CN105797165A - NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种NGF羟丙基‑β‑环糊精包合物眼用凝胶及其制备方法,其包括NGF、羟丙基‑β‑环糊精和眼用凝胶基质;其中NGF含量为30μg/ml~400μg/ml,羟丙基‑β‑环糊精含量为10g/100ml~80g/100ml,其余为眼用凝胶基质。将NGF、羟丙基‑β‑环糊精和眼用凝胶基质与水混合,搅拌,形成凝胶;调pH值至6.5~8.5,加水至足量,将NGF浓度调至30μg/ml~400μg/ml,搅拌均匀,即得NGF羟丙基‑β‑环糊精眼用凝胶。该眼用凝胶具有生物相容性好、药物稳定性好、刺激性小、药物前房渗透性高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种眼用药物,特别是指一种NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶及其制备方法。
背景技术
NGF(Nerve Growth Factor,NGF)是神经营养因子中最早被发现,目前研究最为透彻的,具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子,它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。目前,NGF可以从雄性小鼠、人胎盘脑髓、人胎盘及蛇毒等组织中提取,也可以通过基因工程的方法制备。在现有的技术中,NGF是迄今为止发现的唯一不仅对中枢及外周神经的正常神经细胞有营养因子作用,而且具有调节损伤神经修复机能的生物活性分子。它能促进中枢及外周神经系统的发育和分化,维持神经系统的正常功能,加快神经系统损伤后的修复。
目前研究表明中枢胆碱能神经元和某些运动神经元在损伤(缺氧、神经毒、病毒感染、机械损伤)时,NGF可以保护、减轻伤害的程度,并且促进相应神经纤维的再生和功能的恢复。其作用的机理主要是NGF进入机体后,与末梢上相应NGF受体结合后进入轴突,再逆转行轴浆转运至胞体,在某些过程中引起的一系列的生物效应,如诱导突起生长、损伤神经的修复、促进某些蛋白和酶的合成。NGF是具有促进神经元存活、分化以及受损神经再生修复作用的生物活性蛋白,是人体内重要的生物活性物质之一,其对促进和维持人体生命功能起重要作用。它是目前治疗神经损伤理想的有效药物,其作用主要在于提高受损神经细胞的存活率,促进受损神经纤维沿正确的方向生长,趋使生长的神经纤维定位于靶细胞,形成功能性连接。国内外在临床上越来越广泛地应用NGF作为各种神经损伤修复,包括外伤性、生理性(老年)神经损伤修复的手段,而且是目前国内外用于神经损伤治疗的唯一有效生物制剂。
目前,临床使用的NGF为注射剂,使用不便,需经训练的专业人士参与,极大地限制了其在临床上的应用,且大部分生物活性在传导过程中降解失活而不能使NGF达到应有的最佳治疗效果。
临床上使用的眼用局部给药剂型:滴眼液,占眼用制剂60%以上,使用方便、价格低廉。但滞留时间短、生物利用度低。人眼结膜囊的容积为30μl左右。一般的滴眼液,估计约有70%的药液从眼溢出而造成损失,若眨眼将有90%的药液损失。溢出的药液大部分沿面颊流下,或经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收。眼膏,较长的药物滞留时间,但因其剂量不准确、易引起糊视和眼睑起壳导致患者顺应性差,而且通常只能睡前使用。
β-环糊精是由7个葡萄糖分子构成的环状寡聚糖,羟丙基-β-环糊精是其化学修饰产物,在医药领域的应用被广泛应用于药物的载体。羟丙基-β-环糊精药物包合物具有的优势包括:
(1)增加难溶性药物的水溶性:HP-β-CD在水中易溶,室温下溶解度一般大于50g/100mL,甚至可达到80g/100mL以上。当浓度小于40%时,流动性好,黏度不大。用于制药工业可提高药物的溶解度,无须使用有机溶剂、表面活性剂和脂类。难溶性药物用它包络后能显著增加水溶性。药物与HP-β-CD形成复合物后,其浓度的增加与HP-β-CD浓度增加呈线性关系。
(2)增加药物稳定性、提高药物生物利用度:药物在贮存过程中,会受到光、热、湿度等诸多因素的影响,直接影响药品质量,因此稳定性是一项重要的考察指标。NGF属生物制剂,其生物活性受到光、温度等理化因素的影响,不耐高温,需避光保存。HP-β-CD对药物包合后,药物进入空穴中,可起到防止药物挥发、升华、氧化和见光分解的作用。另外,经HP-β-CD包合的药物溶解速度快、释放快,且能增加生物体对药物的吸收,有利于提高药物的生物利用度。
