HU220864B1 - Reversible, thermally gelling water-base medicinal compositions - Google Patents

Reversible, thermally gelling water-base medicinal compositions Download PDF

Info

Publication number
HU220864B1
HU220864B1 HU9502086A HU9502086A HU220864B1 HU 220864 B1 HU220864 B1 HU 220864B1 HU 9502086 A HU9502086 A HU 9502086A HU 9502086 A HU9502086 A HU 9502086A HU 220864 B1 HU220864 B1 HU 220864B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
agent
composition
hydrochloride
sodium
acid
Prior art date
Application number
HU9502086A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502086D0 (en
HUT71676A (en
Inventor
Masayoshi Goto
Hiroki Maruyama
Keiko Naitou
Touru Oguma
Miyako Sasaki
Hiroe Suzuki
Toshie Takahashi
Masanobu Takeuchi
Original Assignee
Wakamoto Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakamoto Pharma Co Ltd filed Critical Wakamoto Pharma Co Ltd
Publication of HU9502086D0 publication Critical patent/HU9502086D0/hu
Publication of HUT71676A publication Critical patent/HUT71676A/hu
Publication of HU220864B1 publication Critical patent/HU220864B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Description

A találmány tárgya reverzibilisen hőre keményedé gélképzési tulajdonsággal rendelkező vizes gyógyszerkészítmény, mely egy farmakológiailag hatásos komponenst, metil-cellulózt, citromsavat és polietilénglikolt (PEG) tartalmaz. Pontosabban a találmány tárgya egy olyan vizes gyógyszerkészítmény, mely szobahőmérsékleten vagy az alatt folyékony, és ha a szemet vagy a testüregeket kezelik vele, vagy a bőrre permetezik, akkor az emlősök testhőmérsékletén gélesedik. Ezáltal javul a hatóanyag biológiai hasznosítása, és a hatás időtartama is megnövekszik.
Eddig számos olyan vizes gyógyszerkészítményt állítottak elő, mely szobahőmérsékleten és az alatt folyékony, és félszilárd vagy gél halmazállapotba megy át az emlősök testhőmérsékletén, hogy a kezelendő emlősök számára felszabaduljon belőlük a hatóanyag. A 4 188,373 számú US szabadalom olyan hőre gélesedő vizes gyógyszerkészítményt ismertet, mely PLURONIC (védjegy) gélképző anyagot tartalmaz, és meleg hatására gélesedik, és a szol-gél átmenet kívánt hőmérsékletét a PLURONIC koncentrációjával lehet szabályozni. Ezen túlmenően a 4,474,751, 4,474,752, 4,474,753 és 4,478,822 számú US szabadalmakban vizes rendszereket imák le a hatóanyag leadására, melyeknek hőre gélesedő tulajdonságai vannak. Ezeknek a rendszereknek az egyedi tulajdonságait a szol-gél átmenet hőmérséklete és/vagy a gél merevsége adja meg, melyet a pH beállításával és/vagy az ionerősséggel és a polimer koncentrációjával lehet változtatni. Legutóbb olyan helyileg gélt képező vizes gyógyszerkészítményeket javasoltak (WO 91/19 481), melyek a pH és a hőmérséklet egyidejű változására gélesednek.
Ezen vizes gyógyszerkészítmények gélképző anyagainak tulajdonságai nem szükségszerűen felelnek meg minden alkalmazási területnek, és ha a készítmény viszkozitása folyékony állapotban a polimer magas koncentrációja következtében túl nagy, akkor az egyes területeken (például a szemben) megnehezítheti a készítmény alkalmazását. A 62-181228 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés olyan vizes gyógyszerkészítményt ismertet, melyben a szol-gél átmenet az ionerősségtől függ. Ebben a készítményben a szol-gél átmenetet előidéző anyag koncentrációja 10-100-szor kevesebb, mint az előzőleg említett készítményekben, melyek hő hatására gélesednek, és nem áll fenn a gélesedés veszélye még akkor sem, ha a tárolás alatt a környezet hőmérséklete emelkedik, de csak speciális területen (például a szemben) alkalmazható.
Másrészről ismert, hogy a metil-cellulóz vizes oldata melegítésre gélt képez, és hűtés hatására ismét szol állapotba megy át. Más szavakkal a szol-gél átmenet reverzibilis, és ennek a mechanizmusnak a kutatása folyik.
Ooba adatokat közöl a metil-cellulóz polimerizációfoka és koncentrációja közötti összefüggésről gélesedési hőmérsékleten, és a gélesedési hőmérséklet módosításáról ionok hozzáadására. Ezeket az adatokat metilcellulóz vizes oldatának meghatározott hőmérsékletre hevítésével, és ezáltal gélesítésével kapták (Hakodate technical specialized high school bulletin, No. 22,
113-120, 1987). De nincs adat metil-cellulóz vizes oldatának gélesedéséről az emlősök testhőmérsékletén.
Ezen túlmenően E. Heymann meghatározta a 35,4% metoxilcsoport-tartalmú metil-cellulóz (metil-cellulózkoncentráció, 1,6%) vizes oldat szol-gél átmenetének hőmérsékletét, ha a rendszerben sók is vannak. De a találmány szerinti eljárás kidolgozása során végzett kísérletek szerint, ha a metil-cellulózt (metoxilcsoport-koncentráció 26-33%) a találmány szerint alkalmazzuk vizes oldatban, 0,2 mólos sókoncentráció mellett (metil-cellulóz-koncentráció 1,6%) soha nem következik be gélesedés az emlősök testhőmérsékletén.
Mélyreható kutatásokat végeztünk egy olyan vizes gyógyszerkészítmény kifejlesztésére, mely szobahőmérsékleten vagy az alatt folyékony, és gélt képez az emlősök testhőmérsékletén. Ehhez olyan gélesítő anyagot kerestünk, mely minden területen használható, és biztonságossága bizonyított. Meglepő módon olyan vizes gyógyszerkészítményeket találtunk, melyek gélt képeznek az egyes helyi régiókban, nem okoznak kényelmetlen érzést a kezelés során, és a megfelelő mennyiségű metil-cellulóz, citromsav, és meghatározott móltömegű PEG összekeverésével állíthatók elő.
Tehát a találmány tárgya hőre reverzibilisen gélesedő tulajdonságú vizes gyógyszerkészítmény, amely hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmaz; tartalmaz továbbá 0,2-2,1 (tömeg/térfogat)% metil-cellulózt [metoxilcsoport-koncentráció 26-33 (tömeg/térfogat)%],
1,2-2,3 (tömeg/térfogat)% citromsavat, 0,5-13 (tömeg/térfogat)% polietilénglikolt, és egy farmakológiailag elfogadható adalékanyagot a pH beállítására, olyan mennyiségben, hogy a készítmény pH-ját 3-10 értékre lehessen vele beállítani. A találmány szerinti vizes gyógyszerkészítményt könnyen fel lehet kenni vagy permetezni a kívánt felületre a kívánt mennyiségben, mert szobahőmérsékleten vagy az alatt könnyen folyó állapotban van, és közvetlenül a felvitel után gélesedik, ezáltal jól biztosítja a hatóanyag helyben maradását és a hosszan tartó hatást.
A gélesedési hőmérsékletet a következőképpen határozzuk meg.
Különböző hőmérsékleteken mérjük a készítmény viszkozitását és az értékeket a hőmérséklettel szemben diagramban tüntetjük fel. A készítmény gélesedési hőmérséklete az az érték, amelynél a viszkozitás hirtelen megnő.
A viszkozitást Brookfield viszkoziméterrel mérjük. A készítményből egy jégbehűtött mintát a viszkoziméter adapterébe helyezünk be, amelyet 3 percen át adott hőmérsékletű vízfürdőben tartunk. Ezután 2 percen át működtetjük a rotort, majd mérjük a készítmény viszkozitását.
