CN102283799A - 一种阿奇霉素凝胶型滴眼液及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿奇霉素凝胶型滴眼液及其制备工艺，本发明滴眼液由主药阿奇霉素和黏附剂、凝胶基质、等渗调节剂、防腐剂、抗氧剂、缓冲剂等辅料制备而成。本发明滴眼液中的黏附剂聚卡波非，可以增加滴眼液的生物粘附性，进一步增加药物在眼部的滞留时间。本发明为临床提供了实用、方便、可靠的治疗细菌性结膜炎的眼用制剂，解决了滴眼液剂型药物在眼部滞留时间短，药物吸收差、生物利用度不高等问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种滴眼液及其制备工艺，特别涉及一种含有阿奇霉素的凝胶型滴眼液及其制备工艺，属于眼用药物制剂生产技术领域。
背景技术
细菌性结膜炎是日常眼科初诊遇见频率最高的眼部疾患。虽然细菌性结膜炎被认为是自限性疾病，却通常应用抗生素的水溶性滴眼剂来治疗。而阿奇霉素作为新一代抗生素的杰出代表, 为目前世界上唯一已上市的15元环大环内酯类抗生素, 其抗菌谱与红霉素相似但抗菌作用更强，近年在国内得到了广泛应用。
阿奇霉素结构式
其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体的亚单位结合，从而干扰其蛋白质的合成（不影响核酸的合成）。体外试验和临床研究均表明，阿奇霉素不仅有很好的抗菌作用而且具有良好的抗炎和免疫调节活性。临床可用于扩散性全细支气管炎的治疗，能够抑制嗜中性白细胞活性治疗囊胞性纤维症，抑制促炎症反应细胞因子的合成、NF-kB信号传导、金属蛋白酶2和9、促进抗炎细胞因子IL-10[1]表达从而减缓慢性炎症反应。细菌感染是寄主对侵入细菌的反应，即使细菌感染得到控制，但慢性炎症反应依然会对寄主造成损伤，而阿奇霉素对先天性或细菌诱导的眼部炎症具有免疫调节作用。其可以用来治疗易感人群由下列微生物导致细菌性结膜炎：CDC棒状杆菌G*，流感嗜血杆菌 ，金黄色葡萄球菌，轻型链球菌群，肺炎链球菌等。
目前，国内尚无该品种药物上市，但已有FDA批准的Azasite上市。
发明内容
滴眼液制备容易，成本低廉，便于使用，患者不易产生依从性。但滴眼液存在生物利用度低，需要长期或频繁给药，易于引发局部或全身毒性反应。因此，研制一种可以有效减少给药次数并保证眼部药效，同时易于生产的滴眼剂是本发明的主要任务。
本发明公开了一种阿奇霉素凝胶型滴眼液及其制备工艺，目的旨在于为临床提供实用、方便、可靠的治疗细菌性结膜炎的眼用制剂，解决了滴眼液剂型药物在眼部滞留时间短，药物吸收差、生物利用度不高等问题。
为实现上述目的，本发明采用阿奇霉素为主要成分。用黏附剂、凝胶基质、等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧剂、缓冲剂、注射用水等辅料制成。
本发明黏附剂优选为聚卡波非。聚卡波非可以增加滴眼液的生物粘附性，进一步增加药物在眼部的滞留时间。
凝胶基质是选自下列：卡波姆、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或者一种以上的混合物。
所述的泊洛沙姆优选为泊洛沙姆407，对胶凝温度起主要作用。
防腐剂是选自下列物质：尼泊金甲、乙、丙、丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞中的一种或者一种以上的混合物。
等渗调节剂是选自于电解质类氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸、硼砂，还包括非电解质类物质葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇中的一种或者一种以上的混合物。
抗氧剂是采用乙二胺四乙酸二钠、依地酸二钠中的一种或一种以上的混合物。
pH调节剂是使用盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或者一种以上的混合物。
缓冲剂是选自柠檬酸-柠檬酸钠缓冲对、醋酸缓冲对、碳酸氢钠缓冲对、硼酸缓冲液、磷酸缓冲对具有一定缓冲容量的物质。优选柠檬酸与柠檬酸钠的摩尔比为0.1:0.05的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
本发明最优选的方案为：原料组成以重量百分比计为：阿奇霉素0.5%-5%、黏附剂0.05%-1%、凝胶基质5%-20%、等渗调节剂0.1%-5%、防腐剂0.001%-0.1%、抗氧化剂0.05%-2%、缓冲剂10%-30%；其中，滴眼液的pH值为6.0-6.5；所述的黏附剂是聚卡波非；所述的凝胶基质是泊洛沙姆407；所述的防腐剂是苯扎溴铵；所述的等渗调节剂是氯化钠；所述的缓冲剂是柠檬酸与柠檬酸钠的摩尔比为0.1:0.05的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液；所述的抗氧剂是乙二胺四乙酸钠；所述的PH调节剂为盐酸和氢氧化钠。
本发明还提供了上述凝胶型滴眼液的制备工艺：
制备工艺之一：用注射用水溶解泊洛沙姆，制得溶液A；另用注射用水溶解制剂量的聚卡波非，得溶液B；将处方量的阿奇霉素溶解于柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，此后向其中加入氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵，加热，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，冷却至室温并调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至足量；过滤除菌，滤液分装；
