CN1251045A - 用于抗细胞增生剂的凝胶释药赋形剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗患有细胞增生疾病的宿主的方法和组合物,在本发明方法中;抗增生剂用基本无水的凝胶释药赋形剂给药,所述的赋形剂包括至少一种极性有机溶剂与一种或多种增稠剂。本发明的方法和组合物可用来增加抗增生剂局部给药的效力。

Description

用于抗细胞增生剂的凝胶释药赋形剂
                      引言
技术领域
本发明领域是化疗药剂。
发明背景
在治疗以细胞异常增生为特征的细胞增生疾病，如癌症、牛皮癣和增生里已发展了各种方法。这些方法包括手术、放射疗法和免疫疗法。在治疗癌症和其它细胞增生疾病中，人们对使用化疗剂(单独使用或与其它已知治疗方法组合使用)的兴趣逐渐增加。在化疗中，化疗剂可全身或局部给药。虽然全身给予化疗剂能有效地治疗某些癌症，但该化疗剂的释药模式也有其影响。如，在全身给药中，远离靶组织的正常的组织与病变组织一起暴露于化疗剂。根据所用的特定化疗剂的毒性，全身释药的影响会超过药剂的治疗益处。
此外，一些化疗剂水溶性不良。这样，为了静注给药(全身给药的一个特定模式)，必须采取步骤，如用大量水性赋形剂稀释，使用表面活性剂等，以补偿不良的水溶性。但是，用该方法稀释药物会限制到达宿主血流里或增生疾病组织里的药物的剂量水平。不利地影响到达血流的药物剂量水平的其它因素包括代谢、化学不稳定性和药物原位沉积。其它问题包括表面活性剂的不利影响，等等。
出于这些考虑，人们对于局部给予化疗剂的兴趣逐渐增加。当选择合适的制剂用这些途径给药时，必须考虑一些因素。一个待考虑因素是药物是否容易从赋形剂扩散入给药区域或宿主的其它区域，从而导致毒性副作用。其它待考虑的因素包括在特定释药赋形剂制剂里药物的稳定性和生物利用度。
因此，人们对发现适于对患有细胞增生疾病的宿主局部给予抗细胞增生剂的新颖释药赋形剂制剂很感兴趣。这类释药赋形剂理想地应当能增加药剂效力，减少全身毒性，在给药部位具有药剂稳定性和生物利用度，至少有一项好处。
相关文献
揭示肿瘤内释药抗癌药物的美国专利包括5,051,257和RE 33,375。RE33,375揭示了使用水性蛋白基质，如胶原基质作为化疗剂释药赋形剂。美国专利4,938,763报道了由溶于生物相容性溶剂的非反应性聚合物的热塑性系统制备生物可降解植入物。
Theon等，在J.A.V.M.A.(1993)202：261-267揭示于肿瘤内注射在芝麻油-水乳剂释药赋形剂中的顺铂。癌症化疗与药理(Cancer Chemother.Pharmacol.)(1989)23：31-36揭示了大鼠Wilm肿瘤的局部化疗。
Ansel，在药物剂型导论(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)(Lea &Freiberger，美国费城)(1976)246页；Hoover，在药物调剂(Dispensing of Medication)(Mack出版公司)(1976)；Targo & King，在灭菌剂型，它们的制备方法和临床应用(Sterile Dosage Forms，Their Preparation and Clinical Application)(Lea &Freiberger，美国费城)(1987)，pp17-24揭示了非水性腹腔内释药赋形剂。
Ansel等在药物剂型和释药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems)(1995)中提供了药物剂型和它们的制备方法的综述。
                           发明综述
本发明提供了治疗患有细胞增生疾病的宿主的方法和组合物，其中至少一种抗增生剂用能增加药剂效力的基本无水的、凝胶释药赋形剂里给予宿主。用于本发明的赋形剂是药学上可接受的，包括至少一种极性有机溶剂和至少一种增稠剂。本发明的方法和组合物可用于治疗各种细胞增生疾病，其中本方法可至少使所用药物的效力增加。
                     特定技术方案的阐述
本发明的方法和组合物用于治疗患有细胞增生疾病的宿主。在方法中，使用基本无水的凝胶释药赋形剂供一种或多种抗增生剂区域或局部给药。基本无水的凝胶释药赋形剂是药学上可接受的，包括至少一种极性有机溶剂和至少一种增稠剂。本发明的方法和组合物可用于治疗各种细胞增生疾病，并至少能使释出的药物效力增加。
本发明方法的关键是使用基本无水的凝胶赋形剂来释出抗增生剂。在按本发明方法使用时，赋形剂处方是药学上可接受的。“基本无水”表示这些赋形剂含不多于约30％的水。更好的是，它们包括少于约5％(v/v)的水，通常少于约3％(v/v)，更通常的是少于约1％(v/v)的水，优选地少于约0.5％(v/v)的水。
用于本发明方法的基本无水的释药赋形剂能作为一种或多种细胞抗增生剂的贮存。当本发明的释药赋形剂作为药剂的贮库时，与盐水溶液释出时药剂的分散性相比，药物从赋形剂和给药部位的分散被减慢。
释药赋形剂具有凝胶样稠度，但足以流动以通过导管、针头或其它相应的局部或区域给药手段进行局部或区域给药。一般来说，本发明的赋形剂粘度范围为约500-50,000mPa·s，通常约1,000-40,000Pa·s，更通常的是约2,000-30,000mPa·s，剪切速率均为10秒-1。
本发明的凝胶赋形剂包括至少一种极性有机溶剂，其中于制剂中可存在两种或多种不同的极性有机溶剂，通常不多于四种极性有机溶剂，更通常的是不多于三种极性有机溶剂。有机溶剂组分构成大部分赋形剂，它提供了连续的液相，有机溶剂组分占赋形剂配方约65-98％(v/v)，通常占赋形剂约80-98％(v/v)，更通常的是约占赋形剂90-95％(v/v)，更优选的是占约75或80％到99.5％(v/v)。
用于本发明的极性有机溶剂在使用的剂量水平并以所述的给药方法给药时没有过份的毒性，其中“没有过份的毒性”表示本发明赋形剂里的溶剂根据本发明给予时不产生不可接受的全身毒性。合适的极性有机溶剂至少稍溶于水，Hildebrand溶解度参数至少约为7.5或8(Cal/cc)1/2，通常至少约9，更好是至少约10。溶剂的偶极矩至少约1.5D，通常至少约2.0D。
极性有机溶剂可含有C、N、O、S、H和P，可为环状，通常为杂环，可为低分子量，分子量大于约30Da，通常大于约40Da，但少于约500Da，通常少于约275Da，更好地低于约250Da。溶剂通常有1-12个碳原子，一般是2-10个碳原子，更好的是2-8个碳原子，含有一个或多个杂原子，典型地不多于8个杂原子，较好地不多于6个杂原子，更好地是少于4个杂原子。
有机溶剂含1个或多个含氧取代基，通常不多于4个含氧取代基，更好是不多于3个含氧取代基，其中含氧取代基包括羟基、氧代基和酸基团，可为有机的(如羧基)和无机的，如硫酸或磷酸等，其中特定的取代基包括：酰胺和脲类；酯类，如羧酸酯，碳酸酯；醚类；羟基等。优选的氧代取代基包括酰胺类、酯类、缩醛类和亚砜类。
含羟基取代基的溶剂包括有2-4个碳原子和1-3个羟基，通常对于每1.5个碳原子不多于1个羟基的低级链烷醇。低级链烷醇包括乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丙烯-3-醇(烯丙醇)、丙二醇、甘油、2-甲基-2-丙醇等，优选的是乙醇。
可使用的酰胺类可为环状的，包括N-取代和未取代的酰胺，其中任何N-取代基可为1-4个碳原子，更好的是1-3个碳原子的烷基，特别好的酰胺包括：甲酰胺、甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、乙基甲酰胺、二乙基甲酰胺、乙酰胺、甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、二乙基乙酰胺。环状酰胺(内酰胺)包括2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮。可使用的脲包括四甲基脲、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等等。
可使用的酯类包括羧酸酯以及无机酸酯。前者的例子包括三醋精、柠檬酸三乙酯、乳酸乙酯等。后者的例子包括碳酸酯，其中特定的碳酸酯包括：碳酸1，2-亚丙基酯、碳酸1，2-亚丁基酯、碳酸2，3-亚丁基酯等，优选的是碳酸1，2-亚丙基酯。用于本发明赋形剂的其它溶剂包括二甲亚砜、二乙亚砜、六甲基磷酰胺、丙酮醛缩二甲醇、二甲基二脱水山梨醇(dimethylisosorbide)等。
在本发明的赋形剂配方中，与极性有机溶剂组分组合的是至少一种增稠剂或胶凝剂，其中可使用多个增稠剂，通常不多于3个不同的增稠剂，更好的是不多于2个不同的增稠剂。用于本发明赋形剂的增稠剂是能大大增加配方粘度以使赋形剂的粘度范围为约500-50,000mPa·s，较好的是约1,000-40,000mPa·s，更好的是约2,000-30,000mPa·s，剪切速率均为10秒-1。一般来说，增稠剂组分占配方约0.5-20％(v/v)，较好的是约1-15％(v/v)，更好地占配方的约2-10％(v/v)。
所用的增稠剂也可称为粘度增加剂，当它们用于本发明的赋形剂配方供非胃肠道使用时是药学上可接受的。在本发明赋形剂里使用的增稠剂是脂肪酸和其它脂肪酸酯，及其铝盐和镁盐，和生物相容性聚合物。用于本发明赋形剂里增稠剂的脂肪酸通常是有12-20个碳原子，优选地有14-18个碳原子的天然脂肪酸，其中脂肪酸可以是饱和的，或有一个或多个烯不饱和位点，通常不多于4个不饱和位点，更好的是不多于2个不饱和位点，其中优选的是单不饱和脂肪酸。特定的脂肪酸包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、棕榈油酸、亚油酸、亚麻酸等，特别优选的是油酸。上述脂肪酸的铝盐和镁盐也可用作增稠剂，通常是上述脂肪酸的铝盐，特别优选的是单硬脂酸铝。
可以使用的增稠剂包括生物相容的合成的、天然的或经修饰的天然聚合物，所述聚合物能赋予释药赋形剂以所需的粘度。用作本发明赋形剂里的增稠剂的聚合物可为非交联聚合物，聚合物可为直链或支链的，但通常是直链的。可使用的聚合物可为均聚物或共聚物，其中共聚物可为无规共聚物或嵌段共聚物，包括蛋白质，如胶原或明胶，多糖，聚氧烯类，聚乙烯类等。
使用的多糖可以是天然存在的或其经化学修饰的形式，特别是经修饰的纤维素，其中经修饰的纤维素分子量范围是约5,000-200,000Da，通常为约10,000-150,000Da，其中纤维素骨架被各种不同的附带基团修饰，包括1-4个，通常是1-2个碳原子的烷基，有2-4个碳原子的羟基烷基，有2-4个碳原子的羧基烷基等。特定的改性纤维素包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等。
聚氧烯类包括高分子量聚氧乙烯化合物，其中化合物可为均聚物，如聚乙二醇或氧乙烯和氧丙烯单体的共聚物，如poloxamers。在本发明里用作增稠剂的高分子量聚氧烯类化合物分子量至少约5,000Da，通常至少约7,000Da，可高达50,000Da或更高，但通常低于20,000Da。对于聚氧烯类共聚物，共聚物通常为聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的嵌段共聚物，其中聚氧乙烯占聚合物的约20-90％(重量)。
其它聚合物包括聚乙烯聚合物，如羧基聚亚甲基(carbomer)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇等。特别好的聚乙烯聚合物包括羧在聚亚甲基(carbomer)，分子量范围约50,000到约500,000Da的聚乙烯吡咯烷酮(povidones)。
特别好的基本无水的释药赋形剂是下列溶剂和增稠剂的组合：(1)用羟丙基纤维素与油酸混合物增稠的乙醇；(2)用甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧基聚亚甲基增稠的二甲基乙酰胺；和(3)用聚乙烯吡咯烷酮增稠的碳酸1，2-亚丙基酯。
除了极性有机溶剂和增稠剂组分外，释药赋形剂配方可进一步包括增加最终配方的稳定性和/或有用性的各种改性剂，其中这类物质包括抗菌和抗微生物的防腐剂、缓冲剂、抗氧剂和其它药物佐剂。所使用的抗菌和抗微生物剂包括苯甲酸、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、洁而灭、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、硝酸苯汞、硫柳汞等。所使用的抗氧剂包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化的羟基茴香醚、丁基化的羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、五倍子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。使用的缓冲剂包括偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸一钠、无水柠檬酸钠、二水合柠檬酸钠等。这些附加如果存在，其量不多于赋形剂配方的约5％(v/v)，通常不多于赋形剂配方的3％(v/v)，更一般的是不多于配方的2％(v/v)。