A találmány szerinti készítmény különösen előnyös tulajdonsága az, hogy az emlősök testhőmérsékleténél alacsonyabb hőmérsékleten kis viszkozitású folyadék, a metil-cellulóz polimer alacsony koncentrációja miatt, és félszilárd vagy nagy viszkozitású gél állapotba megy át mihelyt érintkezik a kezelendő emlőssel. A készítmény további előnyös tulajdonsága, hogy pillanatszerűen borítja be a kezelendő felületet, és jól érintkezik
HU 220 864 Bl azzal, minthogy alacsony viszkozitású folyadék. A találmány szerinti készítmény további előnyös tulajdonsága, hogy ha felvisszük az emlősök bőrére vagy bejuttatjuk testüregeikbe, az okozott fájdalom minimális lesz, mert nem irritálja még a szemet sem.
Minden metil-cellulóz felhasználható önmagában vagy keverékben (metoxilcsoport-tartalom 26-33%), és alkalmazható a találmány szerint, mindaddig, míg a 2%os vizes oldat viszkozitása a 13-12 000 millipascal-sec tartományba esik 20 °C-on. A metoxilcsoport-tartalom előnyösen 25 és 33% között van, tekintettel a vízoldhatóságra. Ilyen metil-cellulóz fajtákat hoz forgalomba a Shinetsu Chemical Industry Inc. cég, METOLOSE™ SM 15, SM25, SM 100, SM 400, SM 1500, SM 4000, SM 8000 néven. (A számok millipascalban mutatják a 2%-os vizes oldat viszkozitását 20 °C-on.) Ilyen készítményeket hoz forgalomba a Matsumoto Oil and Fát Pharmaceutical Industry Inc. cég MARPOLOSE™ M, és a DOW Chemical Co. METOCEL™ A néven, és mindegyik könnyen hozzáférhető.
A találmány szerint alkalmazott PEG-készítményeket a Wako Junyaku Industry Inc. hozza forgalomba. PEG-200; PEG-300; PEG-600; PEG-1000; PEG-1540; PEG-2000; PEG-4000; PEG-6000; PEG-20 000; PEG-50 000; PEG-50 000; PEG-2 000 000 és PEG-4 000 000 néven és a Japan Oil and Fát Inc. MACROGOL-200; MACROGOL-300; MACROGOL-400; MACROGOL-600; MACROGOL-1500; MACROGOL-1540; MACROGOL-4000; MACROGOL-6000 és MACROGOL-20 000 néven.
A találmány szerint alkalmazott PEG-féleségek átlagos molekulatömege előnyösen 300-50 000, különösen 1000-20 000 Da. Ha a tömegátlagos molekulatömeg kisebb, mint 300, a készítmény nehezen gélesedik a kívánt helyen, ha pedig nagyobb, mint 50 000, a folyadékállapotban lesz a viszkozitás nemkívánt mértékben nagy.
A PEG-féleségek keverhetők egymással, hogy elő lehessen állítani a fenti optimális tömegátlagos molekulatömeget.
Ahhoz, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény megkapja a szükséges reverzibilis, hőre gélesedő tulajdonságot, a metil-cellulóz, citromsav és PEG-koncentráció-tartományt a következőképpen kell alakítani.
A találmány szerint a metil-cellulóz koncentrációja a 0,2-2,1 (tömeg/térfogat)% tartományban van. Ha a metil-cellulóz koncentrációja kisebb, mint 0,2 (tömeg/térfogat)%, a készítmény nehezen gélesedik a kívánt helyen, ha pedig a koncentráció nagyobb, mint
2,1 (tömeg/térfogat)%, a szol viszkozitása lesz túl nagy, nem teszi lehetővé a pontos dozírozást, és ezért nemkívánatos.
A citromsav koncentrációja az 1,2-2,3 (tömeg/térfogat)% tartományba esik. Ha a citromsav koncentrációja kisebb, mint 1,2 (tömeg/térfogat)%, a készítmény nehezen gélesedik a kívánt helyen, ha pedig a koncentráció nagyobb, mint 2,3 (tömeg/térfogat)%, akkor ez a szemet irritáló hatása miatt előnytelen.
A PEG koncentrációja 0,5-13 (tömeg/térfogat)% tartományba esik. Ha a PEG koncentrációja kisebb, mint 0,5 (tömeg/térfogat)%, akkor a készítmény nehezen gélesedik a kívánt helyen, és így veszít gyakorlati értékéből. Ha pedig a koncentráció nagyobb, mint 13 (tömeg/térfögat)%, a szol viszkozitása lesz túl nagy, ami szintén nemkívánatos.
A készítmény gélesedésének hőmérséklete előnyösen 20 és 40 °C közötti tartományba esik, mert az a cél, hogy a készítmény folyékony legyen szobahőmérsékleten vagy az alatt, és gélesedjék az emlősök testhőmérsékletén.
A találmány szerinti vizes gyógyszerkészítmény alkalmazható a szem, a bőr vagy a testüregek megbetegedéseinek kezelésére. Például a találmány szerinti készítményben alkalmazható és az emlősök szemének kezelésére felhasználható hatóanyagok és diagnosztikumok a következők lehetnek: kemoterápiás szerek, mint amfotericin B, norfloxacin, nikonazol-nitrát, ofloxacin és idoxuridin; antibiotikum készítmények, mint a kloramfenikol, kolisztin-nátrium-metánszulfonát, karbenicillin-nátrium és gentamicin-szulfát; allergiaellenes hatóanyagok, mint a 3’-(lH-tetrazol-5-il)-oxanilsav (MTCC), a ketotifen-fumarát és a nátrium-kromoglikát; gyulladásgátló anyagok, mint a betametazonnátrium-foszfát, dexametazon, fluorometolon, glicirrizinát-dikálium, lizozim-klorid, diklofenak-nátrium, pranoprofén, indometacin, kortizon-acetát, azulen, allantoin, és epszilon-amino-kapronsav; miotikumok (miotikus hatású, azaz a pupillát szűkítő anyagok) és ilyen készítmények, mint a polikarpin-hidroklorid és a karbakol; vitaminkészítmények, mint a flavin-adenin-dinukleotid, piridoxal-foszfát és a cianokobalamin; érszűkítők, mint a nafazolin-nitrát, és a fenilefrin-hidroklorid; antihisztaminok, mint a klórfeniramin-maleát és a difenhidramin-hidroklorid; midriatikumok (midriatikus hatású, azaz a pupillát tágító anyagok) és ilyen készítmények, mint a tropikamid; antiglaukomás hatóanyagok, mint a timolol-maleát és a karteolol-hidroklorid; antikataraktikus szerek, mint a glutation, és a pirenoxin; helyi érzéstelenítők, mint a lidokain-hidroklorid és az oxibuprokain-hidroklorid; szemészeti diagnosztikumok, mint a fluoreszcein-nátrium; immunszuppresszív hatóanyagok, mint a ciklosporin és az azatioprin; antimetabolikus hatóanyagok, mint a fluorouracil és a tegafur; dekognestáns hatóanyagok, mint az epineffin-hidroklorid; diabetikus retinopátia ellenes szerek, mint az [5(3-tienil)-tetrazol-l-il]-acetsav (TAT); aminosavak, mint a kondroitin-szulfát-nátrium és az amino-etil-szulfonsav; autonóm idegi hatóanyagok, mint a neosztignin-metil-szulfát, és ezek keverékei, és más hatóanyagok is alkalmazhatók a szem kezelésében.