制备工艺之二：将制剂量阿奇霉素用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液溶解，按比例将氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵溶液加入到药物溶液中，补加注射用水溶解；加入制剂量的聚卡波非，以高剪切设备剪切至聚卡波非充分溶胀、分散，待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，调pH至6.0-6.5；向溶液中加入泊洛沙姆407，静置过夜，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装。
制备工艺之一最优选方案为：用适量注射用水溶解足量的泊洛沙姆，制得溶液A；另用适量注射用水溶解制剂量的聚卡波非，得溶液B；将处方量的阿奇霉素溶解于适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，此后向其中按比例加入氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，冷却至室温并以1M的氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至足量；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏；
制备工艺之二优选方案为：将制剂量阿奇霉素用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液溶解，按比例将氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵溶液加入到药物溶液中，补加适量注射用水超声溶解；加入制剂量的聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切至聚卡波非充分溶胀、分散，待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入足量泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃冰箱内，静置过夜，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
阿奇霉素、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵的溶解的方式除超声溶解以外，还可加热搅拌溶解，加热温度可控制在1℃~40℃，搅拌方式可以人工搅拌，也可采用磁力搅拌机机械搅拌，或者其他的搅拌形式。
所述的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，柠檬酸与柠檬酸钠的摩尔比为0.1:0.05。
本发明提供的这种阿奇霉素原位温敏储库凝胶滴眼液中，泊洛沙姆407为水溶性表面活性物质，结构上是氧乙烯、氧丙烯的嵌段共聚物，为温度敏感型凝胶材料，适宜浓度的泊洛沙姆407溶液在低温状态下为流动性较好的澄清透明液体，而在水溶液中达到一定浓度时，在接近体温的温度下其高分子链可形成三维网状结构，限制溶液中水分子的流动，最终使溶液变为固态的凝胶状态。溶液粘度迅速增大，流动性降低，形成凝胶状结构，可显著的增加滴眼液的滞留时间，有一定的缓释作用, 可延缓药物释放，提高生物利用度；聚卡波非主要增加滴眼液的生物粘附性，延长了药物在眼部的滞留时间，使药物不易流入口和鼻腔中，减少了药物流失。
本发明通过此两种高分子辅料的使用，使得该发明品种具备了温敏型的凝胶结构且药物粘附力强，表面活性高，更易通过眼结膜而发挥作用；增加药物与眼的接触时间和面积，药物在眼部滞留长达2-8小时，增强药物在眼部的吸收，因而提高了生物利用度；减少用药次数，降低对眼的刺激性。本品透明性好，不影响视线，同时减少了流入口鼻造成的不适感。在一定程度上延长了药物在眼部的滞留时间，此外，其在室温下的易流动状态也给工业化生产创造了便利条件。发明人还以家兔为对象进行了动物试验，用1%阿奇霉素滴眼液以下称本发明滴眼液，和同浓度市售阿奇霉素滴眼液以下简称对照组进行滴眼比较，详见实施例17。
本发明具有很强的现实意义及应用价值，必将带来巨大的社会效益和经济效益。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做详细说明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明技术方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
本发明中阿奇霉素凝胶滴眼液含量测定方法采用无膜溶出法进行测定。
实施例1：称取阿奇霉素0.15g用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液搅拌溶解，再将氯化钠4.0g、依地酸二钠0.1g、硫柳汞溶液0.05g加入到上述药物溶液中，补加适量注射用水超声溶解；加入0.01g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切1分钟,使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入0.1g泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃条件下，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例2：称取阿奇霉素1.06g、甘露醇8.0g、乙二胺四乙酸二钠0.1g、苯扎氯铵溶液0.05g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入0.05g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切1分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠与氢氧化钾混合溶液（摩尔比为1:1）调pH至6.0-6.5；向溶液中加入15g卡波姆，然后将溶液转移至4℃条件下，使得