezeichnen. Beispiele für andere Säuger, die hier umfasst werden, sind Kaninchen, Hunde, Katzen, Rinder, Ziegen, Schafe und Pferde. Vorzugsweise ist der Säuger ein weiblicher oder männlicher Mensch.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln", "behandeln" oder "Behandlung" umfasst eine präventive (beispielsweise pro phylaktische) und palliative Behandlung.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die eine spezielle Erkrankung oder einen speziellen Zustand besser, abschwächt oder beseitigt oder das Einsetzen einer speziellen Erkrankung oder eines speziellen Zustands verhindert oder verzögert.
  • Der Ausdruck "Verbindung(en) der vorliegenden Erfindung" oder "Verbindung(en) der Formel I" oder dgl. soll jedesmal so verstanden werden, dass er alle aktiven Formen derartiger Verbindungen umfasst, wobei er beispielsweise die freie Form derselben, beispielsweise die Form der freien Säure oder Base, und auch alle Prodrugs, Polymorphe, Hydrate, Solvate, Tautomere und dgl. und alle pharmazeutisch akzeptablen Salze umfasst, falls nicht speziell anders angegeben. Es ist auch klar, dass geeignete aktive Metaboliten derartiger Verbindungen im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen.
  • "Pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet, dass der Träger, das Vehikel, Verdünnungsmittel, Streckmittel und/oder Salz mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein muss und nicht für den Empfänger desselben schädlich sein darf.
  • Der Ausdruck "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, die Arzneimittelvorläufer sind, die nach der Verabreichung das Arzneimittel in vivo über einen chemischen oder physiologischen Prozess freisetzen (beispielsweise wird eine Prodrug durch Erreichen des physiologischen pH-Werts oder durch Enzymwirkung in die gewünschte Arzneimittelform umgewandelt). Beispiele für Prodrugs von Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel I setzen bei einer Spaltung das entsprechende freie Phenol frei und derartige, einen hydrolysierbaren Ester bildende Reste der Verbindungen der Formel I umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, solche mit einer Carboxyleinheit, worin der freie Wasserstoff durch (C1-C4)Alkyl, (C2-C7)Alkanoyloxymethyl, 1-(Alkanoyloxy)ethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-(Alkoxycarbonyl)amino)ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, gamma-Butyrolacton-4-yl, Di-N,N-(C1-C2)alkylamino(C2-C3)alkyl (wie β-Di-methylaminoethyl), Carbamoyl-(C1-C2)alkyl, N,N-Di(C1-C2)alkylcarbamoyl-(C1-C2)alkyl und Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholino(C2-C3)alkyl, ersetzt ist.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung werden wie in den folgenden Reaktionsschemata, Herstellungsbeispielen und Beispielen beschrieben oder durch dazu analoge Verfahren, die dem Fachmann üblicher Erfahrung ohne weiteres bekannt und im Lichte dieser Offenbarung verfügbar sind, hergestellt. In jedem der Reaktionsschemata entsprechen die R-Gruppen (beispielsweise R1, R2 und dgl.) den in der obigen Zusammenfassung angegebenen. Dem Fachmann ist jedoch klar, dass andere Funktionalitäten, die hier an den angegebenen Positionen von Verbindungen der Formel I offenbart sind, ebenfalls potentielle Substituenten für die analogen Positionen an den Strukturen in den Reaktionsschemata umfassen.
  • Reaktionsschema A
    Figure 00260001
  • Reaktionsschema A – Fortsetzung
    Figure 00270001
  • REAKTIONSSCHEMA A
  • Die Verbindung der Formel A-1 (Herstellung gemäß der Beschreibung in Org. Syn. 1971, 51, 109-112) (Rx ist Halogen oder Methylether) wird mit einer stickstoffhaltigen Base, wie Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin, bei Rückflusstemperatur in einem aprotischen Lösemittel, wie Toluol, Benzol, Dichlormethan oder Dioxan, umgesetzt. Sie wird dann mit dem passenden Alkylierungsmittel der Formel R2CH2-X1, worin R2 ein geradkettiges (C1-C5)Alkyl, Isopropyl, tert-Butyl, Phenyl oder wie in der obigen Zusammenfassung beschrieben ist und X1 eine Abgangsgruppe (siehe beispielsweise Francis A. Carey in Advanced Organic Chemistry, 2. Auflage, Teil A, Kapitel 5.6, 1984) ist, in Toluol, Dioxan, Methanol, Ethanol, Isopropanol, DMF, DMSO oder THF umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel A-2 erhalten wird. Typische Alkylierungsmittel sind primäre, sekundäre, Benzyl- oder Allylhalogenide und vorzugsweise Alkylbromide oder Alkyliodide.
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel A-1 mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Natriummethoxid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Kalium-tert-butoxid oder anderen, in einem aprotischen Lösemittel, wie Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF), in deren Anion umgewandelt. Diese Reaktion wird bei –78 °C bis Raumtemperatur in Abhängigkeit von der Natur der verwendeten Base durchgeführt. Das gebildete Anion wird mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel der Formel R2CH2-X1 gemäß der obigen Definition alkyliert, wobei die Verbindung der Formel A-2 erhalten wird.
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel A-1 mit R2CH2-CHO und einer Base, wie Pyrrolidin, oder einer Säure, wie Essigsäure oder Salzsäure, in einem Lösemittel, wie Toluol, Benzol, Methanol oder Ethanol, umgesetzt. Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt wird dann unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators oder von zahlreichen anderen Reagentien, wie Platinoxid oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid, (siehe P. N. Rylander in Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House in Modern Synthetic Reactions, 2. Auflage, Kapitel 1, S. 1-45, 1972; und John Fried und John A. Edwards in Organic Reactions in Steroid Chemistry, Kapitel 3, S. 111-145, 1972) hydriert, wobei die Verbindung der Formel A-2 erhalten wird. Alternativ wird das Zwischenprodukt mit einem reduzierenden Metallreagens, wie einem Alkali (Gruppe IA im Periodensystem) oder Erdalkalimetall (Gruppe IIA im Periodensystem), das Li, Na oder Ca umfasst, und einem Amin, wie NH3 oder Ethylendiamin, in einem aprotischen Lösemittel, wie THF oder Dioxan, bei –78 °C bis Raumtemperatur umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel A-2 erhalten wird.
  • Die Verbindung der Formel A-2 wird mit (S)-(–)-α-Methylbenzylamin (wie in Reaktionsschema A angegeben) und einem Elektrophil, wie Methylvinylketon (MVK), wie in Reaktionsschema A angegeben, umgesetzt. Das gebildete Hauptzwischenprodukt der Formel A-3 kann, wie in Reaktionsschema A erläutert, einen geschlossenen oder geöffneten Ring aufweisen.
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel A-2 mit einem Elektrophil, wie MVK, und einer Base, wie Natriummethoxid oder Kaliumhydroxid, oder einem racemischen Amin, wie Methylbenzylamin, Piperidin, Morphin oder Pyrrolidin, in einem Lösemittel, wie Methanol, umgesetzt, wobei ein racemisches Gemisch der Zwischenprodukte der Formel A-3 und A-3a erhalten wird (wie im unteren Teil von Reaktionsschema A gezeigt). Diese Reaktion kann auch direkt ein racemisches Gemisch der Produkte A-4 und A-4a ergeben (wie im unteren Teil von Reaktionsschema A gezeigt ist), wobei diese Gemische durch chirale HPLC oder durch andere Literaturverfahren zur Trennung von Racematen getrennt werden können.
  • Das Zwischenprodukt der Formel A-3 wird mit einer Base, wie Natriummethoxid oder KOH, in einem Lösemittel, wie Methanol, umgesetzt oder mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösemittel, wie Toluol, umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel A-4 erhalten wird, worin R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist und worin Rx Halogen oder Methylether ist.
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel A-4 aus der Verbindung der Formel A-3 durch andere berichtete Anellierungsverfahren, von denen einige in M. E. Jung, Tetrahedron, 1976, 32, S. 3-31, beschrieben sind, hergestellt.
  • Die Verbindung der Formel A-4, worin Rx beispielsweise Methoxy ist, wird mit BBr3 oder BCl3 und Tetrabutylammoniumiodid oder Dimethylborbromid in einem aprotischen Lösemittel, wie Dichlormethan oder Toluol, bei –78 °C bis Raumtemperatur umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel A-4, worin Rx beispielsweise Hydroxy ist, erhalten wird.
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel A-4, worin Rx beispielsweise Methoxy ist, mit Natriumethanthiol in DMF umgesetzt oder mit Methionin in Methansulfonsäure umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel A-4 erhalten wird, worin Rx beispielsweise Hydroxy ist.
  • Ferner kann die Verbindung der Formel A-4, worin Rx beispielsweise Hydroxy ist, durch andere Literaturverfahren gemäß der Beschreibung in Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999), oder gemäß der Erläuterung in Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1989), S. 501-527, hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel A-4, worin Rx Methylether oder Hydroxy ist, wird mit einem reduzierenden Metallreagens, wie einem Alkali (Gruppe IA im Periodensystem) oder einem Erdalkalimetall (Gruppe IIA im Periodensystem), das Li, Na oder Ca umfasst, und einem Amin, wie NH3 oder Ethylendiamin, in einem aprotischen Lösemittel, wie THF oder Dioxan, bei –78 °C bis Raumtemperatur umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel A-5 und A-5a erhalten werden, worin R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist und wobei die trans-Verbindung der Formel A-5 das Hauptprodukt ist.
  • Reaktionsschema B
    Figure 00310001
  • REAKTIONSSCHEMA B
  • Alternativ wird, wie in Reaktionsschema B angegeben, beispielsweise die Verbindung der Formel A-4 von Reaktionsschema A, worin Rx Halogen, Methylether oder Hydroxy ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist, mit einem Alkohol oder Diol, wie Methanol, Ethanol oder Ethylenglykol, und einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder HCl, in einem aprotischen Lösemittel, wie Toluol oder Benzol, behandelt, wobei ein Ketalzwischenprodukt der Formel B-1 erhalten wird, worin Ra Niederalkyl ist oder worin die Ra-Reste zusammengenommen mit den zwei Sauerstoffatomen beispielsweise 1,3-Dioxolan bilden und worin R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist. Alternativ kann dieses Ketalzwischenprodukt durch andere Literaturverfahren, beispielsweise gemäß der Beschreibung in Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999), hergestellt werden.
  • Das Ketalzwischenprodukt B-1 wird unter Verwendung von Pd(OH)2 auf Kohle oder anderer Reagentien, wie Platinoxid oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid (siehe P. N. Rylander in Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House in Modern Synthetic Reactions, 2. Auflage, Kapitel 1, S. 1-45, 1972; und John Fried und John A. Edwards in Organic Reactions in Steroid Chemistry, Kapitel 3, S. 111-145, 1972) in einem Lösemittel, wie Toluol, mit 15-2000 psi (etwa 1 bis etwa 133 atm) H2 bei Raumtemperatur bis 100 °C hydriert. Das gebildete Zwischenprodukt der Formel B-2 wird dann mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in Aceton umgesetzt oder unter Verwendung verschiedener Literaturverfahren, beispielsweise die gemäß der Beschreibung in Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999), umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel A-5 von Reaktionsschema A erhalten wird, worin Rx Halogen, Methylether oder Hydroxy ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist.
  • Alternativ wird, wie in Reaktionsschema B gezeigt ist, beispielsweise die Verbindung der Formel A-4 aus Reaktionsschema A, worin Rx Halogen, Methylether oder Hydroxy ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist, mit Triethylorthoformiat und p-Toluolsulfonsäure oder HCl in Ethanol oder Toluol umgesetzt, wobei ein Enoletherzwischenprodukt der Formel B-3 erhalten wird, worin Ral Ethyl oder eine andere acyclische oder cyclische Niederalkyl- oder Acylgruppe in Abhängigkeit von dem verwendeten Reagens ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist. Alternativ kann dieses Enoletherzwischenprodukt durch andere Literaturverfahren, beispielsweise die gemäß der Beschreibung in Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999), hergestellt werden.
  • Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel B-3 worin Rx beispielsweise Bromid ist und die anderen Variablen wie oben definiert sind, mit einer starken Base, wie n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Kalium-tert-butoxid oder anderen, in einem aprotischen Lösemittel, wie DMF oder THF, und B(OiPr)3 oder anderen einschlägig bekannten Borreagentien bei –78 °C bis Raumtemperatur in Abhängigkeit von der Natur der verwendeten Base umgesetzt. Das auf diese Weise erhaltene Borzwischenprodukt wird mit einer Base, wie NaOH, und dann einem Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, behandelt, wobei die Verbindung der Formel B-3 erhalten wird, worin Rx beispielsweise Hydroxy ist und die anderen Variablen wie oben definiert sind.
  • Das Enoletherzwischenprodukt der Formel B-3 wird dann unter Verwendung von Pd auf CaCO3 oder K2CO3 oder anderen Reagentien, wie Platinoxid oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid (siehe P. N. Rylander in Hydrogenation Methods, Academic Press, New York, 1985; Herbert O. House in Modern Synthetic Reactions, 2. Auflage, Kapitel 1, S. 1-45, 1972; und John Fried und John A. Edwards in "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Kapitel 3, S. 111-145, 1972) in einer Vielzahl von Lösemitteln, die Ethanol, Methanol, THF oder Ethylacetat umfassen, mit einem Druck von 15–60 psi (etwa 1–4 atm) H2 hydriert. Das gebildete Zwischenprodukt der Formel B-4 wird dann mit einer Säure, wie wässriges HCl, in einem Lösemittel, wie Ethanol oder THF, umgesetzt oder unter anderen Literaturbedingungen, beispielsweise den gemäß der Beschreibung in Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999), umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel A-5 in Reaktionsschema A erhalten wird, worin R5 Halogen, Methylether oder Hydroxy ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist.
  • Alternativ wird in Reaktionsschema B die Verbindung der Formel A-5 aus der Verbindung der Formel A-4 durch andere berichtete Reduktionsverfahren hergestellt, von denen einige in P. Jankowski, S. Marczak, J. Wicha, Tetrahedron, 1998, 12071-12150 beschrieben sind.
  • Reaktionsschema C
    Figure 00350001
  • REAKTIONSSCHEMA C
  • Die Verbindung der Formel C-1, die als die Verbindung der Formel A-5 in Reaktionsschema A, worin Rx Hydroxy ist, hergestellt wurde, wird mit Trimethylsulfoniumiodid ((CH3)3S+I–)) und einer Base, wie Kalium-tert-butoxid, in einem aprotischen Lösemittel, wie DMF, umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel D-2 erhalten wird, worin R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist. Alternativ wird die Verbindung der Formel C-2 aus der Verbindung der Formel C-1 durch andere Verfahren gemäß der Beschreibung in Comprehensive Organic Transformations, 2. Auflage, R. C. Larock, VCH Publishers Inc. (1999), S. 944-947, erhalten.
  • Die Verbindung der Formel C-1 wird mit R1-Metall, wie R1Li, R1MgBr oder R1MgCl, worin R1 beispielsweise Alkinyl oder Alkyl ist, in einem aprotischen Lösemittel, wie THF, bei niedriger Temperatur umgesetzt, wobei das gewünschte Isomer der Formel C-3 erhalten wird, worin R1 Alkinyl oder Alkyl ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist.
