CN101732238B

CN101732238B - 丝裂霉素c眼用凝胶剂

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Publication number: CN101732238B
Application number: CN2010101087907A
Authority: CN
Inventors: 黄绳武; 马珂; 朱莹; 王朝; 李玉清
Original assignee: Zhejiang Chinese Medicine University ZCMU
Current assignee: Zhejiang Chinese Medicine University ZCMU
Priority date: 2010-02-09
Filing date: 2010-02-09
Publication date: 2011-09-28
Anticipated expiration: 2030-02-09
Also published as: CN101732238A

Abstract

丝裂霉素C眼用凝胶剂，属于眼用制剂技术领域。其特征在于包括以下重量百分比的组分：丝裂霉素C 0.01-0.05％、泊洛沙姆P407 10-20％、泊洛沙姆P188 2-10％、卡波姆0.01-0.1％、生理盐水余量。本发明的MMC-C凝胶剂不仅可以解决难溶性药物溶解度问题，增加眼用制剂的稳定性，还可以定向改变药物的效应及药物代谢动力学特征，从而达到提高药物疗效，降低药物不良反应，更好满足临床需要的目的。本发明采用高分子材料制成亲水性凝胶，可以延长药物在眼内的滞留时间，同时使药物向外扩散的速度减慢，而达到缓释效果。该剂型具有药效明显，作用时间长，毒副作用小，使用方便等方面的优点。

Description

丝裂霉素C眼用凝胶剂

技术领域

本发明属于眼用制剂技术领域，具体涉及一种丝裂霉素C眼用凝胶剂。

背景技术

丝裂霉素C，即MMC，是一种从放线菌Streptomyeeseaespitosus的培养液中分离得到的抗肿瘤抗生素，属细胞周期非特异性抗肿瘤药，抗瘤谱广。分子式为：

从结构上看，MMC具有苯醌、乌拉坦及乙烯亚胺基三种有效基团，这些官能团在不同pH条件下，可以成为不同的解离状态，从而影响药物的化学稳定性。激活态的MMC通过与肿瘤细胞的DNA交联而抑制DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成与功能。其中MMC-C是该类抗生素中研究得较深入和临床最常用的一种。

目前，丝裂霉素C被广泛应用于眼科疾病的治疗，如在青光眼滤过手术中一次性使用以及术后滴用丝裂霉素C，可防止术后手术切口处的组织粘连和瘢痕形成，明显提高手术成功率。翼状胬肉手术后易复发是其难以治愈的主要原因，临床实践表明手术创面用浸有0.2mg/mL丝裂霉素C溶液的棉片覆盖3min或术后滴用，能有效抑制成纤维细胞增生，防止翼状胬肉的复发。斜视手术中不可避免地产生一些瘢痕粘连，肌肉与巩膜之间的疤痕粘连过度向前延伸，或肌肉与肌间膜及球结膜粘连紧密，均增加了后徙肌肉的作用力，从而影响手术效果。家兔试验表明术中一次性使用0.2mg/mL丝裂霉素C3min，可明显减少术后肌肉与周围组织粘连而不影响肌肉与巩膜的愈合。杨波等在常规泪道探通术后，用0.1mg/mL丝裂霉素C溶液冲洗泪道，预防泪道阻塞的复发，取得较好效果。在鼻腔泪囊吻合术中应用丝裂霉素C，可明显抑制肉芽增生、瘢痕形成、膜形成以及吻合口与鼻甲、鼻中隔粘连等导致吻合口闭塞，提高手术成功率。实验研究证明：MMC-C对成纤维细胞有明显的抗增殖作用，可有效抑制咬切口、巩膜瓣下、结膜瓣下成纤维细胞的增殖。自丝裂霉素C被应用于眼科手术，其抗组织粘连、抗成纤维细胞增生、抗瘢痕形成作用的应用范围逐渐扩大。