卡波姆完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例3：称取阿奇霉素5.0g、甘油2.4g、乙二胺四乙酸二钠6.0g、尼泊金甲、乙、丙、丁酯的混合物（质量比为70：10：10：10）2.0g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入2.5g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切2分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入10.0g泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃条件下，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例4：称取阿奇霉素8.0g、氯化钠5.0g、依地酸二钠20.0g、苯扎溴铵溶液1.45g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入14g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切7分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钾溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入20.0g羟丙基甲基纤维素，然后将溶液转移至4℃条件下，使得羟丙甲基纤维素完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例5：称取阿奇霉素10.0g、硼砂0.05g、乙二胺四乙酸二钠5.0g、苯扎溴铵溶液3.0g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入30.0g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切10分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的盐酸溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入25.0g泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃条件下，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例6：称取阿奇霉素1.06g、山梨醇6.4g、依地酸二钠3.5g、苯扎氯铵溶液0.002g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入6.0g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切3分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入17g泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃条件下，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例7：称取阿奇霉素1.06g、氯化钠0.22g、乙二胺四乙酸二钠0.4g、苯扎溴铵溶液0.06g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入0.01g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切1分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入18g甲基纤维素，然后将溶液转移至4℃条件下，使得甲基纤维素完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例8：称取阿奇霉素5.2g、氯化钠0.27g、乙二胺四乙酸二钠0.5g、苯扎溴铵溶液0.004g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入0.08g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切1分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入20g泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃条件下，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例9：称取阿奇霉素1.06g、氯化钠0.117g、乙二胺四乙酸二钠0.1g、苯扎溴铵溶液0.002g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入0.05g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切1分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入15g泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃条件下，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例10：称取阿奇霉素7.0g、氯化钠0.06g、乙二胺四乙酸二钠0.1g、苯扎溴铵溶液0.022g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入0.1g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