各种进一步增加由赋形剂配方释出的抗细胞增生剂效力的增效剂也可存在于本发明的赋形剂配方中。特定的增效剂包括血管调节剂、免疫调节剂等，它们被用来影响宿主反应。特别好的是这样的增效剂，它能限制区域性脉管系统，如作用于生长和/或通道打开的血管活性剂，如血管收缩剂或拟交感神经剂。这些增效剂包括儿茶酚胺，如肾上腺素和它的硼酸盐，去甲肾上腺素，地匹福林，麻黄碱，麦角生物碱，前列腺素，血管紧张素等。这些增效剂在本发明配方中的存在量至少占配方的约0.005％(w/v)，通常至少占配方的约0.01％(v/v)并少于配方的约0.1％(w/v)，通常少于配方的0.05％(v/v)。
本发明的赋形剂配方可用于释放各种抗增生剂，其中抗增生剂或细胞抑制剂能延缓细胞活性和细胞复制，优选的是细胞毒药物。本发明赋形剂配方可用来释出一种药剂或一组药剂，其中当一组药剂用本发明赋形剂释药时，复方通常不超过3种药剂，优选的是不超过2种药剂。在含有抗增生剂和赋形剂的抗增生组合物中，药剂可在赋形剂配方中均匀地分布，其中药剂可以溶液或以分散体存在，如以悬浮液或乳剂的粗分散体存在，或以诸如胶态分散体，包括乳浆剂和凝胶的细分散体存在。抗增生剂存在于本发明赋形剂配方里的用量，根据特定药剂和释药赋形剂，约占配方的0.01-100mg/ml，通常约为0.02-50mg/ml，更通常的是约占配方的0.1-50mg/ml。
抗增生剂包括抗代谢剂，共价和非共价的DNA结合剂，染色质功能抑制剂，内分泌功能抑制剂，天然存在的抗增生剂和其衍生物等等。有用的抗代谢剂包括：抗叶酸剂，如氨甲蝶呤(MTX，甲氨蝶呤)，三甲蝶呤(trimetrexate，TMQ)；抗嘧啶剂，如氟尿嘧啶(5-FU)，氟脱氧尿苷(FUDR)，CB3717，阿扎胞苷(Aza-C，5-AC)；抗嘌呤剂，如巯基嘌呤(MP，6-MP)，硫鸟嘌呤(TG，6-TG)，噻唑呋林(tiazofurin)，氯脱氧腺苷(CdA)，喷司他丁(2’-脱氧助间型霉素，dCF)；糖改性类似物，如阿糖胞苷(ara-C)，氟达拉宾(fludarabine，F-ara-A)；核糖核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲(HU)；等等。共价DNA结合剂，包括：氮芥类，如氮芥(NH2)，苯丁酸氮芥，苯丙氨酸氮芥(L-苯丙氨酸氮芥，L-PAM)，环磷酰胺，异环磷酰胺；氮丙啶类，如噻替派，六甲蜜胺(六甲基蜜胺)，丝裂霉素(丝裂霉素C)；磺酸烷酯，如白消安，亚硝基脲类，如卡氮芥(BCNU)，洛莫司汀(CCNU)，司莫司汀(甲基-CCNU)，链脲霉素；铂化合物，如顺铂(顺-DDP)，卡铂(carboplatin)；甲基化剂，如氮烯咪胺，甲基苄肼；等等。低氧的选择性细胞毒包括泊非霉素，二胺硝吖啶(nitracrine)，二胺硝吖啶N-氧化物，和二炔烯(diynene)类，如新制癌菌素和dynemicin；等等。非共价DNA结合或DNA嵌入剂包括：蒽环类抗生素，如柔红霉素，阿霉素，伊达比星；米托蒽醌；放线菌素D；博来霉素；普卡霉素(plicamycin)；等等。染色质功能抑制剂包括：拓扑异构酶抑制剂，如表鬼臼毒素，诸如鬼臼乙叉甙(VP-16)和鬼臼噻吩甙(VM-26)，胺苯吖啶(m-AMSA)，喜树碱(camptothecin，CFT)，topotecan(TPT)，irinotecan(CPT-11)和其它喜树碱衍生物；微管抑制剂，如长春(vinca)生物碱，诸如长春碱，长春新碱和长春碱酰胺，paclitaxel(紫杉醇)；等等。内分泌功能影响剂包括：糖皮质激素，如强的松，强的松龙；雌激素，如二乙基己烯雌酚(DES)，炔雌醇；抗雌激素，如他莫昔芬；孕激素，如甲羟孕酮，甲地孕酮；雄激素，如氟甲睾酮，睾酮；抗雄激素，如醋酸环丙孕酮，氟他胺；LHRH(GnRH)激动剂，如戈舍瑞林，亮丙瑞林；芳香酶(aromatase)抑制剂，如氨鲁米特；肾上腺皮质抑制剂，如米托坦(o，p’-DDD)；等。天然存在的抗增生剂包括：干扰素(如γ，γ-1a，β，α等)，白细胞间素(interleukins)(如2，4和10)，TNF-α和-β等。
本发明的抗增生组合物可用常规方法制备，其中所得的制剂通常是无菌的，且无热原。
业已揭示了抗增生组合物，下面将更详尽地讨论它们在治疗患有细胞增生疾病的宿主中的应用。本发明组合物特别可用于治疗患有细胞增生疾病的宿主，所述的细胞增生疾病的特征在于损伤或实体肿瘤，如肿瘤疾病。在本发明方法中，抗增生组合物被局部给药。这样，抗增生组合物至少在邻近于宿主的靶位给予，其中“靶位”被定义为与侵袭宿主的细胞增生疾病，如肿瘤，有关的损伤局部。“至少在邻近”表示在组合物被施加到损伤处，结果使抗增生剂从组合物中分散仅局限于损伤区域，从而使损伤区域和损伤本身的抗增生剂浓度明显超过药剂的全身浓度。当局部给予组合物时，可直接施加到细胞增生疾病损伤部位，如损伤内或肿瘤内。方便的局部给药方法包括通过注射器针头、导管、套针等给予。
使用本发明的组合物和方法的疗法可根据特定的宿主、细胞增生疾病的性质、损伤的大小等确定。这样，抗增生组合物在特定疗法里可给予一次(其中该疗法系指治疗宿主的整个疗程)或数次，其给药的间隔可为数小时、数天甚至数月。
在本发明方法中，给予宿主的组合物中的的药物分布体积、浓度分布和总剂量通过改变组合物和/或给药方法来控制。使用高毒性药物、体内稳定性有限的药物、昂贵药物时，这尤为重要。如上所述，药物浓度、选择的赋形剂配方和添加剂可根据特定的指证、宿主情况、肿瘤的生长阶段等改变。另外，前述参数被肿瘤的各区域单次注入或多次注入，控制给药处的局部温度和血液循环以减少药剂的全身分布等等所影响。一般来说，至少在邻近损伤部位处给予的本发明组合物的体积和浓度应当足以使致死剂量的药剂尽可能多地与异常细胞接触，同时使其周围和/或敏感的正常组织的暴露及/或坏死达到最少。施加到肿瘤上的组合物体积范围为被治疗的组织每100毫米3达1-100微升，通常为10-50微升。释放到肿瘤部位的细胞抑制剂剂量根据特定的药物、组合物性质和肿瘤、宿主等而改变，范围为约0.01-200mg/kg宿主体重，通常约为0.1-100mg/kg宿主体重。
虽然上述的增效剂可包含于本发明组合物中供同时给药，但增效剂也可在本发明组合物给药前或后不久给予。当增效剂在组合物给药后给予时，增效剂应当在约8小时里给予，优选的是在约4小时里给予，更好地是在约2小时里，最好在约1小时里给予。当增效剂在本发明组合物给药前给予时，如有利地是用增效剂，如肾上腺素，“涂底”涂于宿主，则一般在给予本发明组合物前约60分钟里，优选的是约10分钟里，更好的是约2分钟里进行。
本发明方法可用来治疗各种宿主，包括哺乳动物宿主，如宠物和家畜等家养动物，珍稀或外来动物和人。能用本发明配方治疗的细胞增生疾病是特征为细胞异常增生的疾病。细胞异常增生的疾病包括肿瘤、牛皮癣、增生等。
用本发明方法治疗的肿瘤疾病包括特征为出现实体肿瘤或损伤，包括肺、乳腺、结肠、直肠、卵巢、胃、胰腺、子宫、睾丸、脑、肝脏、头和颈部、前列腺等的实体恶性肿瘤的肿瘤疾病。典型的是，可对大于约50毫米3，特别是大于100毫米3，更特别的是大于200毫米3的肿瘤进行治疗。用本发明方法治疗的特定瘤细胞增生疾病包括癌、肉瘤和黑素瘤，如基底细胞癌、扁平细胞癌、黑素瘤、软组织肉瘤、日光角化病、Kaposi肉瘤、皮肤恶性淋巴瘤、Bowen病、Wilm瘤、肝细胞瘤、结肠直肠癌、脑瘤、蕈样真菌病、Hodgkins淋巴瘤、真性红细胞增多、淋巴瘤、燕麦细胞肉瘤、浅表和侵入性膀胱肿瘤、卵巢癌等。
所揭示方法的有效性通常可用减少损伤的周围组织的毒性程度和降低肿瘤大小、降低在抗增生剂存在时宿主的全身毒性以及延缓肿瘤的生长和进程来表示。所揭示的方法通常与未治疗、全身治疗或通过在水性或主要为水性(即水的用量超过50％)的赋形剂里释放药物的损伤内治疗方法相比，可抑制增生性损伤的生长。
本发明也提供了药盒，它包括独立于抗增生剂的凝胶赋形剂组合物，这类药盒适于在临用前制备制剂。除了赋形剂和抗增生剂外，药盒还包括供制备最终供给药的抗增生组合物的混合装置。例如，赋形剂可放在第一容器里，活性药物在第二容器里，药盒包括使赋形剂和药剂混合成最终抗增生组合物的装置，如混合器，在其中药物和赋形剂存在于分开的两个注射器里。
下列实施例仅供阐述，而非作限定。
                     实  验
1.用于抗细胞增生剂经损伤内给药的研究的释药赋形剂
赋形剂17(花生油/油酸凝胶)
           组分                        每毫升含量
         细胞毒剂                      (参见表1)
           油酸                          0.1ml
        单硬脂酸铝                        48mg
          花生油                        加到1毫升
将600毫克单硬脂酸铝分散在10毫升花生油里，搅拌加热到100-120℃加热15分钟，然后冷却到室温。使8毫升体积该物质与1毫升油酸通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移30次来进行混合，以产生花生油/油酸凝胶。通过使适当重量的药物(参见表1)与1毫升花生油混合，通过激烈搅拌和/或超声处理使其分散/溶解来制备细胞毒剂在花生油里的溶液或悬浮液。最后，使0.9毫升花生油/油酸凝胶与0.1毫升细胞毒剂溶液或悬浮液通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移30次以得到最终凝胶。
赋形剂18(苯甲酸苄基酯凝胶)
           组分                       每毫升含量
         细胞毒剂                      (参见表1)
         乙基纤维素                     40毫克
        苯甲酸苄基酯                   加到1毫升
这样制备苯甲酸苄基酯凝胶：将400毫克乙基纤维素分散在8.6毫升苯甲酸苄基酯里，搅拌加热到37℃加热24小时，然后冷却到室温。通过使合适重量的药物(参见表1)与1毫升苯甲酸苄基酯混合，通过激烈搅拌和/或超声处理使其分散/溶解来制备细胞毒剂在苯甲酸苄基酯里的溶液或悬浮液。最后，使0.9毫升苯甲酸苄基酯凝胶与0.1毫升细胞毒剂溶液或悬浮液通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移30次以得到最终凝胶。
赋形剂19(聚乙二醇400凝胶)
           组分                       每毫升含量
         细胞毒剂                      (参见表1)
      聚乙烯吡咯烷酮                    40毫克
        聚乙二醇400                    加到1毫升
这样制备聚乙二醇凝胶：将400毫克聚乙烯吡咯烷酮分散在8.6毫升聚乙二醇400里，偶尔搅拌，加热到37℃加热24小时，然后冷却到室温。通过使适当重量的药物(参见表1)与1毫升聚乙二醇400混合，通过激烈搅拌和/或超声处理经分散/溶解来制备细胞毒剂在聚乙二醇400里的溶液或悬浮液。最后，使0.9毫升聚乙二醇凝胶与0.1毫升细胞毒剂溶液或悬浮液通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移30次以得到最终凝胶。
赋形剂20(乙醇/油酸凝胶)
           组分                        每毫升含量
         细胞毒剂                      (参见表1)
           油酸                          0.1ml
        羟丙基纤维素                      30mg
          花生油                        加到1毫升
将300毫克羟丙基纤维素分散在7.7毫升乙醇里，搅拌加热到37℃加热24小时，然后冷却到室温。使所得的凝胶与1毫升油酸通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移30次来进行混合，以产生乙醇/油酸凝胶。通过使适当重量的药物(参见表1)与1毫升乙醇混合，通过激烈搅拌和/或超声处理分散/溶解来制备细胞毒剂在乙醇里的溶液或悬浮液。最后，使0.9毫升乙醇/油酸凝胶与0.1毫升细胞毒剂溶液或悬浮液通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移30次以得到最终凝胶。
赋形剂21(二甲基乙酰胺凝胶)
           组分                       每毫升含量
         细胞毒剂                     (参见表1)
        甲基纤维素                      50毫克
       二甲基乙酰胺                   加到1毫升
这样制备二甲基乙酰胺凝胶：使500毫克甲基纤维素分散在8.5毫升二甲基乙酰胺里，偶尔搅拌，加热到37℃加热24小时，然后冷却到室温。通过使适当重量的药物(参见表1)与1毫升二甲基乙酰胺混合，通过激烈搅拌和/或超声处理分散/溶解来制备细胞毒剂在二甲基乙酰胺里的溶液或悬浮液。最后，使0.9毫升二甲基乙酰胺凝胶与0.1毫升细胞毒剂溶液或悬浮液通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移30次以得到最终凝胶。
赋形剂22(碳酸1，2-亚丙基酯凝胶)
