CN115887366A

CN115887366A - 一种溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN115887366A
Application number: CN202211457215.7A
Authority: CN
Inventors: 李明丽; 邢晋华; 邓长江; 曹凡华; 王娜
Original assignee: Shandong Nmk Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Current assignee: Shandong Nmk Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Priority date: 2022-11-21
Filing date: 2022-11-21
Publication date: 2023-04-04

Abstract

本发明提供了一种溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法和应用，涉及原位凝胶技术领域。本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液包括以下质量百分含量的组分：溴芬酸钠0.01～0.1％，去乙酰结冷胶0.4～0.6％，增溶剂0.05～2％，抑菌剂0.01％，黄原胶0.1～0.2％，渗透压调节剂0.3～0.5％，pH值调节剂和余量水。本发明将黄原胶与去乙酰结冷胶联合使用作为复合凝胶基质体系，提高了溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的黏膜粘附性，增加了相变后形成的凝胶的稳定性和黏弹性，延长了滴眼液在眼部的滞留时间，药物缓释能力强，生物利用度高，降低了药物的给药频率，且具有传统滴眼液使用方便的优点。

Description

一种溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及原位凝胶技术领域，具体涉及一种溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法和应用。

背景技术

溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物，其结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，是最有效的环氧合酶抑制剂之一，具有强力消炎镇痛作用，作用强度是其它的非甾体抗炎药的10倍。溴芬酸钠由日本千寿制药开发成滴眼剂，规格为5mL:5mg，临床用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗：眼睑炎、结膜炎、强膜炎(包括上强膜炎)、术后炎症等。

目前，市售的溴芬酸钠滴眼液多为溶液型滴眼剂，该剂型的研发和生产技术比较成熟，临床应用广泛，但溶液型滴眼剂的药物损失率在90％以上，给药次数一般维持在2～4次/天，频繁给药使得药物吸收的峰谷现象突出，在靶部位难以维持长时间平稳有效的治疗浓度。

原位凝胶递药系统为利用环境响应型聚合物，使药物以水溶液形式作用于眼部后，在眼部生理环境下产生相变形成凝胶状物质，从而延长了药物在眼部的滞留时间，该递药系统具有滴眼液和眼用凝胶的双重优势。但在实际应用中，单一的凝胶体系易出现热可逆的“弱凝胶”现象，导致药物在眼部滞留时间较短。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液及其制备方法和应用，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液在眼部滞留时间长。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液，包括以下质量浓度的组分：溴芬酸钠0.01～0.1％，去乙酰结冷胶0.4～0.6％，黄原胶0.1～0.2％，增溶剂0.05～2％，渗透压调节剂0.3～0.5％，抑菌剂0.01～0.02％，pH值调节剂和余量水；

所述pH值调节剂的用量以将所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的pH值调节至6.0～8.0为准。

优选地，所述增溶剂包括聚山梨酯80、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯和聚氧乙烯烷基醚中的一种或几种。

优选地，所述渗透压调节剂包括甘露醇、甘油、葡萄糖和1,2-丙二醇中的一种或几种。

优选地，所述抑菌剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵和对羟基苯甲酸酯中的一种或几种。

优选地，所述pH值调节剂为三(羟甲基)氨基甲烷和/或盐酸。

本发明提供了上述技术方案所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，包括以下步骤：

(1)将增溶剂、溴芬酸钠、渗透压调节剂、抑菌剂和第一部分水混合，利用pH值调节剂调节pH值至6.0～8.0，得到药物溶液；

(2)将去乙酰结冷胶和黄原胶溶胀于第二部分水中，得到凝胶基质；

(3)将所述药物溶液和凝胶基质混合，调节pH值至6.0～8.0，然后与剩余水混合，得到溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液；

步骤(1)和步骤(2)没有时间先后顺序。

优选地，所述第一部分水占水总质量的20～30％。

优选地，所述第二部分水占水总质量的60～70％。

优选地，所述溶胀的温度为70～90℃，时间为30～40min。

本发明还提供了上述技术方案所述的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液或上述技术方案所述制备方法制得的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液在制备消炎药物或镇痛药物的应用。