(3)降低药物的毒副作用:对难溶性药物进行络合并转换给药途径,可显著地降低药物对人体的毒性和刺激性。羟丙基-β-环糊精可用于口服药物、注射剂、粘膜给药系统(包括鼻粘膜、直肠、角膜等)、透皮吸收给药系统、亲脂性靶向药物的载体,还可用做蛋白质的保护剂和稳定剂。
发明内容
本发明的目的是为临床提供一种不仅生物相容性较好、药物与患处接触时间与药物的作用时限较长、用药次数较少,而且眼部渗透性好、活性稳定的NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶及其制备方法。
为实现上述目的,本发明的解决方案是:
一种NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶,其包括NGF、羟丙基-β-环糊精和眼用凝胶基质;其中NGF含量为30μg/ml~400μg/ml,羟丙基-β-环糊精含量为10g/100ml~80g/100ml,其余为眼用凝胶基质。
所述眼用凝胶基质包含渗透压调节剂,其选自枸橼酸钠、丙二醇、氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂、山梨醇、甘油、PEG其中的一种。
所述眼用凝胶基质包含pH值缓冲剂,为氢氧化钠水溶液、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸及盐、碳酸盐其中的一种。
所述眼用凝胶基质还包含防腐剂,选自苯甲醇、苯酚、间甲酚、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯铵、苯扎溴胺、洗必泰其中的一种。
所述眼用凝胶基质包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、透明质酸钠或壳聚糖的至少一种。
所述渗透压调节剂的含量按质量百分比为NGF眼用凝胶总质量的0.1%~10%;所述pH调节剂的含量按质量百分比为NGF眼用凝胶总质量的0.1%~10%;所述防腐剂的含量按质量百分比为NGF眼用凝胶总质量的0.001%~0.1%。
所述眼用凝胶基质的质量百分浓度为0.1%~10%。
一种NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶的制备方法,其具体步骤为:
步骤1,将NGF、羟丙基-β-环糊精和眼用凝胶基质与水混合,搅拌,形成凝胶;
步骤2,调pH值至6.5~8.5,加水至足量,将NGF浓度调至30μg/ml~400μg/ml,搅拌均匀,即得NGF羟丙基-β-环糊精眼用凝胶。
一种NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶的制备方法,其具体步骤为:
步骤1,将NGF、羟丙基-β-环糊精、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂与水混合,搅拌使其溶解;
步骤2、经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后,将滤液加到眼用凝胶基质中,搅拌,形成凝胶;
步骤3,调pH值至7.0~8.5,加水直至使NGF浓度调至30μg/ml~400μg/ml,搅拌均匀,即得NGF眼用凝胶制剂。
本发明的优点和积极效果:制得的NGF羟丙基-β-环糊精眼用凝胶外观透明,眼部给药具有优良的生物相容性,刺激性小,同时能长时间平稳地释放药物、增加药物与患处的接触时间,延长药物的作用时限,避免药物流失、提高生物利用度、减少给药剂量等。此外,与滴眼液和未添加羟丙基-β-环糊精的凝胶相比,NGF的稳定性和穿透性增加。此包合物眼用凝胶可为临床上治疗眼部神经损伤类疾病提供一个安全、有效的药物新制剂。
具体实施方式
以下结合实施例将对本发明作进一步说明。
本发明揭示一种NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶,其包括NGF、羟丙基-β-环糊精和眼用凝胶基质;其中NGF含量为30μg/ml~400μg/ml,羟丙基-β-环糊精含量为10g/100ml~80g/100ml,其余为眼用凝胶基质。所述眼用凝胶基质包含渗透压调节剂,其选自枸橼酸钠、丙二醇、氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂、山梨醇、甘油、PEG其中的一种;优选甘露醇和枸橼酸钠。