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel C-1 mit Trimethylsilyltrifluormethyl (TMSCF3) und tert-Butylammoniumfluorid (TBAF) oder Cäsiumfluorid (CsF) gemäß der Beschreibung in G. A. Olah et al., J. Am. Chem. Soc. (1989), 111, 393, umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel C-3 erhalten wird, worin R1 -CF3 ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist. Alternativ wird die Verbindung der Formel C-1 mit anderen -CF3-Nucleophilen, die aus der Literatur bekannt und verfügbar sind, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, die bei J. Russell, N. Roques, Tetrahedron, 1998, 54, 13771-13782, offenbarten umfassen, behandelt.
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel C-2, worin R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist, mit R1-Metall, wie R1Li, R1MgBr oder R1MgCl, worin R1 beispielsweise Alkyl ist, in einem aprotischen Lösemittel, wie THF, bei niedriger Temperatur umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel C-3 erhalten wird, worin R1 beispielsweise -CH2-Alkyl ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist. Alternativ wird die Verbindung der Formel C-2, worin R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist, mit Lithiumaluminiumhydrid oder anderen Hydriddonatoren in einem aprotischem Lösemittel, wie THF, bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel C-3 erhalten wird, worin R1 beispielsweise Methyl ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist.
  • Alternativ wird die Verbindung der Formel C-2, worin R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist, mit R1-O-Metall, wie R1ONa, R1OK, R1OLi, worin R1 beispielsweise Alkyl ist, in einem aprotischen Lösemittel, wie THF, bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel C-3 erhalten wird, worin R1 beispielsweise -CH2-O-Alkyl ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist.
  • Die Verbindung der Formel C-3, worin R1 Alkinyl ist und R2 in der obigen Zusammenfassung definiert ist, wird mit H2, Pd/C oder PtO2 umgesetzt, wobei das entsprechende gesättigte Alkylprodukt erhalten wird.
  • Um Verbindungen der Formel C-4, die Carbamate sind, worin die Variablen in der obigen Zusammenfassung definiert sind, zu erhalten, wird die Verbindung der Formel C-3 mit einer Verbindung der Formel R3R4-NC(O)Cl und einer Base, wie Triethylamin, umgesetzt. Alternativ wird, um Verbindungen der Formel C-4 zu erhalten, die Verbindung der Formel C-3 mit Phosgen, Triphosgen, 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder N',N'-Disuccinimidylcarbonat (DSC) in einem aprotischen Lösemittel, wie Toluol oder Methylenchlorid, und dann mit einem Amin der Formel R3R4NH umgesetzt.
  • Es wurde auch ermittelt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verbesserte physikalische und/oder chemische Eigenschaften aufweisen, die zur Herstellung und/oder Formulierung dieser Verbindungen vorteilhaft sind.
  • Einige der zur Herstellung der hier beschriebenen Verbindungen günstigen Herstellungsverfahren können das Schützen einer entfernten Funktionalität (beispielsweise primäres Amin, sekundäres Amin, Carboxyl in Vorstufen der Formel I) erfordern. Die Notwendigkeit eines derartigen Schutzes variiert in Abhängigkeit von der Natur der entfernten Funktionalität und den Bedingungen der Herstellungsverfahren. Die Notwendigkeit eines derartigen Schutzes und die Verwendung eines derartigen Schützens/Entschützens wird durch den Fachmann ohne weiteres bestimmt. Für eine allgemeine Beschreibung von Schutzgruppen und deren Verwendung siehe T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1999.
  • Die Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome umfassen, liegen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radio aktive Isotope, wie 3H und 14C, eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können allgemein durch Durchführen der in den folgenden Reaktionsschemata, Herstellungsbeispielen und/oder Beispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als pharmazeutisch akzeptable Salze zur Einarbeitung in verschiedene pharmazeutische Zusammensetzungen synthetisiert werden. Die hier verwendeten pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Hydrofluorid-, Schwefelsäure-, Sulfonsäure-, Citronensäure-, Campher-, Maleinsäure-, Essigsäure-, Milchsäure-, Nicotin-, Salpetersäure-, Bernsteinsäure-, Phosphorsäure-, Malonsäure-, Äpfelsäure-, Salicylsäure-, Phenylessigsäure-, Stearinsäure-, Palmitinsäure-, Pyridin-, Ammonium-, Piperazin-, Diethylamin-, Nicotinamid-, Ameisensäure-, Fumarsäure-, Harnstoff-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zink-, Lithium-, Zimtsäure-, Methylamino-, Methansulfonsäure-, Pikrinsäure-, p-Toluolsulfonsäure-, Naphthalinsulfonsäure-, Weinsäure-, Triethylamino-, Dimethylamino- und Tris(hydroxymethyl)aminomethansalze. Weitere pharmazeutisch akzeptable Salze sind dem Fachmann üblicher Erfahrung offensichtlich. Wenn mehr als eine basische Einheit existieren, umfasst der Ausdruck Mehrfachsalze (beispielsweise ein Disalz).
  • Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind basisch und sie bilden ein Salz mit einem pharmazeutisch akzeptablen Anion. Alle derartigen Salze einschließlich von Disalzen liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung und können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Sie können einfach durch Inkontaktbringen der basischen Einheiten in entweder einem wässrigen, nichtwässrigen oder partiell wässrigen Medium hergestellt werden. Beispielsweise wird das Mesylatsalz durch Umsetzung der Form der freien Base der Verbindung der Formel I mit Methansulfonsäure unter Standardbedingungen hergestellt. In ähnlicher Weise wird das Hydrochloridsalz durch Umsetzung der Form der freien Base der Verbindung der Formel I mit Salzsäure unter Standardbedingungen hergestellt. Die Lösungen werden durch Filtration, durch Ausfällen mit einem Nichtlösemittel und anschließende Filtration, durch Abdampfen des Lösemittels oder im Falle wässriger Lösungen ggf. durch Gefriertrocknung gewonnen.
  • Ferner sind, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einschließlich von Prodrugs und Salzen derselben Hydrate oder Solvate bilden, diese ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Salze derselben können auch Racemate, Stereoisomere und Gemische dieser Verbindungen einschließlich isotopenmarkierter Verbindungen und radioaktiv markierter Verbindungen umfassen. Derartige Isomere können durch Standardtrenntechniken, die fraktionierte Kristallisation und chirale Säulenchromatographie umfassen, isoliert werden.
  • Beispielsweise weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome auf und sie sind daher Enantiomere oder Diastereomere. Diastereomerengemische können in deren individuelle Diastereomere auf der Basis ihrer physikalisch/chemischen Unterschiede durch einschlägig bekannte Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere können durch Umwandlung des Enantiomerengemischs in ein Diastereomerengemisch durch Umsetzung mit einer passenden optisch aktiven Verbindung (beispielsweise einem Alkohol), Trennen der Diastereomere und Umwandlung (beispielsweise Hydrolyse) der individuellen Diastereomere in die entsprechenden reinen Enantiomere getrennt werden. Alle derartigen Isomere, die Diastereomere, Enantiomere und Gemische derselben umfassen, werden als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet.
  • Die folgende Konfiguration der Verbindungen der vorliegenden Erfindung (durch vereinfachte Strukturen dargestellt) ist bevorzugt:
  • Figure 00410001
  • Auch können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und alle pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben in mehreren tautomeren Formen, die die Enolform, die Ketoform und Gemische derselben umfassen, existieren. Alle derartigen tautomeren Formen werden vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die Agonisten, partiellen Agonisten und Antagonisten von GR gemäß der vorliegenden Erfindung modulieren durch den Glucocorticoidrezeptor vermittelte Erkrankungen. Als solche können diese Verbindungen zur Beeinflussung der grundlegenden lebenserhaltenden Systeme des Körpers, die den Kohlehydrat-, Protein- und Lipidstoffwechsel, das Elektrolyt-und-Wasser-Gleichgewicht und die Funktionen der kardiovaskulären, Nieren-, Zentralnerven-, Immun-, Skelettmuskel- und anderen Organ- und Gewebesysteme umfassen, verwendet werden. Im Hinblick darauf werden GR-Modulatoren zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einem Überschuss oder Mangel von Glucocorticoiden im Körper in Verbindung stehen, verwendet. Als solche können sie zur Behandlung der folgenden verwendet werden: Fettsucht, Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankung, Hypertonie, Syndrom X, Depression, Angst, Glaukom, Humanimmunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), Neurodegeneration (beispielsweise Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit), Kognitionsverstärkung, Cushing-Syndrom, Addison-Krankheit, Osteoporose, Gebrechlichkeit, entzündliche Erkrankungen (wie Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Astma und Rhinitis), Tests der Nebennierenfunktion, Virusinfektion, Immunschwäche, Immunmodulation, Autoimmunerkrankungen, Allergien, Wundheilung, Zwangsverhalten, Multiarzneimittelresistenz, Sucht, Psychose, Anorexie, Kachexie, posttraumatisches Stresssyndrom, postchirurgische Knochenfraktur, behandlungsbedürftiger Katabolismus und Prävention von Muskelschwund.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben sind zur Induktion von Gewichtsabnahme bei Säugern, die Gewichtsabnahme benötigen oder wünschen, verwendbar. Ohne die vorliegende Erfindung auf einen speziellen Wirkmechanismus beschränken zu wollen, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Prodrugs und Salze derselben eine Gewichtsabnahme durch eine Vielzahl von Mechanismen, wie Appetitzügelung, Verringerung der Nahrungsaufnahme und Stimulation der Metabolisierungsrate in peripherem Gewebe, wodurch der Energieverbrauch erhöht wird, induzieren. Ferner sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs und Salze derselben zur Induktion einer günstigeren Verteilung von Nährstoffen von Fett- zu Muskelgewebe bei Säugern verwendbar. Daher kann, obwohl es nicht zwangsläufig zur Gewichtsabnahme führt, diese Zunahme der Muskelmasse zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen, wie Fettsucht und Gebrechlichkeit, verwendbar sein.
  • Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, pharmazeutisch akzeptable Salze derselben auch zur Steigerung der Bildung von magerem Fleisch, zur Verbesserung des Verhältnisses von magerem Fleisch zu Fett und zum Stutzen von unerwünschtem Fett von nichthumanen Lebewesen, wie weiter unten beschrieben, verwendbar sein.
  • Dem Fachmann ist klar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben zwar typischerweise als selektive Agonisten, partielle Agonisten oder Antagonisten verwendet werden, jedoch Fälle auftreten können, in denen eine Verbindung mit einem gemischten Steroidrezeptorprofil bevorzugt ist.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die pharmazeutisch akzeptable Salze derselben umfassen, werden allgemein täglich in Form einer Dosierungseinheit (beispielsweise Tablette, Kapsel und dgl.) mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer derartigen Verbindung oder eines Salzes derselben von etwa 0,1 μg/kg Körpergewicht bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht, noch günstiger etwa 1 μg/kg bis etwa 250 mg/kg und noch besser etwa 2 μg/kg bis etwa 100 mg/kg verabreicht. Noch günstiger wird eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer Menge von 0,1 mg/kg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht und noch besser etwa 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Wie dem Fachmann klar ist, hängt die spezielle Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die einem Patienten verabreicht wird, von einer Zahl von Faktoren, die, ohne Beschränkung, die gewünschte Aktivität, den Zustand des Patienten und die Toleranz gegenüber der Verbindung umfassen, ab.
  • Ferner ist dem Fachmann klar, dass die Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, die diese Verbindungen und Salze enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Formulierungen umfassen, in einer breiten Vielzahl von Kombinationstherapien zur Behandlung der oben beschriebenen Zustände und Erkrankungen verwendet werden können. Daher können die Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben gemäß der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung der hier beschriebenen Erkrankungen/Zustände verwendet werden. Beispielsweise können sie in Kombination mit pharmazeutischen Mitteln, die Fettsucht, Diabetes, eine entzündliche Erkrankung, Immunschwäche, Hypertonie, eine kardiovaskuläre Erkrankung, eine Virusinfektion, HIV, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Angst, Depression oder Psychose behandeln, verwendet werden. Bei einer Kombinationstherapiebehandlung werden sowohl die Verbindungen als auch pharmazeutisch akzeptable Salze derselben gemäß dieser Erfindung und die anderen Arzneimitteltherapien Säugern (beispielsweise Menschen, männlich oder weiblich) durch herkömmliche Verfahren verabreicht.
  • Beispielsweise sind Glucocorticoidrezeptoragonisten wirksame Mittel zur Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen; jedoch wird eine Behandlung häufig von uner wünschten Nebenwirkungen begleitet. Diese Nebenwirkungen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die folgenden Beispiele: Stoffwechselwirkungen, Gewichtszunahme, Muskelabnahme, Entkalkung des Skeletts, Osteoporose, Dünnwerden der Haut und Dünnwerden des Skeletts. Jedoch können gemäß der vorliegenden Erfindung Glucocorticoidrezeptormodulatoren in Kombination mit Glucocorticoidrezeptoragonisten zur Blockierung eines Teils dieser Nebenwirkungen ohne Hemmung der Wirksamkeit der Behandlung verwendet werden. Daher kann irgendein Glucocorticoidrezeptoragonist als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese Kombination umfasst die Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen, wie Arthritis (Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis), Asthma, Rhinitis oder Immunmodulation. Beispiele für Glucocorticoidrezeptormodulatoren umfassen die einschlägig bekannten (von denen viele oben beschrieben sind) sowie die neuen Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung. Insbesondere umfassen Beispiele für einschlägig bekannte Glucocorticoidrezeptormodulatoren, ohne hierauf beschränkt zu sein, bestimmte nichtsteroidale Verbindungen, wie 5H-Chromeno[3,4-f]chinoline, die selektive Modulatoren von Steroidrezeptoren sind, gemäß der Offenbarung in US-Patent 5 696 127, und bestimmte Steroidverbindungen, die Antiglucocorticoidaktivität besitzen und von denen einige Glucocorticoidaktivität aufweisen, gemäß der Offenbarung in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0 188 396, veröffentlicht am 23. Juli 1986. Beispiele für Glucocorticoidrezeptoragonisten umfassen die einschlägig bekannten, wie Prednison (17,21-Dihydroxypregnan-1,4-dien-3,11,20-trion), Prednyliden ((11β)-11,17,21-Trihydroxy-16-methylenpregna-1,4-dien-3,20-dion), Prednisolon ((11β)-11,17,21-Trihydroxypregn-1,4-dien-3,20-dion), Cortison (17α,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion), Dexamethason ((11β,16α)-9-Fluor-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4- dien-3,20-dion) und Hydrocortison (11β,17α,21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion). Diese Verbindungen, die Glucocorticoidrezeptoragonisten sind, werden allgemein in der Form einer Dosierungseinheit mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer derartigen Verbindung verabreicht. Beispielsweise kann Prednison oder eine äquivalente Verbindung in Abhängigkeit von dem Zustand mit etwa 5 bis etwa 80 mg verabreicht werden, Hydrocortison mit etwa 100 mg bis etwa 400 mg in Abhängigkeit vom Zustand verabreicht werden und Dexamethason mit etwa 4 bis etwa 16 mg in Abhängigkeit vom Zustand verabreicht werden. Diese Dosen werden typischerweise einmal bis zweimal täglich und für Aufrechterhaltungszwecke manchmal jeden zweiten Tag verabreicht.
  • Zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit kann jedes cholinomimetische Arzneimittel, wie Donepezilhydrochlorid (ARICEPT®), als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden.
  • Zur Behandlung von Parkinson-Krankheit kann jedes Anti-Parkinson-Arzneimittel, wie L-Dopa, Bromocriptin oder Selegilin, als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden.