           组分                       每毫升含量
         细胞毒剂                     (参见表1)
     聚乙烯基吡咯烷酮                    10mg
     碳酸1，2-亚丙基酯                 加到1毫升
这样制备碳酸1，2-亚内基酯凝胶：将1000毫克聚乙烯基吡咯烷酮分散在8.0毫升碳酸1，2-亚丙基酯里，稍许搅拌，加热到37℃加热24小时，然后冷却到室温。通过使适当重量的药物(参见表1)与1毫升碳酸1，2-亚丙基酯混合，通过激烈搅拌和/或超声处理分散/溶解来制备细胞毒剂在碳酸1，2-亚丙基酯凝胶里的溶液或悬浮液。最后，使0.9毫升碳酸1，2-亚丙基酯凝胶与0.1毫升细胞毒剂溶液或悬浮液通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移30次以得到最终凝胶。
赋形剂24(二甲基乙酰胺/水/甲基纤维素凝胶)
           组分                       每毫升含量
         细胞毒剂                      (参见表1)
            水                           0.1ml
        甲基纤维素                       40mg
       二甲基乙酰胺                    加到1毫升
这样制备二甲基乙酰胺/水/甲基纤维素凝胶：将400毫克甲基纤维素分散在7.6毫升二甲基乙酰胺加1毫升水里，激烈搅拌直至分散，并加热到121℃加热1小时，然后冷却到室温。通过使适当重量的药物(参见表1)与1毫升二甲基乙酰胺混合，通过激烈搅拌和/或超声处理分散/溶解来制备细胞毒剂在二甲基乙酰胺里的溶液或悬浮液。最后，使9毫升二甲基乙酰胺/水/甲基纤维素凝胶与1毫升细胞毒剂溶液或悬浮液通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移30次以得到最终凝胶。
赋形剂25(二甲基乙酰胺/水/羟丙基甲基纤维素凝胶)
           组分                       每毫升含量
         细胞毒剂                     (参见表1)
            水                          0.1ml
      羟丙基甲基纤维素                  40mg
       二甲基乙酰胺                   加到1毫升
这样制备二甲基乙酰胺/水/羟丙基甲基纤维素凝胶：将2.4克羟丙基甲基纤维素分散在40毫升二甲基乙酰胺加6毫升水里，激烈搅拌加热到90℃直至完全分散。使混合物加热到121℃持续60分钟，然后冷却到室温。通过使适当重量的药物(参见表1)与1毫升二甲基乙酰胺混合，通过激烈搅拌和/或超声处理分散/溶解来制备细胞毒剂在二甲基乙酰胺里的溶液或悬浮液。最后，使4毫升二甲基乙酰胺/水/羟丙基甲基纤维素凝胶与0.1毫升细胞毒剂溶液或悬浮液通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移以得到最终凝胶。
赋形剂26(二甲基乙酰胺/水/羧基聚亚甲基(carbomer)凝胶)
           组分                        每毫升含量
         细胞毒剂                       (参见表1)
            水                            0.1ml
         carbomer                         15mg
       二甲基乙酰胺                     加到1毫升
这样制备二甲基乙酰胺/水/carbomer凝胶：先将150毫克carbomer分散在0.98毫升水里，搅拌混合物直至溶解，然后激烈搅拌以得到水性凝胶浓缩物。通过使适当重量的药物(参见表1)与9毫升二甲基乙酰胺混合，通过激烈搅拌和/或超声处理分散/溶解来制备细胞毒剂在二甲基乙酰胺里的溶液或悬浮液。最后，在连续搅拌下，使9毫升上述二甲基乙酰胺溶液慢慢加到1毫升水性凝胶浓缩物中以得到最终凝胶。
赋形剂27(二甲基乙酰胺/水/乙醇/羧甲基纤维素凝胶)
           组分                       每毫升含量
         细胞毒剂                     (参见表1)
            水                          0.1ml
           乙醇                         0.1ml
        羧甲基纤维素                     10mg
        二甲基乙酰胺                   加到1毫升
这样制备二甲基乙酰胺/水/乙醇/羧甲基纤维素凝胶：通过将4克羧甲基纤维素钠分散在200毫升水里，并用1N HCl将pH调节到2.0-2.5而首先将羧甲基纤维素钠转化为羧酸形式。然后慢慢加入600毫升乙醇，同时进行搅拌。通过离心浓缩所得的羧甲基纤维素沉淀物。接着这样制备高粘度水性/乙醇凝胶浓缩物：向1克沉淀物(含0.1克羧甲基纤维素和0.9克乙醇)中加入1毫升水，高剪切混合，直至混合物变得澄清。通过使适当重量的药物(参见表1)与8毫升二甲基乙酰胺激烈搅拌和/或超声处理分散/溶解分别制备细胞毒剂在二甲乙酰胺里的溶液或悬浮液。最后，在连续高速搅拌下，使8毫升上述二甲基乙酰胺溶液慢慢加到2毫升水性/乙醇凝胶浓缩物中以得到最终凝胶。
二甲基乙酰胺溶液
           组分                        每毫升含量
         细胞毒剂                      (参见表1)
       二甲基乙酰胺                     加到1毫升
通过使适当重量药物(参见表1)与1毫升二甲基乙酰胺混合并通过激烈混合使之溶解来制备溶液。
二甲基乙酰胺/水溶液
           组分                       每毫升含量
         细胞毒剂                      (参见表1)
            水                          0.1毫升
       二甲基乙酰胺                    加到1毫升
通过使1毫升水与9毫升二甲基乙酰胺彻底混合，向混合物中加入适当重量细胞毒剂(参见表1)，激烈混合到药物溶解，制备溶液。
在动物效应研究中除了上述有机溶剂基的赋形剂被用作细胞毒剂的释药系统外，药物也可以水溶液或悬浮液形式给药，或以药物分散/溶解在水性2％胶原凝胶中的方式给药。这类水基配方如下所述。
水溶液
           组分                       每毫升含量
         细胞毒剂                     (参见表1)
      0.9％氯化钠溶液                  加到1毫升
通过将适当重量药物(参见表1)加到1毫升等渗(0.9％)盐水溶液里，通过剧烈混合使之溶解来制备溶液。
水悬浮液
           组分                       每毫升含量
         细胞毒剂                     (参见表1)
       羧甲基纤维素                     5毫克
        聚山梨酯80                     0.75毫克
            水                         加到1毫升
通过将50毫克羧甲基纤维素钠和7.5毫克聚山梨酯80分散到10毫升水里，剧烈搅拌和/或经超声处理直至溶解来制备悬浮液赋形剂。将所需量的药物(参见表1)直接加到所得的黏性溶液里，剧烈搅拌和/或超声处理直至分散均匀。
2％胶原凝胶
           组分                        每毫升含量
         细胞毒剂                      (参见表1)
         纯牛胶原                        20毫克
          磷酸钠                         30mM
          氯化钠                         14mM
     水或悬浮液赋形剂                   加到1毫升
这样制备药物在2％胶原里的配方：将所需量细胞毒剂(参见表1)加到2.0毫升水或悬浮液赋形剂里，剧烈搅拌和/或经超声处理直至溶解或分散。然后将1.35毫升一份转移到注射器里，与0.6毫升6.5％胶原凝胶通过连接的Luer混合器从注射器到注射器转移30次以得到最终凝胶。
改变上述赋形剂里各种细胞毒剂的浓度来进行几项研究。使用的特定浓度如下列实施例所示。下表1列出了在对动物进行上述基本无水的释药赋形剂进行效应评估所使用的药物和浓度范围。
        表1：在产效果评价中使用的细胞毒药物及浓度
           药物                         浓度(毫克/毫升)
           顺铂                              1或2
          喜树碱             0.25，0.5，1，1.25，2，2.5，5或10
    紫杉醇(paclitaxel)                       1或2
          长春碱                          0.125或0.5
         氟尿嘧啶                          3.75或15
          阿霉素                           1.25或2.5
        鬼臼乙叉碱                           5或10
         丝裂霉素                            1或2
         博来霉素                          1.25或2.5
           氮芥                           0.025或0.05
  赋形剂配方20、21和22以及24，25和26代表本发明的凝胶化的极性有机溶剂赋形剂。
  II.试验方案
  进行下列操作来研究释药赋形剂对各种抗细胞增生剂效应的作用。
  使可移植的同源鼠鳞状细胞癌(SCCVII)或放射诱导的纤维肉瘤(RIF-1)肿瘤在3-7月龄雌性C3H小鼠(注入2×105细胞)的胁腹皮内生长。当注入的肿瘤达到100mm3，小鼠可供试验。在实验进程期间，每周用Vernier测径器测量被治疗和对照的肿瘤三次，用下式计算肿瘤体积：
               V＝π/6×D1×D2×D3
其中D1-D3是肿瘤直径，单位毫米。肿瘤达到其基线体积四倍时的天数被用作治疗效力和研究终点的参数。因此，肿瘤生长被更长地耽搁表示更大的抗肿瘤效力。
可移植的小鼠膀胱肿瘤(MBT-2)在异位(皮内)或同位生长，大鼠肝脏肿瘤(N1-S1)同位生长。异位肿瘤如上所述生长并分析。同位生长的肿瘤体积用上式测定，体积测量在0天进行，在第7天或第8天再进行测量。在第7-8天时的肿瘤体积与开始治疗时的肿瘤体积比作为治疗有效性的量度。因此，较小的比值表示更大的抗肿瘤效力。
III.药剂在各种释药赋形剂里效力的评估
对在各种基本无水的释药赋形剂里的10种抗增生剂进行效力评估，与在水溶液、悬浮液和水性胶原凝胶赋形剂里的药剂效力进行比较。10种被评估的药剂是：顺铂(CDDP)、喜树碱(CPT)、紫杉醇、长春碱(VLB)、氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素(DXP)、鬼臼乙叉碱(VP-16)、丝裂霉素(MTC)、博来霉素和氮芥(HN2)。
实施例1
        在各种赋形剂里的CDDP对SCCVII肿瘤生长的作用
  治疗组           浓度/剂量    注射   注射体积 肿瘤数       4×肿瘤体积
                (mg/m1)(mg/kg)  途径    (μ1)                (M±SE天数)
