CN111388458A - 一种用于治疗青光眼的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗青光眼的药物组合物，所述药物组合物由作为活性成分的3′‑(对甲苯磺酰胺)‑3,4‑二羟基查尔酮和药学上可接受的眼用赋形剂组成。本发明还涉及所述药物组合物制备成纳米原位凝胶的制备方法以及所述药物组合物在制备用于治疗青光眼，特别是原发性开角型青光眼(POAG)的医药配制品中的用途。

Description

一种用于治疗青光眼的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种用于治疗青光眼的药物组合物及其制备方法。
背景技术
青光眼为全球第二位致盲眼病，严重威胁人类的视觉健康以及生活质量。国外调查研究数据显示，在40岁以上的成年人群中，患有青光眼并导致失明的人数约占1/40，推算全球范围内约有6000万青光眼患者，而因青光眼双目失明者高达840万。根据中国流行病学研究资料显示，我国40岁以上人群青光眼患病率约为2.6％，致盲率约30％。目前，青光眼的防治已成为全人类公共卫生的重要课题，而提高青光眼的药物治疗水平也是迫在眉睫。
青光眼以特征性视神经萎缩和视野缺损为共同特征，病理性眼压(intraocularpressure，IOP)增高是其主要体征。而由于IOP升高所导致的视神经损伤是不可逆的，这也是青光眼致盲的主要原因。根据欧洲青光眼学会推荐的渐进式治疗原则，降IOP应首选药物治疗，其次才考虑激光或手术治疗。目前治疗青光眼的药物主要通过下列几种机制作用于眼睛而降低眼压：①增加房水流出，如毛果芸香碱减少小梁网房水排出阻力，前列腺素衍生物增加房水经葡萄膜巩膜通道外流；②抑制房水生成，如β-肾上腺能受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂；③减少眼内容积，如高渗脱水剂。
其中，碳酸酐酶抑制剂局部用药可直接降低捷状体上皮的碳酸酐酶，而减少房水的生成，致使眼压下降，包括多佐胺(dorzolamide)和布林佐胺(brinzolamide,Azopt派立明)。其常见不良反应有烧灼感、视物模糊等，通常较轻，且大多可自行缓解。但是目前对于碳酸酐酶抑制剂的研发大多围绕着磺胺类药物母核展开，导致其可能会发生明显的过敏反应，对磺胺过敏者禁用。因此，临床上还需要开发更多的具有碳酸酐酶抑制活性，能够用于降低眼压、治疗青光眼的药物组合物。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种能够用于治疗青光眼的药物组合物，所述药物组合物由作为活性成分的3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮和药学上可接受的眼用赋形剂组成。
其中作为活性成分的3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮(下文称“本发明化合物”)，具有以下结构式：
Figure BDA0002482508790000021
该化合物是发明人按照文献Sulfonamide chalcone as a new class of a-glucosidase inhibitors，W.D.Seo et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)，5514-5516中化合物18的合成方法制备获得的。该文献中公开了3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮具有很强的α-葡萄糖苷酶抑制活性。发明人在对该化合物结构的研究过程中发现，其结构上不仅包含苯磺酰基，还在其长支链的苯环侧链上具有两个羟基，而羟基作为强电子供体很容易与碳酸酐酶CA的第二作用位点入口处的6个组氨酸残基(His3、His4、His10、His15、His17和His64)形成氢键结合，同时支链上的羰基氧也存在与其他氨基酸形成氢键的可能，这些结构上的特点均使该化合物可能成为一种潜在的碳酸酐酶抑制剂。基于此，发明人对3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮的碳酸酐酶抑制活性、动物毒性及其在降眼压、治疗青光眼方面的效果进行了深入研究，具体效果实验参见后续实验例1-3。
具体地，本发明所述药物组合物中药学上可接受的眼用赋形剂是眼用溶剂、基质材料、高分子材料、表面活性剂、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、抑菌剂、粘度调节剂中的一种或多种。
优选地，所述药物组合物被制备成眼科制剂。
更优选地，所述眼科制剂是滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用膜剂、眼用凝胶剂、眼用缓释制剂和眼用植入剂中的一种。
进一步优选地，所述眼用凝胶剂为纳米原位凝胶。
更优选地，所述纳米原位凝胶由3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮、泊洛沙姆407、聚卡波非、甘露醇、苯扎氯铵、氢氧化钠和注射用水制成。
本发明的目的之一还在于提供所述纳米原位凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将泊洛沙姆407和
Figure BDA0002482508790000022
AA-1聚卡波非溶解于适量注射用水中，连续搅拌1-2小时，然后将聚合物混合溶液储存在冰箱中，过夜使其完全溶解；
(2)向步骤(1)制备的完全溶解后的聚合物混合溶液中添加3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮、甘露醇和苯扎氯铵，并用0.5M的氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至4.4±0.1；