  • Zur Behandlung von Angst kann jedes antianxiolytische Arzneimittel, wie Benzodiazepin, Valium oder Librium, als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden.
  • Zur Behandlung von Depression kann jedes tricyclische Antidepressivum, wie Desipramin, oder jeder selektive Serotoninwiederaufnahmeinhibitor (SSRIs), wie Sertralinhydrochlorid und Fluoxetinhydrochlorid, als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden.
  • Zur Behandlung einer Psychose kann jedes typische oder atypische antipsychotische Arzneimittel, wie Haloperidol oder Clozapin, als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden.
  • Zur Behandlung von Diabetes kann jeder Aldosereduktaseinhibitor als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Aldosereduktaseinhibitor bezeichnet eine Verbindung, die die durch das Enzym Aldosereduktase katalysierte Bioumwandlung von Glucose in Sorbit hemmt. Eine derartige Hemmung wird durch den Fachmann ohne weiteres gemäß Standardtests bestimmt (J. Malone, Diabetes, 29: 861-864, 1980, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Eine Vielzahl von Aldosereduktaseinhibitoren ist im folgenden beschrieben und mit Literaturstellen angegeben; jedoch sind dem Fachmann andere Aldosereduktaseinhibitoren bekannt. Beispiele für Aldosereduktaseinhibitoren umfassen Verbindungen wie die in WO 99/43663, veröffentlicht am 2. September 1999, offenbarten und beschriebenen.
  • Jeder Glykogenphosphorylaseinhibitor kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Glykogenphosphorylaseinhibitor bezeichnet jede Substanz oder jedes Mittel oder eine Kombination von Substanzen und/oder Mitteln, die die enzymatische Wirkung von Glykogenphosphorylase verringert, verzögert oder beseitigt. Die derzeit bekannte enzymatische Wirkung von Glykogenphosphorylase ist der Abbau von Glykogen durch Katalyse der reversiblen Reaktion eines Glykogenmakromoleküls und von anorganischem Phosphat zu Glucose-1-Phosphat und einem Glykogenmakromolekül, das einen Glucosylrest kürzer als das ursprüngliche Glykogenmakromolekül ist (Vorwärtsrichtung der Glykogenolyse). Derartige Wirkungen werden durch den Fachmann gemäß Standardtests ohne wei teres bestimmt (beispielsweise gemäß der Beschreibung in WO 99/43664, veröffentlicht am 2. September 1999). Eine Vielzahl dieser Verbindungen ist in den folgenden veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen beschrieben: WO 96/39384, veröffentlicht am 12. Dezember 1996, WO 96/39385, veröffentlicht am 12. Dezember 1996, und WO 99/43663, veröffentlicht am 2. September 1999.
  • Jeder Sorbitdehydrogenaseinhibitor kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Sorbitdehydrogenaseinhibitor bezeichnet eine Verbindung, die das Enzym Sorbitdehydrogenase hemmt, das die Oxidation von Sorbit zu Fructose katalysiert. Eine derartige Hemmung wird durch den Fachmann gemäß Standardtests ohne weiteres bestimmt (gemäß der Beschreibung in US-Patent 5 728 704 und dort angegebenen Literaturstellen). Eine Vielzahl dieser Verbindungen ist im folgenden beschrieben und mit Literaturstellen angegeben; jedoch sind andere Sorbitdehydrogenaseinhibitoren dem Fachmann bekannt. Das US-Patent 5 728 704 offenbart substituierte Pyrimidine, die Sorbitdehydrogenase hemmen, Fructosespiegel senken und/oder diabetische Komplikationen, wie diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie, diabetische Nephropathie, diabetische Mikroangiopathie und diabetische Makroangiopathie, behandeln oder verhindern.
  • Jede bekannte, auf dem Markt vertriebene antidiabetische Verbindung kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Eine Vielzahl derartiger Verbindungen ist im folgenden beschrieben und mit Literaturstellen angegeben; jedoch sind andere derartige Verbindungen dem Fachmann bekannt. Beispiele für derartige Verbindungen, die in den Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung verwendbar sind, umfassen beispielsweise Insulin, inhaliertes Insulin, Metformin und Sulfonylharnstoffe, wie Glipazid (GLUCOTROL®), Glyburid (GLYNASE®, MICRONASE®) und Chlorpropamid (DIABINASE®).
  • Jeder β-adrenerge Agonist kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. β-adrenerge Mittel wurden in β1-, β2- und β3-Subtypen kategorisiert. Agonisten von β-Rezeptoren fördern die Aktivierung von Adenylcyclase. Die Aktivierung von β1-Rezeptoren bewirkt eine Erhöhung der Herzfrequenz. Die Aktivierung von β2-Rezeptoren induziert die Relaxation von glattem Muskelgewebe, was einen Abfall des Blutdrucks und das Einsetzen von Skelettmuskelzittern hervorruft. Es ist bekannt, dass die Aktivierung von β3-Rezeptoren die Lipolyse, die der Abbau von Fettgewebetriglyceriden zu Glycerin und Fettsäuren ist, stimuliert. Die Aktivierung von β3-Rezeptoren stimuliert auch die Metabolisierungsrate, wodurch der Energieverbrauch erhöht wird. Daher fördert eine Aktivierung von β3-Rezeptoren eine Abnahme der Fettmasse. Verbindungen, die β3-Rezeptoren stimulieren, sind daher als Antifettsuchtmittel verwendbar. Verbindungen, die β3-Rezeptoragonisten sind, besitzen hypoglykämische und/oder antidiabetische Aktivität. Eine derartige Aktivität wird durch den Fachmann gemäß Standardtests (internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 96/35671) ohne weiteres bestimmt. Mehrere Verbindungen sind im folgenden beschrieben und mit Literaturstelle angegeben; jedoch sind andere β-adrenerge Agonisten dem Fachmann bekannt. Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 96/35671, offenbart Verbindungen, wie substituierte Aminopyridine, die β-adrenerge Agonisten sind. Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung 93/16189, offenbart die Verwendung von selektiven β3-Rezeptorantagonisten in Kombination mit Verbindungen, die das Essverhalten modifizieren, zur Behandlung von Fettsucht.
  • Jedes thyromimetische Antifettsuchtmittel kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Diese Verbindungen sind gewebeselektive Schilddrüsenhormonagonisten. Diese Verbindungen können eine Gewichtsabnahme durch andere Mechanismen als Appetitzügelung, beispielsweise durch Stimulation der Metabolisierungsrate in peripherem Gewebe, was wiederum Gewichtsabnahme hervorruft, induzieren. Eine derartige Stoffwechselwirkung wird durch den Fachmann gemäß Standardtests ohne weiteres ermittelt. Eine Vielzahl dieser Verbindungen ist dem Fachmann bekannt. Dem Fachmann üblicher Erfahrung ist bekannt, dass Selektivität der thermogenen Wirkung eine wichtige Anforderung an ein verwendbares Therapeutikum bei der Behandlung von beispielsweise Fettsucht und verwandten Zuständen ist.
  • Jede das Essverhalten modifizierende Verbindung kann als die zweite Verbindung dieser Erfindung verwendet werden. Verbindungen, die das Essverhalten modifizieren, umfassen Anorektika, die Verbindungen sind, die den Appetit verringern. Derartige Klassen von Anorektika sind dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt. Eine Vielzahl dieser Verbindungen, die Anorektika sind, ist dem Fachmann bekannt. Ferner sind die folgenden Antifettsuchtmittel: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Neuropeptid-Y (im folgenden auch als "NPY" bezeichnet)-Antagonist, ein Cholecystokinin-A(im folgenden als CCK-A bezeichnet)-Agonist, ein Monoaminwiederaufnahmeinhibitor (wie Sibutramin), ein Sympathomimetikkum, ein sertoninerges Mittel (wie Fenfluramin), ein Dopaminagonist (wie Bromocriptin), ein Melanocyte Stimulating Hormon-Rezeptorantagonist oder -Mimetikum, ein Melanocyte Stimulating Hormon-Analogon, ein Cannabinoidrezeptorantagonist, ein Melanin Concentrating Hormon-Antagonist, das OB-Protein (im folgenden als "Leptin" bezeichnet), ein Leptinanalogon, ein Galaninantagonist oder ein GI-Lipaseinhibitor oder -Senker (wie Orlistat). Andere Antifettsuchtmittel umfassen Phosphatase-1B-Inhibitoren, Bombesinagonisten, Dehydroepiandrosteron oder Analoga desselben, Glucocorticoidrezeptorantagonisten, Orexinrezeptorantagonisten, Urocortinbindungsproteinantagonisten oder Agonisten des glucagonähnlichen Peptid 1 (Insulinotropin). Ein besonders bevorzugter Monoaminwiederaufnahmeinhibitor ist Sibutramin, das gemäß der Offenbarung in US-Patent 4 929 629 hergestellt werden kann. Bevorzugte serotoninerge Mittel umfassen Fenfluramin, das gemäß der Offenbarung in US-Patent 3 198 834 hergestellt werden kann. Ein besonders bevorzugter Dopaminagonist ist Bromocriptin, das gemäß der Offenbarung in US-Patent 3 752 814 und 3 752 888 hergestellt werden kann. Ein weiteres bevorzugtes Anorektikum ist Phentermin, das gemäß der Offenbarung in US-Patent 2 408 345 hergestellt werden kann.
  • Jeder Antagonist von NPY-Rezeptoren kann als die zweite Komponente in dem Kombinationsaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck Antagonist von NYP-Rezeptoren bezeichnet Verbindungen, die mit NPY-Rezeptoren interagieren und die Aktivität von Neuropeptid Y an diesen Rezeptoren hemmen und daher zur Behandlung von Störungen, die mit Neuropeptid Y in Verbindung stehen, wie Essstörungen, die Fettsucht umfassen, verwendbar sind. Eine derartige Hemmung wird durch den Fachmann gemäß Standardtests (beispielsweise gemäß der Beschreibung in der internationalen Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 99/07703) ohne weiteres bestimmt. Ferner sind die im folgenden beschriebenen und mit Literaturstelle angegebenen Verbindungen NPY-Rezeptorantagonisten; jedoch sind dem Fachmann auch andere NPY-Rezeptorantagonisten bekannt. Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 99/07703, offenbart bestimmte 4-Aminopyrrol(3,2- d)pyrimidine als Neuropeptid-Y-Rezeptorantagonisten. Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 96/14307, veröffentlicht am 17. Mai 1996, internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 96/40660, veröffentlicht am 19. Dezember 1996, internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 98/03492, internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 98/03494, internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 98/03493, internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 96/14307, veröffentlicht am 17. Mai 1996, internationale Patentanmeldung, Veröffentlichung WO 96/40660, veröffentlicht am 19. Dezember 1996, offenbaren weitere Verbindungen, wie substituierte Benzylaminderivate, die als für den Neuropeptid-Y-Rezeptor spezifische Liganden verwendbar sind.
  • Die Offenbarung der jeweiligen Literaturstellen, Patente und veröffentlichten Anmeldungen, die in dieser Beschreibung eingeführt sind, ist hierdurch als Bezug hier aufgenommen.
  • Bei einer Kombinationstherapiebehandlung werden sowohl die Verbindungen dieser Erfindung als auch die anderen Verbindungstherapien Säugern (beispielsweise Menschen, männlich oder weiblich) durch herkömmliche Verfahren verabreicht. Wie dem Fachmann klar ist, hängen die einem Patienten bei einer Kombinationstherapiebehandlung zu verabreichenden wirksamen Mengen der Verbindungen dieser Erfindung und der anderen Verbindungstherapien von einer Zahl von Faktoren ab, die, ohne Beschränkung, die gewünschte biologische Aktivität, den Zustand des Patienten und die Toleranz gegenüber der Verbindung umfassen.
  • Beispielsweise wird die zweite Verbindung dieser Erfindung bei Verabreichung an einen Säuger mit einem Bereich zwischen etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, vor zugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag dosiert, die als Einzeldosis oder geteilte Dosis verabreicht wird. Insbesondere beträgt, wenn die zweite Verbindung dieser Erfindung (1) Sibutramin ist, die Dosierung von Sibutramin etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht/Tag; (2) Fenfluramin ist, die Dosierung von Fenfluramin etwa 0,01 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht/Tag; (3) Bromocriptin ist, die Dosierung von Bromocriptin etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag; (4) Phentermin ist, die Dosierung von Phentermin etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht/Tag. Ferner kann beispielsweise, wie oben angegeben ist, eine Menge eines Aldosereduktaseinhibitors, die für die Aktivitäten dieser Erfindung wirksam ist, als die zweite Verbindung dieser Erfindung verwendet werden. Typischerweise liegt eine wirksame Dosierung für Aldosereduktaseinhibitoren für diese Erfindung im Bereich von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag in Einzel- oder geteilten Dosen, vorzugsweise etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 20 mg/kg/Tag in Einzel- oder geteilten Dosen.
  • Wie oben angegeben, können die Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel zur Bereitstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung der hier angegebenen Zustände oder Störungen bei Säugerpatienten und bevorzugt Humanpatienten verwendbar sind, kombiniert werden. Der/das bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete spezielle Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel kann in Abhängigkeit von der gewünschten Art der Verabreichung, beispielsweise intravenös, oral, topisch, als Suppo sitorium oder parenteral, ein breite Vielzahl von Formen erhalten. Auch können die Verbindungen und Salze derselben gemäß dieser Erfindung individuell oder zusammen in jeder herkömmlichen Dosierungsform, wie einer oralen, parenteralen, rektalen, Aerosol- oder transdermalen Dosierungsform, verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dgl. erhalten. Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, werden zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art werden ebenfalls als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen ferner Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, können die Verbindungen, Isomere, Prodrugs und pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben gemäß dieser Erfindung mit verschiedenen Süßungsmitteln, Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Aufgrund von deren einfacher Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungsform für die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dar.
  • Für Zwecke einer parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen können, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektion besonders geeignet. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle ohne weiteres durch dem Fachmann bekannte Standardtechniken erhältlich.
  • Für Zwecke einer transdermalen (beispielsweise topischen) Verabreichung werden verdünnte sterile wässrige oder partiell wässrige Lösungen (üblicherweise in einer Konzentration von 0,1 % bis 5 %), die ansonsten den obigen parenteralen Lösungen ähnlich sind, hergestellt.
  • Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben gemäß der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von beruhigenden, befeuchtenden Grundlagen, wie Salben oder Cremes, formuliert werden. Beispiele für geeignete Salbengrundlagen sind Petrolatum, Petrolatum plus flüchtige Silicone, Lanolin und Wasser-in-Öl-Emulsionen.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge der Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines Salzes derselben sind dem Fachmann bekannt oder im Licht dieser Offenbarung of fensichtlich. Für Beispiele zu Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA, 19. Auflage (1995).
  • Da die vorliegende Erfindung einen Aspekt aufweist, der die Behandlung der hier beschriebenen Erkrankungen/Zustände mit einer Kombination von Verbindungen, die getrennt verabreicht werden können, betrifft, betrifft die Erfindung ferner die Kombination getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kitform. Das Kit umfasst zwei getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen: eine Verbindung der Formel I oder ein Salz einer derartigen Verbindung und eine zweite Verbindung gemäß der obigen Beschreibung. Das Kit umfasst einen Behälter, beispielsweise eine unterteilte Flasche oder ein unterteiltes Folienpaket. Typischerweise umfasst das Kit Anleitungen zur Verabreichung der getrennten Komponenten. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten vorzugsweise in unterschiedlichen Dosierungsformen (beispielsweise oral und parenteral) verabreicht werden, in unterschiedlichen Dosierungsintervallen verabreicht werden oder wenn eine Titration der individuellen Komponenten der Kombination durch den verschreibenden Arzt gewünscht wird.