                                                            治疗   未治疗1未治疗对照             -    -       -        -       10           5.7±0.32CDDP溶液               1    4      i.p.      100     10           5.6±0.13CDDP悬浮液             2    4      i.t.      50     5，5    11.3±1.2  5.7±0.24在2％胶原凝胶里的CDDP  2    4      i.t.      50     5，5    10.6±1.1  6.1±0.65赋形剂17               -    -      i.t.      50     5，5    6.3±0.8   4.6±0.26赋形剂18               -    -      i.t.      50     5，5    4.8±0.2   4.5±0.17赋形剂19               -    -      i.t.      50     5，5    5.2±0.5   4.9±0.48赋形剂20               -    -      i.t.      50     5，5    8.2±1.2   4.9±0.19赋形剂21               -    -      i.t.      50     5，5    7.3±0.9   5.7±0.410赋形剂22              -    -      i.t.      50     5，5    12.1±1.7  4.9±0.311CDDP在赋形剂17里      2    4      i.t.      50     5，5    9.2±1.6   5.4±0.312CDDP在赋形剂18里      2    4      i.t.      50     5，5    7.6±0.7   5.4±0.413CDDP在赋形剂19里      2    4      i.t.      50     5，5    7.0±0.5   5.4±0.414CDDP在赋形剂20里      2    4      i.t.      50     5，5    14.3±4.0*5.4±0.215CDDP在赋形剂21里      2    4      i.t.      50     5，5    14.9±1.9  5.5±0.416CDDP在赋形剂22里      2    4      i.t.      50     4，5    13.5±2.4  4.7±0.5
*一个动物在第30天没有肿瘤。实施例2
在各种赋形剂里的喜树碱(CPT)对SCCVII肿瘤生长的作用治疗组               浓度/剂量    注射  注射体积 肿瘤数       4×肿瘤体积
                (mg/ml)(mg/kg)  途径    (μl)               (M±SE天数)
                                                         治疗      未治疗1未治疗对照            -      -      -        -      10          4.1±0.22CPT悬浮液            1.25    5     i.p.     100     10          6.5±0.23CPT在悬浮液里         2.5    5     i.t.     50     5，5   6.0±0.3   5.2±0.44在2％胶原凝胶里的CPT  2.5    5     i.t.     50     5，5   6.1±0.5   5.5±0.15喜树碱/赋形剂17       2.5    5     i.t.     50     5，5   7.0±1.1   4.7±0.46喜树碱/赋形剂18       2.5    5     i.t.     50     5，5   6.1±0.7   6.2±0.57喜树碱/赋形剂19       2.5    5     i.t.     50     5，5   6.8±1.0   5.4±0.48喜树碱/赋形剂20       2.5    5     i.t.     50     5，5  11.3±1.6   5.6±0.79喜树碱/赋形剂21       2.5    5     i.t.     50     5，5  16.0±3.3   5.7±0.410喜树碱/赋形剂22      2.5    5     i.t.     50     5，5   8.9±1.4   5.6±0.4实施例3：
在各种赋形剂里的紫杉醇对SCCVII肿瘤生长的作用治疗组                浓度/剂量     注射   注射体积   肿瘤数    4×肿瘤体积
                  (mg/ml)(mg/kg)   途径    (μl)               (M±SE天数)
                                                             治疗      未治疗11paclitaxel溶液         1      4      i.p.    100        2          5.3±0.112paclitaxel溶液         2      4      i.t.    50       5，5   4.9±0.2   4.6±0.313在2％胶原凝胶里的pac.  2      4      i.t.    50       5，5   4.1±0.3   4.6±0.114paclitaxel/赋形剂17    2      4      i.t.    50       5，5   5.2±0.2   5.1±0.215paclitaxel/赋形剂18    2      4      i.t.    50       5，5   5.8±0.3   4.5±0.316paclitaxel/赋形剂19    2      4      i.t.    50       5，5   4.9±0.2   4.7±0.217paclitaxel/赋形剂20    2      4      i.t.    50       5，5   5.8±0.7   4.7±0.418paclitaxel/赋形剂21    2      4      i.t.    50       5，5   7.8±0.9   4.8±0.319paclitaxel/赋形剂22    2      4      i.t.    50       5，5   8.2±1.7   4.2±0.2实施例4：
在各种赋形剂里的长春碱(VLB)对SCCVII肿瘤生长的作用治疗组                 浓度/剂量     注射 注射体积 肿瘤        4×肿瘤体积    治愈数
                  (mg/ml)(mg/kg)   途径   (μl)   数         (M±SE天数)
                                                          治疗      未治疗1未治疗对照              -      -       -       -     10           5.2±0.3       -2VLB溶液               0.125    1      i.p.    200    10           5.6±0.2       -3VLB溶液                0.5     1      i.t.    50    5，5   7.8±0.3   6.5±0.5   -4在2％胶原凝胶里的VLB   0.5     1      i.t.    50    5，5   9.9±1.1   5.8±0.3   -5赋形剂17                -      -      i.t.    50    5，5   6.1±0.5   5.6±0.5   -6赋形剂18                -      -      i.t.    50    5，5   7.5±1.1   5.8±0.3   -7赋形剂19                -      -      i.t.    50    5，5   6.0±0.2   5.6±0.4   -8赋形剂20                -      -      i.t.    50    5，5   9.5±1.5   5.8±0.5   -9赋形剂21                -      -      i.t.    50    5，5   7.7±0.7   6.1±0.1   -10赋形剂22               -      -      i.t.    50    5，5   9.2±1.2   6.2±0.4   -11VLB在赋形剂17里        0.5    1      i.t.    50    5，5   6.5±0.2   5.4±0.5   -12VLB在赋形剂18里        0.5    1      i.t.    50    5，5   6.8±0.4   5.3±0.4   -13VLB在赋形剂19里        0.5    1      i.t.    50    5，5   6.9±0.4   5.4±0.3   -14VLB在赋形剂20里        0.5    1      i.t.    50    5，5   12.4±2.2  5.4±0.5   -15VLB在赋形剂21里        0.5    1      i.t.    50    5，5   18.7±3.9  6.3±0.2   116VLB在赋形剂22里        0.5    1      i.t.    50    4，5   13.7±1.2  5.9±0.3   -实施例5：
     在各种赋形剂里的5-FU对SCCVII肿瘤生长的作用
治疗组              浓度/剂量    注射 注射体    肿瘤数       4×肿瘤体积
                 (mg/ml)(mg/kg)  途径 积(μl)                (M±SE天数)
                                                          治疗       未治疗1未治疗对照             -      -      -      -        10           5.1±0.325-FU溶液              3.75    30    i.p.   200       10           7.4±0.235-FU溶液               15     30    i.t.   50       5，5   11.1±0.7   8.6±0.34在2％胶原凝胶里的5-FU  15     30    i.t.   50       5，5   14.8±0.5   8.4±0.25赋形剂17               -      -     i.t.   50       5，5    6.3±0.5   4.7±0.36赋形剂18               -      -     i.t.   50       5，5    6.4±0.4   5.2±0.57赋形剂19               -      -     i.t.   50       5，5    5.2±0.5   4.4±0.38赋形剂20               -      -     i.t.   50       5，5    6.2±0.7   4.6±0.29赋形剂21               -      -     i.t.   50       5，5    8.3±0.5   6.0±0.510赋形剂22              -      -     i.t.   50       5，5    9.4±1.8   4.8±0.3115-FU在赋形剂17里      15     30    i.t.   50       5，5   12.1±1.1   6.7±0.3125-FU在赋形剂18里      15     30    i.t.   50       5，5   11.4±1.5   7.0±0.3135-FU在赋形剂19里      15     30    i.t.   50       5，5   12.0±0.7   7.4±0.5145-FU在赋形剂20里      15     30    i.t.   50       5，5   18.3±1.2   8.2±0.9155-FU在赋形剂21里      15     30    i.t.   50       5，5   17.1±1.5   7.9±0.5165-FU在赋形剂22里      15     30    i.t.   50       4，5 ＞15.5±1.4   6.8±0.2
在各种赋形剂里的博来霉素(4毫克/kg)和阿霉素
    (20毫克/kg)对SCCVII肿瘤生长的作用
治疗组                  浓度/剂量      注射    注射体积  肿瘤数        4×肿瘤体积
                     (mg/ml)(mg/kg)    途径     (μl)                  (M±SE天数)
