CN102512357A - 一种神经生长因子眼用凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种神经生长因子眼用凝胶及其制备方法，涉及一种眼用药物。神经生长因子眼用凝胶包括主药和眼用凝胶基质，主药0.001％～10％，余为眼用凝胶基质，所述主药为神经生长因子。将神经生长因子和眼用凝胶基质与水混合，搅拌，形成凝胶；调pH值至7.0～8.5，加水至足量，搅拌，得神经生长因子眼用凝胶。或将神经生长因子、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂与水混合，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到眼用凝胶基质中，搅拌，形成凝胶：调pH值至7.0～8.5，加水至足量，搅拌均匀，即得神经生长因子眼用凝胶制剂。生物相容性好、刺激性小、药物与患处接触时间与药物的作用时限长、用药次数少。

Description

一种神经生长因子眼用凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种眼用药物，尤其是涉及一种修复眼部神经损伤的神经生长因子眼用凝胶及其制备方法。

背景技术

目前，神经生长因子(NGF)可以从雄性小鼠、人胎盘脑髓、人胎盘及蛇毒等组织中提取，也可以通过基因工程的方法制备。在现有的技术中，神经生长因子是迄今为止发现的唯一不仅对中枢及外周神经的正常神经细胞有营养因子作用，而且具有调节损伤神经修复机能的生物活性分子。它能促进中枢及外周神经系统的发育和分化，维持神经系统的正常功能，加快神经系统损伤后的修复。

目前研究表明：中枢胆碱能神经元和某些运动神经元在损伤(缺氧、神经毒、病毒感染、机械损伤)时，NGF可以保护、减轻伤害的程度，并且促进相应神经纤维的再生和功能的恢复。其作用的机理主要是NGF进入机体后，与末梢上相应NGF受体结合后进入轴突，再逆转行轴浆转运至胞体，在某些过程中引起的一系列的生物效应，如诱导突起生长、损伤神经的修复、促进某些蛋白和酶的合成。

中国专利CN102188695A公开一种眼用凝胶组合物，以每克组合物计，含有以下必要组份：1000～100,000国际单位的表皮生长因子；和0.5～3.5mg玻璃酸钠；以及余量的药学上可接受的载体。本发明还公开所述组合物的制备方法和用途。

发明内容

本发明的目的在于为临床提供一种不仅生物相容性较好、刺激性较小、药物与患处接触时间与药物的作用时限较长、用药次数较少，而且使用方便、可治疗眼部神经损伤的神经生长因子眼用凝胶及其制备方法。

所述神经生长因子眼用凝胶包括主药和眼用凝胶基质，按质量百分比，主药的含量为0.001％～10％，余为眼用凝胶基质，所述主药为神经生长因子。

所述神经生长因子是修复神经损伤的主药。

所述眼用凝胶基质可选自卡波姆、羟丙基纤维素、黄原胶等中的至少一种，优选卡波姆等。

所述眼用凝胶基质的质量百分浓度可为0.1％～10％。

所述神经生长因子眼用凝胶还可含有渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂和水。

所述渗透压调节剂可选自氯化钠、甘露醇等中的至少一种。

所述pH调节剂可选自氢氧化钠水溶液、三乙醇胺溶液、氨水、碳酸钠溶液、碱性缓冲液等中的至少一种。

所述防腐剂可选自苯扎溴胺、苯扎氯胺、三氯叔丁醇、尼泊金等中的至少一种，优选苯扎澳按等。

所述渗透压调节剂的含量按质量百分比可为神经生长因子眼用凝胶总质量的0.1％～10％；所述pH调节剂的含量按质量百分比可为神经生长因子眼用凝胶总质量的0.1％～10％，所述防腐剂的含量按质量百分比可为神经生长因子眼用凝胶总质量的0.001％～0.1％。

所述神经生长因子眼用凝胶的制备方法如下：

将神经生长因子和眼用凝胶基质与水混合，搅拌，形成凝胶；调pH值至7.0～8.5，加水至足量，搅拌均匀，即得神经生长因子眼用凝胶。或

将神经生长因子、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂与水混合，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到眼用凝胶基质中，搅拌，形成凝胶：调pH值至7.0～8.5，加水至足量，搅拌均匀，即得神经生长因子眼用凝胶制剂。

本发明的优点和积极效果：制得的神经生长因子眼用凝胶外观晶莹，眼部给药具有优良的生物相容性，刺激性小，同时能长时间平稳地释放药物、增加药物与患处的接触时间，延长药物的作用时限，减少给药次数、消减峰谷现象、避免药物流失、提高生物利用度、减少给药剂量等，而且能减轻药物对眼球的磨擦和克服视力模糊的缺陷。使用方便、可靠，为临床上治疗眼部神经损伤类疾病提供一个安全、有效的药物新制剂。

具体实施方式

以下实施例将对本发明作进一步说明。

实施例1

每1000g神经生长因子眼用凝胶中，含有：

神经生长因子0.1g(折纯)，卡波姆3g，甘露醇15g，10％氢氧化钠液10～100g，苯扎溴胺0.075g，蒸馏水加至1000g。

取处方量卡波姆，加入适量蒸馏水溶胀；另将处方量主药神经生长因子、甘露醇、苯扎溴胺等溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.3μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到卡波姆基质中，用10％氢氧化钠溶液将pH调至7～8.5，加蒸馏水至足量，搅拌使成均匀凝胶，辐照消毒后，取样测定pH值及含量，合格后，无菌灌装，即得产物。