但是，国内外现有的丝裂霉素C临床用制剂主要为注射剂，其滴眼液还是空白。这给眼科疾病的患者使用时带来了不便，需结膜下注射，而且容易产生并发症如角膜水肿、穿孔，巩膜软化、溃疡、坏死，继发性青光眼，眼内感染等，这些都在一定程度上限制了丝裂霉素C在眼科临床的应用。因此，开发低毒，使用方便的MMC-C眼用制剂具有非常重要的临床意义。但是，由于丝裂霉素C存在着溶解度小和稳定性差的问题，因此，普通的液体滴眼液的制备方法并不能满足丝裂霉素C眼用制剂的开发。而且传统眼用制剂存在一些明显的缺点，如药物在眼部病变部位停留时间短，吸收欠佳(传统滴眼液在眼部生物利用度低，约1％-10％)，需要频繁给药等。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种药效明显，作用时间长，毒副作用小，使用方便且稳定性好的丝裂霉素C眼用凝胶剂。

所述的丝裂霉素C 眼用凝胶剂，其特征在于包括以下重量百分比的组分：

丝裂霉素C 0.01-0.05％

泊洛沙姆P407 10-20％

泊洛沙姆P188 2-10％

卡波姆 0.01-0.1％

生理盐水余量。

所述的丝裂霉素C眼用凝胶剂，其特征在于包括以下重量百分比的组分：

丝裂霉素C 0.02-0.04％

泊洛沙姆P407 12-18％

泊洛沙姆P188 4-8％

卡波姆 0.04-0.06％

生理盐水余量。

丝裂霉素C 0.02％

泊洛沙姆P407 17％

泊洛沙姆P188 6％

卡波姆 0.05％

生理盐水余量。

所述的丝裂霉素C眼用凝胶剂，其特征在于所述的卡波姆为卡波姆C-940。

所述的丝裂霉素C眼用凝胶剂，其特征在于还包括以下重量百分比的组分：

甘露醇 1-8％

尼泊金甲酯 0.01-0.05％

尼泊金丙酯 0.02-0.08％

EDTA-2Na 0.01-0.05％

焦亚硫酸钠 0.05-0.4％

丙二醇 0.5-2.5％

羟丙基-β-环糊精 1-4％。

甘露醇 3-7％

尼泊金甲酯 0.02-0.04％

尼泊金丙酯 0.04-0.06％

EDTA-2Na 0.02-0.04％

焦亚硫酸钠 0.1-0.3％

丙二醇 0.5-1.5％

羟丙基-β-环糊精 2-3％。

甘露醇 5％

尼泊金甲酯 0.03％

尼泊金丙酯 0.05％

EDTA-2Na 0.03％

焦亚硫酸钠 0.2％

丙二醇 1％

羟丙基-β-环糊精 2％。

本发明的丝裂霉素C眼用凝胶剂的制备方法

按配比取各个组份，并按下述步骤制备：

1.取尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，溶于预热至98℃的生理盐水中(锥形瓶中用磁力搅拌)；待溶解后，再加入焦亚硫酸钠、EDTA-2Na和甘露醇；

2.取卡波姆，缓慢均匀地分散在量取生理盐水的锥形瓶中，磁力搅拌，用浓度为10％NaOH调节pH至7.0；

3.将1和2溶液混合，磁力搅拌，并将混合溶液倾入装有丙二醇的锥形瓶中，磁力搅拌至溶液澄清；

4.取羟丙基-β-环糊精，溶于生理盐水中，搅拌时间30min，速度900rpm，然后加入丝裂霉素C，磁力搅拌120min至丝裂霉素完全溶解；

5.将4和3溶液至于透明广口瓶中，磁力搅拌(速度以能够使溶液转动为准)，缓慢加入泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188，充分搅拌使泊洛沙姆在溶液中分散均匀。