                                                                     治疗    未治疗实施例6：1未治疗对照                  -     -         -        -        10          5.2±0.22博来霉素悬浮液             1.25    5       i.p.     100       10          5.5±0.33博来霉素悬浮液             2.5     5       i.t.     50       5，5   6.9±0.5   5.0±0.54在2％胶原里的博来霉素      2.5     5       i.t.     50       5，5   6.4±0.5   5.8±0.55博来霉素/赋形剂17          2.5     5       i.t.     50       5，5   6.2±0.5   5.2±0.46博来霉素/赋形剂18          2.5     5       i.t.     50       5，5   7.5±0.8   5.7±0.47博来霉素/赋形剂19          2.5     5       i.t.     50       5，5   8.0±0.2   5.3±0.28博来霉素/赋形剂20          2.5     5       i.t.     50       5，5  11.5±0.4   6.1±0.29博来霉素/赋形剂21          2.5     5       i.t.     50       5，5  10.5±0.8   5.9±0.510博来霉素/赋形剂22         2.5     5       i.t.     50       5，5  12.1±0.6   6.1±0.5实施例7：11阿霉素溶液                1.25    5       i.p.     100       10          5.5±0.312阿霉素溶液                15      30      i.t.     50       5，5  10.2±0.7   5.9±0.313在2％胶原凝胶里的阿霉素   15      30      i.t.     50       5，5   8.5±1.2   5.4±0.214阿霉素/赋形剂17           15      30      i.t.     50       5，5   6.7±0.7   5.2±0.215阿霉素/赋形剂18           15      30      i.t.     50       5，5   6.4±0.8   5.1±0.316阿霉素/赋形剂19           15      30      i.t.     50       5，5   8.8±1.5   5.4±0.417阿霉素/赋形剂20           15      30      i.t.     50       5，5  11.0±1.4   6.0±0.418阿霉素/赋形剂21           15      30      i.t.     50       5，5  13.4±3.0   5.9±0.519阿霉素/赋形剂22           15      30      i.t.     50       5，5   7.9±0.7   5.6±0.4实施例8：
   在各种赋形剂里的氮芥对SCCVII肿瘤生长的作用
治疗组                   浓度/剂量    注射    注射体积  肿瘤数      4×肿瘤体积
                     (mg/ml)(mg/kg)   途径     (μl)                (M±SE天数)
                                                                   治疗  未治疗1未治疗对照                  -      -       -        -        10          5.8±0.42氮芥HCl                   0.025   0.1     i.p.     100       10          5.2±0.23氮芥HCl                   0.05    0.1     i.t.     50       5，5    5.7±0.3  5.1±0.64在2％胶原凝胶里的氮芥HCl  0.05    0.1     i.t.     50       5，5    6.4±0.6  5.1±0.35氮芥HCl/赋形剂17          0.05    0.1     i.t.     50       5，5    7.4±1.4  6.3±0.56氮芥HCl/赋形剂18          0.05    0.1     i.t.     50       5，5    6.2±0.9  5.7±0.47氮芥HCl/赋形剂19          0.05    0.1     i.t.     50       5，5    7.3±1.1  5.2±0.38氮芥HCl/赋形剂20          0.5     0.1     i.t.     50       5，5    8.3±1.3  5.3±0.49氮芥HCl/赋形剂21          0.05    0.1     i.t.     50       5，5    8.0±1.0  4.9±0.410氮芥HCl/赋形剂22         0.05    0.1     i.t.     50       5，5   11.1±1.7  5.4±0.6
在各种赋形剂里的丝裂霉素和鬼臼乙叉甙对SCCVII肿瘤生长的作用
   治疗组               浓度/剂量      注射    注射体   肿瘤数       4×肿瘤体积
                     (mg/ml)(mg/kg     途径      积                  (M±SE天数)
                           )                   (μl)
                                                                    治疗   未治疗实施例9：1未治疗对照                -       -         -       -        10          5.0±0.22丝裂霉素悬浮液            1       4        i.p.    100       10          5.9±0.53丝裂霉素悬浮液            1       4        i.t.    50       5，5    6.2±0.5  5.7±0.34在2％胶原里的丝裂霉素     1       4        i.t.    50       5，5    6.9±0.4  5.0±0.45丝裂霉素/赋形剂17         2       4        i.t.    50       5，5    5.7±0.6  5.1±0.46丝裂霉素/赋形剂18         2       4        i.t.    50       5，5    8.0±1.9  5.6±0.37丝裂霉素/赋形剂19         2       4        i.t.    50       5，5    5.6±0.1  4.8±0.38丝裂霉素/赋形剂20         2       4        i.t.    50       5，5   10.5±2.1  5.2±0.49丝裂霉素/赋形剂21         2       4        i.t.    50       5，5    7.4±0.5  6.5±0.610丝裂霉素/赋形剂22        2       4        i.t.    50       5，5   11.5±1.5  8.0±0.5实施例10：11鬼臼乙叉甙溶液              5       20      i.p.    100    10         5.0±0.212鬼臼乙叉甙溶液              10      20      i.t.    50    5，5   5.8±0.7  4.4±0.213在2％胶原凝胶里的鬼臼乙叉甙 10      20      i.t.    50    5，5   4.9±0.2  5.2±0.214鬼臼乙叉甙/赋形剂17         10      20      i.t.    50    5，5   5.2±0.2  4.8±0.215鬼臼乙叉甙/赋形剂18         10      20      i.t.    50    5，5   4.8±0.1  4.6±0.116鬼臼乙叉甙/赋形剂19         10      20      i.t.    50    5，5   4.7±0.5  4.7±0.117鬼臼乙叉甙/赋形剂20         10      20      i.t.    50    5，5   6.4±0.7  4.5±0.318鬼臼乙叉甙/赋形剂21         10      20      i.t.    50    5，5  10.0±1.6  5.8±0.319鬼臼乙叉甙/赋形剂22         10      20      i.t.    50    5，5   5.8±0.5  4.9±0.2
从上述结果和讨论可见，使用本发明基本无水的极性凝胶配方在局部或区域给予抗增生剂时作为释药赋形剂能增加药剂效力。特别是，使用本发明释药赋形剂来释出抗增生剂可比主要是水性赋形剂或非极性水性赋形剂释出相同抗增生剂延缓损伤的生长程度大。实施例11：
     在各种赋形剂里的喜树碱(CPT)对RIF-1肿瘤生长的作用
  治疗组           浓度/剂量     注射  注射体   肿瘤数      4×肿瘤体积
                (mg/ml)(mg/kg)   途径  积(μl)              (M±SE天数)
                                                          治疗    未治疗1未治疗对照             -      -       -      -       10         5.8±0.22CPT水悬浮液           0.5     2      i.p.   100      10         7.3±0.33CPT水悬浮液           1.25    5      i.p.   100      10         7.9±0.34CPT水悬浮液           2.5     10     i.p.   100      10         9.8±0.55CPT水悬浮液           5       20     i.p.   100      10        10.5±0.86CPT水悬浮液           10      40     i.p.   100      10        12.8±0.77CPT水悬浮液           0.5     1      i.t.    50     5，5   8.5±0.8  6.7±0.38CPT水悬浮液           1       2      i.t.    50     5，5   7.3±0.7  6.3±0.49CPT水悬浮液           2.5     5      i.t.    50     5，5   8.1±0.9  6.4±0.410CPT水悬浮液          5       10     i.t.    50     5，5   8.8±0.9  7.3±0.711CPT水悬浮液          10      20     i.t.    50     5，5  16.3±3.2  0.9±0.712DMA对照               -      -      i.t.    50     5，5  10.1±0.4  6.5±0.213CPT溶液/DMA          0.25    0.5    i.t.    50     5，5   7.3±0.2  7.1±0.214CPT溶液/DMA          0.5     1      i.t.    50     5，5   9.3±0.7  6.7±0.315CPT溶液/DMA          1       2      i.t.    50     5，5   8.3±0.4  7.4±0.316CPT溶液/DMA          2.5     5      i.t.    50     5，5  13.3±1.1  8.4±0.317CPT溶液/DMA          5       10     i.t.    50     5，5  13.8±1.8  9.9±1.118CPT/dipiv/DMA        1       2      i.t.    50     5，5  12.7±0.8  7.8±0.319CPT/赋形剂21         1       2      i.t.    50     5，5  15.4±2.4  8.0±0.220CPT/dipiv/赋形剂21   1       2      i.t.    50     5，5  14.2±0.6  8.2±0.2  实施例12：