A találmány szerinti vizes készítményekbe beépíthető, és az emlősök bőrének kezelésére használható hatóanyagok a következők: bőrfertőzés elleni készítmények, mint a bifonazol, szikkamin, biszdequaliniumacetát, klotrimazol és szalicilsav; purulenciaellenes bőrgyógyászati hatóanyagok, mint a szulfametoxazolnátrium, eritromicin és gentamicin-szulfát; fájdalomcsillapítók és gyulladásgátlók, mint az indometacin,
HU 220 864 Bl ketoprofen, betametazon-valerát és a fluocinolon-acetonid; viszketés elleni szer, mint a difenhidramin; helyi érzéstelenítők, mint a prokain-hidroklorid és a lidokain-hidroklorid; dermatológiai antimikrobás szerek, mint a jód, a providon-jód, a benzalkónium-klorid és a klórhexidin-glukonát.
Az emlősök testüregeinek, azaz a rectum, az urethra, az orrüreg, a vagina, a hallójárat, a szájüreg és a száj-nyálkahártya betegségeinek kezelésére szolgáló és a találmány szerinti készítményekbe beépíthető hatóanyagok a következők lehetnek: antihisztaminok, mint a difenhidramin-hidroklorid és klórfeniramin-maleát; a genitális szervekre ható anyagok, mint a klotrimazol, nafazolin-nitrát, ketotifén-fümarát és a mikonazol-nitrát; orr-fül-gyógyászatban használatos anyagok, mint a tetraizolin-hidroklorid; hörgőtágítók, mint az aminofillin; antimetabolikus hatóanyagok, mint fluorouracil; hipnotikumok és nyugtatok, mint a diazepám; antipiretikumok, fájdalomcsillapítók és gyulladásgátlók, mint az aszpirin, indometacin, szulindak, fenilbutazon és az ibuprofen; mellékvesekéreg-hormont tartalmazó gyógyszerkészítmények, mint a dexametazon, triamcinolon és a hidrokortizon; helyi fájdalomcsillapítók, mint a lidokain-hidroklorid; purulencia elleni dermatológiai hatóanyagok, mint a szulfizoxazol, a kanamicin, tobramicin és az eritromicin; szintetikus antibakteriális hatóanyagok, mint a norfloxacin és a nalidixsav.
A készítmény általában 0,001-10 tömeg% hatóanyagot tartalmaz, és a mennyiség a hatóanyag fajtájától függően változhat.
A találmány szerinti készítmény pH-jának beállítására szolgáló anyagok lehetnek savak, mint sósav, kénsav, bórsav, foszforsav és ecetsav, és lehetnek bázisok, mint nátrium-hidroxid, monoetanol-amin, dietanolamin és trietanol-amin.
Szükség esetén a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható pufferanyagokat, sókat, stabilizáló- és szolubilizáló szereket. A stabilizálószerekre példa az invert szappanféleségek, mint a benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid, és a klórhexizin-glukonát, parabének, mint a metil-parabén, etil-parabén, propil-parabén és butil-parabén, alkoholok, mint a klór-butanol és a benzil-alkohol, szerves savak és ezek sói, mint nátrium-acetát-anhidrid, a szorbinsav és a nátrium-szorbát. Ezenfelül felületaktív anyagokat vagy kelátképző anyagokat is adhatunk a készítményhez. Általában ezeket a komponenseket 0,001-2 tömeg%-ban, előnyösen 0,002-1 tömeg%-ban adhatjuk a készítményhez. A pufferanyagokra példák a foszforsav, bórsav, ecetsav, borkősav, tejsav és szénsav alkálifém-sói, az aminosavak, mint a glutaminsav, epszilon-aminokapronsav, aszpartámsav, glicin, arginin és lizin, és a taurin, valamint a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán. Ezeket a puffereket olyan mennyiségben adhatjuk a készítményhez, hogy elég legyen a pH 3-10 értéken tartásához.
A szolubilizáló szerekre példa a POLYSORBATE80, a polioxi-etilén hidrogénezett ricinusolaj és a ciklodextrin és ezeket 15 tömeg% mennyiségig lehet használni.
A találmány szerinti vizes gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás nem teljesen kötött. Eljárhatunk például úgy, hogy a citromsavat és a PEG-et oldjuk a sterilizált vízben, az oldat pH-ját beállítjuk az erre szolgáló anyaggal, hozzáadjuk a szükséges stabilizátort, és egy oldatot, mely metil-cellulózt tartalmaz sterilizált vízben, ismét beállítjuk a pH-t, a térfogatot steril vízzel beállítjuk, majd az elegyet hűtés mellett kevertetjük. Ha szükséges, ezen eljáráslépések végén különböző adalékokat adhatunk a készítményhez, például puffért, sókat és stabilizátort. Ezenfelül ha a hatóanyag oldhatatlan, vagy rosszul oldódik vízben, szuszpendálhatjuk vagy szolubilizálhatjuk felhasználás előtt a megfelelő szolubilizálószerrel.
Az 1. ábra a METOLOSE-koncentráció pH-függését mutatja vizes oldatban a gélképződési hőmérsékleten. Az ordinátatengelyen a METOLOSE SM 400 (tömeg/térfogat)%-os koncentrációját ábrázoljuk, az abszcisszatengelyen pedig a pH-t.
A 2. ábra a timololkoncentráció időbeli változását mutatja albínó nyulak plazmájában a vizes készítmény topikális alkalmazása nyomán. Az ordinátatengelyen ábrázoljuk a timolol koncentrációját (ng/ml) az abszcisszatengelyen pedig az időt (óra).
A következő példák a találmány megvalósításának különböző módjait illusztrálják, és nem korlátozzák az oltalmi kört.
1. példa
2,3 g citromsavat, 6,0 g POLYETHYLENE GLYCOL 4000-et (tömegátlagos molekulatömeg 3000, forgalomba hozza a Wako Junyaku Industry Inc.), 0,5 g klór-butanolt feloldunk 50 ml sterilizált vízben. Ehhez hozzáadjuk 0,1 g idoxuridin, 10 ml 3M nátrium-hidroxidban készült oldatát és 0,5 g METOLOSE SM 400 (forgalomba hozza a Shinetzu Chemical Industry Inc.) 25 ml sterilizált vízben készült oldatát. Ezután a pH-t 6-ra állítjuk 3M nátrium-hidroxiddal és a térfogatot 100 ml-re töltjük föl sterilizált vízzel, majd a komponenseket jéghűtés és kevertetés mellett feloldjuk. így szemcseppet állítunk elő.
2. példa
2,3 g citromsavat 6,0 g POLYETHYLENE GLYCOL 4000-et 50 ml sterilizált vízben oldunk, és a pH-t 3M nátrium-hidroxiddal 5,0-re állítjuk. Ehhez adunk 0,3 g norfloxacint, 0,005 g benzalkóniumkloridot, és 0,5 g METOLOSE SM 400-at 25 ml steril vízben oldva. Ezután a pH-t 5,5-re állítjuk 3M nátriumhidroxiddal, majd a keveréket steril vízzel 100 ml-re töltjük föl. A komponenseket kevertetés mellett feloldjuk, és jéghűtés mellett szemcseppet képezünk belőle. 3-6. példa
A 2. példa szerint szemcseppeket állítunk elő. Összetételüket az 1. táblázat mutatja.
7. példa
0,026 g metil-parabént és 0,014 g propil-parabént 50 ml sterilizált 60 °C-ra előmelegített vízben keverte4
HU 220 864 Bl tés mellett oldunk. Ezután az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, 2,3 g citromsavat, 6,0 g POLYETHYLENE GLYCOL 4000-et és 0,25 g klór-butanolt adunk hozzá és feloldjuk, ezután a pH-t 5,0-re állítjuk be monoetanol-aminnal. Ehhez a keverékhez 0,1 g 5 MTCC-t adunk, majd még 0,5 g METOLOSE SM 400at, 25 ml sterilizált vízben oldva. Ezután a pH-t 5,5-re állítjuk monoetanol-aminnal, és 100 ml-re töltjük föl sterilizált vízzel. A komponensek oldódásáról keveréssel gondoskodunk, jéghűtés mellett. így szemcseppet állítunk elő.