本发明提供了一种溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液，包括以下质量浓度的组分：溴芬酸钠0.01～0.1％，去乙酰结冷胶0.4～0.6％，黄原胶0.1～0.2％，增溶剂0.05～2％，渗透压调节剂0.3～0.5％，抑菌剂0.01～0.02％，pH值调节剂和余量水；所述pH值调节剂的用量以将所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的pH值调节至6.0～8.0为准。本发明将黄原胶与去乙酰结冷胶联合使用作为复合凝胶基质体系，一方面提高了溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的黏膜粘附性，另一方面增加了相变后形成的凝胶的稳定性和黏弹性。本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液能够在眼部泪液中阳离子的作用下，产生相变，形成黏度适宜的凝胶状物质，能够更好地控制药物的释放，克服滴眼液易随泪液流失以及生物利用度低的问题，并且不会对造成眼部刺激性泪液的增加，提高了药物的利用度，并且延长了滴眼液在眼部的滞留时间，降低了药物的给药频率。本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液在非生理条件下该滴眼液为溶液状态，易于给药，具有传统滴眼液使用方便的优点。与采用单一去乙酰结冷胶的原位凝胶滴眼液相比，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的胶凝性、内聚性、持水力、稳定性和药物滞留时间明显增加。而且，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液使用的聚合物(去乙酰结冷胶和黄原胶)浓度低，pH值适宜，对眼部刺激性最小，具有良好的缓释效果，能够减少给药频次，提高患者的顺应性，极大的方便了患者的使用。单一去乙酰结冷胶具有热可逆的弱凝胶问题，而且，本发明采用去乙酰结冷胶和黄原胶复配体系形成单独的凝胶并彼此渗透，形成了一个互相结合的网络结构，从而解决单一去乙酰结冷胶具有热可逆的弱凝胶问题。

本发明提供了上述技术方案所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，本发明提供的制备方法，制备过程简单，容易操作，生产成本低，绿色环保，适宜工业化大批量生产。

具体实施方式

在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。

以质量浓度计，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组分包括溴芬酸钠0.01～0.1％，优选为0.02～0.08％，更优选为0.04～0.06％，进一步优选为0.05％。

以质量浓度计，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组分包括去乙酰结冷胶0.4～0.6％，优选为0.42～0.58％，更优选为0.45～0.55％，进一步优选为0.5％。

以质量浓度计，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组分包括黄原胶0.1～0.2％，优选为0.02～0.08％，更优选为0.03～0.07％，进一步优选为0.04～0.05％。

以质量浓度计，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组分包括增溶剂0.05～2％，优选为0.08～0.18％，更优选为0.1～0.15％，进一步优选为0.12～10.13％。在本发明中，所述增溶剂优选包括聚山梨酯80、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯和聚氧乙烯烷基醚中的一种或几种，更优选为聚山梨酯80、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯或聚氧乙烯烷基醚。

以质量浓度计，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组分包括渗透压调节剂0.3～0.5％，优选为0.32～0.48％，更优选为0.35～0.45％，进一步优选为0.4％。在本发明中，所述渗透压调节剂优选包括甘露醇、甘油、葡萄糖和1,2-丙二醇中的一种或几种，更优选为甘露醇、甘油、葡萄糖或1,2-丙二醇。

以质量浓度计，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组分包括抑菌剂0.01～0.02％，优选为0.002～0.008％，更优选为0.003～0.007％，进一步优选为0.004～0.005％。在本发明中，所述抑菌剂优选包括苯扎氯铵、苯扎溴铵和对羟基苯甲酸酯中的一种或几种，更优选为苯扎氯铵、苯扎溴铵或对羟基苯甲酸酯。

以质量浓度计，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组分包括pH值调节剂。在本发明中，所述pH值调节剂优选为三(羟甲基)氨基甲烷和/或盐酸；所述pH值调节剂优选以pH值调节剂溶液形式使用，所述盐酸溶液的浓度优选为0.05～0.2mol/L，更优选为0.1mol/L；所述三(羟甲基)氨基甲烷溶液的浓度优选为1～2wt％，更优选为1.5～2wt％；所述pH值调节剂溶液中的溶质优选为水。在本发明对于所述pH值调节剂的用量以将所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的pH值调节至6.0～8.0为准，所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的pH值更优选为6.5～7.5，进一步优选为7.0。

以质量浓度计，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组分包括余量水。在本发明中，所述水优选包括注射用水。