6.避光、4℃下保存，至泊洛沙姆完全溶解至溶液澄清，加生理盐水至全量，即制得丝裂霉素C眼用凝胶剂。

本发明的丝裂霉素C眼用凝胶剂的使用方法：将丝裂霉素C凝胶剂用眼用软塑料包装瓶包装，使用时挤入眼部。

本发明考虑到MMC-C自身的缺点难以制成溶液型滴眼液以及眼用液体制剂在疗效方面存在先天不足，本发明的MMC-C凝胶剂不仅可以解决难溶性药物溶解度问题，增加眼用制剂的稳定性，还可以定向改变药物的效应及药物代谢动力学特征，从而达到提高药物疗效，降低药物不良反应，更好满足临床需要的目的。本发明采用高分子材料制成亲水性凝胶，可以延长药物在眼内的滞留时间，同时使药物向外扩散的速度减慢，而达到缓释效果。该剂型具有药效明显，作用时间长，毒副作用小，使用方便等方面的优点。本发明解决难溶性药物的低生物利用度问题提供一个研究思路，也为更安全地使用丝裂霉素C制剂治疗眼科疾病提供可能性，对凝胶剂在医药学中特别眼部给药的粘膜黏附聚合物系统研究提供重要参考。根据实验数据统计药效明显，主要丝裂霉素C眼用凝胶剂稳定丝裂霉素C并可作为眼用制剂

具体实施方式

以下进一步来说明本发明。说明书中涉及的百分比均为重量百分比。

配方一：丝裂霉素C 0.01％、泊洛沙姆P40710％、泊洛沙姆P1882％、卡波姆0.01％、甘露醇1％、尼泊金甲酯0.01％、尼泊金丙酯0.02％、EDTA-2Na0.01％、焦亚硫酸钠0.05％、丙二醇0.5％、HP-β-CD1％、生理盐水余量。

配方二：丝裂霉素C 0.02％、泊洛沙姆P40717％、泊洛沙姆P1886％、卡波姆0.05％、甘露醇5％、尼泊金甲酯0.03％、尼泊金丙酯0.05％、EDTA-2Na0.03％、焦亚硫酸钠0.2％、丙二醇1％、HP-β-CD2％、生理盐水余量。

配方三：丝裂霉素C 0.04％、泊洛沙姆P40720％、泊洛沙姆P18810％、卡波姆0.1％、甘露醇8％、尼泊金甲酯0.05％、尼泊金丙酯0.08％、EDTA-2Na0.05％、焦亚硫酸钠0.4％、丙二醇2.5％、HP-β-CD4％、生理盐水余量。

配方四：丝裂霉素C 0.02％、泊洛沙姆P40717％、泊洛沙姆P1886％、卡波姆0.05％、生理盐水余量。

配方五：丝裂霉素C 0.01％、泊洛沙姆P40710％、泊洛沙姆P1882％、卡波姆0.01％、生理盐水余量。

配方六：丝裂霉素C 0.04％、泊洛沙姆P40718％、泊洛沙姆P1888％、卡波姆0.1％、生理盐水余量。

按照上述配方进行配比后，将各原料混合制得丝裂霉素C凝胶剂。试验例：对上述的凝胶剂进行药效试验

一、材料和仪器

(一)实验动物

新西兰大白兔只50只，体重1.5～2.0Kg，雌雄各半，由浙江中医药大学实验动物中心提供。

(二)实验药品和试剂

注射用丝裂霉素(Kyowa Hakko Kogyo Co，Ltd.526AHA01)；五氟尿嘧啶；盐酸利多卡因注射液(上海禾丰制药有限公司0811)；氯霉素滴眼液(杏辉天力(杭州)药业有限公司080901)；生理盐水(自行配制)。

(三)实验器材

YZ-5CS2照相裂隙灯显微镜(苏州医疗器械厂)；CP225D型电子天平(sartorius)；手提式压力蒸汽灭菌器；眼科镊子；眼科剪；开睑器；持针器。

二、实验方法

(一)实验分组、造模和给药

1.实验分组

将家兔分为A、B、C、D、E五组，A组为模型组(NS)，B组为阳性药物5-Fu组(0.25mg/mL)、C-E为丝裂霉素C眼用凝胶剂低、中、高三组(0.1mg/g、0.2mg/g、0.4mg/g)。

2.实验造模

耳缘静脉麻醉，固定家兔，倍诺喜滴眼点术眼3次表面麻醉，庆大霉素液冲洗结膜囊，采用双眼手术，剪除双眼睫毛和眼周毛发。无菌下用开睑器撑开上下眼睑，暴露眼球，1％盐酸利多卡因结膜下注射，从内眦侧角膜缘处沿角膜缘切开球结膜3mm，沿切口向内眦方向将结膜剥离3mm，做成3×3mm球结膜瓣，将结膜瓣揭起，暴露巩膜组织，双眼放入浸有样品液的4mm×4mm的棉签，用镊子夹住结膜瓣，放置3min，取出棉签，用生理盐水10mL冲洗眼球，用10-0尼龙线将结膜间断缝合并固定于浅层巩膜。局部点利福平眼药水、红霉素眼膏。