  • Ein Beispiel für ein derartiges Kit ist eine sog. Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie bekannt und werden in weitem Umfang zur Verpackung von pharmazeutischen Einheitsdosierungsformen (Tabletten, Kapseln und dgl.) verwendet. Blisterpackungen bestehen allgemein aus einer Lage eines relativ steifen Materials, die mit einer Folie aus einem vorzugsweise transparenten Kunststoffmaterial bedeckt ist. Während des Verpackungsprozesses werden in der Kunststofffolie Vertiefungen gebildet. Die Vertiefungen besitzen die Größe und Form der zu verpacken den Tabletten oder Kapseln. Als nächstes werden die Tabletten oder Kapseln in die Vertiefungen gegeben und die Lage eines relativ steifen Materials wird gegen die Kunststofffolie auf der Seite der Folie, die entgegengesetzt der Richtung ist, in der die Vertiefungen gebildet wurden, gesiegelt. Infolgedessen sind die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen zwischen der Kunststofffolie und der Lage versiegelt. Vorzugsweise ist die Festigkeit der Lage derart, dass die Tabletten oder Kapseln durch manuelle Anwendung von Druck auf die Vertiefungen, wodurch in der Lage am Ort der Vertiefung eine Öffnung gebildet wird, aus der Blisterpackung entfernt werden können. Die Tablette oder Kapsel kann dann über diese Öffnung entfernt werden.
  • Es kann günstig sein, eine Gedächtnishilfe auf dem Kit bereitzustellen, beispielsweise in der Form von Zahlen in der Nähe der Tabletten oder Kapseln, wobei die Zahlen dem Tag des Zeitplans entsprechen, an dem die so spezifizierten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollten. Ein weiteres Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist ein auf die Karte gedruckter Kalender, beispielsweise wie im folgenden "Erste Woche, Montag, Dienstag ... und dgl. .... Zweite Woche, Montag, Dienstag ...) und dgl. Andere Variationen von Gedächtnishilfen sind ohne weiteres offensichtlich. Eine "Tagesdosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel oder mehrere Pillen oder Kapseln, die an einem gegebenen Tag zu nehmen sind, sein. Auch kann eine Tagesdosis einer Verbindung der Formel I (oder einer Prodrug oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben) aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine Tagesdosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann und umgekehrt. Die Gedächtnishilfe sollte dies widerspiegeln.
  • In einer weiteren speziellen Ausführungsform der Erfindung wird eine Dispensiervorrichtung, die so gestaltet ist, dass sie jeweils eine der Tagesdosen in der Reihenfolge ihrer geplanten Verwendung dispensiert, bereitgestellt. Vorzugsweise ist die Dispensiervorrichtung mit einer Gedächtnishilfe so ausgestattet, dass die Compliance mit dem Zeitplan weiter erleichtert wird. Ein Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist eine mechanische Zählvorrichtung, die die Zahl der Tagesdosen, die dispensiert wurden, anzeigt. Ein weiteres Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist ein batteriebetriebener Mikrochipspeicher, der mit einer Flüssigkristallanzeige oder einem hörbaren Erinnerungssignal gekoppelt ist, die beispielsweise das Datum auslesen bzw. anzeigen, an dem die letzte Tagesdosis genommen wurde und/oder einen daran erinnert, wann die nächste Dosis zu nehmen ist.
  • Die folgenden Absätze beschreiben Beispiele für Formulierungen, Dosierungen und dgl., die für nichthumane Lebewesen verwendbar sind. Die Verabreichung von Verbindungen dieser Erfindung (optional in Verbindung mit anderen pharmazeutischen Mitteln gemäß der obigen Beschreibung) kann oral oder nichtoral, beispielsweise durch Injektion bewirkt werden. Eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben wird derart verabreicht, dass eine therapeutisch wirksame Dosis erreicht wird, allgemein eine Tagesdosis, die bei oraler Verabreichung an ein tierisches Lebewesen üblicherweise zwischen 0,01 und 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpergewicht beträgt. Üblicherweise kann die Medikation im Trinkwasser durchgeführt werden, so dass eine therapeutische Dosierung des Mittels mit der täglichen Wasserzufuhr aufgenommen wird. Das Mittel kann direkt in Trinkwasser abgemessen werden, vorzugsweise in der Form eines flüssigen wasserlöslichen Konzentrats (wie einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes). Üblicher weise kann der Wirkstoff dem Futter auch direkt als solches oder in der Form einer Tierfutterergänzung, die auch als Premix oder Konzentrat bezeichnet wird, zugesetzt werden. Ein Premix oder Konzentrat eines therapeutischen Mittels in einem Träger wird häufiger zur Einarbeitung des Mittels in das Futter verwendet. Geeignete Träger sind nach Wunsch flüssig oder fest, beispielsweise Wasser, verschiedene Mehle, wie Alfalfamehl, Sojamehl, Baumwollsaatölmehl, Leinsamenölmehl, Maiskolbenmehl und Maismehl, Molassearten, Harnstoff, Knochenmehl und Mineralgemische, wie sie üblicherweise in Geflügelfutter verwendet werden. Ein besonders wirksamer Träger ist das jeweilige Tierfutter selbst, d.h. ein kleiner Teil eines derartigen Futters. Der Träger erleichtert eine gleichförmige Verteilung der aktiven Materialien in dem Fertigfutter, mit dem das Premix gemischt wird. Es ist wichtig, dass die Verbindung sorgfältig in das Premix und anschließend in das Futter gemischt wird. Im Hinblick darauf kann das Mittel in einem geeigneten Ölvehikel, wie Sojaöl, Maisöl, Baumwollsaatöl oder dgl., oder in einem flüchtigen organischen Lösemittel dispergiert oder gelöst und dann mit dem Träger gemischt werden. Es ist klar, dass die Anteile von Mitteln in dem Konzentrat einer breiten Variation zugänglich sind, da die Menge eines Mittels in dem Fertigfutter durch Mischen des passenden Anteils eines Premix mit dem Futter eingestellt werden kann, um eine gewünschte Konzentration eines therapeutischen Mittels zu erhalten.
  • Konzentrate hoher Stärke können durch den Futterhersteller mit einem proteinhaltigen Träger, wie Sojabohnenölmehl und andere Mehle, gemäß der obigen Beschreibung gemischt werden, um konzentrierte Ergänzungsmittel zu produzieren, die für eine direkt Verfütterung an Tiere geeignet sind. In diesen Fällen können die Tiere die übliche Nahrung aufnehmen. Alternativ können derartige konzentrierte Ergänzungs mittel direkt dem Futter zur Herstellung eines nährstoffmäßig ausbalancierten Fertigfutters, das eine therapeutisch wirksame Konzentration einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung enthält, zugesetzt werden. Die Gemische werden durch Standardverfahren, beispielsweise in einem Zwillingstrommelmischer, sorgfältig gemischt, um Homogenität sicherzustellen.
  • Wenn das Ergänzungsmittel als Oberflächenausrüstung für das Futter verwendet wird, unterstützt es in ähnlicher Weise die Sicherstellung der Gleichförmigkeit der Verteilung des aktiven Materials über die Oberfläche des ausgerüsteten Futters.
  • Die vorliegende Erfindung weist mehrere vorteilhafte veterinärmedizinische Merkmale auf. Für den Haustierbesitzer oder Veterinär, der die Magerkeit von Haustieren erhöhen und unerwünschtes Fett von Haustieren stutzen möchte, liefert die vorliegende Erfindung das Mittel, wodurch dies erreicht werden kann. Für Geflügel- und Schweinezüchter ergibt die Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung magere Tiere, die höhere Preise der Fleischindustrie erzielen.
  • Trinkwasser und Futter, die zur Erhöhung der Bildung von magerem Fleisch und zur Verbesserung des Verhältnisses von magerem Fleisch zu Fett wirksam sind, werden allgemein durch Mischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einer ausreichenden Menge Tierfutter zur Bereitstellung von etwa 10–3 bis 500 ppm der Verbindung in dem Futter oder Wasser hergestellt.
  • Das bevorzugte medikamenthaltige Schweine-, Rinder-, Schaf- und Ziegenfutter enthält allgemein etwa 1 bis 400 g Wirkstoff pro Tonne Futter, wobei die optimale Menge für diese Tiere üblicherweise etwa 50 bis 300 g pro Tonne Futter beträgt.
  • Das bevorzugte Futter für Haustiere, wie Katzen und Hunde, enthält üblicherweise etwa 1 bis 400 g und vorzugsweise etwa 10 bis 400 g der Verbindung pro Tonne Futter.
  • Zur parenteralen Verabreichung bei Tieren können die Verbindungen, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung in der Form einer Paste oder eines Pellets hergestellt werden und als Implantat, üblicherweise unter der Haut des Kopfes oder Ohrs des Tieres, für das eine Erhöhung der Bildung von magerem Fleisch und eine Verbesserung des Verhältnisses von magerem Fleisch zu Fett angestrebt wird, verabreicht werden.
  • Allgemein umfasst eine parenterale Verabreichung die Injektion einer ausreichenden Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der vorliegenden Erfindung zur Versorgung des Tieres mit 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung oder des Salzes. Die bevorzugte Dosierung für Geflügel, Schweine, Rinder, Schafe, Ziegen und Haustiere liegt im Bereich von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung oder des Salzes der vorliegenden Erfindung.
  • Pastenformulierungen können durch Dispergieren einer Verbindung dieser Erfindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Öl, wie Erdnussöl, Sesamöl, Maisöl oder dgl., hergestellt werden.
  • Pellets, die eine wirksame Menge einer Verbindung und eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der vorliegenden Erfindung enthalten, können durch Mischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem Verdünnungsmittel, wie einem Carbowachs, Carnubawachs und dgl., hergestellt werden und ein Gleitmittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat, kann zur Verbesserung des Pelletisierungsprozesses zugegeben werden.
  • Es ist natürlich klar, dass mehr als ein Pellet einem Tier verabreicht werden kann, um die gewünschte Dosiskonzentration zu erhöhen, die die Steigerung der Bildung von magerem Fleisch und eine Verbesserung des gewünschten Verhältnisses von magerem Fleisch zu Fett ergibt. Darüber hinaus wurde ermittelt, dass Implantate ebenfalls periodisch während der Tierbehandlungsperiode erfolgen können, um die passende Verbindungskonzentration im Körper des Tiers aufrechtzuerhalten.
  • Die Aktivität der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung wird durch einen oder mehrere der im folgenden beschriebenen Tests belegt:
    Das folgende ist eine Beschreibung eines Tests zur Identifizierung von Glucocorticoidrezeptormodulatoren mit Glucocorticoidrezeptoragonisten- und/oder -antagonistenaktivität: HeLa-Zellen, die endogene humane Glucocorticoidrezeptoren enthalten, werden mit einem 3xGRE-Luciferaseplasmid, das durch Standardverfahren erzeugt wurde, und einem Plasmid, das Neomycinresistenz verleiht, transfiziert. Neue, auf Glucocorticoid ansprechende Zelllinien werden erzeugt und charakterisiert. Eine derartige Zelllinie der Bezeichnung HeLa-GRE9 wird zur Bestimmung der Aktivität von Verbindungen am Glucocorticoidrezeptor verwendet. Zellen werden in mit Aktivkohle abgestreiftem Serum gehalten und in 96-Vertiefungen-Mikrotiterplatten einen Tag vor einer Behandlung mit verschiedenen Konzentrationen (10–12 bis 10–5) von Testverbindungen in Abwesenheit und Anwesenheit von bekannten Glucocorticoidrezeptoragonisten (d.h. Dexametha son, Hydrocortison) während bis zu 24 h überführt. Die Behandlungen werden dreifach durchgeführt. Zelllysate werden hergestellt und die Luciferaseaktivität wird unter Verwendung eines Luminometers bestimmt. Agonistenaktivität wird durch Vergleich der Luciferaseaktivität von mit Testverbindung behandelten Zellen mit mit dem Agonisten, Dexamethason, behandelten Zellen festgestellt. Antagonistenaktivität wird durch Vergleich der Luciferaseaktivität einer EC50-Konzentration von Dexamethason in Abwesenheit und Anwesenheit einer Testverbindung festgestellt. Der EC50-Wert (Konzentration, die 50 % des maximalen Ansprechens hervorrief) für Dexamethason wird aus Dosis-Ansprechen-Kurven berechnet.
  • Das folgende ist eine Beschreibung eines Tests zur Bestimmung der kompetitiven Hemmungsbindung des humanen Typ-II-Glucocorticoidrezeptors, der in Sf9-Zellen exprimiert wurde:
    Bindungsprotokoll: Verbindungen werden in einem Bindungsverdrängungstest unter Verwendung von in Sf9-Zellen exprimiertem humanem Glucocorticoidrezeptor mit 3H-Dexamethason als Ligand getestet. Humaner Glucocorticoidrezeptor wird in Sf9-Zellen gemäß der Beschreibung in Mol. Encocrinology 4: 209, 1990, exprimiert. Pellets, die den humanen GR-Rezeptor exprimierende Sf9-Zellen enthalten, aus 1-l-Gefäßen werden mit 40 μl einer 20 mM AEBSF-Stammlösung (Calbiochem, LaJolla, CA), die 50 mg/ml Leupeptin enthält, lysiert und 40 ml Homogenisierungspuffer wird zugegeben. Der Test wird in 96-Vertiefungen-Polypropylenplatten in einem Endvolumen von 130 μl, das 200 μg Sf9-Lysatprotein, 6,9 nM 3H-Dexamethason (Amersham, Arlington Heights, IL) in Gegenwart von Testverbindungen, Testverbindungsvehikel (für Gesamtzählraten) oder Dexamethason im Überschuss (7 μM nichtradioaktiv, zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung) in einem geeigneten Volumentestpuffer enthält, durchgeführt. Alle Verbindungen werden mit 6 Konzentrationen zweifach getestet (Konzentrationsbereich 0,1–30 nM oder 3–1000 nM). Testverbindungen werden ausgehend von einer 25 mM Stammlösung in 100 % DMSO mit 70 % EtOH verdünnt und in einem Volumen von 2 μl zugegeben. Sobald alle Zugaben erfolgt sind, werden die Platten geschüttelt, mit Versiegelungsband versiegelt und bei 4 °C über Nacht inkubiert.
  • Nach der Inkubation über Nacht werden nicht-gebundene Zählraten mit dextranbeschichteter Aktivkohle wie im folgenden entfernt: 75 μl dextranbeschichtete Aktivkohle (5,0 g Aktivkohle, 0,5 g Dextran, mit Testpuffer auf ein Volumen von 100 ml eingestellt) werden zugegeben, die Platten werden geschüttelt und 5 min bei 4 °C inkubiert. Die Platten werden dann in einer gekühlten Tischzentrifuge 15 min mit hoher Geschwindigkeit zentrifugiert. 100 μl des Überstands von jeder Vertiefung wird in eine 96-Vertiefungen-PET-Platte mit 200 μl Szintillationscocktail gegeben und auf einem Beta-Zähler (1450 MicroBeta Trilux, von Wallac, Turku, Finnland) gezählt.