(3)将步骤(2)制备的混合溶液过滤，补足注射用水，通过0.22μm微孔滤膜，在121℃高压灭菌20分钟，即得。
本发明的目的之一还在于提供本发明所述的药物组合物在制备用于治疗青光眼的医药配制品中的用途。
优选地，所述青光眼是原发性开角型青光眼(POAG)。
本发明的目的之一还在于提供3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮作为碳酸酐酶抑制剂在制备用于治疗青光眼的药物中的用途。
下面将结合具体实施例和实验例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于说明性的目的，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
实施例1：含有1％的本发明化合物的纳米原位凝胶
处方组成：
Figure BDA0002482508790000031
制备方法：
(1)将处方量的泊洛沙姆407和
Figure BDA0002482508790000032
AA-1聚卡波非溶解于适量注射用水中，连续搅拌1小时，然后将聚合物混合溶液储存在冰箱中，过夜使其完全溶解；
(2)向步骤(1)制备的完全溶解后的聚合物混合溶液中添加处方量的本发明化合物、甘露醇和苯扎氯铵，并用0.5M的氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至4.4±0.1；
(3)将步骤(2)制备的混合溶液过滤，补足注射用水至1000mL，通过0.22μm微孔滤膜，在121℃高压灭菌20分钟，即得。
实施例2：含有1.5％的本发明化合物的纳米原位凝胶
处方组成：
Figure BDA0002482508790000041
制备方法：
(1)将处方量的泊洛沙姆407和
Figure BDA0002482508790000042
AA-1聚卡波非溶解于适量注射用水中，连续搅拌1小时，然后将聚合物混合溶液储存在冰箱中，过夜使其完全溶解；
(2)向步骤(1)制备的完全溶解后的聚合物混合溶液中添加处方量的本发明化合物、甘露醇和苯扎氯铵，并用0.5M的氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至4.4±0.1；
(3)将步骤(2)制备的混合溶液过滤，补足注射用水至1000mL，通过0.22μm微孔滤膜，在121℃高压灭菌20分钟，即得。
实施例3：含有2％的本发明化合物的纳米原位凝胶
处方组成：
Figure BDA0002482508790000043
Figure BDA0002482508790000051
制备方法：
(1)将处方量的泊洛沙姆407和
Figure BDA0002482508790000052
AA-1聚卡波非溶解于适量注射用水中，连续搅拌1小时，然后将聚合物混合溶液储存在冰箱中，过夜使其完全溶解；
(2)向步骤(1)制备的完全溶解后的聚合物混合溶液中添加处方量的本发明化合物、甘露醇和苯扎氯铵，并用0.5M的氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至4.4±0.1；
(3)将步骤(2)制备的混合溶液过滤，补足注射用水至1000mL，通过0.22μm微孔滤膜，在121℃高压灭菌20分钟，即得。
实验例1：碳酸酐酶抑制活性实验
实验目的：
派立明作为目前临床上最常用的局部碳酸酐酶抑制剂，已有研究表明其对碳酸酐酶同工酶Ⅱ(CAⅡ)的亲和力是碳酸酐酶同工酶Ⅰ(CAⅠ)的246倍，对CAⅡ的抑制作用是对CAⅠ的428倍。而CAⅠ主要存在于红细胞内，CAⅡ则与房水的分泌有关，这可能就是派立明在临床应用中全身副作用小的原因。因此，本实验例对本发明化合物的碳酸酐酶抑制活性，尤其是对CAⅠ和CAⅡ的亲和力与抑制作用进行研究，并以派立明作为阳性对照药进行比较。
实验方法：
(1)抑制作用测试：分别取一定量的CAⅠ和CAⅡ(浓度为1mg·mL-1)溶于pH＝7.6的15mM的磷酸盐缓冲溶液中，加入不同浓度的本发明化合物溶液，振荡后，于25℃下水浴恒温10min,加入底物对硝基苯酚乙酸酯p-NPA(浓度为1.0mg·mL-1)，混合均匀后，每隔30s在405nm处测定吸光值的变化，通过下式计算本发明化合物对碳酸酐酶活性的抑制率，并依据浓度-酶抑制率曲线估计半数抑制浓度(IC50)的近似值。该活性抑制试验重复测定3次。
抑制率(％)＝[ΔAbs405(空白)-ΔAbs405(样品)/ΔAbs405(空白)]×100％。
(2)亲和力测试：在上述实验条件下，固定碳酸酐酶的浓度，测定本发明化合物在不同浓度条件下，底物对硝基苯酚乙酸酯p-NPA浓度对碳酸酐酶催化速率的影响，计算本发明化合物对碳酸酐酶活性的抑制常数Ki，该抑制动力学实验重复3次。
实验结果：
通过上述实验，测定获得了本发明化合物分别对碳酸酐酶CAⅠ和CAⅡ活性的半数抑制浓度(IC50)以及抑制常数Ki，并将其与阳性对照药派立明进行比较(派立明相关数据获自DeSantis L.,Surv Ophthalmol,2000,44:S119；Stams Tet al.,Protein Sci,1998,7:556)，结果见表1。
表1碳酸酐酶抑制活性
Figure BDA0002482508790000061
由表1结果可以看出，本发明化合物对碳酸酐酶具有较强的抑制活性，并且具有与派立明相同的选择抑制活性，对CAⅡ的抑制作用是对CAⅠ的267倍，对CAⅡ的亲和力是对CAⅠ的143倍。由此也提示，本发明化合物有望成为一种全身副作用低，可在临床上用于治疗青光眼的碳酸酐酶抑制剂。
实验例2：急性动物毒性实验
实验动物：健康新西兰白兔16只，体重在2.2-2.5kg，雌雄各半。
实验方法：