      在各种赋形剂里喜树碱(CPT)对小鼠同位MBT-2膀胱肿瘤的抗肿瘤作用治疗组     药物     药物    注射    注射   肿瘤   肿瘤体积       比率
          浓度     剂量    部位    体积    数      (mm3)
        (mg/ml)  (mg/kg)          (微升)        0天    8天    (D-8/D-0)1未治疗对照    -        -       -        -      5   48  第5天死亡     -
                                                70     683       9.8
                                                35     560      16.0
                                                46     565      12.3
                                                52     561      10.8
                                          平均  51     592    11.6/12.22DMA           -        -      i.t.      25     5   63     522       8.3
                                                55     752      13.7
                                                36     392      10.9
                                                64     653      10.2
                                                46     452       9.8
                                          平均  53     554    10.5/10.63DMA凝胶       -        -      i.t.      25     5   62     485       7.8(赋形剂21)                                          61     575       9.4
                                                39     176       4.5
                                                46     545      11.8
                                                66     716      10.8
                                          平均  55     499     9.1/8.94CPT悬浮液     0.5      2       i.p.     100  5     57   第6天死亡   -
                                                45     492     10.9
                                                51     502      9.8
                                                71     334      4.7
                                                48     312      6.5
                                         平均   54     410    7.6/8.05CPT悬浮液     2        2      i.t.      25   6     62     492      7.9
                                                42     351      8.4
                                                57     324      5.7
                                                53     492      9.3
                                                63     365      5.8
                                                36     432     12.0
                                         平均   52     409    7.9/8.23CPT在DMA凝    2        2      i.t.      25   6     54     302      5.6胶里(赋形剂21)
                                                68     205      3.0
                                                36      98      2.7
                                                43   第5天死亡   -
                                                43      77      1.8
                                                61      78      1.3
                                         平均   52     152    2.9/2.97CPT在DMA中    2        2      i.t.      25   6     47     356      7.6
                                                63     356      5.7
                                                63     477      7.6
                                                41     375     10.1
                                                37     375      6.5
                                                56     427      7.6
                                         平均   51     376    7.4/7.5  实施例13：
 在各种赋形剂中的喜树碱(CPT)对大鼠同位NI-SI肿瘤的抗肿瘤作用治疗组   药物    药物   注射   注射  肿瘤   肿瘤体积     比率     注*
       浓度    剂量   部位   体积   数     (mm3)
      (mg/ml)(mg/kg)        (微升)       0天    8天  (D-8/D-0)1未治疗对照  -      -      -      -     3    104    1913   18.4
                                         82     1465   17.9
                                         95     1038   10.9
                                  平均   94     1472 15.7/15.72DMA         -      -     i.t.   100    3    97     721     7.4     p
                                         119    1531   12.9     p+
                                         88     837     9.5     p
                                  平均   101    1030 10.2/9.93DMA凝胶     -      -     i.t.   100    2    117    2119   18.1     p(赋形剂21)                                   95     1945   20.5     p
                                  平均   106    2032 19.2/19.34CPT悬浮液  0.5    0.5    i.p.   400    3    91     1280   14.1
                                         81     907    11.2
                                         92     2227   24.2
                                  平均   88     1471 16.7/16.55CPT悬浮液  2   0.5   i.t.    100      3     94     499    5.3
                                         90     451    5.0
                                         99     1514  15.3
                                 平均    94     821  8.7/8.56CPT在DMA凝 2   0.5   i.t.    100      2     93     108    1.2
胶里(赋形剂21)                                 99     280     2.8
                                  平均   96     194   2.0/2.0
                                   2     94     2212   23.5    p
                                         117    3486   29.8    p
                                 平均    106    2849 26.9/26.77CPT在DMA中 2   0.5   i.t.    100      4     97     199     2.1
                                         105    741     7.1
                                         95     534     5.6
                                         105    276     2.6
                                 平均    101    438   4.3/4.4注：在肿瘤内注射期间肿瘤爆开或破裂。实施例14：在各种赋形剂中的喜树碱(CPT)对小鼠同位MBT-2膀胱肿瘤的抗肿瘤作用治疗组        药物   药物   注射  注射   肿瘤    肿瘤体积      比率
          浓度   剂量   部位  体积    数      (mm3)
        (mg/ml)(mg/kg)       (微升)        0天      8天  (D-8/D-0)1未治疗对照    -      -      -     -      4    70       594     8.5
                                           63       580     9.2
                                           53       612    11.5
                                           33       404    12.2