切1分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入15g卡波姆，然后将溶液转移至4℃条件下，使得卡波姆完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例11：称取阿奇霉素1.06g、氯化钠0.12g、乙二胺四乙酸二钠0.1g、苯扎氯铵溶液0.3g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入0.8g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切1分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入15g泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃条件下，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例12：称取阿奇霉素1.06g、山梨醇2.6g、依地酸二钠1.4g、苯扎溴铵溶液0.002g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入1.0g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切2分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钾溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入15g泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃条件下，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例13：称取阿奇霉素6.0g、丙二醇11.0g、乙二胺四乙酸二钠9.0g、硫柳汞1.8g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入1.8g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切2分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钾溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入15g卡波姆，然后将溶液转移至4℃条件下，使得卡波姆完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例14：称取阿奇霉素7.0g、磷酸二氢钠20g、乙二胺四乙酸二钠0.1g、苯扎氯铵溶液0.001g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入0.01g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切1分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入5g泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃条件下，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例15：称取阿奇霉素1.06g、磷酸氢二钠5.3g、依地酸二钠0.8g、硫柳汞溶液0.7g，用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液和注射用水超声溶解；加入1.7g聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切2分钟，使得聚卡波非充分溶胀、分散；待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的盐酸溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入15g甲基纤维素，然后将溶液转移至4℃条件下，使得甲基纤维素完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
实施例16：首先，用适量新鲜注射用水溶解15.0g泊洛沙姆407，400转/分钟的速度搅拌均匀，再加入足量冷却至室温的注射用水，继续以上述转速搅拌1小时，静置过夜，得到澄清透明溶液A。另用适量注射用水溶解0.1g聚卡波非，300转/分钟搅拌24小时，得聚卡波非分散均匀的溶液B；将3.0g阿奇霉素、0.1g氯化钠、0.5g依地酸二钠、0.05g苯扎溴铵加入适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，补加适量注射用水，以1M的氢氧化钾溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至100ml；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏。
实施例17：首先，用适量新鲜注射用水溶解25g卡波姆，400转/分钟的速度搅拌均匀，再加入足量冷却至室温的注射用水，继续以上述转速搅拌1小时，静置过夜，得到澄清透明溶液A。另用适量注射用水溶解1.0g聚卡波非，300转/分钟搅拌24小时，得聚卡波非分散均匀的溶液B：将10g阿奇霉素、5.0g甘露醇、0.8g乙二胺四乙酸二钠、1.4g硫柳汞加入适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，补加适量注射用水，以1M的氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至100ml；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏。