取健康新西兰白兔16只，雌雄各半，14只为实验组，2只(一雌一雄)为对照组。正常实验室饲养一周后，于第八天给实验组白兔于结膜囊内滴入含有本发明化合物的滴眼液10次，间隔1h，每次0.2m1，给药后，观察7天，记录毒性反应和死亡情况，并用裂隙灯观察白兔角膜、虹膜和结膜的情况。
实验结果：
实验过程中无动物死亡，一般药理学观察无异常，同时采用裂隙灯检查也未见角膜、结膜、虹膜等有炎性反应发生。初步可确认含有本发明化合物的滴眼液是安全、无明显刺激性的。
实验例3：体内降眼压实验
实验动物：健康新西兰白兔，体重在2.2-2.5kg，雌雄各半。
造模方法：
选取健康新西兰白兔，以1％丁卡因表面麻醉双侧眼球并测眼压，再用2％异戊巴比妥耳缘静脉麻醉，先抽取0.25ml房水，再向前房内注入同等量的2％的羧甲基纤维素溶液，注入后眼压在数小时内开始升高，平均眼压可达到31.4-33.2mmHg之间，峰值眼压为47.1mmHg。若升高的眼压降至30mmHg，可再补注入同等量的羧甲基纤维素溶液。高眼压模型以眼压升高大于31mmHg，并可维持时间2周以上视为造模成功。
实验方法：
随机取造模成功白兔，每组10只，分为实施例1组、实施例2组、实施例3组、阳性对照组(市售派立明滴眼液，1％，S.A.AlconCouvreur N.V.)和空白滴眼液组(不含本发明化合物)。以1％丁卡因表面麻醉双侧眼球，分别于双眼结膜囊内滴入约50μl的药液，各组于给药前及给药后1、4、8、12、24、48h以Schitoz’s眼压计测量眼压。每个时间点测3次，并取双眼眼压平均值记录，结果见表2。数据以均数标准差
Figure BDA0002482508790000072
表示。
实验结果：
各组给药前后眼压测定结果见表2。
表2各组给药前后眼压测定(n＝10)(眼压单位mmHg)
Figure BDA0002482508790000071
注：*表示与空白滴眼液组比较：P<0.05。
由表2结果可以看出，实施例组和阳性对照组均在用药后1小时眼压开始下降，下降幅度前12小时最大，阳性对照组在给药24小时后降压幅度逐渐放缓，而本发明实施例组制备的滴眼液能够持续有效的在48小时内降低高眼压模型白兔的平均眼压，并且随着滴眼液中本发明化合物浓度增加，实施例2组(1.5％)和实施例3组(2％)在前8小时对白兔双眼平均眼压的降低幅度要明显优于阳性对照组。这说明相较于派立明滴眼液，本发明化合物3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮作为碳酸酐酶抑制剂对于降低眼压，治疗青光眼是显著有效的。
上述实验结果表明，本发明的药物组合物具有显著的碳酸酐酶抑制活性，可以直接作用于眼部，通过降低眼压，有望成为一种能够更好的治疗青光眼的临床药物。

Claims (10)

1.一种用于治疗青光眼的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由作为活性成分的3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮和药学上可接受的眼用赋形剂组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的眼用赋形剂是眼用溶剂、基质材料、高分子材料、表面活性剂、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、抑菌剂、粘度调节剂中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物被制备成眼科制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述眼科制剂是滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用膜剂、眼用凝胶剂、眼用缓释制剂和眼用植入剂中的一种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述眼用凝胶剂优选为纳米原位凝胶。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述纳米原位凝胶由3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮、泊洛沙姆407、聚卡波非、甘露醇、苯扎氯铵、氢氧化钠和注射用水制成。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述纳米原位凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)将泊洛沙姆407和
Figure FDA0002482508780000011
AA-1聚卡波非溶解于适量注射用水中，连续搅拌1-2小时，然后将聚合物混合溶液储存在冰箱中，过夜使其完全溶解；
(2)向步骤(1)制备的完全溶解后的聚合物混合溶液中添加3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮、甘露醇和苯扎氯铵，并用0.5M的氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至4.4±0.1；
(3)将步骤(2)制备的混合溶液过滤，补足注射用水，通过0.22μm微孔滤膜，在121℃高压灭菌20分钟，即得。
8.权利要求1-7中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗青光眼的医药配制品中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述青光眼是原发性开角型青光眼(POAG)。
10.3′-(对甲苯磺酰胺)-3,4-二羟基查尔酮作为碳酸酐酶抑制剂在制备用于治疗青光眼的药物中的用途。
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