所述眼用凝胶基质包含pH值缓冲剂,为氢氧化钠水溶液、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸及盐、碳酸盐其中的一种。所述眼用凝胶基质还包含防腐剂,选自苯甲醇、苯酚、间甲酚、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯铵、苯扎溴胺、洗必泰其中的一种。优选苯扎溴胺。所述包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、透明质酸钠或壳聚糖的至少一种。优选卡波姆和聚乙烯醇。所述渗透压调节剂的含量按质量百分比为NGF眼用凝胶总质量的0.1%~10%;所述pH调节剂的含量按质量百分比为NGF眼用凝胶总质量的0.1%~10%;所述防腐剂的含量按质量百分比为NGF眼用凝胶总质量的0.001%~0.1%。所述眼用凝胶基质的质量百分浓度为0.1%~10%。
上述NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶的具体制备方法是,将NGF、羟丙基-β-环糊精和眼用凝胶基质与水混合,搅拌,形成凝胶;调pH值至6.5~8.5,加水至足量,将NGF浓度调至30μg/ml~400μg/ml,搅拌均匀,即得NGF羟丙基-β-环糊精眼用凝胶。或将NGF、羟丙基-β-环糊精、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂与水混合,搅拌使其溶解;经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后,将滤液加到眼用凝胶基质中,搅拌,形成凝胶;调pH值至7.0~8.5,加水至足量,搅拌均匀,即得NGF眼用凝胶制剂。
实施例1
每1000gNGF眼用凝胶中,含有:
NGF200mg,羟丙基-β-环糊精400mg,卡波姆3g,甘露醇15g,10%氢氧化钠液10~50g,苯扎溴胺0.1g,蒸馏水加至1000g。
取处方量卡波姆,加入适量蒸馏水溶胀;另将处方量NGF、羟丙基-β-环糊精、甘露醇、苯扎溴胺等溶于蒸馏水中,搅拌使其溶解,经0.3μm微孔滤膜除菌过滤后,将滤液加到卡波姆基质中,用10%氢氧化钠溶液将pH调至6.5~8.5,加蒸馏水至1000g,搅拌使成均匀凝胶。辐照消毒后,取样测定pH值及含量,合格后,无菌灌装,即得产物凝胶。
实施例2
每1000gNGF眼用凝胶中,含有:
NGF200mg,羟丙基-β-环糊精500mg,甲基纤维素5g,甘露醇10g,10%氢氧化钠液10~50g,苯扎氯胺0.075g,蒸馏水加至1000g。
取处方量甲基纤维素,加入适量蒸馏水,溶胀;另将处方量NGF、羟丙基-β-环糊精、甘露醇等溶于蒸馏水中,搅拌使其溶解,经0.30μm微孔滤膜除菌过滤后,将滤液加到甲基纤维素基质中,用10%氢氧化钠溶液将pH调至7~8.5,加蒸馏水至1000g,搅拌使成均匀凝胶。辐照消毒后,取样测定pH值及含量,合格后,无菌灌装,即得产物凝胶。
实施例3
每1000gNGF眼用凝胶中,含有:
NGF400mg,羟丙基-β-环糊精400mg,卡波姆3g,甘露醇15g,10%氢氧化钠液10~50g,苯扎溴胺0.1g,蒸馏水加至1000g。
取处方量卡波姆,加入适量蒸馏水溶胀;另将处方量NGF、羟丙基-β-环糊精、甘露醇、苯扎溴胺等溶于蒸馏水中,搅拌使其溶解,经0.3μm微孔滤膜除菌过滤后,将滤液加到卡波姆基质中,用10%氢氧化钠溶液将pH调至6.5~8.5,加蒸馏水至1000g,搅拌使成均匀凝胶。辐照消毒后,取样测定pH值及含量,合格后,无菌灌装,即得产物凝胶。
所制备的NGF羟丙基-β-环糊精眼用凝胶的稳定性和动物实验结果如下:
4℃药物稳定性试验
将NGF羟丙基-β-环糊精眼用凝胶取3份样品封装入内壁涂塑的尖头铝管中,分别置于4℃士2℃,相对湿度60士5%的条件下,于1月、3月、6月、9月、12月分别取样检测,检测外观、pH值和NGF活性的变化。药物稳定性结果见表1。
表1.4℃药物稳定性试验结果。
结果显示NGF羟丙基-β-环糊精眼用凝胶具有良好的稳定性。
NGF羟丙基-β-环糊精眼用凝胶眼内穿透性试验
将200g/ml的NGF羟丙基-β-环糊精眼用凝胶1cm和200g/mlNGF滴眼液(NGF溶解于生理盐水)20l滴入兔右眼,每日3次。左眼底生理盐水作空白对照。一周后,处死家兔,取房水和视网膜组织,ELISA检测NGF的含量。试验结果见表2。
表2.NGF眼用凝胶和滴眼液的组织渗透性结果(ng/l)
结果显示NGF羟丙基-β-环糊精眼用凝胶与相同浓度的NGF滴眼液相比,具有更好的眼内渗透性。
家兔眼刺激性实验:采用动物同体左右侧自身对比法:
单次给药刺激性实验:将NGF眼用凝胶1滴滴入兔子右眼结膜囊内,左眼滴入生理盐水作空白对照。给药后,兔眼睑被动闭合约10秒钟,记录给药后6、24、48、72小时、7天眼局部反应情况。
多次给药刺激性实验:将NGF眼用凝胶以临床用量直接滴入兔右眼,左眼滴入生理盐水作空白对照。给药后,兔双眼睑被动闭合约10秒钟,每日2次,连续1周。观察每天给药前眼部情况(每天给药前观察一次,共两次,取两次中的最高分)。
表3.眼刺激反应评分
下表是单次给药对家兔眼刺激性实验结果
下表是多次给药刺激性实验结果
以上所述,仅是本发明实施例而已,并非对本发明的技术范围作任何限制,故凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何细微修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (9)
1.一种NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶,其特征在于:包括NGF、羟丙基-β-环糊精和眼用凝胶基质;其中NGF含量为30μg/ml~400μg/ml,羟丙基-β-环糊精含量为10g/100ml~80g/100ml,其余为眼用凝胶基质。
2.如权利要求1所述的NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶,其特征在于:所述眼用凝胶基质包含渗透压调节剂,其选自枸橼酸钠、丙二醇、氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂、山梨醇、甘油、PEG其中的一种。
3.如权利要求1所述的NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶,其特征在于:所述眼用凝胶基质包含pH值缓冲剂,为氢氧化钠水溶液、磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸及盐、碳酸盐其中的一种。
4.如权利要求1所述的NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶,其特征在于:所述眼用凝胶基质还包含防腐剂,选自苯甲醇、苯酚、间甲酚、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯铵、苯扎溴胺、洗必泰其中的一种。
5.如权利要求1所述的NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶,其特征在于:所述眼用凝胶基质包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、透明质酸钠或壳聚糖的至少一种。
6.如权利要求2所述的NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶,其特征在于:所述渗透压调节剂的含量按质量百分比为NGF眼用凝胶总质量的0.1%~10%;所述pH调节剂的含量按质量百分比为NGF眼用凝胶总质量的0.1%~10%;所述防腐剂的含量按质量百分比为NGF眼用凝胶总质量的0.001%~0.1%。
7.如权利要求1所述的NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶,其特征在于:所述眼用凝胶基质的质量百分浓度为0.1%~10%。
8.一种NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶的制备方法,其具体步骤为:
步骤1,将NGF、羟丙基-β-环糊精和眼用凝胶基质与水混合,搅拌,形成凝胶;
步骤2,调pH值至6.5~8.5,加水至足量,将NGF浓度调至30μg/ml~400μg/ml,搅拌均匀,即得NGF羟丙基-β-环糊精眼用凝胶。
9.一种NGF羟丙基-β-环糊精包合物眼用凝胶的制备方法,其具体步骤为:
步骤1,将NGF、羟丙基-β-环糊精、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂与水混合,搅拌使其溶解;
步骤2、经0.30m微孔滤膜除菌过滤后,将滤液加到眼用凝胶基质中,搅拌,形成凝胶;
步骤3,调pH值至7.0~8.5,加水,使NGF浓度调至30μg/ml~400μg/ml,搅拌均匀,即得NGF眼用凝胶制剂。
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