                                     平均  54       595  11.0/10.42赋形剂21      -      -     i.t.   25     7    66       526     8.0
                                           60       358     6.0
                                           50       396     7.9
                                           63       400     6.3
                                           27       145     5.4
                                           85       431     5.1
                                           81       407     5.0
                                     平均  62       380   6.1/6.23CPT悬浮液   1.25      5     i.p.  100    5    70       365     5.2
                                           49       325     6.6
                                           47       95      2.0
                                           66       130     2.0
                                           33       110     3.3
                                     平均  53       205   3.9/3.84CPT悬浮液     5      5      i.t.  25    7      49     146    3.0
                                            30     114    3.8
                                            61     200    3.3
                                            70     217    3.1
                                            53     111    2.1
                                            82     188    2.3
                                            20     148    7.4
                                    平均    52     161  3.1/3.65CPT赋形剂21   5      5      i.t.  25    7      60     39     0.65
                                            52     79     1.52
                                            47     43     0.91
                                            55     32     0.58
                                            41     40     0.98
                                            30     19     0.63
                                            92     157    1.71
                                     平均   54     58   1.1/1.0实施例15：在各种赋形剂里的喜树碱(CPT)对小鼠膀胱肿瘤(MBT)的异位抗肿瘤作用治疗组      浓度/剂量    注射   注射体    肿瘤数    4×肿瘤体积
       (mg/ml)(mg/kg) 途径   积(μl)             (M±SE天数)
                                               治疗     未治疗1未治疗对照   -      -     -       -         12       7.0±0.32CPT悬浮液  1.25     5    i.p.     100       12       8.0±0.43CPT悬浮液   2.5     5    i.t.     50        6   14.3±1.0 8.1±0.34在赋形剂21  2.5     5    i.t.     50        6   25.8±1.2 8.0±0.5里的CPT(DMA凝胶)组4：在第22天和第27天发现一个动物死亡，另一个在第30天没有肿瘤存在。实施例16：
    在各种赋形剂里的喜树碱对SCCVII肿瘤生长的剂量效应
治疗组                  浓度/剂量   注射  注射体积 肿瘤数      4×肿瘤体积
                     (mg/ml)(mg/kg) 途径   (μl)                (M±SE天数)
                                                              治疗    未治疗1未治疗对照                  -      -   -        -       10          4.3±0.12CPT悬浮液                  1.25    5   i.p.    100      10          8.2±0.33CPT悬浮液                  2.5     10  i.p.    100      10         11.0±0.64CPT悬浮液                  5       20  i.p.    100      10         12.5±1.35CPT悬浮液                  1       2   i.t.    50      5，5    8.6±0.8  5.9±0.56CPT悬浮液                  2.5     5   i.t.    50      5，5    9.4±0.4  7.0±0.47CPT悬浮液                  5       10  i.t.    50      5，5   10.7±0.9  8.5±0.68CPT悬浮液                  10      20  i.t.    50      5，5   15.0±2.6  9.1±0.59DMT/水(溶剂对照)            -      -   i.t.    50      5，5    9.3±0.3  5.3±0.310赋形剂24(安慰剂)           -      -   i.t.    50      5，5    9.4±0.7  4.6±0.411在DMA/水里的CPT溶液       0.5     1   i.t.    50      5，5    7.6±1.2  5.7±0.612在DMA/水里的CPT溶液       1       2   i.t.    50      5，5    7.8±0.9  4.7±0.513在DMA/水里的CPT溶液       2.5     5   i.t.    50      5，5   15.4±2.8  5.8±0.814在DMA/水里的CPT溶液       5       10  i.t.    50      5，5   10.9±0.5  6.8±0.515在赋形剂24里的CPT         0.5     1   i.t.    50      5，5   10.1±0.8  6.3±0.416在赋形剂24里的CPT         1       2   i.t.    50      5，5   14.2±1.5  6.1±0.717在赋形剂24里的CPT         2.5     5   i.t.    50      4，5   17.7±3.1  7.4±0.318在赋形剂24里的CPT(悬浮液) 5       10  i.t.    50      5，5   16.6±1.6  6.8±0.7
组4：在第10天、13天和13天时发现3个动物死亡；这些数目被用于计算。另一个动物第8天失重29％，但在约19天恢复4×肿瘤生长。
组13：在第3天1个动物的肿瘤部位脱落，然后在约第20天恢复。
组17：1个动物在第13天死亡，另一个没有肿瘤。实施例17：
在悬浮液里或在ADV24里的喜树碱对MBT-2肿瘤生长的剂量泖应
  治疗组                   浓度/剂量    注射   注射体积  肿瘤       3×肿瘤体积
                        (mg/ml)(mg/kg)  途径     (μl)    数        (M±SE天数)
                                                                    治疗  未治疗1未治疗对照                  -       -        -        -      9           5.7±0.52CPT悬浮液                   1.25    5      i.p.      100     9           5.9±0.43CPT悬浮液                   2.5     10     i.p.      100     8           7.2±0.24CPT悬浮液                   5       20     i.p.      100     10          6.2±0.55CPT悬浮液                   1       2      i.t.      50     5，5    6.4±0.8   5.7±0.36CPT悬浮液                   2.5     5      i.t.      50     5，5    8.6±0.6   6.1±0.57CPT悬浮液                   5       10     i.t.      50     5，5    9.6±1.1   5.9±0.78CPT悬浮液                   10      20     i.t.      50     4，5   13.8±0.7   6.8±0.49DMT/水(溶剂对照)            -       -      i.t.      50     4，5    5.9±0.2   5.5±0.210赋形剂24(安慰剂对照)       -       -      i.t.      50     5，5   10.3±0.8   5.4±0.611在DMA/水里的CPT溶液        0.5     1      i.t.      50     5，5   15.8±2.7   6.7±1.112在DMA/水里的CPT溶液        1       2      i.t.      50     4，5   11.8±1.4   6.0±0.613在DMA/水里的CPT溶液        2.5     5      i.t.      50     5，5   12.5±0.7   6.9±0.514在DMA/水里的CPT溶液        5       10     i.t.      50     4，5   17.5±5.0   6.3±0.215在赋形剂24里的CPT          0.5     1      i.t.      50     4，4    9.0±1.4   6.1±0.816在赋形剂24里的CPT          1       2      i.t.      50     4，5   14.7±1.4   5.1±0.317在赋形剂24里的CPT          2.5     5      i.t.      50     4，5   15.0±3.4   5.9±0.518在赋形剂24里的CPT(悬浮液)  5       10     i.t.      50     4，5   14.9±3.3   7.8±1.6
组14：1个治愈
死亡是由于转移(mitastasis)和/或未处理一侧的肿瘤负荷。  实施例18：在各种赋形剂里的喜树碱(CPT)对大鼠的同位N1-S1肝瘤的抗肿瘤作用治疗组      药物  药物     注射  注射   肿瘤    肿瘤体积     比率