8. példa
A 7. példa szerinti eljárással szemcseppet állítunk elő, melynek összetételét az 1. táblázat mutatja.
9. példa
0,1 g pranoprofent, 2,3 g citromsavat és 6,0 g POLYETHYLENE GLYCOL 400-at adunk 50 ml sterilizált vízhez, majd kevertetés mellett a pH-t 6,5-re állít- 20 juk monoetanol-aminnal. Ehhez 0,005 g benzalkóniumkloridot adunk, majd még 0,5 g METOLOSE SM 400at 25 ml sterilizált vízben oldva. A pH-t 7,4-re állítjuk monoetanol-aminnal, és 100 ml-re töltjük föl sterilizált vízzel. A komponenseket kevertetés mellett feloldjuk 25 hűtés közben. így szemcseppet állítunk elő.
10. példa
0,026 g metil-parabént és 0,014 g propil-parabént adunk 50 ml sterilizált vízhez, melyet előzőleg 60 °C-ra 30 melegítettünk fel. A komponenseket keverés mellett feloldjuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,05 g nafazolin-nitrátot, 3,5 g nátrium-citrát-dihidrátot és 6,0 g POLYETHYLENE GLYCOL 4000-et, és a szilárd komponenseket feloldjuk. Ehhez a 35 keverékhez hozzáadunk 0,5 g METOLOSE SM 400-at 25 ml sterilizált vízben oldva, és gondosan elkeverjük.
A pH-t 5,8-ra állítjuk IN sósavval, és 100 ml-re töltjük fel sterilizált vízzel. A komponenseket keveréssel oldjuk jéghűtés mellett. így szemcseppet állítunk elő.
11-13. példa
A 10. példa szerinti eljárással szemcseppeket állítunk elő, melyek összetételét az 1. táblázat mutatja.
14. példa
0,34 g timolol-maleátot, 3,5 g nátrium-citrát-dihid10 rátot, 6,0 g POLYETHYLENE GLYCOL 4000-et és 0,005 g benzalkónium-kloridot hozzáadunk 50 ml sterilizált vízhez, és feloldjuk benne. Ehhez adunk 0,5 g METOLOSE SM 400-at 25 ml sterilizált vízben oldva, és jól elkeverjük. Ezután a pH-t 6,8-ra állítjuk IN sósav15 val vagy IN nátrium-hidroxiddal, sterilizált vízzel 100 ml-re töltjük fel, a komponenseket keveréssel oldjuk jéghűtés mellett. így szemcseppet állítunk elő. 15-19. példa
A 14. példa szerinti eljárással szemcseppet állítunk elő. Az összetételt az 1. táblázat mutatja.
20-22. példa
A 14. példa szerinti eljárással bőrgyógyászati készítményt állítunk elő, az összetételt az 1. táblázat mutatja.
23. példa
A 10. példa szerinti eljárással bőrgyógyászati hatóanyagot állítunk elő. Az összetételt az 1. táblázat mutatja.
24-31. példa
A 14. példa szerinti eljárással hatóanyagot állítunk elő a testüregek kezelésére szolgáló készítményekhez. Az összetételt az 1. táblázat mutatja.
32. példa
Az 1. példa szerinti eljárással a 6. táblázatban megadott összetételű szemcseppeket állítjuk elő.
1. táblázat
Példák Komponensek tömcg/tcrfogat% Gélesedési hőmérséklet, °C
1 Idoxuridin 0,1 36
SM400 0,5
Citromsav 2,3
PEG 4000 6,0
Klór-butanol 0,5
3M NaOH pH 6,0-ig
2 Norfloxacin 0,3 36
SM 400 0,5
Citromsav 2,3
PEG 4000 6,0
Benzalkónium-klorid pH 5,5-ig
HU 220 864 Bl
1. táblázat (folytatás)
Példák Komponensek tömeg/térfogat% Gélesedési hőmérséklet, °C
3 Gentamicin-szulfát 0,3 g 36
SM 400 0,5
Citromsav 2,3
PEG 4000 6,0
Benzalkónium-klorid 0,005
3M NaOH pH 7,0-ig
4 Nátrium-kromoglikát 2,0 36
SM 400 0,5
Citromsav 2,3
PEG 4000 6,0
Benzalkónium-klorid 0,01
3M NaOH pH 6,5-ig
5 Betametazon-nátrium-foszfát 0,1 34
SM 400 0,5
Citromsav 2,3
PEG 4000 6,0
Benzalkónium-klorid 0,01
Poliszorbát 80 0,2
3M KOH pH 8,2-ig
6 Lidokain-hidroklorid 0,5 36
SM400 0,5
Citromsav 2,3
PEG 4000 6,0
Benzalkónium-klorid 0,005
Trietanol-amin pH 6,5-ig
7 MTCC 0,1 36
SM 400 0,5
Citromsav 2,3
PEG 4000 6,0
Metil-parabén 0,026
Propil-parabén 0,014
Klór-butanol 0,25
Monoetanol-amin pH 5,5-ig
8 Flavin-adenin-dinukleotid 0,05 36
SM400 0,5
Citromsav 2,3
PEG 4000 6,0
Metil-parabén 0,026
Propil-parabén 0,014
Dietanol-amin pH 6,7-ig
HU 220 864 Β1
7. táblázat (folytatás)
Példák Komponensek tömeg/térfogat% Gélescdési hőmérséklet, °C
9 Pranoprofen 0,1 34
SM 400 0,5
Citromsav 2,3
PEG 4000 6,0
Benzalkónium-klorid 0,005
Monoetanol-amin pH 7,4-ig
10 Nafazolin-nitrát 0,05 36
SM400 0,5
Nátrium-citrát-dihidrát 3,5
PEG 4000 6,0
Metil-parabén 0,026
Propil-parabén 0,014
1M HC1 pH 5,8-ig
11 Pilokarpin-hidroklorid 0,5
SM 400 0,5
Nátrium-citrát-dihidrát 3,5
PEG 4000 6,0
Metil-parabén 0,026
Propil-parabén 0,014
Klór-butanol 0,25
1M HC1 pH 5,2-ig
12 Pirenoxin 0,005 36
SM 400 0,5
Nátrium-citrát-dihidrát 3,5
PEG 4000 9,0
Metil-parabén 0,026
Propil-parabén 0,014
1MHC1 pH 6,0-ig
13 TAT 2,2 36
SM 400 0,5
Nátrium-citrát-dihidrát 3,5
PEG 4000 6,0
Metil-parabén 0,026
Propil-parabén 0,014
POLYSORBATE 80 0,005
1M NaOH pH 5,5-ig
14 Timolol-maleát 0,34 36
SM 400 0,5
Nátrium-citrát-dihidrát 3,5
PEG 4000 6,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1M HC1 vagy 1M NaOH pH 6,8-ig
HU 220 864 Bl
1. táblázat (folytatás)
Példák Komponensek tömeg/térfogat% Gélcscdési hőmérséklet, °C
15 Timolol-maleát 0,34 32
SM400 0,7
SM 15 0,7
Nátrium-citrát-dihidrát 3,5
PEG 4000 2,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1M HC1 vagy 1M NaOH pH 6,8-ig
16 Ciklosporin 0,05 36
SM400 0,5
Nátrium-citrát-dihidrát 3,5
PEG 400 6,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1MHC1 pH 6,0-ig
17 Fluoruracil 1,0 34
SM400 0,5
Nátrium-citrát-dihidrát 3,5
PEG 4000 6,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1M NaOH pH 8,4-ig
18 Fluoreszcein-nátrium 1,0 34
SM 15 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 3,5
PEG 20 000 1,0
1M HC1 vagy 1M NaOH pH 7,4-ig
19 Tropikamid 0,5 36
Fenilefrin-hidroklorid 0,5
SM400 0,5
Nátrium-citrát-dihidrát 3,5
