CN109010803A - 一种重组人干扰素α2b滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种重组人干扰素α2b滴眼液，以10L计，其组成包括：重组人干扰素α2b 10‑50mg、玻璃酸钠1‑15g、组氨酸5‑15g、依地酸二钠1‑10g、吐温801‑5g、抑菌剂0.5‑1g、辅料70‑90g；本发明滴眼液的组成科学合理，可以成功的保护重组人干扰素α2b滴眼液的生物学活性，与含有人血白蛋白的处方相比，大大降低了重组人干扰素α2b滴眼液生产成本，且产品的稳定性好。

Description

一种重组人干扰素α2b滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种重组人干扰素α2b滴眼液及其制备方法。
背景技术
病毒性角膜炎是受病毒致病原感染角膜而引起的炎症，致病原最常见的是单纯疱疹病毒，带状病毒次之，临床上还有牛痘病毒和腺病毒感染而发病情况。单纯疱疹病毒性角膜炎(herpes simple keratitis)是最常见的感染性角膜病，占角膜病致盲的首位，其病原体为单纯疱疹病毒(herpes simple virus，HSV),属DNA病毒，可分为两个主要抗原型，Ⅰ型主要感染口腔、唇部和眼部的病毒株，Ⅱ型主要感染生殖器，其中偶见眼部。
重组人干扰素α2b滴眼液是利用基因工程技术获得的重组人干扰素为原料，与能稳定重组人干扰素α2b活性的稳定剂、保湿剂、渗透压调节剂等所形成的一种眼用液体制剂，其适应症是用于单纯疱疹性角膜炎的治疗。重组人干扰素α2b滴眼液的临床疗效主要与重组人干扰素α2b的生物活性有关，但是重组人干扰素α2b作为一种蛋白质，因受各种因素的影响，其结构往往会被破坏而失去生物活性，因此在传统的制剂生产过程中需要加入人血清白蛋白作为保护剂，保持其生物活性，然而人血白蛋白的市场供应偏紧，来源困难，价格昂贵，大大地增加了药品成本，因此筛选合适的稳定剂替换人血白蛋白就显得较为迫切和重要。
目前市售滴眼液大多数是多剂量包装，按照《中国药典》2015版制剂通则的规定，眼用制剂应符合无菌要求。为了防止眼用制剂在使用和保存过程中被微生物污染，多数眼用制剂都需添加抑菌剂，并且需符合抑菌效力的要求。滴眼液常用的抑菌剂有季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵；酯类，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯等；醇类，如三氯叔丁醇等；酸及盐类，如山梨酸、硼酸等。《中国药典》2010版较2005版新增“抑菌效力检查法指导原则”，2015版进一步上升为“抑菌效力检查法”，即对抑菌剂的使用要求越来越严格。杨晓莉等人在《硫酸软骨素滴眼液抑菌剂筛选与抑菌效力研究》中提到“中国药典2015年版抑菌效力检查法相对中国药典2010年版抑菌效力判断标准差异较大，符合2010年版要求的抑菌剂处方无法达到2015年版中国药典的要求”。因为抑菌剂都有一定的毒副作用，美国FDA对常见抑菌剂含量范围做了规定，所以抑菌剂的添加需遵循最低有效量，并且在安全范围内。同时，已有不同品种的滴眼液采用单剂量(供一次使用)包装，或采用防止细菌侵入贮存部分的单向阀系统等滴眼液的新型包装形式，按规定可不需要添加抑菌剂。