实施例18：首先，用适量新鲜注射用水溶解5.0g泊洛沙姆，400转/分钟的速度搅拌均匀，再加入足量冷却至室温的注射用水，继续以上述转速搅拌1小时，静置过夜，得到澄清透明溶液A。另用适量注射用水溶解2.0g聚卡波非，300转/分钟搅拌24小时，得聚卡波非分散均匀的溶液B：将0.106g阿奇霉素、0.37g氯化钠、1.0g乙二胺四乙酸二钠、0.8g苯扎溴铵加入适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，补加适量注射用水，以1M的氢氧化钾溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至100ml；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏。
实施例19：首先，用适量新鲜注射用水溶解20g甲基纤维素，400转/分钟的速度搅拌均匀，再加入足量冷却至室温的注射用水，继续以上述转速搅拌1小时，静置过夜，得到澄清透明溶液A。另用适量注射用水溶解0.2g聚卡波非，300转/分钟搅拌24小时，得聚卡波非分散均匀的溶液B：将2.12g阿奇霉素、0.47g氯化钠、5.0g乙二胺四乙酸二钠、0.3g苯扎溴铵加入到适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，补加适量注射用水，以1M的氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至100ml；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏。
实施例20：首先，用适量新鲜注射用水溶解15g泊洛沙姆，400转/分钟的速度搅拌均匀，再加入足量冷却至室温的注射用水，继续以上述转速搅拌1小时，静置过夜，得到澄清透明溶液A。另用适量注射用水溶解0.01g聚卡波非，300转/分钟搅拌24小时，得聚卡波非分散均匀的溶液B：将5g阿奇霉素、0.5g氯化钠、0.01g乙二胺四乙酸二钠、0.2g苯扎氯铵加入到适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，补加适量注射用水，以1M的氢氧化钾溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至100ml；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏。
实施例21：首先，用适量新鲜注射用水溶解1g卡波姆，400转/分钟的速度搅拌均匀，再加入足量冷却至室温的注射用水，继续以上述转速搅拌1小时，静置过夜，得到澄清透明溶液A。另用适量注射用水溶解0.2g聚卡波非，300转/分钟搅拌24小时，得聚卡波非分散均匀的溶液B：将2.12g阿奇霉素、0.117g氯化钠、0.1g乙二胺四乙酸二钠、0.03g苯扎溴铵加入到适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，补加适量注射用水，以1M的氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至100ml；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏。
实施例22：首先，用适量新鲜注射用水溶解15g羟丙基甲基纤维素，400转/分钟的速度搅拌均匀，再加入足量冷却至室温的注射用水，继续以上述转速搅拌1小时，静置过夜，得到澄清透明溶液A。另用适量注射用水溶解10g聚卡波非，300转/分钟搅拌24小时，得聚卡波非分散均匀的溶液B：将5.3g阿奇霉素、6.3g甘油、1.0g乙二胺四乙酸二钠、1.5g苯扎氯铵加入到适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，补加适量注射用水，以1M的氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至100ml；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏。
实施例23：首先，用适量新鲜注射用水溶解18g泊洛沙姆，400转/分钟的速度搅拌均匀，再加入足量冷却至室温的注射用水，继续以上述转速搅拌1小时，静置过夜，得到澄清透明溶液A。另用适量注射用水溶解0.8g聚卡波非，300转/分钟搅拌24小时，得聚卡波非分散均匀的溶液B：将1.06g阿奇霉素、0.28g硼酸、0.1g乙二胺四乙酸二钠、0.003g苯扎氯铵加入到适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，补加适量注射用水，以1M的氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至100ml；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏。
实施例24：首先，用适量新鲜注射用水溶解15g甲基纤维素，400转/分钟的速度搅拌均匀，再加入足量冷却至室温的注射用水，继续以上述转速搅拌1小时，静置过夜，得到澄清透明溶液A。另用适量注射用水溶解15g聚卡波非，300转/分钟搅拌24小时，得聚卡波非分散均匀的溶液B：将1.06g阿奇霉素、0.585g硼砂、1.5g依地酸二钠、0.2g苯扎溴铵加入到适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，补加适量注射用水，以1M的盐酸溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至100ml；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏。