步骤(1)和步骤(2)没有时间先后顺序。

本发明将增溶剂、溴芬酸钠、渗透压调节剂、抑菌剂和第一部分水混合(记为第一混合)，利用pH值调节剂调节pH值至6.0～8.0，得到药物溶液。在本发明中，所述第一混合优选为：将增溶剂溶解于第一部分水中，在所得增溶剂溶液中依次加入溴芬酸钠、渗透压调节剂和抑菌剂混合；所述第一混合优选为搅拌混合，所述第一混合的温度优选为室温，本发明对于所述第一混合的速度和时间没有特殊限定，能将组分溶解于水中即可。在本发明中，所述第一部分水优选占水总质量的20～30％，更优选为22～28％，进一步优选为24～26％。本发明更优选调节pH值至6.5～7.5，进一步优选调节pH值至7.0。

本发明将去乙酰结冷胶和黄原胶溶胀于第二部分水中，得到凝胶基质。在本发明中，所述第二部分水优选占水总质量的60～70％，更优选为62～68％，更进一步优选为74～76％。在本发明中，所述溶胀的温度优选为70～90℃，更优选为80～90℃；所述溶胀的时间优选为30～40min，更优选为32～38min，进一步优选为34～36min。所述溶胀后，本发明优选还包括将所得溶胀体系冷却至室温，得到凝胶基质。本发明对于所述冷却的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的冷却方式即可，具体如自然冷却。

得到药物溶液和凝胶基质后，本发明将所述药物溶液和凝胶基质混合(记为第二混合)，调节pH值至6.0～8.0，然后与剩余水混合(记为第三混合)，得到溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液。在本发明中，所述第二混合优选为搅拌混合，所述第二混合的温度优选为室温，本发明对于所述搅拌混合的速度和时间没有特殊限定，能够将组分混合均匀即可。在本发明中，所述第三混合优选为搅拌混合，所述第三混合的温度优选为室温，所述第三混合的时间优选为20～30min，更优选为22～28min，进一步优选为25min；本发明对于所述搅拌混合的速度没有特殊限定，能够将组分混合均匀即可。本发明更优选调节pH值至6.5～7.5，进一步优选调节pH值至7.0。所述第三混合后，本发明优选还包括分装和灭菌，得到溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液。本发明对于所述分装和灭菌没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的分装和灭菌操作即可。

本发明还提供了上述技术方案所述的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液或上述技术方案所述制备方法制得的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液在制备消炎药物或镇痛药物的应用。在本发明中，所述消炎药物治疗的炎症优选包括外眼部炎症性疾病、前眼部炎症性疾病或前列腺素类炎症，更优选包括眼睑炎、结膜炎、强膜炎(包括上强膜炎)、眼部术后炎症和环氧合酶介导的前列腺素类炎症。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液组分：0.20g聚山梨酯80，0.10g溴芬酸钠，2.50g甘露醇，0.010g苯扎氯铵，0.48g去乙酰结冷胶，0.10g黄原胶，注射用水定容至100mL；pH值调节剂为2wt％三(羟甲基)氨基甲烷溶液，调节pH至8.0；

溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法如下：将0.20g聚山梨酯80加入到第一部分注射用水(占注射用水总质量的20％)中，在室温条件下搅拌至溶解，在所得聚山梨酯80溶液中加入0.10g溴芬酸钠继续搅拌至溶解，然后依次加入甘露醇和苯扎氯铵，搅拌至溶解，用2wt％三(羟甲基)氨基甲烷溶液调节pH值至8.0，得到药物溶液；

将去乙酰结冷胶和黄原胶加入第二部分注射用水(占注射用水总质量的70％)中，在90℃水浴条件下搅拌30min，冷却至室温，得到凝胶基质；

将所述药物溶液和凝胶基质搅拌混合均匀，用2wt％三(羟甲基)氨基甲烷溶液调节pH值至8.0，补充剩余注射用水，在室温条件下搅拌20min，得到溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液。

实施例2～3

按照实施例1的制备方法制备溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液，实施例2～3的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组成如表1所示。

对比例1～2

按照实施例1的制备方法制备溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液，对比例1～2的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组成如表1所示，其中，对比例2制备的为滴眼液，不能形成原位凝胶。