3.术后给药

术后三天滴氯霉素眼药水，术后第四天按实验分组给药，每天2次，每次0.1mL，给药一周。

(二)术后指标观察

1.肉眼观察指标

观察并记录结膜伤口情况、角膜伤口愈合情况以及并发症。

2.裂隙灯观察指标

术后一周每天裂隙灯观察结膜伤口情况、角膜伤口愈合情况，参照Rabowsky标准。

眼刺激反应分值标准

3.组织病理学检查和免疫组化技术

3.1取材术后眼部观察后，分别于3、7、14、28天随机各取2只兔，自耳缘静脉注入10mL空气处死取材。方法：1.先剪开眼睑，用镊子提起兔子内部第三眼睑，然后紧贴眶缘剪开一周的球结膜。2.再剪断眼外肌和其它组织，最后用视神经剪剪断视神经，取出眼球，用生理盐水冲洗干净。3.眼球用蒸馏水冲洗，放入10％中性甲醛中固定48小时以上。

3.2切片取手术区全部组织经75％，85％，95％，100％乙醇梯度脱水2小时，二甲苯透明40分钟，浸蜡，包埋，作4μm连续切片，蜡片于44℃蒸馏水中展开，捞片，65℃烤片机烤片常规HE染色，光镜观察。

3.3PCNA免疫组化染色同法将蜡片捞于经APES胶处理的玻片上，防止染色过程中脱片。采用增殖细胞核抗原免疫组化染色试剂盒，严格按照说明进行PCNA免疫组化染色。操作方法如下：

(1)石蜡切片脱蜡，系列酒精水化，蒸馏水冲洗，5min×2次。

(2)3％H₂O₂室温孵育10分钟，以去除内源性过氧化物酶。

(3)PBS冲洗，2min×3次。

(4)枸橼酸钠缓冲液微波炉(92-98℃)修复抗原8min，室温冷却20min，PBS冲洗。

(5)加正常羊血清封闭液室温孵育10min倾去，勿洗。

(6)甩掉多余液体，加一抗，4℃过夜。

(7)PBS洗2min×3次，加二抗，37℃孵育20min。

(8)PBS洗2min×3次，加SABC37℃孵育20min。

(9)PBS洗2min×3次后，DAB显色，显微镜下观察反应，约2～4min出现阳性染色停止反应。

(10)苏木素复染，梯度酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片，光镜观察。

结果判定：阳性细胞为细胞核界限清楚并呈浅黄色至深棕色染色细胞，背景无颜色。

(三)阅片与图像分析

病理切片标本由专人进行光镜组织学检查：常规HE染色光镜观察。PCNA免疫组化染色片观察棕黄色颗粒位于细胞核，背景无颜色为染色成功。每张切片随机选择5个高倍镜视野(HP)，用计算机图像分析系统)计算PCNA阳性细胞的总数目。

(四)统计学分析

结果用x±S表示，经SPSS 11.0及SAS6.12统计软件进行双因素方差分析和多重比较，P＜0.05作为显著标准。

三、实验结果

(一)肉眼观察伤口愈合情况

术后第一天各组家兔均为结膜充血和水肿，结膜伤口模型组于术后第8±0.21d愈合，阳性药物组于术后第10±0.27d愈合，低剂量药物组于术后第9±0.14，中剂量和高剂量组于术后第10±0.12d愈合。