实施例2

每1000g神经生长因子眼用凝胶中，含有：

神经生长因子0.1g(折纯)，卡波姆5g，甘露醇10g，10％氢氧化钠液10～100g，苯扎氯胺0.075g，蒸馏水加至1000g。

取处方量卡波姆，加入适量蒸馏水，溶胀；另将处方量主药神经生长因子、甘露醇、尼泊金等溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到卡波姆基质中，用10％氢氧化钠溶液将pH调至7～8.5，加蒸馏水至足量，搅拌使成均匀凝胶，辐照消毒后，取样测定pH值及含量，合格后，无菌灌装，即得产物。

实施例3

每1000g神经生长因子眼用凝胶中，含有：

神经生长因子0.2g(折纯)，羟丙基纤维10g，氯化钠10g，三乙醇胺30～100g，尼泊金0.2g，蒸馏水加至1000g。

取处方量羟丙基纤维素，加入适量蒸馏水，溶胀；另将处方量主药神经生长因子、氯化钠、苯扎氯胺等溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到羟丙基纤维素基质中，用三乙醇胺将pH调至7～8.5，加蒸馏水至足量，搅拌使成均匀凝胶，辐照消毒后，取样测定pH值及含量，合格后，无菌灌装，即得产物。

实施例4

每1000g神经生长因子眼用凝胶中，含有：

神经生长因子0.2g(折纯)，黄原胶5g，甘露醇10g，三乙醇胺30～100g，三氯叔丁醇1g，蒸馏水加至1000g。

取处方量黄原胶，加入适量蒸馏水，溶胀；另将处方量主药神经生长因子、甘露醇、三氯叔丁醇等溶于蒸馏水中，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到黄原胶基质中，用三乙醇胺将pH调至7～8.5，加蒸馏水至足量，搅拌使成均匀凝胶，辐照消毒后，取样测定pH值及含量，合格后，无菌灌装，即得产物。

所制备的神经生长因子眼用凝胶的稳定性和动物实验结果如下：

(1)4℃留样长期考察试验

将3批神经生长因子眼用凝胶(批号A，B，C)，封装入内壁涂塑的尖头铝管中，置于4℃士2℃，相对湿度60士5％的条件下，于3月、6月、9月、12月、18月、24月分别取样检测，与起始的结果比较，考察各项指标的变化。3批样品长期试验结果参见表1。

表1

(2)给药刺激性试验

单次给与神经生长因子眼用凝胶后，兔眼角膜无溃疡、浑浊、虹膜无异常，对光反射存在，无结膜水肿。单次给药后兔眼刺激反应分值参见表2。

表2

单次给与神经生长因子眼用凝胶后，兔眼角膜无溃疡浑浊，虹膜无异常，结膜无水肿。多次给药后兔眼刺激反应分值参见表3。

表3

(3)角膜神经经损伤修复试验

取30只成年新西兰大耳白兔，雌雄各半，所有动物经板层刀制作120μm角膜瓣，术后第1天起，左眼滴神经生长因子凝胶，右眼滴凝胶基质作文对照，3次/d。分别于术后第1天、第3天、第1周、第2周、第1个月、第3个月各取5只兔，经耳缘静脉空气栓塞处死。角膜标本经固定后以银染法观察角膜神经，以角膜片中心3.5mm半径做标记，标记以内设为角膜中央区，以外设为角膜周边区，采用随机双盲法分别记录中央区、周边区LASIK术前、术后各时间点新生角膜神经的数量。角膜板层切削术后各时间点角膜上皮和浅基质层新生神经纤维数量参见表4。

表4

Claims (10)

1.一种神经生长因子眼用凝胶，其特征在于包括主药和眼用凝胶基质，按质量百分比，主药的含量为0.001％～10％，余为眼用凝胶基质，所述主药为神经生长因子。

2.如权利要求1所述的一种神经生长因子眼用凝胶，其特征在于所述眼用凝胶基质选自卡波姆、羟丙基纤维素、黄原胶中的至少一种，优选卡波姆。

3.如权利要求1所述的一种神经生长因子眼用凝胶，其特征在于所述眼用凝胶基质的质量百分浓度为0.1％～10％。

4.如权利要求1所述的一种神经生长因子眼用凝胶，其特征在于所述神经生长因子眼用凝胶含有渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂和水。

5.如权利要求1所述的一种神经生长因子眼用凝胶，其特征在于所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇中的至少一种。

6.如权利要求1所述的一种神经生长因子眼用凝胶，其特征在于所述pH调节剂选自氢氧化钠水溶液、三乙醇胺溶液、氨水、碳酸钠溶液、碱性缓冲液中的至少一种。

7.如权利要求1所述的一种神经生长因子眼用凝胶，其特征在于所述防腐剂选自苯扎溴胺、苯扎氯胺、三氯叔丁醇、尼泊金中的至少一种，优选苯扎澳按。

8.如权利要求1所述的一种神经生长因子眼用凝胶，其特征在于所述渗透压调节剂的含量按质量百分比为神经生长因子眼用凝胶总质量的0.1％～10％；所述pH调节剂的含量按质量百分比为神经生长因子眼用凝胶总质量的0.1％～10％，所述防腐剂的含量按质量百分比为神经生长因子眼用凝胶总质量的0.001％～0.1％。

9.如权利要求1所述的一种神经生长因子眼用凝胶的制备方法，其特征在于其具体步骤如下：

将神经生长因子和眼用凝胶基质与水混合，搅拌，形成凝胶；调pH值至7.0～8.5，加水至足量，搅拌均匀，即得神经生长因子眼用凝胶。

10.如权利要求1所述的一种神经生长因子眼用凝胶的制备方法，其特征在于其具体步骤如下：

将神经生长因子、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂与水混合，搅拌使其溶解，经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后，将滤液加到眼用凝胶基质中，搅拌，形成凝胶：调pH值至7.0～8.5，加水至足量，搅拌均匀，即得神经生长因子眼用凝胶制剂。