申请人在先申请了名称为“一种重组人干扰素α2b制剂(专利号为CN103143000A)”的发明专利，此专利公开的重组人干扰素α2b注射剂采用了磷酸盐缓冲液、依地酸二钠、组氨酸、氯化钠等的技术方案，申请人想到也直接采用该处方来进行重组人干扰素α2b滴眼液的制备，但是经过大量的试验研究发现，先公开的注射液剂型与重组人干扰素α2b滴眼液的剂型不同，给药途径不同，适应症范围也不同。实际采用磷酸盐缓冲液、依地酸二钠、组氨酸、氯化钠等进行重组人干扰素α2b滴眼液的制备时发现除这些原料外，滴眼液粘度、渗透压对药效会有很大的影响。不同于注射剂的一次性使用的特点，滴眼液存在多剂量包装和单剂量包装、防止细菌侵入贮存部分的单向阀系统等包装形式，多剂量包装中必须加入适合的抑菌剂也是申请人需要解决的技术问题。刘钧在《透明质酸钠滴眼液对单纯疱疹病毒角膜炎上皮愈合的影响》一文中使用更昔洛韦眼膏和透明质酸钠滴眼液治疗上皮型单纯疱疹病毒角膜炎取得了较好的效果，文中还提到，在角膜碱烧伤、点状上皮症及复发性角膜上皮糜烂、角膜移植术后等方面，透明质酸钠眼液对促进角膜创面愈合体现了良好的效果。但是，使用两种药物的缺点是成本高且患者依从性差，且存在两种滴眼液中辅料成分不相容的风险，两种滴眼液都含有抑菌剂也增加了抑菌剂过量吸收的风险。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种重组人干扰素α2b滴眼液，该滴眼液不含有人血清物质，且干扰素活性稳定性好，对病毒性角膜炎具有良好的治疗效果。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种重组人干扰素α2b滴眼液，以10L计，其组成包括：
还包括磷酸盐缓冲液，其pH为6-7.5，浓度为10.0-40.0mmol/L。
所述的抑菌剂为苯扎氯铵。
所述的重组人干扰素α2b的生物学活性为1.0×109-5.0×109IU，其代表的是每1mg重组人干扰素α2b蛋白质的生物学活性不低于1.0×108国际单位。
所述的辅料为氯化钠。
一种重组人干扰素α2b滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将玻璃酸钠置于300-5000倍的注射用水中，溶胀过夜，搅拌至完全溶解，得玻璃酸钠溶液；
(2)称组氨酸、吐温80、EDTA二钠、氯化钠置于40-45倍磷酸盐缓冲液混合，搅拌均匀，得溶媒溶液；
(3)取抑菌剂，与溶媒溶液混合，加入重组人干扰素α2b，搅拌均匀，得抑菌重组人干扰素α2b溶液；
(4)将玻璃酸钠溶液与重组人干扰素α2b溶液混合，搅拌均匀后，采用注射用水定容至10L，再除菌过滤灌装入滴眼液瓶中，即得成品。
本发明还包括可以不添加抑菌剂的配方，供一次性使用或采用防止细菌侵入贮存部分的单向阀系统的形式，以10L计，其组成包括：
所述的单剂量包装中还含有pH为6-7.5，浓度为15.0-40.0mmol/L的磷酸盐缓冲液。
本发明的优点：
本发明成功的保护了重组人干扰素α2b滴眼液的生物学活性，与含有人血白蛋白的处方相比，大大降低了重组人干扰素α2b滴眼液生产成本，且产品的稳定性好。另外，本发明加入了玻璃酸钠制作重组人干扰素α2b滴眼液，玻璃酸钠具有较强的黏附性和亲水性,滴入眼内后,可较长时间停留在结膜囊内,延长药物的作用时间。透明质酸钠是乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸的双糖重复单元构成的粘多糖类物质，有研究表明可以促进角膜上皮细胞的生长，本发明的各原理搭配合理，在含有或者不含有抑菌剂的情况下都具有很好的稳定性，同时能够满足一次性使用或者长期使用的情况，适用性好。
具体实施方式
实施例1
一种重组人干扰素α2b滴眼液，以10L计，其组成包括：
液体环境为pH为6，浓度为10.0mmol/L的磷酸盐缓冲液。。
所述的重组人干扰素α2b的生物学活性为1.0×109IU。