  • Datenalalyse: Nach der Subtraktion der nichtspezifischen Bindung werden gebundene Zählraten als % der Gesamtzählraten ausgedrückt. Das Konzentration-Ansprechen für Testverbindungen wird an eine sigmoide Kurve angepasst, um den IC50-Wert (Konzentration einer Verbindung, die 50 % der gebundenen Zählraten verdrängt) zu bestimmen.
  • Reagentien: Testpuffer: 2,0 ml 1 M Tris, 0,2 ml 0,5 mM EDTA, 77,1 mg DTT, 0,243 g Natriummolybdat in einem Volumen von 100 ml Wasser; Homogenisierungspuffer: 2,0 ml 0,5 M K2HPO4 (pH-Wert 7,6), 20 μl 0,5 M EDTA (pH-Wert 8,0), 77,1 mg DTT, 0,486 g Natriummolybdat in einem Volumen von 100 ml Wasser.
  • Das folgende ist eine Beschreibung eines Tests zur Bestimmung der Rezeptorselektivität: T47D-Zellen von ATCC, die endogene Rezeptoren für humanes Progesteron und Mineralocorticoid enthalten, werden transient mit 3xGRE-Luciferase unter Verwendung von Lipofectamin Plus (GIBCO-DRL, Gaithersburg, MD) transfiziert. Zellen von 24 h nach der Transfektion werden in mit Aktivkohle abgestreiftem Serum gehalten und in 96-Vertiefungen-Mikrotiterplatten überführt. Am nächsten Tag werden Zellen mit verschiedenen Konzentrationen (10–12 bis 10–5) von Testverbindungen in Abwesenheit und Anwesenheit eines bekannten Progesteronrezeptoragonisten (Progesteron) und eines bekannten Mineralocorticoidrezeptoragonisten (Aldosteron) bis zu 24 h behandelt. Die Behandlungen werden dreifach durchgeführt. Zelllysate werden hergestellt und die Luciferaseaktivität wird unter Verwendung eines Luminometers bestimmt. Agonistenaktivität wird durch Vergleich der Luciferaseaktivität von mit Testverbindung behandelten Zellen mit mit dem Agonisten, Dexamethason, behandelten Zellen festgestellt. Antagonistenaktivität wird durch Vergleich der Luciferaseaktivität von mit der Verbindung allein behandelten Zellen mit mit entweder dem Agonisten Progesteron oder Aldosteron behandelten Zellen festgestellt. Antagonistenaktivität wird durch Vergleich der Luciferaseaktivität der EC50-Konzentration von Progesteron oder Aldosteron in Abwesenheit und Anwesenheit einer Verbindung festgestellt. Der EC50-Wert (Konzentration, die 50 % des maximalen Ansprechens ergab) für Progesteron oder Aldosteron wird aus Dosis-Ansprechen-Kurven berechnet.
  • Das folgende ist eine Beschreibung eines Tests zur Bestimmung von Antidiabetes- und Antifettsuchtaktivität: Die adipöse diabetische ob/ob-Maus wird zur Feststellung der Antidiabetes- und Antifettsuchtaktivität der Verbindungen verwendet. Sechs bis 10 Wochen alte ob/ob-männliche Mäuse (Jackson Labs, Bar Harbor, Maine) erhalten eine Dosisgabe der Testverbindung während 2 bis 10 Tagen. Plasmaglucosespiegel werden durch Ermittlung der Glucose von durch Orbitalblutentnahme erhaltenen Proben bestimmt. Glucose wird quantitativ unter Verwendung eines Abbott Autoanalyzer (Abbott, Inc., Abbott Park, IL) bestimmt. Die Nahrungsaufnahme wird auf Tagesbasis durch differentielles wiegen überwacht.
  • Das folgende ist eine Beschreibung eines Tests zur Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung einer Glucocorticoidagonisteninduktion von Leber-Thyrosinaminotransferase(TAT)-Aktivität bei Ratten mit Bewusstsein:
    Tiere: Männliche Sprague-Dawley-Ratten (von Charles River, Wilmington MA) (mit intakten Nebennieren oder Adrenalektomie mindestens eine Woche vor dem Screening) eines Körpergewichts von 90 g wurden verwendet. Die Ratten werden 7–10 d vor der Verwendung bei dem Screening unter Standardbedingungen gehalten.
  • Versuchsprotokoll: Ratten (üblicherweise 3 pro Behandlungsgruppe) werden mit der Testverbindung, Vehikel oder einer positiven Kontrolle (Ru486) entweder i.p., p.o., s.c. oder i.v. (Schwanzvene) dosiert. Das Dosierungsvehikel für die Testverbindungen ist typischerweise eines der folgenden: 100 % PEG 400, 0,25 % Methylcellulose in Wasser, 70 % Ethanol oder 0,1 N HCl, und die Verbindungen werden mit Dosen im Bereich von 10 bis 125 mg/kg getestet. Die Verbindungen werden in einem Volumen von 1,0 ml/100 g Körpergewicht (für p.o.) oder 0,1 ml/100 g Körpergewicht für andere Verabreichungswege dosiert. 10 min nach der Verabreichung der Testverbindung erhalten die Ratten Dexamethason (0,03 mg/kg i.p. in einem Volumen von 0,1 ml/100 g) oder Vehikel injiziert. Zur Herstellung der Dexamethasondosierungslösung wird Dexamethason (von Sigma, St. Louis, MO) in 100 % Etha nol gelöst und mit Wasser verdünnt (Endkonzentration: 10 Ethanol: 90 % Wasser, Vol:Vol). Gruppen, die mit Vehikel-Vehikel, Vehikel-Dexamethason und RU486-Dexamethason behandelt wurden, werden bei jedem Screening umfasst. Die Verbindungen werden gegenüber nur Dexamethason getestet. 3 h nach der Injektion von Dexamethason werden die Ratten durch Dekapitation getötet. Eine Probe der Leber (0,3 g) wird exzidiert und in 2,7 ml eiskalten Puffer gegeben und mit einem Polytron homogenisiert. Zur Gewinnung des Cytosols wird das Leberhomogenat mit 105000 g 60 min zentrifugiert und der Überstand bei –80 °C bis zur Analyse aufbewahrt. TAT wird an 100 μl einer 1:20 Verdünnung des 105000-g-Überstands unter Verwendung des Verfahrens von Granner und Tomkins (Methods in Enzymology 17A: 633-637, 1970) und einer Reaktionsdauer von 8–10 min getestet. Die TAT-Aktivität wird als μmol Produkt/min/g Leber ausgedrückt.
  • Interpretation: Behandlungsdaten werden unter Verwendung von Varianzanalyse (ANOVA) mit Protected Least Significant Difference (PLSD) post-hoc-Analyse analysiert. Die Verbindungen werden in diesem Test als aktiv betrachtet, wenn die TAT-Aktivität in der Gruppe, die vor der Dexamethasonverabreichung mit einer Verbindung vorbehandelt wurde, in Bezug auf die TAT-Aktivität in der Vehikel-Dexamethason-behandelten Gruppe signifikant (P < 0,05) verringert ist.
  • Das folgende ist eine Beschreibung eines Tests zur Bestimmung der Wirkung einer Verbindung auf zwei typische Gene, die während einer Entzündungsreaktion hochreguliert werden. Dieser Test, die Glucocorticoidhemmung der durch IL-1 (Interleukin-1) induzierten MMP-1 (Matrixmetalloproteinase-1)- und IL-8(Interleukin-8)-Produktion in humanen Chondrosarkomzellen, wird wie folgt durchgeführt: Humane SW1353-Chondrosarkomzellen (von ATCC erhalten) von Durchlauf 12 bis Durchlauf 19 werden in einem Test eines 96-Vertiefun gen-Formats verwendet. Zellen werden bei Konfluenz in 96-Vertiefungen-Platten in DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) mit 10 % fetalem Rinderserum ausplattiert und bei 37 °C, 5 % CO2 inkubiert. Nach 24 h wird Serum enthaltendes Medium entfernt und durch 200 μl/Vertiefung DMEM, das 1 mg/l Insulin, 2 g/l Lactalbuminhydrosylat und 0,5 mg/l Ascorbinsäure enthält, ersetzt und zur Inkubation bei 37 °C, 5 % CO2 zurückgeführt. Am folgenden Morgen wird das serumfreie Medium entfernt und durch 150 μl/Vertiefung frisches serumfreies Medium, das +/– 20 ng/ml IL-1-beta, +/– 5 nM Dexamethason, +/– Verbindung enthält, ersetzt. Alle Bedingungen werden dreifach durchgeführt, wobei nur die inneren 60 Vertiefungen der 96-Vertiefungen-Platte verwendet werden. Die äußeren umgebenden Vertiefungen der Platte enthalten 200 μl serumfreies DMEM. Die Platten werden bei 37 °C, 5 % CO2 inkubiert. 24 h nach der Zugabe von IL-1 werden 25 μl der Probe von jeder Vertiefung unter aseptischen Bedingungen zur Analyse der Produktion von IL-8 entfernt. Die Proben werden bei –20 °C bis zum Zeitpunkt der Analyse aufbewahrt. Die IL-8-Produktion wird unter Verwendung des Quantikine Human IL-8 ELISA-Kit von R&D Systems (D8050) an 60-fach in RD5P Calibrator Diluent verdünnten Proben nach dem Protokoll des Herstellers getestet. Der Prozentsatz der durchschnittlichen IL-1-Kontrolle wird für den Mittelwert der jeweiligen dreifachen Proben nach Subtraktion des durchschnittlichen Signals von unbehandelten Zellen bestimmt. IC50-Werte werden aus logarithmisch-linearen Auftragungen des Prozentsatzes der Kontrolle gegen die Inhibitorkonzentration bestimmt. 72 h nach der IL-1-Zugabe wird das verbliebene Medium entfernt und bei –20 °C bis zum Zeitpunkt der Analyse der MMP-1-Produktion aufbewahrt. Die MMP-1-Produktion wird über das Bio-Trak MMP-1 ELISA-Kit von Amersham (RPN2610) an 100 μl einer puren Probe nach dem Protokoll des Herstellers festgestellt.
  • Der Prozentsatz der durchschnittlichen IL-1-Kontrolle wird für den Mittelwert von jeder der dreifachen Proben nach Subtraktion des durchschnittlichen Signals von unbehandelten Zellen bestimmt. IC50-Werte werden aus logarithmischlinearen Auftragungen des Prozentsatzes der Kontrolle gegen die Inhibitorkonzentration bestimmt. Dexamethason erwies sich als guter positiver Kontrollinhibitor von sowohl der IL-8- als auch der MMP-1-Expression (IC50 = 5 nM).
  • Die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt:
    [2-(Dimethylamino)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [2-(4-Morpholinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [3-(4-Morpholinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [2-(1-Piperidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [2-(Dimethylamino)ethyl]methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [3-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester;
    [2-(1-Piperidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester;
    2-(1-Pyrrolidinylmethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    2-(1-Piperidinylmethyl)-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    (1-Ethyl-3-piperidinyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenyl;
    [(3-Exo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    3-(1-Piperidinyl)-1-azetidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [2-(Dimethylamino)ethyl]methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester;
    [3-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester;
    [[(2R)-1-Ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [3-(Dimethylamino)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)- 4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [3-(Dimethylamino)propyl]ethyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [3-(Diethylamino)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [2-(Dimethylamino)ethyl]ethyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [3-(1-Piperidinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    (2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidinyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester;
    [3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester;
    [[(2S)-1-Ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester; und
    [[(2R)-1-Ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester.
  • BEISPIELE
  • Herstellungsbeispiel 1 1-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on
  • Eine Lösung von 51 g (0,289 mol) 6-Methoxy-2-tetralon der Formel A-1, worin Rx Methoxy ist, und 24,2 ml (0,289 mol) Pyrrolidin in 1,5 l Toluol wurde auf Rückflusstemperatur über eine Dean-Stark-Falle über Nacht erhitzt. Nach Entfernen des ein Azeotrop bildenden Wassers wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, zu einem Öl eingeengt und in 725 ml Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung wurden 52 ml (0,434 mol) Benzylbromid gegeben und die gebildete Lösung wurde über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Wasser (100 ml) wurde zu der Lösung gegeben und das gebildete Gemisch wurde weitere 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in eine Lösung von 1 N HCl gegossen und 3-mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigter NaHCO3 gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie über SO2 unter Verwendung von 10 EtOAc bis 15 % EtOAc in Hexanen als Gradientenelutionsmittel gereinigt, wobei 65,2 g des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als gelbes Öl erhalten wurden (85 %). IR (pur) 2937, 1712, 1500 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,41-2,59 (m, 3H), 2,76 (dt, 1H, J = 5,4, 15,5), 3,15-3,70 (m, 2H), 3,67 (t, 1H, J = 6,3), 3,77 (s, 3H), 6,67-6,70 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,1), 6,87-6,89 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27,44, 38,19, 39,19, 54,13, 55,15, 112,11, 112,96, 126,30, 128,07, 128,26, 129,35, 138,05, 138,20, 158,30, 212,41; MS m/z 267 (M+H)+.
  • Herstellungsbeispiel 2 1(R)-Benzyl-6-methoxy-1(S)-(3-oxobutyl)-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on
  • Eine Lösung von 62 g (0,23 mol) des Titelprodukts von Her stellungsbeispiel 1 und 28 ml (0,23 mol) von frisch destilliertem (S)-(–)-α-Methylbenzylamin in 100 ml Toluol wurde über einer Dean-Stark-Falle über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Entfernen des ein Azeotrop bildenden Wassers wurden die Iminlösung auf 0 °C gekühlt und 21 ml (0,26 mol) frisch destilliertes Methylvinylketon tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde 30 min bei 0 °C gerührt und dann über Nacht auf 40 °C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf 0 °C gekühlt und 17 ml Essigsäure und 14 ml H2O wurden zugegeben und die gebildete Lösung wurde sich 2 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde in H2O gegossen und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 N HCl, H2O, gesättigtem NaHCO3 gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie über SiO2 unter Verwendung von 15 % EtOAc bis 35 % EtOAc in Hexanen als Gradientenelutionsmittel gereinigt, wobei 48 g des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als gelber Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (s, 3H), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,64 (ddd, 1H, J = 2,1, 4,5, 13), 1,97 (breit s, 1H), 2,20 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 2,59 (d, 1H, J = 6,6), 3,08 (d, 1H, J = 18), 3,16 (d, 1H, J = 16), 3,33 (dd, 1H, J = 6,6, 18), 3,62 (d, 1H, J = 16), 3,72 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,8), 7,00-7,23 (m, 6H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27,90, 32,79, 34,40, 38,43, 41,49, 53,51, 55,12, 58,47, 79,06, 112,05, 113,09, 125,37, 127,63, 127,69, 130,27, 132,21, 135,45, 138,65, 157,88, 213,49; MS m/z 337 (M+H)+, 319 (M–OH)+.
  • Herstellungsbeispiel 3 (S)-4,4a,9,10-Tetrahydro-7-methoxy-4a-(phenylmethyl)-2(3H)-phenanthrenon
  • Eine Lösung von 48 g (143 mmol) des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 2 und 71 ml 1 M Natriummethoxid in 100 ml Methanol wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, dann 3 h auf 75 °C erhitzt. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt, tropfenweise mit 8,2 ml Essigsäure versetzt und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in EtOAc gelöst, mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie über SiO2 unter Verwendung von 15 % EtOAc bis 35 % EtOAc in Hexanen als Gradientenelutionsmittel gereinigt, wobei 44 g des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als weißliches Pulver erhalten wurden (60 % ausgehend von 1-Benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-on). Umkristallisation aus EtOAc/Hexan ergab 35 g des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als weißen kristallinen Feststoff.