四、讨论

翼状胬肉是一种良性结膜组织增生性病变，影响病人的视力和容貌，手术切除是临床治疗的唯一有效手段，而手术的创伤常会加速成纤维细胞的增生，所以单纯手术术后复发率较高，需要反复手术，这给病人带来了极大的痛苦。因此寻找一种术中或术后能有效地抗成纤维细胞增生的药物以抑制术后纤维组织的增生，是降低术后复发率的关键。丝裂霉素C(MMC-C)是一种抗肿瘤药物，它能抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，因而具有较强的抑制手术后成纤维细胞增值的作用，近年已用于眼科预防翼状胬肉术后复发。如胬肉切除术后用0.1～1mg/mL MMC-C点眼，每日2-4次，连续5-15d，能有效的降低术后的复发。但有报告引起严重的眼部并发症，如角膜水肿、角膜穿孔、眼部感染、巩膜钙化、巩膜软化、巩膜溃疡形成及坏死、虹膜炎、继发性青光眼、睑球粘连等。对于翼状裔肉这样的良性结膜病变，术后出现这样严重的并发症是不能令人接受的，必须改进MMC-C的用药方法。最近已有采用翼状胬肉切除术中局部应用MMC-C，也能明显降低术后复发的报道。但用药浓度从0.1～0.4mg/mL不等。本发明利用大批量动物进行不同浓度术中局部一次性以及术后一周应用MMC-C眼用凝胶剂的实验，经过3d、7d、14d、28d观察和组织学检测，得出了结论：0.2mg/g MMC-C用药时间3分钟为最有效而安全的浓度和时间组合，既能有效地延缓伤口愈合、抑制纤维组织增生，又无角膜并发症出现。说明0.2mg/g MMC-C术中用药3分钟以及术后用药一周为安全有效药物浓度和时间组。对配方一至六制成的丝裂霉素C凝胶剂做了同样的药效实验，结果都取得了很好的疗效作用，其中配方二和配方四最佳。

1.(1)丝裂霉素C(MMC)作为一种抗肿瘤抗生素，是头状链霉菌发酵物滤液中分离而得乙撑亚胺类抗生素混合物中的一种成分(C₁₅H₁₈N₄O₅)，其在组织中激活成为一种烷化物，选择性抑制DNA和蛋白质的合成。MMC对增殖期各期中的细胞均有杀伤作用，同时也作用于静止期细胞，因此MMC可用于阻止手术区的血管再生，从而抑制成纤维细胞及血管组织增生，显著地减轻瘢痕形成而有效地防止翼状胬肉复发。

(2)根据国家食品药品监督管理局药品注册的信息，国内已批准上市销售的丝裂霉素药品主要为注射用丝裂霉素。“丝裂霉素微胶束和植入用缓释丝裂霉素”两种新剂型被批准进行临床研究。美国FDA网站药品信息注册信息，美国已批准上市的丝裂霉素药品为丝裂霉素水针剂和丝裂霉素粉针剂。

(3)经试验，用0.02％的丝裂霉素C滴眼法治疗翼状胬肉效果良好，副作用小，且术中仅用3分钟该浓度的丝裂霉素C棉片留置，术后一周拆线后滴眼治疗即可降低翼状胬肉的复发率。制备丝裂霉素C眼用温敏型凝胶剂中主药丝裂霉素C的浓度为0.02％。

2.与传统的给药系统相比，本发明的温敏型凝胶制剂有着显著的优点：随接触环境的改变发生物理或化学的变化，因此可调整制剂的理化性状(如相转变程度等)以及药物在体内的状态(如释放、滞留等)以适应病情并及时有效地治疗；温敏型凝胶因具有较好的生物黏附性，可以较长时间与作用部位发生紧密接触，提高药物在接触部位的吸收，避开首过效应，提高药物的生物利用度；温敏型凝胶适用于许多种类性质各异的药物；具有良好的组织相容性且使用方便，易被患者接受，可以多种途径给药。本发明为滴眼剂，做成温敏型凝胶剂可达到体外溶液体内凝胶的目的，从而可以做到定量。

3.泊洛沙姆(poloxamer)是一种高分子非离子表面活性剂，广泛应用于多种剂型的制备。与其他泊洛沙姆相比，泊洛沙姆407形成凝胶温度较低，25℃时为20％；浓度越高，凝胶黏度越高，胶凝温度越低，黏附作用力越强。而且，泊洛沙姆407的水溶液在空气中稳定，对酸、碱水溶液和金属离子稳定。浓度大于18％的泊洛沙姆407具有低温时为液体，随着温度的升高则变成凝胶的性质。泊洛沙姆407可以制备温度敏感型凝胶剂，从而制成不同给药途径，加载不同类型药物的控释凝胶给药系统。泊洛沙姆407的胶凝温度较低，常与泊洛沙姆188联合使用，以提高胶凝温度。泊洛沙姆188为胶凝温度调节剂。