一种重组人干扰素α2b滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将玻璃酸钠置于5000倍的注射用水中，溶胀过夜，搅拌至完全溶解，得玻璃酸钠溶液；
(2)称组氨酸、吐温80、EDTA二钠、氯化钠置于45倍磷酸盐缓冲液混合，搅拌均匀，得溶媒溶液；
(3)取抑菌剂，与溶媒溶液混合，加入重组人干扰素α2b，搅拌均匀，得抑菌重组人干扰素α2b溶液；
(4)将玻璃酸钠溶液与重组人干扰素α2b溶液混合，搅拌均匀后，采用注射用水定容至10L，再除菌过滤灌装入滴眼液瓶中，即得成品。
实施例2
一种重组人干扰素α2b滴眼液，以10L计，其组成包括：
液体环境为pH为6.6，浓度为15.0mmol/L磷酸盐缓冲液。
一种重组人干扰素α2b滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将玻璃酸钠置于300倍的注射用水中，溶胀过夜，搅拌至完全溶解，得玻璃酸钠溶液；
(2)称组氨酸、吐温80、EDTA二钠、氯化钠置于45倍磷酸盐缓冲液混合，搅拌均匀，得溶媒溶液；
(3)取抑菌剂，与溶媒溶液混合，加入重组人干扰素α2b，搅拌均匀，得抑菌重组人干扰素α2b溶液；
(4)将玻璃酸钠溶液与重组人干扰素α2b溶液混合，搅拌均匀后，采用注射用水定容至10L，再除菌过滤灌装入滴眼液瓶中，即得成品。
实施例3
一种重组人干扰素α2b滴眼液，以10L计，其组成包括：
液体环境为pH 6.3，浓度为40mmol/L磷酸盐缓冲液。
一种重组人干扰素α2b滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将玻璃酸钠置于1000倍的注射用水中，溶胀过夜，搅拌至完全溶解，得玻璃酸钠溶液；
(2)称组氨酸、吐温80、EDTA二钠、氯化钠置于45倍磷酸盐缓冲液混合，搅拌均匀，得溶媒溶液；
(3)取抑菌剂，与溶媒溶液混合，加入重组人干扰素α2b，搅拌均匀，得抑菌重组人干扰素α2b溶液；
(4)将玻璃酸钠溶液与重组人干扰素α2b溶液混合，搅拌均匀后，采用注射用水定容至10L，再除菌过滤灌装入滴眼液瓶中，即得成品。
实施例4
一种重组人干扰素α2b滴眼液，以10L计，其组成包括：
液体环境为pH 7，浓度为20.0mmol/L的磷酸盐缓冲液。
所述的重组人干扰素α2b的生物学活性为1.0×109。
一种重组人干扰素α2b滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将玻璃酸钠置于500倍的注射用水中，溶胀过夜，搅拌至完全溶解，得玻璃酸钠溶液；
(2)称组氨酸、吐温80、EDTA二钠、氯化钠置于45倍磷酸盐缓冲液混合，搅拌均匀，得溶媒溶液；
(3)取抑菌剂，与溶媒溶液混合，加入重组人干扰素α2b，搅拌均匀，得抑菌重组人干扰素α2b溶液；
(4)将玻璃酸钠溶液与重组人干扰素α2b溶液混合，搅拌均匀后，采用注射用水定容至10L，再除菌过滤灌装入滴眼液瓶中，即得成品。
实施例5
不添加抑菌剂的单剂量包装，供一次性使用，以10L计，其组成包括：
液体环境为pH 6，浓度为40.0mmol/L的磷酸盐缓冲液。
实施例6
不添加抑菌剂的单剂量包装，供一次性使用，以10L计，其组成包括：
液体环境为pH 7，浓度为20.0mmol/L的磷酸盐缓冲液。
性能测试：
抑菌效力研究:在眼用制剂中，苯扎氯铵是应用最广泛的抑菌剂之一，FDA推荐苯扎氯铵眼用制剂的安全范围是0.025％—0.2％，同时苯扎氯铵可能造成蛋白质结构的损伤。在试验中，我们对比了是否含有吐温80配方之间的干扰素稳定性数据，发现吐温80对保护干扰素活性在苯扎氯铵存在下启到了积极有效的作用。因为吐温80又是抑菌剂的中和剂，所以依据“抑菌剂最低有效原则”开展“苯扎氯铵-EDTA2Na-吐温80”的合理配的研究。