    Fp 101–102 °C, IR (pur) 1667, 1500 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,83-1,90 (m, 1H), 2,02 (dt, 1H, J = 5,5, 14), 2,27 (dt, 1H, J = 4,3, 14), 2,44-2,51 (m, 2H), 2,64-2,79 (m, 3H), 3,14 (d, 1H, J = 13), 3,21 (d, 1H, J = 13), 3,78 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 2,6), 6,71 (d, 2H, J = 7,1), 6,77 (dd, 1H, J = 2,6, 8,7), 7,06-7,23 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30,71, 32,10, 34,62, 36,09, 43,62, 46,36, 55,20, 112,78, 112,84, 125,53, 126,68, 127,96, 128,12, 130,08, 133,01, 137,24, 137,28, 157,75, 169,16, 198,81; MS m/z 319 (M+H)+. Anal. berechnet für C22H22O2: C, 82,99; H, 6,96; N, 0. Gefunden: C, 83,21; H, 7,08; N, <0,10.
  • Herstellungsbeispiel 4 (S)-4,4a,9,10-Tetrahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-2(3H)-phenanthrenon
  • Zu einer gerührten Lösung von 40 g (0,126 mol) des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 3 und 46,5 g (0,126 mol) Tetrabutylammoniumiodid in 630 ml Dichlormethan bei –78 °C unter N2-Atmosphäre wurden 300 ml 1 M Bortrichlorid in Methylenchlorid gegeben. Die gebildete Lösung wurde sich 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann in einen Überschuss von Eis gegossen und über Nacht rasch gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie über SiO2 unter Verwendung von 20 % EtOAc bis 60 % EtOAc in Hexanen als Gradientenelutionsmittel ergab 33,3 g des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als weißliches Pulver (87 %). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,81-2,00 (m, 2H), 2,26 (dt, 1H, J = 4,2, 13), 2,40 (dd, 1H, J = 4,5, 18), 2,53 (ddd, 1H, J = 1,7, 5,6, 14), 2,58-2,80 (m, 3H), 3,20 (d, 1H, J = 13), 3,26 (d, 1H, J = 13), 5,92 (s, 1H), 6,45 (d, 1H, J = 2,5), 6,67 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,76 (d, 2H, J = 6,6), 7,05-7,14 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 30,22, 32,03, 34,08, 36,04, 43,73, 45,97, 113,76, 113,91, 124,50, 126,25, 127,49, 127,94, 129,84, 131,86, 137,00, 137,71, 155,34, 171,73, 200,33; MS m/z 305 (M+H)+.
  • Vorzugsweise kann das Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels durch das folgende Verfahren erhalten werden: Eine Lösung von 9,45 g (0,02971 mol) des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 3 und 6,65 g (0,04458 mol) DL-Methionin in 200 ml Methansulfonsäure unter Stickstoff wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Lösung wurde über Nacht gerührt. Eiswasser wurde dann in das Gemisch gegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit NaHCO3 (gesättigt) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei 8 g des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als weißliches Pulver erhalten wurden (90 %).
  • Herstellungsbeispiel 5 (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-Hexahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-2(1H)-phenanthrenon
  • Ammoniak (1,5 1) wurde in einem Rundkolben, der mit einem Trockeneisrückflusskühler bei –78 °C und einem mechanischen Rührer ausgestattet war, bei –78 °C kondensiert. In diesen Kolben wurden 0,7 g (99 mmol) Lithiumdraht gegeben und die Lösung wurde dunkelblau. Eine Lösung von 10 g (32,8 mmol) des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 4 in 400 ml 1:1 Dioxan:Ether wurde langsam zu dem Gemisch gegeben, um das Reaktionsgemisch dunkelblau zu halten. Als die blaue Farbe verschwand, wurde eine kleine Menge Lithiumdraht zu dem Gemisch zur Regenerierung der blauen Farbe gegeben. Die gesamte Lithiummenge, die zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurde, überstieg 3,5 g (495 mmol) nicht. Nach der vollständigen Zugabe des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 4 wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 min gerührt, dann wurden 14 g festes Ammoniumchlorid zugegeben und es wurde ein unmittelbares Verschwinden der blauen Farbe beobachtet. H2O wurde zu dem Gemisch gegeben und es wurde mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie über SiO2 unter Verwendung von 15 % EtOAc bis 20 % EtOAc in Hexanen als Gradientenelutionsmittel gereinigt, wobei 8,16 g des Titelprodukts als Hauptprodukt dieses Herstellungsbeispiels erhalten wurden (weißer Feststoff) (81 %). Eine Spur des cis-Produkts wurde ebenfalls erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,52 (dt, 1H, J = 4,5, 13), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,90-2,15 (m, 2H), 2,27 (ddd, 1H, J = 2,5, 3,7, 15), 2,39 (dm, 1H, J = 15), 2,48 (ddd, 1H, J = 2,0, 6,5, 13), 2,72 (t, 1H, J = 14), 2,84 (d, 1H, J = 13), 2,89-3,01 (m, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 135), 6,17 (d, 1H, J = 8,5), 6,24 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5), 6,53 (d, 1H, J = 2,5), 6,65-6,68 (m, 1H), 7,04-7,13 (m, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ; 27,9, 33,7, 34,8, 36,0, 37,6, 39,4, 43,6, 44,0, 111,3, 114,6, 125,7, 127,0, 127,9, 130,5, 133,4, 136,8, 138,0, 212,7; MS m/z 307 (M+H)+.
  • Herstellungsbeispiel 6 1-(1(RS)-Benzyl-6-brom-3,4-dihydro-1H-naphthalin-2-yliden)-pyrrolidiniumbromid
  • Eine Lösung des Bisulfitaddukts von Bromtetralon der Formel A-1, worin Rx Br ist, (250 g, 760 mmol) (im Handel erhältlich) in gesättigtem Natriumbicarbonat (1,25 l) und Ethylacetat (2,5 l) wurde über Nacht kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde in einen neuen Kolben überführt und mit Toluol (1 l) versetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem Volumen von etwa 500 ml destilliert. Weitere 500 ml Toluol wurden zugegeben und unter vermindertem Druck zu einem Volumen von etwa 300 ml destilliert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Pyrrolidin (54,1 g, 760 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde unter Dean-Stark-Bedingungen auf 150 °C erhitzt. Nach 2 h wurden etwa 13 ml Wasser gewonnen und die Konzentration einer kleinen Probe zeigte, dass die Reaktion nach NMR vollständig war. Die Toluollösung von Pyrrolidinenamin wurde auf 90 °C gekühlt und Benzylbromid (105 ml, 912 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 min begannen Feststoffe zu granulieren und die Lösung wurde sehr dick. Weitere 500 ml Toluol wurden zur Unterstützung des Rührens zugegeben und das Erhitzen wurde bei 90 °C 2 h fortgesetzt. Die Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht granuliert. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Toluol (2 × 500 ml) gewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumofen über Nacht (50 °C) wurde das Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels als brauner Feststoff gewonnen: 250 g (557 mmol), 73 % Ausbeute; Fp 203–205 °C, IR (Film) ν 1654, 1596 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 3H), 7,068 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,98-6,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,29 (dd, 1H, J = 7,5, 7,5 Hz, 4,25-4,17 (m, 2H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,27 (dd, 1H, J = 13,7, 6,6 Hz), 3,14-3,05 (m, 3H), 2,07-1,95 (m, 3H), 1,92-1,84 (m, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189,2, 137,2, 136,1, 132,2, 131,2, 130,9, 130,6, 129,8, 129,2, 127,8, 122,1, 55,1, 55,2, 51,3, 39,3, 34,0, 25,6, 24,9, 24,2; Anal. berechnet für C21H21BrN: C, 56,15; H, 5,16; N, 3,12. Gefunden: C, 55,64; H, 5,22; N, 3,22.
  • Herstellungsbeispiel 7 1(R)-Benzyl-5-Brom-9(S)-hydro-10(R)-hydroxy-10(R)-methyl-tricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4,6-trien-13-on
  • Eine Lösung des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 6 (245 g, 545 mmol) in Toluol (275 ml) und Wasser (275 ml) wurde 2 h auf 100 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Toluol (250 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen und (S)-(–)-α-Methylbenzylamin (71 ml, 545 mmol) wurden unter Dean-Stark-Bedingungen auf 150 °C erhitzt. Sobald 250 ml Toluol und Wasser gewonnen waren, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde dann auf –10 °C gekühlt und Methylvinylketon (50 ml, 600 mmol), das von Kaliumcarbonat unter vermindertem Druck frisch destilliert war, wurde tropfenweise über 15 min zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 20 min bei –10 °C gerührt und dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wurde auf 38 °C erhitzt und durch NMR überwacht. Nach 7 h wurde kein Ausgangsmaterial beobachtet und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. 10 % Schwefelsäure (750 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde über Nacht gerührt, wobei während dieses Zeitraums Feststoffe aus der Lösung ausfielen. Diese Feststoffe wurden abfiltriert und mit Wasser (500 ml) und Isopropylether (1000 ml) gewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumofen (45 °C) über Nacht wurde das Titelprodukt dieses Her stellungsbeispiels als hellbrauner Feststoff gewonnen: 159 g (413 mmol), 76 % Ausbeute; Fp 154–155 °C; IR (Film) ν 3412, 1717 cm–1; [α]25 D –48,75; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,26-7,19 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 4H), 3,72 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 3,35 (dd, 1H, J = 18,0, 6,6 Hz), 3,12 (d, 2H, J = 15,8 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 18,0 Hz), 2,66 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 2,28 (ddd, 1H, J = 13,1, 13,1, 4,5 Hz), 2,06 (bs, 1H), 1,67 (ddd, 1H, J = 13,1, 4,5, 2,7 Hz), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,44-1,38 (m, 1H), 1,36 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 212,9, 139,6, 138,4, 136,8, 130,5, 130,4, 130,4, 128,7, 128,1, 125,8, 120,6, 79,3, 58,4, 54,2, 41,9, 38,5, 34,0, 32,9, 28,1; Anal. berechnet für C21H21BrO2: C, 65,46; H, 5,49. Gefunden: C, 65,42; H, 5,44.
  • Die Struktur und absolute Konfiguration wurden durch Einkristallröntgenanalyse bestätigt.
  • Herstellungsbeispiel 8 4a(S)-Benzyl-7-brom-2-ethoxy-3,4,4a,9-tetrahydrophenanthren
  • Natriummethoxid (8,4 g, 156 mmol) wurde langsam zu einer Lösung des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 7 (60 g, 156 mmol) in 2 B Ethanol (540 ml) gegeben und 4 h bei 80 °C gerührt. HPLC (Symmetry-C8-150-mm-Säule, 70 % CH3CN 30 Wasser, 1 ml/min; 4T 3,2 min, 11T 5,1 min) zeigte, dass Ausgangsmaterial aufgebraucht war und die Reaktion wurde auf –10 °C gekühlt. Acetylchlorid (33 ml, 467 mmol) als Lösung in 2 B Ethanol (180 ml) wurde ebenfalls auf –10 °C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam zu der Acetylchloridlösung derart gegeben, dass die Temperatur bei etwa 0 °C blieb. Nachdem die Zugabe beendet war, wurden die gebildeten Feststoffe 1 h bei 0 °C granulieren gelassen. Die Feststoffe wurden filtriert und mit 2 B Ethanol (2 × 100 ml) gewaschen und bei Raumtemperatur über Nacht in einen Vakuumofen gegeben. Die gebildeten Feststoffe enthielten 7,59 NaCl-Asche und konnten ohne Reinigung weitergeführt werden. Nach Trocknen in einem Vakuumofen über Nacht (Raumtemperatur) wurde das Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels als blassgelber Feststoff gewonnen: 56,1 g (131 mmol), 84 Ausbeute; Fp 134–135 °C; IR (Film) ν 1656, 1631 cm–1; [α]25 D +170,68; 1H-NMR (Aceton-d6) δ 7,37-7,32 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,53 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 5,49 (dd, 1H, J = 5,8, 2,5 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 3,91 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,03 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 2,91 (dd, 1H, J = 21,6, 5,8 Hz), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,68 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 2,59 (dd, 1H, J = 12,9, 6,0 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 17,1, 6,0 Hz), 2,13 (d, 1H, J = 21,6 Hz), 1,79 (ddd, 1H, J = 12,9, 12,9, 5,8 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 13C-NMR (Aceton-d6) δ 155,2, 141,1, 140,1, 137,8, 136,2, 130,7, 129,9, 128,8, 127,9, 127,1, 126,0, 119,3, 118,7, 98,9, 62,5, 44,3, 41,9, 32,4, 30,0, 25,6, 14,3; Anal. berechnet für C23H23BrO: C, 69,88; H, 5,86. Gefunden: C, 70,20; H, 5,84.
  • Herstellungsbeispiel 9 4a(S)-Benzyl-7-hydroxy-2-ethoxy-3,4,4a,9-tetrahydrophenanthren
  • Zu einer Lösung des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 8 (3,69 g, 9,30 mmol) in THF (46 ml) bei –78 °C unter Stickstoff wurde n-BuLi (2,7 M Lösung in Heptan) (3,79 ml, 10,23 mmol, 1,1 Äq.) gegeben. Das dunkelrote Gemisch wurde mit B(OiPr)3 (2,78 ml, 12,09 mmol, 1,3 Äq., vor der Verwendung über Na frisch destilliert) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über 3 h auf –25 °C erwärmt. Das orangefarbene Gemisch wurde zu 3 M NaOH (1,3 Äq.) über 10 min gegeben. Nach 10 min wurde H2O2 (30 %, 1,3 Äq.) zugegeben und das Rühren wurde 2 h fortgesetzt. Nach dem Quenchen mit halb gesättigtem Na4Cl (40 ml) und Verdünnung mit Toluol (70 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt und mit 1 Natriumsulfitlösung zur Entfernung von Peroxiden gewaschen.
  • Die organische Phase wurde abgetrennt und konzentriert. Das rohe Gemisch wurde mit SiO2-Säulenchromatographie mit 50 Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,78 g der Titelverbindung dieses Herstellungsbeispiels erhalten wurden (90 %), M/Z = 333 (M+H)+.
  • Herstellungsbeispiel 10 [2R-(2α,4aα,10aβ)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propinyl)-2,7-phenanthrendiol und [2S-(2α,4aβ,10aα)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(1-propinyl)-2,7-phenanthrendiol
  • Zu einer gerührten Lösung von 183 ml von mit Propingas gesättigtem THF bei 0 °C wurden 143 ml von 1 M Lithiumdiisopropylamin in THF gegeben und das gebildete Gemisch wurde 20 min unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung von 7,3 g (23,8 mmol) des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 5 in 250 ml THF wurde tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie über SiO2 unter Verwendung von 2 % Aceton in Dichlormethan bis 4 % Aceton als Elutionsmittel ergab 4,0 g (49 %) des ersten Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels (höherer Rf-Wert) und 2,4 g (29 %) des zweiten Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als weiße Feststoffe.