PEG 4000 6,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1MHC1 pH 5,5-ig
20 Klotrimazol 1,0 26
SM 1500 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 5,0
Benzalkónium-klorid 0,01
1M HC1 vagy NaOH pH 7,0-ig
21 Difenhidramin-hidroklorid 1,0 28
SM 1500 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 400 5,0
Benzalkónium-klorid 0,01
1MHC1 pH 5,5-ig
HU 220 864 Bl
1. táblázat (folytatás)
Példák Komponensek tömeg/térfogat% Gélcscdési hőmérséklet, °C
22 Povidon-jodid 5,0 32
SM 1500 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 5,0
1MHC1 pH 3,0-ig
23 Indometacin 1,0 26
SM 15 000 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 5,0
Metil-parabén 0,1
1M HC1 vagy 1M NaOH pH 7,0-ig
24 Mikonazol-nitrát 1,0 28
SM 1500 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 5,0
1MHC1 pH 5,5-ig
25 Tetrizolin-hidroklorid 0,1 26
SM 1500 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 5,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1MHC1 pH 6,5-ig
26 Tetrazolin-hidroklorid 0,1 36
SM 8000 1,0
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 5,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1MHC1 pH 6,5-ig
27 Tetrazolin-hidroklorid 0,1 22
SM 1500 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 13,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1MHC1 pH 6,5-ig
28 Aminofillin 2,5 26
SM 1500 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 5,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1M NaOH pH 9,0-ig
HU 220 864 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példák Komponensek tömeg/térfogat% Gélesedési hőmérséklet, °C
29 Diazepam 0,5 26
SM 1500 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 5,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1M HC1 pH 6,5-ig
30 Dexametazon 0,1 26
SM 1500 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 5,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1MHC1 pH 5,5-ig
31 Eritromicin 0,1 28
SM 1500 2,1
Nátrium-citrát-dihidrát 1,8
PEG 4000 5,0
Benzalkónium-klorid 0,005
1M HC1 vagy 1M NaOH pH 7,0-ig
1. Tesztpélda (METOLOSE-koncentráció, pH és gélesedési hőmérséklet)
3,5 g nátrium-citrát-dihidrát és 6,0 g POLYMETHYLENE GLYCOL 4000-et 50 ml sterilizált vízben oldunk, ezután 0,3-2,0 g METOLOSE SM 400-at 35 adunk hozzá 25 ml sterilizált vízben oldva, az oldat pH-ját 3,0-10,0-re állítjuk 3M sósavval vagy 3M nátrium-hidroxiddal, a keveréket 100 ml-re feltöltjük sterilizált vízzel, a komponenseket jéghűtés és keverés mellett oldjuk, és így vizes készítményt állítunk elő. Mind- 40 egyik vizes készítmény gélesedési hőmérsékletét megmérjük. Az eredményeket az 1. ábra mutatja.
2. Tesztpélda (A készítmény által kiváltott érzés vizsgálata emberi pácienseken)
1,9-2,9 g citromsavat és 4,2 g POLYETHYLENE GLYCOL 4000-et oldunk 50 ml sterilizált vízben, ezután a pH-t 6,8-ra állítjuk 3M nátrium-hidroxiddal, és a térfogatot 100 ml-re töltjük föl sterilizált vízzel. A komponenseket jéghűtés és keverés mellett feloldjuk, és így 1-4 vizes készítményt állítunk elő.
Majd 1,9-2,9 g citromsavat és 4,2 g POLYETHYLENE GLYCOL 4000-et oldunk 50 ml sterilizált vízben, a pH-t 6,0-ra állítjuk dietanol-aminnal. Ehhez adunk 0,7 g METOLOSE SM 400-at 25 ml sterilizált vízben oldva, a pH-t 6,8-ra állítjuk dietanol-aminnal, a térfogatot 100 ml-re töltjük fel sterilizált vízzel, a komponenseket jéghűtés és keverés mellett oldjuk, és így állítjuk elő az 5-8 vizes készítményeket.
A készítménynek a szemre gyakorolt irritáló hatását 12 emberen vizsgáltuk. A vizsgálat kiértékelését a 2. és 45 3. táblázat mutatja. A jelek magyarázata: nem irritáló, „+” kicsit csípős, „+ + ” csípős.
2. táblázat
Vizes készítmény Metil-cellulóz SM-400 koncentráció (tömeg/térfogat) % PEG 4000 koncntráció (tömeg/térfogat) % Citromsav koncentráció1' (tömeg/térfogat) % Irritáló hatás a szemben
1. Készítmény 0,7 4,2 1,9 -
2. Készítmény 0,7 4,2 2,3 -
3. Készítmény 0,7 4,2 2,5 +
4. Készítmény 0,7 4,2 2,9 + +
1 ’ A pH beállításához nátrium-hidroxidot használtunk.
HU 220 864 Bl
3. táblázat
Vizes készítmény Metil-cellulóz SM-400 koncentráció (tömeg/térfogat) % PEG 4000 konc. (tömeg/térfogat) % Citromsav konc.1) (tömeg/térfogat) % Irritáló hatás a szemben
5. Készítmény 0,7 4,2 1,9 -
6. Készítmény 0,7 4,2 2,3 -
7. Készítmény 0,7 4,2 2,5 +
8. Készítmény 0,7 4,2 2,9 + +
A pH beállításához dietanol-amint használtunk.
A 2. és 3. táblázat eredményei világosan mutatják, hogy ha a citromsav koncentrációja magasabb, mint
2,5 (tömeg/térfogat) %, az irritálja a szemet, függetlenül attól, hogy a citromsav milyen citrát formájában van jelen. Ezzel szemben a találmány szerinti vizes készítmények nem irritálják a szemet.
3. Tesztpélda (A timolol átfutásának vizsgálata albínó nyulak szemfolyadékába)
A 14. példa szerinti eljárásban a metil-cellulózt, nátrium-citrátot és a PEG-et 0,9 g nátrium-kloriddal egészítettük ki. így készült el a 9. készítmény. Majd a 14. példa szerinti készítményből kihagytuk a PEG-et. így készült a 10. készítmény. Megvizsgáltuk a 14. példa szerinti készítmény, a 9. és a 10. készítmény timololtartalmának átjutását hím albínó nyulak szemfolyadékába (testtömeg 2,5-3,5 kg). Egy-egy csoport 6 szemből állt. 50 μΐ szemcseppet juttattunk az albínó nyulak szemébe, és 10 perc, 30 perc, 1 óra, 2 óra és 4 óra múlva mértük a szemfolyadékba jutott timolol mennyiségét. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja.