本发明滴眼液的用法用量：外用。缓慢滴眼，用药前两日，1患眼1滴，一日2次，要求每次滴眼间隔8-12小时；随后每日每患眼1滴，再用5日，1患眼1疗程总共滴9滴。
阿奇霉素滴眼液在治疗先天性或细菌诱导的眼部炎症方面具有免疫调节功能，本实例对本发明滴眼液家兔体内药代动力学进行研究：
试验目的：对本发明滴眼液家兔眼部药物代谢动力学进行研究，并与AzaSite®进行等效性评价
试验方法：采用日本大耳白家兔，按平行试验设计，多剂量眼部给予两种阿奇霉素滴眼液，给药剂量均为30 μl/只眼。应用LC-MS/MS 法分别测定给药后不同时间点家兔的泪液，角膜，结膜，房水组织浓度，计算药代动力学参数，应用DAS2.0 软件进行生物等效性评价。
动物只数：72只
家兔标准：1.8-2.3 kg日本大耳白家兔。采用裂隙灯显微镜进行眼部检查， 筛选出无眼疾的健康家兔进行实验
受试制剂：本发明滴眼液，规格：2.5 ml：25 mg，北京乐维生物技术有限公司
参比制剂： AzaSite®，规格：2.5
ml：25 mg，Inspire
pharmaceuticals. Inc
等效性评价指标：通过计算试验药和对照药Cmax和 AUCss 对数比值的90%可信限进行。 AUCss 对数比值的90%可信限在0.80－1.25之间，Cmax对数比值的90%可信限在0.70－1.43之间，则可判定两种制剂生物等效。
统计方法：应用DAS2.0 软件对主要药动学参数进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和（1-2a）置信区间法进行生物等效性评价。
结果和结论：以本发明滴眼液进行家兔眼部药代动力学研究。阿奇霉素在各组织中的药动学参数如下：泪液中Tmax为0.29±0.24 h，Cmax为1824.12±439.90 μg·g-1，Cmin为51.02±25.20 μg·g-1，Cav为165.18±79.36 μg·g-1，AUCss为3964.41±1904.71 μg·h·g-1，DF为12.41±5.95。角膜中Tmax为0.42±0.44 h，Cmax为103.87±30.36 μg·g-1，Cmin为72.43±10.87 μg·g-1，Cav为74.73±12.35 μg·g-1，AUCss为1793.42±296.40 μg·h·g-1，DF为0.41±0.39。结膜中Tmax为0.56±0.96 h，Cmax为301.77±65.58 μg·g-1， Cmin为141.42±88.59 μg·g-1，Cav为143.04±26.06 μg·g-1，AUCss为3432.84±625.42 μg·h·g-1，DF为1.20±0.76。房水中Tmax为3.04±3.79 h，Cmax为83.38±53.54 μg·ml-1，Cmin为37.05±21.03 μg·ml -1，Cav为38.72±20.53 μg·ml -1，AUCss为929.38±492.83 μg·h·ml -1，DF为1.17±0.36。
以Inspire pharmaceuticals. Inc生产的Azasite®为参比制剂进行生物等效性试验，研究结果表明，以AUCss计算，阿奇霉素滴眼液泪液中的平均相对生物利用度为89.33%；角膜中平均相对生物利用度为118.46%；结膜中平均相对生物利用度为93.92%；房水中平均相对生物利用度为79.43%。两种制剂的AUCss和Cmax具有生物等效性，Cav、DF经配对t检验，无显著性差异。两种阿奇霉素滴眼液在家兔眼部各组织（泪液，角膜，结膜，房水）中均生物等效。因此，本发明滴眼液对先天性或细菌诱导的眼部炎症具有免疫调节作用。
上面结合实施力对本发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性的改进，或未经改进将本发明的构思和技术方案直接应用于其他场合的，均在本发明的保护范围之内。
Claims (16)
1.一种阿奇霉素凝胶型滴眼液，其原料组成包括：阿奇霉素、黏附剂、凝胶基质、等渗调节剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、pH调节剂和注射用水。
2.根据权利要求1所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其原料组成以重量百分比计包括：阿奇霉素0.1%-10%、黏附剂0.01%-30%、凝胶基质0.1%-30%、等渗调节剂0.01%-20%、防腐剂0.001%-3%、抗氧化剂0.01%-20%、缓冲剂1%-50%。
3.根据权利要求2所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其原料组成以重量百分比计包括：阿奇霉素0.5%-5%、黏附剂0.05%-1%、凝胶基质5%-20%、等渗调节剂0.1%-5%、防腐剂0.001%-0.1%、抗氧化剂0.05%-2%、缓冲剂10%-30%。
4.根据权利要求1所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其特征在于：滴眼液的pH值为6.0-6.5。
5.根据权利要求1所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其特征在于：所述的黏附剂为聚卡波非。
6.根据权利要求1所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其特征在于：所述的凝胶基质是选自：卡波姆、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠、甲基纤维素中的一种或者一种以上的混合物。
7.根据权利要求1所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其特征在于：所述的防腐剂是选自下列：尼泊金甲、乙、丙酯、苯扎氯氨、苯扎溴铵、硫柳汞中的一种或者一种以上的混合物。