人眼温度约为34℃，炎症状态下温度略高。经实验表明，本发明选取泊洛沙姆40717％和泊洛沙姆1886％，胶凝温度略高于室温25℃，并且能在滴眼后胶凝，起到温敏作用。

4.卡波姆(Carbomer，Carbopol)化学性质稳定安全，无过敏性反应；可增加生物利用度，显示较好的体内外相关性。卡波姆制成的眼用凝胶剂可以克服眼用溶液剂由于眼泪加快药物消除的缺点，延长了药物在角膜的滞留时间。由于卡波姆是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇交联的聚丙烯酸，故生物粘附性很强。据文献报道，在众多粘附材料中以卡波姆934的生物粘附性最强。而生物粘附剂在控制药物释放、提高药物的生物利用度和定位给药等方面具有明显优势。被碱性物质中和后可成为良好的凝胶基质，在水凝胶中常用浓度为0.5％-1.5％。中和后的卡波姆凝胶在pH6-11之间最粘稠。而本发明为眼用温敏型凝胶剂，选用卡波姆作为粘膜粘附性聚合物来改善制剂的疗效，并控制卡波姆的用量避免在低温时黏度太大而影响可滴性。通过卡波姆934对胶凝温度的影响和可滴性选择0.05％的浓度。(见表1)

表1

5.羟丙基-β-环糊精(简称HP-β-CD)是一类β-环糊精的羟烷基化衍生物。它是目前研究最多、工作做得做充分、收集的安全性方面资料最全、对药物增溶和提高稳定性效果最好的CD衍生物。HP-β-CD较于β-CD有几大优势：在水中的溶解度大于50％，并可溶于醇的水溶液；几乎不参与生物体内代谢，也不积蓄；表面活性低，基本上没有溶血性和刺激性。用HP-β-CD制成滴眼剂，黏度低、无刺激性、提高角膜对药物的生物利用度。

本品丝裂霉素C为不稳定药物，光照、酸、碱下都易分解，且溶解性能差。使用HP-β-CD的包合来提高溶解度并增强稳定性。通过考察HP-β-CD对丝裂霉素的相溶解曲线，确定HP-β-CD的浓度。

6.本发明为多剂量包装，保存状态为溶液，一旦开封容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染。故选择添加尼泊金甲酯、尼泊金丙酯作为抑菌剂。浓度分别为0.03％、0.05％。

7.本品检查项中应无金属性异物，金属离子的存在会影响凝胶稳定性及凝胶与粘膜的粘附力，EDTA-2Na作为常用的金属离子络合物，经试验本发明选取0.03％。

8.本发明为眼用制剂，选用甘露醇作为渗透压调节剂，因为甘露醇的降压效果不受局部炎症的影响，结合溶剂生理盐水，能够最佳地保持渗透压的稳定性。经试验甘露醇的量选择5％。

9.本发明的主药丝裂霉素C稳定性较差，并且做为眼用制剂，需加入抗氧剂。焦亚硫酸钠是一种常用的抗氧剂，属于强还原剂，水溶液呈酸性。经试验选择浓度0.2％。

10.丙二醇(propylene glycol)药用品为1，2-丙二醇，具有引湿性；性质上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小；丙二醇的溶解性能好；一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解，增加药物的稳定性；一定浓度的丙二醇还可作为经皮肤或者粘膜吸收的渗透促进剂。本品添加丙二醇目的为增加药物稳定性，减慢其分解速度。以放置12个月制剂含药量以及兔眼刺激性为指标考察丙二醇用量，确定为1％。

11.本发明的丝裂霉素C热不稳定，温敏型凝胶剂在低于常温下保持溶液状态。需低温(4℃)、避光保存。

试验例：对本发明的丝裂霉素C温敏型凝胶剂经药物稳定性研究

样品含量测定

精密移取本发明的凝胶剂1ml，置于10ml棕色容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液进样20μl。经测定峰面积，记录色谱图，得出样品含量(见表2和3)。

表2三批样品含量测定

表3三批样品6个月后含量测定

从表2和3说明：本发明的丝裂霉素C眼用凝胶剂稳定性极高。