4. táblázat
A timolol koncentrációja a szemfolyadékban (pg/ml)
10 perc 30 perc 1 óra 2 óra 4 óra
14. példa 1,2+0,5 3,4+0,9 3,0+0,2 1,4+0,3 0,2+0,2
9. Készítmény 0,5+0,3 0,9+0,4 0, 9+0,3 0,4+10,1 0,1+0,1
10. Készítmény 0,7+0,4 1,3+0,3 0,9+0,1 0,5+0,0 0,1+0,1
Mint a 4. táblázatból látszik, a találmány szerinti vizes készítmények hosszabb ideig biztosítanak magas koncentrációt, mint a szemcseppek, melyek nem képeznek gélt az alkalmazás helyén. 45
4. Tesztpélda (A timolol átfutásának vizsgálata albínó nyulak vérébe)
A 9. példa szerinti szemcsepp és a 9. készítmény timololtartalmának átjutását vizsgáltuk a vérbe, albínó 50 nyulakon (testtömeg 2,5-3,5 kg). Egy-egy csoportban
5-6 nyúl volt. A szemcseppből 50 μΐ mennyiséget juttattunk az albínó nyulak szemébe, és megmértük a timololkoncentrációt a vérben 10 perc, 30 perc, 1 óra, 2 óra és 4 óra elteltével. Az eredményeket a 2. ábra mutatja. 55
A 2. ábrán világosan látszik, hogy a találmány szerinti vizes készítmény csökkenti a timolol átjutását a vérbe, és így kisebb lesz a szisztémás mellékhatás az olyan szemcsepphez képest, mely nem képez gélt a hatás színhelyén. 60
6. táblázat
fenilefrin-hidroklorid 0,52 tömeg/térfogat%
tropikamid 0,49 tömeg/térfogat%
PEG 4000 6,00 tömeg/térfogat%
SM15 1,50 tömeg/térfogat%
SM400 0,50 tömeg/térfogat%
citromsav 2,30 tömeg/térfogat%
benzalkónium-klorid 0,005 tömeg/térfogat%
NaOH 1M pH 6,5-ig
víz pro inj. 100 ml-re
gélesedési hőmérséklet 28 °C

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Reverzibilisen hőre keményedő gélképzési tulajdonsággal rendelkező vizes gyógyszerkészítmény, mely hatásos mennyiségű, a gyógyászatban vagy a diagnosztikában alkalmazott hatóanyagot tartalmaz, 0,2-2,1 (tömeg/térfogat)% metil-cellulóz (melynek metoxilcsoport-tartalma 26-33%), 1,2-2,3 (tömeg/térfogat)% citromsav, 0,5-13 (tömeg/térfogat)% polietilénglikol és gyógyászatilag elfogadható, a pH 3 és 10 közötti értékre való beállításához megfelelő mennyiségű pH-beállító anyag mellett.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény szemészeti felhasználásra, melynek hatóanyaga egy kemoterápiás szer, antibiotikum, antiallergikum, gyulladásgátló anyag, miotikumok (miotikus hatású, azaz a pupillát szűkítő anyagok) és ilyen készítmények, vitaminkeverék, érszűkítő készítmény, antihisztamin, midriatikumok (midriatikus hatású, azaz a pupillát tágító anyagok) és ilyen készítmények, antiglaukómás hatóanyag, antikataraktikus hatóanyag, helyi érzéstelenítő, szemészeti diagnosztikai hatóanyag, immunszuppresszív hatóanyag, antimetabolikum, pangáscsökkentő hatóanyag, autonóm idegi hatóanyag, diabetikus retinopátia elleni hatóanyag, valamely aminosav, vagy ezek valamely, szinergetikus hatást nem mutató keveréke.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a hatóanyag amfotericin B, norfloxacin, mikonazol-nitrát, ofloxacin, idoxuridin, kloramfenikol, kolisztin-nátrium-metánszulfonát, karbenicillin-nátrium, gentamicin-szulfát, ketotifen-fumarát, nátrium-kromoglikát, 3’-(lH-tetrazol5-il)-oxanilsav, betametazon-nátrium-foszfát, dexametazon, fluorometolon, dikálium-glicirrizinát, lizozin-klorid, diklofenak-nátrium, pranoprofen, indometacin, kortizon-acetát, azulen, allantoin, epszilon-amino-kapronsav, pilokarpin-hidroklorid, karbakol, flavin-adenin-dinukleotid, piridoxál-foszfát, cianokobalamin, nafazolinnitrát, fenilefrin-hidroklorid, klórfeniramin-maleát, difenhidramin-hidroklorid, tropikamid, timolol-maleát, karteolol-hidroklorid, glutation, pirenoxin, oxibuprokain-hidroklorid, lidokain-hidroklorid, fluoreszcein-nátrium, ciklosporin, azatioprin, fluor-uracil, tegafur, epinefrin-hidroklorid, neosztigmin-metil-szulfát, [5-(3-tienil)-tetrazoll-il]-ecetsav vagy kondroitin-szulfát-nátrium.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a kemoterápiás szer inoxuridin vagy norfloxacin, az antibiotikum-készítmény gentamicin-szulfát, az antiallergiás hatóanyag 3’-(lH-tetrazol-5-il)-oxanilsav vagy nátrium-kromoglikát, a gyulladásgátló hatóanyag betametazon-nátrium-foszfát vagy pranoprofen, a vitaminkészítmény flavin-adenin-dinukleotid, az érszűkítő nafazolin-nitrát, a miotikum pilokarpin-hidroklorid, az antiglaukómás hatóanyag timolol-maleát, az antikataraktikum pirenoxin, az immunszuppresszív hatóanyag ciklosporin, az antimetabolikum fluor-uracil, a szemészeti diagnosztikum fluoreszcein-nátrium, a midriatikum tropikamid, a diabetikus retinopátia elleni hatóanyag [5-(3-tienil)-tetrazol-l -il]-ecetsav.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vizes gyógyszerkészítmény helyi vagy bőrgyógyászati alkalmazásra, ahol a hatóanyag bőrfertőzés elleni, purulencia elleni, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, viszketés elleni szer, helyi érzéstelenítő vagy antimikrobiális bőrgyógyászati szer.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a hatóanyag klotrimazol, szalicilsav, bifonazol, szikkanin, bisdequalinium-acetát, szulfametoxazol-nátrium, eritromicin, gentamicin-szulfát, indometacin, ketoprofen, difenhidramin, prokain-hidroklorid, lidokain-hidroklorid, jód, povidon-jodid, benzalkónium-klorid, klórhexidin-glukonát, betametazon-valerát vagy fluocinolonacetonid.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a bőrfertőzés elleni hatóanyag klotrimazol, a purulencia elleni bőrgyógyászati szer gentamicin-szulfát, az analgetikum és gyulladásgátló szer indometacin, a viszketés elleni szer difenhidramin, a lokális fájdalomcsillapító lidokain-hidroklorid és az antimikrobiális dermatológiai hatóanyag povidon-jodid.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vizes gyógyszerkészítmény a testüregekben való felhasználásra, ahol a hatóanyag antihisztamin, genitális szervekre ható anyag, orr-ful-gyógyászati hatóanyag, hörgőtágító, antimetabolikus hatóanyag, hipnotikum vagy szedatívum, antipiretikum, analgetikum, gyulladásgátló, mellékvesekéreghormonpreparátum, helyi érzéstelenítő, purulencia elleni bőrgyógyászati hatóanyag, vagy szintetikus baktériumellenes szer.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a hatóanyag difenhidramin-hidroklorid, klórfeniraminmaleát, klotrimazol, mikonazol-nitrát, tetrizolin-hidroklorid, nafazolin-nitrát, ketotifen-fumarát, aminofíllin, fluor-uracil, diazepam, aszpirin, indometacin, szulindak, fenil-butazon, ibuprofen, dexametazon, triamcinolon, hidrokortizon, lidokain-hidroklorid, szulfizoxazol, kanamicin, tobramicin, eritromicin, norfloxacin vagy nalidixsav.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol az antihisztamin difenhidramin-hidroklorid, a genitális szervekre ható anyag mikonazol-nitrát, az orr-fül-gyógyászati hatóanyag tetrizolin-hidroklorid, a hörgőtágító aminofíllin, az antimetabolikum fluor-uracil, a hipnotikum és szedatívum diazepam, az antipiretikum, analgetikum és gyulladásgátló indometacin, mellékvesekéreg-hormonpreparátum dexametazon, a helyi érzéstelenítő lidokain-hidroklorid, a purulencia elleni bőrgyógyászati szer eritromicin, és a szintetikus antibakteriális szer norfloxacin.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a metil-cellulóz 2,0 tömeg/térfogat%-os vizes oldatának viszkozitása 13-12 000 milipascalsec 20 °C-on.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a polietilénglikol tömegátlagos molekulatömege 300-50 000 Da.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynek gélesedési hőmérséklete 20 °C-40 °C, és ennél alacsonyabb hőmérsékleten a készítmény folyadék.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely legalább egy gyógyászatilag elfogadható puffért, sót, konzerválószert vagy szolubilizáló szert tartalmaz.