表1实施例1～3和对比例1～2的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的组成

测试例1

(1)眼部滞留时间试验

眼部滞留时间的长短是衡量眼部外用剂型的一个重要指标，测试方法为荧光素法。具体测试步骤如下：在实施例1～3和对比例1～2制备的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液中分别加入0.3mL绿色荧光蛋白标记液(购买于西安齐岳生物科技有限公司)，分别得到含荧光蛋白的原位凝胶滴眼液和含荧光蛋白的市售滴眼液；将健康家兔12只固定头部，3只一组，提起下眼睑，把结膜囊拉成小杯状，在家兔左眼结膜囊内滴入分别实施例1～3和对比例1的含荧光蛋白的原位凝胶滴眼液40μL，同时在这12只家兔右眼的结膜囊内滴入40μL含荧光蛋白的市售滴眼液作为对照。给药后，使家兔各眼被动闭合10秒，将家兔放在蓝色光470nm波长下观察(绿色荧光蛋白在450～490nm蓝色光照射下有绿色荧光)，记录给药后结膜和角膜绿色荧光蛋白的荧光消褪时间，以两个部位荧光的最长消褪时间定义为眼部滞留时间，眼部滞留时间测试结果如表2所示：

表2眼部滞留时间测试结果

由表2可知，本发明制备得到的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液在眼部的平均滞留时间是市售溴芬酸钠滴眼液的7～7.3倍，平均滞留时间相对于单一去乙酰结冷胶体系的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液(对比例1)提高了13.1～16.8％。说明，与市售溴芬酸钠滴眼液和单一去乙酰结冷胶体系的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液相比，本发明提供的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液在眼部的滞留时间明显提高。

(2)眼部刺激试验测试

测试对象：实施例1～3制备的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液。

(2.1)取健康家兔4只(编号为A、B、C和D)，雌雄各两只，观察并记录每只家兔给药前的眼部生理状况，确认其眼部角膜，虹膜等生理状况良好。在实验前及实验过程中，给予家兔正常的食物和水。实验采用自身对照法，将动物的左眼作为对照组，给予50μL的生理盐水；右眼作为实验组，分别给予50μL的实施例1～3制备的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液。

(2.2)单次给药实验：给予一次剂量的生理盐水或溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液，轻合眼睑约1s，以保证药液与局部有充分的接触，记录给药后3、6和12h后角膜、虹膜、结膜以及其它组织所观察到的损伤情况，以Draize眼部刺激试验评分表示。

(2.3)多次给药实验：连续给药1周以上后，以Draize眼部刺激试验评分记录结果，Draize眼部刺激试验评分表如表3所示，眼刺激性评价标准如表4所示，单次给药眼刺激性评价结果如表5所示，多次给药眼刺激性评价结果如表6所示。

表3 Draize眼部刺激试验评分表

表4眼刺激性评价标准

刺激程度	积分
		无刺激性	0～3
轻度刺激性	4～8
		中度刺激性	9～12
重度刺激性	13～16

表5单次给药眼刺激性评价结果

表6多次给药刺激性试验结果

由表5～6可知，单次给药实验和多次给药实验中，生理盐水对照组均未检测出任何的刺激症状；在单次给药的实验组，家兔无明显的刺激症状；在多次给药实验中，有家兔出现轻微的充血症状，眼部刺激反应平均积分均不超过1分。说明，本发明制备的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的单次给药和多次给药对兔眼无刺激，具有良好的生物相容性。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液，包括以下质量浓度的组分：溴芬酸钠0.01～0.1％，去乙酰结冷胶0.4～0.6％，黄原胶0.1～0.2％，增溶剂0.05～2％，渗透压调节剂0.3～0.5％，抑菌剂0.01～0.02％，pH值调节剂和余量水；

2.根据权利要求1所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述增溶剂包括聚山梨酯80、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯和聚氧乙烯烷基醚中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述渗透压调节剂包括甘露醇、甘油、葡萄糖和1,2-丙二醇中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述抑菌剂包括苯扎氯铵、苯扎溴铵和对羟基苯甲酸酯中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液，其特征在于，所述pH值调节剂为三(羟甲基)氨基甲烷和/或盐酸。

6.权利要求1～5任一项所述溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液的制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)和步骤(2)没有时间先后顺序。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第一部分水占水总质量的20～30％。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第二部分水占水总质量的60～70％。

9.根据权利要求6或8所述的制备方法，其特征在于，所述溶胀的温度为70～90℃，时间为30～40min。

10.权利要求1～5任一项所述的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液或权利要求6～9任一项所述制备方法制得的溴芬酸钠离子敏感型原位凝胶滴眼液在制备消炎药物或镇痛药物的应用。