  • Die physikalischen Eigenschaften des ersten Titelprodukts dieses Beispiels sind die folgenden:
    Fp 227–229 °C (Zers.), 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,42 (mt, 1H, J = 14) , 1,61 (dd, 1H, J = 3,4, 4,1, 8,8), 1,72 (s, 3H), 1,73-1,82 (m, 2 H), 1,84-2,10 (m, 5 H), 2,55 (d, 1H, J = 13) , 2,83, 2,93 (m) und 2,94 (d, 3H, J = 13), 6,10 (d, 1 H, J = 8,3), 6,23 (dd, 1H, J = 2,5, 8,4), 6,52-6,55 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 3H); 13C-NMR (62 MHz, CD3OD) δ 2,5, 24,1, 27,3, 30,5, 35,8, 36,1, 39,1, 40,2, 42,4, 68,9, 79,5, 82,3, 110,9, 114,7, 125,4, 126,8, 127,5, 130,7, 135,1, 136,9, 138,3, 154,8; MS m/z 346 (M+H)+, 329 (M–OH)+.
  • Die physikalischen Eigenschaften des zweiten Titelprodukts dieses Beispiels sind die folgenden:
    Fp 222–223 °C (Zers.), 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 (mt, 1H, J = 14), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,83 (s) überlappt mit 1,75-1,94 (m, 8H), 2,08 (mt, 1H, J = 13), 2,20 (dt, 1H, J = 4,14), 2,57 (d, 1H, J = 13), 2,88 (t, 2H, J = 8,7), 2,94 (d, 1H, J = 13), 6,08 (d, 1H, J = 8,3), 6,20 (dd, 1H, J = 2,4, 8,3), 6,50 (d, 1H, J = 2,4), 6,53-6,56 (m, 2H), 7,01-7,06 (m, 3H); 13C-NMR (62 MHz, CD3OD) δ 1,7, 24,1, 27,4, 27,6, 35,0, 35,2, 36,4, 39,0, 41,6, 65,5, 76,9, 84,5, 110,8, 114,6, 125,3, 127,4, 130,7, 135,0, 136,9, 138,4, 154,7; MS m/z 346 (M+H)+, 329 (M–OH)+.
  • Herstellungsbeispiel 11 1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-[2R-(2a,4aα,10aβ)]-2,7-phenanthrendiol
  • Ein Gemisch aus 975 mg des ersten Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 10, 195 mg von 10 % Pd/C und 100 mg K2CO3 in MeOH wurde 16 h unter 40 psi H2 geschüttelt. Das Gemisch wurde über Celite® filtriert und eingeengt, wobei 450 mg des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als weißer Feststoff erhalten wurden. MS: 368 (M+18)+.
  • Herstellungsbeispiel 12 1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-vinyl-[2R-(2a,4aα,10aβ)]-2,7-phenanthrendiol
  • Zu einer gerührten Lösung von 25 ml THF und 1 g (4aS- trans)-3,4,4a,9,10,10a-Hexahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-2(1H)-phenanthrenon, das durch in Herstellungsbeispiel 5 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, wurden 9,8 ml 1 M Vinylmagnesiumbromid bei 0 °C gegeben. Die gebildete Lösung wurde sich über Nacht von selbst auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie über SiO2 unter Verwendung von 2 % Aceton in Dichlormethan bis 4 % Aceton in Dichlormethan als Elutionsmittel ergab 420 mg (38 %) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels. MS m/z 317 (M–17)+.
  • Herstellungsbeispiel 13 1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-ethyl-[2R-(2a,4aα,10aβ)]-2,7-phenanthrendiol
  • Ein Gemisch von 420 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 12, 210 mg 10 Pd/C in EtOH wurde 20 min unter 40 psi H2 geschüttelt. Das Gemisch wurde über Celite® filtriert und eingeengt, wobei 400 mg des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als weißer Feststoff erhalten wurde. MS: 319 (M–OH)+.
  • Herstellungsbeispiel 14 [2'R-(2'α,4'aα,10'aβ)]-3',4',4'a,9',10',10'a-Hexahydro-4'a-(phenylmethyl)-spiro[oxiran-2,2'(1'H)-phenanthren]-7'-ol
  • Zu einer Lösung von 91 mg Trimethylsulfoniumiodid in 1 ml wasserfreiem DMF wurden 55 mg tert-BuOK bei 0 °C unter N2-Atmosphäre gegeben und 5 min gerührt. Zu der gebildeten Lösung wurden 20 mg (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-Hexahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-2(1H)-phenanthrenon, das durch in Herstellungsbeispiel 5 beschriebene Verfahren herge stellt wurde, in 1 ml DMF langsam gegeben und eine weitere Stunde bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 100 % CH2Cl2 bis 2 Aceton in CH2Cl2 als Gradientenelutionsmittel ergab 13 mg (70 %) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als weißes flockiges Pulver. MS m/z 303 (M–17)+.
  • Herstellungsbeispiel 15 [2R-(2α,4aα,10aβ)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-2-(ethoxymethyl)-4a-(phenylmethyl)-2,7-phenanthrendiol
  • Eine Lösung von 20 mg [2'R-(2'α,4'aα,10'aβ)]-3',4',4'a,9',10',10'a-Hexahydro-4'a-(phenylmethyl)-spiro[oxiran-2,2'(1'H)-phenanthren]-7'-ol, das durch in Herstellungsbeispiel 14 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, und 10 mg Natriumethoxid in 5 ml EtOH wurde 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch präparative SiO2-DC unter Verwendung von 30 % EtOAc in Hexan als Elutionsmittel ergab 20 mg (88 %) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels als weißes flockiges Pulver. MS m/z 356 (M–17)+.
  • Herstellungsbeispiel 16 1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-methyl-[2R-(2a,4aα,10aβ)]-2,7-phenanthrendiol
  • Zu einer gerührten Lösung von 200 ml THF und 6,8 g [2'R-(2'a,4'aα,10'aβ)]-3',4',4'a,9',10',10'a-Hexahydro-4'a-(phenylmethyl)-spiro[oxiran-2,2'(1'H)-phenanthren]-7'-ol, das durch in Herstellungsbeispiel 14 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, wurden langsam 64 ml 1 M LAH/THF bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Die gebildete Lösung wurde 1 h bei 0 °C gerührt. EtOAc wurde zugegeben, um das überschüssige Hydrid zu quenchen, und dann wurde gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid zugegeben und das Gemisch mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch Flashchromatographie über SiO2 unter Verwendung von 25 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab 4,9 mg (72 %) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels. MS m/z 305 (M–17)+.
  • Herstellungsbeispiel 17 (2R,4aS,10aR)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-(trifluormethyl)-2,7-phenanthrendiol
  • Zu einer Lösung von 455 mg (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-2(1H)-phenanthrenon, das durch in Herstellungsbeispiel 5 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, in 20 ml wasserfreiem THF und 15 ml 1 M Trifluormethyltrimethylsilan wurden 194 mg tert-Butylaluminiumfluorid (TBAF) bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre während 10 min gegeben. Das Gemisch wurde dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zwei weitere Äquivalente TBAF wurden zugegeben und es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, um den Trimethylsilanether zu hydrolysieren. Das Gemisch wurde eingeengt und durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 100 % Hexan bis 20 % Ethylacetat in Hexan als Gradientenelutionsmittel gereinigt, wobei 518 mg (93 %) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiel als weißes flockiges Pulver erhalten wurden. MS m/z 375 (M–1)+.
  • Alternativ wurden zu einer Lösung von 25 g (4aS-trans)-3,4,4a,9,10,10a-hexahydro-7-hydroxy-4a-(phenylmethyl)-2(1H)-phenanthrenon, das durch in Herstellungsbeispiel 5 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, in 375 ml wasserfreiem THF und 60 ml Trifluormethyltrimethylsilan 1,5 g CSF bei 0 °C unter Stickstoffatmosphäre während 10 min gegeben. Das Gemisch wurde dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt. 1 N Salzsäurelösung (250 ml) wurde zugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um den Trimethylsilanether zu hydrolysieren. Das Gemisch wurde eingeengt und durch Kristallisation unter Verwendung von Methylenchlorid und Hexan gereinigt, wobei 24,4 g (80 %) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiel als weißes flockiges Pulver erhalten wurden. MS m/z 375 (M–1)+.
  • Beispiel 1 [2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-7-ethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
  • Eine Lösung von 50 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 13 in 88 mg Phosgen, 0,025 ml Triethylamin und 3 ml wasserfreiem THF wurde bei Raumtemperatur 3 h unter N2-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,094 ml 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin tropfenweise gegeben und über Nacht unter N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 7 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel ergab 29,4 mg (41 %) des Titelprodukts dieses Beispiels als weißes flockiges Pulver. MS m/z 477 (M+H)+.
  • Beispiel 2 [2-(4-Morpholinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-7-methyl-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
  • Eine Lösung von 50 mg des Titelprodukts von Herstellungs beispiel 16 in 92 mg Phosgen, 0,025 ml Triethylamin und 3 ml wasserfreiem THF wurde bei Raumtemperatur 3 h unter N2-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,102 ml Aminoethylmorpholin tropfenweise gegeben und über Nacht unter N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 5 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel ergab 44 mg (60 %) des Titelprodukts dieses Beispiels als weißes flockiges Pulver. MS m/z 479 (M+H)+.
  • Beispiel 3 [2-(1-Piperidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester
  • Eine Lösung von 1 g 1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-4a-(phenylmethyl)-2-propyl-[2R-(2a,4aα,10aβ)]-2,7-phenanthrendiol, das durch in Herstellungsbeispiel 11 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, in 1,69 g Phosgen, 0,48 ml Triethylamin und 50 ml wasserfreiem THF wurde bei Raumtemperatur 3 h unter N2-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 2 ml 1-(2-Aminoethyl)piperidin tropfenweise gegeben und über Nacht unter N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 10 Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel ergab 565 mg (40 %) des Titelprodukts dieses Beispiels als weißes flockiges Pulver. MS m/z 505 (M+H)+.
  • Beispiel 4 [2-(Dimethylamino)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-7-(ethoxymethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
  • Eine Lösung von 50 mg [2R-(2a,4aα,10aβ)]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-Octahydro-2-(ethoxymethyl)-4a-(phenylmethyl)-2,7-phenanthrendiol, das durch in Herstellungsbeispiel 15 beschriebene Verfahren hergestellt wurde, in 81 mg Phosgen, 0,023 ml Triethylamin und 2 ml wasserfreiem THF wurde bei Raumtemperatur 3 h unter N2-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,075 ml 1-Amino-2-dimethylaminoethan tropfenweise gegeben und über Nacht unter N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 10 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel ergab 40 mg (60 %) des Titelprodukts dieses Beispiels als weißes flockiges Pulver. MS m/z 481 (M+H)+.
  • Beispiel 5 [1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
  • Eine Lösung von 50 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 17 in 79 mg Phosgen, 0,023 ml Triethylamin und 2 ml wasserfreiem THF wurde bei Raumtemperatur 3 h unter N2-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,095 ml 2-(Aminomethyl)-1-ethylpyrrolidin tropfenweise gegeben und über Nacht unter N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 10 Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel ergab 40 mg (56 %) des Titelprodukts dieses Beispiels als weißes flo ckiges Pulver. MS m/z 531 (M+H)+.
  • Beispiel 6 [3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
  • Eine Lösung von 50 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 17 in 79 mg Phosgen, 0,023 ml Triethylamin und 2 ml wasserfreiem THF wurde bei Raumtemperatur 3 h unter N2-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,095 ml 3-Pyrrolidinpropylamin tropfenweise gegeben und über Nacht unter N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 10 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel ergab 30 mg (42 %) des Titelprodukts dieses Beispiels als weißes flockiges Pulver. MS m/z 531 (M+H)+.
  • Beispiel 7 [2-(Dimethylamino)ethyl]methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
  • Eine Lösung von 100 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 17 in 102 mg N,N'-Disucccinimidylcarbonat (DSC), 0,111 ml Triethylamin und 3 ml wasserfreiem CH3CN wurde bei Raumtemperatur 30 min unter N2-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,121 ml 2-Dimethylamino-N-methylethylamin tropfenweise gegeben und über Nacht unter N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 75 % Aceton in Ethylacetat als Elutionsmit tel ergab 97 mg (73 %) des Titelprodukts dieses Beispiels als weißes flockiges Pulver. MS m/z 505 (M+H)+.
  • Alternativ kann das Titelprodukt dieses Beispiels durch folgendes Verfahren erhalten werden. Eine Lösung von 200 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 17 in 103 mg 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), 0,200 ml Triethylamin und 10 ml wasserfreiem THF wurde 30 min bei Raumtemperatur unter N2-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,222 ml 2-Dimethylamino-N-methylethylamin tropfenweise gegeben und es wurde über Nacht unter N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 75 Aceton in Ethylacetat als Elutionsmittel ergab 153 mg (57 %) des Titelprodukts dieses Beispiels als weißes flockiges Pulver. MS m/z 505 (M+H)+.
  • Beispiel 8 [2-(Dimethylamino)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
  • Eine Lösung von 50 mg des Titelprodukts von Herstellungsbeispiel 17 in 78 mg Triphosgen, 0,022 ml Triethylamin und 2 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur 1,5 h unter N2-Atmosphäre gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,073 ml N,N-Dimethylethylendiamin tropfenweise gegeben und über Nacht unter N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit NH4Cl (gesättigt) gequencht, mit EtOAc (× 3) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Reinigung durch SiO2-Flashchromatographie unter Verwendung von 100 CHCl3 und 0,1 % Triethylamin bis 2 % EtOH in CHCl3 und 0,1 Triethylamin als Gradientenelutionsmittel ergab 27 mg (41 %) des Titelprodukts dieses Beispiels als weißes flockiges Pulver. MS m/z 491 (M+H)+.
  • Beispiel 9 bis Beispiel 87
  • Unter Verwendung von zu den oben in den Beispielen 1–8 beschriebenen analogen Verfahren wurden die im folgenden angegebenen Verbindungen durch Umsetzung des entsprechenden Diols, beispielsweise der Verbindung der Formel C-3, mit einem Kopplungsreagens und dann mit dem passenden Amin hergestellt:
  • Beispiel 9 [2-(4-Morpholinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 533.
  • Beispiel 10 [2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 517,3.
  • Beispiel 11 [3-(4-Morpholinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 547,9.
  • Beispiel 12 [2-(4-Morpholinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 523,5.
  • Beispiel 13 [2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-7-(ethoxymethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 507,5.
  • Beispiel 14 [3-(4-Morpholinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-7-(ethoxymethyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 537,5.
  • Beispiel 15 [3-(4-Morpholinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-7-methyl-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 493,5.
  • Beispiel 16 [2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-7-methyl-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 463,4.
  • Beispiel 17 [2-(Dimethylamino)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-7-methyl-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 437,4.
  • Beispiel 18 4-Methyl-1-piperazincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 503,1.
  • Beispiel 19 [3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 560,5.
  • Beispiel 20 1-Piperazincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 489,4.
  • Beispiel 21 [2-(1-Piperidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 531,5.
  • Beispiel 22 [3-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 559,6.
  • Beispiel 23 Methyl-(1-methyl-4-piperidinyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 531,2.
  • Beispiel 24 [2-(1-Piperidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-(6-methyl-2-pyridinyl)-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 554,5.
  • Beispiel 25 [2-(4-Morpholinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-(6-methyl-2-pyridinyl)-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 556,5.
  • Beispiel 26 [2-(Dimethylamino)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-(6-methyl-2-pyridinyl)-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 514,5.
  • Beispiel 27 [2-(1-Piperidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-7-ethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 491,5.
  • Beispiel 28 4-[2-Oxo-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1-piperazincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 600,5.