          浓度  剂量     部位  体积    数       (mm3)
        (mg/ml)(mg/kg)        (微升)         0天    8天  (D-8/D-0)1未治疗对照     -     -       -      -     3     146    1214    8.3
                                              59    452     7.7
                                             132    838     6.3
                                     平均    112    835   7.5/7.44CPT悬浮液    0.25   0.5     i.p.   400    4     250    2486    9.9
                                             280    2155    7.7
                                             114    1151   10.1
                                             316    3532   11.2
                                      平均   240    2331  9.7/9.75CPT悬浮液    2      0.5     i.t.   50     2     132    668     5.1
                                             128    677     5.3
                                      平均   130    673   5.2/5.26在DMA凝胶    2      0.5     i.t.   50      4    263    156     0.6里的CPT(赋形剂24)                                       110    193     1.7
                                             82     213     2.6
                                             328    217     0.7
                                             48     312     6.5
                                     平均    196    195   1.0/1.47在DMA里的    2      0.5     i.t.   50     2     128    90      0.7CPT
                                             235    195     0.8
                                     平均    182    143   0.8/0.8
上述结果显示，当诸如喜树碱等抗增生剂在凝胶化(粘稠的)极性赋形剂里给药时，药剂的效力明显增加，这由与在非凝胶极性赋形剂里的药剂相比，在一周里肿瘤生长延缓或肿瘤体积降低来显示。上述结果再一次显示了与水性赋形剂释放药剂相比，在高极性赋形剂里的抗增生剂效力增加。
本说明书里引用的所有出版物和专利申请都引证包括在本文之内，就好像各自专门说明每一出版物或专利申请被引证而包括在本文内一样。
虽然前面详尽地阐述和例举了本发明以供理解，但本技术领域人员可对其作出改变和修饰而不背离所附的权利要求书的精神和范围。

Claims (34)

1.一种治疗患有细胞增生疾病的宿主的方法，所述的方法包括：
对所述宿主在至少邻近与细胞增生疾病有关的损伤的靶位给予组合物，所述的组合物包括至少一种在药学上可接受的、能作为所述药剂贮库的基本无水的释药赋形剂里的抗增生剂，所述的赋形剂包括至少一种极性、水溶性有机溶剂和至少一种增稠剂，其中所述的增稠剂约占所述赋形剂的0.5-20％(v/v)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物是局部给药。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物系损伤内给药。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的细胞增生疾病是肿瘤疾病。
5.一种治疗患有肿瘤疾病的宿主的方法，所述的方法包括：
损伤部位中给予包括至少一种在药学上可接受的、能作为所述药剂贮库的基本无水的释药赋形剂里的抗增生剂的组合物，所述的赋形剂包括至少一种极性、水溶性有机溶剂，其偶极矩至少约1.5D，其中所述的溶剂包括至少一个选自羟基和氧代取代基的含氧取代基，所述溶剂约占所述赋形剂的75-99.5％(v/v)；和
至少一种增稠剂，其中所述的增稠剂约占所述赋形剂的0.5-20％(v/v)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的极性有机溶剂是有1-4个碳原子的低级烷醇。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述的氧代取代基选自酰胺类、碳酸酯类、酯类、醚类、缩醛类和亚砜类。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述的增稠剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸铝盐或镁盐和交联或非交联的生物相容聚合物。
9.一种治疗患有肿瘤疾病的宿主的方法，所述的方法包括：
损伤部位中给予包括在至少一种在药学上可接受的、能作为所述药剂贮库的基本无水的释药赋形剂中的抗增生剂的组合物，所述的抗增生剂选自顺铂、喜树碱、长春碱、紫杉醇、氟尿嘧啶、阿霉素、氮芥、鬼臼乙叉碱、丝裂霉素和博来霉素，所述的赋形剂包括：
至少一种极性、水溶性有机溶剂，所述的溶剂选自乙醇、二甲基乙酰胺和1，2-亚丙基碳酸酯，其中所述的溶剂约占所述赋形剂的80-99.5％(v/v)；和
至少一种增稠剂，它选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧基聚亚甲基和聚乙烯基吡咯烷酮，其中所述的增稠剂约占所述赋形剂的0.5-20％(v/v)。
10.一种治疗患有肿瘤疾病的宿主的方法，所述的方法包括：
对所述宿主在损伤部位中给予组合物，所述组合物包括在至少一种在药学上可接受的、能作为所述药剂贮库的基本无水的释药赋形剂中的抗增生剂，所述的赋形剂包括乙醇与羟丙基纤维素和油酸的组合。
11.一种治疗患有肿瘤疾病的宿主的方法，所述的方法包括：
对所述宿主在损伤部位中给予组合物，所述组合物包括在至少一种在药学上可接受的、能作为所述药剂贮库的基本无水的释药赋形剂中的抗增生剂，所述的赋形剂包括二甲基乙酰胺与甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧基聚亚甲基的组合。
12.一种治疗患有肿瘤疾病的宿主的方法，所述的方法包括：
对所述宿主在损伤部位中给予组合物，所述组合物包括在至少一种在药学上可接受的、能作为所述药剂贮库的基本无水的释药赋形剂中的抗增生剂，所述的赋形剂包括1，2-亚丙基碳酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组合。
13.一种用来治疗患有细胞增生疾病的宿主的基本无水的组合物，所述的组合物包括：
至少一种在药学上可接受的、能作为所述药剂贮库的基本无水的释药赋形剂中的抗增生剂，所述的赋形剂包括：
至少一种极性、水溶性的有机溶剂；和
至少一种增稠剂，其中所述的增稠剂约占所述赋形剂配方的0.5-20％(v/v)。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述的赋形剂粘度范围约为500-50,000mPa·s。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述的极性有机溶剂约占所述赋形剂的80-99.5％(v/v)。
16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述的极性有机溶剂的Hildebrand溶解度参数至少为约8.0，偶极矩至少1.5D。
17.根据权利要求11所述的组合物，其中所述的组合物进一步包括血管收缩剂。
18.一种用来治疗患有细胞增生疾病的基本非水性的组合物，所述的组合物包括：
至少一种在药学上可接受的、能作为所述药剂贮库的基本非水性的释药赋形剂中的抗增生剂，所述的赋形剂包括：
至少一种极性、水溶性有机溶剂，其偶极矩至少约1.5D，其中所述的溶剂包括至少一个选自羟基和氧代取代基的含氧取代基，所述的有机溶剂约占所述赋形剂的80-99.5％(v/v)；和
至少一种增稠剂，其中所述的增稠剂约占所述赋形剂配方的0.5-20％(v/v)。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述的极性有机溶剂是有1-4个碳原子的低级烷醇。
20.根据权利要求18所述的组合物，其中所述的氧代取代基选自酰胺类、酯类、碳酸酯类、醚类、缩醛类和亚砜类。
21.根据权利要求18所述的组合物，其中所述的增稠剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸铝盐或镁盐和交联或非交联的生物相容聚合物。
22.一种用来治疗患有细胞增生疾病的宿主的基本非水性的组合物，所述的组合物包括：
至少一种在药学上可接受的、能作为所述药剂贮库的基本非水性的释药赋形剂里的抗增生剂，所述的赋形剂包括：
至少一种极性、水溶性的有机溶剂，所述的有机溶剂选自乙醇、二甲基乙酰胺和1，2-亚丙基碳酸酯，它约占所述赋形剂的80-99.5％(v/v)；和
至少一种选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧丙基亚甲基和聚乙烯吡咯烷酮的增稠剂，其中所述的增稠剂约占所述赋形剂的0.5-20％(v/v)。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述的抗增生剂选自顺铂、喜树碱、长春碱、紫杉醇、氟尿嘧啶、阿霉素、氮芥、鬼臼乙叉碱、博来霉素和丝裂霉素。
24.一种用来治疗患有细胞增生疾病的宿主的基本非水性的组合物，所述组合物包括：
在药学上可接受的、能贮存所述药剂的基本非水性的释药赋形剂里的至少一种抗增生剂，所述的赋形剂包括乙醇与羟丙基纤维素和油酸的的组合。
25.一种用来治疗患有细胞增生疾病的宿主的基本非水性的组合物，所述组合物包括：
在药学上可接受的、能贮存所述药剂的基本非水性的释药赋形剂里的至少一种抗增生剂，所述的赋形剂包括二甲基乙酰胺与甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧丙基亚甲基的组合。
26.一种用来治疗患有细胞增生疾病的宿主的基本非水性的组合物，所述组合物包括：
在药学上可接受的、能贮存所述药剂的基本非水性的释药赋形剂里的至少一种抗增生剂，所述的赋形剂包括1，2-亚丙基碳酸酯与聚乙烯吡咯烷酮的组合。
27.一种能作为贮库用于向患有细胞增生疾病的宿主局部释药抗增生剂的基本无水的释药赋形剂，所述的赋形剂由下列物质构成：
至少一种极性、水溶性有机溶剂与至少一种增稠剂组合，其中所述的增稠剂约占所述赋形剂的0.5-20％(v/v)，选自脂肪酸、脂肪酸铝盐或镁盐，交联或非交联生物相容的聚合物。
28.根据权利要求27所述的赋形剂，其中所述溶剂约占所述赋形剂的80-99.5％(v/v)。
29.根据权利要求27所述的赋形剂，其中所述溶剂含有至少一个选自氧羟基和氧代取代基的含氧取代基。
30.根据权利要求29所述的赋形剂，其中所述溶剂是有1-4个碳原子的低级烷醇。
31.根据权利要求29所述的赋形剂，其中所述氧代取代基选自酰胺、酯、碳酸酯、醚、缩醛和亚砜。
32.一种能用于向患有细胞增生疾病的宿主局部释药抗增生剂的药学上可接受的基本无水的释药赋形剂，所述的赋形剂由下列物质构成：
至少一种极性、水溶性有机溶剂，它选自乙醇、二甲基乙酰胺和1，2-亚丙基碳酸酯，约占所述赋形剂的80-99.5％(v/v)；和
至少一种增稠剂，它选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧丙基亚甲基和聚乙烯吡咯烷酮，约占所述赋形剂的0.5-20％(v/v)。
33.一种供治疗患有细胞增生疾病的宿主的药盒，所述的药盒包括：
至少一种抗增生剂；和
药学上可接受的基本无水的释药赋形剂，包括至少一种极性有机溶剂和至少一种增稠剂，其中所述的增稠剂约占所述赋形剂的0.5-20％(v/v)。
34.根据权利要求33所述的药盒，其中所述药盒进一步包括将所述抗增生剂与所述基本无水的释药赋形剂混合以产生如权利要求13所述组合物的装置。
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