HU9502086A 1993-04-16 1993-11-10 Reversible, thermally gelling water-base medicinal compositions HU220864B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11234593 1993-04-16
PCT/JP1993/001636 WO1994023750A1 (en) 1993-04-16 1993-11-10 Reversible, thermally gelling water-base medicinal composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9502086D0 HU9502086D0 (en) 1995-09-28
HUT71676A HUT71676A (en) 1996-01-29
HU220864B1 true HU220864B1 (en) 2002-06-29

Family

ID=14584369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502086A HU220864B1 (en) 1993-04-16 1993-11-10 Reversible, thermally gelling water-base medicinal compositions

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5624962A (hu)
EP (1) EP0694310B1 (hu)
KR (1) KR0162025B1 (hu)
CN (1) CN1048393C (hu)
AT (1) ATE189772T1 (hu)
AU (1) AU668447B2 (hu)
CA (1) CA2153234C (hu)
DE (1) DE69327878T2 (hu)
DK (1) DK0694310T3 (hu)
ES (1) ES2141775T3 (hu)
FI (1) FI112778B (hu)
HK (1) HK1017805A1 (hu)
HU (1) HU220864B1 (hu)
IL (1) IL107626A (hu)
NO (1) NO311635B1 (hu)
RU (1) RU2108112C1 (hu)
WO (1) WO1994023750A1 (hu)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5346703A (en) 1990-08-07 1994-09-13 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
KR100356882B1 (ko) * 1994-03-28 2003-03-10 더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 글루콘산아연 겔 조성물
WO1996011672A1 (fr) * 1994-10-13 1996-04-25 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation lyophilisee permettant d'obtenir une composition pharmaceutique a base d'eau se transformant de maniere reversible en gel sous l'effet de la chaleur
DE19511322C2 (de) 1995-03-28 1999-09-02 Mann Gerhard Chem Pharm Fab Sterile Augengele mit einem Gehalt an mittelkettigen Triglyceriden und Verfahren zu deren Herstellung
US5843470A (en) 1995-10-06 1998-12-01 Mdv Technologies, Inc. Method and composition for inhibiting post-surgical adhesions
CA2232855C (en) * 1997-04-10 2007-10-09 Roche Consumer Health (Worldwide) Sa Pharmaceutical formulation
EP0995435B1 (en) * 1997-05-14 2007-04-25 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility
CA2316248A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
US6197347B1 (en) 1998-06-29 2001-03-06 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage for the controlled release of analgesic
ES2155027B1 (es) * 1999-05-24 2001-12-01 Univ Pais Vasco Geles para propositos multiples, reversibles y degradables.
EP1185309B1 (en) * 1999-06-11 2006-10-04 Cytyc Corporation Liquid gel composition for mapping a breast milk duct prior to surgical excision of the duct or other breast tissue
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US6576224B1 (en) * 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
JP2001158750A (ja) * 1999-12-02 2001-06-12 Lion Corp 眼科用組成物及び抗アレルギー薬の持続性向上方法
JP3450805B2 (ja) * 2000-08-08 2003-09-29 わかもと製薬株式会社 水性医薬組成物
US7420030B2 (en) 2000-09-08 2008-09-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Aminopeptidase A (APA) targeting peptides for the treatment of cancer
US6572849B2 (en) * 2000-09-20 2003-06-03 Lee Shahinian, Jr. Self-preserved antibacterial nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications
JP4820024B2 (ja) * 2001-01-10 2011-11-24 昭和薬品化工株式会社 局所麻酔用組成物
EP1418932A4 (en) * 2001-07-18 2006-03-15 Univ Texas ANTI-ANGIOGENIC STATE IN MOUSE AND HUMAN BEINGS SUFFERING FROM CELL DEGENERATION OF THE RETINAL PHOTORECEPTOR
US20040048243A1 (en) * 2001-09-07 2004-03-11 Wadih Arap Methods and compositions for in vitro targeting
US6846846B2 (en) * 2001-10-23 2005-01-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Gentle-acting skin disinfectants
US7745425B2 (en) 2002-02-07 2010-06-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-irritating compositions containing zinc salts
JP4651944B2 (ja) 2002-02-07 2011-03-16 ザ トラスティース オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク 殺精子剤および殺菌剤からの粘膜刺激の予防のための亜鉛塩組成物
US7879365B2 (en) * 2002-02-07 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Zinc salt compositions for the prevention of dermal and mucosal irritation
CN1638734A (zh) * 2002-02-22 2005-07-13 参天制药株式会社 微粒结膜下给药的药物释放系统
US20030211173A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-13 Veach Tom C. Lubrication composition
AU2003264498A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-08 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Transparent and reversibly heat-gelling aqueous compositions
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
JP2004196787A (ja) * 2002-12-04 2004-07-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム
EP1582220A4 (en) * 2002-12-10 2007-07-25 Showa Pharm Chem Ind COMPOSITION FOR TOPICAL ANESTHESIA
US20050085446A1 (en) * 2003-04-14 2005-04-21 Babu M.K. M. Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same
JP4669960B2 (ja) * 2003-06-03 2011-04-13 株式会社 メドレックス 局所麻酔薬を含有する口中用または咽頭部用製剤
JP2007534620A (ja) * 2003-07-17 2007-11-29 ザ トラスティース オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク 第４級アンモニウム化合物と精油および／またはその構成要素の相乗的組合せを含む抗菌組成物
CA2536185C (en) * 2003-08-20 2012-06-26 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system by administrating fine particles to sub-tenon
FR2860718B1 (fr) * 2003-10-09 2006-02-24 Jean Pascal Conduzorgues Nouvelle formulation et ses applications dans le domaines cosmetiques ou pharmaceutiques
JP2007517806A (ja) * 2004-01-15 2007-07-05 オーラル バイオサイエンス ピーティーワイ． リミテッド 口腔用麻酔ゲル
US7658947B2 (en) * 2004-06-25 2010-02-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Thermo-gelling composition
JP2007277095A (ja) * 2004-07-02 2007-10-25 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd アジスロマイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物
US7459416B2 (en) * 2004-07-12 2008-12-02 Panasonic Corporation Fluid bearing unit and spindle motor using the same
EP1858482B1 (en) 2005-03-10 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
JP4979258B2 (ja) * 2005-04-08 2012-07-18 ロート製薬株式会社 アシタザノラスト含有水性組成物
CN100463668C (zh) * 2005-05-09 2009-02-25 凌沛学 可逆性热凝胶化水性药物组合物
CN100430069C (zh) * 2005-07-28 2008-11-05 凌沛学 一种中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物
US8673960B2 (en) 2005-10-17 2014-03-18 Kowa Co., Ltd. External liquid preparation containing indomethacin
EA008737B1 (ru) * 2005-12-07 2007-08-31 Леонид Андреевич Кожемякин Средство для профилактики и лечения конъюнктивитов и кератитов различной этиологии (варианты), способ его применения
US7759327B2 (en) 2006-01-06 2010-07-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions containing zinc salts for coating medical articles
US20070249546A1 (en) * 2006-04-22 2007-10-25 Sawaya Assad S Ophthalmic and related aqueous solutions containing antifungal agents, uses therefor and methods for preparing them
US20070254854A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-01 Medi-Flex, Inc. Aqueous Antiseptic Solution and Compatible Anionic Dye for Staining Skin
US20080108674A1 (en) * 2006-05-01 2008-05-08 Enturia, Inc. Cationic antiseptic and dye formulation