8.根据权利要求1所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其特征在于：所述的等渗调节剂是选自于氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼酸、硼砂电解质类，还包括葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇非电解质物质。
9.根据权利要求1所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其特征在于：所述的缓冲剂选自柠檬酸-柠檬酸钠缓冲对、醋酸缓冲对、碳酸氢钠缓冲对、硼酸缓冲液、磷酸缓冲对。
10.根据权利要求1所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其特征在于：所述的抗氧剂是乙二胺四乙酸钠、依地酸二钠中的一种或者一种以上的混合物。
11.根据权利要求1所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其特征在于：所述的PH调节剂为为盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾的一种或者一种以上的混合物。
12.根据权利要求1所述的阿奇霉素凝胶型滴眼液，其特征在于：其原料组成以重量百分比计为：阿奇霉素0.5%-5%、黏附剂0.05%-1%、凝胶基质5%-20%、等渗调节剂0.1%-5%、防腐剂0.001%-0.1%、抗氧化剂0.05%-2%、缓冲剂10%-30%；其中，滴眼液的pH值为6.0-6.5；所述的黏附剂是聚卡波非；所述的凝胶基质是泊洛沙姆407；所述的防腐剂是苯扎溴铵；所述的等渗调节剂是氯化钠；所述的缓冲剂是柠檬酸与柠檬酸钠的摩尔比为0.1:0.05的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液；所述的抗氧剂是乙二胺四乙酸钠；所述的PH调节剂为盐酸和氢氧化钠。
13.上述任一权利要求所述的凝胶型滴眼液的制备工艺，其特征在于：
制备工艺之一：用注射用水溶解泊洛沙姆，制得溶液A；另用注射用水溶解制剂量的聚卡波非，得溶液B；将处方量的阿奇霉素溶解于柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，此后向其中加入氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵，加热，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，冷却至室温并调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至足量；过滤除菌，滤液分装；
制备工艺之二：将制剂量阿奇霉素用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液溶解，按比例将氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵溶液加入到药物溶液中，补加注射用水溶解；加入制剂量的聚卡波非，以高剪切设备剪切至聚卡波非充分溶胀、分散，待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，调pH至6.0-6.5；向溶液中加入泊洛沙姆407，静置过夜，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装。
14.根据权权利要求13所述的凝胶型滴眼液的制备工艺，其特征在于：
制备工艺之一：用适量注射用水溶解足量的泊洛沙姆，制得溶液A；另用适量注射用水溶解制剂量的聚卡波非，得溶液B；将处方量的阿奇霉素溶解于适量的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，此后向其中按比例加入氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵，控制加热温度40℃~50℃，充分搅拌溶解，得澄清溶液C；将溶液B加入到溶液C中，在搅拌下混合均匀后，冷却至室温并以1M的氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.5；再将此药物溶液加入到B溶液中，以400转/分钟搅拌，使各组分混合均匀，冷却至室温；加注射用水至足量；将药物溶液进行膜过滤除菌，滤液分装；2-8℃贮藏；
制备工艺之二：将制剂量阿奇霉素用适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液溶解，按比例将氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵溶液加入到药物溶液中，补加适量注射用水超声溶解；加入制剂量的聚卡波非，以高剪切设备10000r/min剪切至聚卡波非充分溶胀、分散，待聚卡波非完全溶胀、分散后，冷却至室温，以1M的氢氧化钠溶液调pH至6.0-6.5；向溶液中加入足量泊洛沙姆407，然后将溶液转移至4℃冰箱内，静置过夜，使得泊洛沙姆407完全溶解，得到澄清溶液后，加注射用水至全量，过滤，分装；2-8℃贮藏。
15.根据权权利要求14所述的凝胶型滴眼液的制备工艺，其特征在于：阿奇霉素、氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵的溶解的方式除超声溶解以外，还可加热搅拌溶解，加热温度可控制在1℃~40℃，搅拌方式可以人工搅拌，也可采用磁力搅拌机机械搅拌，或者其他的搅拌形式。
16.根据权权利要求13-15中任一权利要求所述的凝胶型滴眼液的制备工艺，其特征在于：所述的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，柠檬酸与柠檬酸钠的摩尔比为0.1:0.05。
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| GR01 | Patent grant |