在基础处方一致、储存环境均是0～20℃的条件下，“苯扎氯铵0.005％-EDTA2Na0.1％”的样品稳定性要比“EDTA2Na 0.1％”的样品差；“苯扎氯铵0.005％-EDTA2Na 0.1％-吐温80 0.1％”的样品和“苯扎氯铵0.005％-EDTA2Na 0.1％-吐温80 0.05％”的样品稳定性与“EDTA2Na 0.1％”的样品没有差别。优选吐温80浓度为0.05％。
结果见下表。
吐温80对干扰素生物学活性的保护储存条件：0～20℃
在优选吐温80浓度后对配方的抑菌效力进行研究，从结果看苯扎氯铵0.005％-EDTA2Na 0.075％-吐温80 0.05％的样品符合2015版《中国药典》关于眼用制剂抑菌效力的要求。
配方配比筛选结果
稳定性研究
表重组人干扰素α2b(100万IU/支)滴眼液在4℃条件下贮存的稳定性试验结果
本发明及市售产品采用家兔病毒性角膜炎模型对药效进行研究。取健康无疾家兔112只，随机分2组，分别为实施例组和市售产品组，该实施例组选择实施例4的产品，每组再随机分为2组，分别为给药组和生理盐水对照组。实验结果表明，实施例组治疗第7天眼角膜溃疡开始修复、愈合，第9天眼角膜溃疡治愈例数27/28，治愈率96.4％，第11天眼角膜溃疡全部治愈。市售产品组治疗第7天眼角膜溃疡开始修复、愈合，第9天眼角膜溃疡治愈例数25/28，治愈率89.3％，第11天眼角膜溃疡全部治愈。
药效试验结果

Claims (8)

1.一种重组人干扰素α2b滴眼液，其特征在于，以10L计，其组成包括：
2.根据权利要求1所述的一种重组人干扰素α2b滴眼液，其特征在于，还包括磷酸盐缓冲液，其pH为6-7.5，浓度为10.0-40.0mmol/L。
3.根据权利要求1所述的一种重组人干扰素α2b滴眼液，其特征在于，所述的抑菌剂为苯扎氯铵。
4.根据权利要求1所述的一种重组人干扰素α2b滴眼液，其特征在于，所述的重组人干扰素α2b的生物学活性为1.0×109-5.0×109IU，其代表的是每1mg重组人干扰素α2b蛋白质的生物学活性不低于1.0×108国际单位。
5.根据权利要求1所述的一种重组人干扰素α2b滴眼液，其特征在于，所述的辅料为氯化钠。
6.一种如权利要求1-5中任一所述重组人干扰素α2b滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将玻璃酸钠置于300-5000倍的注射用水中，溶胀过夜，搅拌至完全溶解，得玻璃酸钠溶液；
(2)称组氨酸、吐温80、EDTA二钠、氯化钠置于40-45倍磷酸盐缓冲液混合，搅拌均匀，得溶媒溶液；
(3)取抑菌剂，与溶媒溶液混合，加入重组人干扰素α2b，搅拌均匀，得抑菌重组人干扰素α2b溶液；
(4)将玻璃酸钠溶液与重组人干扰素α2b溶液混合，搅拌均匀后，采用注射用水定容至10L，再除菌过滤灌装入滴眼液瓶中，即得成品。
7.根据权利要求1所述一种重组人干扰素α2b滴眼液，其特征在于，本发明还包括可以不添加抑菌剂的配方，供一次性使用或采用防止细菌侵入贮存部分的单向阀系统的形式，以10L计，其组成包括：
8.根据权利要求7所述一种重组人干扰素α2b滴眼液，其特征在于，所述的单剂量包装中还含有pH为6-7.5，浓度为15.0-40.0mmol/L的磷酸盐缓冲液。
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