  • Beispiel 29 [2-(1-Methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 531,5.
  • Beispiel 30 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 533,4.
  • Beispiel 31 [2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 491,5.
  • Beispiel 32 2-(1-Pyrrolidinylmethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 557,5.
  • Beispiel 33 [3-(6-Methyl-3,6-diazabicyclo[3.1.1]hept-3-yl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 572,5.
  • Beispiel 34 2-(1-Piperidinylmethyl)-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 585,5.
  • Beispiel 35 (1-Ethyl-(3-piperidinyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 531,4.
  • Beispiel 36 Methyl-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 517,4.
  • Beispiel 37 [(3-Exo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 543,4.
  • Beispiel 38 [3-(2-Methyl-1-piperidinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 559,5.
  • Beispiel 39 5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 515,4.
  • Beispiel 40 3-(1-Piperidinyl)-1-azetidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 543,4.
  • Beispiel 41 [(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 505,5.
  • Beispiel 42 [4-(5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)butyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 586,5.
  • Beispiel 43 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-carbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 529,5.
  • Beispiel 44 6-Methyl-3,6-diazabicyclo[3.2.2]nonan-2-carbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 543,4.
  • Beispiel 45 2-(1-Pyrrolidinylmethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 557,4.
  • Beispiel 46 (3S)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 529,4.
  • Beispiel 47 (8R,9aS)-Octahydro-8-(hydroxymethyl)-2H-pydrido[2,1-a]pyrazin-2-carbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 573,5.
  • Beispiel 48 (3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 529,4.
  • Beispiel 49 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 529,4.
  • Beispiel 50 [(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 531,4.
  • Beispiel 51 (2-Amino-2-methylpropyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 491,4.
  • Beispiel 52 [(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(1-propinyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 501,5.
  • Beispiel 53 (1-Ethyl-3-piperidinyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(1-propinyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 501,4.
  • Beispiel 54 (1-Ethyl-3-piperidinyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 505,5.
  • Beispiel 55 [2-(Dimethylamino)ethyl]methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 479,4.
  • Beispiel 56 [3-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 533,5.
  • Beispiel 57 [[(2R)-1-Ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 531,4.
  • Beispiel 58 (3S)-3-(Dimethylamino)-1-pyrrolidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 517,4.
  • Beispiel 59 3,5-Dimethyl-1-piperazincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 517,4.
  • Beispiel 60 [3-(Dimethylamino)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 505,4.
  • Beispiel 61 [3-(Diethylamino)propyl]methylcarbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 547,5.
  • Beispiel 62 [3-(Dimethylamino)propyl]ethylcarbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 533,5.
  • Beispiel 63 Hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-carbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 517,4.
  • Beispiel 64 [3-(Diethylamino)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 533,4.
  • Beispiel 65 [2-(Diethylamino)ethyl]ethyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 547,5.
  • Beispiel 66 [3-(Ethylmethylamino)propyl]methylcarbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 533,5.
  • Beispiel 67 [3-(Dimethylamino)propyl]methylcarbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 519,4.
  • Beispiel 68 [2-(Diethylamino)ethyl]methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 533,5.
  • Beispiel 69 [3-(Dimethylamino)ethyl]ethyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 519,4.
  • Beispiel 70 [3-(1-Piperidinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 545,5.
  • Beispiel 71 [2-(Dimethylamino)ethyl]methylcarbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(1-propinyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 475,4.
  • Beispiel 72 (2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidinyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 559,4.
  • Beispiel 73 4-(Dimethylamino)-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 587,5.
  • Beispiel 74 2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 545,5.
  • Beispiel 75 2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 573,5.
  • Beispiel 76 2-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 585,6.
  • Beispiel 77 [3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 505,6.
  • Beispiel 78 [[(2S)-1-Ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 505,6.
  • Beispiel 79 [[(2R)-1-Ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester
    • Masse: M+1 = 505,6.
  • Beispiel 80 (3-Dimethylaminopropyl)methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester
    • Masse: M+1 = 427.
  • Beispiel 81 (2-Dimethylaminoethyl)methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester
    • Masse: M+1 = 413.
  • Beispiel 82 (2-Dimethylaminoethyl)ethyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester
    • Masse: M+1 = 427.
  • Beispiel 83 (2-Dimethylaminoethyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester
    • Masse: M+1 = 399.
  • Beispiel 84 (3-Morpholin-4-ylpropyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester
    • Masse: M+1 = 455.
  • Beispiel 85 2-Pyrrolidin-1-ylmethylpyrrolidin-1-carbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester
    • Masse: M+1 = 465.
  • Beispiel 86 (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester
    • Masse: M+1 = 425.
  • Beispiel 87 (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester
    • Masse: M+1 = 284.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01040001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung, worin R1 für a) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit -CF3 substituiert ist, b) -C≡C-CH3, c) -C≡C-Cl, d) -C≡C-CF3, e) -CH2O(C1-C4)Alkyl, das optional mit -CF3 substituiert ist, oder f) -CF3 steht; R2 für a) -(C1-C5)Alkyl, b) -(C2-C5)Alkenyl oder c) -Phenyl, das optional mit einem der folgenden substituiert ist: -OH, -NR9-C(O)-(C2-C4)Alkyl, -CN, -Z-Het, -O-(C1-C3)Alkyl-C(O)-NR9R10, -NR9-Z-C(O)-NR9R10, -Z-NR9-SO2-R10, -NR9-SO2-Het, -O-C(O)-(C1-C4)Alkyl oder -O-SO2-(C1-C4)Alkyl, steht; Z bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für -(C0-C4)Alkyl steht; R3 für a) -Wasserstoff, b) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenen substituiert ist, c) -(C2-C6)Alkenyl oder d) (C2-C6)Alkinyl, das optional mit einem bis drei Halogenen substituiert ist, steht; R4 für a) -Wasserstoff, b) -(C2-C5)Alkyl-NR5R6 oder c) -(C0-C5)Alkyl-Het steht; oder R3 und R4 mit N zusammengenommen Het bilden; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für a) Wasser stoff oder b) -(C1-C3)Alkyl stehen; wobei Het ein optional substituierter 5-, 6- oder 7-gliedriger gesättigter, partiell gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der ein bis drei aus der Gruppe von Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, und jede bicyclische Gruppe umfasst, in der einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring oder einen anderen heterocyclischen Ring kondensiert ist und optional mit einem bis vier Resten R, substituiert ist, mit der Maßgabe, dass Het von Pyridinyl, Imidazolyl oder Tetrazolyl verschieden ist; R7 für a) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten R8 substituiert ist, b) -Z-NR9R10 oder c) -Z-C(O)-NR9R10 steht; R8 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für a) Halogen, b) -OH, c) Oxo oder d) -O(C1-C6) Alkyl steht; R9 und R10 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander für a) -H oder b) -(C1-C3)Alkyl stehen oder R9 und R10 mit N zusammengenommen Het bilden; mit der Maßgabe, dass: i) wenn R1 -C≡C-CH3 ist, R2 Phenyl ist und R3 Wasserstoff ist, dann R4 von -(CH2)2-N(CH3)2, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)2-Pyrrolidinyl, das optional mit Methyl substituiert ist, -(CH2)3-Ppyrrolidinyl oder -(CH2)2-Morpholinyl verschieden ist; ii) wenn R1 -C≡C-CH3 ist, R2 -CH2-CH=CH2 ist und R3 Wasserstoff ist, dann R4 von -(CH2)2-Pyrrolidinyl verschieden ist; iii) wenn R1 -C≡C-CH3 ist, R2 Propyl ist und R3 Wasserstoff ist, dann R4 von -(CH2)2-N(CH3)2 oder (CH2)2-Pyrrolidinyl verschieden ist; iv) wenn R1 -C≡C-CH3 ist, R2 Butyl ist und R3 Wasserstoff ist, dann R4 von -(CH2)2-N(CH3)2, -(CH2)2-Pyrroli dinyl oder -(CH2)2-Morpholinyl verschieden ist; und v) wenn R1 -C≡C-CH3 ist, R2 Pentyl ist und R3 Wasserstoff ist, dann R4 von -(CH2)2-Morpholinyl oder -(CH2)2-Pyrrolidinyl verschieden ist; vi) die Verbindung der Formel I keine der folgenden Verbindungen sein kann: (4bS,8aR)-4-Morpholincarbonsäure-7-(chlorethinyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-phenanthrenylester; (4bS,8aR)-1-Pyrrolidincarbonsäure-7-(chlorethinyl)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-2-phenanthrenylester; (4aS,10aR)-N-[4-[[7-[(Aminocarbonyl)oxy]-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2-hydroxy-2-(1-propinyl)-4a(2M-phenanthrenyl]methyl]phenyl]-acetamid; [4bS-(4bα,7α,8aβ)]-[2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-4b-[[4-(acetylamino)phenyl]methyl]-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-7-(1-propinyl)-2-phenanthrenylester.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II
    Figure 01060001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung, worin R1 für a) -(C1-C6)Alkyl, das optional mit -CF3 substituiert ist, b) -C≡C-CH3, c) -CF3 oder d) -CH2O(C2-C4) Alkyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 für a) Wasserstoff, b) Methyl, c) Ethyl, d) Propyl oder e) Isopropyl steht; R4 für -(C2-C3)Alkyl-NR5R6 steht; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl oder d) Isopropyl stehen.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 für a) Wasserstoff, b) Methyl oder c) Ethyl steht; R4 für -(C0-C4)Alkyl-Het steht; wobei Het für a) Morpholinyl, b) Pyrrolidinyl, c) Piperidinyl, d) Piperazinyl, e) Hexahydroazepinyl, f) Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl, g) Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, h) 3,6-Diazabicyclo[3.1.1]heptyl oder i) 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem bis vier Resten R7 substituiert sind; R7 für a) Methyl, b) Ethyl oder c) -NR9R10 steht; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 und R4 mit N zusammengenommen Het bilden; Het für a) Piperazinyl, b) Pyrrolidinyl, c) Piperidinyl, d) 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl, e) Azetidinyl, f) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanyl, g) 3,6-Diazabicyclo[3.2.2]nonanyl, h) Octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazinyl oder i) Hexahydro-1,4-diazepinyl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem oder zwei Resten R7 substituiert sind; R7 für a) -(C1-C2)Alkyl, das optional mit einem oder zwei Resten R8 substituiert ist, b) -(C0-C2)Alkyl-NR9R10 oder c) -Z-C(O)-NR9R10 steht; R8 -OH ist; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander a) Wasser stoff, b) Methyl oder c) Ethyl sind; oder R9 und R10 mit N zusammengenommen a) Pyrrolidinyl oder b) Piperidinyl bilden.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für a) -CH2CH2CH3, b) -C≡C-CH3 oder c) -CF3 steht; R2 für a) -(C1-C5)Alkyl oder b) -(C2-C5)Alkenyl steht; R3 für a) Wasserstoff, b) Methyl, c) Ethyl, d) Propyl oder e) Isopropyl steht; R4 für -(C2-C3)Alkyl-NR5R6 steht; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für a) Methyl, b) Ethyl, c) Propyl oder d) Isopropyl stehen.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für a) -CH2CH2CH3, b) -C≡C-CH3 oder c) -CF3 steht; R2 für a) -(C1-C5)Alkyl oder b) -(C2-C5)Alkenyl steht; R3 für a) Wasserstoff, b) Methyl, c) Ethyl, d) Propyl oder e) Isopropyl steht; R4 für -(C0-C4)Alkyl-Het steht; Het für a) Morpholinyl, b) Pyrrolidinyl, c) Piperidinyl und d) Piperazinyl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem oder zwei Resten R7 substituiert sind; R7 für a) Methyl, b) Ethyl oder c) -NR9R10 steht; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für a) -CH2CH2CH3, b) -C≡C-CH3 oder c) -CF3 steht; R2 für a) -(C1-C5)Alkyl oder b) -(C2-C5)Alkenyl steht; R3 und R4 mit N zusammengenommen Het bilden; Het für a) Piperazinyl, b) Pyrrolidinyl oder c) Piperidinyl steht; die obigen Het-Gruppen optional mit einem oder zwei Resten R7 substituiert sind; R7 für a) -(C1-C2)Alkyl, das optional mit einem oder zwei Resten R8 substituiert ist, b) -(C0-C2)Alkyl-NR9R10 oder c) -Z-C(O)NR9R10 steht; R8 -OH ist; R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander a) Wasserstoff, b) Methyl oder c) Ethyl sind; oder R9 und R10 mit N zusammengenommen a) Pyrrolidinyl oder b) Piperidinyl bilden.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: [2-(Dimethylamino)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [2-(Dimethylamino)ethyl]methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [2-(Dimethylamino)ethyl]methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester; [3-(Dimethylamino)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [3-(Dimethylamino)propyl]ethyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [3-(Diethylamino)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [2-(Dimethylamino)ethyl]ethyl-carbaminsäure- (4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [2-(1-Piperidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [3-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester; [2-(1-Piperidinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester; (1-Ethyl-3-piperidinyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenyl; [(3-Exo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [(1-Ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2- phenanthrenylester; [3-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester; [[(2R)-1-Ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [3-(1-Piperidinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [3-(1-Pyrrolidinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester; [[(2S)-1-Ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester; [((2R)-1-Ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-propyl-2-phenanthrenylester; 2-(1-Pyrrolidinylmethyl)-1-pyrrolidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; 2-(1-Piperidinylmethyl)-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; 2-[(Dimethylamino)methyl]-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; 2-[(Diethylamino)methyl]-1-piperidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy- 4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [2-(4-Morpholinyl)ethyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; [3-(4-Morpholinyl)propyl]-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; 3-(1-Piperidinyl)-1-azetidincarbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; (2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidinyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-7-hydroxy-4b-(phenylmethyl)-7-(trifluormethyl)-2-phenanthrenylester; (3-Dimethylaminopropyl)methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-yl-ester; (2-Dimethylaminoethyl)methyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester; (2-Dimethylaminoethyl)ethyl-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester; (2-Dimethylaminoethyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester; (3-Morpholin-4-yl-propyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester; 2-Pyrrolidin-1-ylmethylpyrrolidin-1-carbonsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7- hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester; (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester; und (2-Morpholin-4-yl-ethyl)-carbaminsäure-(4bS,7R,8aR)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-4b-ethyl-7-hydroxy-7-prop-1-inyl-phenanthren-2-ylester.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung zur Verwendung als Medikament.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer/eines durch den Glucocorticoidrezeptor vermittelten Erkrankung oder Zustands bei einem Säuger.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die/der durch den Glucocorticoidrezeptor vermittelte Erkrankung oder Zustand aus der Gruppe von Fettsucht, Diabetes, Depression, Angst, Neurodegeneration und entzündlicher Erkrankung ausgewählt ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Erkrankung oder der Zustand Fettsucht oder Diabetes ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder Verdünnungsmittel umfasst.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst: a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung ist; b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein β3-Agonist, ein Thyromimetikum, ein Mittel zur Modifizierung des Essverhaltens oder ein NPY-Antagonist ist; und c) einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst: a) eine erste Verbindung, wobei die erste Verbindung eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung ist; b) eine zweite Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein Aldosereduktaseinhibitor, ein Glykogenphosphorylaseinhibitor, ein Sorbitdehydrogenaseinhibitor, Insulin, ein Sulfonylharnstoff, Glipizid, Glyburid oder Chlorpropamid ist; und c) einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutisches Vehikel oder Verdünnungsmittel.
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