US20070253909A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-01 Medi-Flex, Inc. Aqueous Antiseptic Solution and Compatible Cationic Dye for Staining Skin
TW200808375A (en) * 2006-05-12 2008-02-16 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrogel suspension and manufacturing process thereof
EA014780B1 (ru) * 2007-01-05 2011-02-28 Промед Экспортс Пвт. Лтд. Офтальмическая композиция
DE102007002073A1 (de) * 2007-01-09 2008-07-10 Matthias Habenicht Mittel zur Pflege und antimikrobiellen Behandlung der Haut
KR20100031608A (ko) * 2007-06-26 2010-03-23 와카모토 세이야꾸 가부시끼가이샤 수성 조성물
KR101529093B1 (ko) * 2007-08-29 2015-06-16 와카모토 세이야꾸 가부시끼가이샤 라타노프로스트 함유 수성 의약 조성물
WO2009074853A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Promed Research Centre Ophthalmic composition comprising phenylephrine
WO2009139924A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Otonomy, Inc. Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of otic disorders
US10517839B2 (en) * 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
TW201023912A (en) * 2008-12-05 2010-07-01 Alcon Res Ltd Pharmaceutical suspension
CA2753690A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (rtki) compounds to the eye
EP2403342A4 (en) * 2009-03-03 2013-06-05 Alcon Res Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR IL-ADMINISTRATION OF TYROSINE KINASE RECEPTOR INHIBITING COMPOUNDS (RTKI)
US8912236B2 (en) * 2009-03-03 2014-12-16 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (RTKi) compounds to the eye
US20100298335A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Kaufman Herbert E Preparations and Methods for Ameliorating or Reducing Presbyopia
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
WO2012026609A1 (ja) 2010-08-27 2012-03-01 わかもと製薬株式会社 点眼用水性組成物
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
WO2013169458A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical compositions and methods for treating, controlling, ameliorating, or reversing conditions of dry eye
RU2485939C1 (ru) * 2012-06-19 2013-06-27 Станислав Анатольевич Кедик Офтальмологический препарат в виде глазных капель, содержащий дисульфирам и таурин
US10507245B2 (en) * 2012-07-19 2019-12-17 Luis Felipe Vejarano Restrepo Ophthalmic formulation and method for ameliorating presbyopia
RU2517033C1 (ru) * 2013-03-05 2014-05-27 федеральное государственное бюджетное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Композиция для комплексного лечения больных с первичной открытоугольной глаукомой и заболеваниями глазной поверхности
CN103239390B (zh) * 2013-05-15 2014-08-06 中国人民解放军第三军医大学第二附属医院 托吡卡胺眼用温度敏感原位凝胶及其制备方法
US20150174084A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 The Procter & Gamble Company Stable Liquid Medication Containing Diphenhydramine
JP6714247B2 (ja) * 2017-10-06 2020-06-24 有限会社ジーエヌコーポレーション 尿道狭窄治療剤および尿道狭窄治療方法
WO2019230750A1 (ja) * 2018-05-29 2019-12-05 学校法人 神野学園 外用組成物
AU2019386968B2 (en) * 2018-11-26 2022-12-22 Aiviva Biopharma, Inc. Pharmaceutical biodissolvable gels for drug delivery

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3311577A (en) * 1965-03-29 1967-03-28 Burton Parsons Chemicals Inc Underwater contact lens solution
US4100271A (en) * 1976-02-26 1978-07-11 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4188373A (en) * 1976-02-26 1980-02-12 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
DE2714065A1 (de) * 1977-03-30 1978-10-12 Boehringer Mannheim Gmbh Instillationszubereitung
US4474752A (en) * 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4474753A (en) * 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Topical drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4474751A (en) * 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels
FR2588189B1 (fr) * 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
GB2203039B (en) * 1987-03-02 1990-10-24 American Cyanamid Co Stable ophthalmic preparations containing acetazolamide
US5252318A (en) * 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
US5077033A (en) * 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
MX9200339A (es) * 1991-01-28 1992-08-01 Hoechst Ag Preparado para la liberacion controlada de sustancias activas, que son apropiadas como terapeuticos o para mejorar el crecimiento y el aprovechamiento de los piensos en rumiantes
AU679937B2 (en) * 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
NO953189L (no) 1995-08-14
EP0694310A1 (en) 1996-01-31
HU9502086D0 (en) 1995-09-28
KR0162025B1 (ko) 1998-12-01
AU668447B2 (en) 1996-05-02
DK0694310T3 (da) 2000-06-05
CA2153234A1 (en) 1994-10-27
IL107626A0 (en) 1994-02-27
EP0694310B1 (en) 2000-02-16
CN1097593A (zh) 1995-01-25
DE69327878T2 (de) 2000-06-15
IL107626A (en) 1997-09-30
CA2153234C (en) 1999-02-16
AU5433394A (en) 1994-11-08
FI953575A0 (fi) 1995-07-26
WO1994023750A1 (en) 1994-10-27
HUT71676A (en) 1996-01-29
CN1048393C (zh) 2000-01-19
ES2141775T3 (es) 2000-04-01
RU2108112C1 (ru) 1998-04-10
DE69327878D1 (de) 2000-03-23
KR960700075A (ko) 1996-01-19
US5624962A (en) 1997-04-29
FI953575A (fi) 1995-07-26
FI112778B (fi) 2004-01-15
HK1017805A1 (en) 1999-11-26
EP0694310A4 (en) 1996-04-24
ATE189772T1 (de) 2000-03-15
NO311635B1 (no) 2001-12-27
NO953189D0 (no) 1995-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220864B1 (en) Reversible, thermally gelling water-base medicinal compositions
EP0533836B1 (en) Reversible gelation compositions and methods of use
US20230181497A1 (en) Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
EP1312366B1 (en) Gelling aqueous pharmaceutical compositions
US20070248565A1 (en) Pharmaceutical preparations comprising corticosteroids and antiinfective agents
JPH05201854A (ja) 長期放出性眼用製剤
EP0807434A1 (en) Anti-inflammatory eyedrops
JP4263456B2 (ja) ヒアルロン酸含有熱ゲル化製剤
JP2729859B2 (ja) 可逆性熱ゲル化水性医薬組成物
EP3593788B1 (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
JP4263418B2 (ja) 熱ゲル化人工涙液
JP2003055201A (ja) ビタミンａ類含有可溶化組成物及びビタミンａ類の安定化方法
EP0893990A1 (en) Ophthalmological composition of the type which undergoes liquid-gel phase transition
US9821005B2 (en) Polymer matrix compositions comprising a high concentration of bio-fermented sodium hyaluronate and uses thereof
Chavda et al. Formulation and in vitro-in vivo evaluations of Timolol Maleate viscous eye drops for the treatment of glaucoma
TW201842900A (zh) 熱凝膠化人工淚液
JP3504656B2 (ja) 水性医薬組成物
Gasthuys et al. Evaluation of the in vivo behaviour of gentamicin sulphate ocular mini‐tablets in ponies
US8679511B2 (en) In-situ gel ophthalmic drug delivery system of estradiol or other estrogen for prevention of cataracts
BG65734B1 (bg) Течен мукоадхезивен фармацевтичен състав
KR100261585B1 (ko) 항염증점안제
TW201330851A (zh) 用於鼻內施用唑吡坦（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）的治療組合物
HUT77776A (hu) Reverzíbilis hőre keményedő gélesedési tulajdonsággal rendelkező vizes gyógyszerkompozíció szolgáltatására képes liofilizált gyógyszerészeti készítmények

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees